JPS5815910A - 生物影響剤の皮膚浸透を高めるためのユ−カリプト−ル使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は局所適用のための新規な組成物および皮膚の保
護外層を通じそして下にある組織へまたは全身循環への
生物影響剤（ｂｉｏ　−ａｆｆｅｃｔｉｎｇ　ａｇｅｎ
ｔ　）の放出に関するものである。さらに詳細には本発
明は少なくとも１種の生物影響剤およびユーカリブトー
ル、所望により無毒性の局所担体および／または他の浸
透増強剤からなる組成物に関するものである。

本明細書中で用いられる“生物影響剤”なる用語は哺乳
類の身体に有益に影響するあらゆる化学物質またはその
処方に言及する。典型的には本明細書における生物影響
剤は１皮膚に有効な皮膚剤”または“全身に有効な治療
剤”であることができる。本明細書中で用いられる“皮
膚に有効な皮膚剤”なる用語は哺乳類の皮膚に適用する
場合有益な局所効果を及ぼす化学物質に言及し、美容の
性質（例えば外的因子に対して皮膚を保護することによ
るまたは外観を改良することによる）または治療の性質
（例えば皮膚疾患の重さを減することによる）からなる
ことができる。本明細書で用いられる“全身に有効な治
療剤”なる用語は静脈内注入、筋肉内注射、経ロ、直腸
またはバッカル経路のような種々の経路によって投与す
る場合、全身循環に入りそして治療効果を示す化学物質
に言及する。“皮膚に有効な皮膚剤°′および“全身に
有効な治療剤”の表現は相互に独占しているものではな
いが生物影響剤の多くは皮膚にそして全身の両方に実際
有効であることが認められる。

ユーカリブトールは吸入去痰剤として長く用いられてき
た公知の化学化合物である。またシネオルおよびカシニ
ブタルの名前でも知られる。当該技術はまたユーカリブ
トールの製造でも十分精通されている。

ヒトおよび他の温血動物の皮膚は外因化学物質の浸透に
優れた障壁を備えている。角質層と呼ばれる表皮の外層
は浸透に対して最高の耐性を示すが、下の方の層は比較
的浸透性である。皮膚症状の適当な治療に対して活性剤
が保持されている角質層を浸透することが重要である。

外層のこの貯蔵器から生物影響剤は徐々に放出され、治
療または美容効果を示す下にある部位に浸透する。外的
因子（紫外線）から下にある組織を保護するサンスクリ
ーンのような皮膚剤を用いる場合、角質層の最大停滞が
必須である。他方、角質層の下の貯蔵器の層の相対的浸
透性もまた全身循環に入ることができる。実際に治療剤
にとって経皮経路から全身治療法を供するために角質層
に浸透させることが必要である。

皮膚への種々の治療剤および美容剤の適用は多くの皮膚
の症状の治療に有用である。例えば局所皮膚炎の掻痒症
および紅斑に対してヒドロコルチゾン、座癒に対してエ
リスロマイシンまたはテトラサイクリン、単純庖疹に対
して５−ヨード−２′−デオキシウリジン乾廚および皮
膚癌に対して５−フルオロウラシル、皮膚の色を薄くす
るーためにヒドロキノンおよび太陽の有害な光線を遮断
するためにＰ−アミノ安息香酸。

またβ−遮断剤、抗高血圧剤、抗不整脈剤。

抗アンギナ剤、血管抗歩剤、制吐剤、抗菌剤。

コルチコステロイド、黄体ホルモン、発情物質、アンド
ロゲンおよび抗炎症剤のような多くの治療活性剤を静脈
内注入、筋肉注射、経口、直腸またはバッカル経路によ
るなど種々の経路によって温血動物に投与する場合、全
身循環に入り、適当な全身治療効果を生じることも公知
である。また前述の投与方法がある種の欠点を有するこ
とも知られている。例えば静脈内および筋肉内経路が患
者に痛いばかりでなく、養成した個体によって行なわな
ければならない。バッカルおよび直腸投与はしばしば患
者に対して不快やいらいらを生じる。経口投与は一般に
患者に使用され得るがしばしば治療剤の大部分を全身循
環に放出しない。この減少した薬剤放出は通常薬剤が全
身循環に入る前に通過しなければならない胃腸管からの
吸収を不十分にし、および／または胃の酸性媒質によっ
て、胃腸管および周囲の組織の酵素によっておよび肝臓
の迅速な代謝酵素によって薬剤を減退させてしまう。例
えば抗菌剤、麻痺性鎮痛剤、β−遮断剤などのような薬
剤は肝臓の著しい代謝に対抗するために経口的に投与さ
れる場合比較的大量の服用量を必要とする。皮膚を通し
てのかかる薬剤の有効な放出はいわゆる“第一通過（ｆ
Ｌｒｓｔ’ｐａｓｓ　）　　”代謝が避けられるために
かなり少量を要することになる。

皮膚の外層１表皮が異質の化学薬品の浸透から保護する
事実を認めながら多くの研究者は前述の問題を克服する
ためにそしてさらに十分に局所活性薬剤を皮膚に放出す
るために並びに皮膚を通過して全身循環に全身に活性な
治療剤の吸収を高めるために種々の増強剤。

例えばジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド
、メチルデシルスルホキサイド（米国特許第３．５２７
．８６４号）およびジメチルアセトアミド（米国特許第
６，４７２，９３１号）に向けられた。ジメチルスルホ
キサイドはジメチルホルムアミドおよびジメチルアセト
アミドの両方より優れており、ヒドロコルチゾンおよび
テストステロンの皮膚吸収を増強することを示している
（ロバートＪ、フェルトマンおよびハワード■、マイバ
ッチＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｊｏｉｎ
ｔ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｎＣｏｓｍｅｔｉｃ　５
ｃｉｅｎｃｅ　（１９６８年）、第１８９〜２０６頁）
。このように治療活性剤処方へのジメチルスルホキサイ
ドの添加は該薬剤の皮膚通過および全身循環への浸透を
高め、それによって他の経路の投与によって遭遇した前
述の問題のほとんどを克服する。不幸なことにジメチル
スルホキサイドの使用は問題がなくはないわというのは
むかつくような味および体臭を生じる外に、皮膚に熱く
紅斑を生じ、細胞内の潜伏性のウィルス感染を活性化し
、レンズ皮質のレルセンシ−（ｒｅｌｕｃｅｎｃｙ）を
低下し動物の胚子奇形発成および組織壊死を生じる。マ
ーチンダル、　　Ｔｈｅ　Ｅｘｔｒａ　Ｐｈａｒ　−ｍ
ａＣＯｐｏｅｉａ第１４６１〜１４６３頁、第２７版（
１９７７年）およびここで引用された文献を対照。

従って先行技術の増強剤を現在まで特徴付けていた欠点
や障害が全（ない生物影響剤の皮膚への吸収を高めるた
めに新規な薬剤に対して明確なそして当面の必要が存在
する。

