JPH0967272A - 局所適用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 薬効成分の経皮吸収促進効果に優れ、かつ安
全性、使用感の点でも満足でき、更に２段階の障壁機構
を考える必要のない角質溶解剤及び経皮吸収促進剤並び
にそれを含む皮膚外用製剤を提供する。 【解決手段】 本剤は、（１）アミンオキシド、及び
（２）脂肪酸モノグリセリド、を有効成分として含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、局所適用組成物に
関する。更に詳しくは、本発明は、本来、体外からの異
物の侵入を防御したり、体内からの体液等の漏出を防い
だりする障壁として作用する皮膚の表面の皮膚角質層を
溶解させたり、薬物の皮膚からの吸収促進を図ったりす
ることのできる局所適用組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】薬効成分の投与方法としては、従来から
経口投与や皮下、筋肉内、静脈内への注射による投与、
直腸や口腔内の粘膜への投与等が行われており、中でも
経口投与が一般的である。しかしながら、経口投与の場
合には、薬効成分は短期間に大量に吸収されるために血
中濃度のコントロールが難しく、また吸収された薬効成
分が初回循環時に肝臓での代謝によりその効力を失うこ
とがあり、更に刺激性の薬効成分の場合はその投与によ
り胃腸傷害等の副作用を惹起しやすい、等の多くの欠点
があった。近年このような副作用や欠点を改善するため
に、経皮投与による外用製剤が開発されてきている。し
かしそのような外用製剤においても、薬効成分の経皮吸
収性が十分に得られない場合が多く、その目的を十分達
成し得ているとは言いがたい。すなわち皮膚の表面は、
皮膚角質層と呼ばれ、本来、体外からの異物の侵入を防
御したり、体内からの体液等の漏出を防いだりする障壁
としての生理的機能を有するため、従来外用製剤に常用
されてきた基剤中に単に薬効成分を配合しただけでは、
十分な経皮吸収性は得られないという問題がある。

【０００３】かかる問題を改良するために、近年、各種
の角質溶解用組成物、該角質溶解用組成物を成分とする
経皮吸収促進剤が提案され、外用製剤の基剤に配合する
ことが一般に行われてきている。このような経皮吸収促
進剤としては、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルデシル
スルホキシド等が公知であるが、これらのものは経皮吸
収促進効果、安全性、使用感の点で十分なものとは言い
がたい。これに対してChem.Pharm.Bull., 37／5, p.137
5-1378 (1989) には、塩酸ドパミンの皮膚適用について
カプリル酸モノグリセリド水溶液を用いることが報告さ
れ、特開平３−１２８３９０号公報には、３′−アジド
−３′−デオキシチミジンの経皮投与製剤に脂肪酸とグ
リセリンよりなるエステルが開示され、特開平３−２３
６３１７号公報には、ドパミン誘導体の経皮用製剤の一
成分に脂肪酸モノグリセリドを使用することが開示さ
れ、ＵＳＰ４，４１１，８４３ではアミンオキシドと疎
水性から親水性にわたる薬剤で経皮吸収促進をはかるこ
とが開示され、特開昭６３−２３０６４１号公報には、
分子内に窒素原子を有する界面活性剤の一種又は二種以
上と分子内に窒素原子を有さない非イオン性界面活性剤
の一種又は二種とを有効成分とする技術が開示されてい
るが、その中で、アミンオキシドと、脂肪酸モノグリセ
リドの組み合わせが特に優れていることは明示されてい
ない。更に特開平５−１４８１５８号公報には、経皮吸
収のバリアーは角質層ばかりでなく、生きた表皮細胞層
もバリアーであるという２段階のバリアー機構を想定し
て、角質層にはＮ−ラウロイルサルコシン、生きた表皮
細胞層にはβ−カロチン及び／又はアラントラクトンが
有効であることを見出して、これにより前記問題を解決
することが提案されている。しかしながらこれでもまだ
十分な経皮吸収性は得られていない。

