CH646876A5 - Arzneimittel enthaltendes hautpflaster und verfahren zu dessen herstellung. - Google Patents

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CH646876A5
CH646876A5 CH743678A CH743678A CH646876A5 CH 646876 A5 CH646876 A5 CH 646876A5 CH 743678 A CH743678 A CH 743678A CH 743678 A CH743678 A CH 743678A CH 646876 A5 CH646876 A5 CH 646876A5
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Santosh Kumar D Chandrasekaran
Siegfried Dr Darda
Alan S Dr Michaels
Gary W Dr Cleary
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Alza Corp
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Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel enthaltendes Hautpflaster gemäss Oberbegriff des Patentanspruchs 1 sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung gemäss Patentanspruch 11.
Aus verschiedenen Patentschriften sind Bandagen oder Hautpflaster für die transdermale Applikation von Wirkstoffen in den Blutkreislauf bekannt. Die US-PS 3 742 951 beschreibt zum Beispiel ein dreischichtiges System oder eine Bandage zur transdermalen Applikation von Vasodilatato-ren. Die Bandage besteht aus einer Stützschicht, einer die Wirkstoffabgabegeschwindigkeit regelnden Vorratsschicht, die den Vasodilatator enthält, und einer Kontaktklebschicht, mit der die Bandage an der Haut befestigt wird. Die US-PS 3 797 494 beschreibt eine ähnliche Bandage, zur transdermalen Applikation von systemischen Wirkstoffen, die aus einer Stützschicht, einer Wirkstoffvorratsschicht, einer die Wirkstoffabgabegeschwindigkeit regelnden, mikroporösen Membran und einer Kontaktklebstoffschicht besteht.
Weiterhin bekannt waren die hypotensiven Eigenschaften der Clonidinbase, von deren Derivaten und verwandten Verbindungen, zum Beispiel aus der US-PS 3 454 701. Diese Patentschrift offenbart, dass Clonidin für die orale, die parenterale (zum Beispiel als Injektionslösung), oder rektale Anwendung zur Behandlung des Bluthochdrucks formuliert werden kann.
Die US-PS 3 202 660 lehrt, dass Clonidin zur Schleim-hautabschwellung verwendbar ist. Für diesen Zweck wird es mit inerten Trägermitteln vermischt, die eine topische Anwendung auf Schleimhäute, wie dem Naseninnenraum, gestatten.
Die US-PS 3 190 802 offenbart, dass Clonidin als pilomotorisches Mittel in Rasiermitteln verwendet werden kann. In dieser Form wird es als Rasierwasser, Seife oder Creme auf die Gesichtshaut aufgebracht.
Clonidin ist auch zur Behandlung der Migräne geeignet, wie es zum Beispiel in der US-PS 3 666 861 beschrieben ist und zur Behandlung des Glaukoms, wie in den Literaturstellen E. Edelhauser, V. Nemetz, Klin. Mbl. Augenheilkunde 160 (1972) 188 und R. Jahnke, H.W. Thumm, Klin. Mbl. Augenheilk. 161 (1972) 73 beschrieben ist.
Die Durchführbarkeit der transdermalen Applikation einer bestimmten Droge zur Erzielung einer Therapie unter bestimmten Bedingungen hängt von vielen Faktoren ab. Neben anderen Voraussetzungen darf der Wirkstoff bei längerem Kontakt die Haut nicht schädigen (d.h. die Hautstruktur nicht nachteilig beeinflussen oder Irritation, Allergie oder Sensibilisierung verursachen). Er darf durch die Haut nicht zu stark immobilisiert werden und er muss die Fähigkeit besitzen, durch eine relativ kleine Hautfläche in einer therapeutisch wirksamen Geschwindigkeit hindurch zu gehen. Clonidin erfüllt unerwarteterweise diese Voraussetzungen.
Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein Hautpflaster zu schaffen, das die transdermale Applikation eines Arzneimittels der genannten Art ohne unerwünschte Nebenwirkungen gestattet.
Die gestellte Aufgabe wird erfindungsgemäss durch das im kennzeichnenden Teil des Patentanspruchs 1 definierte Hautpflaster gelöst.
Die in dem Hautpflaster enthaltene Verbindung der Formel I weist eine alpha-adrenergen stimulierende Wirkung auf und kann für eine vorbeugende und/oder heilende Behandlung des Bluthochdrucks, der Migräne, des Glaukoms, von Schleimhautschwellungen oder Beschwerden der Menopause verwendet werden.