従って本発明の主な目的は生物影響剤の皮膚浸透を高め
るための新規な薬剤を提供するものである。

また本発明の主な目的は皮膚（即ち、治療または美容）
薬剤の皮膚吸収を高め皮膚を通って全身循環へ全身に作
用する治療薬剤の放出を高める新規な薬剤を提供するも
のである。

本発明の他の目的は毒性の副作用のない増強剤を提供す
るものである。

さらに本発明の他の目的は処方が局所適用に有用なかか
る新規な増強剤を利用する新規な組成物を提供するもの
・である。

なおさらに本発明の他の目的は生物影響化学薬品の皮膚
浸透を高める方法を提供するものである。

本発明の他の目的、特徴および利点は詳細な説明および
特許請求の範囲を検討する際当業者に明白となる。

そこで前に述べた目的が増強剤としてユーカリブトール
を使用することによってそしてさらに少なくとも１種の
生物影響剤からなる物質の組成物にそれを使用すること
によって達成することができ、ることを予期することな
所担隼材料および／または添加の浸透増強剤からなるこ
とができる。生物影響剤は生物学的有効量で即ち所望の
生物学効果を生じるのに十分な量で組成物中に存在させ
る。従って生物影響剤が皮膚剤である場合、皮膚に有効
な量、即ち所望の皮膚効果を誘発するのに十分な量で利
用される（性質で美容または治療であることができる）
。他方生物影響剤が全身に活性な治療剤であり、薬剤の
全身循環への誘導が望まれる場合、その時薬剤は全身に
有効な量、即ち、所望の全身応答を生じるのに十分な量
で使用する。ユーカリブトールは生物影響剤の皮膚浸透
を高めるの：に十分な量で本組成物に使用する。

本発明は驚くべきことに種々の生物影響剤の皮膚浸透割
合が増大する組成物および方法を提供する。皮膚の下に
ある組織に吸収される皮膚薬剤の量および全身循環に吸
収される全身に有効な治療剤の量は本発明の組成物およ
び方法を利用して劇的に増大することができる。

本発明の組成物処方は単にユーカリブトール中生物影響
剤の安定溶液または懸濁液からなることができあるいは
１種またはそれ以上の担体材料と生物影響剤およびユー
カリブトールとの併用からなり、溶液、懸濁液、ローシ
ョン、クリーム、軟膏、アエロゾルスプレーなどを生成
することができる。適当な無毒性のまたは医薬的に使用
し得るあらゆる局所担体材料または賦形剤を用いること
ができる。

かかる担体材料はそれ自体局所医薬処方の当業者に公知
である。例えば、　　Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ　’　ｓＰｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＬ　８ｃｉｅｎｃｅｓ　、第１
４版（１９７０年）を対照。他方、生物影響剤およびユ
ーカリブトールの溶液または懸濁液は高分子ゲルまたは
フィルムに混和することができる。

本発明によって予想される種々の生物影響剤は通例の単
位用量および形態でユーカリブトールと併用して温血動
物に通例局所適用される。生物影響剤、ユーカリブトー
ル、所望により賦形剤および／または添加浸透増強剤か
らなる処方は皮膚に直接適用することができるかまたは
包帯のような担体材料に適用し。

次に皮膚に付着させることができる。

賦形剤に対するユーカリブトールの比は約１：１０００
から１００％ユーカリブトールまで変化させることがで
きる。さらにしかしながら添加の浸透増強剤を用いるこ
とが望まれる場合、ユーカリブトールまたは担体の一部
を添加の浸透増強剤の等測量と置き換えることができる
。ユーカリブトールと他の浸透増強剤の混合物、即ち、
生物影響剤の皮膚浸透を高める化合物は驚（べきことに
優れた開始拡散率およびかかる拡散が持続する時間の延
長期間を供するのに特に有用であることを見出している
。例えば同時譲渡され、同時係属中の米国特許出願出願
番号第１２７．８８１号および同第１２７．８８　！１
号岡山願日１９８０年６月６日で論じたＮ、Ｎ−ジエチ
ル−ｍ　−トルアミド（ＤＥＥＴ　）　　はユーカリブ
トールと適当な混合物を生成する。ユーカリブトールと
混合して用いられる他の浸透増強剤の具体例はプロピレ
ングリコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、イソプロ
ピルミリステートおよびポリエチレングリコールを包含
するがそれらに限定されるものではない。混合物でのユ
ーカリブトールおよび他の浸透増強剤の各量は勿論達成
したい所望の効果に依存して変化することができるしか
しながらユーカリブトールと添加浸透増強剤のほぼ等制
量またはほば１：１混合物を用いることが一般に好適で
あり通例である。

処方中生物影響剤の濃度もまた非常に変化することがで
き、多くの因子例えば型、生物有効性および効力、投与
される症状、適用される表面積、用いられる処方のタイ
プおよび処方中のユーカリブトールの濃度に依存する。

かかる高用量（デキサメタシンのような薬剤の場合１０
〜２０倍の因子によってさらに増大することができる）
は処方中のユーカリブトールの濃度を高めることによっ
て、処方中の薬剤の濃度を高めることによって、処方が
適用される面積を増大することによってまたはこれらの
方法の併用によって達成することができる。一般に生物
影響剤の濃度は全組成物の約ｏ、　ｏ　ｏ　ｉ〜８０％
に変化する。生物影響剤は混合物からなるユーカリブト
ール−賦形剤に懸濁または溶解することができる。

本発明に従ってユーカリブトールと処方される生物影響
剤は多数であり、一般に皮膚の保護外層を通して放出が
増強されるのが望ましいあらゆる薬剤９例えば皮膚に有
効な皮膚薬剤および全身に有効な治療薬剤を包含する。

多くの皮膚に有効な物質は皮膚に局所適用する場合９例
えば表面または表面下の疾患を治療する目的に対して、
または外的因子から皮膚を保護する皮膚症状を生じるた
め忙有毒な効果を供することができることが知られてい
る。本発明に従って皮膚の保護層を通して浸透を高める
ことによってさらに有用にすることができるかかる皮膚
薬剤は次の分類の物質によって例示されるがそれらに限
定されるものではない。

（ａ）　　殺菌剤２例えば抗菌剤、抗真菌剤、抗挫癒剤
および抗ウィルス剤など。本方法で用いられる経皮吸収
を増大させることができるこれらの物質はリンコマイシ
ン、クリンダマイシン、テトラサイクリン、オキシテト
ラサイクリン、クロロテトラサイクリンおよび他のテト
ラサイクリン型抗生物質、エリスロマイシン、２−チオ
ピリジンＮ−オキサイド。