【０００４】特公昭３８−３２６４号公報には、アミン
オキシドとアルキルベンゼンスルホネートの混合物が刺
激性の無い洗浄剤であることが開示され、特開昭６０−
１３６５０８号公報にはアミンオキシドをベシクルの安
定剤に使用することが開示されているが、これらには、
かかる化合物の経皮吸収性に関する記載はない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、上
記問題点を解決して、薬効成分の経皮吸収促進効果に優
れ、且つ安全性、使用感の点でも満足でき、２段階のバ
リアー機構を考える必要のない局所適用組成物を提供す
ることを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明に従えば、（１）
アミンオキシドの少なくとも一種、及び（２）脂肪酸モ
ノグリセリドの少なくとも一種、を含んで成る局所適用
組成物が提供される。本発明に従えば、また、少なくと
も一種のアルキルサルフェートを更に含んで成る上記局
所適用組成物が提供される。本発明は、局所適用した皮
膚の保護外層を通じ、そして下にある組織へ又は全身循
環へ生理活性剤を放出するのに適した局所適用組成物に
関する。ここで、生理活性剤なる用語は、「皮膚に有効
な皮膚剤」又は「全身に有効な治療剤」を意味し、そし
て「皮膚に有効な皮膚剤」なる用語は、皮膚に適用した
場合に有益な局所効果を及ぼす化学物質であって、美容
の性質（例えば、外的因子に対して皮膚を保護すること
による又は外観を改良することによる）又は治療の性質
（例えば、皮膚疾患の重度を軽減することによる）を有
するものを意味する。「全身に有効な治療剤」なる用語
は、静脈内注入、筋肉内注射、経口、直腸またはバッカ
ル経路のような種々の経路によって投与する場合、全身
循環に入りそして治療効果を有するものを意味する。

【０００７】以下、本発明の構成について詳述する。本
発明に用いることができる、アミンオキシドとしては、
以下の一般式（Ｉ）：

【化４】 ｛式中、Ｒ¹ が、炭素数１〜２４のアルキル基又は炭素
数２〜２４のアルケニル基を表し、Ｒ² 及びＲ³ が、そ
れぞれ独立して、炭素数１〜１０のアルキレン基又は炭
素数２〜１０のアルケニレン基を表し、Ｘ¹ 及びＸ
² が、それぞれ独立して、水素又は水酸基を表し、そし
てｎが、０〜３の整数である。｝を挙げることができ、
ジメチルイソプロピルアミンオキシド、ジメチルヘキシ
ルアミンオキシド、ジメチルオクチルアミンオキシド、
ジメチルデシルアミンオキシド、ジメチルウンデシルア
ミンオキシド、ジメチルラウリルアミンオキシド、ジメ
チルミリスチルアミンオキシド、ジメチルセチルアミン
オキシド、ジメチルオレイルアミンオキシド、ジメチル
ステアリルアミンオキシド、ジメチルベヘニルアミンオ
キシド、ジヒドロキシルエチルラウリルアミンオキシ
ド、ジヒドロキシルエチル硬化牛脂アルキルアミンオキ
シド、ジメチルラウリルポリオキシエチレンアミンオキ
シド、ジメチル椰子油脂肪酸アミンオキシド、ジデシル
メチルアミンオキシド等を挙げることができる。これら
は単独又は任意の２種以上の混合物として使用すること
ができる。

【０００８】本発明に用いることができる脂肪酸モノグ
リセリド類は、以下の一般式（II）：

【化５】 ｛式中、Ｒ⁴ が、水酸基で置換されていてもよい炭素数
５〜２１の直鎖若しくは分枝状飽和炭化水素基又は１〜
３の２重結合をもつ不飽和炭化水素基を表す。｝で表さ
れ、具体的にはカプロン酸モノグリセリド、ヘプタン酸
モノグリセリド、カプリル酸モノグリセリド、２−エチ
ルヘキシル酸モノグリセリド、ノナン酸モノグリセリ
ド、カプリン酸モノグリセリド、ウンデカン酸モノグリ
セリド、ラウリン酸モノグリセリド、トリデカン酸モノ
グリセリド、ミリスチン酸モノグリセリド、ペンタデカ
ン酸モノグリセリド、パルミチン酸モノグリセリド、パ
ルミトオレイン酸モノグリセリド、ヘプタデカン酸モノ
グリセリド、ステアリン酸モノグリセリド、イソステア
リン酸モノグリセリド、オレイン酸モノグリセリド、リ
シノール酸モノグリセリド、リノール酸モノグリセリ
ド、リノレン酸モノグリセリド、ノナデカン酸モノグリ
セリド、アラキン酸モノグリセリド、ペンエイコサン酸
モノグリセリド、ベヘン酸モノグリセリド等を挙げるこ
とができる。

【０００９】本発明に任意的に用いることができるアル
キルサルフェートとしては、例えば、以下の一般式 (II
I)：

【化６】 ｛式中、Ｒ⁷ が、炭素数６〜１８の直鎖若しくは分枝状
アルキル基又は炭素数７〜２２のアルキルエーテル基で
あり、そしてＭはＮａ，Ｋ又はアミン（例えば、トリエ
タノールアミン）を表す。｝で表される化合物を用いる
ことができる。そのようなアルキルサルフェートとして
は、例えばナトリウムデシルサルフェート、ナトリウム
ラウリルサルフェート、ナトリウムミリスチルサルフェ
ート、カリウムデシルサルフェート、カリウムラウリル
サルフェート、トリエタノールアミンラウリルサルフェ
ート、ナトリウムラウリルトリエトキシサルフェートな
どを挙げることができる。

