PL113984B1 - Method of manufacturing a therapeutic arrangement in the form of skin plaster - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia terapeutycznego ukladu w postaci plastra skórnego.Opaski i plastry do wprowadzania przez skóre substancji czynnych do krwioobiegu znane sa z wielu opisów patentowych.Opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3 742 951 oma¬ wia, np. trójwarstwowy uklad lub opaske do sto¬ sowania przez skóre srodków rozszerzajacych na¬ czynia. Opaska sklada sie z warstwy podtrzymu¬ jacej, warstwy zawierajacej srodek rozszerzajacy naczynia, regulujacej predkosc oddawania sub¬ stancji czynnej i warstwy kontaktowej klejacej, za pomoca której opaska jest przymocowana do skóry. Opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3 797 494 opisuje podobna opaske, do stosowania przez skóre systemicznych substancji czynnych, skladajaca sie z warstwy podtrzymujacej, warstwy zbiornikowej z substancja czynna, regulujacej wydzielanie sub¬ stancji czynnej mikroporowatej membrany i kon¬ taktowej warstwy klejacej.Plaster otrzymywany sposobem wedlug wyna¬ lazku jest przeznaczony w szczególnosci do stoso¬ wania przez skóre benzaminy. Dzialanie obnizajace cisnienie zasady benzaminy i jej pochodnych jest znane, na przyklad z opisu patentowego ~St. Zjedn.Am. nr 3 454 701. Patent ten ujawnia, ze benza- mina moze byc stosowana do traktowania wyso¬ kiego cisnienia krwi, doustnie, pozajelitowo (np. w postaci roztworu injekcyjnego) lub doodbytniczo. 10 15 29 30 Opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3 202 660 podaje, ze klonidyna moze byc stosowana do zmniejszania obrzeku blony sluzowej. W tym celu miesza sie ja z obojetnymi nosnikami, które pozwalaja na miej¬ scowe stosowanie na blonie sluzowej, takiej jak w przestrzeni wewnetrznej nosa.Opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3 190 802 podaje, ze klonidyne mozna stosowac jako srodek pilome- tryczny w srodkach do golenia. Nanosi sie ja na skóre twarzy w postaci wody do golenia, mydla lub kremu.Klonidyna (benzamina) nadaje sie równiez do stosowania w migrenie, jak to' jest opisane, np. w opisie St. Zjedn. Am. nr 3 666 861 i do stosowania przy jaskrze, podaja to zródla literaturowe E. Edel- hauser, V. Nemetz, Klin. Mbl. Augenheilkunde 160, (1972) 188 i R. Jahnke, H.V. Thumm, Klin. Ebl.Augenheilk. 161 (1972) 73.Zdolnosc zrealizowania stosowania przez skóre okreslonego leku dla osiagniecia dzialania terapeu¬ tycznego w okreslonych warunkach zalezy od wielu czynników. Oprócz innych zalozen substancja czyn¬ na przy dluzszym kontakcie nie powinna uszkadzac skóry (to znaczy nie moze wplywac szkodliwie na strukture skóry lub powodowac podraznienia, alergii lub sensybilacji). Nie powinna byc przez skóre, zbyt mocno unieruchomiona i musi posiadac zdolnosc przechodzenia przez stosunkowo mala po¬ wierzchnie skóry z terapeutycznie aktywna pred- 113 9843 113 984 4 koscia. Nieoczekiwanie benzamina spelnia te wy¬ magania.