DK159375B - Depotplaster til transdermal administration af clonidin - Google Patents

Description

1 DK 159375 B

Flere patenter angår bandager eller hudplastre til administrering af lægemidler transdermalt til den systemiske cirkulation. F.eks. beskriver amerikansk patent nr. 3.742.951 et trelagssystem eller bandage til administrering af vasodilatorer transdermalt. Bandagen omfatter et støttelag, et forrådslag, som regulerer hastigheden af lægemidlets frigørelse, og som indeholder vasodilatoren, og et kontaktklæbelag, hvormed bandagen fastgøres på huden. Amerikansk patent nr. 3.797.494 beskriver en lignende bandage til administrering af systemiske lægemidler transdermalt omfattende et støttelag,

2 DK 159375 B

et lægemiddelforrådslag, en mikroporøs membran, som regulerer hastigheden af lægemidlets frigørelse, og et kontaktklæbelag.

Depotplasteret ifølge den foreliggende opfindels e er beregnet specielt til administrering af clonidin tmnsdermalt. De hypotensive egenskaber af clonidinbase, derivater deraf og beslægtede forbindelser er kendt.

Se amerikansk patent nr. 3.454.701. Patentet angiver, at clonidin kan sammensættes til oral, parenteral (dvs. hypodermisk injektion) eller rektal administration til behandling af hypertension.

Amerikansk patent nr. 3.202.660 angiver, at clonidin er nyttigt til vasokonstriktorterapi. Til brug ved denne terapi blandes det med indifferente bærere for at gøre det egnet til topisk applikation til slimhinder, såsom næsehulen.

Amerikansk patent nr. 3.190.802 anfører, at clonidin også er nyttigt som pilomotormiddel i barberpræparater. Som sådan påføres det på ansigtshuden i form af en barberlotion, sæbe eller creme.

Clonidin er også nyttigt til behandling af migræne som beskrevet i amerikansk patent nr. 3.666.861 og til behandling af glaucoma som beskrevet i litteraturhenvisningerne E. Edelhauser, V. Nemetz, Klin.

Mbl. Augenheilkunde 160 (1972) 188 og R. Jahnke, H.W. Thumm, Klin.

Mbl. Augenheilkunde 161 (1972) 73.

Mange faktorer vedrører gørligheden af administrering af et givet lægemiddel transdermalt for at give terapi til en given tilstand. Blandt andre krav må lægemidlet ikke skade huden gennem længere tids berøring dermed (f.eks. påvirke hudstrukturen på skadelig måde eller forårsage irritation, allergi eller følsomhed). Det må ikke blive for meget immo-biliseret af huden. Det må desuden være i stand til at trænge igennem et forholdsvis lille område af huden med en terapeutisk effektiv hastighed. Uventet tilfredsstiller clonidin disse krav.

Fra dansk patent nr. 145.284 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af et doseringsorgan i form af et hæfteplaster til brug for dosering af scopolamin gennem ubrudt hud. Ud fra kendskabet til muligheden af at afgive scopolamin fra et depotplaster kan der imidlertid ikke sluttes noget om muligheden for at afgive clonidin fra et depotplaster eller hvorledes et sådant depotplaster skal være sammensat, da mange faktorer er afgørende for, om en given forbindelse kan administreres trans-

3 · DK 159375B

dermalt på en terapeutisk effektiv måde, f.eks. hudpermeabiliteten, dvs. om forbindelsen gennemtrænger huden med en hastighed, der er tilstrækkelig til at opnå en terapeutisk mængde i blodet, farmako-kinetiske og famakodynamiske forhold, dvs. om forbindelsen reagerer med legemet på en måde, der muliggør at opnå et konstant blodniveau, og om dette er terapeutisk effektivt, metabolismen, dvs. om forbindelsen metaboliseres af enzymer i huden, og om metabdiitterne er effektive eller skadelige, hudbinding, dvs. om og i hvilken grad forbindelsen bindes i huden under afgivelsen, og irritation, dvs. om forbindelsen forårsager hudreaktioner under kontinuerlig administration.