【００１０】アミンオキシドと、脂肪酸モノグリセリド
から選ばれた少なくとも一種との重量割合は、好ましく
は１００：０．５〜２：１００、更に好ましくは１０
０：５〜２０：１００である。

【００１１】アミンオキシドと、本発明において任意的
に使用することができるアルキルサルフェートとの重量
割合は、好ましくは、１００：５〜５：１００、更に好
ましくは１００：１０〜５０：１００である。

【００１２】本発明に係る局所適用組成物に配合して使
用することができる皮膚（即ち、治療または美容）薬剤
としては、例えば抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、非
ステロイド系抗炎症剤、乾癬治療剤、抗皮膚炎剤、止痒
剤、抗疣剤、角層剥離剤、局所麻酔剤、抗紅斑剤、抗代
謝剤、月経前期剤、発情剤、男性ホルモン剤、皮膚軟化
剤、サンスクリーン剤、皮膚緩和剤、抗ヒスチミン剤、
抗座瘡剤、抗発汗剤またはステロイド系抗炎症剤を挙げ
ることができる。このような皮膚薬剤としては、具体的
には、イソニアジド、エリスロマイシン、オキシテトラ
サイクリン、クリンダマイシン、クロロテトラサイクリ
ン、セファレキシンまたはセファロスポリン抗生物質、
２−チオピリジン−Ｎ−オキシド、テトラサイクリン、
ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ヨウ素、ヨード殺菌剤、
リンコマイシン；クロルヘキシジン、クロラミン抗菌
剤、スルホンアミド抗菌剤、ヘキサクロロフェン、ベン
ゾイルパーオキサイドまたはアミノグリコシド抗生物
質；アムフォテリシンＢ、グラミシジン、グリセオフル
ピン、スコポラミン、チアベンダゾール、ニスタチン、
ニトロフラントイン、５−ヨード−２−デオキシウリジ
ン；５−フルオロウラシル、プロパンテリンブロマイ
ド、ミコフェノール酸、メソトレキセート；メタトロピ
ンニトレート、メトスコポラミンブロマイド、６−メル
カプトプリン；ｄ，ｌ−α−シクロペンチルフェニルア
セトキシメチル−１−メチルピロリジニウムクロライ
ト、ｄ，ｌ−α−シクロペンチルフェニルアセトキシメ
チル−１−メチルピロリジニウムドデシルスルフェー
ト；アンチピリン、ジクロフェナックナトリウム、トラ
ネキサム酸、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン−１
７−バレレート、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレー
ト、ヒドロコルチゾン−２１−アセテート、ベータメタ
ゾンバレレート、トリアムシノロンアセトニド、フルオ
シノニド、デソニド、フルオシノロンアセトニド、デキ
サメタゾン、デキサソタゾン−２１−ホスフェート、プ
レドニゾロン、プレドニゾロン−２１−ホスフェート、
ハロプレドノン、インドメタシン、ナプロキセン、フェ
ノプロフェン、イブプロフェン、アルコルフェナック、
フェニルブタゾン、スリンダック、デソキシスリンダッ
ク、ディフルニサル、アスピリン、メフェナム酸；ベン
ゾカイン、プロカイン、プロポキシカイン、ジブカイ
ン、リドカイン、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ジメチルア
ミノ安息香酸、ｐ−ジメチルアミノ安息香酸のアルキル
エステル；エストラジオール、テストステロン、プロゲ
ステロン；シプロヘプタジエンハイドロクロリド；アル
ブチン、コウジ酸、ジフェンヒドラミン、ヒドロキノン
などを挙げることができる。