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze otrzymywany sposobem wedlug wynalazku terapeutyczny uklad w postaci plastra skórnego do stosowania benzami- ny przez skóre, w podstawowej dawce poczatkowej wynoszacej 10—300 mcg/cm2 skóry, doprowadza ste¬ zenie benzaminy we krwi do wartosci, która wy¬ starcza do wywolania alfa-adrenergicznej stymula¬ cji, bez powodowania nie tolerowanych efektów, przy czym wystepuje stale dawkowanie zasadniczo w sposób ciagly w zakresie 0,1—100 mcg/hr dla utrzymania tej wartosci. Uklad stanowi laminat, skladajacy sie z pieciu warstw i zawiera biorac od góry: ochronna warstwe podtrzymujaca, zzelowana, • skladajaca sie z oleju mineralnego, poliizobutenu i benzaminy warstwe stanowiaca zbiornik benza¬ miny, zawierajaca przeznaczona do stalego, ciaglego dawkowania benzamine, mikroporowata membrane, która reguluje predkosc dawkowania, zzelowana warstwe kontaktowa z oleju mineralnego, poliizo¬ butenu i benzaminy, zawierajaca benzamine, która jest aplikowana jako dawka podstawowa i srodek, za pomoca którego uklad jest przymocowany do skóry, oraz dajaca sie odciagnac powloke ochronna.Przedmiotem wynalazku jest wiec sposób otrzy¬ mywania terapeutycznego ukladu w postaci plastra skórnego do aplikowania leku w sposób ciagly przez skóre, z regulowana predkoscia, przez okres¬ lona powierzchnie skóry, w ciagu dluzszego okresu "czasu, charakteryzujacy sie tym, ze substancja czynna jest benzamina i predkosc jej dostarczania jest wystarczajaca dla osiagniecia alfa-adrenergicz¬ nej stymulacji, przy czym ewentualnie zostaje przed tym wlaczona podstawowa dawka benzami¬ ny. Szczególnie korzystna postac wykonania ukladu charakteryzuje sie tym, ze obejmuje warstwe pod¬ trzymujaca, która jest nieprzepuszczalna dla ben¬ zaminy i stanowi warstwe górna ukladu, warstwe stanowiaca zbiornik benzaminy, która zawiera w zzelowanej mieszaninie z organicznej, nie polarnej, nielotnej obojetnej cieczy i zdyspergowanej w mie¬ szaninie poliizobutenów benzamine, w ilosci wy¬ starczajacej do doprowadzania jej z pozadana pred¬ koscia w ciagu pozadanego okresu czasu, mikropo¬ rowata warstwe membranowa przylegajaca do tej warstwy, przez która benzamina z pozadana pred¬ koscia po umocowaniu ukladu na skórze zostaje uwolniona i kontaktowa warstwe klejaca, która jest przepuszczalna dla benzaminy i ewentualnie zawiera dawke podstawowa.Wedlug wynalazku sposób otrzymywania ukladu terapeutycznego charakteryzuje sie tym, ze sporza¬ dza sie warstwe stanowiaca zbiornik benzaminy przez odlewanie z homogenicznej mieszaniny poza¬ danej ilosci benzaminy, obojetnej cieczy, poliizobu¬ tenów i cieczy, w której benzamina jest nieroz¬ puszczalna, która jednak jest rozpuszczalnikiem dla poliizobutenów, w takich warunkach, ze wielkosc czastek benzaminy wynosi 5—20 mikronów, mikro¬ porowata warstwe membranowa nasyca sie obo¬ jetna ciecza i razem laminuje sie warstwe podtrzy¬ mujaca, warstwe stanowiaca zbiornik benzaminy i kontaktowa warstwe przyklejajaca.Stosowane tu wyrazenie „efektywna powierzch¬ nia" oznacza powierzchnie plastra, która styka sie ze skóra i przez która benzamina zostaje doprowa¬ dzona do skóry. Wyrazenie „zasadniczo" w polacze¬ niu z opisem stalej predkosci dawkowania i pred- 5 kosci, z jaka benzamina jest wydalana z warstwy stanowiacej zbiornik, oznacza, ze predkosc moze sie wahac kolo ±30%. Tego rodzaju wahania moga byc uwarunkowane sposobem wytwarzania lub spowodowane wahaniami temperatury, zlym umo¬ cowaniem plastra na skórze itp.Wyrazenie „zasadniczo", o ile stosuje sie w po¬ laczeniu z opisem ilosci benzaminy, która ewentu¬ alnie znajduje sie w kontaktowej warstwie