ハロゲン化合物、特にヨウ素およびヨウ素−ＰｖＰ複合
体およびショートヒドロキシキンのようなヨウ素化合物
、ペニシリンＧおよびペニシリン■のようなペニシリン
、セファロスポリン即ち、セファレキシンのようなこれ
らのβ−ラクタム抗生物質のあらゆる多数の新規な形態
、あらゆるスルホンアミド類の抗菌剤、ヘキサクロロフ
ェン、クロルヘキシジン、クロロアミン化合物、ベンゾ
イルパーオキサイド、ストレプトマイシンまたはアミノ
グリコシド抗生物質の種類のあらゆる他の一部、ニトロ
フラントイン、ニスタチン、アムフオテリシンＢ、５−
ヨード−２−デオキシウリジン、グリセオフルヴイン、
チアベンザドールおよびグラミシジンによって例示され
る。皮膚中の殺菌剤レベルを非常に増大する場合、宿主
は癲、感染した切り傷または切開。

〉座瘉、庖疹痛みおよび白癖のような皮膚感染と戦う改
良能力を有する。

（ｂｌ　　抗代謝産物１例えば５−フルオロウラシル、
６−メドカブトプリン、マイコフェノール酸、メトトレ
キサートなどは皮膚癌および乾癖の治療に効用を有する
。

（ｃ）　　コリン抑制剤は腋窩発汗の阻害に対しておよ
び汗疹の制御に有効である。メタトロピン硝酸塩、プロ
バンチリンブロマイド、スコポラミン、メトスコポラミ
ンブロマイドおよび軟性抗発汗剤の新規な種類、第四級
アシロキシメチルアンモニウム塩〔例えばボダー等、　
Ｊ、　Ｍａｄ、　　Ｃｈｅｍ、第２３巻、第４７４頁（
１９８０年）によってさらに１９７９年６月２７日に公
告された英国特許明細書第２０１０２’７０号に記載さ
れる〕ような薬剤の抗発汗作用はユーカリブトールと処
方される場合非常に増大することができる。

（ａｌ　　ステロイド系抗炎症剤１例えばヒドロコルチ
ゾン、ヒドロコルチゾン１７−バレレート、ヒドロコル
チゾン１７−ブチレート。

ヒドロコルチゾン２１−アセテート、ベータメタシンバ
レレート、トリ７ムシノロンアセトニド、フルオシノニ
ド、デソニド、フルオシノロンアセトニド、デキサメタ
シン、デキサメタシン２１−フォスフェート、プレドニ
ゾロン、プレドニゾロン２１−フォスフェートおよびへ
ロプレドノン並びに非ステロイド系抗炎症剤５例えばイ
ンドメタシン、ナプロキセン、フェノプロフェン、イブ
プロフェン。

アルコルフェナック、フェニルブタシン、スリンダック
、デツキシスリンダツク、ジフルニサル、アスピリンお
よびメヘナミツクアシツド。これらの薬剤は皮膚および
下にある組織の炎症疾病を治療するのに有効であり、そ
れらの浸透速度および範囲をユーカリブトールとの処方
によって非常に高めることができる。さらに本組成物に
用いるステロイド系抗炎症剤の具体例はコルチゾンアセ
テート、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオネー
ト、カルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾ
ンアセテート、フルランドレノロンアセトニド、メドリ
ソン、アムシナハル。

アムシナハイド、ベータアメタゾン、ベータメタシンベ
ンゾエート、クロロプレドニゾンアセテート、クロコル
トロンアセテート、デスジノロンアセトニド、デツキジ
メタシン。

ジクロリシンアセテート、ジフルプレドネート、フルク
ロロニド、フルメタシン、フルメタシンビバレート、フ
ルニソリドアセテート。

フルオコルトロン、フルオロメトロン、フル１　　ペロ
ロンアセテート、フルプレドニゾロン。

フルプレドニゾロンバレレート、メプレドニゾン、メチ
ルプレドニゾロン、バラメタシンアセテート、プレドニ
ゾラメート、プレドニゾン、プレドニバル、トリアムシ
ノロン、トリアムシノロンへキサセトニド、コルチバゾ
ル、ホルモコルタルおよびニバゾルを包含する。さらに
ユーカリブトールと併用して処方される非ステロイド系
抗炎症剤はサリチルアミド、サリチル酸、フルフエニサ
ル、サルサレート、トリエタノールアミンサリチレート
。

アミノピリン、アンチピリン、オキシフェンブタシン、
アバシン、シンタゾン、フルフエナミツクアシツド、ク
ロニキ左すル、クロニキシン、メクロフエナミックアシ
ッド、フルニキシン、コルチミン、デメコルシン、アロ
プリノール、オキシプリノール、ベンジダミンハイドロ
クロライド、ジメハダン、インドキソル、インド、ラゾ
ール、ミムバンハイドロクロライド、バラニレンハイド
ロクロライド。

テトリダミン、ベンツインドピリンハイドロクロライド
、フルプロフェン、イブヘナツク。

ケトプロフェン、ナプロキソール、フェンブフェン、シ
ンコフエン、シフルミトンナトリウム、フエナモール、
フルチアジン、メタザミド、レチミドハイドロクロライ
ド、ネキセリジンハイドロクロライト、オクタザミド。

モリナゾール、ネオシンコフエン、ニマゾール、プロキ
サゾールシトレート、テシカム。

テシミド、トルメチン、ドラマドールおよびトリフルミ
デートを包含する。

（ｅ）局所麻酔剤１例えばペンシカイン、プロ力イン、
プロボキシカイン、ジブカインおよびリドカイン、かか
る薬剤は皮膚に吸収されにくいがユーカリブトールと処
方した場合増大した麻酔特性を示すことができる。

ｆｆｌサンスクリーン、例えばｐ−７ミノ安息香酸、ｐ
−ジメチルアミノ安息香酸およびそれらのアルキルエス
テル。これらの化合物は皮膚に保持されにくいが、ユー
カリプトールで処方される場合、角質層を浸透すること
ができ、良好に保持することができる。

（ｇ）性ホルモン即ち、エストロゲン、アンドロゲンお
よびプロゲスチン、特に自然の性ホルモンエストラジオ
ール、テストステロンおよびプロゲステロンは頭皮の毛
髪の生長の刺激および美容製剤の使用のような種々の美
容目的に対して有用である。これらの製剤に添加される
ユーカリブトールはホルモンの浸透を高め、保有性を延
長することができる。

（ｈ）抗ヒスタミン剤１例えばシプロヘプタジンハイド
ロクロライト（ペリアクチン）。これらもまたユーカリ
ブトールと併用して有利に処方することができる。

（１）種々の皮膚薬剤１例えばヒドロキノンのような皮
膚緩和剤、角質溶解剤および乾！Ｉ。

皮膚炎、掻痒症および紅斑を治療する薬剤および皮膚軟
化剤。

全身循環へ吸収される場合有益な効果を生じることがで
きるかなり種々の治療薬剤が知られている。ユーカリブ
トールと併用のかかる全身に有効な治療薬剤の処方は皮
膚に浸透する速度および全身循環に吸収される量をかな
り増大することができ、従って薬剤の局所適用により全
身効果を得ることが可能である。

薬剤が経口的に十分に吸収されず、胃の問題を生じまた
は十分に吸収された場合でも、吸収後直ちに肝臓で迅速
に代謝される（Ｕ第一通過”作用）場合に全身に有効な
治療薬剤の局所放出は重要な利点である。かかる場合に
。

