DE69019628T2

DE69019628T2 - Verfahren und Gegenstand zur transdermalen Administration von Dexmedetomidin.

Info

Publication number: DE69019628T2
Application number: DE69019628T
Authority: DE
Inventors: Gary W. San Mateo California 94401 Cleary; Kenneth J. San Francisco California 94103 Colley; Harry Sf-20600 Turku Jalonen; Risto Sf-20900 Turku Lammintausta; Donald R. San Francisco California 94127 Wilson
Original assignee: Orion Yhtyma Oy; Cygnus Therapeutic Systems
Current assignee: Cygnus Inc
Priority date: 1989-08-18
Filing date: 1990-08-06
Publication date: 1995-09-28
Anticipated expiration: 2010-08-07
Also published as: PT95002A; RU2098083C1; NZ234749A; NO920521L; IE67127B1; FI920576A0; LV10685A; LT3753B; PL286525A1; LV10685B; FI100857B; UA26988C2; HU9200517D0; LTIP1773A; EP0413487B1; CN1035922C; EP0413487A1; ES2072397T3; JP3043064B2; CN1049450A

Description

Technisches Gebiet

Diese Erfindung bezieht sich im allgemeinen auf die Verabreichung von Dexmedetomidin zu sedativen, hypotensiven, analgetischen und/oder anxiolytischen Zwecken und bezieht sich insbesondere auf ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Verabreichen des Arzneimittels durch die Haut.

