DE60116011T2

DE60116011T2 - Strukturen und Verfahren zur Verabreichung von Cannabis an Patienten

Info

Publication number: DE60116011T2
Application number: DE60116011T
Authority: DE
Inventors: Lawrence Lea Sebastopol Brooke; Cal Cedric Richmond Herrmann; Su II Los Altos Yum
Original assignee: PATCHTEK Inc; PATCHTEK Inc SEBASTOPOL
Current assignee: PATCHTEK Inc; PATCHTEK Inc SEBASTOPOL
Priority date: 2000-09-05
Filing date: 2001-09-04
Publication date: 2006-08-24
Anticipated expiration: 2021-09-05
Also published as: AU6554001A; CA2356020A1; CA2356020C; EP1186298B1; PT1186298E; CY1104990T1; AU785275B2; EP1186298A3; ES2253331T3; US6328992B1; ATE313320T1; DK1186298T3; DE60116011D1; EP1186298A2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Struktur zur Verabreichung von Cannabis an die Haut und ein Verfahren zur Abgabe einer effektiven Dosage an Cannabis in den Blutstrom.
Verfahren und Produkte zur transdermalen Verabreichung bestimmter Chemikalien sind bekannt. Es wurden mehrere US-Patente betreffend die transdermale Verabreichung von Chemikalien erteilt, das jüngste davon für Nikotin. Die vorliegende Erfindung erstreckt das Konzept der transdermalen Verabreichung auf Cannabis, da sich Cannabis aufgrund seiner einzigartigen gesellschaftlichen und chemischen Charakteristiken für eine derartige Verabreichung anbietet.
Ein Artikel in International Journal of Pharmaceutics, 43 (1988) 9-15 mit dem Titel „Transdermale Abgabe von Tetrahydrocannabinol" von Elka Touitou et al. betrifft die effektive Absorptionsrate von Delta-8 THC durch die Haut. Um die Zusammensetzung auf die Haut einer Person aufzutragen, wurde THC mit einem Träger kombiniert, der Propylenglykol, Polyethylenglykol 4000 und Ethanol enthielt. Anmerkend, dass THC ein lipophiles Molekül ist, beschreibt der Artikel ein kontrolliertes Experiment, in dem die Absorption und anschließende Serumkonzentration an THC von zwei verschiedenen Formulierungen verglichen wurde. Gemäß der ersten Formulierung (A) wurde der Mischung Ölsäure zugesetzt, die zweite Formulierung (Formulierung B) enthielt keine zugesetzte Ölsäure. Jede Formulierung enthielt 26,5 mg/g Delta-8 THC. Die THC-Formulierungen wurden nicht in einer vorgegebenen transdermalen Struktur vorgelegt, sondern wurden direkt auf die Haut der Person aufgebracht. Die Aplikationsstelle wurde dann mit einer Hill Top Chamber^® abgedeckt und mit Hilfe eines porösen Streifens an Ort und Stelle gehalten.
Verschiedene medizinische Anwendungen konnten für die aktiven Bestandteile von Cannabis, einschließlich der Bestandteile Tetrahydrocannabinol (THC), Cannabinol (CBN), Cannabidiol (CBD) und Cannabichromen (CBC) aufgefunden werden. Die medizinischen Anwendungen von Cannabis umfassen (1) die Behandlung von Brechreiz und Schmerzen infolge von Krebs und Chemotherapie; (2) Brechreiz, Schmerzen und Atrophie infolge von AIDS; (3) Arthritis und Rheumatismus; (4) Glaukom; (5) Migräne; (6) Muskelspastik infolge von multipler Sklerose und Paralyse; (7) Entzug von Alkohol und Narkotika; (8) Stress und Depression; (9) Asthma; und (10) epileptische Wesensänderungen. Trotz der zahlreichen nachgewiesenen oder vermuteten Vorteile von Cannabis verhindern gesetzliche und gesellschaftliche Barrieren dessen weit verbreiteten Einsatz. Bisher ist lediglich Marinol, eine synthetische Form von THC, auf Rezept für Patienten erhältlich. Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Ausweitung der weit verbreiteten medizinischen Anwendung von Cannabis ohne die gesetzlichen oder gesellschaftlichen Schranken auszulösen, die mit der Verschreibung von Drogen verbunden sind.
