CS216917B2 - Method of making the therapeutic system for the transdermal serving of the clonidine - Google Patents

Method of making the therapeutic system for the transdermal serving of the clonidine Download PDF

Info

Publication number
CS216917B2
CS216917B2 CS784601A CS460178A CS216917B2 CS 216917 B2 CS216917 B2 CS 216917B2 CS 784601 A CS784601 A CS 784601A CS 460178 A CS460178 A CS 460178A CS 216917 B2 CS216917 B2 CS 216917B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
clonidine
weight
layer
mineral oil
polyisobutene
Prior art date
Application number
CS784601A
Other languages
English (en)
Inventor
Santosh K Chandrasekaran
Siegfried Darda
Alan S Michaels
Gary W Cleary
Original Assignee
Alza Corp
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alza Corp, Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Alza Corp
Publication of CS216917B2 publication Critical patent/CS216917B2/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B27/00—Layered products comprising a layer of synthetic resin
    • B32B27/06—Layered products comprising a layer of synthetic resin as the main or only constituent of a layer, which is next to another layer of the same or of a different material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B27/00—Layered products comprising a layer of synthetic resin
    • B32B27/32—Layered products comprising a layer of synthetic resin comprising polyolefins
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B2323/00—Polyalkenes
    • B32B2323/10—Polypropylene
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B2556/00—Patches, e.g. medical patches, repair patches