Hintergrund

Medetomidin oder 4(5)-[Alpha-Methyl-2,3-dimethylbenzyl]imidazol mit der Struktur
ist ein relativ neues Arzneimittel, welches als wirksamer und selektiver Alpha-2-Rezeptor-Agonist bekannt ist. Es wurde festgestellt, daß es geeignet ist als Antihypertonikum (European Patent Publication Nr. 72615), Veterinarsedativum (European Patent Publication Nr. 187471) und als Anxiolytikum (U.S. Patent Nr. 4783477). Medetomidin umfaßt, wie sich aus seiner Struktur (1) schließen läßt, eine Mischung von optischen Isomeren; die Herstellung, Abtrennung und Reinigung der rechtsdrehenden und linksdrehenden Isomere wurden beschrieben (siehe European Patent Publication Nr. 300652). Ebenso wurde festgestellt, daß das rechtsdrehende Isomer -- "Dexmedetomidin" -- das aktive Isomer ist, wogegen das 1-Tsomer weit weniger wirksam ist.
Zusätzlich zu dem oben angeführten Stand der Technik beziehen sich die folgenden Druckschriften auf die Chemie und Pharmakologie von Medetomidin, seinen Salzen und seinen lsomerkomponenten: A. Karjalainen, Acta Chem Scand (1988) 42:537-545; E. MacDonald et al, Eur J Pharmacol (1988) 158:119-127; E. MacDonald et al, Ann Clin Res (1988) 20:298-310; R. Virtanen et al, Eur J Pharmacol (1988) 150:9-14; R.G. Vickery et al, Anaesth Analg (1988) 67:611-615; D. Stenberg et al, J Vet Pharmacol Ther (1987) 10:319-323; und M. Scheinin et al, Br J Clin Pharmacol (1987) 24:433-451.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf die Verabreichung von Dexmedetomidin durch die Haut. Zur transdermalen Abgabe von Arzneimitteln wurden viele Systeme entwickelt und angewendet; die Abgabe von Arzneimitteln durch die Haut hat sich als vielfach vorteilhaft erwiesen. In erster Linie stellt ein derartiges Abgabemittel eine komfortable, praktische und nichtinvasive Art der Arzneimittelverabreichung dar. Die bei oraler Behandlung auftretenden unterschiedlichen Absorptions- und Stoffwechselraten werden vermieden, und ndere damit zusammenhängende Unannehmlichkeiten -- z.B. gastroinestinale Störungen und ähnliches -- werden ebenfalls vermieden. Transdermale Arzneimittelabgabe ermöglicht auch ein hohes Maß an Kontrolle über die Blutkonzentrationen eines bestimmten Arzneimittels. Entsprechende Patente, welche Vorrichtungen zur transdermalen Arzneimittelabgabe beschreiben, umfassen die U.S. Patente Nr.: 3598122; 3598123: 3731683; 3797494; 3854480; 3923939; 3926188; 3964482; und 4717568.
Kein oben angegebener Stand der Technik oder irgend ein weiterer, der den Anmeldern bekannt ist, beschreibt eine transdermale Abgabe-Vorrichtung zur Verabreichung von Dexmedetomidin. Ebensowenig sind nach dem Stand der Technik im Hinblick auf Dexmedetomidin Daten über die Hautdurchlässigkeit oder die therapeutischen Verabreichungsraten veröffentlicht. Folglich ist nach bestem Wissen der Patentanmelder die transdermale Verabreichung von Dexmedetomidin unbekannt und und wird durch den Stand der Technik in keiner Weise nahegelegt.
Demzufolge ist es ein Hauptziel der Erfindung, ein Verfahren und eine Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Dexmedetomidin bereitzustellen.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist das Bereitstellen eines Verfahrens zum Sedieren eines Patienten, welches das Verabreichen von Dexmedetomidin an den Patienten durch eine vorher festgelegte Fläche intakter Haut über einen tür das Bewirken der Sedierung ausreichenden Zeitraum und eine ausreichende Verabreichungsrate umfaßt.
Noch ein weiteres Ziel der Erfindung ist das Bereitstellen eines Verfahrens zur transdermalen Verabreichung von Dexmedetomidin, welches die gleichzeitige Verabreichung eines Haut-Durchlässigkeitsverstärkers umfaßt.
So stellt die vorliegende Erfindung in einer Hinsicht ein transdermales System zur Verabreichung von Dexmedetomidin bereit, das einen Schichtkörper umfaßt aus: (a) einer Trägerschicht, welche die obere Oberfläche der Vorrichtung definiert und (b) einer druckempfindlichen, pharmazeutisch annehmbaren Kontakt-Haftschicht mit einer Fläche, die der vorher festgelegten intakten Hautfläche im wesentlichen gleich ist, welche Dexmedetomidin und ein Polymer umfaßt, welches für Dexmedetomidin durchlässig ist, und welches die Basisoberfläche der Vorrichtung definiert und bei Verwendung der Vorrichtung die Haut kontaktiert und daran haftet, wobei Dexmedetomidin in der gesamten Kontakt-Haftschicht dispergiert wird.
Eine derartige Vorrichtung kann darüber hinaus gegebenenfalls eine zwischen der Kontakt-Haftschicht und der Trägerschicht angeordnete und daran laminierte Verankerungs-Haftschicht umfassen. In diesem Fall kann es zwischen den beiden Hattschichten eine hochporöse Zwischenstrukturschicht geben.
Eine Vorrichtung der vorliegenden Erfindung kann bei einem Verfahren zur Sedierung eines Patienten durch transdermales Verabreichen von Dexmedetomidin verwendet werden, d.h. Verabreichen des Arzneimittels an den Patienten durch eine vorher festgelegte Fläche intakter Haut, wobei das Verfahren auf der Entdeckung basiert, daß Dexmedetomidin tatsächlich durch die Haut verabreicht werden kann, um die gewünschte systemische Wirkung zu erzielen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Haut-Durchlässigkeitsverstärker zugleich mit dem Arzneimittel verabreicht, um so die Durchlässigkeit der Haut dafür zu erhöhen und eine schnellere Abgabe zu erreichen. Da die Dexmedetomidin-Clearancerate aus dem Körper ziemlich hoch ist, wird bevorzugt, die Verabreichung kontinuierlich über den Zeitraum vorzunehmen, während welchem die Sedierung gewünscht wird.
Es versteht sich, daß, solange sich die vorliegende Erfindung auf die Wirkung von Dexmedetomidin als Sedativum richtet, "Sedierung", wie hierin verwendet, alle potentiellen Anwendungen des Arzneimittels einschließen soll, welche sich aus seiner Aktivität als ein Alpha-2-Rezeptoren-Agonist ableiten, z.B. seine Verwendung als ein Hypotonikum, ein Anxiolytikum, ein Analgetikum und ähnliches.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein therapeutisches System zur transdermalen Verabreichung von Dexmedetomidin in der Form eines Hautpflasters bereit. Das Hautpflaster ist ein Schichtkörper, der eine obere Trägerschicht und zwei getrennte Haftschichten umfaßt, wobei die untere "Kontakt"-Haftschicht ursprünglich so formuliert ist, daß sie das Arzneimittel enthält. Ebenso wird bevorzugt, daß der Schichtkörper zwischen den beiden Haft schichten eine hochporöse Zwischenschicht enthält, z.B. aus einem nichtgewebten Material oder ähnlichem. Diese Zwischenschicht ist durch die Poren für das Arzneimittel und für jedes Vehikel oder Hilfslösungsmittel vollständig durchlässig und dient in erster Linie als eine die Struktur verstärkende Schicht, doch nicht als eine die Verabreichungsrate steuernde Schicht.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Abbildung 1 stellt einen Querschnitt einer Vorrichtung der Erfindung unmittelbar nach der Laminierung der Schichtkomponenten dar.
Abbildung 2 stellt einen Querschnitt der in Abbildung 1 gezeigten Vorrichtung dar, nachdem die Schichten Zeit hatten sich gegenseitig zu durchdringen.
Abbildung 3 veranschaulicht graphisch die Resultate des in Beispiel 2 beschriebenen Versuchs.

