CS216917B2 - Method of making the therapeutic system for the transdermal serving of the clonidine - Google Patents

Method of making the therapeutic system for the transdermal serving of the clonidine Download PDF

Info

Publication number
CS216917B2
CS216917B2 CS784601A CS460178A CS216917B2 CS 216917 B2 CS216917 B2 CS 216917B2 CS 784601 A CS784601 A CS 784601A CS 460178 A CS460178 A CS 460178A CS 216917 B2 CS216917 B2 CS 216917B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
clonidine
weight
layer
mineral oil
polyisobutene
Prior art date
Application number
CS784601A
Other languages
English (en)
Inventor
Santosh K Chandrasekaran
Siegfried Darda
Alan S Michaels
Gary W Cleary
Original Assignee
Alza Corp
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alza Corp, Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Alza Corp
Publication of CS216917B2 publication Critical patent/CS216917B2/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B27/00—Layered products comprising a layer of synthetic resin
    • B32B27/06—Layered products comprising a layer of synthetic resin as the main or only constituent of a layer, which is next to another layer of the same or of a different material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B27/00—Layered products comprising a layer of synthetic resin
    • B32B27/32—Layered products comprising a layer of synthetic resin comprising polyolefins
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B2323/00—Polyalkenes
    • B32B2323/10—Polypropylene
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B2556/00—Patches, e.g. medical patches, repair patches