Die Stimulierung kann dabei zentral und/oder peripher sein, wobei sie für die Therapie des Bluthochdrucks oder der Migräne vornehmlich zentral ist.
Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Hautpflasters sind in den Patentansprüchen 2 bis 10 umschrieben.
Von den Verbindungen der Formel I sind die in Patentanspruch 2 aufgeführten bevorzugt, wobei die in Patentanspruch 3 genannte besonders bevorzugt ist.
Um zu erreichen, dass bei der Therapie keine intolera-blen Nebeneffekte, wie zu starke Mundtrockenheit, Benommenheit oder Sedation, auftreten, empfehlen sich die Ausführungsformen nach den Patentansprüchen 4 und 5. Dabei erlaubt die Ausführungsform nach Patentanspruch 4 eine Abkürzung der zum Erreichen der für die Auslösung einer alpha-adrenergenen Stimulation erforderlichen Zeit, während die Ausführungsform nach Patentanspruch 5 die Zuführung des Wirkstoffs zum Blutkreislauf mit praktisch konstanter Geschwindigkeit ermöglicht, was wesentlich zum Erfolg der Therapie und zur Vermeidung von Nebeneffekten beiträgt.
Durch die Verwendung einer Basisdosis wird erreicht, dass die Haut an der Applikationsstelle mit Wirkstoff «gesättigt» wird. Die Haut wirkt hierbei anfangs als ein «Auf-fanggefäss» und wohl nicht so sehr als «Leitungsbahn» wobei die Hauptmenge des anfänglich applizierten Wirkstoffes in der Haut immobilisiert wird und nicht bis zum Blutkreislauf durchdringt. Ist die Haut jedoch dann «gesättigt», so dass die Immobilisierungsstellen besetzt sind, dringt weiterer Wirkstoff durch die Dermis und wird von den Kapillaren und weiter in den Blutkreislauf aufgenommen. Somit ist die in der Basisdosis applizierte Wirkstoffmenge eine Funktion der behandelten Hautfläche. Wird beispielsweise als Wirkstoff 2,6-Dichlor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin verwendet, so reicht normalerweise eine Basisdosis von 10 bis 300 ng je cm2 behandelter Haut aus, um den therapeutischen Blutspiegel innerhalb von 12 bis 36 Std. zu erreichen. In den meisten Fällen bewegt sich die Basisdosis im Bereich von 150 bis 250 |.ig dieses Wirkstoffes je cm2 behandelter Haut. Es ist auch möglich, die Basisdosis in Form der durchschnittlichen Abgabegeschwindigkeit je Oberflächeneinheit, auf die während der ersten beiden Applikationsstunden eingewirkt wur5
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de, auszudrücken. In dieser Weise ausgedrückt hält sich die Basisdosis im Bereich von 75 zu 125 jig/h/cm2.
Im Falle einer längeren, über die Gebrauchsdauer eines einzigen Hautpflasters hinausgehenden Therapiedauer kann es zweckmässig sein, als zweites und folgende Hautpflaster solche zu verwenden, die eine höchstens gleiche, vorzugsweise jedoch eine geringere Basisdosis enthalten. In der Regel sollte die Wirkstoffkonzentration im Blut auf einem therapeutischen Niveau ohne wesentliche Abweichungen von diesem Wert gehalten werden. Das therapeutische Niveau, das bei 2,6-Dichlor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin in Abhängigkeit von der zu behandelnden Person im Bereich von 0,1 bis 15 ng/ml, normalerweise von 0,3 bis 3 ng/ml, liegt, kann mit Hilfe der Ausführungsform nach Patentanspruch 5 eingestellt werden.
Bevorzugt sind solche Hautpflaster, die entsprechend den Ausführungsformen gemäss den Patentansprüchen 6 bis 8 eine Vorratsschicht aufweisen.
Besonders bevorzugt im Hinblick auf die Verwendung in der Therapie ist die in Patentanspruch 9 umschriebene Ausführungsform des Hautpflasters, wobei die mikroporöse Membranschicht und die Kontaktklebeschicht bevorzugt gemäss Patentanspruch 10 ausgebildet sind.