Depotplasteret ifølge opfindelsen til transdermal administration af clonidin i en forud bestemt længere periode består af et støttelag, der er uigennemtrængeligt for den aktive forbindelse, et forrådslag indeholdende den aktive forbindelse i en bærer, som er gennemtrængelig for den aktive forbindelse, et kontaktlag, som er gennemtrængeligt for clonidin og eventuelt indeholder en begyndelsesdosis af den aktive forbindelse, og et afriveligt beskyttelseslag, og plasteret er ifølge opfindelsen ejendommeligt ved, at en membran, anbragt mellem forrådslaget og klæbelaget, er indrettet til at frigøre clonidin fra forrådet til huden med en i hovedsagen konstant hastighed i intervallet fra 0,1 til 100 yug/time, og clonidinet er dispergeret i forrådslaget i en koncentration tilstrækkeligt over mætning til at holde koncentrationen af clonidinet i forrådet på et niveau, der ikke er mindre end mætning, gennem den forud bestemte periode.

Som anvendt i den foreliggende beskrivelse betyder udtrykket "effektivt overfladeareal" det overfladeareal af plasteret, som er i berøring med huden, og hvorigennem clonidin administreres til huden. Som anvendt i den foreliggende beskrivelse i forbindelse med beskrivelse af den konstante hastighed af doseringen og den hastighed, hvormed clonidin frigøres fra reservoirlaget, angiver udtrykket "i det væsentlige", at hastigheden kan variere - 30%. Denne variation kan ligge i fremstillingsmetoden eller kan være forårsaget af temperatursvingning, dårlig fastgørelse af plasteret på huden og lignende. Som anvendt i den foreliggende beskrivelse i forbindelse med beskrivelsen af den mængde clonidin, der eventuelt findes i kontaktklæbelaget, betyder udtrykket "i det væsentlige" mindst ca. 50% og fortrinsvis mindst ca. 75%. Som anvendt i den foreliggende beskrivelse betyder udtrykket "længere tid" i reglen en periode fra 0,5 til 14 dage. Som anvendt i den foreliggende

4 DK 159375 B

beskrivelse betegner ordet "clonidin" forbindelsen 2,6-dichlor-N-2-imidazolidinylidenbenzolamin. Denne forbindelse repræsenteres ved strukturformlen 1

P

M 1—

Cl

Depotplasteret administrerer clonidin transdermalt til den systemiske cirkulation og bevirker alfa-adrenergisk stimulering uden at fremkalde utålelige bivirkninger, såsom for tør mund, døsighed og sedation. Det gør dette ved at afgive clonidin til blodet med en i hovedsagen konstant alfa-adrenergisk stimulerende hastighed, idet der eventuelt forud går en indledende begyndelsesdosis. Den alfa-adre-nergiske stimulering kan være central og/eller perifer. Denne stimulering er effektiv til at give forebyggelse og/eller helbredende terapi til hypertension, migræne eller glaucoma, eller til vasokonstriktor elJLer menopausal terapi. For at give terapi til hypertension eller migræne er s'timulermgen først "og fremmest central.

Depotplasteret administrerer en begyndelsesdosis i tilfælde, hvor det er nødvendigt eller ønskeligt at afkorte den tid, det tager for clonidinkoncentrationen i blodet at nå det niveau, som kræves til at frembringe alfa-adrenergisk stimulering. Begyndelsesdosen gør dette delvis ved at mætte huden på ådministrationsstedet med clonidin. I denne henseende virker huden til at begynde med som et dræn snarere end som en leder, idet det meste af clonidinet, der administreres til at begynde med, immobiliseres inde i huden og ikke går igennem til cirkulationen. Når først huden er mættet, dvs. at immobiliseringsstederne er optaget, går yderligere clonidin imidlertid igennem dermis og optages af kapillarene og går videre ind i den systemiske cirkulation. Den mængde clonidin, som administreres i begyndelsesdosen, er således en funktion af det hudareal, som behandles. En begyndelsesdosis på 10 til 2 300 mcg clonidin pr. cm hud, der behandles, gør det i reglen muligt, at det terapeutiske niveau i blodet nås i løbet af 12 til 36 timer.

I de fleste tilfælde vil begyndelsesdosen være i intervallet fra 150 til 250 mcg clonidin pr. cm hud, som behandles. Alternativt kan begyndelsesdosen udtrykkes ved den gennemsnitlige frigørelseshastighed pr. enhed effektivt overfladeareal inden for de første to timers

5 DK 159379B

administration. Udtrykt på denne måde vil begyndelsesdosen i de fleste 2 - — tilfælde være i intervallet fra 75 til 125 mcg pr. time pr. cm .