【００１３】また本発明に係る局所適用組成物に配合し
て用いることができ、そして皮膚吸収を高め皮膚を通っ
て全身循環により全身に作用する治療薬剤としては、抗
菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、ステロイド系抗炎症
剤、非ステロイド系抗炎症剤、β−遮断剤、抗高血圧
剤、抗アンギナ剤、抗不整脈剤、血管拡張剤、制吐剤、
月経前期剤、発情剤、男性ホルモン剤、筋弛緩剤または
抗喘息剤であり、具体的には、イソニアジド、リンコマ
イシン、クロロテトラサイクリン、エリスロマイシン、
テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロロテ
トラサイクリン、２−チオピリジン−Ｎ−オキサイド、
ヨウ素、ヨード殺菌剤、ペニシリン抗生物質、セファロ
スポリン抗生物質；ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、セフ
ァレキシン、セフォキシチン；スルホンアミド抗菌剤、
アミノグリコシド抗生物質、ニトロフラントイン、ニス
タチン、アムフォテリシンＢ、５−ヨード−２−デオキ
シウリジン；Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシン１水
和物、１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリン
カルボン酸、フォスフォノマイシン、ノパビオシン、シ
クロセリン、セファマイシンＣ、グリセオフルビン；ヒ
ドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン−１７−バレレー
ト、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコル
チゾン−２１−アセテート、ベータメタノンバレレー
ト、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、デ
ソニド、フルオシノロンアセトニド、デキサメタゾン、
デキサメタゾン−２１−ホスフェート、プレドニゾロ
ン、プレドニゾロン−２１−ホスフェート、ハロプレド
ノン；アンチピリン、インドメタシン、ジクロフェナッ
クナトリウム、トラネキサム酸、ナプロキセン、フェノ
プロフェン、イブプロフェン、アルコルフェナック、フ
ェニルプタゾン、スリンダック、デソキシスリンダッ
ク、ディフルニサル、アスピリン、メフェナム酸；クロ
ニジン、α−メチルドパ、エストラジオール、プロゲス
テロン、テストステロン；プロプラノロール、ブプラノ
ロール、メトプロロール、ナドキソロール、ソタロー
ル、アルプレノロール、オキシプレノロール、カルテオ
ロール、ラベタロール、アテノロール、ピンドロール、
チモロール、チモロールマレエート；ニトログリセリ
ン、エリスリトールテトラニトレート、イソソルビドジ
ニトレート、マンニトールヘキサニトレート、ペンタエ
リスリチルテトラニトレート、バパベリン、ジピリダモ
ール；ベタヒスチン、シクロベンザプリンハイドロクロ
リド、ジアゼパム；クロモグリセリン酸などを挙げるこ
とができる。

【００１４】これらの薬効成分は、本発明の局所適用組
成物に配合して皮膚に塗布することにより、速やかに皮
膚に吸収される。局所作用を目的とする薬効成分であれ
ば、皮膚内に深く浸透して優れた効果を発揮し、全身作
用を目的とする薬効成分であれば、薬効成分が血中に移
行するので同様に優れた効果を発揮する。使用対象は人
だけではなく、家畜、犬、猫等の温血動物等を含むこと
ができる。薬効成分の配合量は、薬効を発揮するに十分
な量であればよく、薬効成分の種類、患者の体重、症状
等によっても異なるが、一般には薬効成分１重量に対し
て、局所適用組成物１．２５×１０^-5〜１０⁴ 重量部、
より好ましくは、２×１０ ^-4〜５×１０² 重量部配合す
るのが好ましい。

【００１５】本発明に係る局所適用組成物は、薬効成分
を適宜混合してそのまま用いてもよいが、使用感触や適
用のしやすさ等を勘案して、一般的には構成成分を適当
な皮膚外用剤、例えばクリーム製剤、軟膏製剤、ゲル製
剤、ローション製剤、乳剤、粘着テープ剤等の基剤中に
混合して用いるのが好ましい。

【００１６】前記皮膚外用剤中の各構成成分の配合量
は、薬効成分の種類によって異なるが、好ましい配合量
範囲は概ね以下の通りである。即ち、皮膚外用剤１重量
に対して、局所適用組成物１０^-4〜１０⁴ 重量部、より
好ましくは１０^-3〜１０³ 重量部、薬効成分１０^-4〜２
×１０⁴ 重量部、より好ましくは１０^-3〜２×１０³ 重
量部配合するのが好ましい。

【００１７】本発明に係わる薬効成分を含む局所適用組
成物中には、上記の必須構成成分の他に、一般的に医薬
品、医薬部外品、化粧料等に配合される任意成分を配合
することができる。かかる任意成分としては多価アルコ
ール、油分、ワックス、酸、アルカリ、窒素原子を分子
内に有しないカチオン、ノニオン、アニオン及び両性界
面活性剤、粉末、顔料、染料、防腐防ばい剤、酸化防止
剤、紫外線吸収剤、キレート剤、水溶性高分子、モンモ
リナイト、アルコール、溶媒並びに香料等を挙げること
ができる。

【００１８】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明をこれら実施例に限定するものでな
いことはいうまでもない。なお以下の例において「％」
は特にことわらない限り「重量％」を示す。

【００１９】実施例１−１ 表１−１に示すアミンオキシドと脂肪酸モノグリセリド
類を組み合わせた水溶液もしくは水懸濁液について、そ
の角質層溶解性を試験した。結果を表１−１に示す。い
ずれの組み合わせにおいても顕著な角質層溶解性がある
ことが示された。また、その水溶液の濃度が０．０１ m
Ｍの低濃度においても有効な角質層溶解性を示した。

【００２０】

【表１】

【００２１】比較例１−１ 表１−２に示す窒素原子を分子内に有する界面活性剤と
脂肪酸モノグリセリド類を組み合わせた水溶液もしくは
水懸濁液について、その角質層溶解性を試験した。結果
を表１−２に示す。いずれの組み合わせにおいても角質
層溶解性があることが示されたが実施例１−１には及ば
ない。