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Způsob výroby terapeutického systému ve formě kožní náplasti pro kontinuální transďermální podávání klonidinu řízenou rychlostí předem určenou plochou kůže po delší časové období, systém sestává z ochranné vrstvy, nepropustné pro klonidin, zásobní vrstvy s obsahem klonidinu, mikraparézní membrány z polymerního filmu, z lepivé vrstvy, obsahující minerální olej a polyisobuten a popřípadě klonidin a. z ochranné vrstvy, tvořené polymerním filmem tak, že se к vytvoření zásobní vrstvy promísí 1 až hmot. % klonidinu, 5 až 20 hmot. % minerálního oleje, 5 až 20 hmot. °/o polyisobutenu a 50 až 80 hmot. % uhlovodíku o 6 až atomech uhlíku, směs se odlije a usuší, mikroporézní membrána se nasytí minerálním olejem a ochranná, vrstva, zásobní vrstva a mikroporézní membrána se na sebe uLoží, na membránu se odlije kontaktní lepivá. vrstva a nechá se usušit a nakonec se nanese ochranný povlak.
Předmětem vynálezu je způsob' výroby terapeutického systému pro transdermální podání klonidinu v počáteční základní dávce 10 až 300 mikrogramů/cm2 kůže. Tato základní dávka přivádí koncentraci klonidinu v krvi na hodnotu, která je dostačující k vyvolání a-adrenergní stimulace bez nežádoucích vedlejších účinků, načež se pomocí systému trvale aplikuje kontinuálně dávka 0,1 až 100 mikrogramů za hodinu k udržení uvedené hodnoty. Systém vyrobený způsobem podle vynálezu sestává z 5 vrstev, které budou vyjmenovány shora: ochranná vrstva, zásobní gelová vrstva, sestávající z minerálního oleje, polyisobutylenu a klonidinu, obsahující klonidin pro kontinuální trvalé podávání, mikroporézní membrána, která řídí stálou rychlost podávání, kontaktní vrstva s' obsahem tmelu, sestávající z minerálního oleje, polyisobutanu a klonidinu v množství, které ' ' slouží jako základní ' dávka a s obsahem prostředku, kterým je celý systém upevněn na kůži, poslední vrstvou ' je snímatelný ochranný ' povlak.
Je známa celá řada patentových spisů, které se týkají bandáží nebo náplastí pro transdermální podání účinných látek do' krevního oběhu. US patentový spis č. 3 742 951 popisuje například trojvrstevný systém ve formě bandáže pro transdermální podání vasodilatačních látek. Bandáž sestává z ochranné vrstvy, ze zásobní vrstvy, která řídí uvolňování účinné látky, obsahuje vasodilatační látku ' a mimoto' z lepivé vrstvy, jíž se bandáž upevňuje na kůži. V US patentovém spisu č. 3 797 494 se popisuje podobná bandáž pro transdermální podání systemických účinných látek. Tato bandáž 'sestává z ochranné vrstvy, zásobní vrstvy pro účinnou látku, z mikroporézní membrány, která řídí rychlost ' podání účinné látky ' a z kontaktní lepivé vrstvy......
Terapeutický systém vyrobený způsobem podle vynálezu je určen zvláště pro transdermální podání klonidinu. Hypotenzívní vlastnosti klonidinu, jeho derivátů a dalších sloučenin jsou známy například z US patentového spisu č. 3 454 701. V tomto patentovém spisu ' se uvádí, že klonidin je nutno podávat 'perorálně, parenterálně například ve formě injekčních roztoků nebo rektálně k léčbě zvýšeného krevního tlaku.
V US patentovém spisu č. 3 202 660 se uvádí, že je klonidinu možno užít k odstranění otoků sliznic. K tomuto účelu se klonidin mísí s inertními nosiči, které je možno užít pro místní podání, například do nosu.
V US patentovém spisu č. 3 190 802 se uvádí, že je možno užít klonidinu jako pilomotorického prostředku v přípravcích pro holení. Jde například ' o vodu po holení, mýdla nebo krémy, které se nanášejí na kůži obličeje.
Klonidin je vhodný také k léčbě migrény, což je zřejmé například z US patentového spisu č. 3 666' 861 a k léčbě glaukomu, jak je popsáno v literatuře E. Edelhauser, V.
Nemetz, Klín. Mbl. Augenheilkunde 160 (1972) 188 a R. Jahnke, H. W. Thumm, Klín.
Mbl. Au-genheilk. 161 (1972) 73.
Uskutečnění transdermálního podání určitého léčiva k dosažení léčebného účinku za určitých podmínek je nutno respektovat závislost na celé řadě faktorů. Účinná látka například nesmí při delším styku poškozovat kůži, nesmí ji dráždit, způsobovat alergii nebo senzibilizaci, mimoto nesmí být kůží příliš imobilizována . a musí mít schopnost procházet poměrně malou plochou kůže tak, aby bylo možno dosáhnout léčebné dávky. Klonidin zcela neočekávaně splňuje všechny tyto podmínky.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby terapeutického systému ve formě kožní náplasti pro' kontinuální transdermální podávání klonidinu řízenou rychlostí předem '' určenou plochou kůže po' delší časové období, přičemž systém sestává z ochranné vrstvy, nepropustné pro klonidin, na níž naléhá ' zásobní vrstva s obsahem klonidinu o velikosti částic ' 5 až 20 mikrometrů v gelované směsi z minerálního·· oleje a vysokomolekulárního nebo nízkomolekulárního isobutenu, na tuto vrstvu naléhá mikroporézní membrána z polymerního filmu, jehož pery jsou vyplněny minerálním olejem, z lepivé vrstvy, sestávající z minerálního oleje a vysokomolekulárního nebo nízkomolekulárního polyisobutenu a popřípadě z klonidinu a z ' ochranné vrstvy, tvořené polymerním filmem, inertním vůči klonidinu a propustným pro kapaliny, vyznačující se tím, že se vytvoří zásobní vrstva tak, že se homogenně promísí 1 až 6 hmotnostních % klonidinu, 5 až 20 hmotnostních % minerálního oleje, 5 až 20 hmotnostních % polyisobutenu a 50 až 80 hmotnostních ' % uhlovodíku o 6 až 7 atomech uhlíku, směs se odlije na vrstvu a usuší se odpařením uhlovodíku, mikroporézní membrána se nasytí minerálním olejem a ochranná vrstva, zásobní vrstva a mikroporézní membrána se na sebe uloží, na membránu se odlije kontaktní lepivá vrstva a nechá se usušit a nakonec se nanese . ochranný povlak.
Výraz „efektivní plocha“ znamená povrchovou úpravu náplasti, ' která se dostává do styku s kůží a jíž je přiváděn do kůže klonidin. Pokud jde o velikost konstantní rychlosti přivádění klonidinu, znamená to, že se' tato rychlost může pohybovat v rozmezí ± 30 °/o od požadované rychlosti. Tyto odchylky mohou být způsobeny při výrobě náplasti, může k nim dojít změnami teploty nebo ' ' způsobem uložení náplasti na kůži a podobně. Pokud jde o množství klonidinu, které ' je k disposici v kontaktní vrstvě, znamená to, že je 'k disposici alespoň 50 %, s výhodou alespoň 75 °/o požadovaného' množství. Pod pojmem „delší časové období“ se rozumí půl dne až 14 dní. Pod pojmem „klonidin“ se rozumí 2,6-dichlor-N-2-imidazolidinylidenbenzamin nebo strukturně nebo funkčním způsobem pozměněný svrchu - uvedený benzamin, tak jak jsou tyto sloučeniny podrobněji popsány v US patentovém spisu č. 3 454 701. Pokud jde o strukturu a funkci použitých benzaminů, je tedy . možno v tomto směru odkázat na svrchu - uvedený patentový spis. - Pokud jde - o výhodné provedení způsobu podle vynálezu, rozumí se pod pojmem „klonidin” 2,6-dichlor-N-2-imadazohrdinylidenbenzamin. Jde tedy - o sloučeninu •strukturního vzorce
Terapeutický systém vyrobený způsobem podle vynálezu převádí klonidin transdermálně do· krevního oběhu a - vyvolává a-adrenergní stimulaci bez nežádoucích vedlejších účinků, jako jsou suchost v ústech, zaujatost nebo přílišné uklidňující účinky. Těchto výsledků je možno · dosáhnout tím způsobem, že klonidin je přiváděn - do krve konstantní rychlostí, která vyvolává a-adrenergní stimulaci, popřípadě po podání počáteční základní dávky. -'Přitom může jít o centrální a/nebo periferní - a-adrenergní - stimulaci. Touto stimulací je možno- předcházet a/nebo- léčit zvýšený krevní tlak, migrénu, glaukom, otoky -sliznic nebo -obtíže v menopauze. Při léčbě zvýšeného krevního tlaku nebo- migréně jde o centrální stimulaci.
Terapeutickým systémem vyrobeným způsobem podle vynálezu se základní dávkaaplikuje v těch případech, v nichž je nutné nebo- žádoucí zkrátit dobu, v níž se koncentrace klonidinu v krvi -uvede na žádoucí hodnotu a tím dojde k - a-adrenergní stimulaci. -Základní dávkou se tohoto- účinku dosáhne částečně také tím, že se kůže v místě podání vysytí klonidinem. Kůže tak slouží jako počáteční zásobník a pak teprve jako cesta podání, přičemž hlavní množství na začátku podaného klonidinu se v kůži imobilizuje a -nedostává se do - krevního oběhu. Kůže je vysycena tak, že místa, v nichž dochází k imobilizaci účinné látky jsou již obsazena, - takže další klonidin volně prochází kůží - -a dostává se do kapilár a do krevního oběhu. Je tedy základní dávka podaného klonidinu funkcí -kožní plochy. Základní dávka 10 až 300 mikregramů -klonidinu na cm2 ošetřené kůže obvykle postačí k tomu, aby bylo možno dosáhnout žádané hladiny v krvi v průběhu 12 až 36 hodin.
Ve většině případů se -tato základní - dávka pohybuje v rozmezí 150 až 250 mikrogramů -klonidinů na - cm2 ošetřené kůže. Je také možno vyjádřit základní dávku - ve formě průměrné rychlosti - průchodu -klonidinu kož6 ní jednotkou v . -prvních - dvou - hodinách podání. - Při tomtD vyjádření -základní - dávky .se tato dávka - pohybuje - v rozmezí 75 . až - 125 mikrogramů/hod./cm2.
V případě, -že se - nepožaduje léčebný účinek při použití jediné náplasti j.e - - nutno -nanést na kůži další náplasti, aby ;bylo -možno v léčbě -pokračovat. V tomto - případě je žádoucí, aby další náplasti obsahovaly nižší dávku než -základní dávku v - první náplasti nebo - nemusí obsahovat žádnou - základní dávku.
V případě, že následující náplasti neobsahují žádnou -základní dávku, je nutno - dbát toho, aby koncentrace klonidinu v - krvi byla - udržována na žádané léčebné - hladině bez větších odchylek - od této- hodnoty. - V případě, - že se u následujících náplastí - - neužije základní dávky, měly by tyto náplasti obsahovat 10 až 300 mikrog-ramů/cm2 kůže.
Koncentrace klonidinu v krvi k - vyvolání α-adrenergní stimulace se pohybuje -v -rozmezí - 0,1 až - 15 ng/ml, běžně 0,3 - až 3 ng/ml v závislosti na léčené osobě. -Účelem transdermálního podání klonidinu stálou rychlostí je - doplnit - případnou základní dávku, - kterou bylo přivedeno dostatečné množství klonidinu a dosáhnout - takové -koncentrace v krvi, aby bylo možno co nejdéle udržet -žádanou hladinu. -Z toho vyplývá, že v - transdermálním - podání stálou - rychlostí by - se mělo pokračovat tak dlouho, jak dlouho -má trvat léčení. - Obvykle je nutno podávat účinnou látku -rychlostí 0,1 až 100 mikrogramů/ /hodina, což postačí k udržení koncentrace klonidinu v krvi na svrchu uvedené - hladině.
Místo, na - nějž se terapeutický systém vyrobený - způsobem podle - vynálezu nanáší --je důležité, protože struktura tkáně, její -tloušťka a propustnost se u jednotlivých lidí mění, což ovlivňuje účinnost, s níž je možno transdermálně přivádět klonidin - do krve.
Tento -rozdíl je možno vyrovnat -dvojím způsobem. První možnost je, - . uložit systém na takovém místě, které se - pokud jde - o -propustnost pro klonidin - příliš nemění - u jednotlivých lidí a tak dosáhnout dostatečné hladiny klonidinu v krvi. Náplast je -možno· -tímto způsobem uložit například - na - prsní - bradavku. Druhou možností je odstranit - zrohovatělou vrstvu, která představuje hlavní -překážku pro -průnik účinné -látky - -tak, -že -se kůže v místě -podání ošetří prostředkem, -který usnadňuje průnik -kůží. Tento - způsob umožňuje uložit systém vyrobený způsobem podle vynálezu - na jiné - - místo - než například na prsní -bradavku, například na -horní nebo dolní končetiny nebo na trup. Podle -použitého prostředku je - možno ošetření -tímto prostředkem provádět před - podáním klonidinu nebo -současně s tímto podáním. - Současně závisí množství užitého - prostředku na - typu tohoto prostředku. V každém případě splňuje- prostředek dvojí úlohu, a - to -zvýšit průnik klonidinu zrohovatělou vrstvou a snížit schopnost rohové vrstvy -fixovat klonidin. Příkladem známých prostředků,