Hvis der skal gives terapi ud over levetiden for et enkelt plaster, kan på hinanden følgende plastre påføres på huden for at fortsætte terapien. I denne henseende kan det være ønskeligt, at disse på hinanden følgende plastre afgiver en begyndelsesdosis af lige så stor eller mindre størrelse end begyndelsesdosen i det første plaster eller muligvis slet ingen begyndelsesdosis. Under alle omstændigheder skal den eventuelle begyndelsesdosis i sådanne på hinanden følgende plastre være således, at den opretholder koncentrationen af clonidin i blodet på et terapeutisk niveau uden væsentlig svingning over og under dette niveau. Den eventuelle begyndelsesdosis, som afgives af sådanne på hinanden følgende plastre, skal derfor være af ordenen 2 10 til 300 mcg pr. cm hud, som behandles.

Koncentrationen af clonidin i blodet, som bevirker alfa-adrenergisk stimulering, anslås til at variere mellem 0,1 og 15 ng pr. ml, i reglen mellem 0,2 og 3 ng pr. ml afhængende af den person, som behand les. Formålet med at administrere clonidin transdermalt med i hovedsagen konstant hastighed er at supplere den eventuelle begyndelsesdosis ved at afgive tilstrækkelig clonidin til at nå en sådan blodkoncentration og opretholde en sådan koncentration, sålænge det er nødvendigt. Det følger heraf, at den konstante administrationshastighed vil foregå, sålænge terapien kræves. I hovedsagen konstante hastigheder i intervallet fra ca. 0,1 til 100 mcg pr. time, i reglen ca.

0,2 til ca. 70 mcg pr. time, vil opretholde koncentrationen af clo= nidin i blodet på de ovennævnte niveauer.

Det sted på huden, hvor depotplasteret påføres, er vigtigt, fordi histologien, tykkelsen og vaskulariseringen af huden varierer fra individ til individ og fra sted til sted på legemet for et givet individ, og denne variation påvirker effektiviteten, hvormed clonidinet kan afgives transdermalt til blodet. Denne variation kan i det væsentlige elimineres på en af to måder. Den første måde er at påføre plasteret på et sted på huden, nemlig det mastoide område, hvor clonidingen-nemtrængning synes ikke at variere kendeligt fra individ til individ, og hvor den mængde clonidin, som afgives til blodet, eller den hastighed, hvormed denne afgivelse finder sted, derfor ikke er væsentligt forskellig mellem de forskellige individer. Den anden måde er at fjerne stratum corneum som et mængdepåvirkende eller hastighedspåvirkende element ved at behandle huden på administrationsstedet med et middel, som fremmer hudgennemtrængningen. En sådan behandling gør det muligt, at

6 DK 159375B

plasteret påføres på andre steder af legemet end det mastoide område, f.eks. armene, benene eller torsoen. Afhængende af det særlige middel, der anvendes, kan behandlingen ske før eller samtidig med administrationen af clonidin fra plasteret.Ligeledes vil mængden af midlet afhænge af det særligt anvendte middel. Under alle omstændigheder spiller midlet den dobbelte rolle at forøge permeabiliteten af stratum corneum for clonidin og formindske tendensen hos stratum corneum til at binde eller immobilisere clonidin. Eksempler på kendte midler, der kan anvendes, er dodecylpyrrolidon, dimethyllauramid og dimethylsul= foxid. Alle disse tre midler kan anvendes til forbehandlinger. Pyrro= lidonen og lauramidet kan påføres på administrationsstedet i en mæng-de på ca. 4-8 mg pr. cm i ca. 1 time og derefter afvaskes.

Tegningen viser et forstørret skematisk tværsnit af en foretrukken udførelsesform for depotplasteret. Den viser et hudplaster, generelt betegnet 10, seen, når det er påført på huden, administrerer clonidin i en indledende begyndelsesdosis og derefter med i hovedsagen konstant hastighed. Plasteret 10 er et femlagslaminat. Toplaget 11 er et støttelag, som er i hovedsagen uigennemtrængeligt for clonidin. Dets flade 12 danner topoverfladen af plasteret. Støttelaget 11 tjener som beskyttende dække, forhindrer de flygtige komponenter i plasteret fra at undvige og udfylder støttefunktionen. Fortrinsvis er støttelaget 11 selv et laminat eller film af polymer og metalfolie, såsom aluminiumfolie. Polymere, der kan anvendes i laget, er polyethylen med høj og lav vægtfylde, poly= propylen, polyvinylchlorid og polyethylenterephthalat.