【００２２】

【表２】

【００２３】比較例１−２ 表１−３に示すアミンオキシドと窒素原子を分子内に有
さない非イオン界面活性剤類を組み合わせた水溶液もし
くは水懸濁液について、その角質層溶解性を試験した。
結果を表１−３に示す。いずれの組み合わせにおいても
角質層溶解性があることが示されたが実施例１−１には
及ばない。

【００２４】

【表３】

【００２５】比較例１−３ 表１−２に示す窒素原子を分子内に有する界面活性剤水
溶液もしくは水懸濁液について、その角質層溶解性を試
験した。結果を表１−４に示す。いずれにおいても角質
層溶解性は全く無かった。

【００２６】

【表４】

【００２７】比較例１−４ 表１−５に示す各種脂肪酸モノグリセリド水溶液もしく
は水懸濁液について、その角質層溶解性を試験した。結
果を表１−５に示す。角層溶解性は実施例１−１には及
ばない。

【００２８】

【表５】

【００２９】比較例１−５ アミンオキシドと各種サルフェート塩を組み合わせた水
溶液もしくは水懸濁液について、その角質層溶解性を試
験した。結果を表１−６に示す。いずれの組み合わせに
おいても角質層溶解性があることが示されたが、実施例
１−１には及ばない。

【００３０】

【表６】

【００３１】性能評価試験１ 角質層溶解性の評価は、モルモットより採取した角質層
を用いて行った。角層の採取は、以下の方法で行った。
モルモットの背部をバリカンおよび脱毛剤により除毛
し、紅斑がおさまってから屠殺し、皮膚全層をハサミに
て剥離した。皮膚裏側の皮下脂肪をハサミで除去したの
ち、６０℃の温水に１分間浸漬し、氷冷後表皮をピンセ
ットおよびスパチュラできれいに剥離した。その表皮を
リン酸緩衝液（pH７．６）中０．１％トリプシンで３７
℃、１時間処理して生細胞を消化し、水洗、乾燥して角
質層を得た。角質層溶解性の試験は以下の方法で行っ
た。角質層を１×１cm四方に切り、試験溶液１０mlに浸
漬し、３２℃恒温槽中にて経日を追って角質層の状態を
観察した。評価結果は次の記号により表した。 − ：角質層の形状変化無し ＋１：角質層がやや崩壊 ＋２：角質層がかなり崩壊 ＋３：角質層が殆ど崩壊 Ｃ ：角質層の存在が認められなくなった

【００３２】以下、より具体的な処方例に基づき本発明
にかかる局所適用組成物を説明する。実施例１−２

【表７】

【００３３】実施例１−３

【表８】

【００３４】実施例１−４

【表９】

【００３５】参考例２−１ ２−エチルヘキシルメタクリレート２３５ｇ、Ｎ−ビニ
ルピロリドン２５ｇ、ヘキサンジオールジメタクリレー
ト３８mg及び酢酸エチル２６０ｇを反応容器に加え、６
０℃に加温した。１ｇの過酸化オクタノイルをシクロヘ
キサン５０ｇに溶解したものを滴下槽（１）に入れ、１
７５ｇの酢酸エチルを滴下槽（２）に入れ２時間で滴下
した。以後１０時間一定に保ち重合させて、固形分が３
５重量％のメタクリル系粘着性基剤を得た。

【００３６】実施例２−１（経皮吸収剤） 参考例２−１で得られた粘着性基剤溶液１００ｇに、ジ
メチルラウリルアミンオキシド０．１７５ｇとオレイン
酸モノグリセリド０．１７５ｇとを含むテトラヒドロフ
ラン溶液０．３ｇと酢酸エチル２４ｇを添加して均一に
混合し経皮吸収剤液を得た。

【００３７】実施例２−２（テープ剤） 実施例２−１で得られた経皮吸収剤液にインドメタシン
２．１ｇを含むテトラヒドロフラン溶液０．７ｇを添加
して均一に混合し皮膚外用剤を得た。厚さ３８μｍのポ
リエチレンテレフタレートフィルムをシリコン処理して
なる剥離紙上に皮膚外用剤を、乾燥後の膏体層の厚みが
８０μｍの厚さになるように塗布し、塗布層を６０℃で
３０分間乾燥した。次いで、ポリエチレンテレフタレー
ト−エチレン・酢ビ共重合体積層フィルムからなる厚み
３４μｍの支持体を膏体層の上面に密着させ、テープ剤
を調製した。

【００３８】比較例２−１（テープ剤） 実施例２−１において、粘着性基剤溶液１００ｇに、ジ
メチルラウリルアミンオキシド０．１７５ｇを含むテト
ラヒドロフラン溶液０．３ｇと酢酸エチル２４ｇを添加
して均一に混合し経皮吸収剤液を得た他は参考例２−
１、実施例２−２と同様に行ってテープ剤を調製した。