局所放出を用いることによって全身応答を経口的に必要
とされるよりも低用量で誘発することができる。同時に
局所放出は別の方法で正当な用量で有効な血液レベルを
得る必要がある静脈経路の投与に固有の欠点を避ける。

ユーカリブトールと併用して有利に処方できるかかる全
身に有効な治療剤は次の種類の物質によって例示される
が、それらに限定されるものではない。

ｆａ）β−遮断剤１例えばプロプラノロール。

ブプラノロール、メトプロロール、ナドキソロール、ソ
タロール、アルプレノロール、オキシブレノロール、カ
ーチオロール、ラベタロール、アテノロール、ピンドロ
ール、チモロールおよびチモロールマレエート。これら
の抗不整脈剤が広範な肝代謝に委ねられるために、高い
服用量が臨床効能に対して経口的には必要とされる。従
ってこれらの薬剤とユーカリブトールとの処方は特−に
有利である。

（ｂ）殺菌剤２例えば抗菌剤、抗真菌剤および抗ウィル
ス剤。本発明に従って用いられる場合、経皮吸収を増大
することができるこれらの物質はリンコマイシン、クリ
ンダマイシン。

テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン。

クロロテトラサイクリンおよび他のテトラサイクリン型
抗生物質、エリスロマイシン、２−チオピリジンＮ−オ
キサイド、ハロゲン化合物、特にヨウ素およびヨウ素化
合物、ペニシリンＧおよびペニシリン■のようなペニシ
リン、セファロスポリン、即ち、セファレキシンおよび
セホキシチンのようなあらゆる多数の新規形態のこれら
のβ−ラクタム抗生物質、あらゆるスルホンアミド類の
抗菌剤、ストレプトマイシンまたはアミノグリコシド抗
生物質のあらゆる他の一部、ニトロフラントイン、ニス
タチン、アムフオテリシンＢ、　５−ヨード−２−デオ
キシウリジン、Ｎ−ホルムイミドイルチェナマイシン１
水和物、１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−６−キラリ
ンカルボン酸、フォスフォノマイシン、ツバビオシン、
シクロセリン、セファマイシン、特にセファマイシンＣ
およびグリセオフルビン。これらの薬剤のユーカリブト
ール処方は皮膚を通しての放出を高めることができる。

（ｃ）ステロイド系抗炎症剤、即ち、フルチコステロイ
ド９例えばヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン１７−
バレレート、ヒドロコルチゾン１７−ブチレート、ヒド
ロコルチゾン２１−アセテート、ベータメタシンバレレ
ート、トリアムシノロン７セトニド、フルジノニド、デ
ソニド、フルジノロンアセトニド。

デキサメタシン、デキサメタシン２１−フォスフェート
、プレドニゾロン、プレドニゾロン２１−フォスフェー
ト、ハロプレドノン。

コルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンシクロペンチ
ルプロピオネート、コルトドキソン、フルセトニド、フ
ルドロコルチゾンアセテート、フルランドレノロンアセ
トニド、メトリシン、アムシナハル、アムシナハイド。

ベータメタシン、ベータメタシンベンゾエート、クロロ
プレドニゾンアセテート、クロコルトロンアセテート、
デスジノロンアセトニド、デツキジメタシン、ジクロリ
シンアセテート、ジフルプレドネート、フルクロニド。

フルメタシン、フルメタシンビバレート、フルニゾリド
アセテート、フルオコルトロン。

フルオロメトロン、フルペロロンアセテート。

フルプレドニゾロン、フルプレドニゾロンバレレート、
メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、バラメタシン
アセテート、プレドニゾラメート、プレドニゾン、プレ
ドニゾン。

トリアムシノロン、トリアムシノロンへキサセトニド、
コルチバゾル、ホルモコルタルおよびニバゾル。炎症に
おいて全身的に非常に有用であることができるこれらの
化合物はユーカリブトールと処方される場合良好に皮膚
に吸収される。

（ａ）非ステロイド系抗炎症剤１例えばインドメタシン
、ナプロキセン、フップロフェン。

イブプロフェン、アルコルフェナック、フェニルブタシ
ン、メフエナミツクアシツド、スリンダック、テソキシ
スリンダツク、ジフルニサル、アスピリン、サリチルア
ミド、サリチル酸、フルフエニサル、サルサレート、ト
リエタノールアミンサリチレート、アミノビリン、アン
チピリン、オキシフェンブタシン。

アバシン、シンタゾン、フルフエナミックアシツド、ク
ロニキセリル、クロニキシン、メクロフエナミツクアシ
ツド、フルメタシン。

コルチシン、デメコルシン、アロプリノール。

オキシプリノール、ベンジダミン／１イドロクロライド
、ジメハダン、インドキソール、イントラゾール、ミム
バンハイドロクロライド。

パラニレンハイドロクロライト、テトリダミン、ベンツ
インドビリンハイドロクロライド。

フルプロフェン、イブフェナック、ケトプロフェン、ナ
ププロキソール、フェンブフェン。

シンコフエン、シフルミトンナトリウム、フエナモール
、フルチアジン、メタザミド、レチミドハイドロクロラ
イド、ネキセリジンハイドロクロライド、オクタザミド
、モリナゾールネオシンコフエン、ニマゾール、プロキ
サゾールシトレート、テシカム、テシミド。

トルメチル、ドラマドールおよびトリフルミデート。こ
れらの化合物は皮膚および下にある組織の炎症疾病を治
療するのに有効である。

これらの薬剤の浸透速度および範囲はユーカリブトール
との処方によって非常に増大する。

（ｅｌ抗高血圧剤１例えばクロニジンおよびα−メチル
ドパおよび抗アンギナおよび血管抗張剤１例えばニトロ
グリセリン、エリスリトールテトラニトレート、イソソ
ルビドジニトレート、マンニトールへキサニトレート、
ペンタエリスリチルテトラニトレート、パパベリンおよ
びジビリダモール。かかる薬剤はユーカリブトールと処
方する場合皮膚の吸収を増大することができる。

（ｆ）　性ホルモン即ち、エストロゲン、アンドロゲン
およびプロゲスチン、特に自然の性ホルモンエストラジ
オール、テストステロンおよびプロゲステロン。これら
の薬剤は経口経路による生物利用性が極めて乏しいがユ
ーカリブトールと処方される場合皮膚に十分に吸収され
る。

ｆｇｌ筋弛緩剤１例えばシクロベンザビリンハイドロク
ロライトおよびジアゼパム。これらはユーカリブトール
と併用して有利に処方されることができる。

（ｈ）抗喘息剤１例えばクロモグリシツクアシッドおよ
びその原薬剤〔例えばＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ第７巻、
第６６へ７５頁（１９８０年）〕。その短い半減期のた
めにクロモグリシツクアシッドは本発明によるユーカリ
ブトールとの処方に対して特に望ましいものである。