kleja- cej, oznacza, ze bierze sie pod uwage co najmniej okolo 50%., zwlaszcza co najmniej okolo 75%. Sto¬ sowane wyrazenie „dluzszy okres czasu" oznacza normalnie okres czasu wynoszacy od 0,5 do 14 dni.Wyrazenie „benzamina" oznacza w ogóle 2,6-dwu- chloro-N-2-imidazolidynylidenobenzamine lub stru¬ kturalnie albo funkcjonalnie spokrewnione z nia benzaminy, opisane w opisie patentowym St. Zjedn.Am. nr 3 454 701. Co sie tyczy szczególnie korzy¬ stnej postaci wykonania wynalazku, wyrazenie „benzamina" oznacza 2,6-dwuchloro-N-2-imidazoli- dynylidenobenzamine o wzorze podanym na ry¬ sunku.Terapeutyczny uklad wprowadza benzamine przez skóre do krwioobiegu i powoduje alfa-adrenergicz- na stymulacje, bez ubocznych efektów, takich jak zbyt mocna suchosc w jamie ustnej, odurzenie lub uspokojenie. Osiaga sie to przez doprowadzenie benzaminy do krwi z zasadniczo stala predkoscia, powodujaca alfa-adrenergiczna stymulacje, przy czym ewentualnie mozna wyjsc z poczatkowej pod¬ stawowej dawki. Alfa-adrenergiczna stymulacja moze dotyczyc centralnego ukladu nerwowego lub obwodowego. Stymulacja powoduje profilaktyczne i/lub lecznicze dzialanie na wysokie cisnienie krwi, migrene lub jaskre lub na obrzek blony sluzowej albo dolegliwosci okresu przekwitania.W terapii wysokiego cisnienia krwi lub migreny wystepuje zwlaszcza stymulacja centralnego ukladu nerwowego.Dawke podstawowa aplikuje sie za pomoca ukla¬ du terapeutycznego w przypadku, gdy konieczne lub pozadane jest skrócenie czasu, potrzebnego do doprowadzania' stezenia benzaminy we krwi do wartosci potrzebnej dla uruchomienia alfa-adre¬ nergicznej stymulacji. To osiaga sie za pomoca podstawowej dawki czesciowo wskutek „nasycenia" skóry w miejscu stosowania benzaminy. Skóra dziala tu poczatkowo jako „naczynie przejmujace", a nie jako „srodek przewodzacy", gdyz glówna ilosc benzaminy na poczatku aplikowanej na skórze zo¬ staje unieruchomiona i nie przechodzi do krwio¬ obiegu. Kiedy jednak skóra zostaje „nasycona" tak, ze unieruchomione miejsca sa zajete, benzamina przenika dalej przez skóre, dostaje sie do kapilar i przechodzi dalej do krwioobiegu. Zatem stosowa¬ na w dawce podstawowej benzamina jest funkcja traktowanej powierzchni skóry. Dawka podstawo¬ wa w ilosci 10—300 mg benzaminy na 1 cm2 trak¬ towanej skóry normalnie wystarcza, azeby osiagnac terapeutyczne zwierciadlo krwi w ciagu 12—36 go¬ dzin. Najczesciej,dawka podstawowa wynosi 150— 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 113 984 6 —250 mg benzaminy na 1 cm2 traktowanej skóry.Mozliwe jest równiez wyrazenie dawki podstawo¬ wej w postaci przecietnej predkosci oddawania na jednostke powierzchni przez pierwsze dwie godziny oddzialywania. W ten sposób dawka podstawowa wyraza sie zakresem 75—125 mcg/hr/cm2.Kiedy terapia musi byc kontynuowana dalej poza okres uzywania jednego plastra, nalezy dalszy plaster zaaplikowac na skóre. Moze przeto byc po¬ zadanym, zeby kolejne plastry zawieraly dawke podstawowa o takiej samej mocy lub mniejszej niz pierwszy plaster, lub w ogóle zadnej dawki pod¬ stawowej nie posiadaly. Jezeli takie nastepne pla¬ stry beda zawierac na ogól dawke podstawowa, nalezy wówczas zwracac uwage zeby stezenie ben¬ zaminy we -krwi utrzymywane bylo na poziomie terapeutycznym, bez znaczniejszych odchylen od tej wartosci. Jezeli