Ausführungsarten der Erfindung

So ist die Erfindung ein direktes Ergebnis der Entdeckung der Patentanmelder, daß Dexmedetomidin durch die Haut verabreicht werden kann, um die gewünschten systemischen Wirkungen des Arzneimittels zu erzielen, ohne irgendwelche der Nebenwirkungen oder Komplikationen, welche bei oraler oder anderen Arten von systemischer Verabreichung oft auftreten. Das Verfahren der Erfindung umfaßt das transdermale Verabreichen von Dexmedetomidin zum Zwecke der "Sedierung" eines Patienten, d.h. zur Anwendung als aktuelles Sedativum, zur Anwendung als Antihypertonikum, Analgetikum, Anxiolytikum oder ähnliches. Wie oben vermerkt leiten sich diese verschiedenen Indikationen aus der Tatsache ab, daß Dexmedetomidin agiert, um alpha-adrenergische Stimulation zu bewirken.
Das Verfahren umfaßt das Verabreichen von Dexmedetomidin auf eine vorher festgelegte Fläche intakter Haut über einen zum Herbeiführen der Sedierung wirksamen Zeitraum und einer wirksamen Verabreichungsrate. Da die Clearancerate von Dexmedetomidin aus dem Körper relativ hoch ist, wird bevorzugt, daß die Verabreichung des Arzneimittels kontinuierlich über den Zeitraum erfolgt, während welchem die Sedierung gewünscht wird. Um einen zur leichten Sedierung wirksamen Arzneimittelgehalt im Blut zu erzielen, liegt eine bevorzugte Verabreichungsrate zwischen etwa 0,10 bis etwa 200 g/Std., mehr bevorzugt im Bereich von etwa 15 bis 75 ug/Std., durch eine Hautfläche von etwa 2,0 bis etwa 90 cm², mehr bevorzugt von etwa 10 bis etwa 30 cm². Die Menge des in die Haut abgegebenen Arzneimittels kann durch eine Anzahl von Faktoren gesteuert werden, einschließlich der Hautpflastergröße, dem Grad der ursprünglichen Arzneimitteleinfüllung, der Verwendung eines Haut-Durchlässigkeitsverstärkers, der Verwendung verschiedener Materialien für die Arzneimittel-Abgabevorrichtung und ähnliches.
In einigen Fällen kann es wünschenswert sein, eine schnelle, hohe Plasmakonzentration an Dexmedetomidin herbeizuführen. Dies kann bewirkt werden durch Verwenden einer zweiten, schnell entleerten transdermalen Vorrichtung zusätzlich zur Freigabevorrichtung nullter Ordnung der Erfindung. Diese zusätzliche Vorrichtung gibt eine große Ausgangsmenge an Dexmedetomidin ab, um im Lebewesen eine wirksame Konzentration zu etablieren und baut sich dann über einen Zeitraum von 0,5 bis 2 Stunden exponentiell gegen Null ab. Auf diese Weise besteht der Nettoeffekt in einer hohen Anfangskonzentration, die allmählich bis auf den Gleichgewichtszustand der Verabreichung der Abgabevorrichtung nullter Ordnung der Erfindung abnimmt. Die Zusatzvorrichtung wird vorzugsweise auf stark durchlässiger Haut wie der Stirn angewendet. Ein derartiges System ist besonders geeignet für die chirurgische Anästhesie, bei welcher die Zusatzvorrichtung in Kombination mit der Vorrichtung nullter Ordnung ausreichend Dexmedetomidin bereitstellt, um den Patienten zu anästhesieren, gefolgt von einer Periode geringerer, post- operativer Sedierung, die von der Vorrichtung nullter Ordnung alleine bewirkt wird.
Die bevorzugte chemische Form von Dexmedetomidin zur transdermalen Verabreichung ist die freie Base, da die Haut für die Basenform des Arzneimittels etwas mehr durchlässig ist als für dessen Salze. Wenn gewünscht können jedoch die Säureadditionssalze des Arzneimittels transdermal verabreicht werden, vorausgesetzt man verwendet ein solubilisierendes Vehikel ebenso wie, vorzugsweise, einen Haut-Durchlässigkeitsverstärker. Ein derartiges Säureadditionssalz kann zum Beispiel mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnlichen und organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und ähnlichen gebildet werden.
Obgleich es für die transdermale Verabreichung des Arzneimittels nicht wesentlich ist, wird bevorzugt, einen Haut-Durchlässigkeitsverstärker dazu mitzuverabreichen, ob nun das Arzneimittel in Form einer Base oder eines Salzes verabreicht wird. Von den vielen auf dem Fachgebiet bekannten Haut-Durchlässigkeitsverstärkern können irgendwelche verwendet werden. Beispiele für geeignete Verstärker umfassen Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), N,N- Dimethylacetamid (DMA), Decylmethylsulfoxid (C&sub1;&sub0;MSO), Polyethylenglycolmonolaurat (PEGML), Glycerinmonolaurat, Ethanol, Eucalyptol, Lecithin, die 1-n-Dodecylcyclazacycloheptan-2-one (erhältlich von Nelson Research & Development Co., Irvine, CA, unter dem Warenzeichen Azone) und Propylenglycolmonolaurat (PGML).
