JPS63246338A - 外用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、薬物を生体内へ効率よく経皮吸収させるため
の外用組成物および経皮吸収を促進する方法に関する。

〔従来の技術・発明が解決しようとする問題点〕従来、
薬物を外皮に投与する場合は、殺菌、消毒、鎮痛、鎮痒
、消炎等の外皮またはその直下の皮下組織等の局所的に
作用させることを目的とするものであった。

一方、全身作用を目的とする場合は、経口や注射による
投与が従来より行われてきた。ところが、経口投与の場
合は、吸収後、肝−次代謝を受けやすいことや、吸収が
不十分であったり、また効果の持続化を図るには一時的
に、必要以上に高濃度の体内濃度になるという問題点が
あった。また、インドメタシンのように、経口投与によ
って副作用として胃腸障害を生起する例がある。また、
注射による投与は速やかな吸収が得られるが、医師等の
専門家を必要とするという問題点がある。

近年、上記副作用や問題点を改善するため、全身作用を
目的とする経皮投与が提案されている。

而して、薬物を経皮投与した場合、薬効の持続化が容易
であること、薬物の生体内コントロールが可能になるこ
とや、皮膚組織から血流に入るため肝−次代謝を受けに
くいなどの利点がある。しかしながら、正常皮膚は本来
、異物の生体内への浸入を防ぐバリアー機能を持ってい
るため、皮膚を経由して薬物を投与することは局所作用
を目的とする投与に適するものであった。

そのため、全身作用を目的とする経皮投与の場合には、
経皮吸収促進剤を用いることが吸収量を増大させるため
には好ましく、近年各種のものが提案されているが、効
果、安全性、使用感の点で未だ十分とはいえないのが実
情である。

本発明の目的は、薬物の経皮吸収を高め得る外用組成物
を提供するものである。

本発明の他の目的は薬物の経皮吸収を高める方法を提供
することである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、かかる目的を達成するために鋭意研究を
重ねた結果、下記の第１成分および第２成分の存在下に
薬物を経皮投与すると、薬物の経皮吸収が相乗的に高め
られること、さらには第１成分および第２成分ならびに
溶媒成分よりなる組成物が薬物を製剤化するにあたって
基剤の一要素として使用しうろことを見出した０本発明
はかかる新知見に基づいて完成されたものである。

第１成分：直鎖部分の炭素数（ただし、直鎖炭素の部分
が２箇所以上ある場合は、最も長鎖の部分の炭素数とす
る）が６〜２０であり（ただし、総炭素数１８以上の場
合には２重結合および／または分岐鎖を有することが必
須である）、かつ後記の有機概念図上で無機性値が０〜
８９の化合物から選ばれる少なくとも一種。

第２成分：直鎖部分の炭素数（ただし、直鎖炭素の部分
が２箇所以上ある場合は、最も長鎖の部分の炭素数とす
る）が６〜２０であり（ただし、総炭素数１８以上の場
合には２重結合および／または分岐鎖を有することが必
須である）、かつ有機概念図上で無機性値が９０〜３５
０のもののうち、有機性無機性分割線より下方に位置す
る化合物より選ばれる少なくとも一種。

即ち、本発明は第１成分および第２成分を含有してなる
ことを特徴とする外用組成物に関する。

また、本発明の一態様は第１成分および第２成分と、さ
らに溶媒成分を含有してなる外用組成物に関し、さらに
また薬物を含有してなる外用組成物に関する。

本明細書において、有機概念図とは藤田穆（ＦＵＪＩＴ
Ａ　Ａｔ５ｕｓｈｉ）氏の考案になるものであり、ソノ
詳細はＫＬＩＭＡＭＯＴＯＰＨＡＲＭ＾Ｃ１！ＩＩＴｃ
ＡＬ　ＢＬＩＬＬＥＴＩＮ第１号、第１−１６頁（１９
５４年’）　、ＰＩＩＡＲＭＡＣＩ！ＩＩＴＩｃＡＬＢ
ＵＬＬＥ↑ＩＮ第２巻、第２号、第１６３４７３頁（１
９５４年）、化学の領域、第１）巻、第１０号、第７１
９−７２５頁（１９５７年）、フレグランスジャーナル
、第３４巻、第９７−１）１頁（１９７９年）、フレグ
ランスジャーナル、第５０号、第７９−８２頁（１９８
１年）などに説明さているものである。即ち、全ての有
機化合物のａＳをメタン（ＣＨ４）とし、ほかの化合物
はすべてメタンの誘導体とみなしてその炭素数、置換基
、変態部、環などにそれぞれ一定の数値を設定し、その
スコアを加算して有機性値および無機性値を求め、この
値を有機性値をＸ軸、無機性値をｙ軸にとった図上にプ
ロットしていくものである。

