BE679276A

BE679276A - Applications thérapeutiques de cyclohexyl-phénols

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Publication number: BE679276A
Authority: BE
Original assignee: Sarec Sa
Priority date: 1965-05-13
Filing date: 1966-04-08
Publication date: 1966-09-16

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Applications thérapeutiques de cyclohexyl-phénols. 



   L'invention se rapporte à des applications théra- peutiques des   cyclohexyl-phénols   ainsi que de leurs dérivés. 



  Ce dernier avait pour objet la potentialisation des activités antibactériennes, de caractère plus spécialement bactériosta- tique, des cyclohexyl-phénols par la fixation sur leur noyau      

 <Desc/Clms Page number 2> 

 phénolique d'un ou plusieurs atomes d'halogènes. On y étudiait tout particulièrement le dérivé chloré en position 4 du   cyclohexyl-2-diméthyl-3,5-phénol.   



   L'expérimentation du dérivé iodé correspondant en position 4 a révélé, depuis lors, certains avantages de ce produit parmi lesquels son. importante action inhibitrice sur la croissance de nombreux germes pathogènes banaux, tels que ceux que l'on retrouve de manière très constante dans les affections otorhinolaryngologiques et, d'une façon générale, dans les infections locales au niveau de la peau et des muqueuses, 
Conformément à l'invention, le médicament comprend un dérivé iodé des cyclohexyl-phénols dont los applications thé- rapeutiques sont basées sur la potentialisation des activités   antibactériennes,   de caractère plus spécialement   baotériosta-   tique, des cyclohexyl-phénols par la fixation sur une ou plusieurs positions du noyau phénolique d'un atome d'iode. 



   Suivant une autre caractéristique de l'invention, les dérivés iodés ainsi obtenus présentent une faible toxité et la possibilité d'une mise en évidence détaillée de leur métabo- lisme ; de plus, ils sont pratiquement sans action sur la flore intestinale non pathogène. 



   La toxité, peu élevée, est illustrée par les chiffres ci-après obtenus avec la   oyclohexyl-2-diméthyl-3,5-iodo-4-   phénol chez le rat, par kg de poids d'animal : 
Dose léthale aiguë 50 (provoquant le décès de 50% des animaux traités) 
1 ) par voie orale   11,750     g/kg .   



   2 ) par voie intrapéritonéale 2,425 g/kg 
Dose léthale chronique 50 (dose qui, administrée par fractions journalières pendant 10 jours, provoque le décès de 50% des animaux) 
1 ) par voie orale 6,875 g 
2 ) par voie intrapéritonéale 4,625 g 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
Le métabolisme du produit a pu être suivi avec une grande précision   grâce à.   la substitution à l'atome d'iode de la molécule d'un atome d'iode 125 ou 131 'radioactif. Le pro- duit ainsi marqué a été administré à divers animaux par voie intraveineuse, rectale et duodénale. Les animaux vivants ont été étudiés par scintigraphie. Les prélèvements de sang, de bile, d'urine et les divers organes ont fait l'objet d'un comptage au scintillateur. 



   Quel que soit le mode d'administration, le produit a été retrouvé dans le sang, la bile et l'urine. L'élimination s'effectue d'abord dans la bile, le produit étant ensuite   'réabsorbé   par le sang et, finalement, éliminé de l'organisme par l'urine et, accessoirement, par les selles. L'élimination totale s'effectue en 48 heures. 



   Dans aucun organe et, en particulier, dans la thyroïde, aucune accumulation n'a été notée, ce qui démontre l'absence de libération d'iode dans l'organisme et confirme la stabilité de la fixation de l'atome d'halogène à la molécule. 



   L'absence d'action du produit sur le couple hypophyso- thyroïdien a, d'autre part, été démontrée par les résultats d'une expérimentation selon la technique de Chamorro les vésicules thyroïdiennes ne sont pas modifiées et l'action des antithyroïdiens de synthèse n'est pas inhibée. 



