KR20060066780A - 플루코나졸을 함유하는 항진균 외용제 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 항균제를 활성성분으로 함유하는 외용약제조성물에 관한 것으로,

보다 상세하게는 본 발명은 항진균성 활성성분으로 플루코나졸을 함유하고 이온성 계면활성제와 비이온성 계면활성제의 조합으로 이루어진 군으로 부터 선택되는 흡수촉진제를 사용하여 항진균 외용약제 조성물을 제조함으로써 플루코나졸의 피부투과율 및 안정성이 향상되면서도 피부부작용이 없는 항진균 외용 조성물을 제공하는 특징이 있다.

플루코나졸, 외용제, 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 피부투과율

Description

플루코나졸을 함유하는 항진균 외용제 조성물{Antifungal Composition Containing Fluconazole for External Use}

본 발명은 항균제를 활성성분으로 함유하는 외용약제조성물에 관한 것이다.

보다 상세하게는 본 발명은 항진균성 활성성분으로 플루코나졸을 함유하고 이온성 계면활성제와 비이온성 계면활성제의 조합으로 이루어진 군으로 부터 선택되는 흡수촉진제를 사용하여 항진균 외용약제 조성물을 제조함으로써 플루코나졸의 피부투과율 및 안정성이 향상되면서도 피부부작용이 없는 항진균 외용 조성물을 제공하는 특징이 있다.

항진균제를 환자에게 투여하는 경로로는 경구로 투여하는 방법과 경피를 통해 투여하는 방법으로 나눌 수 있다. 경증도의 피부진균증에는 일차적으로 환부에 직접 작용하는 외용 항진균제를 사용하고 있으나 발톱이나 손톱에 생긴 조갑백선, 두부백선, 병변이 광범위하거나 자주 재발하는 경우, 중증도 이상이거나 전신성 감염인 경우같은 외용 항진균제로는 치료가 어려운 경우에는 경구용 항진균제를 복용한다.

현재 널리 사용되고 있는 항진균제로는, 플루코나졸, 이트라코나졸 등의 트리아졸계 항진균제; 케토코나졸, 옥시코나졸, 에코나졸, 클로트리마졸 등의 이미다졸계 항진균제; 테르비나핀, 부테나핀 등의 알릴아민계 항진균제; 그리세오풀빈 등이 있다.

피부진균증을 위한 최초의 항진균제인 그리세오풀빈은 1950년대 후반에 개발되었다. 이어서 1970년 후반에 아졸계의 케토코나졸, 이트라코나졸, 플루코나졸등의 개발로 이어졌으며, 1980년대 후반에 테르비나핀이 개발되었다.

이들 중 플루코나졸은 트리아졸계의 화합물로 진균의 스테롤 합성을 강력하고 선택적으로 저해하는 작용을 한다. 진균세포의 사이토크롬 P450 효소 중 14-디메칠라제를 선택적으로 억제하는데, 이 효소의 차단작용으로 라노스테롤이 에르고스테롤로 변화하지 못하고 결국 진균 세포막이 파괴되어 항진균 작용을 나타낸다.

일반적으로 경구용 항진균제는 그 부작용이 심하여 사용이 제한적이었지만, 플루코나졸, 이트라코나졸 같은 비교적 부작용이 적으면서 다양한 진균류에 탁월한 활성을 보이는 경구용 항진균제가 개발되면서 그 사용이 증가되었다.

그러나 이들 약물도 부작용이 없는 것은 아니어서, 구토, 설사, 복통, 어지러움, 간기능 저하 등의 부작용을 나타낸다고 보고되고 있다. 따라서 이들 성분의 외용 제제화가 요구되고 있지만, 이들 약물 중 플루코나졸은 현재 경구용 의약품으로만 시판되고 있고 외용제제로는 개발된 것이 없는 실정이다. 플루코나졸 경구제제의 부작용을 감안할 때 그 외용제제의 개발이 절실하다 하겠다.