Under og op til laget 11 er et lag 13, som er clonidinforråd. Laget 13 indeholder ca. 1 til ca. 6 mg clonidin, hvis uopløste del er vist som partikler 14. Clonidinet indeholdt i laget 13 afgives til blodet under den konstante administration af doseringsprogrammet. Partiklerne 14 er homogent dispergeret i en geleret blanding af en organisk, apolær, ikke-flygtig indifferent væske, såsom mineralolie, med ca. 10 til ca. 100 cp ved 25°C og en blanding af polyisobutener. Den indifferente væske vil i reglen udgøre 35 til 65 vægt% af blandingen, og polyisobutenen vil derfor i reglen udgøre 35 til 65 vægt% af blandingen. Polyisobutenblandingen omfatter en lavmolekulær polyisobuten (gennemsnitsmolekylvægt ifølge viskositet på 35.000-50.000) og en højmolekulær polyisobuten (gennemsnitsmolekylvægt efter viskositet på 1.000.000-1.500.000). Foretrukne blandinger omfatter 35 til 65% mineralolie, 10 til 40% lavmolekulær polyisobuten og 10 til 40% høj-

7 DK 159375 B

molekulær polyisobuten. Disse blandinger af olie og polyisobuten er udmærkede klæbemidler og hjælper med til at holde plasteret sammen. Hvis de ikke var gode klæbemidler, kunne andre midler, såsom varmeforsegling, komme i betragtning til at sammenholde plasteret.

Den indifferente væske (mineralolie) i laget 13 virker som bærer for clonidinet. Det foretrækkes, at den indifferente væske er en, hvori clonidin har begrænset opløselighed (f.eks. er dens opløselighed i mineralolie ca. 0,5 mg pr. ml), og de relative mængder af hver i laget 13 er således, at den indifferente væske er mættet med clonidin i hovedsagen i hele den tid, hvor plasteret afgiver clonidin.

Det næste lag i plasteret er en mikroporøs membran 15, hvis porer er fyldt med den ovenfor beskrevne indifferente væske. Membranen 15 er det element af plasteret, som regulerer den hastighed, hvormed clonidinet frigøres fra laget 13. Strømmen af clonidin gennem membranen 15 og arealet af membranen 15 skal være således, at clonidin frigøres fra forrådslaget 13 til huden med i hovedsagen konstant hastighed i intervallet 0,1 til 100 mcg pr. time, efter at plasteret er taget i brug. Strømmen følger Fick's lov. Den er en funktion af den snoede vej, porøsiteten og tykkelsen i membranen, koncentrationsgradienten af clonidin over membranen og diffusionskoefficienten for clonidin i den indifferente væske. Koncentrationsgradienten afhænger af cloni= dinkoncentrationerne i den indifferente væske på de modstående sider af membranen. Diffusionskoefficienten afhænger af den indifferente væskes viskositet og falder med stigende viskositet. De tre egenskaber af membranen er naturligvis konstante for en given membran. Membraner, der har porøsiteter fra ca. 0,1 til 0,85, en grad af snoede baner fra —3 —9 1 til 10 og tykkelser fra 10 til 10 cm, kan anvendes. Membranen kan dannes af polymere, såsom polypropylen, polytetrafluorethylen, poly= carbonater, polyvinylchlorid, celluloseacetat, cellulosenitrat og polyacrylnitril.

Både porøsitet og grad af snoede baner er rene tal, idet porøsitet er forholdet mellem rumfanget af porerne og det samlede rumfang, og grad af snoet bane er den faktiske længde af diffusionsbanen divideret med membranens tykkelse. Porøsitet har derfor altid en værdi ^ 1 og grad af snoet bane altid en værdi — 1.

