JP2018516869A - 上皮細胞の増殖および上皮間葉転換を防ぐための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年5月20日に出願の米国仮特許出願第62/164,281号の利益および優先権を主張し、これは引用によってその全体が本明細書に組み込まれる。
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、請求される主題が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書の全開示にわたって参照される、特許出願、公開された出願および公報、GENBANK配列、ウェブサイトおよび他の出版物はすべて、他の言及されない限り、引用によってそれら全体が組み込まれる。本明細書の用語に複数の定義がある場合、このセクションの定義が優先される。URLまたは他のそのような識別子あるいはアドレスが言及される場合、そのような識別子は変更することができるが、インターネットについての特定の情報が現れたり消えたりし得るが、同等な情報が知られ、インターネット及び/又は適切なデータベースなどの検索によって容易にアクセスされ得ることが理解される。そのようなものについての言及は、そのような情報の利用可能性と公的普及を証拠づけるものである。
本明細書には、特定の実施形態において、上皮細胞の増殖、細胞移動、及び/又は上皮間葉転換(EMT)を防ぐ又は減少させるための組成物が開示され、該組成物は、胎児支持組織の調製物;および薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、ビヒクル、または担体を含む。本明細書にはさらに、特定の実施形態において、必要としている個体において増殖性静脈網膜症(proliferative venous retinopathy)(PVR)を予防する又は減少させるための注入可能な組成物が開示され、該組成物は、胎児支持組織の調製物;および薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、ビヒクル、または担体を含む。本明細書にはさらに、特定の実施形態において、必要としている個体において増殖性静脈網膜症(PVR)を予防する又は減少させるための注入可能な組成物が開示され、該組成物は、実質的に分離されたHC−HA/PTX3、再構成されたHC−HA/PTX3(rcHC−HA/PTX3);および薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、ビヒクル、または担体から本質的に成る。本明細書にはさらに、特定の実施形態において、必要としている個体において増殖性静脈網膜症(PVR)を予防する又は減少させるための注入可能な組成物が開示され、該組成物は、実質的に分離されたHC−HA/PTX3、再構成されたHC−HA/PTX3(rcHC−HA/PTX3);追加の治療薬;および薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、ビヒクル、または担体から本質的に成る。
幾つかの実施形態では、胎児支持組織の調製物は、臍帯組織、胎盤羊膜組織、絨毛膜組織、羊膜間質、羊膜−絨毛膜組織、UCAM組織、羊水、またはそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態では、胎児支持組織の調製物は、胎児支持組織の抽出物、微粒子化された胎児支持組織、胎児支持組織のホモジネート、胎児支持組織の粉末、細分化された胎児支持組織、微粉砕された胎児支持組織、粉砕された胎児支持組織、精製されたHC−HA/PTX3、またはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態では、胎児支持組織の調製物は、新鮮な胎児支持組織、凍結される胎児支持組織、または事前に凍結された胎児支持組織から調製される。幾つかの実施形態では、胎児支持組織の調製物は、凍結される胎児支持組織、または事前に凍結された胎児支持組織から調製される。幾つかの実施形態では、胎児支持組織の調製物は、HA、IαI、TSG−6、PTX−3、TSP−1、またはそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態では、胎児支持組織の調製物は、HC−HA/PTX3複合体を含む。幾つかの実施形態では、胎児支持組織の調製物は、精製されたHC−HA/PTX3を含む。幾つかの実施形態では、胎児支持組織の調製物は、超遠心分離にかけられたHC−HA/PTX3を含む。幾つかの実施形態では、胎児支持組織の調製物は、精製されたHC−HA/PTX3から成る。幾つかの実施形態では、胎児支持組織の調製物は、再構成されたHC−HA/PTX3を含む。
幾つかの実施形態において、組成物は、分離された天然のHC−HA/PTX3複合体(nHC−HA/PTX3)を含む。
幾つかの実施形態において、組成物は、SLRPと共に、又はSLRP無しで再構成されたHC−HA/PTX3複合体(rcHC−HA/PTX3)を含む。
幾つかの実施形態において、組成物は賦形剤を含む。幾つかの実施形態において、賦形剤は、pH調節剤、緩衝液、コラーゲン、HA、抗生物質、界面活性剤、安定剤、タンパク質、及びそれらの組み合わせを含む群から選択される。幾つかの実施形態において、賦形剤は細胞外マトリックス(ECM)成分を含む。幾つかの実施形態において、ECM成分は、コラーゲン、フィブリン、HA、又はそれらの組み合わせを含む。