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Způsob výroby terapeutického systému ve formě kožní náplasti pro kontinuální transďermální podávání klonidinu řízenou rychlostí předem určenou plochou kůže po delší časové období, systém sestává z ochranné vrstvy, nepropustné pro klonidin, zásobní vrstvy s obsahem klonidinu, mikraparézní membrány z polymerního filmu, z lepivé vrstvy, obsahující minerální olej a polyisobuten a popřípadě klonidin a. z ochranné vrstvy, tvořené polymerním filmem tak, že se к vytvoření zásobní vrstvy promísí 1 až hmot. % klonidinu, 5 až 20 hmot. % minerálního oleje, 5 až 20 hmot. °/o polyisobutenu a 50 až 80 hmot. % uhlovodíku o 6 až atomech uhlíku, směs se odlije a usuší, mikroporézní membrána se nasytí minerálním olejem a ochranná, vrstva, zásobní vrstva a mikroporézní membrána se na sebe uLoží, na membránu se odlije kontaktní lepivá. vrstva a nechá se usušit a nakonec se nanese ochranný povlak.
Předmětem vynálezu je způsob' výroby terapeutického systému pro transdermální podání klonidinu v počáteční základní dávce 10 až 300 mikrogramů/cm2 kůže. Tato základní dávka přivádí koncentraci klonidinu v krvi na hodnotu, která je dostačující k vyvolání a-adrenergní stimulace bez nežádoucích vedlejších účinků, načež se pomocí systému trvale aplikuje kontinuálně dávka 0,1 až 100 mikrogramů za hodinu k udržení uvedené hodnoty. Systém vyrobený způsobem podle vynálezu sestává z 5 vrstev, které budou vyjmenovány shora: ochranná vrstva, zásobní gelová vrstva, sestávající z minerálního oleje, polyisobutylenu a klonidinu, obsahující klonidin pro kontinuální trvalé podávání, mikroporézní membrána, která řídí stálou rychlost podávání, kontaktní vrstva s' obsahem tmelu, sestávající z minerálního oleje, polyisobutanu a klonidinu v množství, které ' ' slouží jako základní ' dávka a s obsahem prostředku, kterým je celý systém upevněn na kůži, poslední vrstvou ' je snímatelný ochranný ' povlak.
Je známa celá řada patentových spisů, které se týkají bandáží nebo náplastí pro transdermální podání účinných látek do' krevního oběhu. US patentový spis č. 3 742 951 popisuje například trojvrstevný systém ve formě bandáže pro transdermální podání vasodilatačních látek. Bandáž sestává z ochranné vrstvy, ze zásobní vrstvy, která řídí uvolňování účinné látky, obsahuje vasodilatační látku ' a mimoto' z lepivé vrstvy, jíž se bandáž upevňuje na kůži. V US patentovém spisu č. 3 797 494 se popisuje podobná bandáž pro transdermální podání systemických účinných látek. Tato bandáž 'sestává z ochranné vrstvy, zásobní vrstvy pro účinnou látku, z mikroporézní membrány, která řídí rychlost ' podání účinné látky ' a z kontaktní lepivé vrstvy......
Terapeutický systém vyrobený způsobem podle vynálezu je určen zvláště pro transdermální podání klonidinu. Hypotenzívní vlastnosti klonidinu, jeho derivátů a dalších sloučenin jsou známy například z US patentového spisu č. 3 454 701. V tomto patentovém spisu ' se uvádí, že klonidin je nutno podávat 'perorálně, parenterálně například ve formě injekčních roztoků nebo rektálně k léčbě zvýšeného krevního tlaku.
V US patentovém spisu č. 3 202 660 se uvádí, že je klonidinu možno užít k odstranění otoků sliznic. K tomuto účelu se klonidin mísí s inertními nosiči, které je možno užít pro místní podání, například do nosu.
V US patentovém spisu č. 3 190 802 se uvádí, že je možno užít klonidinu jako pilomotorického prostředku v přípravcích pro holení. Jde například ' o vodu po holení, mýdla nebo krémy, které se nanášejí na kůži obličeje.
Klonidin je vhodný také k léčbě migrény, což je zřejmé například z US patentového spisu č. 3 666' 861 a k léčbě glaukomu, jak je popsáno v literatuře E. Edelhauser, V.
Nemetz, Klín. Mbl. Augenheilkunde 160 (1972) 188 a R. Jahnke, H. W. Thumm, Klín.
Mbl. Au-genheilk. 161 (1972) 73.
Uskutečnění transdermálního podání určitého léčiva k dosažení léčebného účinku za určitých podmínek je nutno respektovat závislost na celé řadě faktorů. Účinná látka například nesmí při delším styku poškozovat kůži, nesmí ji dráždit, způsobovat alergii nebo senzibilizaci, mimoto nesmí být kůží příliš imobilizována . a musí mít schopnost procházet poměrně malou plochou kůže tak, aby bylo možno dosáhnout léčebné dávky. Klonidin zcela neočekávaně splňuje všechny tyto podmínky.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby terapeutického systému ve formě kožní náplasti pro' kontinuální transdermální podávání klonidinu řízenou rychlostí předem '' určenou plochou kůže po' delší časové období, přičemž systém sestává z ochranné vrstvy, nepropustné pro klonidin, na níž naléhá ' zásobní vrstva s obsahem klonidinu o velikosti částic ' 5 až 20 mikrometrů v gelované směsi z minerálního·· oleje a vysokomolekulárního nebo nízkomolekulárního isobutenu, na tuto vrstvu naléhá mikroporézní membrána z polymerního filmu, jehož pery jsou vyplněny minerálním olejem, z lepivé vrstvy, sestávající z minerálního oleje a vysokomolekulárního nebo nízkomolekulárního polyisobutenu a popřípadě z klonidinu a z ' ochranné vrstvy, tvořené polymerním filmem, inertním vůči klonidinu a propustným pro kapaliny, vyznačující se tím, že se vytvoří zásobní vrstva tak, že se homogenně promísí 1 až 6 hmotnostních % klonidinu, 5 až 20 hmotnostních % minerálního oleje, 5 až 20 hmotnostních % polyisobutenu a 50 až 80 hmotnostních ' % uhlovodíku o 6 až 7 atomech uhlíku, směs se odlije na vrstvu a usuší se odpařením uhlovodíku, mikroporézní membrána se nasytí minerálním olejem a ochranná vrstva, zásobní vrstva a mikroporézní membrána se na sebe uloží, na membránu se odlije kontaktní lepivá vrstva a nechá se usušit a nakonec se nanese . ochranný povlak.
Výraz „efektivní plocha“ znamená povrchovou úpravu náplasti, ' která se dostává do styku s kůží a jíž je přiváděn do kůže klonidin. Pokud jde o velikost konstantní rychlosti přivádění klonidinu, znamená to, že se' tato rychlost může pohybovat v rozmezí ± 30 °/o od požadované rychlosti. Tyto odchylky mohou být způsobeny při výrobě náplasti, může k nim dojít změnami teploty nebo ' ' způsobem uložení náplasti na kůži a podobně. Pokud jde o množství klonidinu, které ' je k disposici v kontaktní vrstvě, znamená to, že je 'k disposici alespoň 50 %, s výhodou alespoň 75 °/o požadovaného' množství. Pod pojmem „delší časové období“ se rozumí půl dne až 14 dní. Pod pojmem „klonidin“ se rozumí 2,6-dichlor-N-2-imidazolidinylidenbenzamin nebo strukturně nebo funkčním způsobem pozměněný svrchu - uvedený benzamin, tak jak jsou tyto sloučeniny podrobněji popsány v US patentovém spisu č. 3 454 701. Pokud jde o strukturu a funkci použitých benzaminů, je tedy . možno v tomto směru odkázat na svrchu - uvedený patentový spis. - Pokud jde - o výhodné provedení způsobu podle vynálezu, rozumí se pod pojmem „klonidin” 2,6-dichlor-N-2-imadazohrdinylidenbenzamin. Jde tedy - o sloučeninu •strukturního vzorce
Terapeutický systém vyrobený způsobem podle vynálezu převádí klonidin transdermálně do· krevního oběhu a - vyvolává a-adrenergní stimulaci bez nežádoucích vedlejších účinků, jako jsou suchost v ústech, zaujatost nebo přílišné uklidňující účinky. Těchto výsledků je možno · dosáhnout tím způsobem, že klonidin je přiváděn - do krve konstantní rychlostí, která vyvolává a-adrenergní stimulaci, popřípadě po podání počáteční základní dávky. -'Přitom může jít o centrální a/nebo periferní - a-adrenergní - stimulaci. Touto stimulací je možno- předcházet a/nebo- léčit zvýšený krevní tlak, migrénu, glaukom, otoky -sliznic nebo -obtíže v menopauze. Při léčbě zvýšeného krevního tlaku nebo- migréně jde o centrální stimulaci.
Terapeutickým systémem vyrobeným způsobem podle vynálezu se základní dávkaaplikuje v těch případech, v nichž je nutné nebo- žádoucí zkrátit dobu, v níž se koncentrace klonidinu v krvi -uvede na žádoucí hodnotu a tím dojde k - a-adrenergní stimulaci. -Základní dávkou se tohoto- účinku dosáhne částečně také tím, že se kůže v místě podání vysytí klonidinem. Kůže tak slouží jako počáteční zásobník a pak teprve jako cesta podání, přičemž hlavní množství na začátku podaného klonidinu se v kůži imobilizuje a -nedostává se do - krevního oběhu. Kůže je vysycena tak, že místa, v nichž dochází k imobilizaci účinné látky jsou již obsazena, - takže další klonidin volně prochází kůží - -a dostává se do kapilár a do krevního oběhu. Je tedy základní dávka podaného klonidinu funkcí -kožní plochy. Základní dávka 10 až 300 mikregramů -klonidinu na cm2 ošetřené kůže obvykle postačí k tomu, aby bylo možno dosáhnout žádané hladiny v krvi v průběhu 12 až 36 hodin.
Ve většině případů se -tato základní - dávka pohybuje v rozmezí 150 až 250 mikrogramů -klonidinů na - cm2 ošetřené kůže. Je také možno vyjádřit základní dávku - ve formě průměrné rychlosti - průchodu -klonidinu kož6 ní jednotkou v . -prvních - dvou - hodinách podání. - Při tomtD vyjádření -základní - dávky .se tato dávka - pohybuje - v rozmezí 75 . až - 125 mikrogramů/hod./cm2.
V případě, -že se - nepožaduje léčebný účinek při použití jediné náplasti j.e - - nutno -nanést na kůži další náplasti, aby ;bylo -možno v léčbě -pokračovat. V tomto - případě je žádoucí, aby další náplasti obsahovaly nižší dávku než -základní dávku v - první náplasti nebo - nemusí obsahovat žádnou - základní dávku.
V případě, že následující náplasti neobsahují žádnou -základní dávku, je nutno - dbát toho, aby koncentrace klonidinu v - krvi byla - udržována na žádané léčebné - hladině bez větších odchylek - od této- hodnoty. - V případě, - že se u následujících náplastí - - neužije základní dávky, měly by tyto náplasti obsahovat 10 až 300 mikrog-ramů/cm2 kůže.
Koncentrace klonidinu v krvi k - vyvolání α-adrenergní stimulace se pohybuje -v -rozmezí - 0,1 až - 15 ng/ml, běžně 0,3 - až 3 ng/ml v závislosti na léčené osobě. -Účelem transdermálního podání klonidinu stálou rychlostí je - doplnit - případnou základní dávku, - kterou bylo přivedeno dostatečné množství klonidinu a dosáhnout - takové -koncentrace v krvi, aby bylo možno co nejdéle udržet -žádanou hladinu. -Z toho vyplývá, že v - transdermálním - podání stálou - rychlostí by - se mělo pokračovat tak dlouho, jak dlouho -má trvat léčení. - Obvykle je nutno podávat účinnou látku -rychlostí 0,1 až 100 mikrogramů/ /hodina, což postačí k udržení koncentrace klonidinu v krvi na svrchu uvedené - hladině.
Místo, na - nějž se terapeutický systém vyrobený - způsobem podle - vynálezu nanáší --je důležité, protože struktura tkáně, její -tloušťka a propustnost se u jednotlivých lidí mění, což ovlivňuje účinnost, s níž je možno transdermálně přivádět klonidin - do krve.
Tento -rozdíl je možno vyrovnat -dvojím způsobem. První možnost je, - . uložit systém na takovém místě, které se - pokud jde - o -propustnost pro klonidin - příliš nemění - u jednotlivých lidí a tak dosáhnout dostatečné hladiny klonidinu v krvi. Náplast je -možno· -tímto způsobem uložit například - na - prsní - bradavku. Druhou možností je odstranit - zrohovatělou vrstvu, která představuje hlavní -překážku pro -průnik účinné -látky - -tak, -že -se kůže v místě -podání ošetří prostředkem, -který usnadňuje průnik -kůží. Tento - způsob umožňuje uložit systém vyrobený způsobem podle vynálezu - na jiné - - místo - než například na prsní -bradavku, například na -horní nebo dolní končetiny nebo na trup. Podle -použitého prostředku je - možno ošetření -tímto prostředkem provádět před - podáním klonidinu nebo -současně s tímto podáním. - Současně závisí množství užitého - prostředku na - typu tohoto prostředku. V každém případě splňuje- prostředek dvojí úlohu, a - to -zvýšit průnik klonidinu zrohovatělou vrstvou a snížit schopnost rohové vrstvy -fixovat klonidin. Příkladem známých prostředků,