8 DK 159375 B

Porøsitet måles ved neddykning af en prøve af en membran af kendt vægt, længde, bredde og tykkelse i en væske af kendt vægtfylde, som er i stand til at befugte membranen. Prøven får lov at forblive neddykket i væsken, indtil porerne er blevet fyldt med væsken, hvorefter den udtages, tørres ren for at fjerne overflade-væske og vejes. Det samlede rumfang porer kan så bestemmes af stigningen i vægt og væskens vægtfylde. Det samlede rumfang af prøven er også kendt, baseret på dens længde, bredde og tykkelse. Porøsiteten bestemmes så ved at dividere rumfanget af porer med prøvens samlede rumfang.

Graden af snoet bane af en prøve af kendt længde, bredde og tykkelse kan bestemmes af Pick's første diffusionslov p _ D AC p A t τ hvor P er permeationshastigheden, D er diffusionskoefficienten, Ac er koncentrationsgradienten over membranen, p er prøvens porøsitet (bestemt som ovenfor), A er det samlede overfladeareal af prøven, som er udsat for donoropløsningen, t er tykkelsen af prøven, hvorigennem donoropløsningen diffunderer, og τ er graden af snoet bane. For at bestemme graden af snoet bane af et givet materiale anbringes en prøve af kendt overfladeareal og tykkelse, hvis porer er fyldt med væske, i en standarddiffusionscelle. En donoropløsning af standard-materiale, hvis diffusionskoefficient gennem væsken i porerne er kendt, fremstilles. Diffusionen af standard-materialet gennem membranen ind i receptoropløsningen måles. Rumfangene af donor- og receptoropløsning er tilstrækkeligt store til, at koncentrationen af standard-materialet i donoropløsningen forbliver i hovedsagen konstant, og koncentrationen af standard-materialet i receptoropløsningen forbliver i hovedsagen nul. Når først permeationshastigheden er blevet bestemt, er alle størrelser i Pick's første diffusionslov kendt, med undtagelse af graden af snoet bane, og denne kan så beregnes.

Under og op til membranen 15 er et kontaktklæbelag 16. Laget 16 inde- 2 holder 10 til 300 mcg clonidin pr. cm effektivt overfladeareal. Den uopløste del af clonidinet er vist som partikler 17. Clonidinet i laget 16 administreres som en begyndelsesdosis. Clonidinet er disper-geret homogent i samme indifferente flydende vnineralolie-polyisobutenblanding, som anvendes i laget 13. Laget 16 er det middel, hvormed plasteret fastgøres på huden. I så henseende klæber den indifferente flydende

9 DK 159375 B

polyisobutenblanding mindre stærkt til huden end til de andre lag i plasteret. Plasteret er derfor tilbøjeligt til at forblive intakt, når det trækkes af huden.

Før brugen omfatter plasteret også en afrivelig beskyttende belægning 18, som dækker laget 16. Lige før brugen trækkes belægningen 18 væk fra laget 16 og kasseres. Den kan være fremstillet af over for cloni= din indifferent flydende uigennemtrængelige materialer, såsom de polymere, hvoraf støttelaget 11 kan være fremstillet, forudsat at disse materialer er gjort afrivelige, f.eks. ved siliconisering.

Plasteret 10 kan fremstilles på følgende måde. Sammensætningen til dannelse af laget 13 fremstilles ved homogent at blande clonidin, den indifferente væske og en væske, som er et ikke opløsende middel for clonidin, men et opløsningsmiddel for polyisobuten. Lavmolekulære kulbrinteopløsningsmidler, såsom heptan, hexan og cyklohexan kan anvendes. Blandingen skal foretages med høj forskydningshastighed for at sikre den rigtige clonidinpartikelstørrelse i laget. Partikelstørrelsen påvirker opløsningshastigheden af clonidin i de andre komponenter i laget og klæbeegenskaberne af laget. Partikelstørrelser i intervallet fra ca. 5 til 20 micron (gennemsnitsdiameter efter antal) er acceptable. Blandingen af højmolekulære og lavmolekulære polyisobutener tilsættes så under anvendelse af blandeorganer med lav forskydning, såsom en magnetisk omrører eller et roterende hjul, indtil clonidinpartiklerne er suspenderet og polyisobutenerne er opløst. De relative mængder af clonidin, indifferent væske og polyiso= buten i denne sammensætning er anført ovenfor. Sammensætningen til dannelse af kontaktklæbelaget 16 foretages på samme måde som for laget 13 under anvendelse af passende indstilling af mængderne af bestanddelene. Gennemsnitsdiameteren efter antal af clonidinpartiklerne kan bestemmes ud fra målinger af deres specifikke overfladeareal i overensstemmelse med den empirisk udledte ligning: _ 6 d A p hvor d er gennemsnitsdiameteren efter antal, p er vægtfylden af cloni= din, og A er det specifikke overfladeareal. S. Brunauer, P. Emmett, E. Teller, J. Am. Chem. Soc. 60, 309 (1938), S. Gregg, "The Surface Chemistry of Solids", 2. udgave, Reinhold Publishing Corp., N.Y.