実施例8〜15は、本明細書で記載且つ使用される胎児支持組織の調製物を調製する例示的方法を表す。
幾つかの実施形態において、胎児支持組織の調製物を含む組成物は、非固形剤形としての投与目的のために製剤される。幾つかの実施形態において、非固形剤形は、溶液、滴剤、懸濁液、ペースト、噴霧、軟膏剤、油、エマルジョン、エアロゾル、被覆を施した包帯、パッチ、クリーム、ローション、ゲルなどの組成物を作るために、調製物を送達ビヒクルと組み合わせることを含む。使用した製剤は特定用途に依存する。ゲルは組成物の投与に有用なものであり、これはゲルによって、導入部位での有効成分のより優れた保持が可能となり、有効成分が完全に除去される前に長期間にわたり有効成分の効果を及ぼすことが可能となるためである。幾つかの実施形態において、組成物は、持続放出の固形形態(経口投薬形態を含む)として製剤される。
幾つかの実施形態において、眼用組成物は、胎児支持組織の調製物;及び薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、ビヒクル、又は担体を含む。幾つかの実施形態において、眼用組成物は、実質的に分離されたHC−HA/PTX3、再構成されたHC−HA/PTX3、或いはそれらの組み合わせ;及び薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、ビヒクル、又は担体から実質的に成る。幾つかの実施形態において、組成物は、目への局所送達のために調製される。幾つかの実施形態において、組成物は、静脈内など全身的に投与される。幾つかの実施形態において、組成物は、目に局所的に投与される。幾つかの実施形態において、組成物は、様々な局所投与可能な眼用組成物へと製剤される。幾つかの実施形態において、局所投与可能な眼用組成物は、溶液、懸濁液、ゲル、又は軟膏を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、目への注入のために製剤される。幾つかの実施形態において、組成物は、目への硝子体内注射により投与される。幾つかの実施形態において、組成物は、眼内注射、網膜下注射、硝子体内注射、眼周囲注射、結膜下注射、球後注射、前房内注射(前眼房方又は硝子体腔への注射を含む)、或いはテノン嚢下注射により投与される。幾つかの実施形態において、組成物は、インプラント、眼科用液剤、眼科用懸濁液剤、眼軟膏剤、眼のインプラント及び眼の挿入物、眼内溶液、電気泳動法の使用、外科的灌流液への組み込み、及びパック(ほんの一例として、円蓋に挿入される飽和された綿ガーゼ))により投与される。
いくつかの実施形態では、組成物は注入可能な組成物である。いくつかの実施形態では、注入可能な組成物は、胎児支持組織の調製物と、その薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、ビヒクル、あるいは担体を含む。いくつかの実施形態では、注入可能な組成物は、実質的に単離されたHC−HA/PTX3、再構成されたHC−HA/PTX3、あるいはこれらの組み合わせと、その薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、ビヒクル、あるいは担体から本質的になる。いくつかの実施形態では、注入可能な組成物は、眼内、筋肉内、皮下、または静脈内の注入に適している。いくつかの実施形態では、注入可能な組成物は、生理学的に許容可能な無菌の水性あるいは非水性の溶液、分散液、懸濁液、あるいはエマルジョン、および無菌の注入可能な溶液あるいは分散液へと再構成される無菌の粉末を含む。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒和物、あるいは水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモフォールなどを含む)ビヒクル、その適切な混合物、植物油(オリーブオイルなど)、およびオレイン酸エチルなどの注入可能な有機酸エステル。いくつかの実施形態では、適切な流動性は、コーティング、界面活性剤、あるいはこれらの組み合わせの使用によって維持される。いくつかの実施形態では、コーティングはレシチンを含む。いくつかの実施形態では、注入可能な組成物は添加剤を含む。いくつかの実施形態では、添加剤は以下を含むリストから選択される:防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分注剤、あるいはこれらの組み合わせ。いくつかの実施形態では、注入可能な組成物は抗菌剤あるいは抗真菌剤を含む。いくつかの実施形態では、抗菌剤あるいは抗真菌剤は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、あるいはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、注入可能な組成物は等張剤を含む。いくつかの実施形態では、等張剤は糖、塩化ナトリウム、あるいはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、注入可能な組成物は吸収遅延剤を含む。いくつかの実施形態では、吸収遅延剤はモノステアリン酸アルミニウム、ゼラチン、あるいはこれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、組成物は任意の適切な技術によって投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、標的部位(例えば、目の表面、硝子体など)に直接投与される。いくつかの実施形態では、組成物は局所的に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は非経口的に(例えば、皮下)投与される。いくつかの実施形態では、組成物は眼内で投与される。