   L'action bactériostatique du produit présente l'avantage   d'être :    - très marquée sur un certain nombre de germes pathogènes banaux En solution dans l'éthylène glycol, il inhibe en effet la croissance des staphylocoques et streptocoques, sur géloses pour sensibilité aux antibiotiques, aux concentrations ci-après staphylocoque Londres 0,97 miorogrammes par ml staphylocoque 133 0,97 " " " streptocoque foecalis 1,95 " " " 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
A titre comparatif,on obtient, avec la streptomycine et le chloramphénicol, les résultats suivants en utilisant les mêmes conditions expérimentales :

   
Streptomycine Chloramphenicol staphylocoque 1,95   microgrammes   par ml 0,48 microgrammes par ml Londres staphylocoque 3,90 " " n 0,48 n " 133 streptocoque 7,81 " " " 0,48 " " " foecalis - très faible sur certains germes nécessaires de la flore intestinale une dilution à   1/1000   du produit dans ces mêmes géloses n'inhibe pas la croissance du colibacille Monod. 



   D'autre part, le produit possède une   activité tubor-   culostatique se manifestant encore in vitro à des concentrations    -4-5 comprises entre 10-4 et 10-5.   



   Le produit, utilisé par voie interne, est de nature à permettre d'éviter les mycoses secondaires aux traitements par certains antibiotiques usuels, tant par son absence d'action aux doses thérapeutiques sur certaine., microbes de la flore pro- tectrice, comme il est mentionné ci-dessus, que par ses propriétés fongistatiques propres. 



   Cette substance a montré une certaine action   virustatique   pour les virus de la classe du Pox. 



   Enfin, elle présente une activité antalgique. 



   Le   cyclohexyl-2-diméthyl-3,5-iodo-4-phénol   est   défini   d'autre part par les caractéristiques physico-chimiques suivantes : Formule brute C14 H19 0 I 
 EMI4.1 
 Poids moléculaire : 330 Formule développée OH #As<') v # y-5 3 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 Caractères organoleptiques :fins cristaux blancs à blanc jau- nâtre, possédant une légère odeur caractéristique, presque dépour- vus de saveur. 



  Point de fusion = 86 C (tube capillaire) Soluble dans l'alcool, le benzène, le chloroforme, l'eucalyptol, dans divers glycols et lipides. 



  Insoluble, comme tous les cyclohexyl-phénols, dans l'eau et les liqueurs alcalines. 



  Réaction colorée en solution dans l'alcool absolu, le produit donne, par copulation avec le sel de diazonium de la paranitra- niline, une coloration violacée, présentant un maximum   d'absorption '   à 555 nm. 



  Spectre Ultra-Violet :la courbe est représentée sur le dessin annexé. 



   Le mode de préparation suivant, donnant des rendements de l'ordre de 55   ,   se montre plus particulièrement intéressant : 
Dans un ballon de deux litres équipé d'un agitateur, dissoudre 204 g de   cyclohexyl-2-diméthyl-3,5-phénol   (une mole) j dans 450 ml de méthanol   pur..   



   Agiter la solution et y introduire la suspension de 127 g d'iode (1/2 mole) dans 300 ml d'acide   acétique.   On agite pendant une demi-heure. 



   Ajouter ensuite, par petites quantités, 150 ml d'eau oxygénée à 110 volumes en veillant à ce que la température du mélange réactionnel reste comprise entre 28 et 30 C. (Il faut refroidir légèrement pendant l'introduction de l'eau oxygénée). 



   Continuer l'agitation pendant cinq heures en maintenant      la température entre 28 et 30 C à l'aide d'un bain-marie.      



   Verser ensuite le mélange réactionnel sur une solution      de 15 g d'hyposulfite de soude dans 9 litres d'eau. Laisser reposer une nuit.   J   

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
Le dérivé iodé cristallise en une masse brune. L'essorer et le recristalliser dans l'hexane normal. 