【００３９】比較例２−２（テープ剤） 実施例２−１において、粘着性基剤溶液１００ｇに、オ
レイン酸モノグリセリド０．１７５ｇを含むテトラヒド
ロフラン溶液０．３ｇと酢酸エチル２４ｇを添加して均
一に混合し経皮吸収剤液を得た他は参考例２−１、実施
例２−２と同様に行ってテープ剤を調製した。

【００４０】性能評価試験２ ８週齢、雄性、ウィスター系ラットの背部を脱毛した。
この脱毛部位にテープ剤の円形（１cm径）試験片を貼付
し、２４時間後これを剥離して回収した。繰り返し回数
は各テープ剤毎に６回とした。これらの回収試験片をメ
タノールで抽出処理し、テープ剤中の薬物の残存量を高
速液体クロマトグラフ法により測定した。テープ剤中の
当初の薬物量と試験後の残存量の差を２４時間における
ラットの皮膚に対する薬物の移行量とし、当初の薬物量
に対する移行量の比を経皮吸収率とした。表２−１に結
果を示す。

【表１０】

【００４１】効果 表２−１において、本発明の局所適用組成物を含む実施
例２−２のテープ剤は、これらの１つを含む比較例２−
１〜２−２のテープ剤に較べ、約１０倍の経皮吸収率を
示すことがわかる。

【００４２】実施例３−１（クリーム） （１）デキサメタゾン ０．０２５％ （２）プロピレングリコール ８．０％ （３）グリセリン ５．０％ （４）流動パラフィン １．０％ （５）アジピン酸ジイソプロピル ３．０％ （６）ジメチルラウリルアミンオキシド ０．１２％ （７）ステアリン酸モノグリセリド １．５％ （８）防腐剤 適量 （９）粘土鉱物（ベントナイト） ６．０％ （１０）精製水 残余 以上の配合組成物を用意し、クリームを調合する。先
ず、（５）に（１），（４），（７），（８）を添加
し、７０℃に加温し、溶解混合する。これを組成物Ａと
する。（１０）の一部に（６），（７）の残部を加え溶
解し、更に（２），（３）を添加混合する。これを組成
物Ｂとする。温度を７０℃に保ち、組成物Ｂを攪拌しな
がら、組成物Ａを徐々に添加し、予備乳化した後、ホモ
ミキサーで乳化する。これを、あらかじめ（１０）の残
部に（９）を添加分散しておいたものに攪拌しながら加
え、冷却してクリームを得た。

【００４３】実施例３−２（クリーム） 実施例３−１でステアリン酸モノグリセリドの代わりに
パルミチン酸モノグリセリドを用いた他は実施例３−１
と同様なクリームを調製し試験を行った。

【００４４】実施例３−３（クリーム） 実施例３−１でステアリン酸モノグリセリドの代わりに
ミリスチン酸モノグリセリドを用いた他は実施例３−１
と同様なクリームを調製し試験を行った。

【００４５】実施例３−４（クリーム） 実施例３−１でステアリン酸モノグリセリドの代わりに
ラウリン酸モノグリセリドを用いた他は実施例３−１と
同様なクリームを調製し試験を行った。

【００４６】比較例３−１（クリーム） （１）デキサメタゾン ０．０２５％ （２）プロピレングリコール ８．０％ （３）グリセリン ５．０％ （４）流動パラフィン １．０％ （５）アジピン酸ジイソプロピル ３．０％ （６）ラウリン酸ジエタノールアミド １．８％ （７）ソルビタンモノオレート １．０％ （８）ステアリン酸モノグリセリド １．５％ （９）防腐剤 適量 （10）粘土鉱物（ベントナイト） ６．０％ （11）精製水 残余 実施例３−１に準じてクリームを調合した。

【００４７】比較例３−２（クリーム） （１）デキサメタゾン ０．０２５％ （２）プロピレングリコール ８．０％ （３）グリセリン ５．０％ （４）流動パラフィン １．０％ （５）アジピン酸ジイソプロピル ３．０％ （６）ステアリン酸モノグリセリド １．５％ （７）防腐剤 適量 （８）粘土鉱物（ベントナイト） ６．０％ （９）精製水 残余 実施例３−１に準じてクリームを調合した。

【００４８】性能評価試験３ 実施例３−１〜３−４及び比較例３−１〜３−２で調製
したクリームについて、血管収縮作用を比較した。健常
人男子１０名の上背部に、実施例３−１〜３−４及び比
較例３−１で調製したクリーム、さらに前記５種類のク
リームでデキサメタゾンを含まないクリームそれぞれを
ランダムに割り付け、パッチテスト用絆創膏（鳥居薬品
製）を用いて塗布し、密封貼付した。４時間後絆創膏を
はがし、試料を除去し、更に４時間放置した後判定し
た。判定基準は、ステロイドの血管収縮作用を伴う蒼白
現象により「著明な蒼白現象」（スコア２）、「明らか
な蒼白現象」（スコア１）、（微弱な蒼白現象」（スコ
ア０．５）、「変化なし」（スコア０）として各基剤別
に平均スコアを求めた。結果を表３−１に示す。