Das Hautpflaster kann beispielsweise den in der Figur gezeigten Aufbau aufweisen. In der Figur ist ein 5 Schichten aufweisendes Hautpflaster 10 als vergrösserte schematische Querschnittszeichnung dargestellt. Das Hautpflaster 10 weist eine obere Schicht 11 auf, die als Stützschicht ausgebildet und für 2,6-Dichlor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin (im folgenden aus Gründen der Einfachheit als «Wirkstoff» bezeichnet) undurchdringbar ist. Die Aussenfläche 12 der Stützschicht 11 bildet die Oberfläche des Hautpflasters. Die Stützschicht 11 dient als schützende Decke und verhindert, dass die flüchtigen Komponenten des Pflasters entweichen und erfüllt gleichzeitig eine stützende Funktion. Vorzugsweise ist die Stützschicht 11 eine Schicht aus Polymerfilm und Metallfolie, wie Aluminiumfolie. Polymere, die in der Schicht verwendet werden können, sind Hoch- und Niederdruckpolyäthylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid und Poly-äthylen-terephthalat.
Unterhalb der Stützschicht 11 und an diese angrenzend findet sich eine Wirkstoffvorratsschicht 13. Diese enthält annähernd 1 bis 6 mg des Wirkstoffs, dessen ungelöster Anteil als Teilchen 14 dargestellt ist. Die Teilchen 14 sind in einer gelierten Mischung einer organischen, apolaren, nichtflüchtigen, inerten Flüssigkeit homogen dispergiert, wie in Mineralöl bei ungefähr 10 bis ungefähr 100 Pa.s und 25 C, und einer Mischung von Polyisobutenen. Es ist üblich, dass die inerte Flüssigkeit 35 bis 65 Gewichtsprozent der Mischung bildet und das Polyisobuten dementsprechend ebenfalls 35 bis 65 Gewichtsprozent umfasst. Die Polyisobuten-Mischung besteht allgemein aus einem niedermolekularen Polyisobuten (viskosimetrisch bestimmtes durchschnittliches Molekulargewicht 35 000-50 000) und einem hochmolekularen Polyisobuten (viskosimetrisch bestimmtes durchschnittliches Molekulargewicht 1 000 000-1 500 000).
Bevorzugte Mischungen umfassen 35% bis 65% Mineralöl, 10% bis 40% niedermolekulares Polyisobuten und 10% bei 40% hochmolekulares Polyisobuten. Diese Öl-Poly-isobuten-Mischungen sind ausgezeichnete Klebstoffe und dienen dazu, das Pflaster zusammenzuhalten. Wenn sie keine guten Klebstoffe wären, könnte man andere Mittel anwenden, um das Pflaster zusammenzuhalten, zum Beispiel eine Heissversiegelung.
Die inerte Flüssigkeit (Mineralöl) in der Schicht 13 fungiert als Trägermittel für den Wirkstoff. Vorzugsweise verwendet man als inerte Flüssigkeit eine solche, in welcher der Wirkstoff nur begrenzt löslich ist (seine Löslichkeit in Mineralöl beträgt beispielsweise ungefähr 0,5 mg/ml). Die relativen Mengen der beiden Bestandteile in der Schicht 13 sollen so bemessen sein, dass die inerte Flüssigkeit mit dem Wirkstoff gesättigt ist, so dass dieses für die gesamte Gebrauchsdauer des Pflasters im wesentlichen ausreicht.
Die nächste Schicht des Pflasters ist eine mikroporöse Membran 15, deren Poren mit der oben beschriebenen, inerten Flüssigkeit gefüllt sind. Die Membran 15 ist das Element des Pflasters, das die Geschwindigkeit regelt, in der der Wirkstoff aus Schicht 13 abgegeben wird. Der Fluss des Wirkstoffs durch die Membran 15 und den Bereich der Membran 15 muss so geregelt sein, dass der Wirkstoff aus der Vorratsschicht 13 an die Haut in einer im wesentlichen konstanten Geschwindigkeit im Bereich von 0,1 bis 100 (ig/h nach Aufnahme der Benutzung des Pflasters abgegeben wird. Der Fluss folgt dem Fick'schen Gesetz. Dies ist eine Funktion der Krümmung, Durchlässigkeit und Dicke der Membran, des Konzentrationsgradienten des Wirkstoffes durch die Membran und des Diffusionskoeffizienten des Wirkstoffes in der inerten Flüssigkeit. Der Konzentrationsgradient hängt von den Wirkstoffkonzentrationen in der inerten Flüssigkeit an den gegenüberliegenden Seiten der Membran ab. Der Diffusionskoeffizient hängt von der Viskosität der inerten Flüssigkeit ab und nimmt mit steigender Viskosität ab. Die drei Eigenschaften der Membran sind natürlich konstant für jede Membran. Membranen, die eine Durchlässigkeit von ungefähr 0,1 bis 0,85, Krümmungen von 1 bis 10 und Dicken von 10"3 bis 10"2 cm haben, können verwendet werden. Die Membran kann aus Polymeren wie Polypropylen, Polytetrafluoräthylen, Polycarbonaten, Polyvinylchlorid, Zelluloseazetat, Zellulosenitrat und Poly-acrylnitril bestehen.