     Le*   aspects   thérapeutique 8   'de   1 Invention   sont illustrés par les exemples non limitatifs ci-après 
Exemple 1 
Des comprimés sont utilisés pour le traitement des maladies infectieuses des voies respiratoires, telles que rhino- pharyngite, amygdalite, laryngite, trachéite, bronchite et leurs symptômes, fièvre, toux, état broncho-pulmonaire congestif et   douloureux, répondant à l'une des formules suivantes :

     
 EMI6.1 
 
<tb> formule <SEP> No <SEP> 1 <SEP> Formule <SEP> No <SEP> 2
<tb> 
 
 EMI6.2 
 Cyclohexyl-2-dïméthyl-3,5- 
 EMI6.3 
 
<tb> iodo-4-phénol <SEP> 60 <SEP> mg <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> glucosamine <SEP> Néant <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> 
<tb> .Acide <SEP> beta-glycyrrhétinique <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Exipient, <SEP> quantité <SEP> suffisante
<tb> pour <SEP> un <SEP> comprimé <SEP> de <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> environ, <SEP> ou <SEP> pour <SEP> un <SEP> comprimé
<tb> dragéifié <SEP> de <SEP> 300 <SEP> mg <SEP> environ.
<tb> 
 



  La posologie usuelle est de   2 à   10   comprimas   par jour. 



   Exemple 2 
Des   suppositoires   sont employés dans des indications similaires à celles de l'exemple 1, répondant à l'une des formules suivantes 
 EMI6.4 
 
<tb> Formule <SEP> No <SEP> 1 <SEP> Formule <SEP> No <SEP> 2
<tb> 
 
 EMI6.5 
 Cyclohexyl-2-diméthyl3,- 
 EMI6.6 
 
<tb> iodo-4-phénol <SEP> 0,06 <SEP> g <SEP> 0,12 <SEP> g
<tb> 
<tb> Acétyl <SEP> glucosamine <SEP> 0,06g <SEP> Néant
<tb> 
<tb> 
<tb> Excipient <SEP> : <SEP> 
<tb> 
 
 EMI6.7 
 itocalyptol 0,03   0,06 g 
 EMI6.8 
 
<tb> Glycérides <SEP> semi-synthétiques,
<tb> 
<tb> quantité <SEP> suffisante <SEP> pour <SEP> 1 <SEP> g <SEP> 2 <SEP> g <SEP> 
<tb> 
 
La posologie usuelle est de 2 ou 3 suppositoires par jour. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 



    Exemple..*  3 
Une pommade est utilisée dans des indications similaires à celles de l'exemple 1, ainsi que pour le traitement de dermatoses comportant une infection microbienne selon l'une des deux compositions suivantes : 
 EMI7.1 
 
<tb> Formule <SEP> No <SEP> 1 <SEP> formule <SEP> No <SEP> 2
<tb> 
 
 EMI7.2 
 Cyclohoxyl-2-dlmé thyL-2 , 5- 
 EMI7.3 
 
<tb> iodo-4-phénol <SEP> 6 <SEP> g <SEP> 4 <SEP> g
<tb> 
<tb> Acétyl <SEP> glucosamino <SEP> Néant <SEP> 4 <SEP> g
<tb> 
<tb> Acide <SEP> beta-glycyrrhétinique <SEP> 0,25 <SEP> g <SEP> 0,25 <SEP> g
<tb> 
<tb> Eucalyptol <SEP> 4 <SEP> g <SEP> 4 <SEP> , <SEP> g
<tb> 
<tb> Essence <SEP> de <SEP> lavande <SEP> 0,60 <SEP> g <SEP> 0,60 <SEP> g
<tb> 
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> propylène <SEP> glycol <SEP> 18,40 <SEP> g <SEP> 18,