Die chemische Zusammensetzung von Cannabis und von dessen aktiven Inhaltsstoffen ermöglichen deren transdermale Verabreichung. Beispielsweise ist der wichtigste aktive Inhaltsstoff von Cannabis THC, das in vivo in sehr geringen Dosen wirksam ist. Aufgrund seiner hohen Lipophilität hat THC die starke Tendenz an Gewebe oder Protein zu binden, wodurch die transdermale Verabreichung erschwert wird. Ein Bedenken früherer transdermaler Applikationen betraf die Fehlanwendung mit Todesfolge, jedoch sind Cannabinoide nur selten tödlich, wenn sie überdosiert werden. Zudem wird THC vom Körper schnell metabolisiert, sodass das Konzentrationsniveau der Chemikalie im Blutstrom schnell abnimmt, wenn sie mit herkömmlichen Verfahren verabreicht wird. Im Gegensatz dazu ermöglicht die transdermale Verabreichung die Verabreichung von geringen Dosagen an THC über einen ausgedehnten Zeitraum, sodass das Konzentrationsniveau der Chemikalie im Blutstrom relativ gleichmäßig gehalten werden kann.
Die vorliegende Erfindung umfasst eine Struktur wie ein Hautpflaster, eine Bandage, eine Auflage oder ähnliche Anordnung von Materialien, die eine wirksame Menge an Cannabis oder an dessen chemischen Bestandteilen enthält und über eine vorgegebenen Zeitdauer abgeben kann. Eine Aufgabe der Struktur ist die kontrollierte Abgabe der aktiven Chemikalien zu ermöglichen, sodass der Gehalt der Chemikalien im Plasma auf eine für den Patienten sichere, angenehme und effektive Art und Weise kontrolliert werden kann.
Die Erfindung umfasst ein als Reservoir wirkendes Mittel zur Rückhaltung und Dispergierung der aktiven Inhaltsstoffe von Cannabis. Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform umfasst das als Reservoir wirkende Mittel ein Mittel zur Abgabekontrolle, das über einer Kavität liegt, die in einer Verstärkungsschicht gebildet ist und Cannabis enthält. Das Mittel zur Abgabekontrolle reguliert den Fluss, nachfolgend definiert als die Diffusionsrate von Cannabis durch die Haut.
Das Mittel zur Abgabekontrolle kann eine nicht poröse Polymermembran zur Regulierung des Flusses enthalten. Alternativ kann das Mittel zur Abgabekontrolle ein poröses Material enthalten, das aus Elementen hergestellt ist, die die Diffusionsgeschwindigkeit von Cannabis kontrollieren können. Beispiele für geeignete poröse Materialien sind poröser Gummi oder Kunststoffschichten, die in eine wässrige ionische Lösung getaucht sind.
Das als Reservoir wirkende Mittel kann ebenso ein Polymermatrixmaterial sein, das das Cannabis suspendiert und kontrolliert freisetzt. Der Fluss des Polymermatrixmaterials kann zudem mittels einer geschwindigkeitskontrollierenden Membran reguliert werden.
1 zeigt eine Ausführungsform der Erfindung, enthaltend eine Verstärkungsschicht, ein Reservoir für Cannabis und eine geschwindigkeitskontrollierende Membran.
2 zeigt eine Ausführungsform der Erfindung, umfassend eine Verstärkungsschicht mit einem Reservoir aus einem viskosen Cannabis/Polymermaterial.
3 ist eine weitere Ausführungsform der Erfindung, umfassend eine Verstärkungsschicht, ein Reservoir, das ein Matrixmaterial enthält, das mit Cannabis imprägniert ist und mit einer entfernbaren schützenden Auflage abgedeckt ist.
4 ist eine Aufsicht auf eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfassend eine Verstärkungsschicht mit einer zusätzlichen Auflage, mit einer Öffnung enthaltend Cannabis, die mit einer entfernbaren schützenden Auflage abgedeckt ist.
5 ist ein Querschnitt entlang der Linien 5-5 von 4.
„Cannabis" im Sinne der Erfindung bedeutet eine Cannabislösung, die vorzugsweise aus einer natürlichen Quelle wie Marihuana und Haschisch extrahiert worden ist, oder eine oder mehrere beliebige Verbindungen oder chemische Bestandteile davon, einschließlich Tetrahydrocannabinol (THC), Cannabinol (CBN), Cannabidiol (CBD) und Cannabichromen (CBC).
Eigenschaften eines typischen Cannabismaterial wie es für die vorliegende Erfindung verwendet werden kann, sind:

1) Löslichkeit von etwa 2 μg/ml bei 37 °C.
2) Löslichkeit von etwa 500 mg/ml oder mehr in leichtem Mineralöl bei 37°.
3) Molmassenbereiche von etwa 300 bis 350 g/mol.