Zum Gebrauch in Verbindung mit der transdermalen Verabreichung von Dexmedetomidin besonders bevorzugte Haut -Durchlässigkeitsverstärker sind Ester, dargestellt durch die Formel [CH&sub3;(CH&sub2;)MCOO]&sub2;R, in welcher m eine ganze Zahl im Bereich von 8 bis 16 ist, n 1 oder 2 ist und R ein Niederalkyl-(C&sub1;-C&sub3;)-Rest ist, der entweder unsubstituiert oder durch eine oder zwei Hydroxylgruppen substituiert ist. Bei der hierin bevorzugten Ausführungsform ist die Esterkomponente ein Niederalkyl-(C&sub1;-C&sub3;) -laurat (d.h., m ist 10 und n ist 1), und in einem besonders bevorzugten Fall ist sie "PGML". Es ist dem Fachmann bekannt, daß das im Handel erhältliche, als "PGML" verkaufte Material typischerweise eine Mischung aus Propylenglycolmonolaurat selbst, Propylenglycoldilaurat und entweder Propylenglycol, Methyllaurat oder beiden ist. So sollen die Begriffe PGML" oder "propylenglycolmonolaurat", wie sie hierin verwendet werden, sowohl die reine Verbindung als auch die Mischung umfassen, die man typischerweise im Handel erhält. Eine wirksame Menge eines Haut-Durchlässigkeitsverstärkers, wie hierin verwendet, bedeutet eine Menge, die die gewünschte Erhöhung der Hautdurchlässigkeit und dementsprechend die gewünschte Penetrationstiefe, Verabreichungsrate und Menge an abgegebenem Arzneimittel ergibt.
Im allgemeinen sind bei der Dexmedetomidin-Formulierung typischerweise Träger oder Vehikel zusammen mit einem Haut-Durchlässigkeitsverstärker anwesend. Da die Dexmedetomidin-Base ein Feststoff ist, ist zum transdermalen Verabreichen des Arzneimittels ein Solubilisierungsmittel irgendwelcher Art notwendig. Ein ausgewählter Haut-Durchlässigkeitsverstärker kann diesem Zweck dienen; alternativ können zusätzlich zu einem Haut-Durchlässigkeitsverstärker ein oder mehrere Solubilisierungsmittel anwesend sein. Auch weitere Träger oder Vehikel können anwesend sein: diese Begriffe schließen Trägermaterialien ein, die im allgemeinen zur transdermalen Arzneimittel-Verabreichung geeignet sind, und die nichttoxisch sind und mit anderen Komponenten der Zusammensetzung nicht auf eine abträgliche Weise zusammenwirken. Beispiele für geeignete Träger und Vehikel zum Gebrauch hierin umfassen Wasser, Mineralöl, Silicon, flüssige Zucker, Rohvaseline und andere Öle und polymere Materialien.
Das therapeutische System zur transdermalen Verabreichung von Dexmedetomidin nach dem Verfahren der Erfindung ist ein laminierter Schichtkörper, wie in den Abbildungen 1 und 2 gezeigt. Die Vorrichtung (1) umfaßt (a) eine Trägerschicht (10), die als die obere Oberfläche der Vorrichtung dient; (b) eine wahlweise einsetzbare Verankerungs-Haftschicht (11) angrenzend an die Trägerschicht; und (c) eine Kontakt-Maftschicht (12) welche die Basisoberfläche der Vorrichtung definiert und welche bei Verwendung die Haut kontaktiert und daran anhaftet. Der Schichtkörper enthält (d), da wo eine Verankerungsschicht enthalten ist, zwischen der Verankerungs- und Kontakt-Haftschicht vorzugsweise auch eine wahlweise einsetzbare poröse Zwischenschicht (13), typischerweise aus einem adsorbierenden, nichtgewebten Material. Nach dem Laminieren dringen das Verankerungs-Haftmittel und das Kontakt-Haftmittel in die Zwischenschicht ein, um eine Verbundschicht (14) zu bilden, die über einen oberen, Zwischenschicht und Verankerungs-Haftschicht umfassenden Teil (15) und einen unteren, Zwischenschicht und Kontakt-Haftschicht umfassenden Teil (16) verfügt. Wird die Vorrichtung vor Verabreichung abgepackt, umfaßt sie vorzugsweise auch eine Abreißeinlage (17), die an die exponierte Oberfläche der Kontaktschicht laminiert ist.