Unterhalb der Membran 15 und an diese angrenzend ist eine Kontaktklebeschicht 16 angeordnet. Die Schicht 16 enthält 10 bis 300 ug Wirkstoff pro cm2 wirksamer Oberfläche. Der ungelöste Anteil an Wirkstoff wird als Teilchen 17 bezeichnet. Der Wirkstoff ist in derselben, inerten flüssigen Po-lyisobutenmischung, die ein Bestandteil der Schicht 13 ist, dispergiert. Die Schicht 16 ist das Mittel, wodurch das Pflaster auf der Haut angebracht wird. In dieser Hinsicht klebt die Mischung aus inerter Flüssigkeit und Polyisobuten weniger stark an der Haut als sie an den anderen Schichten des Pflasters klebt; dementsprechend wird das Pflaster, wenn es von der Haut abgezogen wird, nicht zerstört.
Vor Gebrauch umfasst das Pflaster ausserdem einen abziehbaren Schutzüberzug 18, der die Schicht 16 bedeckt. Kurz vor Gebrauch wird der Überzug 18 von der Schicht 16 abgezogen und weggeworfen. Er kann aus Wirkstoff-iner-tem, flüssigkeitsundurchlässigem Material gefertigt sein, z. B. aus Polymeren bestehen, aus denen die Stützschicht 11 hergestellt ist, wobei vorgesehen werden muss, dass diese Materialien abziehbar sind, was z. B. durch Silikonisieren zu erreichen ist.
Die Herstellung des Hautpflasters erfolgt mit Hilfe des im kennzeichnenden Teil des Patentanspruchs 11 definierten Verfahrens, wobei als Wirkstoff 2,6-Dichlor-N-2-imidazoli-dinyliden-benzamin verwendet wird.
Bei der Durchführung des Verfahrens zur Herstellung des Hautpflasters 10 kann man so vorgehen, dass man das zur Bildung der Schicht 13 bestimmte Gemisch durch homogenes Vermischen des Wirkstoffes, im vorliegenden Fall 2,6-Dichlor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin, der inerten Flüssigkeit und einer Flüssigkeit, in welcher der Wirkstoff nicht löslich ist, die aber ein Lösungsmittel für Polyisobuten ist, herstellt. Hierfür eignen sich niedermolekulare kohlenwas-serstoffhaltige Lösungsmittel, wie Heptan, Hexan und Cy-clohexan. Das Mischen sollte bei hoher Rührgeschwindigkeit durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die richti5
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ge Teilchengrösse des Wirkstoffes in der Schicht erhalten wird. Die Teilchengrösse beeinflusst die Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes in den anderen Komponenten der Schicht und die Klebeeigenschaften der Schicht. Teil-chengrössen im Bereich von 5 bis 20 |im (durchschnittlicher Durchmesser) sind annehmbar. Dann wird eine Mischung von hoch- und niedrigmolekularen Polyisobutenen zugegeben, wozu man eine Vorrichtung mit geringer Scherwirkung, z. B. einen magnetischen Rührer oder ein Rotationsrad, verwendet, wobei das Mischen fortgesetzt wird, bis die Wirkstoffteilchen suspendiert und die Polyisobutene aufgelöst sind. Die relativen Anteile von Wirkstoff, inerter Flüssigkeit und Polyisobuten in dieser Mischung sind oben angegeben.