한편 대한민국특허 제 10-0423666호에는 플루코나졸을 외용제제에 적용한 예 를 기술하고 있다. 그러나 상기 특허에서 개시하고 있는 발명의 구성은 통상적으로 실시되고 있는 크림제나 겔젤의 제조방법에 단지 플루코나졸을 적용한 것일 뿐 특이할 만한 사항은 없다. 또한 피부투과촉진제로서 비이온성 계면활성제를 사용함으로써 활성성분의 피부투과율을 현저히 상승시키지 못하는 단점이 있어왔다.

반면 이온성 계면활성제를 적용한 외용제제에 있어서는 피부투과율의 현저한 향상을 듀도하는 장점이 있지만, 피부부작용을 일으키는 단점도 있어 그 사용에 있어서 제한을 받아왔다.

이에 본 발명은 상기한 문제점을 해결하기 위한 것으로, 본 발명에 따른 항진균 외용제 조성물은 항진균 외용제에 있어서, (a) 활성 성분으로서 항진균제인 플루코나졸; (b) 흡수촉진제로서 이온성 계면활성제와 비이온성 계면활성제로 이루어진 계면활성제; (c) 외용 제제 기제로서 유성물질 및 지방산 에스테르; 및 (d) 첨가제를 포함하여 이루어지는 항진균 외용제 조성물을 제공하는 것이다.

상기 목적 및 기타 목적들은 하기에 설명되는 본 발명에 의하여 모두 달성될 수 있다.

상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 따른 항진균성 외용제 조성물은 (a) 활성 성분으로서 항진균제인 플루코나졸; (b) 흡수촉진제로서 이온성 계면활성제와 비이온성 계면활성제로 이루어진 계면활성제; (c) 외용 제제 기제로서 유성물질 및 지방산 에스테르; 및 (d) 첨가제를 포함할 수 있다.

상기 항진균 외용제 조성물이 0.5 ~ 4.0 중량%의 플루코나졸, 0.5 ~ 4.0 중량%의 이온성 계면활성제, 1 ~ 30 중량%의 비이온성 계면활성제, 10.0 ~ 30.0 중량%의 유성물질, 5.0 ~ 30.0 중량%의 지방산 에스테르 및 10 ~ 60 중량%의 첨가제를 포함하여 이루어질 수 있다.

상기 이온성 계면활성제가 라우로일사르코신, 올레오일사르코신 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로 부터 선택될 수 있다.

상기 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에칠렌세틸에텔, 테포즈 63, 글리세릴모노스테아레이트 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로 부터 선택될 수 있다.

상기 유성물질이 디이소프로필아디페이트이고 상기 지방산 에스테르가 글리세릴모노스테아레이트, 폴리옥시에칠렌세틸에텔 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로 부터 선택될 수 있다.

본 발명에 따른 상기 항진균 외용제 조성물은 크림제 형태로 제조될 수 있다.

이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에서 사용되는 외용 제제 조성물이란 연고제, 크림제와 같이 피부에 적용하는 것을 말하며, 항진균제(a)인 플루코나졸은 항진균활성을 나타내는 물질로서 사이토크롬 P450 효소에 작용하여 약리효과를 발휘하는데 인체보다 진균의 사이토크롬 P450 효소에 대한 친화성이 높아 인체에 대한 부작용은 거의 없다고 알려져 있다.

본 발명에 있어서 플루코나졸은 본 발명에 따른 항진균 외용 조성물 총 중량에 대하여 0.1 ~ 4.0 중량% 포함될 수 있다. 보다 바람직한 양은 1.0 ~ 3.0중량%이며, 더욱 바람직한 양은 1.7 내지 2.5중량%이다. 0.1 중량%미만에서는 유효한 항진균효과를 기대하기 어려우며, 4.0 중량% 초과범위에서는 그 이하 범위에서의 약리효과와 유의성있는 차이를 보이지 않았다.