本願明細書においては、有機性値は炭素１個を２０と定
め、無機性値は、無機性基表〔「有機概念図−基礎と応
用−」甲田善生著、（昭和５９年）〕を基準にしている
。たとえば、ｎ−ドデカンは炭素数が１２であるから有
機性値２４０、置換基はないので無機性値はＯである。

ｎ−ドデカノールは同様有機性値２４０であるが、無機
性値は水酸基により１００である。このように、リノー
ル酸エチルは有機性値４００、無機性値はエステルの６
０と２重結合２つ存在するので４で合わせて６４となる
。

ネロリドールは炭素数１５で３００となるが、ｉｓ。

分岐２つとｔｅｒｔ分岐１つが有るので−４０、従って
２６０となる。また無機性値は水酸基の１００と２重結
合が２つ存在するので合計１０６となる。

本発明における第１成分とは、直鎖部分の炭素数（ただ
し、直鎖部分の炭素が２箇所以上ある場合は、最も長鎖
の部分の炭素数とする）が６〜２０であり（ただし、総
炭素数１８以上の場合には２重結合および／または分岐
鎖を有することが必須である）、かつ有機概念図上で無
機性値がθ〜８９の化合物から選ばれる少なくとも一種
である。第１成分の前記直鎖部分の炭素数は好ましくは
６〜１８、さらに好ましくは８〜１６であり、第１成分
の総炭素数は好ましくは６〜３６、さらに好ましくは８
〜３０である。また、総炭素数１８以上の場合における
２重結合は、好ましくは１〜５個、さらに好ましくは１
〜３個であり、また分岐鎖としてはｉｓｏ分岐、ｔｅｒ
ｔ分岐のいずれでもよく、好ましくはｉｓｏ分岐であり
、その数は好ましくは１〜３個、さらに好ましくは１〜
２個である。また、有機概念図上で無機性値は好ましく
は０〜８５、さらに好ましくは０〜７ｏである。なお、
総炭素数１８未満の化合物の場合においても総炭素数１
８以上の化合物と同様の２ｆｆｌ結合、分岐鎖を有して
いてもよい。

第１成分に包含される化合物としては、たとえば脂肪族
基〔たとえば、総炭素数６〜３６、好ましくは８〜３０
のアルキル基、総炭素数６〜３６、好ましくは８〜３０
のシクロアルキル基、総炭素数６〜３６、好ましくは８
〜３ｏの不飽和脂肪族基（不飽和結合は２重結合）、総
炭素数６〜３６、好ましくは８〜３０の環状不飽和脂肪
族基（不飽和結合は２重結合）〕、総炭素数６〜３６、
好ましくは８〜３０の脂肪酸エステル等が例示される。

具体的には、たとえばｎ−ヘキサン、ｎ−オクタン、ｎ
−ノナン、ｎ−ヘキサデカン、ｎ−ブチルシクロヘキサ
ン、ＹＳ−オイル＝ＤＨ（２，４−ビス（４−メチルシ
クロヘキシル）−２−メチルペンタン〕、リモネン、ｐ
−メンタン、オレイン酸メチル、カプリン酸エチル、イ
ソプロピルミリステート、アズレン、グアイアズレン、
カムアズレン等が例示される。

本発明における第２成分とは、直鎖部分の炭素数（ただ
し、直鎖炭素の部分が２箇所以上ある場合は、最も長鎖
の部分の炭素数とする）が６〜２゜（ただし、総炭素数
１８以上の場合には２重結合および／または分岐鎖を有
することが必修である）であり、かつ有機概念図上で無
機性値が９０〜３５０のもののうち、有機性無機性分割
線より下方に位置する化合物ある。