wiec w tych nastepnych plas¬ trach zostaje zastosowana dawka podstawowa, wówczas musi ona sie znajdowac w zakresie 10— 300 mcg/cm2 traktowanej skóry.Przyjmuje sie, ze stezenie benzaminy we krwi, powodujace alfa-adrenergiczna stymulacje, wynosi 0,1—15 mg/ml, normalnie 0,3—3 mg/ml, w zalez¬ nosci od leczonej osoby. Cel stosowania przez skóre benzaminy z zasadniczo stala predkoscia polega na rozszerzeniu ewentualnej dawki podstawowej, z której wystarczajaca ilosc benzaminy zostanie od¬ dana, azeby takie stezenie benzaminy we krwi osiagnac i tak dlugo jak to jest mozliwe utrzymac.Z tego wynika, ze stosowanie ze stala predkoscia nalezy kontynuowac tak dlugo, jak tego wymaga terapia. Zasadniczo stala predkosc wynoszaca od okolo 0,1 do okolo 100 mcg/hr, na ogól od okolo 0,2 do 70 mcg/hr, pozwala utrzymac stezenie benzami¬ ny we krwi na wyzej podanym poziomie.Miejsce skóry, na które naklada sie terapeutycz¬ ny uklad, jest wazne, gdyz struktura tkanki, gru¬ bosc i ukrwienie skóry jest rózne dla róznych osobników, tak samo rózni sie miejsce ciala od takiego samego miejsca u innego osobnika i te róznice wplywaja na aktywnosc, z jaka benzamina zostaje doprowadzona do krwi przez skóre. Te róznice mozna istotnie okreslic dwoma drogami.Pierwsza z nich polega na naniesieniu ukladu na szczególne miejsce skóry, mianowicie na obszar brodawki sutkowej, gdzie wydaje sie, ze przenika¬ nie benzaminy nie zmienia sie zbyt znacznie od psobnika do osobnika i gdzie ilosc benzaminy od¬ dawanej do krwi i predkosc z jaka to oddawanie zachodzi nie rózni sie znacznie u róznych osobni¬ ków.Druga droga polega na usunieciu warstwy rego- wej, poniewaz stanowi ona element wplywajacy na ilosc i predkosc traktowania skóry w miejscu sto¬ sowania plastra srodkiem pomagajacym w przeni¬ kaniu przez skóre. To postepowanie pozwala na nanoszenie ukladu w innych miejscach ciala niz obszar brodawki sutkowej, mianowicie na ramio¬ nach, nogach lub na tulowiu. W zaleznosci od ro¬ dzaju tego srodka, traktowanie nim mozna prze¬ prowadzac przed lub równoczesnie ze stosowaniem benzaminy z ukladu terapeutycznego. Podobnie ilosc srodka zalezy od rodzaju stosowanego srodka.W kazdym razie srodek spelnia podwójne zada¬ nie, mianowicie zwieksza przenikanie benzaminy przez zrogowaciala warstwe skóry i zmniejsza sklonnosc zrogowacialej warstwy do wiazania ben¬ zaminy lub do zafiksowania jej. Przykladami zna¬ nych srodków, które mozna stosowac sa: dodecylo- pirolidon, dwumetylolauryloamid i sulfotlenek dwumetylowy. Wszsytkie te trzy srodki mozna uzywac do wstepnego traktowania. Pirolidon i lau¬ ryloamid mozna nanosic na miejsce przeznaczone do traktowania w ilosci 4—8 mg/cm2 na okolo 1 godzine i nastepnie zmyc.Otrzymywany sposobem wedlug wynalazku uklad terapeutyczny przedstawiony jest na rysunku w powiekszeniu w schematycznej korzystnej postaci wykonania. Rysunek ten unaocznia terapeutyczny uklad w postaci plastra skórnego 10, który naklada sie na skóre i za pomoca niego aplikuje sie benza- mine w dawce poczatkowej i podstawowej z istot¬ nie stala predkoscia. Plaster 10 sklada sie z 5 warstw. Górna warstwa 11 jest warstwa podtrzy¬ mujaca, która na ogól jest nieprzepuszczalna dla benzaminy.Jej zewnetrzna powierzchnia 12 tworzy górna powierzchnie plastra. Warstwa podtrzymujaca 11 sluzy jako