（ｉ）制吐剤９例えばピパマジン、クロルプロマジンお
よびシメンヒドリネート。これらもまた本発明に従って
ユーカリブトールと処方することができる。

本発明およびその利点をさらに具体的に説明するために
次の特定の実施例を示すがそれらは実施例としてのみの
ものであり、決して限定するものではない。実施例にお
いて浸透増強剤としてのユーカリブトールの有効性はユ
ーカリブトールと多くの代表的な生物影響剤の皮膚浸透
を測定することによって示す。

またユーカリブトール処方による生物影響剤の皮膚浸透
は他の浸透増強剤並びに通常の補助薬と生物影響剤の処
方のそれと比較した。

比較は一般に種々の処方の毛髪のないマウスの皮膚への
相対的な浸透を測定することからなされた。どの場合に
おいてもユーカリブトールを含有する処方は対応する市
販の製剤がするよりも活性剤の方が皮膚に放出された。

実施例において皮膚浸透は試験管内拡散細胞操作を用い
て定量した。拡散細胞はカースコエンジニアリングコン
サルタンツ、　３２４８キップリングストリート、パロ
アルト、カリホルニ７９４３０６から得た。樹脂ガラス
拡散細胞は受容器相のサンプルを取らせるサイドアーム
付キの浅い容器およびテフロンのふたから成っている。

テフロン被覆の撹拌棒は十分な混合を呈した。毛髪のな
いマウス（ジャクソンラボラトリーズ）を頚部脱臼を用
いて犠牲にし、背側の全皮膚を除去した。テフロンのふ
たの低い方の口に皮膚な徐々に伸張し、ネオプレンゴム
バッキングで締めた。次にふたを低い方の容器にしっか
りと置、き、３個のねじで固定した。ふたの口を浸透を
測定する表皮面上８．０ｃｓ２（直径３．２　ｆｆｉ　
）を露出させておいた。受容器の流体はｔ５／１０−１
ＭＮａＣＪ＊５．．０Ｘ１０　　　　ＭＮａＨ２ＰＯ４
ｍ２．ＯＸｌ　０　’　Ｎａ２ＨＰＯ４からなる緩衝剤
４５−であり。

２０’０１：ｌｐｍ９ｍゲンタマイシンスルフニートラ
化ナトリウムまたは塩酸でりＨ７，２に調節した。気泡
を皮膚の皮膚面から細胞を傾けることによって注意深（
除去した。はとんどの場合処方１００’！、薬剤物質を
含有する溶液または懸濁液をマウスの皮膚に均等に適用
した。細胞を３２±１℃に維持した温度自動調節された
容器に入れ、貯蔵器を磁気攪拌器２、５　Ｈｚ　　で攪
拌した。２４時間後受容器流体の試料をサイドアームよ
りピペットによって回収し、試験管に移し、ふたをかぶ
せて冷凍した。各拡散細胞試料の適用薬剤の濃度を高圧
液状クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ’　）　　を用いて測
定した。各実験に対して報告される結果は６個の実施拡
散細胞からの平均値である。

クロマトグラフィは各実施例の中心化合物の測定に対し
て特異的な分析条件を用いて高性能クロマトグラフで行
なった。条件は各実施例に記載される。

次の実施例において％は特にことわらない限り重量によ
る。

実施例１ 上記で記載した試験管内拡散細胞法を各ユーカリブトー
ル、Ｎ、Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミドおよびエタノー
ルの三種の異なる溶液中プロ力インの浸透を比較するた
めに用いた。溶液をプロ力イン中１％および１０％ユー
カリブトールおよび９０％エタノール中Ｎ。

Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミドに生成した。

純粋なエタノール溶液もまたプロ力イン中１％であった
。１００μｌ　サンプルを毛髪のないマウスの皮膚に適
用した。μボンダパックＲＰシアノカラムを用いるＨＰ
ＬＣによって２５４　ｎｍ　　で検出してサンプルを分
析した。

移動層は水ｓ　［］　ｏ　ｄ、テトラヒド口フラン１Ｑ
Ｑｄ、アセトニトリル１００−および水酸化アンモニウ
ム１００μｌであった。

表　　Ｉ 拡散したプロ力イン量（μｇΔＪ） 実施例■ 前で記載した試験管内拡散細胞法をユーカリブトールお
よびＮ、Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド中プロ力インの
飽和懸濁液の浸透を比較するために用いた。溶媒１−に
飽和点以上にプロ力インを添加し、３２”　で平衡にす
ることによってサンプルを調製した。１００μｌサンプ
ルを毛髪のないマウスの皮膚に適用した。貯蔵器のサン
プルを実施例Ｉで記載した通りＨＰＬＣで分析した。

表　　■ 拡散したプロ力イン量（μルー） ユーカリブトール　　　　７　　　１７１　　　６５７
実施例Ｉ 上記で記載した試験管内拡散細胞法をユーカリブトール
、Ｎ、Ｎ−ジエチル−ｍ−）ルアミド、Ｎ−メチル−２
−ピロリドンおよびプロピレンダシコール中ブプラノロ
ール飽和懸濁液の浸透を比較するために用いた。サンプ
ルを各溶媒１−に飽和′点以上にブプラノロールを添加
し、６２：で平衡にすることによって調製した。１００
μｌ　サンプルを毛髪のないマウスの皮膚に適用した。

貯蔵器のサンプルなμボンダパックＲＰシアノカラムを
用いるＨＦＬＣによって２５４　ｎｍで検出して分析し
た。移動層は２ｅ’Ｍリン酸二水素アンモニウムを有す
るアセトニトリル６０容量％／水４０容瀘％であった。

表　　Ｉ 拡散したブプラノロール量（全量ηで）ユーカリブトー
ル　　　１，７９　　３．１３　　４．０６　　４．８
２Ｎ、　Ｎ−ジエチル− ｍ−トルアミド　　　　０．１　　　０．２７　　　［
１，６４１，８４実施例■ 前に記載した試験管内拡散細胞法をユーカリブトール、
Ｎ、Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミドおよび２溶媒の１：
１混合液中ブプラノロールの浸透を比較するために用い
た。サンプルを各溶媒１−に飽和点以上にブプラノロー
ルを添加し、６２°に平衡にすることによって調製した
。１００μｌ　サンプルを毛髪のないマウスの皮膚に適
用した。貯蔵器サンプルを実施例Ｉで記載した通りＨＰ
ＬＣによって分析した。

表　　■ 拡散したブプラノロール量（全量ηで）ユーカリブトー
ル　１．６４　３．４５　５．３４　５．４９　　５．
９７Ｎ、　Ｎ−ジエチル −ｍ−トルアミド　　ＯＯ，ｉ３　０．６４　４．２９
　　１０．７０１；１混合液　　０．６５　２，１６　
５．６８　　Ｂ、５５　１０．７７実施例■ 前で記載した試験管内拡散細胞法をユーカリブトール、
Ｎ、Ｎ−ジエチル−ｍ−トＪしアミド（ＤＥＥＴ　Ｌユ
ーカリブトールとＤＥＥＴの１：１混合液およびユーカ
リブトールとポリエチレングリコールの１＝１混合液中
インドメタシンの飽和懸濁液の浸透を比較するために用
いた。サンプルを溶媒１−中に飽和点以上にインドメタ
シンを添加し、６２°で平衡にすることによって調製し
た。１００μｌ　サンプルを毛髪のないマウスの皮膚に
適用した。