Ί které je к tomuto účelu možno použít jsou dodecylpyrrolidon, dimethyllauramid a dimethylsulfoxid. Všechny tyto tři prostředky je možno užít к předběžnému ošetření kůže. Pyrolidon alauramid se nanáší na kůži v množství 4 až 8 mg/cm2 po dobu 1 hodiny, načež se kůže omyje.
Vynález bude blíže osvětlen v souvislosti s přiloženým vyobrazením, na němž je znázorněn zvětšený schematický průřez výhodného provedení terapeutického systému vyrobeného způsobem podle vynálezu. Jde o kožní náplast 10, z níž se uvolňuje po přiložení na kůži klonidin v počáteční základní dávce a pak s konstantní rychlostí. Náplast 10 sestává z pěti vrstev. Horní vrstva 11 je ochranná vrstva, která je pro klonidin v podstatě nepropustná. Vnější plocha 12 je horní plocha náplasti. Horní vrstva 11 brání, aby kapalné složky náplasti se dostávaly na povrch a je ochrannou vrstvou pro celou náplast. Sestává s výhodou z polymerního filmu a kovové fólie, například hliníkové fólie. Polymery, jichž je v této vrstvě možno užít jsou polyethylen, polypropylen, polyvinylchlorid a polyethylentereftalát.
Pod horní vrstvou 10 a ve styku s touto vrstvou se nachází zásobní vrstva 13 pro klonidin. Zásobní vrstva 13 obsahuje 1 až 6 mg klonidinu, jehož nerozpuštěný podíl je znázorněn jako částice 14. Klonidin obsažený v zásobní vrstvě 13 se pomalu se stálou rychlostí přivádí do krevního oběhu. Částice 14 jsou homogenně dispergovány v gelu, který je tvořen směsí organické, apolární, netěkavé inertní kapaliny, jako je například minerální olej o 10 až 100 cp při 25 °C ve směsi s polyisobutenem. Inertní kapalina má tvořit 35 až 65 hmotnostních % směsi a polyisobuten 35 až 65 hmotnostních proč, směsi. Směs polyisobutenů sestává z nízkomolekulárních polyisobutenů o střední molekulové hmotnosti 35 000 až 50 000 a z vysokomolekulárních polyisobutenů o střední molekulární hmotnosti 1000 000 až 1 500 000, jak bylo stanoveno viskozimetricky.
Výhodné směsi obsahují 35 až 65 % minerálního oleje, 10 až 40 % nízkomolékulárních polyisobutenů a 10 až 40 % vysokomolekulárních polyisobutenů. Tyto směsi oleje a polyisobutenů jsou výbornými lepivými látkami a slouží к tomu, aby náplast vyrobená způsobem podle vynálezu měla dostatečnou soudržnost. Jinak však by bylo možno užít к tomuto účelu jakéhokoli dalšího prostředku, například by bylo možno užít natavení teplem.
Inertní kapalina, například minerální olej v zásobní vrstvě 13 je zároveň nosičem pro klonidin. S výhodou se užije takové inertní kapaliny, v níž je klonidin rozpustný pouze omezeně, například v množství 0,5 mg/ml. Relativní množství obou složek v zásobní vrstvě 13 je nutno upravit tak, aby inertní kapalina byla nasycena klonidinem a tím, aby byl klonidin к dispozici pro celou dobu použití náplasti vyrobené způsobem podle vynálezu.
Další vrstvou náplasti vyrobené způsobem podle vynálezu je mikroporézní membrána 15, jejíž póry jsou vyplněny svrchu uvedenou inertní kapalinou. Mikroporézní membrána 15 řídí rychlost, s níž je klonidin uvolňován ze zásobní vrstvy 13. Průtok klonidinu mikroporézní membránou 15 a oblast této membrány je nutno řídit tak, aby klonidin se ze zásobní vrstvy 13 uvolňoval do kůže v podstatě konstantní rychlostí v rozmezí 0,1 až 100 mikrogramů/hodina po přiložení náplasti podle vynálezu. Průtok se řídí Fickovým zákonem. Tato rychlost je podle uvedeného zákona funkcí zakřivení propustnosti a tloušťky membrány, jakož i koncentračního gradientu klonidinu na membráně a koeficientu difúze klonidinu inertní kapalinou. Koncentrační gradient závisí na koncentraci klonidinu v inertní kapalině na obou protilehlých stranách mikroporézní membrány 15. Koeficient difúze závisí na viskozitě inertní kapaliny a snižuje se se zvyšující se viskozitou. Vlastnosti membrány jsou samozřejmě konstantní pro každou membránu. Membrány, které mají propustnost 0,1 až 0,85, zakřivení 1 až 10 a tloušťku 10'3 až 102 cm jsou pro použití v náplasti podle vynálezu výhodné. Membrána může být vyrobena z polymerů, jako jsou polypropylen, polytetrafluorethylen, polykarbonáty, polyvinylchlorid, acetát celulózy, dusičnan celulózy a polyakrylnitril.
Pod mikroporézní membránou 15 se nachází kontaktní lepivá vrstva 16. Kontaktní lepivá vrstva 16 obsahuje 10 až 300 mikrogramů klonidinu na cm2 účinné povrchové plochy. Nerozpustný podíl klonidinu je znázorněn jako částice 17. Klonidin v kontaktní lepivé vrstvě 16 je podáván jako základní dávka. Tento klonidin je dispergován ve stejné inertní kapalné směsi polyisobutenů, jaká je užita v zásobní vrstvě 13. Kontaktní lepivá vrstva 16 je prostředkem, který udržuje náplast na kůži. Z tohoto hlediska působí směs inertní kapaliny a polyisobutenů méně silně vzhledem na kůži jako na ostatní vrstvě náplasti. Z tohoto důvodu zůstává náplast vcelku i při odstranění z kůže.
Před použitím má náplast ještě odstranitelnou ochrannou vrstvu 18, která kryje kontaktní lepivou vrstvu 16. Těsně před použitím se -ochranná vrstva 18 odstraní z kontaktní lepivé vrstvy 16 a odloží. Tato vrstva imůže být zhotovena z materiálu, který je vzhledem ke klonidinu inertní a je nepropustný pro kapalinu, například z polymeru, který tvoří horní vrstvu 11, přičemž je nutno1 dbát toho, aby tyto materiály bylo možno odstranit, což je možno zajistit například silikonováním.
Náplast 10 je možno vyrobit například následujícím způsobem. Směs pro vytvoření zásobní vrstvy 13 se vyrobí jako homogenní směs klonidinu, inertní kapaliny a kapaliny, v níž klonidin není rozpustný, která však je rozpouštědlem pro polyisobuten. Je možno užít nížkomolekulární uhlovodíky, jako héptan, hexan .a cyklohexan. Směs je nutno velmi energicky mísit, aby bylo možno zajistit, že částice klonidinu ve vrstvě budou mít požadovanou velikost. Velikost částic ovlivňuje rychlost rozpouštění klonidinu v dalších složkách vrstvy a lepivé vlastnosti vrstvy. Přijatelné jsou částice s průměrnou velikostí 5 až 20 mikronů. Pak se ke Směsi přidá vy:sol<o]^(^l(^l^i^d^i^:rní a nízkomolekulární polyisobuten, k čemuž se užije zařízení, které směs míchá méně energicky, jako magnetického míchadla nebo rotačního bubnu, čímž se dosáhne suspenze částic klonidinu a rozpuštění polyisobutenů. Relativní podíl klonidinu, inertní kapaliny a polyisobutenů v této směsi byl shora uveden. Směs pro výrobu kontaktní lepivé vrstvy 16 se připravuje stejně jako směs pro zásobní vrstvu 13, je pouze zapotřebí upravit poměry jednotlivých složek. Průměrnou velikost částic · klonidinu je možno stanovit měřením jejich specifického povrchu podle empiricky odvožené rovnice
kde d znamená průměrnou velikost částic, p znamená hustotu klonidinu a
A znamená specifický povrch částic.
S. Brunauer, P. Emmett, E. Teller, J. Am. Chem. Soc. 60, 309 (1938), S. Gregg, „The Surface Chemistry of Solids“, 2. vydání, Reinhold Publishing Corp. N. Y. (1961), S. Gregg a S. Sing „Adsorption, Surface Area and Porosity“, Academie Press, N. Y. (1967),
D. Yound a A. Crowell, „Physical Adsorption. of Gases“, Butterworth and Co. Ltd., London (1962), C. Orr a J. M. Da-lla Valla, „Fine Particle Measurements“, Macmillian, N. Y. (1959).
Směs pro zásobní vrstvu 13 se pak vlije na horní vrstvu 11 a nechá se usušit, čímž vznikne zásobní vrstva 13. Stejným způsobem .se vlije směs· pro kontaktní lepivou vrstvu 16' na odstranitelnou ochrannou vrstvu 18 a nechá se usušit. Na jednu stranu mikroporézní membrány 15 se uloží horní vrstva 11 a zásobní vrstva 13, přičemž mikroporézní membrána se předem nasytí inertní kapalinou. Na druhou stranu mikroporézní membrány 15 se uloží ochranná vrstva 18 a kontaktní lepivá vrstva 16. Obvykle se užívá velkých ploch, z nichž je pak možno· oddělit požadované náplasti 10 různé velikostí a tvaru.
Náplast 10 je možno nanést na prsní bradavku a podávat klonidin podle svrchu uvedeného způsobu, aniž by bylo nutno předem nebo současně nanést na kožní plochu prostředek, který zvyšuje propustnost kůže. V případě, že je požadované nanášení náplasti na jinou část těla, musí být toto· místo předem ošetřeno prostředkem, zvyšujícím pro10 pustnost kůže, tak jak byly svrchu popsány. V případě, že se požaduje současné ošetření, je možno takový prostředek včlenit do náplasti 10, v tomto případě mohou tento prostředek obsahovat zásobní vrstva 13 a kontaktní lepivá vrstva 16.
Mimoto· bylo zjištěno, že klonidin nedráždí kůži a že má místní· mikrobiocidní účinek. Není tedy zapotřebí užít žádaného dalšího biocidního prostředku, aby byl potlačen růst mikroorganismů na zakryté části kůže.
Velikost náplasti není rozhodující. Náplast má být obvykle tak veliká, aby byl klonidin ve .styku s 0,5 až 10 cm2 kůže. V tomto případě se celková plocha náplasti rovněž pohybuje v rozmezí 0,3 .až 10 cm2.
Vynález bude osvětlen následujícím příkladem, který nemá žádným způsobem omezovat rozsah vynálezu. Není-li uvedeno jinak, jsou všechny díly hmotnostní.
Příklad
Připraví se směs 2,9 hmotnostních % 2,6-dichlo.r-N-2-imidazolldmylidenbenzammu,
10,4 hmotnostních % minerálního oleje o 10 cp při teplotě 25 °C a. 75 hmotnostních % heptanu. V homogenizátoru (Polytron) se stněs homogenizuje 10 minut při 5000 až 10 000 otáčkách za minutu. K homogenizované směsi .se pak přidá směs 5,2 hmotnostních % vysokomolekulárního. polyiSobutenu (Vistanex MML-100, průměrná molekulární hmotnost 1 200 000 při viskozimetrickém stanovení) a 6,5 hmotnostních % nízkomolekulárního polyisobutenu (Vistanex LM-MS s průměrnou molekuární hmotností 35 000 při viskozimetrickém stanovení) a výsledná směs se pomalu míchá tak dlouho, až .se vytvoří suspenze částic benzaminu a polyisobuten se rozpustí. Výsledná směs^ se vlije na ochranný filtm, sestávající z hliníkové fólie s vrstvou polyethyleiitereftaiátu (Medpar) .o. celkové tloušťce 100 mikronů, obě vrstvy se nechají usušit přes noc na Vzduchu a pak se suší ještě 15 minut při teplotě 60 °C, čímž vznikne zásobní vrstva s obsahem benzaminu ' o tloušťce přibližně 50 mikronů.
Obdobným způsobem .se připraví dvojvrStva z kontaktní lepivé vrstvy a. ochranné vrstvy . tak, že se vlije směs 0,9 hmotnostních % benzaminu, 11,4 hmotnostních % minerálního oleje, 75 hmotnostních % heptanu, 5,7 hmotnostních % svrchu uvedeného vysokomolekulárního .polyisobutenu a 7 hmotnostních % svrchu uvedeného. nízkomolekulárního. polyisobutenu na 125 mikronů silný, silikonem a hliníkem převrstvený polyethylentereftalátový film, chráněný a zesílený polyethylenem. Tloušťka obou vrstev dohromady je přibližně 175 mikronů.
Pak . se svrchu uvedená dvojvrstva kontaktní lepivé vrstvy a ochranné vrstvy nanese na jednu stranu mikroporézní polypropylenové membrány o tloušťce 25 mikronů (Celgard 2400), nasycené minerálním
216:
olejem a na druhou stranu této membrány se nanese dvojvrstva zásobní vrstvy a horní vrstvy. Pak je možno z výsledného útvaru vykrojit kruhové náplasti o ploše 1,1 cm2.
Při pokusech in vitro bylo možno prokázat, že náplast uvolňuje zpočátku základní