  40 <SEP> g
<tb> 
<tb> Huile <SEP> de <SEP> palme <SEP> hydrogénée
<tb> intérestérifiée <SEP> 4,70 <SEP> g <SEP> 4,70 <SEP> g
<tb> 
<tb> Vaseline <SEP> 2,80 <SEP> g <SEP> 2,80 <SEP> g
<tb> 
<tb> Huile <SEP> de <SEP> vaoeline <SEP> 1,40 <SEP> g <SEP> 1,40 <SEP> g <SEP> 
<tb> 
<tb> Para-hydroxy-benzoate <SEP> de <SEP> méthyle
<tb> sodé <SEP> 0,10 <SEP> g <SEP> 0,10 <SEP> g
<tb> 
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> ou <SEP> désionisée,
<tb> quantité <SEP> suffisante <SEP> pour <SEP> 100 <SEP> g
<tb> 
 
La posologie usuelle est de 4 à 9 g par jour, en 2 ou 3 applications sur la peau de la poitrine ou du   dont   pour -un traitement général des maladies des voies respiratoires. Pour les affections dermiques, 2 ou 3 applications locales doivent être effectuées quotidiennement. 



   Exemple 4 .Des pastilles, employées pour le traitement local des angines et maux de gorge, ont l'une des deux compositions oi-   aprèe   

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 
<tb> Formule <SEP> No <SEP> @ <SEP> Formule <SEP> No <SEP> 2
<tb> 
 
 EMI8.2 
 Cyclohexyl-2-dimé thyl -3, 5iodo-4-phénol, U,4 mg 0,4 mg Céthexoniuzn Néant 0,2 mag Acide beta-glycyrrh6tj1que 0,65 mg 0,65 mg 
 EMI8.3 
 
<tb> Menthol <SEP> 3,28 <SEP> mg <SEP> 3,60 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Eucalyptol <SEP> 0,45 <SEP> mg <SEP> 0,45 <SEP> mg
<tb> 
 Excipient (gomme arabique, . sucre blanc,   gl@@ose   liquide) quantité suffisante pour une pastille de 1 ou 2 g La dose journalière moyenne est de 4 à 12 gasitlles. 



   Exemple 5 
Un collutoire, présenté en bombe aérosol à valve doseuae 
 EMI8.4 
 de 0,05 ml, est employé pour le tra1teme: local des angines et maux de gorge. 



   Il répond à l'une des deux compositions ci-dessous 
 EMI8.5 
 
<tb> Formule <SEP> No <SEP> 1 <SEP> Formule <SEP> No <SEP> 2
<tb> 
 
 EMI8.6 
 Oyclohexyl-2-diméthyl-3,5iodo-4-phénol 0,04 g 0,04 g A06tyl-gluaosamine Néant 0,04 g 
 EMI8.7 
 
<tb> Essence <SEP> de <SEP> menthe <SEP> 0,25 <SEP> g <SEP> 0,25 <SEP> g
<tb> 
<tb> Essence <SEP> d'eucalyptus <SEP> 0,10 <SEP> g <SEP> 0,10 <SEP> g
<tb> 
<tb> Essence <SEP> de <SEP> girofle <SEP> 0,02 <SEP> g <SEP> 0,02 <SEP> g
<tb> 
<tb> essence <SEP> de <SEP> thym <SEP> 0,05 <SEP> g <SEP> 0,05 <SEP> g
<tb> 
<tb> Huile <SEP> de <SEP> palme <SEP> hydrogénée
<tb> intérestérifiée <SEP> 8 <SEP> g <SEP> 8 <SEP> g
<tb> 
<tb> Myristate <SEP> d'isopropyle,
<tb> quantité <SEP> suffisante <SEP> pour <SEP> 100 <SEP> g
<tb> 
 
La posologie usuelle est de quatre à huit applications de 0,05 ml par jour.

Claims

REVENDICATIONS EMI9.1 1 - Applications thérapeutiques de eyo lobe xyl-phdziols caractérisées en ce que le médicament comprend un dérivé iodé des cyclohexyl-phénols dont les applications thérapeutiques sont basées sur la potentialisation des activités antibacté- riennes, de caractère plus spécialement bactériostatique des cyclohexyl-phénols par la fixation, sur une ou plusieurs positions du noyau phénolique, d'un atome d'iode.