第２成分の前記直鎖部分の炭素数は好ましくは６〜１８
、さらに好ましくは６〜１４であり、第１成分の総炭素
数は好ましくは６〜５７、さらに好ましくは８〜４０で
ある。また、総炭素数１８以上の場合における２重結合
は好ましくは１〜５個、さらに好ましくは１〜３個であ
り、また分岐鎖としてはｉｓｏ分岐、ｔｅｒ　を分岐の
いずれでもよく、好ましくはｉｓｏ分岐であり、その数
は好ましくは１〜３個、さらに好ましくは１〜２個であ
る。また、有機概念図上で無機性値は好ましくは１００
〜ＳＯＯ，さらに好ましくは１００〜３５０である。な
お、総炭素数１８未満の化合物の場合においても総炭素
数１８以上の化合物と同様の２重結合、分岐鎖を有して
いてもよい。

第２成分に包含される化合物としては、たとえば炭素数
６〜５７、好ましくは８〜４２のアミノ基を有していて
もよい脂肪族−価または二価アルコール、脂肪酸のグリ
セリンエステル（好ましくは、炭素数６〜５７、特に８
〜４０の飽和または不飽和脂肪酸のグリセリンエステル
）、飽和または不飽和脂肪酸（好ましくは、炭素数６〜
５７、特に８〜４０）、非イオン性界面活性剤、両性界
面活性剤等が例示され、具体的にはｎ−ヘキシルアルコ
ール、ｎ−ノニルアルコール、オレイルアルコール、モ
ノラウリン、モノオレイン、オレイン酸、ｎ−ドデカノ
ール、１−ドデシルアザシクロへブタン−２−オン、オ
レイン酸モノエタノールアミン、ジオレイン、Ｎ−ラウ
リルジメチルアミンオキサイド、Ｎ−ラウリルベタイン
等が例示される。

本発明の組成物には第１成分および第２成分に加えて、
通常溶媒成分が配合される。

本発明における溶解剤成分としては、第１成分および第
２成分を溶解させうるちのであれば特に制限はなく、好
ましくは低級アルコール、グリコール類およびピロリド
ン類等が例示される。低級アルコールトシては、メチル
アルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコー
ル、ｌ５ｏ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコー
ル、１ａｏ−ブチルアルコール、５ｅｃ−ブチルアルコ
ール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−アミルアルコール、
１ｓｏ−アミルアルコールなどの炭素数１〜５の脂肪族
１価アルコールが好適なものとして挙げられる。グリコ
ール類としてはプロピレングリコールやエチレングリコ
ールのごときアルキレングリコール（アルキレン部分は
炭素数２または３のものが好ましい）が好適なものとし
て挙げられる。ピロリドン類としてはアルキル置換ピロ
リドン、ヒドロキシ置換ピロリドンが好適であり、置換
基としてのアルキル基としては、たとえばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、１
ｓｏ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等のような
炭素数１〜４の低級アルキル基が好ましい、具体的には
、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシピロリドン等
が挙げられる。

本発明組成物における各成分の配合割合は、好ましくは
次の通りである。即ち、第１成分と第２成分の配合割合
はｌ：９９〜９９；１であり、好ましくは３０　；　Ｔ
ｏ〜７０　：　３０である。第１成分と第２成分との和
と溶媒成分との重量比は通常０．５　ｉ　９９．５〜７
５　：　２５であり、好ましくは５：９５〜３０　：　
７０である。

また第１成分と第２成分とは、その無機性値の差が大き
い程好ましく、その差は５０以上、特に１００以上が好
ましい。

薬物は外回能なものであれば特に制限はなく、それは局
所作用を目的とする薬物でも全身作用を目的とするもの
でもよい０本発明によれば局所作用を目的とする薬物で
あれば深部まで薬物を浸透せしめ、また全身作用を目的
とする場合は、速やかに当該薬物を血中へ移行せしめる
。薬物は好ましくは分子量１０００以下、より好ましく
は５００以下である。