Claims (5)

  1. PŘEDMĚT
    1. výroby terapeutického systému ve formě kožní náplasti pro kontinuální transdermální podávání klonidinu řízenou rychlostí předem určenou plochou kůže po delší časové období, přičemž systém sestává z ochranné vrstvy, nepropustné pro klonidin, na niž naléhá zásobní vrstva s obsahem klonidinu o· velikosti částic . 5 až 20 mikrometrů v gelované směsi z minerálního oleje a vysókomolekulárního nebo nížkomolekulárního isobutenu, na tuto vrstvu naléhá mikroporézní membrána z polymerního filmu, jehož póry jsou vyplněny minerálním olejem, z lepivé vťstvy sestávající z minerálního · oleje .a vysokomolekulárního nebo nízkomolekulárního polyisobutenu a popřípadě z klonidinu a z ochranné vrstvy, tvořené polymerním filmem, inertním vůči klonidinu a propustným .pro kapaliny, vyznačující se tím, že se vytvoří zásobní vrstva -tak, že se homogenně promísí 1 až · 6 hmotnostních % klonidinu, 5 až 20 hmotnostních % minerálního oleje, 5 až 20 hmotnostních % polyisobutenu a 50 až 80 hmotnostrnch % uhlovodíku o 6 až 7 atomech uhlíku, směs se odlije na vrstvu a usuší odpařením uhlovodíku, mikroporézní · membrána sev nasytí minerálním .olejem a .ochranná vrstva, zásobní vrstva .a mikroporézní membrána se na sebe uloží, na membránu se odlije kontakt17 dávku 60 mikrogramů benzaminu v průběhu prvních 2 hodin, načež uvolňuje v .podstatě konstantní dávku 3 mikrogramy/hodina v průběhu dalších 168 hodin. .Při testech · in vivo bylo dosaženo· přibližně stejných hodnot jako při testech · .in vitro.
    'YNÁLEZ-U ní lepivá vrstva a nechá -se .usušit a nakonec se nanese ochranný povlak.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující .se tím, že zásdbní vrstva obsahuje 1 až .6 mg klonidinu .a .gelovaná směs .sestává z .35 .až 65 hmotnostních . % minerálního oleje . a .35 až 65 hmotnostních % .směsi vysokomolekulárního a nízkomolekulárního polyisobutenu.
  3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že gelovaná .směs. . sestává . z 35 až 65 hmotnostních % minerálního oleje o . viskozitě 0,01 až .0,1 Pa . s při teplotě .25 °C, 10 až 40 hmotnostních % polyisobutenu .s . viskozimetricky stanovenou průměrnou molekulární hmotností 35 000 až 50 000 a 10 až 40 hmotnostních % polyisobutenu s viskozimetricky stanovenou . průměrnou .molekulární hmotností 1 000 000 až 1 500 000.
  4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující .se tím, že mikroporézní membrána sestává z polypropylenu .a . má . propustnost 0,1 až 0,85, zakřivení 1 až 10 a ..tloušťku 105 až . 10_2 cm.
  5. 5. Způsob podle .bodu 1, vyznačující se tím, že kontaktní lepivá . vrstva sestává .z pelované směsi 35 až 65 hmotnostních % .směsi vysokomolekulárního a nízkomolekulárního polyisobutenu, 35 až 65 hmotnostních procent minerálního .oleje a .pop:Elípad.ě 10 až 300 mg klonidinu na 1 -cm2 účinné plochy.
CS784601A 1977-07-12 1978-07-10 Method of making the therapeutic system for the transdermal serving of the clonidine CS216917B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/815,033 US4201211A (en) 1977-07-12 1977-07-12 Therapeutic system for administering clonidine transdermally

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS216917B2 true CS216917B2 (en) 1982-12-31

Family

ID=25216676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS784601A CS216917B2 (en) 1977-07-12 1978-07-10 Method of making the therapeutic system for the transdermal serving of the clonidine

Country Status (34)

Country Link
US (1) US4201211A (cs)
JP (1) JPS5420129A (cs)
AR (1) AR218037A1 (cs)
AT (1) AT362884B (cs)
AU (1) AU512328B2 (cs)
BE (1) BE862585A (cs)
BG (1) BG29866A3 (cs)
CA (1) CA1089362A (cs)
CH (1) CH646876A5 (cs)
CS (1) CS216917B2 (cs)
DD (1) DD135566A5 (cs)
DE (1) DE2755661C2 (cs)
DK (1) DK159375C (cs)
ES (2) ES245891Y (cs)
FI (1) FI772754A7 (cs)
FR (1) FR2397190A1 (cs)
GB (1) GB1577259A (cs)
GR (1) GR61591B (cs)
HU (1) HU179397B (cs)
IE (1) IE46069B1 (cs)
IL (1) IL52839A (cs)
IT (1) IT1104643B (cs)
LU (1) LU78845A1 (cs)
NL (1) NL189800C (cs)
NO (1) NO772955L (cs)
NZ (1) NZ185000A (cs)
PH (1) PH16059A (cs)
PL (1) PL113984B1 (cs)
PT (1) PT67128B (cs)
RO (1) RO75336A (cs)
SE (1) SE7709731L (cs)
SU (1) SU1005650A3 (cs)
YU (1) YU41594B (cs)
ZA (1) ZA775848B (cs)