貯蔵器のサンプルをμボンダパックＲＰシアノカラムを
用いるＨＰＬＣによって２５４　ｎｍで検出して分析し
た。移動層はＱ　ｍＭ　　リン酸二水素アンモニウムを
有するアセトニトリル３５容量％／水６５容量％であっ
た。

表　　■ 拡散したインドメタシン（μ９ｅ） ユーカリブトール　　　　４．８　　　１１゜Ｄ　　　
３０．３　　４３゜６ＤＥＥＴ［１，１０，５３，５１
７１ 実施例■ 前に記載した試験管内拡散細胞法をプロピレングリコー
ル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ユーカリブトールと
プロピレングリコールの１：１混合液およびユーカリブ
トールをＮ−メチル−２−ピロリドンの１：１混合液の
飽和懸濁液中インドメタシンの浸透を比較するために用
いた。使用した条件は実施例■で記載したものと同一で
ある。

表　　■ 拡散したインドメタシン量（３９Ｍ プロピレングリコール　　　０．１３　　　０．３１　
　　　３．５１：１ Ｎ−メチル−２−ピロ リドン　　　　　　　　　　０．２９　　　０．８６　
　　１２．０トン　１：１ 実施例■■ ジブカインの浸透をユーカリブトール、ユーカリブトー
ルとＤＥＥＴの１：１混合液。

イソプロピルミリステートおよびユーカリブトールとイ
ソプロピルミリステートの１：１混合液の飽和懸濁液中
前で記載した拡散細胞法を用いて比較した。サンプルを
実施例Ｖで記載した通り調製し、１００μｌ　を毛髪の
ないマウスの皮膚に適用した。貯蔵器のサンプルをμボ
ンダパックＲＰシアノカラムを用いるＨＰＬＣによって
２５４　ｎｍ　　で検出して分析した。移動層は２ｍ）
４　リン酸二水素アンモニウムを有するアセトニトリル
５０容量％／水５０容量％であった。

表　　ｖ■ 拡散したジブカイン量（μｇ／ｍｌ） ／ＤＥＥＴ　　１：１ ユーカリブトール　　１１．０　　２８．７　　３６．
４　　６９．１　　　１１０．１実施例■ ジブカインの浸透をユーカリブトール、プロピレングリ
コール、ユーカリブトールとＤＥＥＴの１：１混合液お
よび細胞の固定をテフロン■板で閉塞したユーカリブト
ール中ジブカインの飽和懸濁液に対して実施例■■での
ように試験した。

表■ 拡散したジブカイン量（μｇβ） プロピレングリコール　　２．３　　７４　２６．８　
　４４．４実施例ＩＸ ジブカインの拡散を各々Ｎ−メチル−２−ピロリドン、
ユーカリブトールとＮ−メチル−２−ピロリドンの１：
１混合液、プロピレングリコールおよびポリエチレング
リコール中ジブカインの飽和懸濁液に対して実施例Ｖで
記載した通り試練した。

表　　ＩＸ 拡散したジブカイン量（μｇβ） リドン　　　　　　　　　４．０　　８．３　　１３．
３　３６．３　　７３．０トン１：１ １：１ 実施例Ｘ 前に記載した試験管内拡散細胞法をイソプロピルミリス
テート、ユーカリブトールとイソプロピルミリステート
の１：１混合物、ポリエチレングリコールおよびプロピ
レングリコールの飽和懸濁液によりベンシカインの浸透
を比較するために用いた。サンプルを前の実施例で記載
した通り調製し、１００μｌ　サンプルを毛髪のないマ
ウスの皮膚に適用した。

貯蔵器サンプルなμボンダパックＲＰシアノカラムを用
いるＨＰＬＣによって２５４　ｎｍで検出して分析した
。移動相はテトラヒドロフラン２５容量％／水７５容量
％であった。

表　　Ｘ 拡散したベンシカイン量（μ９／−ｄ）テート　１：１ −ル　４００　１：１ 実施例■ ペンシカインの拡散をユーカリブトール。

プロピレングリコール、ユーカリブトールとＤＥＥＴの
１：１混合物および細胞の固定をテフロン■板で閉塞し
たユーカリブトール中ベンシカインの飽和懸濁液に対し
て実施例Ｘでのように試験した。

表　　累 拡散したペンシカイン量（μＶ＝Ｅ） ユーカリブトール　１００．０　１０３．３　１０６．
７　１１０．０　１２３．３ユーカリブトール （閉塞した）　　　　　８６．７　１４０．０　２３３
．５　４１６．７　４８６．７ユーカリプトール ／ＤＥＥＴ　　１　：　１．　　　４２’２　、　２６
．７　　品、７　　６６．７　１４０．０プロピレング
リコ ール　　　　　　　　１６．７　３６．７　６ＤＪ］　
　１４３３１９３．３実施例ＸＩ 前に記載した試験管内拡散細胞法をブプラノロールオク
チルスルフェート、β−遮断剤ブプラノロールの好脂性
塩を比較するために用いた。ポリエチレングリコ−ＪＬ
　４００およびユーカリブトールとポリエチレングリコ
ール４００の１：１混合物中ブプラノロールの飽和溶液
を用いた。実施例Ｉの操作に従った。

表　　Ｘ■ 拡散したブプラノロール量（μミ匂） ４００　　　　　　　０．０５　　０．１０　　、　　
１．５０本発明が種々の好適な実施態様に関して記載し
ている一方、当業者はその精神から逸脱することな（種
々の変更、置換、省略および変化させることができるこ
とを認める。従って本発明の範囲は単に特許請求の範囲
の範囲にのみ限定されるものではない。

手続補正書 昭和５７年　９月　２日 特許庁長官若杉和夫　殿 １、事件の表示昭和５７年　特許願第　１１７０３６１
ユーカリブトール使用 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　　アメリカ合衆国、ニュージャーシイ、ローウエ
イイーストリンカーン　アヴエニュー　１２６氏名　　
メルク　エンド　カムパニー　インコーホレーテッド（
名称） ４、代理人 ５、補正の対象　（１）明細書の「特許請求の範囲」の
欄６、補正の内容　　　別紙のとおり （１）「特許請求の範囲」を別紙のとおり訂正する。

２、特許請求の範囲 １　有効量の生物影響剤が美容および治療の性質のある
吸酔］壌膚Ｃ′Ｊ効な量または治療剤の全身に有効な量
からなる少なくとも１種の生物影響剤の生物学的に有効
な量およびユーカリブトールの皮膚浸透を高める駄から
なることを特徴とする局所適用のための物質組生物。

２、　さらにユーカリブトールの濃度が担体の少なくと
も０１係であり、生物影響剤の濃度が全組成物の約０．
０’０１〜８０係である無毒性局所担体からなる特許請
求の範囲第１項の組成物。