Das zur Herstellung der Kontaktklebstoffschicht 16 bestimmte Gemisch wird in gleicher Weise wie das Gemisch für die Schicht 13 zubereitet, wobei die Mengenverhältnisse der Bestandteile in geeigneter Weise angepasst werden. Der durchschnittliche Durchmesser der Wirkstoffteilchen kann durch Messung ihrer spezifischen Oberfläche bestimmt werden, wobei die folgende empirisch abgeleitete Gleichung d = 6
A p gilt. In dieser Gleichung bedeuten d den durchschnittlichen Durchmesser, p die Wirkstoffdichte und A die spezifische Oberfläche.
S. Brunauer, P. Emmett, E. Teller, J. Am. Chem. Soc. 60, 309 (1938); S. Gregg, «The Surface Chemistry of Solids», 2. Ausgabe, Reinhold Publishing Corp. N.Y. (1961); S. Gregg und S. Sing «Adsorption, Surface Area and Prosity», Acade-mic Press, N.Y. (1967); D. Yound und A. Crowell, «Physical Adsorption of Gases», Butterworth and Co. Ltd., London (1962); C. Orr und J.M. Dalla Valla, «Fine Particle Mean-surements», Macmillian, N.Y. (1959).
Das für die Bildung der Vorratsschicht 13 bestimmte Gemisch wird dann auf einen Flächenbereich der Stützschicht 11 gegossen und trocknen gelassen, um die Schicht 13 zu bilden. In ähnlicher Weise wird das für die Bildung der Kontaktklebeschicht bestimmte Gemisch auf einen Flächenbereich der abziehbaren Schutzschicht 18 gegossen und trocknen gelassen, um die Schicht 16 zu bilden. Die zusammengesetzte Vorratsschicht/Stützschicht wird dann auf eine Seite der mikroporösen Membranschicht 15 aufgebracht (gesättigt mit der inerten Flüssigkeit) und die zusammengesetzte Kontaktklebeschicht/abziehbare Schutzschicht auf die andere Seite der Membranschicht 15 gebracht. Das so entstandene Schichtgebilde wird im allgemeinen in grossen Bahnen hergestellt, aus denen einzelne Hautpflaster 10 der gewünschten Grösse und Form geschnitten oder gestanzt werden können.
Das so hergestellte Hautpflaster 10 kann in dieser Form auf die Haut appliziert werden, wobei seine Grösse nicht entscheidend ist. Im allgemeinen sollte das Pflaster so gross sein, dass es den Wirkstoff auf eine Hautfläche von 0,5 bis 10 cm2 aufbringt. In diesem Fall wird die wirksame Oberfläche des Pflasters ebenfalls 0,5 bis 10 cm2 betragen.
Bekanntlich variieren Gewebestruktur, Dicke und Durchblutung der Haut von Individuum zu Individuum sowie von Körperstelle zu Körperstelle des Individuums. Dieser Unterschied beeinflusst die Wirksamkeit mit der Wirkstoff dem Blut transdermal zugeführt werden kann. Die Ausschaltung dieses Unterschiedes kann im wesentlichen auf zwei Wegen erfolgen. Der 1. Weg besteht darin, dass man das Pflaster an einer Hautstelle aufbringt, an der die individuellen und lokalen Unterschiede verhältnismässig gering sind, d.h. im Gebiet der Brustwarze.
Der andere, zweite Weg besteht darin, dass man entweder die Hornschicht entfernt, da sie ein die Menge oder die Geschwindigkeit beeinflussendes Element darstellt, oder indem man die Haut an der Anwendungsstelle mit einem die Hautdurchdringung fördernden Mittel behandelt. Durch eine derartige Behandlung wird erreicht, dass das Hautpfla-ster auch an anderen Stellen als im Gebiet der Brustwarze angebracht werden kann, nämlich an den Armen, Beinen oder am Rumpf. Je nach Art des benutzten Mittels kann die Behandlung mit dem Mittel entweder vor dem Aufbringen des Hautpflasters durchgeführt werden oder es kann zusammen mit dem Pflaster oder in dieses eingearbeitet aufgebracht werden. In welcher Menge das Mittel zur Einwirkung gebracht wird hängt von der Art des verwendeten Mittels ab. Das Mittel erfüllt eine doppelte Aufgabe, und zwar einerseits die Steigerung der Durchdringung des Wirkstoffes durch die Hornschicht und andererseits die Verminderung der Neigung der Hornschicht, den Wirkstoff zu binden oder zu fixieren. Beispiele für bekannte Mittel sind unter anderem Do-decylpyrrolidon, Dimethyllauramid und Dimethylsulfoxyd. Alle drei Mittel können zur Vorbehandlung verwendet werden. Dodecylpyrrolidon und Dimethyllauramid können auf die zu behandelnde Stelle mit 4 bis 8 mg je cm2 aufgetragen, dort etwa 1 Stunde lang zur Einwirkung gebracht und danach abgewaschen werden. Sofern eine gleichzeitige Behandlung erwünscht ist, kann das Mittel in das Hautpflaster 10 eingearbeitet werden, wobei in diesem Fall die Schichten 13 und 16 eine wirksame Menge eines derartigen Mittels enthalten können. Zufallig wurde auch gefunden, dass die als Wirkstoff verwendete Verbindung die Haut nicht reizt und einen lokalen mikrobioziden Effekt ausübt. Deshalb ist es nicht notwendig, zusätzlich ein biozides Mittel zu verwenden, um das Wachstum von Organismen an der zugeklebten Hautstelle zu verhindern.