Families Citing this family (264)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2920500A1 (de) * 1979-05-21 1980-11-27 Boehringer Sohn Ingelheim Pharmazeutische zubereitung in form eines polyacrylatfilmes
JPS57134413A (en) * 1981-02-14 1982-08-19 Nitto Electric Ind Co Ltd Percutaneous absorbable drug and product containing the same
JPS6059207B2 (ja) * 1981-03-13 1985-12-24 日東電工株式会社 複合製剤の製法
JPS57150503U (cs) * 1981-03-17 1982-09-21
US4725272A (en) * 1981-06-29 1988-02-16 Alza Corporation Novel bandage for administering beneficial drug
GB2105990B (en) * 1981-08-27 1985-06-19 Nitto Electric Ind Co Adhesive skin patches
US5310559A (en) * 1982-09-01 1994-05-10 Hercon Laboratories Corporation Device for controlled release and delivery to mammalian tissue of pharmacologically active agents incorporating a rate controlling member which comprises an alkylene-alkyl acrylate copolymer
JPS5984817A (ja) * 1982-11-08 1984-05-16 Sekisui Chem Co Ltd 薬剤徐放性製剤
JPS5984813A (ja) * 1982-11-08 1984-05-16 Sekisui Chem Co Ltd 薬剤徐放性製剤
JPS5984814A (ja) * 1982-11-08 1984-05-16 Sekisui Chem Co Ltd 薬剤徐放性製剤
GB2133284A (en) * 1983-01-07 1984-07-25 English Grains Limited Resilient pharmaceutical unit for treating mouth ulcers
US4564364A (en) * 1983-05-26 1986-01-14 Alza Corporation Active agent dispenser
FR2548021B1 (fr) * 1983-06-29 1986-02-28 Dick P R Compositions pharmaceutiques dermiques a action prolongee et continue a base d'acides gras essentiels
DE3344691A1 (de) * 1983-12-10 1985-06-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Wirkstoffabgasesysteme
DE3347277A1 (de) * 1983-12-28 1985-07-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Wirkstoffabgabesysteme
JPS60185713A (ja) * 1984-03-05 1985-09-21 Nitto Electric Ind Co Ltd 経皮吸収性製剤及びその製法
EP0156080B2 (en) * 1984-03-05 1993-10-20 Nitto Denko Corporation Percutaneous absorption type adhesive pharmaceutical preparation
DE3409079A1 (de) * 1984-03-13 1985-09-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Medizinische pflaster
US4725439A (en) * 1984-06-29 1988-02-16 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US4704282A (en) * 1984-06-29 1987-11-03 Alza Corporation Transdermal therapeutic system having improved delivery characteristics
US4655768A (en) * 1984-07-06 1987-04-07 Avery International Corporation Bandage for sustained delivery of drugs
US4588580B2 (en) * 1984-07-23 1999-02-16 Alaz Corp Transdermal administration of fentanyl and device therefor
US4532244A (en) * 1984-09-06 1985-07-30 Innes Margaret N Method of treating migraine headaches
US4573995A (en) * 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
US4568343A (en) * 1984-10-09 1986-02-04 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions
DE3587616D1 (de) * 1984-12-22 1993-11-11 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Wirkstoffpflaster.
US4615699A (en) * 1985-05-03 1986-10-07 Alza Corporation Transdermal delivery system for delivering nitroglycerin at high transdermal fluxes
DE3518707A1 (de) * 1985-05-24 1986-11-27 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Nitro-pflaster
EP0252076A1 (en) * 1985-12-12 1988-01-13 Flexcon Company, Inc. Transdermal methods and adhesives
US4765974A (en) * 1985-12-24 1988-08-23 Nitto Electric Industrial Co., Ltd. Preparation for percutaneous administration
US5204339A (en) * 1986-01-31 1993-04-20 Whitby Research, Inc. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
CA1293192C (en) * 1986-01-31 1991-12-17 James V. Peck Compositions comprising 1-substituted azacycloalkanes
ATE71287T1 (de) * 1986-06-13 1992-01-15 Alza Corp Aktivierung eines transdermalen drogenabgabesystems durch feuchtigkeit.
US4908027A (en) * 1986-09-12 1990-03-13 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US5344656A (en) * 1986-09-12 1994-09-06 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US5227157A (en) * 1986-10-14 1993-07-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Delivery of therapeutic agents
AU610839B2 (en) * 1986-11-07 1991-05-30 Purepac, Inc Transdermal administration of amines
US4917688A (en) * 1987-01-14 1990-04-17 Nelson Research & Development Co. Bandage for transdermal delivery of systemically-active drug
US4830856A (en) * 1987-01-27 1989-05-16 Peppers James M Chelation product
US4920101A (en) * 1987-09-30 1990-04-24 Nelson Research & Development Co. Compositions comprising 1-oxo- or thiohydrocarbyl substituted azacycloaklkanes
US4879275A (en) * 1987-09-30 1989-11-07 Nelson Research & Development Co. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agent
US4781924A (en) 1987-11-09 1988-11-01 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US4906475A (en) * 1988-02-16 1990-03-06 Paco Pharmaceutical Services Estradiol transdermal delivery system
JPH02149514A (ja) * 1988-04-06 1990-06-08 Nitto Denko Corp 医薬部材
NL8801445A (nl) * 1988-06-06 1990-01-02 Dow Chemical Nederland Gecoextrudeerde synthetische harsstructuren en werkwijze voor de vervaardiging ervan.
US5004610A (en) * 1988-06-14 1991-04-02 Alza Corporation Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system
US5026556A (en) * 1988-11-10 1991-06-25 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the transdermal delivery of pharmaceutical actives
US5332577A (en) * 1988-12-27 1994-07-26 Dermamed Transdermal administration to humans and animals
US5241925A (en) * 1988-12-27 1993-09-07 Dermamed Apparatus and techniques for administering veterinary medicaments
US5324521A (en) * 1989-12-18 1994-06-28 Dermamed Systems for transdermal administration of medicaments
US5447947A (en) * 1990-02-26 1995-09-05 Arc 1 Compositions and methods of treatment of sympathetically maintained pain
US5070084A (en) * 1990-02-26 1991-12-03 Campbell James N Treatment of sympathetically maintained pain
US6559186B1 (en) 1990-02-26 2003-05-06 Arc 1, Inc. Compositions and methods of treatment of sympathetically maintained pain
US5508038A (en) * 1990-04-16 1996-04-16 Alza Corporation Polyisobutylene adhesives for transdermal devices
US5512292A (en) * 1990-10-29 1996-04-30 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations methods and devices
US5402777A (en) * 1991-06-28 1995-04-04 Alza Corporation Methods and devices for facilitated non-invasive oxygen monitoring
IT1251469B (it) * 1991-07-15 1995-05-15 Zambon Spa Sistema terapeutico transdermale per la somministrazione di farmaci ad attivita' broncodilatante.
CA2116036A1 (en) * 1991-10-18 1993-04-29 F. Eugene Yates Device for the transdermal administration of melatonin
JP3786684B2 (ja) * 1992-05-13 2006-06-14 アルザ・コーポレーション オキシブチニンの経皮投与
US5900250A (en) * 1992-05-13 1999-05-04 Alza Corporation Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer for oxybutnin
US5451407A (en) * 1993-06-21 1995-09-19 Alza Corporation Reduction or prevention of skin irritation or sensitization during transdermal administration of a irritating or sensitizing drug
WO1995001167A2 (en) * 1993-06-25 1995-01-12 Alza Corporation Incorporating poly-n-vinyl amide in a transdermal system
KR960704579A (ko) * 1993-09-29 1996-10-09 에드워드 엘. 만델 옥시부티닌용 모노글리세리드/락테이트 에스테르 투과 촉진제(Monoglyceride/lactate Ester Permeation Enhancer for Oxybutynin)
US5484607A (en) * 1993-10-13 1996-01-16 Horacek; H. Joseph Extended release clonidine formulation
CN1078460C (zh) * 1995-03-23 2002-01-30 北京三九克莱斯瑞控释药业有限公司 程控型透皮贴剂
US5662928A (en) * 1995-04-21 1997-09-02 Ciba-Geigy Corporation Method for the prevention or removal of crystalline scopolamine in a non-aqueous matrix of a transdermal system
US6572879B1 (en) * 1995-06-07 2003-06-03 Alza Corporation Formulations for transdermal delivery of pergolide
DE19527925C2 (de) * 1995-07-29 1997-07-03 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit einer trennmittelbeschichteten Schutzschicht
CA2182851A1 (en) * 1995-08-15 1997-02-16 August Masaru Watanabe Method for treating substance abuse withdrawal
EP0863751B1 (en) 1995-12-01 2001-10-24 Alza Corporation Improved method for preventing crystal formation in a dispersion of a liquid in a matrix
US6238700B1 (en) 1995-12-01 2001-05-29 Alza Corporation Method for preventing crystal formation in a dispersion of a liquid in a matrix
AUPN814496A0 (en) 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
US7094422B2 (en) * 1996-02-19 2006-08-22 Acrux Dds Pty Ltd. Topical delivery of antifungal agents
US5869089A (en) * 1996-03-21 1999-02-09 China-America Technology Corp. (Ctc) Manufacturing method of programmable transdermal therapeutic system
US6007837A (en) * 1996-07-03 1999-12-28 Alza Corporation Drug delivery devices and process of manufacture
US6512010B1 (en) 1996-07-15 2003-01-28 Alza Corporation Formulations for the administration of fluoxetine
US5985317A (en) * 1996-09-06 1999-11-16 Theratech, Inc. Pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal delivery of salts of pharmaceutical agents
US6203817B1 (en) 1997-02-19 2001-03-20 Alza Corporation Reduction of skin reactions caused by transdermal drug delivery
GB9711032D0 (en) * 1997-05-30 1997-07-23 Johnson Matthey Plc Compound as a stimulant for the central nervous system
US6174545B1 (en) 1997-07-01 2001-01-16 Alza Corporation Drug delivery devices and process of manufacture
US5948433A (en) * 1997-08-21 1999-09-07 Bertek, Inc. Transdermal patch
US6660295B2 (en) 1997-09-30 2003-12-09 Alza Corporation Transdermal drug delivery device package with improved drug stability
PT1041975E (pt) 1997-12-22 2003-01-31 Alza Corp Membranas de controlo de taxa para dispositivos de fornecimento controlado de drogas
US6699497B1 (en) 1998-07-24 2004-03-02 Alza Corporation Formulations for the transdermal administration of fenoldopam
US6348210B1 (en) 1998-11-13 2002-02-19 Alza Corporation Methods for transdermal drug administration
TR200101783T2 (tr) 1998-12-18 2002-05-21 Alza Corporation Saydam transdermal nikotin iletme düzenekleri.
PT1163019E (pt) * 1999-03-25 2007-12-06 Metabolix Inc Dispositivos médicos e aplicações de polímeros de poli-hidroxialcanoato
EP1212046A2 (en) 1999-08-30 2002-06-12 Tepha, Inc. Flushable disposable polymeric products
CA2400462C (en) * 2000-02-16 2011-09-27 Brigham And Women's Hospital, Inc. Aspirin-triggered lipid mediators
US7179483B2 (en) * 2000-04-26 2007-02-20 Watson Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
WO2003032983A1 (en) * 2001-06-05 2003-04-24 Ronald Aung-Din Transdermal migraine therapy