(1961), S. Gregg og K. Sing, "Adsorption, Surface Area and Porosity", Academic Press, N.Y. (1967), D. Yound og A. Crowell, "Physical Adsorp-

10 DK 159375 B

tion of Gases", Butterworth and Co. Ltd., London (1962), C. Orr og J.M. Dalla Valla, "Fine Particle Measurements", Macmillian, N.Y.

(1959) .

Forrådslagets sammensætning støbes så på den ene side af støttelaget 11 og får lov at tørre til dannelse af laget 13. På lignende måde støbes sammensætningen af kontaktklæbelaget på den ene side af et afriveligt dæklag 18 og får lov at tørre til dannelse af laget 16. Samlingen af reservoirlaget og støttelag lamineres så på den ene side af et mikroporøst membranlag 15 (mættet med den indifferente væske) og samlingen af kontaktklæbelag og afriveligt dæklag lamineres på den anden side af membranlaget 15. Det fremkomne laminat fremstilles i reglen i stor arkform, hvoraf enkelte plastre 10 af den ønskede størrelse og form kan udskæres eller udstanses.

Plasteret 10 kan påføres på ethvert mastoidt område og vil administrere clonidin i overensstemmelse med det beskrevne doseringsprogram,uden at der kræves nogen forudgående eller samtidig behandling af området med et middel, der fremmer hudgennemtrængningen. Hvis plasteret som ovenfor anført påføres på et sted af legemet, som ikke er et mastoidt område, skal stedet behandles med et eller flere af de beskrevne midler, der fremmer hudgennemtrængningen. Hvis samtidig behandling ønskes, kan midlet inkorporeres i plasteret 10. I så tilfælde vil lagene 13 og 16 indeholde effektive mængder af dette middel.

Det har også tilfældigt vist sig, at clonidin ikke er irriterende for huden, og at det har en lokal mikrobiocid virkning. Det er således ikke nødvendigt at anvende noget yderligere biocidt middel for at hindre organismevækst på det tillukkede sted på huden.

Størrelsen af plasteret er ikke af afgørende betydning. Plasteret vil i reglen få en størrelse, der administrerer clonidin til et område af 2 huden i intervallet fra 0,5 til 10 cm . Tilsvarende vil det effektive overfladeareal af plasteret også i reglen være i intervallet fra 0,5 til 10 cm^.

Det følgende eksempel illustrerer opfindelsen. Med mindre andet er anført, er delene vægtdele.

Der blev fremstillet en opslæmning af 2,9% w/w 2,6-dichlor-N-2-imid=

u DK 159375 B

azolidinylidenbenzolamin, 10,4% w/w mineralolie (10 cp ved 25°C) og 75% w/w heptan. Opslæmningen blev homogeniseret i 10 minutter ved 5.000-10.000 omdr/min i en Polytron homogenisator. En blanding af 5,2% w/w højmolekulær polyisobuten (forhandlet under betegnelsen Vistanex MML-100, gennemsnitsmolekylvægt efter viskositet 1.200.000) og 6,5% w/w lavmolekulær polyisobuten (forhandlet under betegnelsen Vistanex LM-MS, gennemsnitsmolekylvægt efter viskositet 35.000) blev så sat til den homogeniserede opslæmning og blandet ved lave forskydningskræfter, indtil benzolaminpartiklerne var suspenderet, og polyisobutenerne var opløst. Den fremkomne blanding blev støbt på en 100 micron tyk støttefilm af aluminiseret polyethylenterephthaiat (forhandlet under betegnelsen MEDPAR), fik lov at lufttørre natten over og blev så ovntørret i 15 minutter ved 60°C til dannelse af et benzolaminforrådslag med en tykkelse på ca. 50 micron.