4) Log Po/w (Logarithmus des Verteilungskoeffizienten n-Oktanol/Wasser) in einem Bereich von 5 bis 9.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Ausdruck „Öl" ein Öl oder eine Mischung ausgewählt unter pharmazeutisch geeigneten leichten Mineralölen, Pflanzenölen, Fischölen und tierischen Ölen. Beispiele für Pflanzenöle sind Sesam-, Mais-, Baumwollsamen-, Mandel-, Orangen-, Zitronen-, Eukalyptus-, Oliven-, Erdnuss-, Distel-, Zimt-, Nelken- und Sojabohnenöl. Weitere geeignete Öle sind Lebertran und Rizinusöl. Das Wort „Struktur" bedeutet eine oder mehrere Schichten eines Materials, das für die Anbringung auf der Haut einer Person geeignet ist, einschließlich Streifen oder Pflaster aus Gewebe, Kunststoff, Metallfolien, Gummi, Harzfolien, natürlichen Membranen und Laminaten aus einem der vorstehenden Materialien oder einer Kombination davon.
In 1 ist eine Cannabinoid-Struktur 10 gezeigt, umfassend eine Verstärkungsschicht 11, ein als Reservoir wirkendes Mittel 12 und Klebstoff 13. Da die Cannabinoid-Struktur verschiedene aktive Inhaltsstoffe in unterschiedlichen Konzentrationen, einschließlich THC und CBD, enthalten kann, können die angegebenen Parameter und spezifischen Materialien variieren, um an die Verabreichung der jeweiligen Inhaltsstoffe oder Dosagen angepasst zu werden.
Die Verstärkungsschicht 11 dient als Schutz des Inhalts der Struktur vor Umgebungsbedingungen wie Verdampfung oder Abrieb. Die Verstärkungsschicht 11 kann zahlreiche Schichten aufweisen, wobei die innerste Schicht an das als Reservoir wirkende Mittel angrenzt.
Zum Schutz der Struktur während des Gebrauchs sollte die innere Oberfläche der Verstärkungsschicht nicht mit den Cannabisinhaltsstoffen wechselwirken. Beispielsweise sollte THC nicht Materialien auf Silikonbasis benachbart sein, da bekannt ist, dass sich THC an derartige Oberflächen bindet. Beispiele für Materialien, die potentiell für eine wirksame Verstärkungsschicht geeignet sein können, umfassen aluminisierte Polyester und Polyester-Vliesstoffe. Weitere Beispiele sind Produkte von 3M mit Nummern 1109, 1006, 1009, 1220 und 1012 Polyesterfolienlaminate Scotchpak^®.
Wie in 1 weiter gezeigt, enthält das als Reservoir wirkende Mittel eine Kavität (Hohlraum) 12 in der Verstärkungsschicht, die eine Cannabiszubereitung 14 enthält. Über die Kavität ist eine abgabekontrollierende Membran 15 gelegt, die die Dispersion der Cannabischemikalien reguliert. Die Kavität umfasst einen runden oder ovalen konvexen Bereich in der Verstärkungsschicht. Ihre Größe ist so bemessen, dass sie an das ausgewählte Volumen der Cannabiszubereitung 14 angepasst ist.
Die Cannabiszubereitung umfasst einen flüssigen oder gelartigen Träger, der mit dem zuvor genannten Öl und dem Cannabisbestandteil/-Bestandteilen kombiniert ist. Die Menge an Träger kann etwa 10 bis 90 Gewichtsprozent bezogen auf die gesamte Zubereitung betragen, und das Öl kann in einer Menge von 1 bis 90 Gewichtsprozent bezogen auf die Zubereitung vorliegen.
Weitere geeignete Träger sind natürliche Kautschukblends, viskoelastische, halbfeste Materialien wie druckempfindliche Adhäsivmaterialien, Hydrogele, weiche thermoplastische Polymere wie Ethylenvinylacetat mit hohem VA-Gehalt, Elastomere wie Polyisoprenelastomere und thermoplastische Elastomere wie Styrol-Butadien-Blockcopolymere.
Weitere wirksame Gelträger oder flüssige Träger sind Tetrachlorkohlenstoff, ethanolische Lösungen von Harz und Pyrahexyl vermischt mit THC, Tween 80 oder Petrolether. In allen Fällen sollte das Trägermaterial gegenüber den Cannabischemikalien inert sein und die leichte Migration der Zubereitung zur Haut des Patienten erlauben.
Das Mittel zur Abgabekontrolle ist der Haut des Patienten unmittelbar benachbart. Es dient zur Kontrolle des Cannabisflusses aus dem Reservoir zur Haut. Ein bevorzugtes Mittel zur Abgabekontrolle kann eine Polymermembran mit einer vorbestimmten Permeabilität und Dicke sein, die die kontinuierliche Freisetzung von wirksamen Mengen an Cannabis über mehrere Stunden bis zu mehreren Tagen erlaubt.