또한, 상기 항진균 외용 제제에는 이온성 계면활성제를 포함하는데 그 예로는 팔리토일사르코신 등의 아실사르코신류 및 그의 염, 알킬디메틸벤질암모늄염, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 염화스테아릴트리메틸암모늄, 디알킬모리포늄염, 폴리아민지방산 유도체, 가용성 비누류, 금속 비누류, 유기아민 비누류, 라우릴황산나트륨, 라우릴황산칼륨, 라우로일사르코신, 올레오일사르코신, 지방산글리세린황산나트륨, 카제인나트륨, 라우릴폴리프로필렌글리콜 설포석신산나트륨, 라우릴메틸 타우리드나트륨 등을 들 수 있다. 이들 중 바람직한 이온성 계면활성제는 아실사르코신류이다.

한편 상기 항진균 외용 제제에는 비이온성 계면활성제를 포함할 수 있는데 그 예로는 폴리옥시에칠렌세틸에텔, 테포즈 63, 글리세릴모노스테아레이트, 소르비탄모노올레에이트, 소르비탄모노라우레이트, 소르비탄모노스테아레이트 등의 소르비탄지방산 에스테르류, 모노 면실류 지방산 글리세린, 모노스테아르산글리세린, 모노스테아르산글리세린등의 글리세린폴리글리세린 지방산류, 트리올레일인산, 라우르산모노에탄올아미드, 폴리에틸렌글리콜 모노스테아레이트등을 들 수 있다.

이들 중 바람직한 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에칠렌세틸에텔, 테포즈 63 및 글리세릴모노스테아레이트이다.

흡수촉진제로서 상기 이온성 계면활성제는 본 발명에 따른 항진균 외용 조성물 총 중량에 대하여 0.5 ~ 4.0 중량% 포함될 수 있다. 0.5 중량% 미만에서는 충분한 피부흡수촉진기능을 기대할 수 없고, 4.0 중량%를 초과하는 범위에서는 발적등의 피부부작용이 관찰되었다.

또한 흡수촉진제로서 상기 비이온성 계면활성제는 본 발명에 따른 항진균 외용 조성물 총 중량에 대하여 1 ~30 중량% 포함될 수 있다. 1 중량% 미만에서는 충분한 피부흡수촉진기능을 기대할 수 없고 30 중량%를 초과하는 범위에서는 그 이하의 함량비율에서의 흡수촉진능과 유의성 있는 차이를 보이지 않았다.

본 발명에 따른 상기 항진균 외용 조성물에 함유되어 있는 기제로서 유성 물질의 예로는 밀납, 백납, 경납, 라놀린, 카나우바 왁스 같은 왁스류, 유동파라핀, 스쿠알렌, 스쿠알란, 옥틸도데실 미리스테이트, 디에틸세바세이트, 디이소프로필아디페이트, 세틸팔미테이트, 팔미틴산, 스테아린산, 미리스틴산 등을 들 수 있다. 이들 중 디이소프로필아디페이트를 사용하는 것이 바람직하며, 본 발명에 따른 항진균 외용 조성물 총 중량에 대하여 10.0 ~ 30.0 중량%가 포함된다. 10.0 중량% 이하에서는 그 기제첨가 효과를 기대하기 어려우며, 30.0중량% 이상으로 첨가시에는 제제형성과 안정성에 문제를 일으키게 된다.

지방산 에스테르도 본발명에 따른 상기 항진균 외용 조성물에 포함될 수 있는데 그 예로는 글리세릴모노미리스테이트, 글리세릴모노스테아레이트, 소르비탄모노라우레이트, 소르비탄모노팔미테이트, 소르비탄모노올레에이트, 소르비탄세스키 올레에이트, 소르비탄트리올레에이트, 디글리세릴디올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비트테트라올레에이트, 폴리에틸렌글리콜 모노스테아레이트, 폴리옥시에칠렌세틸에텔, 폴리옥시에칠렌 스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 등을 들 수 있다. 이들 중 글리세릴모노스테아레이트, 폴리옥시에칠렌세틸에텔을 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 항진균 외용 조성물 총 중량에 대하여 지방산 에스테르는 5.0 ~ 30.0 중량%만큼 포함될 수 있다. 이 범위를 벗어날 경우 유성 물질의 예에서와 같이 제제형성과 안정성에 문제를 일으키므로 상기 중량비율에 유의하여 외용제제를 제조하여야 한다.