Das nachfolgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung, wobei die angegebenen Teile als Gewichtseinheiten zu verstehen sind.
Beispiel
Aus 2,9 Gewichtsprozent 2,6-Dichlor-N-2-imidazodinyli-den-benzamin, 10,4 Gew.-% Mineralöl (10 Pa.s bei 15 °C) und 75 Gew.-% Heptan wurde ein Brei zubereitet. Der Brei wurde in einem Polytronhomogenisator 10 Minuten lang bei 5000 bis 10 000 UpM homogenisiert. Dann wurde dem homogenisierten Brei eine Mischung von 5,2 Gew.-% hochmolekularem Polyisobuten (im Handel unter der Bezeichnung «Vistanex M ML-100» mit einem viskosimetrisch bestimmten durchschnittlichen Molekulargewicht von 1 200 000) und 6,5 Gew.-% niedermolekularem Polyisobuten (im Handel unter der Bezeichnung «Vistanex LM-MS» mit einem viskosimetrisch bestimmten durchschnittlichen Molekulargewicht von 35 000) zugesetzt und unter langsamem Rühren eingemischt, bis die Wirkstoffteilchen suspendiert und die Polyisobutene aufgelöst waren. Das so erhaltene Gemisch wurde auf einen 100 |xm dicken Stützfilm aus mit Aluminiumfolie beschichtetem Polyäthylen-terephthalat (im Handel unter der Bezeichnung «MEDPAR») gegossen. Das so hergestellte Gebilde wurde über Nacht an der Luft trocknen gelassen und dann während 15 Minuten im Ofen bei 60 °C erwärmt, um eine Wirkstoffvorratsschicht mit einer Dicke von annähernd 50 |xm zu bilden.
In ähnlicher Weise wurde eine Kombination aus der Kontaktklebeschicht und dem abziehbaren Überzug zubereitet, in dem eine ähnlich hergestellte Mischung aus 0,9 Gew.-% 2,6-Dichlor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin, 11,4 Gew.-% des Mineralöls, 75 Gew.-% Heptan, 5,7 Gew.-% des genannten, hochmolekularen Polyisobutens und 7 Gew.-% des genannten, niedermolekularen Polyisobutens auf ei-
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nen 125 um dicken mit Silicon und Aluminium beschichteten, mit Polyäthylen gestützten Polyäthylen-terephthalatfilm gegossen wurde. Die Kombination war ungefähr 175 (im dick.
Dann wurde die oben beschriebene Kombination aus der Kontaktklebeschicht und dem abziehbaren Überzug auf eine Seite einer 25 (im dicken, mikroporösen Polypropylen-Membran (verkauft unter der Handelsmarke Celgard 2400), die mit besagtem Mineralöl gesättigt war, geschichtet und die oben beschriebene Kombination der Stützschicht mit der Benzamin-Vorratsschicht auf die gegenüberliegende Seite der Membran geschichtet. Rund, scheibenförmige Hautpflaster, von 1,1 cm2 Grösse wurden aus dem resultierenden fünfschichtigen Gebilde gestanzt.