Ί které je к tomuto účelu možno použít jsou dodecylpyrrolidon, dimethyllauramid a dimethylsulfoxid. Všechny tyto tři prostředky je možno užít к předběžnému ošetření kůže. Pyrolidon alauramid se nanáší na kůži v množství 4 až 8 mg/cm2 po dobu 1 hodiny, načež se kůže omyje.
Vynález bude blíže osvětlen v souvislosti s přiloženým vyobrazením, na němž je znázorněn zvětšený schematický průřez výhodného provedení terapeutického systému vyrobeného způsobem podle vynálezu. Jde o kožní náplast 10, z níž se uvolňuje po přiložení na kůži klonidin v počáteční základní dávce a pak s konstantní rychlostí. Náplast 10 sestává z pěti vrstev. Horní vrstva 11 je ochranná vrstva, která je pro klonidin v podstatě nepropustná. Vnější plocha 12 je horní plocha náplasti. Horní vrstva 11 brání, aby kapalné složky náplasti se dostávaly na povrch a je ochrannou vrstvou pro celou náplast. Sestává s výhodou z polymerního filmu a kovové fólie, například hliníkové fólie. Polymery, jichž je v této vrstvě možno užít jsou polyethylen, polypropylen, polyvinylchlorid a polyethylentereftalát.
Pod horní vrstvou 10 a ve styku s touto vrstvou se nachází zásobní vrstva 13 pro klonidin. Zásobní vrstva 13 obsahuje 1 až 6 mg klonidinu, jehož nerozpuštěný podíl je znázorněn jako částice 14. Klonidin obsažený v zásobní vrstvě 13 se pomalu se stálou rychlostí přivádí do krevního oběhu. Částice 14 jsou homogenně dispergovány v gelu, který je tvořen směsí organické, apolární, netěkavé inertní kapaliny, jako je například minerální olej o 10 až 100 cp při 25 °C ve směsi s polyisobutenem. Inertní kapalina má tvořit 35 až 65 hmotnostních % směsi a polyisobuten 35 až 65 hmotnostních proč, směsi. Směs polyisobutenů sestává z nízkomolekulárních polyisobutenů o střední molekulové hmotnosti 35 000 až 50 000 a z vysokomolekulárních polyisobutenů o střední molekulární hmotnosti 1000 000 až 1 500 000, jak bylo stanoveno viskozimetricky.
Výhodné směsi obsahují 35 až 65 % minerálního oleje, 10 až 40 % nízkomolékulárních polyisobutenů a 10 až 40 % vysokomolekulárních polyisobutenů. Tyto směsi oleje a polyisobutenů jsou výbornými lepivými látkami a slouží к tomu, aby náplast vyrobená způsobem podle vynálezu měla dostatečnou soudržnost. Jinak však by bylo možno užít к tomuto účelu jakéhokoli dalšího prostředku, například by bylo možno užít natavení teplem.
Inertní kapalina, například minerální olej v zásobní vrstvě 13 je zároveň nosičem pro klonidin. S výhodou se užije takové inertní kapaliny, v níž je klonidin rozpustný pouze omezeně, například v množství 0,5 mg/ml. Relativní množství obou složek v zásobní vrstvě 13 je nutno upravit tak, aby inertní kapalina byla nasycena klonidinem a tím, aby byl klonidin к dispozici pro celou dobu použití náplasti vyrobené způsobem podle vynálezu.
Další vrstvou náplasti vyrobené způsobem podle vynálezu je mikroporézní membrána 15, jejíž póry jsou vyplněny svrchu uvedenou inertní kapalinou. Mikroporézní membrána 15 řídí rychlost, s níž je klonidin uvolňován ze zásobní vrstvy 13. Průtok klonidinu mikroporézní membránou 15 a oblast této membrány je nutno řídit tak, aby klonidin se ze zásobní vrstvy 13 uvolňoval do kůže v podstatě konstantní rychlostí v rozmezí 0,1 až 100 mikrogramů/hodina po přiložení náplasti podle vynálezu. Průtok se řídí Fickovým zákonem. Tato rychlost je podle uvedeného zákona funkcí zakřivení propustnosti a tloušťky membrány, jakož i koncentračního gradientu klonidinu na membráně a koeficientu difúze klonidinu inertní kapalinou. Koncentrační gradient závisí na koncentraci klonidinu v inertní kapalině na obou protilehlých stranách mikroporézní membrány 15. Koeficient difúze závisí na viskozitě inertní kapaliny a snižuje se se zvyšující se viskozitou. Vlastnosti membrány jsou samozřejmě konstantní pro každou membránu. Membrány, které mají propustnost 0,1 až 0,85, zakřivení 1 až 10 a tloušťku 10'3 až 102 cm jsou pro použití v náplasti podle vynálezu výhodné. Membrána může být vyrobena z polymerů, jako jsou polypropylen, polytetrafluorethylen, polykarbonáty, polyvinylchlorid, acetát celulózy, dusičnan celulózy a polyakrylnitril.
Pod mikroporézní membránou 15 se nachází kontaktní lepivá vrstva 16. Kontaktní lepivá vrstva 16 obsahuje 10 až 300 mikrogramů klonidinu na cm2 účinné povrchové plochy. Nerozpustný podíl klonidinu je znázorněn jako částice 17. Klonidin v kontaktní lepivé vrstvě 16 je podáván jako základní dávka. Tento klonidin je dispergován ve stejné inertní kapalné směsi polyisobutenů, jaká je užita v zásobní vrstvě 13. Kontaktní lepivá vrstva 16 je prostředkem, který udržuje náplast na kůži. Z tohoto hlediska působí směs inertní kapaliny a polyisobutenů méně silně vzhledem na kůži jako na ostatní vrstvě náplasti. Z tohoto důvodu zůstává náplast vcelku i při odstranění z kůže.
Před použitím má náplast ještě odstranitelnou ochrannou vrstvu 18, která kryje kontaktní lepivou vrstvu 16. Těsně před použitím se -ochranná vrstva 18 odstraní z kontaktní lepivé vrstvy 16 a odloží. Tato vrstva imůže být zhotovena z materiálu, který je vzhledem ke klonidinu inertní a je nepropustný pro kapalinu, například z polymeru, který tvoří horní vrstvu 11, přičemž je nutno1 dbát toho, aby tyto materiály bylo možno odstranit, což je možno zajistit například silikonováním.
Náplast 10 je možno vyrobit například následujícím způsobem. Směs pro vytvoření zásobní vrstvy 13 se vyrobí jako homogenní směs klonidinu, inertní kapaliny a kapaliny, v níž klonidin není rozpustný, která však je rozpouštědlem pro polyisobuten. Je možno užít nížkomolekulární uhlovodíky, jako héptan, hexan .a cyklohexan. Směs je nutno velmi energicky mísit, aby bylo možno zajistit, že částice klonidinu ve vrstvě budou mít požadovanou velikost. Velikost částic ovlivňuje rychlost rozpouštění klonidinu v dalších složkách vrstvy a lepivé vlastnosti vrstvy. Přijatelné jsou částice s průměrnou velikostí 5 až 20 mikronů. Pak se ke Směsi přidá vy:sol<o]^(^l(^l^i^d^i^:rní a nízkomolekulární polyisobuten, k čemuž se užije zařízení, které směs míchá méně energicky, jako magnetického míchadla nebo rotačního bubnu, čímž se dosáhne suspenze částic klonidinu a rozpuštění polyisobutenů. Relativní podíl klonidinu, inertní kapaliny a polyisobutenů v této směsi byl shora uveden. Směs pro výrobu kontaktní lepivé vrstvy 16 se připravuje stejně jako směs pro zásobní vrstvu 13, je pouze zapotřebí upravit poměry jednotlivých složek. Průměrnou velikost částic · klonidinu je možno stanovit měřením jejich specifického povrchu podle empiricky odvožené rovnice
kde d znamená průměrnou velikost částic, p znamená hustotu klonidinu a
A znamená specifický povrch částic.
S. Brunauer, P. Emmett, E. Teller, J. Am. Chem. Soc. 60, 309 (1938), S. Gregg, „The Surface Chemistry of Solids“, 2. vydání, Reinhold Publishing Corp. N. Y. (1961), S. Gregg a S. Sing „Adsorption, Surface Area and Porosity“, Academie Press, N. Y. (1967),
D. Yound a A. Crowell, „Physical Adsorption. of Gases“, Butterworth and Co. Ltd., London (1962), C. Orr a J. M. Da-lla Valla, „Fine Particle Measurements“, Macmillian, N. Y. (1959).
Směs pro zásobní vrstvu 13 se pak vlije na horní vrstvu 11 a nechá se usušit, čímž vznikne zásobní vrstva 13. Stejným způsobem .se vlije směs· pro kontaktní lepivou vrstvu 16' na odstranitelnou ochrannou vrstvu 18 a nechá se usušit. Na jednu stranu mikroporézní membrány 15 se uloží horní vrstva 11 a zásobní vrstva 13, přičemž mikroporézní membrána se předem nasytí inertní kapalinou. Na druhou stranu mikroporézní membrány 15 se uloží ochranná vrstva 18 a kontaktní lepivá vrstva 16. Obvykle se užívá velkých ploch, z nichž je pak možno· oddělit požadované náplasti 10 různé velikostí a tvaru.
Náplast 10 je možno nanést na prsní bradavku a podávat klonidin podle svrchu uvedeného způsobu, aniž by bylo nutno předem nebo současně nanést na kožní plochu prostředek, který zvyšuje propustnost kůže. V případě, že je požadované nanášení náplasti na jinou část těla, musí být toto· místo předem ošetřeno prostředkem, zvyšujícím pro10 pustnost kůže, tak jak byly svrchu popsány. V případě, že se požaduje současné ošetření, je možno takový prostředek včlenit do náplasti 10, v tomto případě mohou tento prostředek obsahovat zásobní vrstva 13 a kontaktní lepivá vrstva 16.
Mimoto· bylo zjištěno, že klonidin nedráždí kůži a že má místní· mikrobiocidní účinek. Není tedy zapotřebí užít žádaného dalšího biocidního prostředku, aby byl potlačen růst mikroorganismů na zakryté části kůže.
Velikost náplasti není rozhodující. Náplast má být obvykle tak veliká, aby byl klonidin ve .styku s 0,5 až 10 cm2 kůže. V tomto případě se celková plocha náplasti rovněž pohybuje v rozmezí 0,3 .až 10 cm2.
Vynález bude osvětlen následujícím příkladem, který nemá žádným způsobem omezovat rozsah vynálezu. Není-li uvedeno jinak, jsou všechny díly hmotnostní.
Příklad
Připraví se směs 2,9 hmotnostních % 2,6-dichlo.r-N-2-imidazolldmylidenbenzammu,
10,4 hmotnostních % minerálního oleje o 10 cp při teplotě 25 °C a. 75 hmotnostních % heptanu. V homogenizátoru (Polytron) se stněs homogenizuje 10 minut při 5000 až 10 000 otáčkách za minutu. K homogenizované směsi .se pak přidá směs 5,2 hmotnostních % vysokomolekulárního. polyiSobutenu (Vistanex MML-100, průměrná molekulární hmotnost 1 200 000 při viskozimetrickém stanovení) a 6,5 hmotnostních % nízkomolekulárního polyisobutenu (Vistanex LM-MS s průměrnou molekuární hmotností 35 000 při viskozimetrickém stanovení) a výsledná směs se pomalu míchá tak dlouho, až .se vytvoří suspenze částic benzaminu a polyisobuten se rozpustí. Výsledná směs^ se vlije na ochranný filtm, sestávající z hliníkové fólie s vrstvou polyethyleiitereftaiátu (Medpar) .o. celkové tloušťce 100 mikronů, obě vrstvy se nechají usušit přes noc na Vzduchu a pak se suší ještě 15 minut při teplotě 60 °C, čímž vznikne zásobní vrstva s obsahem benzaminu ' o tloušťce přibližně 50 mikronů.
Obdobným způsobem .se připraví dvojvrStva z kontaktní lepivé vrstvy a. ochranné vrstvy . tak, že se vlije směs 0,9 hmotnostních % benzaminu, 11,4 hmotnostních % minerálního oleje, 75 hmotnostních % heptanu, 5,7 hmotnostních % svrchu uvedeného vysokomolekulárního .polyisobutenu a 7 hmotnostních % svrchu uvedeného. nízkomolekulárního. polyisobutenu na 125 mikronů silný, silikonem a hliníkem převrstvený polyethylentereftalátový film, chráněný a zesílený polyethylenem. Tloušťka obou vrstev dohromady je přibližně 175 mikronů.
Pak . se svrchu uvedená dvojvrstva kontaktní lepivé vrstvy a ochranné vrstvy nanese na jednu stranu mikroporézní polypropylenové membrány o tloušťce 25 mikronů (Celgard 2400), nasycené minerálním
216:
olejem a na druhou stranu této membrány se nanese dvojvrstva zásobní vrstvy a horní vrstvy. Pak je možno z výsledného útvaru vykrojit kruhové náplasti o ploše 1,1 cm2.
Při pokusech in vitro bylo možno prokázat, že náplast uvolňuje zpočátku základní