いくつかの実施形態では、組成物は追加の治療用化合物と同時投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は同じ組成物で投与されない。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は組成物とは異なる経路によって投与される。可能であれば同じ組成物における投与の方法と投与の妥当性の判定は十分に、熟練した臨床医の知識内の範囲である。いくつかの実施形態では、当初の投与は、当該技術分野で知られている確立されたプロトコルによってなされ、その後、観察された効果、投与量、投与の方法、および投与の回数に基づいて、当業者によって修正される。
本明細書において、ある実施形態では、個体における上皮細胞の増殖、細胞移動、および/またはEMTを防ぐか減らす方法が開示され、該方法は、(a)胎児支持組織の調製物;および、(b)薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、ビヒクル、あるいは担体を含む、治療上有効な量の注入可能な組成物を個体に投与する工程を含み、それによって、上皮細胞の増殖、細胞移動、および/またはEMTを防ぐか減らす。いくつかの実施形態では、EMTはPVR以外に疾患に関連している。
本明細書に記載された方法で使用するために、キットと製品も本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、キットは、バイアル、チューブなどの1つ以上の容器を受け取るために仕切られる担体、包装、あるいは容器を含み、容器の各々は本明細書に記載される方法で使用される別々の要素の1つを含む。いくつかの実施形態では、容器は瓶、バイアル、シリンジ、あるいは試験管である。いくつかの実施形態では、容器はガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成される。いくつかの実施形態、キットは、本明細書で開示される組成物を含む1以上のあらかじめ充填されたシリンジを含む。
注入可能な組成物は、それぞれ商業的供給源から得られるHA、TSG−6、PTX−3、およびTSP−1それぞれ10mgを、胎盤組織、臍帯組織、羊膜組織、絨毛膜組織、あるいはこれらの組み合わせを含む100mgの調製物と混合することにより調製され、その後、0.9%の無菌の食塩水10mLと混合される。混合物を、注入による投与に適した投与量単位の形態に組み込む。
各抽出物中のタンパク質の濃度はBCAタンパク質アッセイキット(Pierce, Rockford, IL)によって定量化された。各抽出物中のヒアルロン酸(HA)の濃度は、HAの階段希釈によって調製されたメーカーによって提供される標準曲線を使用して、ELISAに基づいてヒアルロン酸(HA)の定量試験キット(Corgenix、Westminster、CO)で分析された。
抽出物のHA分子量範囲は、Lee and Cowman (Lee H. G. and Cowman, M. K. An Agarose Gel Electrophoretic Method for Analysis of Hyaluronan Molecular Weight Distribution. Analytical Biochemistry, 1994, 219, 278−287)に記載された方法に従ってアガロースゲル電気泳動によって分析された。サンプルは0.5%のアガロースゲル電気泳動にさらされ、その後、50%のエタノール中で0.005%のStains−All(Sigma、cat# 23096−0)を使用して染色した。ゲルを室温で光保護カバーの下で夜通し染色した(3−4時間のより短い染色時間でも許容可能な結果を得ることができる)。ゲルをH2Oに移すことによって汚れを除いた後にHAをブルーバンドとして可視化し、およそ6時間間、室内照明に晒した。分子量基準は、MWで0.9から5.7×106までの範囲の、λDNA−BstE II消化制限酵素断片(cat# D9793、Sigma)を含んでいた。HAの確実性は、ヒト臍帯から精製された高MW HA(cat# H1876、Sigma)の陽性対照を使用して、37°Cで2時間、反応緩衝液(50mMのトリス−HCl、pH7.5、0.1MのNaCl、1%のトリトンX−100、上記のプロテアーゼで補われた0.1%のBSA、およびホスファターゼ阻害剤)中で10単位/mlのヒアルロニダーゼ(Sigma#H1136)を用いるまたは用いない抽出物のインキュベーションによってさらに証明された。