６、　該皮膚剤が抗菌剤、抗真菌剤、抗つイＪレス剤、
非ステロイド系抗炎症剤、乾癖治療剤。

抗皮膚炎剤、止痒剤、抗症剤、角層剥離剤。

局所麻酔剤、抗紅斑剤、抗代謝剤２月経前期剤２発情剤
、男性ホルモン剤、皮膚軟化剤。

サンスクリーン剤、皮膚緩和剤、抗ヒスチミン剤、抗；
座癒剤、抗発汗剤またはステロイド系抗炎症剤である特
許請求の範囲第１項訝己載の組成物。

４．該治療剤が抗菌剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、ステ
ロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、β−遮断
剤、抗高血圧剤、抗アンギナ剤、抗不整脈剤、血管拡張
剤、制吐剤。

月経前期剤２発情剤、男性ホルモン剤、筋弛緩剤または
抗喘息剤である特許請求の範囲第１項記載の組成物。

５、該皮膚剤がリンコマイシン、クリンダマイシン、テ
トラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロロテト
ラサイクリン、エリスロマイシン、２−チオピリジンＮ
−オキサイド。

ヨウ素、ヨード殺菌剤、ペニシリンＯ，ペニシリン■、
セファレキシンまたはセファロスポリン抗生物質；スル
ホンアミド抗菌剤、ヘキサクロロフェン、クロルヘキシ
ジン、クロラミン抗菌剤、ベンゾイルパーオキサイドま
たはアミノグリコシド抗生物質；ニトロフラントイン、
ニスタチン、アムフオテリシンＢ。

５−ヨード−２−デオキシウリジン、グリセオフルビン
、チアベンダゾールまたはグラミシジン；５−フルオロ
クラシル、６−メルカプトプリン、ミコフェノール酸ま
たはメソトレキセート；メタトロピンニトレート、プロ
バンチリンブロマイド、スコポラミンまたはメトスコポ
ラミンブロマイド；ｄ、ｌ！−α−シクロペンチルフェ
ニルアセトキシメチル−１−メチルピロリジニウムクロ
ライドまたはｄ、　ｌ！−α−シクロペンチルフェニル
アセトキシメチル−１−メチルピロリジニウムドデシル
スルフェート；ヒドロ；ルチゾン、ヒドロコルチゾン１
７−バレレート、ヒドロコルチゾン１７−ブチレート、
ヒドロコルチゾン２１−アセテート、ベータメタシンバ
レレート、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニ
ド、デソニド、フルオシノロンアセトニド、デキサメタ
シン、デキサメタシン２１−ホスフェート、プレドニゾ
ロン、プレドニゾロン２１−ホスフェートまたはハロプ
レドノン、インドメタシン、ナプロキセン、フェノプロ
フェン、イブプロフェン、アルコルフェナック、フェニ
ルブタシン、スリンダック。

デツキシスリンダツク、ディフルニサル、アスピリンま
たはメフェナム酸；ベンシカイン。

プロ力イン、プロボキシヵイン、ジブカインまたはりド
カイン、ｐ−７ミノ安息香酸、ｐ−ジメチルアミノ安息
香酸またはｐ−ジメチルアミノ安息香酸のアルキルエス
テル；エストラジオール、テストステロンまたはプロゲ
ステロン；シクロへブタジェンハイドロクロライド；ま
たはヒドロキノンである特許請求の範囲第３項記載の組
成物。

６、　該治療剤がリンコマイシン、クロロテトラサイク
リン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、オキシテ
トラサイクリン、クロロテトラサイクリン、２−チオピ
リジンＮ−オキサイド、ヨウ素、ヨード殺菌剤、ペニシ
リン抗生物質またはセファロスポリン抗生物質；ペニシ
リンＧ、ペニシリンＶ、セファレキシンまたはせｚエキ
シチン；スルホンアミド抗菌剤、アミノグリコシド抗生
物質、ニトロフラントイン、ニスタチン、アムフオテリ
シンＢまたは５−ヨード−２−デオキシウリジン；Ｎ−
ホルムイミドイルチェナマイシン１水和物、１−エチル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（１−ピペラジニル）−６−キラリンカルボン酸、フォ
スフォノマイシン、ツバビオシン、シクロセリン。

セファマイシンＣまたはグリセオフルビン；ヒドロコル
チゾン、ヒドロコルチゾン１７−バレレート、ヒドロコ
ルチゾン１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン２１−ア
セテート。

ベータメタシンバレレート、トリアムシノロンアセトニ
ド、フルオシノニド、デソニド。

フルオシノロンアセトニド、デキサメタシン。

デキサメタシン２１−ホスフェート、プレドニゾロン、
プレドニゾロン２１−ホスフェートまたはハロプレドノ
ン；インドメタシン。

ナプロキセン、フェノプロフェン、イブプロフェン、ア
ルコルフェナック、フェニルブタシン、スリンダック、
デツキシスリンダツク。

デイフルニサル、アスピリンまたはメフェナム酸；クロ
ニジンまたはα−メチルドパ、エストラジオール、プロ
ゲステロンまたはテストステロン；プロプラノロール、
ブプラノロール、メトプロロール、ナドキソロール、ソ
タロール、アルプレノロール、オキシブレノロール、カ
ルテオロール、ラベタロール、ア。

テノロール、ピンドロール、チモロールまたはチモロー
ルマレエート；ニトログリセリン。

エリスリトールテトラニトレート、イソソルビドジニト
レート、マンニトールへキサニトレート、ペンタエリス
リチルテトラニトレート、ババベリンまたはジピリダモ
ール；シクロベンザプリンハイドロクロライトまたはジ
アゼパム；またはクロモグリセリン酸である特許請求の
範囲第４項記載の組成物。

Ｚ　溶液、懸濁液、ローション、クリーム、軟膏または
アエロゾルスプレーとして処方され。

さらＣニューカリブトールと混合した浸透増強剤からな
る特許請求の範囲第２項記載の物質組成物。

８、　浸透増強剤がＮ、Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド
、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｎ
−メチル−２−ピロリドンおよびイソプロピルミリステ
ートまたはＮ。

Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミドとユーカリブトールの混
合物から選択される特・・許請求の範囲第７項記載の組
成物。