US8329734B2 (en) 2009-07-27 2012-12-11 Afgin Pharma Llc Topical therapy for migraine
AU2002365167A1 (en) * 2001-12-18 2003-07-09 The Brigham And Women's Hospital Inhibition or prevention of infection by bacteria with epa, dha or analogs
US8481772B2 (en) 2002-04-01 2013-07-09 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives
US7902257B2 (en) 2002-04-01 2011-03-08 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid
AR033748A1 (es) * 2002-05-15 2004-01-07 Thalas Group Inc Un dispositivo para la administracion transdermica de sustancias farmacologicamente activas que comprende dos capas adhesivas superpuestas y un procedimiento para prepararlo
US7759395B2 (en) * 2002-08-12 2010-07-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of docosatrienes, resolvins and their stable analogs in the treatment of airway diseases and asthma
EP3584235A3 (en) * 2002-08-12 2020-04-22 Brigham and Women's Hospital Resolvins: biotemplates for novel therapeutic interventions
WO2004078143A2 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 The Brigham And Women's Hospital Inc. Methods for identification and uses of anti-inflammatory receptors for eicosapentaenoic acid analogs
US20040258742A1 (en) * 2003-04-11 2004-12-23 Van Osdol William Woodson Transdermal administration of N-(2,5-disubstituted phenyl)-N'-(3-substituted phenyl)-N'-methyl guanidines
ES2527857T3 (es) 2003-05-08 2015-01-30 Tepha, Inc. Tejidos y fibras médicas de polihidroxialcanoato
US7439241B2 (en) 2003-05-27 2008-10-21 Galderma Laboratories, Inc. Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea
US8410102B2 (en) 2003-05-27 2013-04-02 Galderma Laboratories Inc. Methods and compositions for treating or preventing erythema
US20060200100A1 (en) * 2003-06-18 2006-09-07 Rosati Coni F Method and apparatus for supplying gas to an area
US7014630B2 (en) * 2003-06-18 2006-03-21 Oxyband Technologies, Inc. Tissue dressing having gas reservoir
WO2004112723A2 (en) 2003-06-20 2004-12-29 Ronald Aung-Din Tropical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions
ES2395077T3 (es) * 2003-07-08 2013-02-08 Tepha, Inc. Matrices poli-4-hidroxibutirato para una administración prolongada de medicamentos
US20050020600A1 (en) 2003-07-23 2005-01-27 Scherer Warren J. Methods of treating cutaneous flushing using selective alpha-2-adrenergic receptor agonists
AU2004268560B2 (en) * 2003-08-22 2008-08-21 Tepha, Inc. Polyhydroxyalkanoate nerve regeneration devices
TWI239252B (en) * 2003-12-31 2005-09-11 Ind Tech Res Inst A patch and the manufacturing method of the same
US20050238589A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Van Dyke Thomas E Methods and compositions for preventing or treating periodontal diseases
EP1747033A1 (en) * 2004-04-30 2007-01-31 Burrell E. Clawson Apparatus and methods for isolating human body areas for localized cooling
US7611628B1 (en) 2004-05-13 2009-11-03 University Of Kentucky Research Foundation Aligned nanotubule membranes
ATE473021T1 (de) * 2004-08-03 2010-07-15 Tepha Inc Nichtkräuselnde polyhydroxyalkanoatnähte
ES2385386T3 (es) 2004-10-21 2012-07-24 Durect Corporation Sistemas de administración transdérmica
US8252320B2 (en) 2004-10-21 2012-08-28 Durect Corporation Transdermal delivery system for sufentanil
ES2362221T3 (es) * 2005-01-28 2011-06-29 Tepha, Inc. Embolización con partículas poli-4-hidroxibutirato.
US8187639B2 (en) 2005-09-27 2012-05-29 Tissue Tech, Inc. Amniotic membrane preparations and purified compositions and anti-angiogenesis treatment
ES2713062T3 (es) 2005-09-27 2019-05-17 Tissuetech Inc Preparaciones de membrana amniótica y composiciones purificadas y métodos de uso
WO2007041440A2 (en) 2005-10-03 2007-04-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Anti-inflammatory actions of neuroprotectin d1/protectin d1 and its natural stereoisomers
US8026266B2 (en) 2005-11-08 2011-09-27 Arcion Therapeutics, Inc. Treatment of length dependent neuropathy
US7888422B2 (en) * 2005-11-09 2011-02-15 Mylan Technologies Inc. Long-wearing removable pressure sensitive adhesive
EP1954291A1 (en) 2005-11-18 2008-08-13 Trustees Of Boston University Treatment and prevention of bone loss using resolvins
NZ568700A (en) 2005-11-28 2012-03-30 Marinus Pharmaceuticals Solid stabilized particulate formulations comprising ganaxolone
US20070259930A1 (en) * 2006-04-10 2007-11-08 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using r(+) pramipexole
US8518926B2 (en) * 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
AU2007253899A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions of R(+) and S(-) pramipexole and methods of using the same
ATE510538T1 (de) 2006-08-11 2011-06-15 Univ Johns Hopkins Zusammensetzungen und verfahren für nervenschutz
ES2617150T3 (es) 2006-09-22 2017-06-15 Pharmacyclics Llc Inhibidores de tirosina cinasa de Bruton
EP2101735A2 (en) 2006-11-28 2009-09-23 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Nanoparticulate formulations and methods for the making and use thereof
US7943683B2 (en) * 2006-12-01 2011-05-17 Tepha, Inc. Medical devices containing oriented films of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers
US8524695B2 (en) * 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
US20080152709A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Drugtech Corporation Clonidine composition and method of use
WO2008103818A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 University Of Louisville Research Foundation Therapeutic cotinine compositions
US8519148B2 (en) * 2007-03-14 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Synthesis of chirally purified substituted benzothiazole diamines
CA2682200C (en) 2007-03-19 2015-01-13 Vita Sciences, Llc Transdermal patch and method for delivery of vitamin b12
US20100172991A1 (en) * 2007-06-08 2010-07-08 Henry Joseph Horacek Extended Release Formulation and Methods of Treating Adrenergic Dysregulation
WO2008154339A2 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 Addrenex Pharmaceuticals, Inc. Extended release formulation and method of treating adrenergic dysregulation
US9017301B2 (en) * 2007-09-04 2015-04-28 Mylan Technologies, Inc. Transdermal drug delivery systems comprising a coated release liner
MX2010002712A (es) 2007-09-10 2010-06-09 Calcimedica Inc Compuestos que modulan calcio intracelular.
US9775882B2 (en) * 2007-09-20 2017-10-03 Medtronic, Inc. Medical devices and methods including polymers having biologically active agents therein
WO2009137631A2 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Wintherix Llc Methods for identifying compounds that affect expression of cancer-related protein isoforms
EP2283160A4 (en) * 2008-05-07 2012-01-04 Wintherix Llc METHOD FOR IDENTIFYING WNT SIGNALING MODULATING COMPOUNDS IN CANCER CELLS
WO2009158477A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Us Worldmeds Llc Skin patches and sustained-release formulations comprising lofexidine for transdermal and oral delivery
JP2011526889A (ja) 2008-06-30 2011-10-20 アフギン ファーマ，エルエルシー 局所局部的神経作用療法
KR20110071064A (ko) * 2008-08-19 2011-06-28 크놉 뉴로사이언시스 인코포레이티드 (ｒ)-프라미펙솔을 사용하는 조성물 및 방법
US7906553B2 (en) 2008-08-27 2011-03-15 Calcimedica, Inc. Substituted thiophene modulators of intracellular calcium
EP2165706A1 (en) 2008-09-18 2010-03-24 BioAlliance Pharma Treating Inflammatory Pain in Mucosa of the Oral Cavity Using Mucosal Prolonged Release Bioadhesive Therapeutic Carriers.
WO2010071866A2 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Combination therapy for arthritis with tranilast
DK2421901T3 (en) 2009-04-24 2016-01-11 Tissue Tech Inc Compositions comprising HC-HA complex, and methods of use thereof
AU2010262970A1 (en) * 2009-06-19 2012-01-12 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis
US7741330B1 (en) 2009-10-12 2010-06-22 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
EP2329849B1 (en) 2009-11-18 2015-04-29 Galderma Research & Development Combination of alpha-2 adrenergic receptor agonist and non-steroidal anti-inflammatory agent for treating or preventing an inflammatory skin disorder
US8394800B2 (en) 2009-11-19 2013-03-12 Galderma Laboratories, L.P. Method for treating psoriasis
WO2011097594A2 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Kinagen, Inc. Therapeutic methods and compositions involving allosteric kinase inhibition
KR101844088B1 (ko) 2010-03-24 2018-03-30 아미텍 테러퓨틱 솔루션즈 인크 인산화효소 억제에 유용한 헤테로환 화합물
US20130071489A1 (en) 2010-03-26 2013-03-21 Galderma Research & Development Snc Methods and compositions for safe and effective treatment of erythema
EP2552448B1 (en) 2010-03-26 2019-04-24 Galderma Research & Development Improved compositions comprising brimonidine for safe and effective treatment of telangiectasia
DK2557924T3 (da) 2010-04-13 2019-09-23 Relmada Therapeutics Inc Dermale farmaceutiske sammensætninger af 1-methyl-2',6'-pipecoloxylidid og fremgangsmåde til deres anvendelse
EP2558866B1 (en) 2010-04-15 2016-08-17 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Potentiation of anti-cancer activity through combination therapy with ber pathway inhibitors
US8754219B2 (en) 2010-04-27 2014-06-17 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
DK2563776T3 (en) 2010-04-27 2016-09-19 Calcimedica Inc Relations that modulate intracellular calcium
WO2012046149A1 (en) 2010-04-28 2012-04-12 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Method for increasing permeability of an epithelial barrier
EP2563451B1 (en) 2010-04-28 2017-11-01 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. MEDICAL DEVICES FOR DELIVERY OF siRNA
CA2797204C (en) 2010-04-28 2018-06-12 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Device for delivery of rheumatoid arthritis medication
ES2726451T3 (es) 2010-04-28 2019-10-04 Sorrento Therapeutics Inc Matriz de microagujas composite que incluye nanoestructuras sobre la misma
ES2688072T3 (es) 2010-05-11 2018-10-30 Mallinckrodt Ard Ip Limited ACTH para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica
NZ772688A (en) 2010-06-03 2022-09-30 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk)
JP5916149B2 (ja) 2010-08-27 2016-05-11 カルシメディカ，インク． 細胞内カルシウムを調節する化合物
US8623409B1 (en) 2010-10-20 2014-01-07 Tris Pharma Inc. Clonidine formulation
AU2011317554B2 (en) 2010-10-21 2015-04-30 Galderma Holding SA Brimonidine gel compositions and methods of use
US8053427B1 (en) 2010-10-21 2011-11-08 Galderma R&D SNC Brimonidine gel composition