上記の抽出物は、4−15%の変性されたアクリルアミドゲル上で電気泳動にかけられ、およびニトロセルロース膜に移され、その後、ウサギ抗ヒトインターαトリプシン阻害剤(ウサギポリクローナル抗体(cat# A0301,1:1000のDAKO)、ウサギ抗ヒトTSG−6ポリクローナル抗体(1:1000の希釈でDr.Tonyによって提供された)、ラットモノクローナル抗PTX3抗体(Alexis Biochemicals, ALX−804−464、1μg/ml)、Calbiochem(Cat# BA24)から得られた抗トロンボスポンジン−1抗体と、ヤギ抗ヒトSmad7抗体(AF2029、1:1000、R & D Systems)を用いて免疫ブロットされた。免疫反応性タンパク質バンドはWestern LightingTM Chemiluminesence Reagent (PerkinElmer)によって検知された。
実験は、水溶性のAM抽出物を10分間90°Cであらかじめ加熱した時に、TGFβ1プロモーター活性に対する観察された抑制効果が止まったことを示しており、原因となる成分が立体構造が重要なタンパク質を十中八九含んでいることを示唆した。
結果が表1に要約され、AMとゼリーのすべての抽出物がHAとタンパク質の両方を含んでいることを示した。一般に、タンパク質とHAの間の重量比は、AMのための遠心分離後に上清(例えば、PBSのLとH、緩衝液AのA)よりも、全抽出物において高く、ほとんどのタンパク質含有材料が遠心分離によって除去されたことを示唆している。しかしながら、この傾向はAMゼリー中では顕著ではなく、このことはAM抽出物がゼリーよりも多くのタンパク質を含んでいることを示唆していた(PBS下のTとA/B/Cの下のTを参照)。タンパク質とHAの間の比率も、AMとAMゼリーの両方に関して抽出物AからBおよびCまでで増加しており、HAが多くは溶解可能な形態で存在することをさらに裏付けており、逆に、タンパク質が不水溶性の成分中でより多く見つかった。さらに、HAは、A/B/C中の遠心分離の後にAMゼリーから大部分が取り除かれた。
高分子量(>106ダルトン)のHAは全抽出物と抽出物A中に存在した(図10)。しかしながら、さらに高いMWのHAが抽出物B中に存在したが、その一方でHAは、抽出物C中のさらに高いMWの狭い帯域で見られた(図10)。HAを含む成分はヒアルロニダーゼ消化後に消え、このことはそれらが確かにHAを含んでいたことを確認するものである。Sigma(cat# H1136)から得られたHAの陽性対照と比較して、同じ高分子量(>106ダルトン)のHAも、低速および高速の遠心分離の後に得られた両方の上清中で見られた(図11)。再度、こうしたHAを含むバンドはヒアルロニダーゼ消化後に消えた。AMゼリーについても同様の結果が得られた。インター−α−トリプシン阻害剤(IαI)は様々なAM抽出物中に存在しており、その重鎖(HC)はHAと共有結合していた。
PVRは、ヒトPVRを模倣するために、ガス圧縮硝子体切除による硝子体剥離と、その後のウサギRPE細胞の硝子体内注射によってウサギにおいて成功裡に再生された(図7A−7Dを参照)。ウサギが選ばれたのは、ヒトにおける網膜剥離をシミュレートし、PVRのような特徴を示す骨髄翼剥離を発症させることができるからである。
排卵された卵母細胞を囲む卵丘卵母細胞複合体で最初に見られるHC−HA/PTX3複合体は、受精において重大な役割を果たす。HC−HA/PTX3はヒトAM中に十分に存在し、この発見が以下の複数の面白い発見につながった:(1)AMの上皮細胞と間質細胞は、HC−HA/PTX3生合成に必要な成分(HA、HC1、HC2、ビクニン、TSG−6、およびPTX3)をすべて発現する(図2A);(2)AM抽出物(AME)から精製されたHC−HA/PTX3は、IαIの共有結合したHC1と、密接に結合したPTX3(図2B−2D)とを含むが、HC2、ビクニン、あるいはTSG−6を含まないHMW HA(>3000kDa)からなる;(3)HC−HA/PTX3は、以下に簡潔に要約される、AMの治療効果の原因となる。
AMは、β−カテニンの発現、リン酸化、および各移行のダウンレギュレートにより、ヒトの結膜上皮扁平上皮化生を阻害した。さらに、HC−HA/PTX3は、ヒト角膜縁上皮前駆細胞(LEPC)とニッチ細胞(LNC)における古典的Wntシグナル伝達をダウンレギュレートした。特に、固定化されたHC−HA/PTX3は、Wnt Signaling Pathway RT2 Profiler PCR Array Plateによって測定されるように、古典的ではないが非古典的なWntリガンド(例えば、Wnt2B、Wnt3A、Wnt5A、Wnt5B、Wnt7A)、Wnt負の制御因子、および平面内細胞極性(PCP)因子の転写物発現をアップレギュレートした(図3A)。免疫染色データは、固定化されたHC−HA/PTX3が、3Dマトリゲルにおいて播種された陽性対照細胞で示されるようにβ−カテニンの各移行を防ぐことをさらに確認した。対照的に、転写物発現(図3A)と、非古典的Wnt(PCP)シグナル伝達の中心的存在であるC−JUNの各移行(図3B)とは、3Dマトリゲルではなく固定されたHC−HA/PTX3上で播種されたときに、LNCで顕著であった(図3A)。非古典的Wnt(PCP)シグナル伝達の活性化は古典的Wntシグナル伝達の活性化を抑えることが知られていることに注意する。