Claims (5)

  1. PŘEDMĚT
    1. výroby terapeutického systému ve formě kožní náplasti pro kontinuální transdermální podávání klonidinu řízenou rychlostí předem určenou plochou kůže po delší časové období, přičemž systém sestává z ochranné vrstvy, nepropustné pro klonidin, na niž naléhá zásobní vrstva s obsahem klonidinu o· velikosti částic . 5 až 20 mikrometrů v gelované směsi z minerálního oleje a vysókomolekulárního nebo nížkomolekulárního isobutenu, na tuto vrstvu naléhá mikroporézní membrána z polymerního filmu, jehož póry jsou vyplněny minerálním olejem, z lepivé vťstvy sestávající z minerálního · oleje .a vysokomolekulárního nebo nízkomolekulárního polyisobutenu a popřípadě z klonidinu a z ochranné vrstvy, tvořené polymerním filmem, inertním vůči klonidinu a propustným .pro kapaliny, vyznačující se tím, že se vytvoří zásobní vrstva -tak, že se homogenně promísí 1 až · 6 hmotnostních % klonidinu, 5 až 20 hmotnostních % minerálního oleje, 5 až 20 hmotnostních % polyisobutenu a 50 až 80 hmotnostrnch % uhlovodíku o 6 až 7 atomech uhlíku, směs se odlije na vrstvu a usuší odpařením uhlovodíku, mikroporézní · membrána sev nasytí minerálním .olejem a .ochranná vrstva, zásobní vrstva .a mikroporézní membrána se na sebe uloží, na membránu se odlije kontakt17 dávku 60 mikrogramů benzaminu v průběhu prvních 2 hodin, načež uvolňuje v .podstatě konstantní dávku 3 mikrogramy/hodina v průběhu dalších 168 hodin. .Při testech · in vivo bylo dosaženo· přibližně stejných hodnot jako při testech · .in vitro.
    'YNÁLEZ-U ní lepivá vrstva a nechá -se .usušit a nakonec se nanese ochranný povlak.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující .se tím, že zásdbní vrstva obsahuje 1 až .6 mg klonidinu .a .gelovaná směs .sestává z .35 .až 65 hmotnostních . % minerálního oleje . a .35 až 65 hmotnostních % .směsi vysokomolekulárního a nízkomolekulárního polyisobutenu.
  3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že gelovaná .směs. . sestává . z 35 až 65 hmotnostních % minerálního oleje o . viskozitě 0,01 až .0,1 Pa . s při teplotě .25 °C, 10 až 40 hmotnostních % polyisobutenu .s . viskozimetricky stanovenou průměrnou molekulární hmotností 35 000 až 50 000 a 10 až 40 hmotnostních % polyisobutenu s viskozimetricky stanovenou . průměrnou .molekulární hmotností 1 000 000 až 1 500 000.
  4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující .se tím, že mikroporézní membrána sestává z polypropylenu .a . má . propustnost 0,1 až 0,85, zakřivení 1 až 10 a ..tloušťku 105 až . 10_2 cm.
  5. 5. Způsob podle .bodu 1, vyznačující se tím, že kontaktní lepivá . vrstva sestává .z pelované směsi 35 až 65 hmotnostních % .směsi vysokomolekulárního a nízkomolekulárního polyisobutenu, 35 až 65 hmotnostních procent minerálního .oleje a .pop:Elípad.ě 10 až 300 mg klonidinu na 1 -cm2 účinné plochy.
CS784601A 1977-07-12 1978-07-10 Method of making the therapeutic system for the transdermal serving of the clonidine CS216917B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/815,033 US4201211A (en) 1977-07-12 1977-07-12 Therapeutic system for administering clonidine transdermally

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS216917B2 true CS216917B2 (en) 1982-12-31

Family

ID=25216676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS784601A CS216917B2 (en) 1977-07-12 1978-07-10 Method of making the therapeutic system for the transdermal serving of the clonidine

Country Status (34)

Country Link
US (1) US4201211A (cs)
JP (1) JPS5420129A (cs)
AR (1) AR218037A1 (cs)
AT (1) AT362884B (cs)
AU (1) AU512328B2 (cs)
BE (1) BE862585A (cs)
BG (1) BG29866A3 (cs)
CA (1) CA1089362A (cs)
CH (1) CH646876A5 (cs)
CS (1) CS216917B2 (cs)
DD (1) DD135566A5 (cs)
DE (1) DE2755661C2 (cs)
DK (1) DK159375C (cs)
ES (2) ES245891Y (cs)
FI (1) FI772754A7 (cs)
FR (1) FR2397190A1 (cs)
GB (1) GB1577259A (cs)
GR (1) GR61591B (cs)
HU (1) HU179397B (cs)
IE (1) IE46069B1 (cs)
IL (1) IL52839A (cs)
IT (1) IT1104643B (cs)
LU (1) LU78845A1 (cs)
NL (1) NL189800C (cs)
NO (1) NO772955L (cs)
NZ (1) NZ185000A (cs)
PH (1) PH16059A (cs)
PL (1) PL113984B1 (cs)
PT (1) PT67128B (cs)
RO (1) RO75336A (cs)
SE (1) SE7709731L (cs)
SU (1) SU1005650A3 (cs)
YU (1) YU41594B (cs)
ZA (1) ZA775848B (cs)