US8796416B1 (en) 2010-10-25 2014-08-05 Questcor Pharmaceuticals, Inc ACTH prophylactic treatment of renal disorders
US9173855B2 (en) 2010-11-02 2015-11-03 Sekisui Medical Co., Ltd. Patch
MY175521A (en) 2011-01-07 2020-07-01 Allergan Inc Melanin modification compositions and methods of use
JP6527305B2 (ja) 2011-01-10 2019-06-05 インヴィオン， インコーポレイテッド 禁煙のためのβ−アドレナリン作動性インバースアゴニストの使用
US8696637B2 (en) 2011-02-28 2014-04-15 Kimberly-Clark Worldwide Transdermal patch containing microneedles
US9526770B2 (en) 2011-04-28 2016-12-27 Tissuetech, Inc. Methods of modulating bone remodeling
ES2822301T3 (es) 2011-06-10 2021-04-30 Tissuetech Inc Métodos de procesamiento de tejidos de soporte fetal
KR102145638B1 (ko) 2011-10-27 2020-08-18 소렌토 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 고점도 생체활성 제제의 경피 전달 방법
CA2795586A1 (en) 2011-11-15 2013-05-15 Golden Biotechnology Corporation Methods and compositions for treatment, modification and management of bone cancer pain
WO2013072763A2 (en) * 2011-11-16 2013-05-23 Nometics Inc. Non-sensitizing transdermal clonidine patch
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US20130172424A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Golden Biotechnology Corporation Methods and compositions for treating diabetes
SE1350211A1 (sv) 2012-02-23 2013-08-24 Golden Biotechnology Corp Metoder och kompositioner för behandling av cancermetastaser
MX2014011473A (es) 2012-03-26 2014-12-08 Golden Biotechnology Corp Procedimientos y composiciones de tratamiento de enfermedades vasculares arterioscleroticas.
EP2872181B1 (en) 2012-07-11 2020-11-18 Tissuetech, Inc. Compositions containing hc-ha/ptx3 complexes and methods of use thereof
US9895320B2 (en) 2012-09-28 2018-02-20 KM Transderm Ltd. Transdermal patch with different viscosity hydrocarbon oils in the drug layer and the adhesive layer
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CA2892084C (en) 2012-11-21 2020-11-10 Golden Biotechnology Corporation Methods and compositions for treating neurodegenerative diseases
EP2943479B1 (en) 2013-01-11 2020-04-15 Corsair Pharma, Inc. Prodrugs of treprostinil
US9505737B2 (en) 2013-01-11 2016-11-29 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivative compounds and methods of using same
TWI597061B (zh) 2013-02-20 2017-09-01 國鼎生物科技股份有限公司 治療白血病之方法及組成物
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
EP2968475A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Questcor Pharmaceuticals, Inc. Acth for treatment of acute respiratory distress syndrome
WO2014188329A2 (en) 2013-05-20 2014-11-27 Mylan, Inc. Transdermal therapeutic system for extended dosing of pramipexole in treating neurological disorders
EP3838271B1 (en) 2013-07-12 2025-09-03 Areteia Therapeutics, Inc. Treating elevated levels of eosinophils and/or basophils
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
WO2015023786A1 (en) 2013-08-13 2015-02-19 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating plasma cell disorders and b-cell prolymphocytic disorders
PL3033081T3 (pl) 2013-08-13 2021-08-30 Knopp Biosciences Llc Kompozycje i sposoby do leczenia przewlekłej pokrzywki
WO2015054283A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CA2932609A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
JP2017510624A (ja) 2014-02-10 2017-04-13 パタラ ファーマ リミテッド ライアビリティ カンパニー 肥満細胞安定剤による全身性障害の治療
ES2792682T3 (es) 2014-02-10 2020-11-11 Respivant Sciences Gmbh Métodos para el tratamiento de enfermedades pulmonares con estabilizadores de mastocitos
WO2015164213A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 The Research Foundation For The State University Of New York A rapid and efficient bioorthogonal ligation reaction and boron-containing heterocycles useful in conjuction therewith
TW201603818A (zh) 2014-06-03 2016-02-01 組織科技股份有限公司 組成物及方法
WO2016010538A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivative compounds and methods of using same
EP3180040B1 (en) 2014-08-15 2020-05-13 Tepha, Inc. Self-retaining sutures of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof
US9839644B2 (en) 2014-09-09 2017-12-12 ARKAY Therapeutics, LLC Formulations and methods for treatment of metabolic syndrome
US10485893B2 (en) 2014-11-13 2019-11-26 Sarasota Medical Products, Inc. Antimicrobial hydrocolloid dressing containing sequestered peroxide and preparation thereof
US9359316B1 (en) 2014-11-25 2016-06-07 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists
US9555155B2 (en) 2014-12-11 2017-01-31 Tepha, Inc. Methods of orienting multifilament yarn and monofilaments of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof
US10626521B2 (en) 2014-12-11 2020-04-21 Tepha, Inc. Methods of manufacturing mesh sutures from poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof
US10227333B2 (en) 2015-02-11 2019-03-12 Curtana Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of OLIG2 activity
TW201642914A (zh) 2015-02-23 2016-12-16 組織科技股份有限公司 用於治療眼部疾病及失調的裝置及方法
WO2016138479A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Curtana Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of olig2 activity
BR112017018944A2 (pt) 2015-03-02 2018-05-15 Afgin Pharma Llc método de tratamento de um estado ou condição de doença em humanos com um medicamento carbinóide, e, método de tratamento de um estado ou condição de doença em um mamífero diferente de um humano com medicamento(s) carbinóide(s)
US10383816B2 (en) 2015-03-02 2019-08-20 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products
US10342831B2 (en) 2015-05-20 2019-07-09 Tissuetech, Inc. Composition and methods for preventing the proliferation and epithelial-mesenchymal transition of epithelial cells
US9643911B2 (en) 2015-06-17 2017-05-09 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
US9394227B1 (en) 2015-06-17 2016-07-19 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
WO2017027402A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Patara Pharma, LLC Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
US10238625B2 (en) 2015-08-07 2019-03-26 Respivant Sciences Gmbh Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
HK1257338A1 (zh) 2015-08-31 2019-10-18 Pharmacyclics Llc 用於治疗多发性骨髓瘤的btk抑制剂组合
CN108883308A (zh) 2016-01-26 2018-11-23 利维申制药有限公司 α-肾上腺素能药剂的组合物和用途
TW201733600A (zh) 2016-01-29 2017-10-01 帝聖工業公司 胎兒扶持組織物及使用方法
US10851123B2 (en) 2016-02-23 2020-12-01 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists
WO2017197240A1 (en) 2016-05-12 2017-11-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
US10821105B2 (en) 2016-05-25 2020-11-03 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists in combination with local anesthetics and vasoconstrictors for improved local anesthesia
WO2017205769A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2017205766A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2017205762A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
US20180049994A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene
MX394015B (es) 2016-08-26 2025-03-24 Curtana Pharmaceuticals Inc Inhibición de la actividad de la olig2.
CA3035528A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Respivant Sciences Gmbh Cromolyn compositions for treatment of chronic cough due to idiopathic pulmonary fibrosis
CA3037746A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Respivant Sciences Gmbh Cromolyn compositions for treatment of pulmonary fibrosis
KR20230119035A (ko) 2016-12-05 2023-08-14 코세어 파마 인코포레이티드 트레프로스티닐 및 이의 염의 피부 및 경피 투여
CN111542318A (zh) 2017-11-10 2020-08-14 密歇根大学董事会 Ash1l降解剂及用其进行治疗的方法
CN112040947A (zh) 2017-12-07 2020-12-04 密歇根大学董事会 Nsd家族抑制剂及用其进行治疗的方法
US11685722B2 (en) 2018-02-28 2023-06-27 Curtana Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of Olig2 activity
CN112533581B (zh) 2018-06-07 2024-08-30 密歇根大学董事会 Prc1抑制剂及用其进行治疗的方法
US10717712B2 (en) 2018-07-27 2020-07-21 Concentric Analgesics, Inc. Pegylated prodrugs of phenolic TRPV1 agonists
US11084825B2 (en) 2018-12-31 2021-08-10 Biomea Fusion, Llc Substituted pyridines as irreversible inhibitors of menin-MLL interaction
CA3133093A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Unicycive Therapeutics, Inc. Nicorandil derivatives
CN111035627A (zh) * 2020-01-09 2020-04-21 范小玲 一种可乐定透皮贴及其制备方法
US20230190680A1 (en) 2020-05-08 2023-06-22 Golden Biotechnology Corporation Methods and compositions for treating an rna virus induced disease
JP2023533982A (ja) 2020-07-10 2023-08-07 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｇａｓ４１阻害剤及びその使用方法
US11918689B1 (en) 2020-07-28 2024-03-05 Tris Pharma Inc Liquid clonidine extended release composition
JP7138685B2 (ja) * 2020-10-26 2022-09-16 コルセア ファーマ インコーポレイテッド トレプロスチニル誘導体化合物およびその使用方法
WO2022133064A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Biomea Fusion, Inc. Fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin-mll interaction
JP2024531170A (ja) 2021-08-11 2024-08-29 バイオメア フュージョン，インコーポレイテッド 真性糖尿病に対するメニン－ｍｌｌ相互作用の共有結合性阻害剤
WO2023027966A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as irreversible inhibitors of flt3
US20240409558A1 (en) 2021-09-13 2024-12-12 Biomea Fusion, Inc. Irreversible inhibitors of kras
US20250066386A1 (en) 2021-11-09 2025-02-27 Biomea Fusion, Inc. Inhibitors of kras
WO2023119230A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 L'oreal Coagulation pathway and nicotinamide-adenine dinucleotide pathway modulating compositions and methods of their use
PE20242008A1 (es) 2021-12-30 2024-10-03 Biomea Fusion Inc Compuestos de pirazina como inhibidores de flt3
GB2618810A (en) 2022-05-17 2023-11-22 Novumgen Ltd Pharmaceutical composition for sublingual administration of clonidine
WO2023235618A1 (en) 2022-06-03 2023-12-07 Biomea Fusion, Inc. Fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin
WO2024243402A2 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Unicycive Therapeutics Inc. Salt forms of nicorandil derivatives
WO2024249950A1 (en) 2023-06-02 2024-12-05 Biomea Fusion, Inc. Fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin
US20250145571A1 (en) 2023-09-26 2025-05-08 Unicycive Therapeutics, Inc. Amino acid prodrugs of nicorandil
WO2025101867A1 (en) 2023-11-10 2025-05-15 Albert Einstein College Of Medicine Cell-impermeable akt inhibitors and pdpk1 inhibitors
WO2025194102A1 (en) 2024-03-15 2025-09-18 Unicycive Therapeutics, Inc. Pyridine modified nicorandil derivatives