TGF−β1、2、3、およびTGF−βRII転写物の発現(ノーザン法を使用する)は、AM間質上で培養されたHCFとヒトの角膜縁と結膜の繊維芽細胞中でダウンレギュレートされる。AMEは細胞集合を引き起こし、筋線維芽細胞によるα−SMAの発現を防ぐ。AM間質上で播種されたヒトとマウスの角膜実質細胞は、血清またはTGF−β1にさらされてもpSmad2/3の各移行を誘発することなく、その正常な表現型を維持した。溶解可能なHC−HA/PTX3は、HCFのTGF−β1プロモーター活性を抑制した(図4A)。外因性のTGF−β1は、プラスチックと固定されたHAの両方に播種されたHCFにおいて、期待通りにTGF−β1をアップレギュレートするが、TGF−β2はアップレギュレートしない(図4B)。しかしながら、TGF−β1のアップレギュレーションは固定されたHC−HA/PTX3では観察されなかった。驚くことに、抗瘢痕アイソフォームであるTGF−β3は、TGF−β1−を用いて、あるいは用いずに、HC−HA/PTX3によってのみアップレギュレートされた(図4C)。TGF−βRIIの発現は、TGF−β1負荷後にHC−HA/PTX3上でほぼ皆無になるまで減らされた(図4D)。予想通りに、外因性のTGF−β1は、プラスチックとHAでのHCFにおいてpSmad2/3の各移行(図4E)とα−SMAの正の細胞質の発現(図4F)を引き起こした。しかしながら、HC−HA/PTX3は、HCFにおいてこれらのTGF−β1により引き起こされた変化を有効にブロックした。まとめると、HC−HA/PTX3は、古典的TGF−β1シグナル伝達をダウンレギュレートし、HCF中の外因性のTGF−β1が引き金となって起きた筋線維芽細胞分化を抑えた。
ヒトの胎盤は選択的な帝王切開による出産で集められた。胎盤を、上皮表面を上にして、ニトロセルロース紙(Hybond N+、Amersham、England)上で平らにした。胎児支持組織サンプルを、使用するまでDMEM/グリセロール1:2(v/v)で−80°Cで保存した。
新鮮な凍らせたヒト胎盤をBio−tissue,Inc.(Miami、FL)から入手した。ヒトの総AM抽出物(AME)の調製のための全手順は、その後の細胞培養に基づく実験に使用されるように無菌的に行われた。AMを小片にスライスして、BioPulverizer(BiospecProducts,Inc.,Bartlesville、OK)の樽に入れ、液体窒素で凍らせて、微粉砕して細粉にし、重さを計った。プロテアーゼ阻害剤(プロテアーゼ阻害剤カクテル、P8340(Sigma)、1mMのPMSFで補足)とホスファターゼ阻害剤(50mMのフッ化ナトリウムと0.2mMのバナジン酸ナトリウム)を含む冷たい1xPBS緩衝液、pH7.4を1:1(ml/g)で粉末に加えた。その混合物を氷上で維持し、Tissue Tearor(Biospec Products,Inc.,Dremel、WI)で5回(各回1分)、2分間の冷却間隔時間を空けて均質化した。これらの水溶性抽出物を「総」AM抽出物(AME)として指定した。
冷凍のヒト胎盤材料をBio−tissue、Inc.(Miami、FL)から入手した。ヒトの総AM抽出物(AME)の調製のための全手順は、その後の細胞培養に基づく実験に使用されるように無菌的に行われた。AMを小片にスライスして、BioPulverizer(BiospecProducts,Inc.,Bartlesville、OK)の樽に入れ、液体窒素で凍らせて、微粉砕して細粉にし、重さを計った。プロテアーゼ阻害剤(プロテアーゼ阻害剤カクテル、P8340(Sigma)、1mMのPMSFで補充)とホスファターゼ阻害剤(50mMのフッ化ナトリウムと0.2mMのバナジン酸ナトリウム)を含む冷たい1xPBS緩衝液、pH7.4を1:1(ml/g)で粉末に加えた。その混合物を氷上で維持し、Tissue Tearor(Biospec Products,Inc.,Dremel、WI)で5回(各回1分)、2分間の冷却間隔時間を空けて均質化した。これらの水溶性抽出物を「総」AM抽出物(AME)として指定した。
様々な抽出緩衝液中で調製物を調べる際に、上記から調製されるような粉末の重さを計り、1時間4°Cで撹拌しながら、1:1比率でAM:緩衝液(m1)のAMの湿重量(g)で、これを緩衝液A(等張性の低塩):100mMのトリス−HCl、pH7.6、150mMのNaCl、4mMのEDTA、1%のトリトンX−100と混合した。48000xgでの遠心分離後に、結果として生じたペレットをその後、1時間4°Cで撹拌することによって、緩衝液B(高塩):100mMのトリス−HCl、pH7.6、1MのNaCl、4mMのEDTA、1%のトリトンX−100によって抽出した。再び、48000xgでの遠心分離後に、ペレットを、24時間間4°Cで撹拌しながら、緩衝液C(4Mの塩酸グアニジン):100mMの酢酸ナトリウム、pH5.8、4Mの塩酸グアニジン、4mMのEDTA、1%のトリトンX−100によって最後に抽出した。上記の3つの緩衝液をすべて、以下のプロテアーゼとホスファターゼの阻害剤:1μg/mlのアプロチニン、1μg/mlのロイペプチン、1μg/mlのペプスタチンA、0.5mMのPMSF、50μMのフッ化ナトリウム、および0.2μMのバナジン酸ナトリウムで補充した。抽出物A、B、およびCとして指定された結果として生じた上清を、6時間4°Cで0.5mMのPMSFで補充した透析緩衝液(50mMのトリス−HCl、pH7.5、0.15MのNaCl)に対して透析した。透析緩衝液は、各々500x(透析緩衝液:サンプルの容積比)で2回変更した。透析後、各サンプルの量を測定し、透析緩衝液と同じ量に調節した。同じ方法を用いてAMゼリーから抽出物を調製した。これは容易にこすり取ることができるAM間質上の接着材料であった。