In vitro Tests mit den Pflastern zeigten, dass diese eine anfängliche Basisdosis von 60 mcg des Benzamins freisetzten (Durchschnitt während der ersten zwei Stunden), die von einer im wesentlichen konstanten Dosis von 3 mcg/hr gefolgt war (Durchschnitt aus 168 Stunden). In vivo Tests zeigten Abgabegeschwindigkeiten, die den in den in vitro Tests erhaltenen im wesentlichen glichen.
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1 Blatt Zeichnungen

Claims (12)

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1 -Methyl-2-(2'-chloro-4'-methyl-phenyl)-amino-1,3-diaza-cyclopenten-(2),
1 -Methyl-2-(4'-tert.butyl-2-chlorophenyl)-amino-1,3-diaza-
cyclopenten-(2), 1 -Methyl-2-(2'-chloro-6'-ethyl-phenyl)-amino-1,3-diazacy-clopenten-(2),
1-Methyl-2-(2'-trifluoro-methyI-phenyl)-amino-l,3-diaza-cyclopenten-(2),
1 -Methyl-2-(2',6'-dichlorophenyl)-amino-1,3-diazacyclopen-ten-(2),
2-(2',4'-Dimethyl-6'-chlorophenyl)-amino-1,3-diazacyclo-
penten-(2) und 2-(2',6'-Dimethyl-4'-chlorophenyl)-amino-1,3-diazacyclo-lo penten-(2).
2-(2',6'-Dichloro-4-methyl-phenyl)-amino-1,3-diazacyclo-penten-(2),
2-(2'-Chloro-6'-methyl-phenyl)-amino-1,3-diazacyclopen-ten-(2),
2-(2'-Chloro-4'-methyl-phenyl)-amino-4-methyl-1,3-diaza-
cyclopenten-(2), 2-(2'-Chloro-6'-ethyl-phenyl)-amino-4-methyl-1,3-diazacy-clopenten-(2).
2-(2',6'-Dichlorophenyl)-amino-4-methyl-1,3-diazacyclopen-ten-(2),
2-(2'-T rifluoro-methyl-phenyI)-amino-l ,3-diazacyclopen-ten-(2),
2-(2'-ChIoro-4'-tert.butyl-phenyl)-amino-1,3-diazacyclopen-ten,
(2),
2-(2'-Chloro-6'-ethyl-phenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-
(2),
2-(2'-Chloro-4'-ethyl-phenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-
2-(2'-Methyl-4'-chIorophenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2),
2. Hautpflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es eine der folgenden Verbindungen enthält: 2-(2',6'-Dichlorophenyl)-amino-l,3-diazacyclopenten-(2), 2-(2'-Chloro-4'-methyl-phenyl)-amino-1,3-diazacyclopen-ten-(2),
2,4-Dimethyl-6-chloro-phenyl oder 2,6-Dimethyl-4-chloro-phenyl bedeuten,
oder ein entsprechendes nichttoxisches, pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz ist.
2,6-Dichloro-4-methyl-phenyl, 2,4-Dichloro-6-methyl-phenyl,
2-Chloro-4-tert.butyl-phenyl,
2-Chloro-6-ethyl-phenyl,
2-Chloro-4-ethyl-phenyl,
2-Chloro-4-methyl-phenyl,
2-Methyl-4-chloro-phenyl,
2-Chloro-6-methyl-phenyl,
2-Trifluoromethyl-phenyl,
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Ein Arzneimittel enthaltendes Hautpflaster, das auf mindestens einem Teil der der Hautoberfläche zugewandten Seite fortlaufend für das Arzneimittel in geregelter Geschwindigkeit durchlässig ist, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel eine Verbindung der Formel I
Z - NH - C
(I)
.N - CH0
/ I 2
i I
N - CH
I I
R1 R2
worin
R, und R2 unabhängig voneinander je Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und
Z 2,6-Dichlorophenyl,
3
646 876
a) eine Vorratsschicht bildet durch
(i) homogenes Vermischen von 1 jag bis 34 mg 2,6-Di-chlor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin, einer organischen, apolaren, nichtvolatilen, inerten Flüssigkeit, einer Mischung aus Polyisobutenen und einer Flüssigkeit, die kein Lösungsmittel für das 2,6-Dichlor-N-2-imidazolidi-nyliden-benzamin darstellt, jedoch ein Lösungsmittel für die Polyisobutene unter solchen Bedingungen darstellt, dass die Teilchengrösse des 2,6-Dichlor-N-2-imidazolidi-nyliden-benzamins in der Mischung im Bereich von 5 bis 20 [im liegt und
(ii) durch Giessen dieser Vorratsschicht aus der Mischung;
b) die mikroporöse Membranschicht mit der inerten Flüssigkeit sättigt und c) die Stützschicht, die Vorratsschicht, die mikroporöse Membranschicht und die Kontaktklebeschicht zusammensetzt.