Die Trägerschicht fungiert als das hauptsächliche Strukturelement der Vorrichtung und stattet die Vorrichtung mit einem großen Teil ihrer Flexibilität, geeigneten Verformbarkeit und, wo nötig Okklusivität aus. Die Trägerschicht kann auch als eine Schutzabdeckung dienen, um den Verlust an Arzneimittel und/oder Vehikel durch Austreten durch die obere Oberfläche der Vorrichtung zu verhindern. Die Trägerschicht kann verwendet werden, um der Vorrichtung einen derartigen Grad an Okklusivität zu geben, daß die bei der Anwendung bedeckte Hautfläche hydratisiert wird. Die Trägerschicht wird vorzugsweise aus einer Folie oder einem Film eines vorzugsweise flexiblen elastomeren Materials hergestellt, welches für Dexmedetomidin im wesentlichen undurchlässig ist. Die Schicht liegt bei der Dicke vorzugsweise in der Größenordnung von 0,0005" bis etwa 0,003" und kann gegebenenfalls pigmentiert, metallisiert oder mit einem für Beschriftung geeigneten Mattfinish versehen sein. Die Schicht besteht vorzugsweise aus einem Material, welches der Vorrichtung erlaubt, den Hautkonturen zu folgen, und welches auf Hautflächen wie auf Gelenken oder anderen Biegungspunkten, die normalerweise mechanischer Belastung ausgesetzt sind, komfortabel getragen werden kann, mit geringer oder ohne die Wahrscheinlichkeit, daß sich aufgrund der Unterschiede bei der Flexibilität oder Verformung der Haut und der Vorrichtung die Vorrichtung von der Haut ablöst. Beispiele für elastomere, für die Trägerschicht geeignete Polymere sind Polyetheramid-Blockpolymere wie PEBAX-Polymere, Polyethylenmethylmethacrylat-Blockpolymere (EMA) wie NUKRELL-Polymere, Polyurethane wie PELLATHAN- oder ESTAN- Polymere, Siliconelastomere, aus harten und weichen Segmenten zusammengesetzte Polyester-Blockpolymere (z .B. HYTREL-Polymere), Polyisobutylen auf Kautschukbasis, Styrol und Styrol-Butadien- und Styrol-Isopren-Copolymere. Flexible Polymere umfassen Polyethylen, Polypropylen, Polyester, (z.B. Polyesterterephthalat, "PET") und ähnliche, welche als Filme oder Laminate bereitgestellt werden können. Das für den Träger verwendete spezielle Polymer hängt von dem in die Vorrichtung eingeschlossenen Material ab, einschließlich dem Vehikel, dem Solubilisierungsmittel, Durchlässigkeitsverstärker etc. Das derzeit bevorzugte flexible Träger-Material ist ein für Beschriftung geeigneter 1 Milli-Inch Polyesterfilm mit Mattfinish, erhältlich von DuPont (Mylar) und ICI Americas Inc. (Melinex). Ein weiteres derzeit bevorzugtes Material ist ein mit Polyethylen laminierter metallisierter Polyester, als Nr. 1109 von 3M erhältlich. Ein alternativ bevorzugtes Träger-Material ist ein transparenter Polyester (3M Nr. 139> .
Die wahlweise einsetzbare Verankerungsschicht haftet an der Trägerschicht und an der Kontaktschicht. Die Verankerungsschicht wird besonders bei Ausführungsformen der Vorrichtung bevorzugt, bei welchen Durchlässigkeitsverstärker zum Einsatz kommen, da der Verstärker andererseits gerne die Abtrennung von Träger- und Kontakt-Haftschicht begünstigt. Die Verankerungs-Haftschicht muß mit Dexmedetomidin und dem verwendeten Vehikel kompatibel sein. Es wird bevorzugt, daß Dexmedetomidin bei der Verankerungsschicht geringe Löslichkeit aufweist, und daß es sich insbesondere nicht erheblich von der Kontaktschicht in die Verankerungsschicht verteilt. Demgemäß hängt das für die Verankerungsschicht ausgewählte Haftmaterial zum einen von der Zusammensetzung der Kontaktschicht und den ausgewählten Trägerschicht-Materialien ab, und zum anderen von den relativen Verteilungskoeffizienten zwischen der Kontakt- und der Verankerungsschicht. Geeignete Haftmaterialien für die Verankerungsschicht umfassen Polysiloxane, Polyisobutylene, Polyacrylate, Polyurethane, plastifizierte Ethylenvinylacetat-Copolymere, Polyetheramid-Blockpolymere mit niedrigem Molekulargewicht (z.B. PEBAX), klebefreudige Gummis wie Polyisobuten, Polystyrol-Isopren-Copolymere, Polystyrol-Butadien-Copolymere und Mischungen daraus. Derzeit bevorzugte Verankerungshaftstoffe sind Polyisobutylene, Acrylate und Silicone, insbesondere Polyisobutylene. Die Verankerungsschicht beträgt an Dicke im allgemeinen etwa 10 bis etwa 75 um, vorzugsweise etwa 50 um (etwa 2 Milli-Inch). Sie ist normalerweise dünner als die Kontakt-Haftschicht: dies trägt dazu bei, die in die Verankerungsschicht verteilte Menge an Arzneimittel zu minimieren.
Das Kontakt-Haftmittel ist ein für langen Hautkontakt geeignetes, druckempfindliches Haftmittel. Auch muß es physikalisch und chemisch mit Dexmedetomidin und den verwendeten Trägern und Vehikel kompatibel sein. Darüber hinaus muß das Arzneimittel im Haftmittel schwach löslich sein, so daß sich das Arzneimittel nicht in die Verankerungsschicht (von der Haut weg) verteilt, sondern in die Haut hinein verteilt. Das Material sollte auch hohe Diffusionsfähigkeit für Dexmedetomidin aufweisen. Die Kontaktschicht liegt bei der Dicke im allgemeinen im Bereich von etwa 10 bis etwa 100 um, vorzugsweise etwa 75 um. Geeignete Haftmittel umfassen Polysiloxane, Polyisobutylene, Polyacrylate, Polyurethane, plastifizierte Ethylen-Vinylacetat-Copolymere, Polyetheramid- Blockpolymere mit geringem Molekulargewicht (z.B. PEBAX), klebefreudige Gummis wie Polyisobuten, Polystyrol-Isopren-Copolymere, Polystyrol-Butadien-Copolymere und Mischungen daraus. Derzeit bevorzugte Kontakt-Haftstoffe sind Acrylate, Silicone und Polyurethane.