En kombination af kontaktklæbelag og afriveligt dæklag blev fremstillet på lignende måde ved at støbe en lignende tilberedt blanding af 0,9% w/w benzolamin, 10,4% w/w mineralolie, 74% w/w heptan, 5,7% w/w højmolekulær polyisobuten og 7% w/w lavmolekulær polyisobuten på en 125 micron tyk silikoniseret, aluminiseret polyethylenterephthalat-film med støtte af polyethylen. Kombinationen var 175 micron tyk.

Den ovenfor beskrevne kombination af kontaktklæbelag og afriveligt dæklag lamineres så på den ene side af en 25 micron tyk mikroporøs polypropylenmembran (forhandlet under betegnelsen Celgard 2400) mættet med mineralolien, og den ovenfor beskrevne kombination af støttelag og benzolaminforrådslag lamineres på den modstående flade af 2 membranen. Cirkulære skiveformede hudplastre med et areal på 1,1 cm udstanses af det fremkomne 5-lags laminat.

In vitro forsøg med plastrene viste, at de frigjorde en indledende begyndelsesdosis på 60 mcg af benzolaminen (gennemsnit over de første to timer) efterfulgt af en i det væsentlige konstant dosering på 3 mcg pr. time (gennemsnit over 168 timer). In vivo forsøg gav frigørelseshastigheder, der var i det væsentlige ækvivalente med dem, der fremkom ved in vitro forsøgene.

Claims (6)

1. Depotplaster til transdermal administration af clonidin i en forud bestemt længere periode bestående af et støttelag (11), der er uigennemtrængeligt for den aktive forbindelse, et forrådslag (13) indeholdende den aktive forbindelse i en bærer, som er gennemtrænge-lig for den aktive forbindelse, et kontaktklæbelag (16), som er gennemtrængeligt for clonidin og eventuelt indeholder en begyndelsesdosis af den aktive forbindelse, og et afriveligt beskyttelseslag (18), kendetegnet ved, at en membran (15), anbragt mellem forrådslaget (13) og klæbelaget (16), er indrettet til at frigøre clonidin fra forrådet til huden med en i hovedsagen konstant hastighed i intervallet fra 0,1 til 100 ^ig/time, og clonidinet er dispergeret i forrådslaget i en koncentration tilstrækkeligt over mætning til at holde koncentrationen af clonidinet i forrådet på et niveau, der ikke er mindre end mætning, gennem den forud bestemte periode.

2. Depotplaster ifølge krav 1, kendetegnet ved, at hastigheden er i intervallet fra 0,2 til 70 yug/time, og begyndelses- 2 dosen er i intervallet fra 150 til 250 /ug pr. cm hudareal.

3. Depotplaster ifølge krav 1 og 2, kendetegnet ved, at clonidinet er dispergeret i en geleret blanding af en organisk, apolær, ikke-flygtig indifferent væske og en blanding af polyisobutener, idet partikelstørrelsen af clonidinet er 5 - 20 micron som gennemsnitsdiameter efter antal.

4. Depotplaster ifølge krav 3, kendetegnet ved, at mængden af clonidin i forrådslaget er 1 - 6 mg, den indifferente væske ér mineralolie med en viskositet på 10 - 100 cp ved 25°C og udgør 35 - 65 vægt% af den gelerede blanding, og blandingen af polyisobutener udgør 35 - 65% af den gelerede blanding og består af en lavmolekulær polyisobuten og en højmolekulær polyisobuten.

5. Depotplaster ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den gelerede blanding omfatter 35 - 65 vægt% mineralolie med viskositet på 10 - 100 cp ved 25°C, 10 - 40% polyisobuten med en gennemsnits- DK 159375 B 13 molekylvægt efter viskositet på 35.000 - 50.000 og 10 - 40 vægt% polyisobuten med en gennemsnitsmolekylvægt efter viskositet på 1.000.000 - 1.500.000.

6. Depotplaster ifølge krav 3, kendetegnet ved, at membranen (15) til at frigøre clonidinet fra forrådet er et mikro-porøst membranlag fremstillet af polypropylen, der har en porøsitet på 0,1 - 0,85, en grad af snoet bane på 1 - 10 og en tykkelse på 10~3 - 10"2 cm.