Families Citing this family (265)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2920500A1 (de) * 1979-05-21 1980-11-27 Boehringer Sohn Ingelheim Pharmazeutische zubereitung in form eines polyacrylatfilmes
JPS57134413A (en) * 1981-02-14 1982-08-19 Nitto Electric Ind Co Ltd Percutaneous absorbable drug and product containing the same
JPS6059207B2 (ja) * 1981-03-13 1985-12-24 日東電工株式会社 複合製剤の製法
JPS57150503U (cs) * 1981-03-17 1982-09-21
US4725272A (en) * 1981-06-29 1988-02-16 Alza Corporation Novel bandage for administering beneficial drug
GB2105990B (en) * 1981-08-27 1985-06-19 Nitto Electric Ind Co Adhesive skin patches
US5310559A (en) * 1982-09-01 1994-05-10 Hercon Laboratories Corporation Device for controlled release and delivery to mammalian tissue of pharmacologically active agents incorporating a rate controlling member which comprises an alkylene-alkyl acrylate copolymer
JPS5984817A (ja) * 1982-11-08 1984-05-16 Sekisui Chem Co Ltd 薬剤徐放性製剤
JPS5984813A (ja) * 1982-11-08 1984-05-16 Sekisui Chem Co Ltd 薬剤徐放性製剤
JPS5984814A (ja) * 1982-11-08 1984-05-16 Sekisui Chem Co Ltd 薬剤徐放性製剤
GB2133284A (en) * 1983-01-07 1984-07-25 English Grains Limited Resilient pharmaceutical unit for treating mouth ulcers
US4564364A (en) * 1983-05-26 1986-01-14 Alza Corporation Active agent dispenser
FR2548021B1 (fr) * 1983-06-29 1986-02-28 Dick P R Compositions pharmaceutiques dermiques a action prolongee et continue a base d'acides gras essentiels
DE3344691A1 (de) * 1983-12-10 1985-06-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Wirkstoffabgasesysteme
DE3347277A1 (de) * 1983-12-28 1985-07-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Wirkstoffabgabesysteme
JPS60185713A (ja) * 1984-03-05 1985-09-21 Nitto Electric Ind Co Ltd 経皮吸収性製剤及びその製法
EP0156080B2 (en) * 1984-03-05 1993-10-20 Nitto Denko Corporation Percutaneous absorption type adhesive pharmaceutical preparation
DE3409079A1 (de) * 1984-03-13 1985-09-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Medizinische pflaster
US4725439A (en) * 1984-06-29 1988-02-16 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US4704282A (en) * 1984-06-29 1987-11-03 Alza Corporation Transdermal therapeutic system having improved delivery characteristics
US4655768A (en) * 1984-07-06 1987-04-07 Avery International Corporation Bandage for sustained delivery of drugs
US4588580B2 (en) * 1984-07-23 1999-02-16 Alaz Corp Transdermal administration of fentanyl and device therefor
US4532244A (en) * 1984-09-06 1985-07-30 Innes Margaret N Method of treating migraine headaches
US4568343A (en) * 1984-10-09 1986-02-04 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions
US4573995A (en) * 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
ATE95430T1 (de) * 1984-12-22 1993-10-15 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Wirkstoffpflaster.
US4615699A (en) * 1985-05-03 1986-10-07 Alza Corporation Transdermal delivery system for delivering nitroglycerin at high transdermal fluxes
DE3518707A1 (de) * 1985-05-24 1986-11-27 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Nitro-pflaster
JPS63502986A (ja) * 1985-12-12 1988-11-02 フレックスコン・カンパニ−・インコ−ポレ−テッド 経皮方法および接着剤
US4765974A (en) * 1985-12-24 1988-08-23 Nitto Electric Industrial Co., Ltd. Preparation for percutaneous administration
US5204339A (en) * 1986-01-31 1993-04-20 Whitby Research, Inc. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
DE3783683T2 (de) * 1986-01-31 1993-05-19 Whitby Research Inc Hautpenetration verbessernde zusammensetzungen.
ATE71287T1 (de) * 1986-06-13 1992-01-15 Alza Corp Aktivierung eines transdermalen drogenabgabesystems durch feuchtigkeit.
US5344656A (en) * 1986-09-12 1994-09-06 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US4908027A (en) * 1986-09-12 1990-03-13 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US5227157A (en) * 1986-10-14 1993-07-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Delivery of therapeutic agents
AU610839B2 (en) * 1986-11-07 1991-05-30 Purepac, Inc Transdermal administration of amines
US4917688A (en) * 1987-01-14 1990-04-17 Nelson Research & Development Co. Bandage for transdermal delivery of systemically-active drug
US4830856A (en) * 1987-01-27 1989-05-16 Peppers James M Chelation product
US4920101A (en) * 1987-09-30 1990-04-24 Nelson Research & Development Co. Compositions comprising 1-oxo- or thiohydrocarbyl substituted azacycloaklkanes
US4879275A (en) * 1987-09-30 1989-11-07 Nelson Research & Development Co. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agent
US4781924A (en) 1987-11-09 1988-11-01 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US4906475A (en) * 1988-02-16 1990-03-06 Paco Pharmaceutical Services Estradiol transdermal delivery system
JPH02149514A (ja) * 1988-04-06 1990-06-08 Nitto Denko Corp 医薬部材
NL8801445A (nl) * 1988-06-06 1990-01-02 Dow Chemical Nederland Gecoextrudeerde synthetische harsstructuren en werkwijze voor de vervaardiging ervan.
US5004610A (en) * 1988-06-14 1991-04-02 Alza Corporation Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system
US5026556A (en) * 1988-11-10 1991-06-25 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the transdermal delivery of pharmaceutical actives
US5332577A (en) * 1988-12-27 1994-07-26 Dermamed Transdermal administration to humans and animals
US5241925A (en) * 1988-12-27 1993-09-07 Dermamed Apparatus and techniques for administering veterinary medicaments
US5324521A (en) * 1989-12-18 1994-06-28 Dermamed Systems for transdermal administration of medicaments
US6559186B1 (en) 1990-02-26 2003-05-06 Arc 1, Inc. Compositions and methods of treatment of sympathetically maintained pain
US5447947A (en) * 1990-02-26 1995-09-05 Arc 1 Compositions and methods of treatment of sympathetically maintained pain
US5070084A (en) * 1990-02-26 1991-12-03 Campbell James N Treatment of sympathetically maintained pain
US5508038A (en) * 1990-04-16 1996-04-16 Alza Corporation Polyisobutylene adhesives for transdermal devices
US5512292A (en) * 1990-10-29 1996-04-30 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations methods and devices
US5402777A (en) * 1991-06-28 1995-04-04 Alza Corporation Methods and devices for facilitated non-invasive oxygen monitoring
IT1251469B (it) * 1991-07-15 1995-05-15 Zambon Spa Sistema terapeutico transdermale per la somministrazione di farmaci ad attivita' broncodilatante.
WO1993007870A1 (en) * 1991-10-18 1993-04-29 Alza Corporation Device for the transdermal administration of melatonin
US5900250A (en) * 1992-05-13 1999-05-04 Alza Corporation Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer for oxybutnin
MX9302812A (es) * 1992-05-13 1993-11-01 Alza Corp Administracion transdermica de oxibutinina.
US5451407A (en) * 1993-06-21 1995-09-19 Alza Corporation Reduction or prevention of skin irritation or sensitization during transdermal administration of a irritating or sensitizing drug
ATE149349T1 (de) * 1993-06-25 1997-03-15 Alza Corp Einarbeitung eines poly-n-vinylamids in ein transdermales system
JP3688293B2 (ja) * 1993-09-29 2005-08-24 アルザ・コーポレーション モノグリセリド／乳酸エステル透過促進剤
US5484607A (en) * 1993-10-13 1996-01-16 Horacek; H. Joseph Extended release clonidine formulation
CN1078460C (zh) * 1995-03-23 2002-01-30 北京三九克莱斯瑞控释药业有限公司 程控型透皮贴剂
US5662928A (en) * 1995-04-21 1997-09-02 Ciba-Geigy Corporation Method for the prevention or removal of crystalline scopolamine in a non-aqueous matrix of a transdermal system
US6572879B1 (en) * 1995-06-07 2003-06-03 Alza Corporation Formulations for transdermal delivery of pergolide
DE19527925C2 (de) * 1995-07-29 1997-07-03 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit einer trennmittelbeschichteten Schutzschicht
CA2182851A1 (en) * 1995-08-15 1997-02-16 August Masaru Watanabe Method for treating substance abuse withdrawal
ES2162124T3 (es) 1995-12-01 2001-12-16 Alza Corp Metodo mejorado para evitar la formacion de cristales en una dispersion de un liquido en una matriz.
US6238700B1 (en) 1995-12-01 2001-05-29 Alza Corporation Method for preventing crystal formation in a dispersion of a liquid in a matrix
AUPN814496A0 (en) 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
US7094422B2 (en) * 1996-02-19 2006-08-22 Acrux Dds Pty Ltd. Topical delivery of antifungal agents
US5869089A (en) * 1996-03-21 1999-02-09 China-America Technology Corp. (Ctc) Manufacturing method of programmable transdermal therapeutic system
US6007837A (en) * 1996-07-03 1999-12-28 Alza Corporation Drug delivery devices and process of manufacture
US6512010B1 (en) 1996-07-15 2003-01-28 Alza Corporation Formulations for the administration of fluoxetine
US5985317A (en) * 1996-09-06 1999-11-16 Theratech, Inc. Pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal delivery of salts of pharmaceutical agents
US6203817B1 (en) 1997-02-19 2001-03-20 Alza Corporation Reduction of skin reactions caused by transdermal drug delivery
GB9711032D0 (en) * 1997-05-30 1997-07-23 Johnson Matthey Plc Compound as a stimulant for the central nervous system
US6174545B1 (en) 1997-07-01 2001-01-16 Alza Corporation Drug delivery devices and process of manufacture
US5948433A (en) * 1997-08-21 1999-09-07 Bertek, Inc. Transdermal patch
US6660295B2 (en) 1997-09-30 2003-12-09 Alza Corporation Transdermal drug delivery device package with improved drug stability
WO1999032095A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Alza Corporation Rate controlling membranes for controlled drug delivery devices
US6699497B1 (en) 1998-07-24 2004-03-02 Alza Corporation Formulations for the transdermal administration of fenoldopam
US6348210B1 (en) 1998-11-13 2002-02-19 Alza Corporation Methods for transdermal drug administration
DE69941629D1 (de) 1998-12-18 2009-12-17 Alza Corp Durchsichtige transdermale nicotinabgabevorrichtungen
EP1867348B1 (en) * 1999-03-25 2012-05-16 Metabolix, Inc. Medical devices and applications of polyhydroxyalkanoate polymers
EP1212046A2 (en) 1999-08-30 2002-06-12 Tepha, Inc. Flushable disposable polymeric products
ATE344226T1 (de) 2000-02-16 2006-11-15 Brigham & Womens Hospital Aspirin-ausgelöste lipidmediatoren
US7179483B2 (en) * 2000-04-26 2007-02-20 Watson Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
EP1435945B1 (en) * 2001-06-05 2008-08-13 Aung-din, Ronald Topical migraine therapy
US8329734B2 (en) * 2009-07-27 2012-12-11 Afgin Pharma Llc Topical therapy for migraine