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3202660A (en) * 1961-10-09 1965-08-24 Boehringer Sohn Ingelheim Process for the preparation of 3-arylamino-1, 3-diazacycloalkenes
US3236857A (en) * 1961-10-09 1966-02-22 Boehringer Sohn Ingelheim 2-(phenyl-amino)-1, 3-diazacyclopentene-(2) substitution products
US3598122A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3854480A (en) * 1969-04-01 1974-12-17 Alza Corp Drug-delivery system
US3797494A (en) * 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
DE1928798C3 (de) * 1969-06-06 1981-06-11 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Verwendung von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1,3-diazacyclopenten-(2)
US3731683A (en) * 1971-06-04 1973-05-08 Alza Corp Bandage for the controlled metering of topical drugs to the skin
US3742951A (en) * 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
AR207805A1 (es) * 1975-02-06 1976-10-29 Alza Corp Substrato apropiado para formar apositos para la dispensacion continua de escopolamina base por via transdermica
US3972995A (en) * 1975-04-14 1976-08-03 American Home Products Corporation Dosage form
US4031894A (en) * 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea

Also Published As

Publication number Publication date
NL7710213A (nl) 1979-01-16
AU2846277A (en) 1979-03-08
NL189800C (nl) 1993-08-02
AR218037A1 (es) 1980-05-15
BE862585A (fr) 1978-05-02
ATA905877A (de) 1980-11-15
FR2397190B1 (cs) 1982-10-15
IL52839A (en) 1979-09-30
NL189800B (nl) 1993-03-01
GB1577259A (en) 1980-10-22
PT67128A (fr) 1977-11-01
IT1104643B (it) 1985-10-21
FR2397190A1 (fr) 1979-02-09
YU166578A (en) 1985-03-20
YU41594B (en) 1987-10-31
NO772955L (no) 1979-01-15
ES245891U (es) 1980-06-01
PL204853A1 (pl) 1979-09-10
IL52839A0 (en) 1977-10-31
GR61591B (en) 1978-12-02
DD135566A5 (de) 1979-05-16
DE2755661A1 (de) 1979-01-25
CH646876A5 (de) 1984-12-28
SU1005650A3 (ru) 1983-03-15
ES245891Y (es) 1980-12-16
US4201211A (en) 1980-05-06
JPS5420129A (en) 1979-02-15
DE2755661C2 (de) 1986-05-22
NZ185000A (en) 1979-08-31
ES472073A1 (es) 1979-03-16
PT67128B (fr) 1979-03-16
PL113984B1 (en) 1981-01-31
CA1089362A (en) 1980-11-11
FI772754A7 (fi) 1979-01-13
AT362884B (de) 1981-06-25
IE46069L (en) 1979-01-12
JPS6214526B2 (cs) 1987-04-02
AU512328B2 (en) 1980-10-02
DK159375B (da) 1990-10-08
HU179397B (en) 1982-10-28
IE46069B1 (en) 1983-02-09
PH16059A (en) 1983-06-09
DK159375C (da) 1991-03-18
DK387777A (da) 1979-01-13
BG29866A3 (bg) 1981-02-16
RO75336A (ro) 1980-12-30
SE7709731L (sv) 1979-01-13
ZA775848B (en) 1978-08-30
LU78845A1 (fr) 1979-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS216917B2 (en) Method of making the therapeutic system for the transdermal serving of the clonidine
US4031894A (en) Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
US4262003A (en) Method and therapeutic system for administering scopolamine transdermally
DE68924157T2 (de) Implantierte transdermale arzneimittel-verabreichungsanordnung.
KR930001082B1 (ko) 피부 또는 점막에 유효약제의 투여장치
US4927687A (en) Sustained release transdermal drug delivery composition
DE60116011T2 (de) Strukturen und Verfahren zur Verabreichung von Cannabis an Patienten
DE3222800C2 (cs)
US20090297591A1 (en) Compositions And Methods For The Transdermal Delivery Of Pharmaceutical Compounds
EP0285563A1 (de) Transdermale therapeutische Systeme für Wirkstoffkombinationen
DE2604718C2 (de) Therapeutische Vorrichtung zur Verabreichung von Skopolaminbase und Verfahren zu deren Herstellung
CY1400A (en) Dosage form for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer
EP0499662A1 (en) Compositions with enhanced penetration
US4436741A (en) Method for administering scopolamine transdermally
DE102004062614B4 (de) Transdermales therapeutisches System mit aktivierbarer Übersättigung und kontrollierter Permeationförderung sowie Verfahren zu dessen Herstellung
EP1267846B1 (de) Transdermales therapeutisches system zur abgabe von lerisetron
JP3496169B2 (ja) 硬膏剤及びその製造法
KR820000111B1 (ko) 클로니딘의 첨부형 치료구
NZ240096A (en) Fragrance releasing device