Die Zwischenschicht ist eine dünne, flexible Adsorptionsschicht, welche dazu dient, sowohl die Verankerungsschicht als auch die Kontaktschicht zu immobilisieren, wodurch sie Sich-Einrollen, Schichtspaltung und Kaltfließen der zusammengesetzten Vorrichtung verhindert. Es wird bevorzugt, ist jedoch nicht unbedingt notwendig, eine Zwischenschicht einzuschließen. Die Zwischenschicht wird nur bei den Vorrichtungen eingeschlossen, welche auch eine Verankerungsschicht enthalten. Während der Herstellung der Vorrichtung wandern das Verankerungs-Haftmittel und das Kontakt-Haftmittel in die Zwischenschicht, wo sie aufeinandertreffen. Die Zwischenschicht sollte für alle Komponenten der Vorrichtung vollständig durchlässig sein und fungiert so nicht als eine die Verabreichungsrate steuernde Membran. Die Schicht wird vorzugsweise aus nichtgewebtem Material wie Polyester, Polyethylen, Polypropylen, Polyamid, Rayon oder Baumwolle, insbesondere aus 100% nichtgewebtem Polyester hergestellt. Alternativ können gewebte Materialien verwendet werden, werden jedoch weniger bevorzugt. Die Zwischenschicht beträgt an Dicke im allgemeinen etwa 0,001" bis etwa 0,010".
Die Abreißeinlage ist ein entbehrliches Element, welches nur dazu dient, die Vorrichtung vor der Verwendung zu schützen. Die Abreißeinlage wird typischerweise aus einem Material gebildet, das für das Arzneimittel, Vehikel und die Haftmittel undurchlässig ist und das vom Kontakt-Haftmittel leicht abgezogen werden kann. Abreißeinlagen werden typischerweise mit Silicon oder Fluorkohlenstoffen behandelt. Derzeit werden Silicon-beschichtete Polyester bevorzugt.
Die Vorrichtungen der Erfindung werden im allgemeinen durch Folienguß mit Lösemittelverdunstung, Dünnschichtlaminierung und Abstanzen, unter Anwendung von Verfahren hergestellt, die auf dem Fachgebiet Standard sind. Eine derzeit bevorzugte Ausführungsform der Erfindung wird wie folgt hergestellt:
Zur Bildung der Lösung für die Kontaktschicht wird eine Lösung hergestellt aus zwei Vinylacetat-Acrylat-Multipolymeren in Ethylacetat, Toluol (oder alternativ Isopropanol) und Ethanol durch Einwiegen jede(s,r) Polymers/Lösungsmittellösung in ein geeignetes Gefäß und Mischen bis zur Glätte und Homogenität. Wenn es gewünscht wird, kann man die Lösung auf Lösungsmittelbasis durch ein wäßriges Acrylat-Haftmittel auf Emulsionsbasis substituieren. Die gewünschte Menge an Dexmedetomidin wird zugegeben und gründlich gemischt. Zu diesem Zeitpunkt wird gegebenenfalls ein Verstärker (zum Beispiel PGML) zugegeben. Als nächstes wird eine Lösung aus Polyisobutylen- und Polybutenpolymeren in Hexan durch Einwiegen der Polymere und des Hexans in ein geeignetes Gefäß und Mischen bis zur Glätte und Homogenität hergestellt, welche die Gußlösung für die Verankerungsschicht bildet. Dann wird die Verankerungs-Haftmittellösung zum Beispiel durch Extrusionsform-, Streichmesser- oder Walzenrakelstreichtechniken auf die zum Abreißen behandelte Seite einer Abreißeinlage aufgetragen. Das Hexan-Lösungsmittel wird entfernt, indem die Beschichtung durch einen Trockenofen geführt wird. Als nächstes wird unter einheitlichem Walzendruck die Trägerschicht an das getrocknete Verankerungs-Haftmittel laminiert. Dann wird die Abreißeinlage abgezogen, und unter einheitlichem Walzendruck wird an ihre Stelle eine Folie aus nichtgewebter Faser laminiert. Das resultierende Laminat wird auf eine Walze gewickelt. Dann wird die Arzneimittel/Kontakt-Haftmittellösung auf die Abreißeinlage gestrichen und die Lösungsmittel werden entfernt, indem die Schicht durch einen Trockenofen geführt wird. Die getrocknete Kontaktschicht wird dann unter einheitlichem Walzendruck auf die Faseroberfläche des Träger/Verankerungs/Faser-Laminats laminiert, wobei den Verankerungs- und Kontakthaftmitteln gestattet wird, in die Faser-Zwischenschicht zu fließen. Schließlich wird das Laminat in einzelne Einheiten der Vorrichtung abgestanzt, geprüft und in Beutel heißversiegelt.