ochronne przykrycie, zapobiega ucho¬ dzeniu lotnych skladników plastra i spelnia funkcje podtrzymujaca. Korzystnie warstwa podtrzymujaca jest warstwa z blony polimerowej i folii metalowej, takiej jak folia aluminiowa. Polimerami, które znajduja zastosowanie w' tej warstwie sa wysoko¬ cisnieniowy i niskocisnieniowy polietylen, polipro¬ pylen, polichlorek winylu i tereftalen polietylenu.Ponizej graniczy z warstwa 11 warstwa zbiorni¬ kowa dla benzaminy 13. Warstwa 13 zawiera okolo 1 do 6 mg benzaminy, której czesci nierozpuszczal¬ ne przedstawione sa jako czastki 14. Zawarta w warstwie 13 benzamina oddawana jest do krwi podczas stalej czesci aplikowania programu dozu¬ jacego. Czastki 14 sa homogenicznie zdyspergowane w zzelowanej mieszaninie organicznej, niepolarnej, nielotnej, obojetnej cieczy, takiej jak olej- mineral¬ ny przy okolo 10 do 100 m Pas i temperaturze 25°C, i mieszaninie poliizobutenów. Zwykle obojet¬ na ciecz stanowi 35—65% wagowych mieszaniny i tym .samym poliizobuten równiez stanowi 35— 65'%.Mieszanina poliizobutenów sklada sie z niskocza- steczkowego poliizobutenu (35 000 — 50 000 oznaczo¬ nego wiskozometrycznie przecietnego ciezaru cza¬ steczkowego) i wysokoczasteczkowego poliizobutenu (1 000 000—1 500 000 wiskozometrycznie oznaczonego przecietnego ciezaru czasteczkowego). Szczególnie korzystne mieszaniny obejmuja 35—65% oleju mi¬ neralnego, 10—40% niskoczasteczkowego poliizo¬ butenu i 10—40%i wysokoczasteczkowego poliizobu¬ tenu. Te mieszaniny olej-poliizobuten sa doskona¬ lymi srodkami i sluza przy tym do przytrzymywa¬ nia razem plastra. Gdyby nie byly dobrymi kle¬ jami, mozna stosowac inny srodek, azeby przytrzy¬ mac razem plaster, np. zgrzewanie.Obojetna ciecz (olej mineralny) w warstwie 13 dziala jako nosnik dla benzaminy. Korzystnie jako obojetna ciecz stosuje sie taka, w której benzamina jest rozpuszczalna ograniczenie (np. w oleju mine¬ ralnym jej rozpuszczalnosc wynosi okolo 0,5 mg/ml), 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6f113 984 7 Relatywne ilosci obu skladników w warstwie 13 powinny byc tak odmierzone, zeby obojetna ciecz byla nasycona benzamina, tak zeby zasadniczo wy¬ starczyla w ciagu calego okresu uzytkowania pla¬ stra.Nastepna warstwe plastra stanowi mikroporowa¬ la membrana 15, której pory sa napelnione wyzej opisana obojetna ciecza. Membrana 15 jest ele- .mentem plastra, regulujacym predkosc, a z która benzamina jest oddawana z warstwy 13. Przeplyw benzaminy przez membrane 15 i obszar membrany 15 musi tak byc regulowany, zeby benzamina z warstwy zbiornikowej 13 byla doprowadzana do skóry z zasadniczo stala predkoscia w zakresie 0,1—-100 mcg/hr po podjeciu korzystania z plastra.Przeplyw podlega prawu Fick'a i jest funkcja krzy¬ wizny, przepuszczalnosci i grubosci membrany, gradientu stezenia benzaminy przy przechodzeniu przez membrane i wspólczynnika defuzji benzami¬ ny w obojetnej cieczy po przeciwleglych stronach membrany.Wspólczynnik dyfuzji zalezy od lepkosci obojet¬ nej cieczy i zmniejsza sie przy wzrastajacej lep¬ kosci. Trzy wlasciwosci membrany sa naturalnie stalymi dla kazdej membrany. Membrany o prze¬ puszczalnosci od okolo 0,1 do 0,85, krzywiznie 1— —10 i grubosci 10-3do 10-2cm mogja byc stosowane.Membrana moze sie skladac z polimerów, takich jak