９　特許請求の範囲第６項記載の組成物の皮膚Ｃ二有効
な量を局所投与することを特徴とする哺乳動物の皮膚応
答を誘発す・る方法。

１０　特許請求の範囲第４項記載の組成物の全身に有効
な量を局所投与することを特徴とする哺乳動物の全身治
療応答を誘発する方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　有効量の生物影響剤が美容および治療の性質のあ
   る皮膚剤の皮膚に有効な量または治療剤の全身に有効な
   量からなる少なくとも１種の生物影響剤の生物学的に有
   効な量およびユーカリブトールの皮膚浸透を高める量か
   らなることを特徴とする局所適用のための物質組生物。 ２、　さらにユーカリブトールの濃度が担体の少なくと
   も０１％であり、生物影響剤の濃度が全組成物の約ｏ、
   　ｏ　ｏ　ｉ〜８ｏ％である無毒性局所担体からなる特
   許請求の範囲第１項の組Ｘ物。 ３、　該皮膚剤が抗菌剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、非
   ステロイド系抗炎症剤、乾癖冶療剤、抗皮膚炎剤、止痒
   剤、抗圧剤、角層剥離剤１局所麻酔剤、抗紅斑剤、抗代
   謝剤。 月経前期剤１発情剤、男性ホルモン剤、皮膚軟化剤、サ
   ンスクリーン剤、皮膚緩和剤。 抗ヒスチミン剤、抗挫癒剤、抗発汗剤またはステロイド
   系抗炎症剤である特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ４、　該治療剤が抗菌剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、ス
   テロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、β−遮
   断剤、抗高血圧剤。 抗アンギナ剤、抗不整脈剤、血管拡張剤。 制吐剤１月経前期剤１発情剤、男性ホルモン剤、筋弛緩
   剤または抗喘息剤である特許請求の範囲第１項記載の組
   成物。 ５、該皮膚剤がリンコマイシン、クリンダマイシン、テ
   トラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロロテト
   ラサイクリン、エリスロマイシン、２−＋オビリジンＮ
   −オキサイド、ヨウ素、ヨード殺菌剤、ペニシリンＧ、
   ペニシリン■、セファレキシンまたはセファロスポリン
   抗生物質；ペニシリンＧ、ペニシリン■、セファレキシ
   ン、スルホンアミド抗菌剤、ヘキサクロロフェン。 クロルヘキシジン、クロラミン抗菌剤、べ、ンゾイルパ
   ーオキサイドまたはアミノグリコシド抗生物質：ニトロ
   フラントイン、二スタチン、アムフオテリシンＢｊ　５
   −ヨード−２−デオキシウリジン、グリセオフルビン、
   チアベンダゾールまたはグラミシジン：５−フルオロク
   ラシル、６−メルカプトプリン、ミコフェノール酸また
   はメソトレキセート；メタトロピンニトレート、プロバ
   ンチリンブロマイド、スコポラミンまたはメトスコポラ
   ミンブロマイド；ｄ、ｊ’ｊα−シクロペンチルフェニ
   ル７セトキシメチルー１−メチルピロリジニウムクロラ
   イドまたはｄ、Ｊ−α−シクロペンチルフェニル７セト
   キシメチルー１−メチルピロリジニウムドデシルスルフ
   ェート：ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン１７−バ
   レレート、ヒドロコルチゾン１７−ブチレート。 ヒドロコルチゾン２１−アセテート、ベータメタシンバ
   レレート、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニ
   ド、デソニド。 フルオシノロンアセトニド、デキサメタシン、デキサメ
   タシン２１−ホスフェート。 プレドニゾロン、プレドニゾロン２１−ホスフェートま
   たは八日プレドノン、インドメタシン、ナプロキセン、
   フェノプロフェン、イブプロフェン、アルコルフェナッ
   ク。 フェニルブタシン、スリンダック、デツキシスリンダツ
   ク、デイフルニサル、アスピリンまたはメフェナム酸；
   ベンシカイン。 プロ力イン、プロボキシカイン、ジブカインまたはりド
   カイン、ｐ−アミノ安息香酸。 ｐ−ジメチルアミノ安息香□酸またはｐ−ジメチルアミ
   ノ安息香酸のアルキルエステル：エストラジオール、テ
   ストステロンまたはプロゲステロンニジプロー＝５１−
   ｅヘプタジエンハイドロクロライド；またはヒドロキノ
   ンである特許請求の範囲第６項記載の組成物。 ６、該治療剤がリンコマイシン、クロロテトラサイクリ
   ン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、オキシテト
   ラサイクリン、クロロテトラサイクリン、２−チオピリ
   ジンＮ−オキサイド、ヨウ素、ヨード殺菌剤。 ペニシリン抗生物質またはセファロスポリン抗生物質；
   ペニシリンＧ、ペニシリン■。 セファレキシンまたはセオキシチン；スルホンアミド抗
   菌剤、アミノグリコシド抗生４Ｈｔ、ニトロフラントイ
   ン、ニスタチン。 アムフオテリシンＢまたは５−ヨード−２−デオキシウ
   リジン；Ｎ−ホルムイミドイルチェナマイシン１水和物
   、１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
   オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカル
   ボン酸、フォスフォノマイシン。 ツバビオシン、シクロセリン、セファマイシンＣまたは
   グリセオフルビン；ヒドロココルチゾン、ヒドロコルチ
   ゾン１７−バレレート、ヒドロコルチゾン１７−ブチレ
   ート。 ヒドロコルチゾン２１−アセテート、ベータメタシンバ
   レレート、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニ
   ド、デシニド。 フルオシノロンアセトニド、デキサメタシン、デキサメ
   タシン２１−ホスフェート。 プレドニゾロン、プレドニゾロン２１−ホスフェートま
   たはハロプレドノン；インドメタシン、ナプロキセン、
   フェノプロフェン、イブプロフェン、アルコルフェナッ
   ク。 フェニルブタシン、スリンダック、デツキシスリンダツ
   ク、デイフルニサル、アスピリンまたはメフェナム酸；
   クロニジンまたはα−メチルドパ、エストラジオール、
   プロゲステロンまたはテストステロン；プロプラノロー
   ル、ブプラノロール、メトプロロール、ナドキソロール
   、ソタロール、アルプレノロール。 オキシブレノロール、カルテオロール、ラベタロール、
   アテノロール、ピンドロール。 チモロールまたはチモロールマレエート；ニトログリセ
   リン、エリスリトールテトラニトレート、イソソルビド
   ジニトレート。 マンニトールへキサニトレート、ペンタエリスリチルテ
   トラニトレート、パパベリンまたはジピリダモール；シ
   クロベンザプリンハイドロクロライドまたはジアゼパム
   ；またはクロモグリセリン酸である特許請求の範囲第４
   項記載の組成物。 Ｚ　溶液、懸濁液、ローション、クリーム。 軟膏またはアエロゾルスプレーとして処方され、さらに
   ユーカリブトールと混合した浸透増強剤からなる特許請
   求の範囲第２項記載の物質組成物。 ８、　浸透増強剤がＮ、Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド
   、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｎ
   −メ、チルー２−ピロリドンおよびイソプロピルミリス
   テートまたはＮｊＮ−ジエチル−ｍ−）ルアミドとユー
   カリブトールの混合物から選択される特許請求の範囲第
   ７項記載の組成物。 ９　特許請求の範囲第６項記載の組成物の皮膚に有効な
   量を局所投与することを特徴とする哺乳動物の皮膚応答
   を誘発する方法。 １０、特許請求の範囲第４項記載の組成物の全身に有効
   な量を局所投与することを特徴とする哺乳動物の全身治
   療応答を誘発する方法。