2 - Applications thérapeutiques suivant la revendication 1, caractérisées en ce que les dérivés ibdés ainsi obtenus présentent une toxité très réduite et une mise en évidence précise de leur métabolisme ; de plus, ils sont pratiquement sans action sur la flore intestinale non pathogène.

3 - Applications thérapeutiques suivant les revendications 1 et 2, caractérisées en ce que le médicament est constitué EMI9.2 par le cyclohexyl-.2-d3.méthyl-3, 5-iado-4-phénol dont l'action inhibitrice de la croissance de nombreux germes pathogènes banaux permet le traitement rapide des affections de la sphère otorhinolaryngologique et des troublée cutanée, 4 - Applications thérapeutiques suivant les revendications 1 à 3, caractérisées en ce que,en plus de l'action inhibitrice de la croissance de nombreux germes pathogènes banaux, le EMI9.3 cyclohexyl-2-diméthyl.-3, 5-iodo-4..phénol possède des propriétés fongistatiquesévitant les mycoses secondaires qui pourraient résulter de certains traitements antibactériens.

5 - Applications thérapeutiques suivant les revendications 1 à 4, caractérisées en ce que le cyclohexyl-2-diméthyl-3,5- iodo-4-phénol exerce une action sur les virus de la classe du Pox.

6 - Applications thérapeutiques suivant les revendi- cations 1 à 5, caractérisées en ce que le cyclohexyl-2- diméthyl-3,5-iodo-4-phénol présente une activité antalgique. <Desc/Clms Page number 10>

7 - Applications thérapeutiques suivant les revendica- EMI10.1 tions 1 à 6, caractérisées en ce que It L,6dice a l'une des deux compositions tui.&xit8g lorsqu'il est présenté en comprimés : EMI10.2 Formule N ? 1 gon-mle 110 Cc3ohaxyl-2-diméthy-3,j.. EMI10.3 <tb> iodo-4-phénol <SEP> 60 <SEP> mg <SEP> 20 <SEP> mg <tb> EMI10.4 Chlorure de glucoaauiine Néunt 20 ma Acide beta-glycyrrhétinique 5 mg 5 ng excipient, quantité su±ìe=te EMI10.5 <tb> pour <SEP> un <SEP> comprimé <SEP> dt <SEP> 200 <SEP> <tb> <tb> - <SEP> environ, <SEP> ou <SEP> pour <SEP> un <SEP> comprimé <tb> EMI10.6 uratpéifié de 300 ,; I:nviJ.l'on..

8 - Applications thérapeutiques suivant les revendica- tions 1 à 7, caractérisas en ce que le médicament a l'une EMI10.7 deu aeux compositions suivantes lorsqu'il 4*t é'Bôntt en suppositoires : EMI10.8 . Formule N 1 L2 r"à le 11 2 Cyclohexyl-2-diuthy¯35- iodo-4-phénol 0,06 g 0,12 g Àcétyl glucosaraine 0,06 g Néant EMI10.9 <tb> Excipient <tb> EMI10.10 eucalyptol 0,03 g 0,06 g tilycérides eei-gyiltht'.qaes quantité làttfÈisa4tU pouv .1 g 2 g 9 - Applications thérapeutiques suivant les revendica- EMI10.11 tiv1S 1 à 8t caractérisée!.* an ce que le ueoichue'c zut l'U'10 des deux compoait.onsj suivantes lorsqu'il es présenta boue forme ue pommade:

EMI10.12 <tb> Formule <SEP> N <SEP> 1 <SEP> formule <SEP> N <SEP> 2 <tb> EMI10.13 Cyclohec,l-2-diméthys,.3 g¯ EMI10.14 <tb> iodo-4-phénol <SEP> 6 <SEP> g <SEP> 4 <SEP> g <tb> <tb> Acétyl <SEP> glucosamine <SEP> Néant <SEP> 4 <SEP> g <tb> EMI10.15 Acide beta-glyoyxrhé Unique 0,25 g 0,25 g EMI10.16 <tb> Eucalyptol <SEP> 4 <SEP> g <SEP> 4 <SEP> g <tb> <tb> Essence <SEP> de <SEP> lavande <SEP> 0,60 <SEP> g <SEP> 0,60 <SEP> g <tb> <tb> <tb> Stéarate <SEP> de <SEP> pxopylène <SEP> glycol <SEP> 18,40 <SEP> g <SEP> 18,40 <SEP> g <tb> EMI10.17 Huile de palace hYdrO4én(,e int6res'tériiiée f 4,70 g 4,70 g EMI10.18 <tb> Vaseline <SEP> 2,80 <SEP> g <SEP> 2,80 <SEP> g <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 <tb> Huile <SEP> de <SEP> vaseline <SEP> 1,40 <SEP> g <SEP> 1,

40 <SEP> g <tb> <tb> Para-hydroxy-benzoate <SEP> de <tb> méthyle <SEP> sodé <SEP> 0,10 <SEP> g <SEP> 0,10 <SEP> g <tb> <tb> Eau <SEP> distillée <SEP> ou <SEP> désionisée <tb> quantité <SEP> suffisante <SEP> pour <SEP> 100 <SEP> g <tb> 10 - Applications thérapeutiques suivant les revendi- cations 1 à 9, caractérisées en ce que le médicament a l'une des deux compositions suivantes lorsqu'il est présenté sous forme de pastilles :

EMI11.2 <tb> Formule <SEP> N <SEP> 1 <SEP> Formule <SEP> N <SEP> 2 <tb> <tb> Cyclohexyl-2-diméthyl-3,5iodo-4-phénol <SEP> 0,4 <SEP> mg' <SEP> 0,4 <SEP> mg <tb> <tb> Cdthexonium <SEP> Néant <SEP> 0,2 <SEP> mg <tb> <tb> Acide <SEP> beta-glycyrrhétinique <SEP> , <SEP> 0,65 <SEP> mg <SEP> 0,65 <SEP> mg <tb> <tb> Menthol <SEP> 3, <SEP> 28 <SEP> mg <SEP> 3,60 <SEP> mg <tb> <tb> Eucalyptol <SEP> 0,45 <SEP> mg <SEP> 0,45 <SEP> mg <tb> Excipient (gomne arabique, sucre blanc, glucose liquide) quantité suffisante pour une pastille de 1 ou 2 g.

11 - Applications thérapeutiques suivant les revendi- cations 1 à 10, caractérisées en ce que le médicament a l'une des deux compositions suivantes lorsqu'il est présenté sous forma de oollutoire EMI11.3 <tb> Formule <SEP> N <SEP> 1 <SEP> Formule <SEP> N 2 <tb> EMI11.4 Cyolohexyl-3-dimethyl..3,5- iodo-4-phénol 0,04 g 0, 04 g Aodtyl-gluooiam.ne Néant 0,04 g EMI11.5 <tb> Essence <SEP> de <SEP> menthe <SEP> 0,25 <SEP> g <SEP> 0,25 <SEP> g <tb> <tb> Essence <SEP> d'eucalyptus <SEP> 0,10 <SEP> g <SEP> 0,10 <SEP> g <tb> <tb> Essence <SEP> de <SEP> girofle <SEP> 0,02 <SEP> g <SEP> 0,02 <SEP> g. <tb> <tb>

Essence <SEP> de <SEP> thym <SEP> 0,05 <SEP> g <SEP> 0,05 <SEP> g <SEP> <tb> <tb> Huile <SEP> de <SEP> palme <SEP> hydrogénée <tb> EMI11.6 intéxeotxi.ée 8g 8g EMI11.7 <tb> Myristate <SEP> d'isopropyle, <tb> quantité <SEP> suffisante <SEP> pour <SEP> 100 <SEP> g. <tb>