局所用薬物としては、具体的には、局所麻酔剤（例、塩
酸プロカイン、塩酸テトラカイン、塩酸ジブカイン、リ
ドカイン、塩酸リドカイン、酢酸ビペロカイン）、抗ヒ
スタミン剤（例、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸
クロルフェニラミン、マレイン酸プロムフェニラミン、
ジフェニールイミダゾール、塩酸クレミゾール）、抗生
物質（例、リンコマイシン、ペニシリンＧ１エリスロマ
イシン、塩酸テトラサイクリン、タリンダマイシン、カ
ナマイシン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニ
コール、フラジオマイシン、ナイスクチン、塩酸グラミ
シジン、バシトラシン）、抗真菌剤０例、グリセオフル
ビン、Ｎ−メチル−Ｎ−＜３−トリル）チオカルバミン
酸−２−ナフチルエステル、塩酸シアメタゾール、オレ
オスリシン、トリコマイシン、ピロールニトリル、５−
フルオロシトシン〕などがあげられる。

全身用薬物としては、具体的にはベンゾジアゼピン類（
例、ジアゼパム、ニトラゼバム、フルジアゼパム、ロラ
ゼバム、プラゼパム、フルジアゼパム、クロナゼバム）
、利尿剤〔例、サイアザイド類（例、ペンドロフルメチ
アジド、ポリチアジド、メチクロチアジド、トリクロル
メチアジド、チクロペンチアジド、ペンチルヒドロクロ
ロチアジド、ヒドロクロロチアジド、プメタニド）、降
圧剤（例、クロニジン）、抗ヒスタミン類〔例、アミノ
エーテル類（例、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミ
ン、ジフェニルビラリン）、エチレンジアミンＷ４（例
、フェンベンズアミン）、モノアミン類（例、クロルフ
ェニラミン）〕、非ステロイド系消炎剤（例、インドメ
タシン、イブプロフェン、イブフヱナ７り、アルクロフ
エナンク、ジクロフェナック、メフェナム酸、フルルビ
プロフェン、フルフェナム酸、ケトプロフェン）、抗悪
性Ｉｌｌ！瘍剤Ｃ例、５−フルオロウラシル、１−（２
−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、シタ
ラビン、プロクスウリジン〕、ステロイド系消炎剤（例
、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プ
レドニゾン、トリアムシノロン、デキサメサゾン、ベタ
メサゾン）、抗てんがん剤（例、エトサクシミド）、不
整脈治療剤（例、アジマリン、ブラシマリン、ピンドロ
ール、プロプラノロール、キニジン）、精神神経用剤（
例、クロフルベリロール、トリフルペリドール、ハロペ
リドール、モベロン）、スコポラミン類（例、メチルス
コポラミン、ブチルスコポラミン）、クロロプロマシン
、アトロビン類（例、臭化メチルアトロビン、臭化メチ
ルアニソトロピン）〕、血管拡張剤（例、インソルビッ
トシナイトレート、ニトログリセリン、四硝酸ペンタエ
リスリトール、プロパニルニトレート、ジピリダモール
）、抗生物質〔例、テトラサイクリンＷ４（例、テトラ
サイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン
、ドキシサイクリン、ミノサイクリン）、クロラムフェ
ニコール類、エリスロマイシン類〕などがあげられる。

薬物の配合比は、所望の薬効を奏するのに十分な量であ
ればよく、それは患者の体重、症状等によって異なるも
のであり、これらの条件に応じて適宜選択すればよく、
第１成分、第２成分および溶媒成分の合計に対して、通
常０．００１〜５０重量％、好ましくは０．０１〜２０
重量％である。なお、本発明組成物の皮膚塗布面積を増
減することによって、薬物の使用量を調整できるので、
必ずしも上記の配合量に限定されるものではない。

本発明の外用組成物は、外皮、粘膜（直腸粘膜、口腔粘
膜化粘膜）に適用されるものである０３発明にかかる外
用組成物はそのまま、あるいは製剤上許容される既知の
成分などを添加して、軟膏剤、硬膏剤、ローシツン剤、
粘着テープ剤、含浸剤、ゲル剤、受刑、吸入剤、点花剤
、軟カプセル剤、トローチなどの非乳化性の外用製剤と
して投与される。含浸剤としては、たとえば、当Ｐｊ　
＆［ｌ成物を適当な吸着体（ガーゼ、濾紙、多孔質膜等
）に吸着させたものが挙げられ、これは一般に外科用粘
着テープで固定することによって外皮に適用される。ま
た、ゲル剤としてはたとえばジベンジリデンソルビトー
ル０〔例、ゲルオールＤ（新日本理科社製）〕を用いて
ゲル状となし、支持体上に展着したものなどが挙げられ
る。また粘着テープ剤の粘着性基剤としてはアクリル系
共重合物、ポリビニルエーテル化合物、ゴム系粘着性混
合物など自体既知のものが挙げられる。その他の外用製
剤も自体既知の手段にて容易に調製することができる。