본 발명의 항진균 외용 제제는 제제형태에 적합한 공지의 방법으로 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서 각종 공지의 첨가제, 예를 들어, 산화방지제, 향료, 착색제, 보존제등을 첨가하여 제조할 수 있다. 상기와 같은 첨가제의 예로는 부틸히드록시아니솔, 디부틸히드록시톨루엔와 같은 산화방지제 ; 파라옥시 안식향산 에스테르 또는 디히드로 아세트산과 같은 보존제 ; 디나트륨에데테이트 또는 테트라나트륨 에데테이트와 같은 킬레이트화제, 정제수등을 예시 할 수 있다.

이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만 하기 실시예는 하나의 예시일 뿐, 이들에 의해서 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.

[실시예1]

하기 표1의 조성대로, 폴리옥시에칠렌세틸에텔, 테포즈 63 및 글리세릴모노 스테아레이트의 비이온성계면활성제와 올레오일사르코신의 이온성계면활성제가 포함되어 이루어진 항진균 외용 조성물을 제조하였다.

[표1]

성분	함량
플루코나졸	1.0g
폴리옥시에칠렌세틸에텔	3.0g
테포즈 63	2.5g
글리세릴모노스테아레이트	11.0g
디이소프로필아디페이트	20.0g
무수인산일수소나트륨	0.042g
인산이수소나트퓸	0.233g
마크로골 400	10.0g
올레오일사르코신	0.5g
파라옥시안식향산메칠	0.1g
파라옥시안식향산프로필	0.01g
정제수	51.615g

상기 표1의 성분 물질 중 유상 성분을 65℃에서 용융하여 균질하게 혼합하였다. 수상 성분은 따로 교반하여 혼합한 뒤, 온도를 유지시킨 유상 성분에 수상 성분을 가해 교반하여 혼합하였다.

이후 계속 교반하면서 실온까지 냉각시켜 최종적으로 크림제 형태의 항진균 외용 제제를 얻었다.

[실시예2]

하기 표2의 조성대로, 폴리옥시에칠렌세틸에텔, 테포즈 63 및 글리세릴모노스테아레이트의 비이온성계면활성제와 라우로일사르코신의 이온성계면활성제가 포함되어 이루어진 항진균 외용 조성물을 제조하였다.

[표2]

성분	함량
플루코나졸	1.0g
폴리옥시에칠렌세틸에텔	3.0g
테포즈 63	2.5g
글리세릴모노스테아레이트	11.0g
디이소프로필아디페이트	20.0g
무수인산일수소나트륨	0.042g
인산이수소나트퓸	0.233g
마크로골 400	10.0g
라우로일사르코신	0.5g
파라옥시안식향산메칠	0.1g
파라옥시안식향산프로필	0.01g
정제수	51.615g

상기 표2의 성분들을 실시예1과 동일한 방법으로 크림제 형태의 항진균 외용제제를 제조하였다.

[비교예1]

비이온성계면활성제로 폴리옥시에칠렌세틸에텔, 테포즈 63 및 글리세릴모노스테아레이트가 포함되고 이온성계면활성제가 포함되지 않은 항진균 외용 조성물을 제조하였다.

[표3]

성분	함량
플루코나졸	1.0g
폴리옥시에칠렌세틸에텔	3.0g
테포즈 63	2.5g
글리세릴모노스테아레이트	11.0g
디이소프로필아디페이트	20.0g
무수인산일수소나트륨	0.042g
인산이수소나트퓸	0.233g
마크로골 400	10.0g
파라옥시안식향산메칠	0.1g
파라옥시안식향산프로필	0.01g
정제수	52.115g

상기 표3의 성분들을 실시예1과 동일한 방법으로 크림제 형태의 항진균 외용 제제를 제조하였다.

[실시예3]

하기 표4의 조성대로, 비이온성 계면활성제인 테포즈63과 이온성계면활성제인 올레오일사르코신이 포함된 항진균 외용 조성물을 제조하였다.