Beispiele

Die nachstehend aufgeführten Beispiele sind als weiterer Leitfaden für den Fachmann vorgesehen und sollen in keiner Weise als Beschränkung der Erfindung ausgelegt werden.

Beispiel 1 (Herstellung)

Eine exemplarische Vorrichtung der Erfindung wurde wie folgt hergestellt:
Die Kontakt-Haftschicht wurde hergestellt durch Kombinieren von Vinylacetat-Acrylat-Multipolymeren (18,8% Gelva 737 und 75,36% Gelva 788) mit Propylenglycolmonolaurat (PGML 4,96%, bezogen von Gattefosse) und Dexmedetomidin (0,84%, freie Base, bezogen von Farmos) und durch 24 Stunden langes Mischen in einer Edelstahl Kugelmühle bis zur Glätte und Homogenität.
Die resultierende Lösung wurde auf eine siliconisierte 3 Milli- Inch Polyester-Abreißeinlage (PolySilk , HP Smith) gegossen. Die Gußlösung wurde unter Verwendung eines Gardner Handstreichmessers mit genau 10 Milli-Inch (Dicke vor dem Trocknen) aufgetragen. Dann wurden die Lösungsmittel durch 20 Minuten langes Trocknen der Gußfolie in einem Trockenofen bei 65 ºC entfernt.
Die Verankerungs-Haftschicht wurde hergestellt durch Mischen von zwei Polybuten/Polyisobutylenen (4,50% Vistanex L - 100 PIB, und 22,5% Vistanex LM-MS-SC PIB, bezogen von Exxon) mit einem Polybuten-Klebrigmacher (9,00% Indopol H1900 PB, bezogen von Amoco) und Hexan (64%). Die Kombination wurde etwa 60 Stunden lang bis zur Glätte und Homogenität gemischt.
Die resultierende Lösung wurde auf eine siliconisierte 3 Milli- Inch Polyester-Abreißeinlage (PolySilk , HP Smith) gegossen. Die Gußlösung wurde unter Verwendung eines Gardner Handstreichmessers mit genau 5 Milli-Inch (Dicke vor dem Trocknen) aufgetragen, und die Lösungsmittel wurden durch 20 Minuten langes Trocknen der Gußfolie in einem Trockenofen bei 65 ºC entfernt.
Dann wurde auf die getrocknete Verankerungs-Haftschicht ein Träger laminiert, die Abreißeinlage wurde entfernt und eine Faser- Zwischenschicht (Reemay 2250) wurde aufgebracht. Zur Bildung des endgültigen Laminats wurde das resultierende Produkt unter Verwendung einer Handdruckrolle an die Kontakt-Haftschicht laminiert, wobei ausreichend Druck ausgeübt wurde, daß das Verankerungs-Haftmittel und das Kontakt-Haftmittel zu einer Grenzfläche innerhalb der Struktur gepreßt wurden. Das Laminat wurde dann in 20 cm² Rechtecke mit gerundeten Ecken geschnitten, markiert und in Folienbeutel versiegelt.

Beispiel 2 (In vitro Flußbestimmung)

Mit dem Transplantationsmesser entnommene Dermis/Epidermis (zur Hauttransplantation nicht angenommen) wurde aus einer Klinik für Brandverletzungen bezogen. Die Proben wurden gekühlt oder gefroren (in flüssigem Stickstoff konserviert) erhalten. Alle Proben wurden bis zur Verwendung bei -20 ºC eingefroren. Nach dem 2 Minuten langen Erwärmen der Probe in Wasser bei 60 ºC wurde die Epidermis manuell von der Dermis entfernt. Die Epidermis wurde auf der Wasseroberfläche flotiert, danach entnommen und zwischen zwei Lagen Celluloseacetat-Folie laminiert. Die Präparate wurden sofort verwendet oder zur späteren Verwendung eingefroren.
Unter Verwendung der folgenden Formulierungen wurden Testpflaster hergestellt:
A. Silicon-Kontakthaftmittel: Dow Corning 2920;
Dexmedetomidin-Base: 1,8 - 2,2% (trockene Füllung im Bereich von 0,5 - 3,0%);
PGML: 8%;
nichtgewebte Polyesterschicht: Reemay 2250
Verankerungsschicht: Polyisobutylen-Mischung
Träger: transparenter 0,5 Milli-Inch Polyester (3M Nr. 139)
B: Acryl-Kontakthaftmittel: Mischung aus Monsanto Gelva 737 & 788;
Dexmedetomidin-Base: 1,8 - 2,2% PGML: 8%
nichtgewebte Polyesterschicht: Reemay 2250
Verankerungsschicht: Polyisobutylen
Träger: 0,5 Milli-Inch Polyester (3M Nr. 139)
C: Acryl-Kontakthaftmittel: Mischung aus Gelva 737/788;
Dexmedetomidin-Base: 1,8 - 2,2 %
PGML: 12%
nichtgewebte Polyesterschicht: Reemay 2250
Verankerungsschicht: Polyisobutylen
Träger: transparenter 0,5 Milli-Inch Polyester (3M Nr. 139)
D: Silicon-Kontakthaftmittel: Dow Corning 2920;
Dexmedetomidin-Base: 1,8 - 2,2%
PGML: 8%
keine Zwischenschicht
Verankerungsschicht: Polyisobutylen-Mischung
Träger: 0,5 Milli-Inch Polyester (3M Nr. 130)
E: Acryl-Kontaktschicht: Mischung aus Gelva737/788;
Dexmedetomidin-Base: 1,8 - 2,2 %
PGML: 12%
keine Zwischenschicht
Verankerungsschicht: Polyisobutylen-Mischung
Träger: 0,5 Milli-Inch Polyester (3M Nr. 139)
Aus dem Epidermis-Präparat wurden unter Verwendung einer Arch-Stanze kreisförmige Hautausschnitte ausgestanzt, auf Wasser flotiert und auf Celluloseacetat-Folie trockengelöscht, wobei auf undichte Stellen überprüft wurde. Wie vorstehend beschrieben hergestellte Pflaster wurden auf dieselben Maße geschnitten und auf das Hautpräparat laminiert (jeweils drei pro Formulierung). Dann wurde jedes Laminat auf die Diffusionszellenöffnung für manuelle Proben eines Diffusionsapparats vom Franz-Typ gelegt (Hautebene horizontal) und wurde an der Stelle festgeklammert. Diese Zelle hatte ein Aufnahmevolumen von 7,5 ml, eine Diffusionsfläche von 0,689 cm² und wurde unter Verwendung eines Inkubators auf 32 ºC erwärmt. Die Aufnahmeflüssigkeit war Phosphat-gepufferte isotonische Salzlösung, pH 5,0, die 0,1 % Gentamycin enthielt. Die Probevolumina betrugen 1,0 ml, entnommen nach 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 4,5, 17,0 21,0 und 26,5 Stunden. Durch HPLC wurden die Dexmedetomidin-Konzentrationen bestimmt.
Abbildung 3 zeigt für jedes Präparat die kumulative Menge an Dexmedetomidin (in ug/cm² ) welche durch die Hautprobe übertragen wurde (Quadrate mit Punkt A, gefüllte Rauten = B, offene Quadrate = C, offene Rauten = D und gefüllte Quadrate = E). In der Tabelle werden die berechneten Flußwerte gezeigt. Tabelle I Durchschnittlicher Fluß Präparat Fluß (ug/cm²/Std.) Zeitverzögerung(Stunden)
Die Ergebnisse zeigen, daß die Vorrichtungen der Erfindung fähig sind, in vitro therapeutisch wirksame Mengen an Dexmedetomidin durch die menschliche Haut abzugeben.