, 3. Hautpflaster nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel 2,6-Dichlor-N-2-imid-azolidinyliden-benzamin ist.
4. Hautpflaster nach Anspruch 3, dadurch gekennzeich-15 net, dass es eine Basisdosis des 2,6-Dichlor-N-2-imidazolidi-
nyliden-benzamins im Bereich von 10 bis 300 ng/cm2, insbesondere im Bereich von 150 bis 250 (ig/cm2 enthält.
5. Hautpflaster nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Geschwindigkeit des Arznei-
20 mittels im wesentlichen konstant ist und dass sie im Bereich von 0,1 bis 100 (ig/Std., insbesondere im Bereich von 0,2 bis 70 (Xg/Std. liegt.
5 2-(2',4'-Dichìoro-6'-methyl-phenyI)-amino-1,3-diazacyclo-penten-(2),
6. Hautpflaster nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Vorratsschicht aufweist, die 2,6-Dichlor-N-
25 2-imidazolidinyliden-benzamin in einer Menge von 1 [ig bis 34 mg, insbesondere 2 (ig bis 24 mg, enthält, das in einer gelierten Mischung aus einer organischen, apolaren, nichtvola-tilen, inerten Flüssigkeit und einer Mischung aus Polyisobu-tenen dispergiert ist, wobei die Teilchengrösse des 2,6-Di-30 chlor-N-2-imidazolidinyliden-benzamins im durchschnittlichen Durchmesser 5 bis 20 (im beträgt.
7. Hautpflaster nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge des 2,6-Dichlor-N-2-imidazolidinyliden-benzamins in der Vorratsschicht 1 bis 6 mg beträgt, die iner-
35 te Flüssigkeit aus Mineralöl von 10 bis 100 Pa.s bei 25 "C besteht und 35 bis 65 Gew.% einer gelierten Masse bildet und die Mischung aus Polyisobutenen 35 bis 65% der gelierten Masse bildet und aus einem niedermolekularem Polyisobu-ten und einem hochmolekularem Polyisobuten besteht. 40
8. Hautpflaster nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die gelierte Mischung aus 35 bis 65 Gew.% Mineralöl von 10 bis 100 Pa.s bei 25 C, 10 bis 40% Polyisobuten, das ein viskosimetrisch bestimmtes durchschnittliches Molekulargewicht von 35 000 bis 50 000 und 10 bis 40 Gew.% 45 Polyisobuten, das ein viskosimetrisch bestimmtes durchschnittliches Molekulargewicht von 1 000 000 bis 1 500 000 hat, besteht.
9. Hautpflaster nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Hautpflaster auch eine Stützschicht, die für das so 2,6-Dichlor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin undurchlässig ist und die Oberfläche des Hautpflasters bildet, eine mikroporöse Membranschicht, die an die Vorratsschicht grenzt und für 0,1 bis 100 fxg/Std., insbesondere 0,2 bis 70 jag/Std., 2,6-Dichlor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin durchlässig 55 ist, und eine Kontaktklebeschicht, die für das 2,6-Dichlor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin durchlässig ist, aufweist und gegebenenfalls eine Basisdosis 2,6-Dichlor-N-2-imidazolidi-nyliden-benzamin enthält.
10. Hautpflaster nach Anspruch 9, dadurch gekennzeich-60 net, dass die mikroporöse Membranschicht aus Polypropylen besteht, eine Porosität von 0,1 bis 0,85, eine Tortuosität von 1 bis 10 und eine Dicke von 10"3 bis 10"2 cm hat und der Klebstoff aus der gelierten Mischung aus einer organischen, apolaren, nichtvolatilen, inerten Flüssigkeit und einer
65 Mischung aus Polyisobutenen besteht.
11. Verfahren zur Herstellung eines ein Arzneimittel enthaltenden Hautpflasters nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Flüssigkeit, die kein Lösungsmittel für das 2,6-Dichlor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin aber ein Lösungsmittel für die Polyisobutene darstellt, Heptan einsetzt.
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