[표4]

성분	함량
플루코나졸	1.0g
테포즈 63	20.0g
라브라필 M1944 CS	10.0g
미네랄오일	3.0g
올레오일사르코신	0.5g
벤조산	0.1g
정제수	65.4g

상기 표4의 성분들중 플루코나졸과 정제수를 교반하면서 75℃로 가열하여 A상을 제조하였다. 나머지 성분들을 75℃에서 교반혼합하여 B상을 제조하였다. 이후 A상과 B상을 교반혼합하여 크림제 형태의 항진균 외용 제제를 얻었다.

[실시예4]

하기 표5의 조성대로, 비이온성계면활성제인 폴리옥시에칠렌세틸에텔과 이온성계면활성제인 올레오일사르코신이 포함된 항진균 외용 조성물을 제조하였다.

[표5]

성분	함량
플루코나졸	1.0g
겔롯 64	30.0g
스테아릴알코올	2.0g
라브라필 M 2130 CS	5.0g
미네랄오일	12.0g
올레오일사르코신	0.5g
정제수	49.5g

상기 표5의 성분들 중 겔롯64, 스테아릴알코올, 라브라필 M2130 CS, 미네랄오일을 75℃에서 용융시켜 A상을 제조하였다. 플루코나졸, 올레오일사르코신, 정제수 75℃에서 교반하면서 B상을 제조하였다. 이후 A상과 B상을 교반혼합하면서 실온 방치하여 크림제형태의 항진균 외용 제제를 얻었다.

본원 발명에 따른 상기 실시예들 및 비교예에 대하여 시험관내 경피투과시험, 효능시험, 피부자극시험 및 안정성시험을 실시하여 본원 발명에 따른 항진균 외용제제의 약리효과를 확인하였다.

[시험예1] 기니아피그를 이용한 시험관내 경피투과시험

본 발명에 따른 항진균 외용제제의 피부투과율을 측정하기 위하여, 기니아피그의 복부 피부를 이용하여 시험관내 경피투과 시험을 아래와 같이 실시하였다.

기니아피그(400그램내외,수컷)의 복부를 제모한 후 그 피부를 채취하여 프란쯔타입의 글래스 확산기구(Franz -type diffusion cell)의 막으로 사용하고, 리셉터 용액(폴리에칠렌글리콜/생리식염수)을 채우고 일정한 온도를 유지시키며 교반시켰다. 여기에 상기 실시예 1 내지 4 및 비교예1의 항진균 외용제제를 도포하고 1, 2, 6, 12시간경과시마다 리셉터용액을 취했다. 이를 HPLC로 분석하여 피부를 통해 투과된 플루코나졸의 양을 구했다. 이 분석에 사용된 HPLC의 조건은 다음과 같다.

<HPLC 조작조건>

칼럼 - 코스모실(Cosmosil) C18 (5mm, 4.6mm×150mm)

검출기 - 자외부흡광광도계 (측정파장 : 207nm)

이동상 - 아세토니트릴:20mM인산완충액(pH 7.5)=20:80

유속 - 1.0ml/분

[표6]

	투과누적량(㎍/cm2)
	1시간후	2시간후	6시간후	12시간후
실시예1	55.7(±20.5)	295.4(±44.8)	682.2(±54.6)	1250.7(±50.8)
실시예2	60.8(±15.4)	250.6(±30.5)	586.7(±68.4)	1002.8(±88.8)
실시예3	10.5(±4.7)	13.5(±2.8)	71.1(±11.7)	259.8(±22.2)
실시예4	9.09(±3.7)	19.3(±5.8)	98.5(±24.8)	280.6(±26.7)
비교예1	5.7(±3.6)	7.9(±2.7)	34.6(±10.2)	180.5(±33.5)

상기 표6에서 알 수 있듯이, 흡수촉진제로서 비이온성 계면활성제만 단독으로 첨가된 비교예1에 비하여, 비이온성계면활성제와 이온성 계면활성제가 복합으로 첨가된 실시예 1 내지 4에서 플루코나졸의 높은 피부투과량이 나타났다.