【００４９】

【表１１】

【００５０】効果 表３−１より明らかな様に実施例３−１〜３−４のクリ
ームが血管収縮作用に優れていることがわかる。

【００５１】実施例４−１（ゲル） （１）インドメタシン １．０％ （２）エチルアルコール ５０．０％ （３）カルボキシビニルポリマー １．２％ （４）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １．５％ （５）ジメチルラウリルアミンオキシド ０．８％ （６）ミリスチン酸モノグリセリド ０．８％ （７）ジイソプロパノールアミン ０．３５％ （８）精製水 残余 以上の配合組成物を用意し、ゲルを調合する。まず、
（５），（６）を（８）に溶解した後、（３）をよく分
散する。これを（２）に（１），（４）を添加溶解した
ものに加え、よく混合する。更に、この混合物に（７）
を添加し、よく攪拌混合しゲルを得た。

【００５２】実施例４−２（ゲル） 実施例４−１でミリスチン酸モノグリセリドの代わりに
オレイン酸モノグリセリドを用いた他は実施例４−１と
同様なゲルを調製し試験を行った。

【００５３】実施例４−３（ゲル） 実施例４−１でミリスチン酸モノグリセリドの代わりに
パルミチン酸モノグリセリドを用いた他は実施例４−１
と同様なゲルを調製し試験を行った。

【００５４】比較例４−１（ゲル） 実施例４−１でジメチルラウリルアミンオキシドの代わ
りにラウリルジメチルアミノ酢酸ベタインを用いた他は
実施例４−１と同様なゲルを調製し試験を行った。

【００５５】比較例４−２（ゲル） （１）インドメタシン １．０％ （２）エチルアルコール ５０．０％ （３）カルボキシビニルポリマー １．２％ （４）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １．５％ （５）ジイソプロパノールアミン ０．３５％ （６）精製水 残余 実施例４−１に準じてゲルを調合した。

【００５６】比較例４−３：軟膏 市販のインドメタシン１％含有の軟膏（ゲル状外用剤）

【００５７】性能評価試験４ 上記ゲル基剤について、カラゲニン浮腫抑制率試験によ
りその薬効を調べ比較した。すなわち、生後８週齢のウ
イスター系雄性ラット５匹を１群とし、まず、各群のラ
ットの右後肢容積を、ラット後肢足蹠浮腫容積測定装置
ＫＭ−３５７（夏目製作所製）を用いて測定し、その
後、試料０．２ｇをラットの右後肢に塗布する。２時間
後に、同部位に１％カラゲニンナトリウム塩０．０５ml
を皮下に注射し、カラゲニンナトリウム塩注射３時間後
に右後肢容積を測定し、試料塗布前の右後肢容積との差
を足浮腫容積とし、下式により足浮腫抑制率を算出し
た。 足浮腫抑制率（％）＝（Ｖｃ−Ｖｔ）／Ｖｃ×１００ ただし、Ｖｃ及びＶｔは、それぞれコントロール群（被
験試料無塗布）、被験試料塗布群の平均足浮腫容積を示
す。上記の試験結果を表４−１に示す。

【００５８】

【表１２】 表４−１より明らかなように、本発明の局所適用組成物
を含む実施例４−１〜４−３のゲル基剤は、カラゲニン
浮腫抑制作用に優れていることがわかる。

【００５９】実施例５−１（経皮吸収剤） ジクロフェナクナトリウム濃度を一定とし、ジメチルラ
ウリルアミンオキシドとミリスチン酸モノグリセリドの
濃度を変化させた混合水溶液を調製し、ジクロフェナク
ナトリウムの経皮吸収性を試験した。

【００６０】実施例５−２（経皮吸収剤） 実施例５−１でジメチルラウリルアミンオキシド濃度を
一定とし、ミリスチン酸モノグリセリドの代わりにカプ
リル酸モノグリセリド（濃度０．１重量％）を用いた他
は実施例５−１と同様に試験した。

【００６１】実施例５−３（経皮吸収剤） 実施例５−１でジメチルラウリルアミンオキシド濃度を
一定とし、ミリスチン酸モノグリセリドの代わりにオレ
イン酸モノグリセリド（濃度０．１重量％）を用いた他
は実施例５−１と同様に試験した。