polipropylen, politetrafluoroetylen, poliweglany, polichlorek winylu, octan celulozy, azotan celulozy i polinitryl akrylowy.Ponizej, graniczac z membrana 15, znajduje sie kontaktowa warstwa klejaca 16. Warstwa 16 zawie¬ ra 10—300 mcg benzaminy na 1 cm2 czynnej po¬ wierzchni. Nierozpuszczona czesc klonidyny jest przedstawiona jako czastki 17. Benzamine w war¬ stwie 16 aplikuje sie jako dawke podstawowa.Benzamina jest zdyspergowana, w tej samej, obo¬ jetnej, cieklej mieszaninie poliizobutenów, która jest stosowana w warstwie 13. Warstwa 16 stano¬ wi srodek za pomoca którego plaster jest umiesz¬ czony na skórze.Pod tym wzgledem mieszanina z obojetnej cieczy i poliizobutenu jest mniej silnie przyklejona do skóry, niz jest sklejona z innymi warstwami pla¬ stra, przez co plaster jest sklonny do pozostawania w calosci po oderwaniu go od skóry.Przed uzyciem plaster obejmuje równiez odcia- galna powloke ochronna 18, która pokrywa war¬ stwe 16. Na krótko przed uzyciem powloke 18 od¬ ciaga sie od warstwy 16 i odrzuca. Moze ona byc sporzadzona z benzaminy i obojetnego, przepusz¬ czajacego ciecz materialu, np. z polimerów, z których wytworzona jest warstwa podtrzymujaca 11, przy czym musi byc przewidziane, ze materialy te maja byc odciagalne, co jest osiagalne, przez np. silikonowanie.Plaster 10 wytwarza sie w nastepujacy sposób.Mieszanine do wytworzenia warstwy 11 sporzadza sie przez zmieszanie benzaminy, obojetnej cieczy i cieczy, w której benzamina jest nierozpuszczalna, która jedriak jest rozpuszczalnikiem dla poliizobu¬ tenu. Stosuje sie rozpuszczalnik zawierajacy nis- koczasteczkowy weglowodór, taki jak heptan, hek¬ san i cykloheksan. Mieszanie nalezy prowadzic z 8 duza predkoscia mieszania, azeby byc pewnym otrzymania wlasciwej wielkosci czastek benzami¬ ny w warstwie.Wielkosc czastek wplywa na predkosc rozpusz- 5 czania benzaminy w innych komponentach war¬ stwy i na wlasciwosc klejenia warstwy. Odpo¬ wiednia wielkosc czastek wynosi 5—20 mikronów (przecietna srednica). Nastepnie dodaje sie miesza¬ nine wysoko- i niskoczasteczkowych poliizobute- 10 nów, przy czym stosuje sie urzadzenie z magne¬ tycznym mieszadlem lub kolem obrotowym, mie¬ szajac az do zawieszenia czastek benzaminy* i roz¬ puszczenia poliizobutenów. Wzgledne ilosci benza¬ miny, obojetnej cieczy i poliizobutenu w tej mie- 15 szaninie sa podane wyzej. Mieszanina do wytwa¬ rzania kontaktowej warstwy klejacej 16 jest taka sama dokladnie jak mieszanina sporzadzona do warstwy 13, z tym, ze odpowiednio dostosowuje sie stosunki ilosciowe skladników. Przecietna sred- 20 nice czastek benzaminy mozna oznaczyc przez po¬ miar ich powierzchni wlasciwej, zgodnie z empi¬ rycznie wyprowadzonym równaniem: 6 d = —- 25 A w którym d oznacza przecietna srednice, p oznacza gestosc benzaminy i A oznacza powierzchnie wlas¬ ciwa. S. Brunauer, P.Emmet, E. Teller, J.Am.Chem. 30 Soc. 60, 309 (1938), S. Gregg, „The Surface Che- mistry of Solids,,, 2 wydanie, Reinhold Publishing Corp.N.Y. (1961), S. Greeg i S. Sing „Adsorption, Surface Area and Porosity", Academic Press, N.Y. (1967), D. Young i A. Crowell, „Physical Adsorption 35 of Gases", Butterworth a.Co. Ltd., London (1962), G. Orr u.J.M.Dalla Valla, „Fine Particie Measu- rements", Macmillan, N.Y. (1959).