AU2002365167A1 (en) * 2001-12-18 2003-07-09 The Brigham And Women's Hospital Inhibition or prevention of infection by bacteria with epa, dha or analogs
US7902257B2 (en) 2002-04-01 2011-03-08 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid
US8481772B2 (en) 2002-04-01 2013-07-09 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives
AR033748A1 (es) * 2002-05-15 2004-01-07 Thalas Group Inc Un dispositivo para la administracion transdermica de sustancias farmacologicamente activas que comprende dos capas adhesivas superpuestas y un procedimiento para prepararlo
US7759395B2 (en) * 2002-08-12 2010-07-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of docosatrienes, resolvins and their stable analogs in the treatment of airway diseases and asthma
EP2216318B1 (en) * 2002-08-12 2018-10-10 Brigham And Women's Hospital Resolvins: Biotemplates for therapeutic interventions
WO2004078143A2 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 The Brigham And Women's Hospital Inc. Methods for identification and uses of anti-inflammatory receptors for eicosapentaenoic acid analogs
US20040258742A1 (en) * 2003-04-11 2004-12-23 Van Osdol William Woodson Transdermal administration of N-(2,5-disubstituted phenyl)-N'-(3-substituted phenyl)-N'-methyl guanidines
ES2819189T3 (es) * 2003-05-08 2021-04-15 Tepha Inc Tejidos y fibras médicos de polihidroxialcanoato
US8410102B2 (en) 2003-05-27 2013-04-02 Galderma Laboratories Inc. Methods and compositions for treating or preventing erythema
US7439241B2 (en) * 2003-05-27 2008-10-21 Galderma Laboratories, Inc. Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea
US7014630B2 (en) * 2003-06-18 2006-03-21 Oxyband Technologies, Inc. Tissue dressing having gas reservoir
US20060200100A1 (en) * 2003-06-18 2006-09-07 Rosati Coni F Method and apparatus for supplying gas to an area
US20070065463A1 (en) 2003-06-20 2007-03-22 Ronald Aung-Din Topical therapy for the treatment of migranes, muscle sprains, muscle spasms, spasticity and related conditions
EP1651273B1 (en) * 2003-07-08 2012-08-29 Tepha, Inc. Poly-4-hydroxybutyrate matrices for sustained drug delivery
US20050020600A1 (en) 2003-07-23 2005-01-27 Scherer Warren J. Methods of treating cutaneous flushing using selective alpha-2-adrenergic receptor agonists
US20060287659A1 (en) * 2003-08-22 2006-12-21 Tepha, Inc. Polyhydroxyalkanoate nerve regeneration devices
TWI239252B (en) * 2003-12-31 2005-09-11 Ind Tech Res Inst A patch and the manufacturing method of the same
WO2005105025A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-10 Boston University Methods and compositions for preventing or treating periodontal diseases
CA2564822A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-17 Burrell E. Clawson Apparatus and methods for isolating human body areas for localized cooling
US7611628B1 (en) 2004-05-13 2009-11-03 University Of Kentucky Research Foundation Aligned nanotubule membranes
US7641825B2 (en) * 2004-08-03 2010-01-05 Tepha, Inc. Method of making a polyhydroxyalkanoate filament
US8252319B2 (en) 2004-10-21 2012-08-28 Durect Corporation Transdermal delivery system for sufentanil
CN101146523B (zh) 2004-10-21 2010-12-29 杜雷科特公司 透皮给药系统
US20060177513A1 (en) * 2005-01-28 2006-08-10 Tepha, Inc. Embolization using poly-4-hydroxybutyrate particles
JP5505760B2 (ja) * 2005-09-27 2014-05-28 ティッシュテク・インコーポレーテッド 羊膜調製物及び精製組成物及びその使用方法
US8187639B2 (en) * 2005-09-27 2012-05-29 Tissue Tech, Inc. Amniotic membrane preparations and purified compositions and anti-angiogenesis treatment
WO2007041440A2 (en) 2005-10-03 2007-04-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Anti-inflammatory actions of neuroprotectin d1/protectin d1 and its natural stereoisomers
US8026266B2 (en) * 2005-11-08 2011-09-27 Arcion Therapeutics, Inc. Treatment of length dependent neuropathy
US7888422B2 (en) 2005-11-09 2011-02-15 Mylan Technologies Inc. Long-wearing removable pressure sensitive adhesive
WO2007061783A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-31 Trustees Of Boston University Treatment and prevention of bone loss using resolvins
MX336930B (es) 2005-11-28 2016-02-05 Marinus Pharmaceuticals Formulaciones de ganaxolona y metodos para la manufactura y el uso de las mismas.
US8518926B2 (en) * 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
US20070259930A1 (en) * 2006-04-10 2007-11-08 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using r(+) pramipexole
KR20090021169A (ko) * 2006-05-16 2009-02-27 크놉 뉴로사이언시스 인코포레이티드 Ｒ(+) 및 ｓ(-) 프라미펙솔을 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법
WO2008021368A2 (en) 2006-08-11 2008-02-21 The Johns Hopkins University Compositions and methods for neuroprotection
DK2529622T3 (en) 2006-09-22 2018-05-07 Pharmacyclics Llc INHIBITORS OF BRUTON-TYROSINKINASE
WO2008066899A2 (en) 2006-11-28 2008-06-05 Marinus Pharmaceuticals Nanoparticulate formulations and methods for the making and use thereof
US7943683B2 (en) * 2006-12-01 2011-05-17 Tepha, Inc. Medical devices containing oriented films of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers
US8524695B2 (en) * 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
US20080152709A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Drugtech Corporation Clonidine composition and method of use
US20100143270A1 (en) * 2007-02-21 2010-06-10 University Of Louisville Research Foubdation Therapeutic cotinine compositions
EP2137171A4 (en) * 2007-03-14 2010-05-19 Knopp Neurosciences Inc SYNTHESIS OF BENZOTHIAZOLE DIAMINES SUBSTITUTED AND PURIFIED FROM THE CHIRAL PERSPECTIVE
CA2682200C (en) 2007-03-19 2015-01-13 Vita Sciences, Llc Transdermal patch and method for delivery of vitamin b12
JP2010529142A (ja) * 2007-06-08 2010-08-26 アドレネクス・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド アドレナリン調節異常症を治療する徐放性の製剤および方法
US20100172991A1 (en) * 2007-06-08 2010-07-08 Henry Joseph Horacek Extended Release Formulation and Methods of Treating Adrenergic Dysregulation
US9017301B2 (en) * 2007-09-04 2015-04-28 Mylan Technologies, Inc. Transdermal drug delivery systems comprising a coated release liner
US8263641B2 (en) 2007-09-10 2012-09-11 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US9775882B2 (en) * 2007-09-20 2017-10-03 Medtronic, Inc. Medical devices and methods including polymers having biologically active agents therein
WO2009137631A2 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Wintherix Llc Methods for identifying compounds that affect expression of cancer-related protein isoforms
WO2009137630A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Wintherix Llc Methods for identifying compounds that modulate wnt signaling in cancer cells
EP2309993A1 (en) * 2008-06-25 2011-04-20 US Worldmeds LLC Skin patches and sustained-release formulations comprising lofexidine for transdermal and oral delivery
CA2729346A1 (en) 2008-06-30 2010-01-14 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy
US20110190356A1 (en) * 2008-08-19 2011-08-04 Knopp Neurosciences Inc. Compositions and Methods of Using (R)- Pramipexole
CA2734500A1 (en) 2008-08-27 2010-03-11 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2165706A1 (en) 2008-09-18 2010-03-24 BioAlliance Pharma Treating Inflammatory Pain in Mucosa of the Oral Cavity Using Mucosal Prolonged Release Bioadhesive Therapeutic Carriers.
WO2010071866A2 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Combination therapy for arthritis with tranilast
ES2559029T3 (es) 2009-04-24 2016-02-10 Tissue Tech, Inc. Composiciones que contienen al complejo HC.HA y metodos de uso de las mismas
US20110009460A1 (en) * 2009-06-19 2011-01-13 Valentin Gribkoff Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis
US7718662B1 (en) 2009-10-12 2010-05-18 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP2329849B1 (en) 2009-11-18 2015-04-29 Galderma Research & Development Combination of alpha-2 adrenergic receptor agonist and non-steroidal anti-inflammatory agent for treating or preventing an inflammatory skin disorder
US8394800B2 (en) * 2009-11-19 2013-03-12 Galderma Laboratories, L.P. Method for treating psoriasis
WO2011097594A2 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Kinagen, Inc. Therapeutic methods and compositions involving allosteric kinase inhibition
JP6065183B2 (ja) 2010-03-24 2017-01-25 アミテック セラピューティック ソリューションズ，インク． キナーゼ阻害に役立つ複素環式化合物
BR112012024289A2 (pt) 2010-03-26 2017-07-18 Galderma Res & Dev "método para fornecer um tratamento seguro e efetivo do eritema e composição de gel tópica"
RU2535008C2 (ru) 2010-03-26 2014-12-10 Галдерма Ресерч Энд Девелопмент Улучшенные способы и композиции для безопасного и эффективного лечения телеангиэктазии
CN103491778B (zh) 2010-04-13 2017-05-31 雷尔玛达治疗股份有限公司 1‑甲基‑n‑(2，6‑二甲苯基)‑2‑哌啶甲酰胺的皮肤用药物组合物及其使用方法
ES2602475T3 (es) 2010-04-15 2017-02-21 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Potenciación de la actividad anticáncer por terapia de combinación con inhibidores de la vía BER
US8754219B2 (en) 2010-04-27 2014-06-17 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
HUE029570T2 (en) 2010-04-27 2017-03-28 Calcimedica Inc Intracellular calcium modifying compounds
MX345837B (es) 2010-04-28 2017-02-16 Kimberly-Clark Worldwide Incorporated Dispositivo para la entrega de un medicamento para la artritis reumatoide.
MX336139B (es) 2010-04-28 2016-01-08 Kimberly Clark Co Dispositivos medicos para la entrega de arn de interferencia corta.
EP2563455A4 (en) 2010-04-28 2014-02-19 Kimberly Clark Co METHOD FOR INCREASING THE PERMEABILITY OF AN EPITHELIAL BARRIER
MX343238B (es) 2010-04-28 2016-10-27 Kimberly-Clark Worldwide Incorporated Arreglo de microaguja compuesto incluyendo nanoestructuras sobre el mismo.
WO2011143152A2 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Questcor Pharmaceuticals Acth for treatment of amyotrophic lateral sclerosis
KR101580714B1 (ko) 2010-06-03 2016-01-04 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 인산화효소(ｂｔｋ)의 억제제의 용도
CN114591311A (zh) 2010-08-27 2022-06-07 钙医学公司 调节细胞内钙的化合物
US8623409B1 (en) 2010-10-20 2014-01-07 Tris Pharma Inc. Clonidine formulation
US8053427B1 (en) 2010-10-21 2011-11-08 Galderma R&D SNC Brimonidine gel composition
BR112013009578B1 (pt) 2010-10-21 2020-10-20 Galderma S.A. composição tópica em gel e uso de uma composição tópica em gel