〔実施例〕

以下実施例、実験例などによって本発明をより具体的に
説明するが、本発明はこれらによって何等限定されるも
のではない。

実施例１〜２２ （１）薬物　　　　　　　　　ｌ！置％（２）　　第１
成分　　　　　　　５重量％（３）第２成分　　　　　
　　５重量％（４）溶媒成分　　　　　　８９重量％ｆ
ｌｌ、（２）、（３）および（４）として第１表に示し
たちのを各々用いて、まず＋１）、（４）を混合し、さ
らに（２）、（３）を加えることによって調製した。

比較例Ａ１〜２２、比較例８１〜２２ ＋１）　　薬物　　　　　　　　　　　１重量％（２）
第１成分または第２成分　　０重量％（３）溶媒成分　
　　　　　　　８９重量％（１）、（２）および（３）
として第１表に示したものを各々用いて、まず＋１）、
（３）を混合し、さらに（２）を加えることによって調
製した。なお、薬物の他に第１成分十溶媒成分からなる
比較例を比較例Ａとし、第２成分十溶媒成分からなる比
較例を比較例Ｂとした。

実験例 実施例１〜２２および比較例１〜２２の組成物において
薬物の皮膚透過量を、切除したラット腹部皮膚を使用し
て測定し、第１表には実施例１〜２２の結果と比較例Ａ
１〜２２、比較例Ｂ１〜２２の結果を示した。

（測定方法） 皮膚の表側に相当する部分が上記組成物と接し、皮膚の
裏側に相当する部分が生理食塩水に接するようにラット
皮膚をガラス製透過セルに取付け、生理食塩水中に透過
してきた薬物を高速液体クロマトグラフィーにて定置し
た。その結果を第１表にはそれぞれ透過率として表した
。なお第１成分および第２成分の有機性値および無機性
値は表２および第１図に示すとおりである。

〔以下余白〕

表２ 〔作用・効果〕 本発明で使用される１成分、２成分および３成分よりな
る組成物の存在下、薬物を外皮投与すれば、薬物の経皮
吸収が著しく促進されるものであり、本発明の組成物を
経皮投与すれば薬物が速やかに経皮吸収される。従って
、本発明に従えば医師等の専門家を必要とせず、また肝
−次代用を受けることなく、薬物が速やかにかつ持続的
に血中に吸収されてその目的とする薬理活性が達成され
る。

【図面の簡単な説明】

第１図はｌ成分および２成分を有機性値をＸ軸に、無機
性値をＹ軸にプロットした図である。 図中、各第１成分および各第２成分を前記表２で示すよ
うに■〜０、（ａｌ〜（１）で表示した。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記の第１成分および第２成分を含有してなるこ
   とを特徴とする外用組成物。 第１成分：直鎖部分の炭素数（ただし、直鎖炭素の部分
   が２箇所以上ある場合は、最も長鎖の部分の炭素数とす
   る）が６〜２０であり（ただし、総炭素数１８以上の場
   合には２重結合および／または分岐鎖を有することが必
   須である）、かつ本文で定義する有機概念図上で無機性
   値が０〜８９の化合物から選ばれる少なくとも一種。 第２成分：直鎖部分の炭素数（ただし、直鎖炭素の部分
   が２箇所以上ある場合は、最も長鎖の部分の炭素数とす
   る）が６〜２０であり（ただし、総炭素数１８以上の場
   合には２重結合および／または分岐鎖を有することが必
   須である）、かつ本文で定義する有機概念図上で無機性
   値が９０〜３５０のもののうち、本文で定義する有機性
   無機性分割線より下方に位置する化合物より選ばれる少
   なくとも一種。
2. （２）溶媒成分を配合してなる特許請求の範囲第（１）
   項記載の外用組成物。
3. （３）溶媒成分が低級アルコール、グリコール類および
   ピロリドン類から選ばれる少なくとも一種である特許請
   求の範囲第（２）項記載の外用組成物。
4. （４）薬物を含有させてなる特許請求の範囲第（１）項
   〜第（３）項のいずれかに記載の外用組成物。