*" Mieszanine warstwy zbiornikowej wylewa sie nastepnie na powierzchnie warstwy podtrzymujacej 40 11 i pozostawia do wyschniecia, azeby utworzyc warstwe 13. Podobnie mieszanine kontaktowej' warstwy klejacej wylewa sie na powierzchnie zdol¬ nej do sciagniecia warstwy ochronnej 18 i pozosta¬ wia sie do wyschniecia, azeby utworzyc warstwe 45, 16. Razem zlozona warstwe zbiornikowa i warstwe podtrzymujaca nawarstwia sie nastepnie na po¬ wierzchni mikroporowatej warstwy membranowej 15 (nasyconej obojetna ciecza) i nalozono na siebie warstwy kontaktowo-klejace i dajaca sie odciagnac 50 warstwa ochronna naklada sie warstwowo na innej stronie warstwy membranowej 15. Utworzonym wyrób warstwowy jest na ogól w postaci wielkich arkuszy, z których mozna' ciac lub sztancowac poszczególne plastry 10 o pozadanej wielkosci i po- 55 staci.Plaster 10 mozna nakladac na obszarze brodawki sutkowej i aplikowac benzamine zgodnie z opisa¬ nym programem dawkowania^ bez potrzeby wstep¬ nego lub równoczesnego traktowania tego obszaru 60 srodkiem popierajacym przenikanie przez skóre.Jezeli jednak, jak juz wyzej wspomniano, plaster ma byc nalozony na inne miejsce na ciele, miejsce to nalezy traktowac jednym lub kilkoma srodkami pomagajacymi przenikaniu przez skóre. Jezeli pó- 65 zadane jest traktowanie równoczesne, wówczas sro- i113 984 9 10 dek mozna wlaczyc do plastra 10. W takim przy- padku^warstwy 13 i 16 moga zawierac czynna ilosc takiego srodka.Przypadkowo stwierdzono równiez, ze benzamina nie drazni skóry i wywiera lokalne mikrobójcze dzialanie. Tak, ze nie ma potrzeby stosowania zadnego dodatkowego srodka mikrobójczego, aby zapobiec rozwojowi mikroorganizmów na zaklejonej czesci skóry.Wielkosc plastra nie jest decydujaca. Na ogól plaster.powinien byc tak duzy, zeby nanosil benza¬ mine na powierzchnie skóry o 0,5—10 cm2. W zwiazku, tym, czynna powierzchnia plastra powinna wynosic 0,5—10 cm2.Nastepujacy przyklad wyjasnia wynalazek, nie ograniczajac zakresu jego w zadnym stopniu. Je¬ zeli nie jest zaznaczony, ze jest inaczej, czesci oznaczaja czesci wagowe.Sporzadzono breje z 2,9% wagowych 2,6-dwu- chloro-N-2-imidazolidynylideno-benzaminy, 10,4% wagowych oleju mineralnego (10 cp w temperatu¬ rze 25°C) i 75% wagowych heptanu. Breje homo¬ genizowano przez 10 minut w homogenizatorze po- litronowym o 5000—10 000 obrotach na minute. Do shomogenizowanej brei dodano mieszanine z 5,2% wagowych wysokoczasteczkowego poliizobutenu (nazwa handlowa Vistanex MML-100, o przeciet¬ nym ciezarze czasteczkowym 200 000 oznaczonym wiskozymetrycznie) i 6,5% wagowych niskoczastecz- kowego poliizobutenu (nazwa handlowa Vistanex - LM-MS, o przecietnym ciezarze czasteczkowym 35 000, oznaczonym wiskozometrycznie) i powoli mieszano, az do utworzenia zawiesiny czastek benzaminy i rozpuszczenia sie poliizobutenów: Utworzona mieszanine wylano na pokryta folia aluminiowa blone podtrzymujaca z politereftalanu etylenowego (nazwa handlowa MEDPAR), o gru,- bosci 100 mikronów i. pozostawiono do wyschniecia na powietrzu przez noc i nastepnie przez 15 minut w piecu w temperaturze 60°C, azeby zostala utwo¬ rzona zawierajaca benzamine warstwa zbiornikowa o grubosci okolo 50 mikronów.Kombinacje z warstwy kontaktowej klejacej i odciagalnej powloki sporzadzono podobnie, przez wylanie .podobnie sporzadzonej mieszaniny z 0,9% wagowych benzaminy, 11,4% wagowych oleju mi¬ neralnego, 75% wagowych heptenu, 5,7%: wagowych wyzej wymienionego, wysokoczasteczkowego poli¬ izobutenu i 7% wagowych równiez wyzej wspom¬ nianego niskoczasteczkowego poliizobutenu, na blo¬ ne z politereftalanu etylenowego powleczona sili¬ konem i aluminium i podtrzymywana polietylenem, o grubosci 125 mikronów. Kombinacja miala gru¬ bosc wynoszaca okolo 175 mikronów.Nastepnie na wyzej opisana kombinacje z kon¬ taktowej warstwy klejacej i odciagalnej powloki nalozono z jednej strony mikroporowata membra¬ ne polipropylenowa (nazwa handlowa Celgard 2400), o gruboscci 25 mikronów, nasycona wyzej, omówio¬ nym olejem mineralnym i wyzej opisana kombi¬ nacje warstwy podtrzymujacej z warstwa zbiorni¬ kowa zawierajaca benzamine nalozono na przeciw¬ legla strone membrany. Z uzyskanego pieciowar- 5 stwowego wyrobu, sztancowano okragle, w ksztalcie krazków plastry, o wielkosci 1,1 cm2.Przeprowadzone testy in vitro z plastrami, wska¬ zywaly, ze uwalniaja one poczatkowa dawke pod¬ stawowa 60 mcg benzaminy (przecietnie w ciagu 10 pierwszych dwóch godzin), po czym uwalnianie benzaminy nastepowalo zasadniczo w stalej dawce 3 mcg/hr (przecietna z 168 godzin).Testy in vivo wykazywaly predkosci' oddawania benzaminy zasadniczo podobno .do otrzymanych 15 w testach in vitro.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania terapeutycznego ukladu 20 w postaci plastra skórnego do wprowadzania leku w sposób ciagly pod skóre z regulowana pred¬ koscia, znamienny tym, ze benzamine, obojetna niepolarna i nielotna ciecz organiczna, mieszanine poliizobutenów oraz ciecz nierozpuszczajaca ben- 25 zaminy, rozpuszczajaca jednak poliizobuteny mie¬ sza sie homogenicznie w* takjch warunkach, ze wielkosc czastek benzaminy w mieszaninie wynosi od okolo 5 do 20 mikronów i z mieszaniny tej od¬ lewa sie warstwe stanowiaca zbiornik benzaminy, 30 po czym warstwe podtrzymujaca te warstwe, mi¬ kroporowata warstwe membranowa uprzednio na¬ sycona obojetna ciecza i klejaca warstwe kontak¬ towa laczy sie razem warstwowo. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 35 jako benzamine stosuje sie 2,6-dwuchloro-N-2-imi- dazolidynylideno-benzamine. ^ 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie benzamine w warstwie w ilosci 1—6 mg. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 40 stosuje sia ciecz obojetna skladajaca sie z oleju mineralnego o.10—100 mPas w temperaturze 25°C. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie mieszanine poliizobutenów skladajaca sie z poliizobutenu o wiskozymetrycznie oznaczo- 45 nym ciezarze czasteczkowym 35 000—50 000 i poli¬ izobutenu o wiskozymetrycznie oznaczonym cieza¬ rze czasteczkowym 1 000 000—1 500 000. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie mikroporowata warstwe membranowa 50 z propylenu o przepuszczalnosci 0,1—0,85, krzy- wiznie 1—10 i grubosci 10-3—10-2. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie kontaktowa warstwe klejaca, sklada¬ jaca sie z zzelowanej mieszaniny oleju mineral- 55 taego i poliizobutenów. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako ciecz nierozpuszczajaca benzamine, lecz be¬ daca rozpuszczalnikiem dla poliizobutenów, stosuje sie heptan. '%¦113 984 CL H CL -CH.N" H "CH, Druk WZKart. 1-5037.Cena 45 zl. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.