Claims

1. System zur transdermalen Verabreichung von Dexmedetomidin durch eine vorher festgelegte Fläche intakter Haut, umfassend:

a) eine Trägerschicht (10), welche die obere Oberfläche der Vorrichtung definiert; und

b) eine druckempfindliche, pharmazeutisch annehmbare Kontakt-Haftschicht (12) mit einer Fläche, die der vorher festgelegten intakten Hautfläche im wesentlichen gleich ist, Dexmedetomidin und ein Polymer umfaßt, das für Dexmedetomidin durchlässig ist und welche die Basisoberfläche der Vorrichtung definiert und bei Verwendung der Vorrichtung die Haut kontaktiert und daran haftet;

wobei Dexmedetomidin in der gesamten Kontakt Haftschicht dispergiert wird.

2. System nach Anspruch 1, ferner umfassend:

(c) eine zwischen der Kontakt-Haftschicht (12) und der Trägerschicht (10) angeordnete und daran laminierte Verankerungs-Haftschicht (11).

3. System nach Anspruch 2, worin die Verankerungs- Haftschicht (11) Polyisobutylen umfaßt.

4. System nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, ferner umfassend:

(d) eine poröse Zwischenschicht (13) zwischen der Verankerungs-Haftschicht (11) und der Kontakt- Haftschicht (12), welche für das Dexmedetomidin durchlässig ist.

5. System nach Anspruch 4, worin die poröse Zwischenschicht (13) einen Vliesstoff umfaßt.

6. System nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Kontakt-Haftschicht (12) ferner einen Haut- Durchlässigkeitsverstärker umfaßt.

-7. System nach Anspruch 6, worin der Haut- Durchlässigkeitsverstärker einen Ester der Formel [CH&sub3;(CH&sub2;)mCOO]nR umfaßt, in der m eine ganze Zahl im Bereich von 8 bis 16 ist, n 1 oder 2 ist und R ein Niederalkyl-(C&sub1;-C&sub3;)-Rest ist, der entweder unsubstituiert oder durch eine oder zwei Hydroxylgruppen substituiert ist.

8. System nach Anspruch 7, worin der Haut- Durchlässigkeitsverstärker Propylenglycolmonolaurat oder Propylenglycolmonolaurat in Kombination mit Propylenglycoldilaurat umfaßt.

9. System nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Fläche der Kontakt-Haftschicht (12) im Bereich von etwa 2,0 bis 90 cm² liegt, und das System Dexmedetomidin in einer Verabreichungsrate im Bereich von etwa 0,10 bis 200 ug/h abgibt.

10. System nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Kontakt-Haftschicht (12) ein Acrylat umfaßt.

11. System nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Dexmedetonidin in Form der Base vorliegt.

12. System nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Kontakt-Haftschicht mit einem entfernbaren Release-Liner (17) in Kontakt ist, welcher dazu dient, die Hautkontakt-Oberfläche der Schicht zu schützen, bevor sie auf eine Hautstelle aufgetragen wird.

13. Verwendung von Dexmedetomidin zur Herstellung eines transdermalen Abgabesystems zur Verabreichung von Dexmedetomidin durch eine vorher festgelegte Fläche intakter Haut zur Verwendung als α2-Rezeptor-Agonist.

14. Verwendung von Dexmedetomidin nach Anspruch 13, worin das transdermale Abgabesystem ein System nach Anspruch 1 ist.