US8796416B1 (en) 2010-10-25 2014-08-05 Questcor Pharmaceuticals, Inc ACTH prophylactic treatment of renal disorders
WO2012060431A1 (ja) * 2010-11-02 2012-05-10 積水メディカル株式会社 貼付剤
SG191879A1 (en) 2011-01-07 2013-08-30 Allergan Inc Melanin modification compositions and methods of use
US9993444B2 (en) 2011-01-10 2018-06-12 Invion, Inc. Use of beta-adrenergic inverse agonists for smoking cessation
US8696637B2 (en) 2011-02-28 2014-04-15 Kimberly-Clark Worldwide Transdermal patch containing microneedles
WO2012149486A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Tissuetech, Inc. Methods of modulating bone remodeling
CA2837878A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Tissuetech, Inc. Methods of processing fetal support tissues, fetal support tissue powder products, and uses thereof
EP3574950B1 (en) 2011-10-27 2021-02-17 Sorrento Therapeutics, Inc. Transdermal delivery of high viscosity bioactive agents
CA2795586A1 (en) 2011-11-15 2013-05-15 Golden Biotechnology Corporation Methods and compositions for treatment, modification and management of bone cancer pain
WO2013072763A2 (en) * 2011-11-16 2013-05-23 Nometics Inc. Non-sensitizing transdermal clonidine patch
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US20130172424A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Golden Biotechnology Corporation Methods and compositions for treating diabetes
FR2987264A1 (fr) 2012-02-23 2013-08-30 Golden Biotechnology Corp Methodes et compositions pour le traitement des metastases cancereuses
US10905656B2 (en) 2012-03-26 2021-02-02 Golden Biotechnology Corporation Methods and compositions for treating arteriosclerotic vascular diseases
JP2015528001A (ja) 2012-07-11 2015-09-24 ティッシュテック，インク． Ｈｃ−ｈａ／ｐｔｘ３複合体を含む組成物およびその使用方法
WO2014051128A1 (ja) * 2012-09-28 2014-04-03 株式会社 ケイ・エム トランスダーム 貼付剤
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2922534B1 (en) 2012-11-21 2020-04-08 Golden Biotechnology Corporation Methods and compositions for treating neurodegenerative diseases
US9505737B2 (en) 2013-01-11 2016-11-29 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivative compounds and methods of using same
EP3712142B1 (en) 2013-01-11 2022-07-06 Corsair Pharma, Inc. Prodrugs of treprostinil
TWI597061B (zh) 2013-02-20 2017-09-01 國鼎生物科技股份有限公司 治療白血病之方法及組成物
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
EP2968475A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Questcor Pharmaceuticals, Inc. Acth for treatment of acute respiratory distress syndrome
EP2999444A4 (en) 2013-05-20 2016-10-12 Mylan Inc ADVANCED TRANSDERMAL DOSAGE OF PRAMIPEXOL FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISEASES
LT3838271T (lt) 2013-07-12 2025-11-10 Padidėjusio eozinofilų ir (arba) bazofilų kiekio gydymas
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
EP3038467B1 (en) 2013-08-13 2020-07-29 Knopp Biosciences LLC Compositions and methods for treating plasma cell disorders and b-cell prolymphocytic disorders
AU2014306597B2 (en) 2013-08-13 2018-05-17 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating chronic urticaria
US9611263B2 (en) 2013-10-08 2017-04-04 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
JP6345786B2 (ja) 2013-12-05 2018-06-20 ファーマサイクリックス エルエルシー ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤
PL3104854T3 (pl) 2014-02-10 2020-11-30 Respivant Sciences Gmbh Stabilizatory komórek tucznych do leczenia choroby płuc
EP3653207A1 (en) 2014-02-10 2020-05-20 Respivant Sciences GmbH Mast cell stabilizers treatment for systemic disorders
EP3134418A4 (en) 2014-04-23 2018-01-03 The Research Foundation for The State University of New York A rapid and efficient bioorthogonal ligation reaction and boron-containing heterocycles useful in conjuction therewith
TW201603818A (zh) 2014-06-03 2016-02-01 組織科技股份有限公司 組成物及方法
EP3169660A1 (en) 2014-07-16 2017-05-24 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivative compounds and methods of using same
CA2958747C (en) 2014-08-15 2022-08-16 Tepha, Inc. Self-retaining sutures of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof
US9839644B2 (en) 2014-09-09 2017-12-12 ARKAY Therapeutics, LLC Formulations and methods for treatment of metabolic syndrome
US10485893B2 (en) * 2014-11-13 2019-11-26 Sarasota Medical Products, Inc. Antimicrobial hydrocolloid dressing containing sequestered peroxide and preparation thereof
US9359316B1 (en) 2014-11-25 2016-06-07 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists
US10626521B2 (en) 2014-12-11 2020-04-21 Tepha, Inc. Methods of manufacturing mesh sutures from poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof
CA2969429C (en) 2014-12-11 2020-10-27 Tepha, Inc. Methods of orienting multifilament yarn and monofilaments of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof
US10227333B2 (en) 2015-02-11 2019-03-12 Curtana Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of OLIG2 activity
US20160243288A1 (en) 2015-02-23 2016-08-25 Tissuetech, Inc. Apparatuses and methods for treating ophthalmic diseases and disorders
BR112017018198A2 (pt) 2015-02-27 2018-04-10 Curtana Pharmaceuticals Inc inibição da atividade de olig2
US10383816B2 (en) 2015-03-02 2019-08-20 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products
US20160256410A1 (en) 2015-03-02 2016-09-08 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy in mammals with cannabinoids
US10342831B2 (en) 2015-05-20 2019-07-09 Tissuetech, Inc. Composition and methods for preventing the proliferation and epithelial-mesenchymal transition of epithelial cells
US9394227B1 (en) 2015-06-17 2016-07-19 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
US9643911B2 (en) 2015-06-17 2017-05-09 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
US10265296B2 (en) 2015-08-07 2019-04-23 Respivant Sciences Gmbh Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
EP3331522A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 Patara Pharma LLC Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
MX2018002554A (es) 2015-08-31 2018-08-14 Pharmacyclics Llc Combinaciones de inhibidores de btk para tratar mieloma multiple.
CA3012660A1 (en) 2016-01-26 2017-08-03 Levation Pharma Ltd. Composition of alpha-adrenergic agents for the treatment of ptosis
TW201733600A (zh) 2016-01-29 2017-10-01 帝聖工業公司 胎兒扶持組織物及使用方法
WO2017147146A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic trpv1 agonists
CA3024556A1 (en) 2016-05-12 2017-11-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
CA3025268A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic trpv1 agonists in combination with local anesthetics and vasoconstrictors for improved local anesthesia
WO2017205769A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2017205766A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2017205762A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
US20180049994A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene
SG11201901679XA (en) 2016-08-26 2019-03-28 Curtana Pharmaceuticals Inc Inhibition of olig2 activity
WO2018044942A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Patara Pharma, LLC Cromolyn compositions for treatment of chronic cough due to idiopathic pulmonary fibrosis
CN109803724A (zh) 2016-10-07 2019-05-24 瑞思皮万特科学有限责任公司 用于治疗肺纤维化的色甘酸组合物
CN110381930A (zh) 2016-12-05 2019-10-25 康赛制药公司 曲前列环素及其盐的经皮和透皮施用
US11110177B2 (en) 2017-11-10 2021-09-07 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L degraders and methods of treatment therewith
AU2018378935B2 (en) 2017-12-07 2024-10-31 The Regents Of The University Of Michigan NSD family inhibitors and methods of treatment therewith
WO2019169112A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 Curtana Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of olig2 activity
EP3813784B1 (en) 2018-06-07 2024-01-10 The Regents Of The University Of Michigan Prc1 inhibitors and prc1 inhibitors for use in methods of treatment therewith
TW202019887A (zh) 2018-07-27 2020-06-01 美商同心止痛劑股份有限公司 酚系trpv1促效劑之聚乙二醇化前藥
CN114040760B (zh) 2018-12-31 2025-05-09 拜欧米富士恩公司 Menin-mll相互作用的不可逆抑制剂
BR112021018254A2 (pt) 2019-03-15 2022-03-15 Unicycive Therapeutics Inc Derivados de nicorandil
CN111035627A (zh) * 2020-01-09 2020-04-21 范小玲 一种可乐定透皮贴及其制备方法
UA130142C2 (uk) 2020-05-08 2025-11-26 Голден Біотехнолоджі Корпоратіон Сполука циклогексенону для лікування захворювання, індукованого коронавірусом
CN116113406B (zh) 2020-07-10 2025-08-29 密歇根大学董事会 Gas41抑制剂及其使用方法
US11918689B1 (en) 2020-07-28 2024-03-05 Tris Pharma Inc Liquid clonidine extended release composition
JP7138685B2 (ja) * 2020-10-26 2022-09-16 コルセア ファーマ インコーポレイテッド トレプロスチニル誘導体化合物およびその使用方法
CA3202151A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Biomea Fusion, Inc. Fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin-mll interaction
US12251385B2 (en) 2021-08-11 2025-03-18 Biomea Fusion, Inc. Covalent inhibitors of menin-MLL interaction for diabetes mellitus
WO2023027966A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as irreversible inhibitors of flt3
WO2023039240A1 (en) 2021-09-13 2023-03-16 Biomea Fusion, Inc. IRREVERSIBLE INHIBITORS OF KRas
WO2023086341A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Biomea Fusion, Inc. Inhibitors of kras
WO2023119230A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 L'oreal Coagulation pathway and nicotinamide-adenine dinucleotide pathway modulating compositions and methods of their use
KR20240128987A (ko) 2021-12-30 2024-08-27 바이오메아 퓨전, 인크. Flt3의 억제제로서의 피라진 화합물
GB2618810A (en) 2022-05-17 2023-11-22 Novumgen Ltd Pharmaceutical composition for sublingual administration of clonidine
WO2023235618A1 (en) 2022-06-03 2023-12-07 Biomea Fusion, Inc. Fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin
US20250002458A1 (en) 2023-05-24 2025-01-02 Unicycive Therapeutics Inc. Salt forms of nicorandil derivative
WO2024249950A1 (en) 2023-06-02 2024-12-05 Biomea Fusion, Inc. Fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin
WO2025072556A1 (en) 2023-09-26 2025-04-03 Unicycive Therapeutics, Inc. Amino acid prodrugs of nicorandil
WO2025101867A1 (en) 2023-11-10 2025-05-15 Albert Einstein College Of Medicine Cell-impermeable akt inhibitors and pdpk1 inhibitors
WO2025194102A1 (en) 2024-03-15 2025-09-18 Unicycive Therapeutics, Inc. Pyridine modified nicorandil derivatives
US20250304572A1 (en) 2024-03-29 2025-10-02 Biomea Fusion, Inc. Heterocyclic glp-1r agonists