すべての溶解可能なヒトAM抽出物(T)の調製のための全手順は、その後の細胞培養に基づく実験に使用されるように無菌的に行われた。凍らせたヒト胎盤をBio−Tissue,Inc.(Miami、FL)から入手し、それからAMを回収した。AMを小片にスライスして、BioPulverizer(BiospecProducts,Inc.,Bartlesville、OK)の樽に入れ、液体窒素で凍らせて、微粉砕して細粉にした。粉末の重さを計り、1:1(ml/g)でプロテアーゼ阻害剤(プロテアーゼ阻害剤カクテル、P8340(Sigma)、1mMのPMSFで補充)とホスファターゼ阻害剤(50mMのフッ化ナトリウムと0.2mMのバナジン酸ナトリウム)を含む冷たいPBS緩衝液(10xPBS、cat# 70011−044、Invitrogen、Carlsbad、CAから、1xPBS pH7.4に蒸留したH2Oを加えることにより調製された)と混合した。その混合物を氷上で維持し、Tissue Tearor(Biospec Products,Inc.,Dremel、WI)で5回(各回1分)、2分間の冷却間隔時間を空けて均質化した。この水溶性抽出物を「総」(T)として指定した。総水溶性抽出物を4°Cにおいて1時間で混合し、48000xgで30分間4°Cで遠心分離機にかけた。上清をアリコートに分割して、−80°Cで保存した。
無菌技術を駆使して、Bio−Tissue,Inc.(Miami、FL)から入手した冷凍のヒトAMを元々の保存媒体を取り除くためにHBSSで簡単に2−3回洗った。AM間質をへらでこすり、液体窒素の空気相で冷凍し、BioPulverizer(Biospec Products,Inc.,Bartlesville、OK)によって微粒子に粉砕し、その後、1分間PBS、pH7.4中でTissue Tearor(Biospec Products,Inc.,Dremel、WI)を用いて氷の上で均質化した。ホモジネートを1時間回転により混合し、4°Cで30分間14,000xgで遠心分離機にかけた。その後、PBS中の上清を集めて、−80°Cのアリコートで保存した。タンパク濃度をBCAアッセイによって判定した。羊膜内の間質抽出物(ASE)として指定されたこの水溶性のタンパク質抽出物を、本明細書に記載された実験に使用した。
タンパク質抽出物の調製のための完全な手順は無菌的に行われた。Bio−Tissue,Inc.(Miami、FL)から入手した冷凍のヒトAMを、保存媒体を取り除くために、HBSS(Invitrogen、Carlsbad、CA)で簡単に2−3回洗った。AM間質をAM間質抽出物調製用のへらによってAMの間質側からこすり落とした。Baptist Hospital(Miami、FL)から入手した絨毛膜と同様に、ヒト胎盤も、血液を取り除くためにHBSSで3回すすいだ。水溶性タンパク質抽出物を調製するために、総AM、こすり落とされたAM間質、間質を除去したAM、胎盤、および絨毛膜をそれぞれ液体窒素の空気相で凍らせ、BioPulverizer(Biospec Products,Inc.,Bartlesville、OK)を用いてそれぞれ微粒子に粉砕して、その後、1分間PBS(pH7.4)中でTissue Tearor(Biospec Products,Inc.,Dremel、WI)を用いて氷の上で均質化した。ホモジネートをそれぞれ1時間混合し、4°Cにおいて30分間14,000gで遠心分離機にかけた。その後、(PBS中の)上清をそれぞれ−80°Cで集めて、アリコート(0.5ml)で保存した。BCAアッセイ(Pierce,Rockford、IL)を用いて様々な抽出物中の総タンパク質を定量化した。
ヒトAM抽出物を調製するために、全手順は無菌的に行われた。別段の定めのない限り、手順の工程の間、AM抽出物を室温で扱った。まず、新鮮なあるいは冷凍のヒトAMを、好ましくはBio−Tissue,Inc.(Miami、FL)から入手した。冷凍のAMを、保存媒体を取り除くために、HBSS(Invitrogen、Carlsbad、CA)で簡単に2−3回洗った。新鮮なヒト胎盤あるいは絨毛膜を、血液を取り除くために、HBSSで3回すすいだ。
本明細書に記載された胎児の支持調製物と組成物は、本明細書に示されるようにTGF−β1プロモーター活性を抑える;したがって、本明細書に記載される胎児の支持調製物と組成物は、抗瘢痕、抗炎症、および抗抗血管新生の治療に使用することができる。冷凍の羊膜の胎児部分は新鮮な羊膜よりも著しく高い抗瘢痕効果を有し、冷凍の羊膜の胎盤部分も新鮮な羊膜よりも著しく高い抗瘢痕効果を有する。したがって、冷凍の胎児支持組織は、胎盤でも胎児部分でも、TGF−βにおいて新鮮な胎児支持組織よりも強力な抑制効果を示した。凍った胎児支持組織から得られた完全な胎児支持組織抽出物を媒介としたこの抑制効果は、0.4〜125μg/mlの範囲にわたって用量依存的であった(図8)。さらに、こうした抑制効果は、高いMW HA単独で(同等のAM抽出物の100xを超える)は置換することができず、ヒアルロニダーゼによる消化の後に失われ(図9)、このことは抑制効果がHA−IαIの間の複合体を媒介していたことを示唆している。低速または高速の遠心分離は抑制効果には著しい影響を与えなかった。しかしながら、その後の凍結乾燥と再構成はより強力な抑制効果をもたらした。さらに、AMの総抑制効果はAMゼリーよりも強力であった。