【００６２】実施例５−４（経皮吸収剤） 実施例５−１でジメチルラウリルアミンオキシド濃度を
一定とし、ミリスチン酸モノグリセリドの代わりにパル
ミチン酸モノグリセリド（濃度０．１重量％）を用いた
他は実施例５−１と同様に試験した。

【００６３】実施例５−５（経皮吸収剤） 実施例５−１でジメチルラウリルアミンオキシド濃度を
一定とし、ミリスチン酸モノグリセリドの代わりにベヘ
ン酸モノグリセリド（濃度０．１重量％）を用いた他は
実施例５−１と同様に試験した。

【００６４】実施例５−６（経皮吸収剤） ジメチルラウリルアミンオキシドと、ミリスチン酸モノ
グリセリドとナトリウムラウリルサルフェートのそれぞ
れ濃度を変えた混合水溶液を調製し、薬剤７種の経皮吸
収性を試験した。

【００６５】比較例５−１（経皮吸収剤） 実施例５−１でミリスチン酸モノグリセリド濃度（濃度
０．１重量％）を一定とし、ジメチルラウリルアミンオ
キシドの代わりにステアリルトリメチルアンモニウムク
ロリドを用いた他は実施例５−１と同様に試験した。

【００６６】比較例５−２（経皮吸収剤） 実施例５−１において、ジメチルラウリルアミンオキシ
ドとミリスチン酸モノグリセリドの両方を除いたジクロ
フェナクナトリウム水溶液、ジメチルラウリルアミンオ
キシド又はミリスチン酸モノグリセリドの何れか一つを
加えたジクロフェナクナトリウム水溶液を調製し、ジク
ロフェナクナトリウムの経皮吸収性を試験した。

【００６７】性能評価試験５ ７〜１４週齢のヘアレスラットの皮膚片を、ドナー側試
験液１ml、レシーバー側リン酸緩衝液５．２ml、薬液接
触面積０．７８５cm² （直径１cm）のフランツセルに装
着した。拡散セルを３２℃の室温下に置いた。試験液を
皮膚上に適用してから２，４，８，２４時間後に引き抜
き同量の新リン酸緩衝液で置換した。１０時間後の透過
％で比較を行った。各値は同一ラット皮膚を３ヶ試験し
た平均値である。表５−１，表５−２，表５−３および
表５−４に結果を示す。

【００６８】

【表１３】

【００６９】

【表１４】

【００７０】

【表１５】

【００７１】

【表１６】

【００７２】効果 表５−１〜５−４より明らかなように、本発明の局所適
用組成物を含む実施例５−１〜５−５の経皮吸収剤は比
較例５−１〜５−２に比べて、ジクロフェナクナトリウ
ムの経皮吸収促進作用に優れていることがわかる。エタ
ノールの存在は、薬剤透過に重要な影響を及ぼさなかっ
た。

フロントページの続き (72)発明者 土田 衛 千葉県野田市鶴奉34−15 東豊ハイムＡ− 203 (72)発明者 高橋 正雄 東京都町田市本町田3664 (72)発明者 鴨田 博伸 東京都世田谷区祖師ヶ谷４−８−10

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （１）アミンオキシドの少なくとも一
   種、及び（２）脂肪酸モノグリセリドの少なくとも一
   種、を含んで成る局所適用組成物。
2. 【請求項２】 少なくとも一種のアルキルサルフェート
   を更に含んで成る、請求項１に記載の局所適用組成物。
3. 【請求項３】 アミンオキシドが、以下の一般式
   （Ｉ）： 【化１】 ｛式中、Ｒ¹ が、炭素数１〜２４のアルキル基又は炭素
   数２〜２４のアルケニル基を表し、Ｒ² 及びＲ³ が、そ
   れぞれ独立して、炭素数１〜１０のアルキレン基又は炭
   素数２〜１０のアルケニレン基を表し、Ｘ¹ 及びＸ
   ² が、それぞれ独立して、水素又は水酸基を表し、そし
   てｎが、０〜３の整数である。｝で表される、請求項１
   又は２に記載の局所適用組成物。
4. 【請求項４】 脂肪酸モノグリセリドが、以下の一般式
   （II）： 【化２】 ｛式中、Ｒ⁴ が、水酸基で置換されていてもよい炭素数
   ５〜２１の直鎖若しくは分枝状飽和炭化水素基又は１〜
   ３の２重結合をもつ不飽和炭化水素基を表す。｝で表さ
   れる、請求項１又は２に記載の局所適用組成物。
5. 【請求項５】 アルキルサルフェートが、以下の一般式
   (III)： 【化３】 ｛式中、Ｒ⁷ が、炭素数６〜１８の直鎖若しくは分枝状
   アルキル基又は炭素数７〜２２のアルキルエーテル基で
   あり、そしてＭが、Ｎａ，Ｋ又はアミンを表す。｝で表
   される、請求項２に記載の局所適用組成物。