특히, 아실사르코신류인 올레오일사르코신 및 라우로일사르코신의 이온성계면활성제와 폴리옥시에칠렌세틸에텔, 테포즈 63 및 글리세릴모노스테아레이트 40~50의 비이온성계면활성제들이 복합으로 첨가된 실시예1 및 2가 플루코나졸의 피부투과량를 크게 증가시키는 것으로 나타났다.

[시험예2] 항진균 외용 제제의 효능시험

항진균제의 효능시험으로서 Candida albicans, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes를 대상으로 실시하였다. 실험은 기니아피그의 피부에 진균을 감염시켜 진균증을 유발시킨 후 각 실시예 및 비교예의 항진균 외용 제제를 병변부위에 적용하여 병변 스코아를 기준으로 그 효능을 측정하였다. 병변 스코아의 기준은 아래와 같다.

+1 : 소수의 작은 홍반 또는 홍반 구진이 섬모양으로 퍼진 상태로 관찰되거 나 병변이 회복되고 새로운 털이 성장하고 있음.

+2 : 홍반이 표피에 부착되어 감염된 부위에 널리 퍼져 있음.

+3 : 발적 확장 및 종창과 같은 심각한 염증이 실질적인 크기로 발생한 것이 국부적으로 관찰됨.

+4 : 두꺼운 가피 현상이 관찰됨.

[표7]

	평균 병변 스코아
	도포 1일후	도포 2일후	도포 7일후	도포 14일후
실시예1	1.2	1.3	0.7	0.1
실시예2	1.1	1.3	1.0	0.1
실시예3	1.2	2.0	1.5	1.6
실시예4	1.3	1.8	1.4	1.6
비교예1	1.3	2.1	1.8	1.7

상기 표7에서 알수 있듯이 모든 실시예들 및 비교예에서 치료효과를 나타냈고 특히 실시예 1 및 2의 경우에 있어서는 비교예1에 비하여 아주 뛰어난 치료 효과를 나타내었다.

[시험예3] 피부자극시험

본발명에 따른 실시예들을 대상으로, 토끼에 대한 피부자극시험을 각 실시예마다 6 마리 수컷 New Zealand White 토끼를 이용하여 도포 후 24, 72시간에 관찰하였다. 식품의약품안전청 고시 제 1999-61호의 의약품등의 독성시험기준에 따라 실시하였으며 그 결과를 하기 표8에 나타내었다.

피부에 대한 자극정도의 판정은 일반적으로 이용되고 있는 Draize의 P.I.I.(Primary Irritation Idex)의 산출방법에 따랐다.

홍반과 가피형성

- 홍반이 전혀 없음 : 0

- 아주 가벼운 홍반(육안으로 겨우 식별할 정도) : 1

- 분명한 홍반 : 2

- 약한 심한 홍반 : 3

- 심한 홍반(홍당무색의 발적)과 가벼운 정도의 가피 : 4

- 총 가능한 홍반 점수 : 4

부종 형성

- 부종이 전혀 없음 : 0

- 아주 가벼운 부종(육안으로 겨우 식별할 정도) : 1

- 가벼운 부종(뚜렷하게 부어올라서 변연부가 분명히 구별될 경우) : 2

- 보통의 부종(약 1mm정도 부어올랐을 경우) : 3

- 심한 부종(1mm이상 부어오르고 노출부위 밖에까지 확장된 상태) : 4

- 총 가능한 부종 점수 : 4

정도(P.I.I.)	구분
0.0 ~ 0.5	비자극물질
0.6 ~ 2.0	약한 자극물질
2.1 ~ 5.0	중증도 자극물질
5.1 이상	강한 자극물질

[표8]

	홍반과 가피				부종				평균의합계	P.I.I.
	찰과피부		비찰과피부		찰과피부		비찰과피부
	24시간	72시간	24시간	72시간	24시간	72시간	24시간	72시간
실시예1	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
실시예2	0.17	0	0	0	0.17	0	0	0	0.34	0.1
실시예3	0.83	0.33	0.67	0	0.83	0.17	0.67	0	3.5	0.9
실시예4	0.67	0.17	0.33	0	0.67	0.17	0.33	0	2.3	0.6
비교예1	0.17	0	0	0	0.17	0	0	0	0.34	0.1

상기 표8에서 나타나듯이, 본 발명에 따른 실시예 1,2 및 비교예1에서는 홍반과 가피, 부종이 관찰되지 않아 비자극 물질로 판정되었다. 그러나 실시예 3 및 4는 약한 자극물질로 판정되었다. 상기 표8의 결과를 통해서 이온성 계면활성제와 비이온성 계면활성제의 구성의 차이에 따라 피부부작용의 차이가 나타남도 알 수 있었다.