細胞分化プロセスに対する胎児支持組織の効果を調べるために、通路2でAMSCから分化した筋線維芽細胞は、AMの間質マトリックス上で二次培養され、対照としてコラーゲンIでコーティングされた皿の上で二次培養されたものと比較された。10%のFBSを用いてDMEM中で7日間の培養後、コラーゲンI上のAMSCは筋線維芽形状を維持した。対照的に、胎児支持組織間質マトリックス上に播種された細胞は、混合物を示した、丸状、紡錘状、細長い形状、および樹状の混合を呈した。したがって、いくつかの実施形態では、胎児支持組織調製物は脱分化能力を有しており、細胞分化を遅らせるために使用される。
ヒト二倍体RPE細胞株であるARPE−19は、5%のCO2を含む湿った空気中において37°Cで10%のFBS、50units/mlのペニシリン、および50μg/mlのストレプトマイシンで補充された、HEPES緩衝化DMEMとHamのF−12(1:1)中で培養された。コンフルエンス後の実験について、細胞を、試験する前に100%のコンフルエンスで7日間継続的に培養した。低細胞密度アッセイについては、細胞を1x104/cm2あるいは他の密度で一晩(20−24時間)播種し、その後、24−120時間または48時間(最適化後)成長因子とサイトカインを用いて処理した。血清飢餓の場合には、細胞を24時間、血清を含まない(SF)培地で培養し、その後、24−120時間、成長因子とサイトカインを用いて処理した。BrdU(10μM)標識は、成長因子/サイトカイン処置の停止反応の前に4時間行われた。
HC−HA/PTX3は、Bio−Tissue,Inc.(Miami、FL)によって提供される凍結保存されたヒト胎盤から調製された。同じドナーからのAMをPBS(pH7.4)によって抽出することで、報告したようなPBS抽出物が生成された。その後、抽出物を、15°Cで48時間35,000rpmで4MのGnHCl中で1.35g/mlの初期密度においてCsCl勾配で超遠心分離によって分画した(LM8モデル、SW41回転子、Beckman Coulter、Indianapolis、IN)。合計で12の画分(1ml/画分)を各超遠心管から集めた。各画分の重量を測定して密度を計算した。生化学分析(HA ELISA、BCAタンパク質アッセイ、およびウエスタンブロット、以下を参照)後に、HAを含むがタンパク質をほとんどまたはまったく含まない画分をプールし、1.40g/mlの当初の密度においてCsCl勾配で2回目の超遠心分離にかけた。選択的な画分(HAを含むがBCAアッセイによって測定され、HC−HA/PTX3と指定された検出不可能なタンパク質を含む)をプールし、蒸留水に対して透析し、凍結乾燥し、−80°Cで保存した。したがって、HC−HA/PTX3の量は、複合体中に存在するHA量に基づいて発現された。
EGF(10ng/ml)、FGF−2(20ngml)、およびTGF−β1(10ng/ml)を含むあるいは含まない0.5mlのDMEM/F12(1:1)を下方の区画に加え、その一方で、PBS(ビヒクル対照)、HA(25μg/ml)、あるいはHC−HA/PTX3(25μg/ml)で処置されたDMEM/F12(2×106/ml)中で再懸濁された0.1mlのARPE−19細胞を上方の区画に加えたときに、移動アッセイを24−ウェルのトランズウェルプレート(8μmの孔径、Costar、Kennebunk、ME)で行った。4時間の37°Cでのインキュベーション後、細孔を通らない細胞を綿交換(cotton swap)によって取り除き、一方、下方の区画に面するフィルタ上の細胞を5%のグルタルアルデヒドで固定し、1%のクリスタルバイオレットで染色し、各対照または処置の群につき6回の無作為の顕微鏡視野から数えた。
冷たいDMEM/F12(2.5mg/ml)中の0.25mlのI型コラーゲン溶液(Corning,Bedford、MA)を24ウェルプレートの各ウェルに加え、その後、TGF−β1を含まないまたは含む(10ng/ml)0.5mlのARPE−19細胞あるいは原発性のヒトRPE細胞(各々5×105/ml)を加える前に、および、コラーゲンゲルの頂部でPBS(対照ビヒクル)、HA(25μg/ml)、あるいはHC−HA/PTX3(25μg/ml)を処置する前に、1時間37°Cでインキュベートした。24時間後、小さなへらを用いてゲルを培養ウェルの壁から取り除いた。コラーゲンゲルの画像をデジタル化し、その領域をNIH ImageJ 1.45ソフトウェアで測定した。ゲル収縮の割合は、当初のサイズ(0時間)と比較し、かつ群の中で比較する際に、72時間でゲルサイズを測定することにより決定された。
HA(25μg/ml)と同様にHC−HA/PTX3(25μg/ml)も、EGF(10ng/ml)、FGF−2(20ng/ml)、およびTGF−β1(10ng/ml)の刺激下でARPE−19細胞の移動を完全に抑制した(図21)。対照的に、HAではなくHC−HA/PTX3は、ARPE−19細胞と原発性のヒトRPE細胞の両方において、TGF−β1で誘発されたコラーゲンゲル収縮を著しく減少させた(図22)。
Claims (29)
- 上皮細胞の増殖、細胞移動、または上皮間葉転換(EMT)を防ぐ又は減少させるための組成物であって、該組成物は、
(a)胎児支持組織の調製物;および