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3190802A (en) * 1961-10-09 1965-06-22 Boehringer Sohn Ingelheim Shaving composition and method of using same
US3236857A (en) * 1961-10-09 1966-02-22 Boehringer Sohn Ingelheim 2-(phenyl-amino)-1, 3-diazacyclopentene-(2) substitution products
US3854480A (en) * 1969-04-01 1974-12-17 Alza Corp Drug-delivery system
US3797494A (en) * 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3598122A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
DE1928798C3 (de) * 1969-06-06 1981-06-11 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Verwendung von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1,3-diazacyclopenten-(2)
US3731683A (en) * 1971-06-04 1973-05-08 Alza Corp Bandage for the controlled metering of topical drugs to the skin
US3742951A (en) * 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
AR207805A1 (es) * 1975-02-06 1976-10-29 Alza Corp Substrato apropiado para formar apositos para la dispensacion continua de escopolamina base por via transdermica
US3972995A (en) * 1975-04-14 1976-08-03 American Home Products Corporation Dosage form
US4031894A (en) * 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea

Also Published As

Publication number Publication date
CA1089362A (en) 1980-11-11
DK159375C (da) 1991-03-18
ES472073A1 (es) 1979-03-16
RO75336A (ro) 1980-12-30
AU2846277A (en) 1979-03-08
NL189800B (nl) 1993-03-01
ATA905877A (de) 1980-11-15
ES245891U (es) 1980-06-01
PL204853A1 (pl) 1979-09-10
SE7709731L (sv) 1979-01-13
ES245891Y (es) 1980-12-16
AR218037A1 (es) 1980-05-15
IT1104643B (it) 1985-10-21
AT362884B (de) 1981-06-25
DE2755661C2 (de) 1986-05-22
BG29866A3 (bg) 1981-02-16
IL52839A0 (en) 1977-10-31
FR2397190B1 (cs) 1982-10-15
JPS5420129A (en) 1979-02-15
US4201211A (en) 1980-05-06
DE2755661A1 (de) 1979-01-25
NZ185000A (en) 1979-08-31
IE46069L (en) 1979-01-12
HU179397B (en) 1982-10-28
NL189800C (nl) 1993-08-02
IL52839A (en) 1979-09-30
BE862585A (fr) 1978-05-02
DD135566A5 (de) 1979-05-16
PL113984B1 (en) 1981-01-31
NO772955L (no) 1979-01-15
SU1005650A3 (ru) 1983-03-15
CH646876A5 (de) 1984-12-28
GB1577259A (en) 1980-10-22
ZA775848B (en) 1978-08-30
DK159375B (da) 1990-10-08
DK387777A (da) 1979-01-13
IE46069B1 (en) 1983-02-09
PH16059A (en) 1983-06-09
JPS6214526B2 (cs) 1987-04-02
YU166578A (en) 1985-03-20
YU41594B (en) 1987-10-31
PT67128A (fr) 1977-11-01
AU512328B2 (en) 1980-10-02
FI772754A7 (fi) 1979-01-13
NL7710213A (nl) 1979-01-16
PT67128B (fr) 1979-03-16
FR2397190A1 (fr) 1979-02-09
GR61591B (en) 1978-12-02
LU78845A1 (fr) 1979-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS216917B2 (en) Method of making the therapeutic system for the transdermal serving of the clonidine
US4031894A (en) Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
US4262003A (en) Method and therapeutic system for administering scopolamine transdermally
KR930001082B1 (ko) 피부 또는 점막에 유효약제의 투여장치
JP2708391B2 (ja) プリントされた皮膚透過性薬剤投与具
US4927687A (en) Sustained release transdermal drug delivery composition
DE60116011T2 (de) Strukturen und Verfahren zur Verabreichung von Cannabis an Patienten
DE3222800C2 (cs)
US20090297591A1 (en) Compositions And Methods For The Transdermal Delivery Of Pharmaceutical Compounds
EP0285563A1 (de) Transdermale therapeutische Systeme für Wirkstoffkombinationen
DE2604718C2 (de) Therapeutische Vorrichtung zur Verabreichung von Skopolaminbase und Verfahren zu deren Herstellung
CY1400A (en) Dosage form for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer
EP0499662A1 (en) Compositions with enhanced penetration
US4436741A (en) Method for administering scopolamine transdermally
DE102004062614B4 (de) Transdermales therapeutisches System mit aktivierbarer Übersättigung und kontrollierter Permeationförderung sowie Verfahren zu dessen Herstellung
EP1267846B1 (de) Transdermales therapeutisches system zur abgabe von lerisetron
JP3496169B2 (ja) 硬膏剤及びその製造法
KR820000111B1 (ko) 클로니딘의 첨부형 치료구
NZ240096A (en) Fragrance releasing device