[시험예4] 안정성 시험

본 발명에 따른 실시예들을 대상으로 안정성 시험을 실시하였다.

본 발명에 따른 실시예들을 40℃, 상대습도 75%로 설정된 가속시험기에 6개월간 보관하고 성상 및 주성분의 함량을 측정하였고 그 결과를 하기 표9 내지 10에 나타내었다.

[표9]

	성상
	개시	2개월	4개월	6개월
실시예1	변화없슴	변화없슴	변화없슴	변화없슴
실시예2	변화없슴	변화없슴	변화없슴	변화없슴
실시예3	변화없슴	변화없슴	변화없슴	변화없슴
실시예4	변화없슴	변화없슴	변화없슴	변화없슴
비교예1	변화없슴	변화없슴	변화없슴	변화없슴

[표10]

	함량(%)
	개시	2개월	4개월	6개월
실시예1	100.9	101.8	99.9	99.7
실시예2	100.4	100.9	101.1	100.1
실시예3	98.8	99.0	98.9	97.8
실시예4	99.7	99.5	99.0	99.3
비교예1	101.7	100.9	100.5	100.8

상기 표9 내지 10에서 알 수 있듯이, 모든 실시예 및 비교예에서 성상의 변화는 전혀 없었고, 함량 또한 거의 변하지 않았다. 따라서, 본 발명의 항진균 외용제제는 장기 보존시에도 안정한 것으로 판단할 수 있다.

본 발명의 항진균 외용 제제는 활성 약리성분인 플루코나졸을 포함하고, 이를 피부에 적용 시에, 효과적으로 피부내로 도달할 수 있도록 작용하는 최적의 피부흡수촉진제를 함으로써, 피부의 발적, 부종등의 부작용이 없고 장기보존시에도 성상의 변화가 없고 함량도 거의 감소되지 않으면서도 피부투과율이 향상된 항진균 외용 제제이다.

상기에서 본 발명은 기재된 구체적인 예들을 중심으로 상세히 설명되었지만, 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당 업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.

Claims (5)

1. 항진균 외용제에 있어서.

   (a) 활성 성분으로서 항진균제인 플루코나졸;

   (b) 흡수촉진제로서 이온성 계면활성제 및 비이온성 계면활성제로 이루어진 계면활성제;

   (c) 외용 제제 기제로서 유성물질 및 지방산 에스테르; 및

   (d) 기타 첨가제;

   를 포함하는 항진균 외용제 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 상기 항진균 외용제 조성물이 0.5 ~ 4.0 중량%의 플루코나졸, 0.5 ~ 4.0 중량%의 이온성 계면활성제, 1 내지 30중량% 비이온성 계면활성제, 10.0 ~ 30.0 중량%의 유성물질, 5.0 ~ 30.0 중량%의 지방산 에스테르 및 40 ~ 60 중량%의 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 항진균 외용제 조성물.
3. 제 1항에 있어서, 상기 이온성 계면활성제가 라우로일사르코신, 올레오일사르코신 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로 부터 선택되고, 상기 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에칠렌세틸에텔, 테포즈 63, 글리세릴모노스테아레이트 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 항진균 외용제 조성물.
4. 제 1항에 있어서, 상기 유성물질이 디이소프로필아디페이트이고 상기 지방산 에스테르가 글리세릴모노스테아레이트, 폴리옥시에칠렌세틸에텔 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 항진균 외용제 조성물.
5. 제 1항에 있어서, 상기 항진균 외용제 조성물을 크림제 형태로 제조하는 방법.