(b)薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、ビヒクル、または担体を含む、組成物。 - 胎児支持組織が、胎盤、胎盤羊膜、臍帯、臍帯羊膜、絨毛膜、羊膜−絨毛膜、羊膜間質、羊膜ゼリー、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項1に記載の組成物。
- 胎児支持組織が、凍結されるか、または事前に凍結されている、請求項1に記載の組成物。
- 上皮細胞が、網膜色素上皮細胞(RPE)、結膜上皮細胞、角膜上皮細胞、角膜縁上皮細胞、および腎臓上皮細胞から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 上皮細胞がヒト上皮細胞である、請求項1に記載の組成物。
- 胎児支持組織の調製物が、胎児支持組織の抽出物、ホモジネート、粉末、細分化された胎児支持組織、微粉砕された胎児支持組織、粉砕された胎児支持組織、精製されたHC−HA/PTX3、またはそれらの組み合わせである、請求項1に記載の組成物。
- 組成物が、ゲル、溶液、または懸濁液である、請求項1に記載の組成物。
- 調製物がHC−HA/PTX3を含む、請求項1に記載の組成物。
- 組成物が局所投与のためのものである、請求項1に記載の組成物。
- 組成物が、眼内注射、網膜下注射、硝子体内注射、眼周囲注射、結膜下注射、球後注射、前房内注射、またはテノン嚢下注射のために製剤される、請求項1に記載の組成物。
- 増殖性硝子体網膜症(PVR)を処置または予防するための注入可能な組成物であって、該注入可能な組成物は、
(a)実質的に分離されたHC−HA/PTX3、再構成されたHC−HA/PTX3、またはそれらの組み合わせ;および
(b)薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、ビヒクル、または担体から本質的に成り、
ここで組成物は注入に適している、組成物。 - HC−HA/PTX3が胎児支持組織から分離され、胎児支持組織が、胎盤、胎盤羊膜、臍帯、臍帯羊膜、絨毛膜、羊膜−絨毛膜、羊膜間質、羊膜ゼリー、またはそれらの組み合わせである、請求項11に記載の注入可能な組成物。
- 胎児支持組織が、凍結されるか、または事前に凍結されている、請求項12に記載の注入可能な組成物。
- 注入可能な組成物が、上皮細胞の増殖、細胞移動またはEMTを防ぐ又は減少させるのに有効な量である、請求項11に記載の注入可能な組成物。
- 上皮細胞が網膜色素上皮細胞(RPE)である、請求項14に記載の注入可能な組成物。
- 上皮細胞がヒト上皮細胞である、請求項14に記載の注入可能な組成物。
- 実質的に分離されたHC−HA/PTX3が、超遠心分離によって胎児支持組織から分離される、請求項11に記載の注入可能な組成物。
- 注入可能な組成物が、ゲル、溶液、または懸濁液である、請求項11に記載の注入可能な組成物。
- 注入可能な組成物が、眼内注射、網膜下注射、硝子体内注射、眼周囲注射、結膜下注射、球後注射、前房内注射、またはテノン嚢下注射のために製剤される、請求項11に記載の注入可能な組成物。
- 増殖性硝子体網膜症(PVR)を処置または予防するための注入可能な組成物であって、該注入可能な組成物は、
(a)実質的に分離されたHC−HA/PTX3、再構成されたHC−HA/PTX3、またはそれらの組み合わせ;
(b)追加の治療薬;および
(c)薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、ビヒクル、または担体から本質的に成り、
ここで注入可能な組成物は注入に適している、注入可能な組成物。 - 増殖性硝子体網膜症(PVR)を処置または予防するための注入可能な組成物であって、該注入可能な組成物は、
(a)HC−HA/PTX3および胎児支持組織の少なくとも1つの他の成分を含む、胎児支持組織の調製物;および
(b)薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、ビヒクル、または担体を含み、
ここで注入可能な組成物は注入に適している、注入可能な組成物。 - 胎児支持組織が、胎盤、胎盤羊膜、臍帯、臍帯羊膜、絨毛膜、羊膜−絨毛膜、羊膜間質、羊膜ゼリー、羊水、またはそれらの組み合わせである、請求項21に記載の注入可能な組成物。
- 胎児支持組織が、凍結されるか、または事前に凍結されている、請求項21に記載の注入可能な組成物。
- 注入可能な組成物が、上皮細胞の増殖、細胞移動またはEMTを防ぐ又は減少させるのに有効な量である、請求項21に記載の注入可能な組成物。
- 上皮細胞が網膜色素上皮(RPE)細胞である、請求項24に記載の注入可能な組成物。
- 胎児支持組織の調製物が、胎児支持組織の抽出物、微粒子化された胎児支持組織、ホモジネート、粉末、細分化された胎児支持組織、微粉砕された胎児支持組織、粉砕された胎児支持組織、精製されたHC−HA/PTX3、またはそれらの組み合わせである、請求項21に記載の注入可能な組成物。
- 注入可能な組成物が、ゲル、溶液、または懸濁液である、請求項21に記載の注入可能な組成物。
- 胎児支持組織が、ヒト、ヒト以外の霊長類、ウシ、またはブタである、請求項21に記載の注入可能な組成物。
- 注入可能な組成物が、眼内注射、網膜下注射、硝子体内注射、眼周囲注射、結膜下注射、球後注射、前房内注射、またはテノン嚢下注射のために製剤される、請求項21に記載の注入可能な組成物。
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