Ist ein geeignetes Polymer ausgewählt kann die Membran durch Herstellung einer homogenen Lösung, die das Polymer und ein organisches Lösungsmittel enthält, hergestellt werden. Die Lösung wird auf eine Glasplatte oder ähnliches vergossen, wo das Lösungsmittel der Lösung verdampft. Durch die Verdampfung bildet sich eine Folie mit der Membran, und die Dicke der Membran kann je nach Bedarf in Abhängigkeit des gewünschten Cannabisflusses variiert werden.
Alternativ kann die abgabekontrollierende Membran eine Folienform haben. Die Herstellung des Cannabinoidpflasters kann dann durch Heißversiegelung der Verstärkungsschicht 11 entlang des Umfanges der Membran erfolgen, wobei die Kavität dazwischen liegt.
Faktoren, die bei der Auswahl einer geeigneten Polymermembran beachtet werden sollten, sind die Beständigkeit des Polymers gegen eine Beeinträchtigung durch Cannabis und die Permeabilität des Polymers für Cannabis. Für frühere transdermale Anwendungen wurden dichte nicht poröse Materialien wie kommerziell erhältliches Polyethylen (Sclairfilm^®) verwendet.
Nichtporöse Polymermaterialien haben den Vorteil, dass sie die Droge über den längsten Zeitraum abgegeben können. Jedoch sind nichtporöse Materialien nicht notwendigerweise optimal für eine transdermale Cannabinoidstruktur, da Cannabisbestandteile eine relativ große Molekülgröße haben und einzigartige Wechselwirkungen wie Bindung an einige Materialien aufweisen.
Das Mittel zur Abgabekontrolle kann poröse Materialien umfassen, die mit der Verstärkungsschicht 11 durch Klebstoffe, Schallverschweißung oder Heißversiegelungstechniken verbunden sind. Die Kavität befindet sich dann zwischen der Verstärkungsschicht und dem porösen Material. Frühere Versuche haben gezeigt, dass Cannabisinhaltsstoffe wie THC schnell durch bestimmte poröse Materialien wie Gummi und Kunststoffe diffundieren.
Weiter ist THC in vielen Lösungen einschließlich in wässrigen und ionisch geladenen Lösungen unlöslich. Eine Verabreichung einer ionischen wässrigen Lösung zu einem porösen Material behindert die Diffusion von THC durch das Material und verringert den Cannabisfluss. Deshalb kann eine geeignete Kombination eines porösen THC absorbierenden Materials kombiniert mit einer Lösung, in der THC unlöslich ist, ein geeignetes Mittel zur Abgabekontrolle darstellen. Ein Beispiel für eine solche abgabekontrollierende Membran umfasst die Vermischung von Salzwasser mit einer porösen Gummimembran, die die Kavität bedeckt. Die Dicke der porösen Gummimembran, die Konzentration des Salzwassers und die Menge an verfügbaren Cannabis in der Kavität werden experimentell optimiert, um den gewünschten Fluss an THC zur Haut des Patienten zu erhalten. Die Verdampfung von erforderlichen Fluiden kann durch eine schützende Verstärkungsschicht verhindert werden.
Weiter ist in 1 eine Klebstoffmittel 13 gezeigt, das in die Cannabisanordnung integriert sein kann, um die Struktur in Kontakt mit der Haut des Anwenders zu halten. Das Klebstoffmittel sollte mit Cannabis kompatibel sein, und sollte die Wanderung von Cannabis in die Haut des Patienten nicht behindern. Das Klebstoffmittel kann einen oder mehrere Filmstreifen eines druckempfindlichen Materials umfassen, wie ein Adhäsiv auf Acrylatbasis mit Aminresistenz. Die Klebstoffstreifen können einfach direkt auf die der Haut zugewandten Seite der Verstärkungsschicht oder abgabekontrollierende Membran vergossen werden. Alternativ können Heftpflaster auf die äußere Oberfläche der Verstärkungsschicht aufgebracht werden, wodurch die Struktur auf der Haut des Patienten festgemacht werden kann.
In 2 ist eine weitere Struktur 20 gezeigt. Diese Struktur ähnelt der Struktur in 1 in der Verwendung einer Verstärkungsschicht 21 mit einer Kavität 12. Innerhalb der Kavität befindet sich eine Matrixzusammensetzung 22 mit Cannabis, das in einer Polymerlösung suspendiert ist. Bei dieser Ausführungsform wirkt das Matrixmaterial sowohl als Cannabisträger als auch als abgabekontrollierender Diffusionsmechanismus zur Verabreichung von Cannabis. Als solches ist eine Verwendung einer abgabekontrollierenden Membran nicht erforderlich.
Die Matrixzusammensetzung 22 kann durch Herstellung einer Lösung mit einem Lösungsmittel, das mit einem polymeren Matrixmaterial vermischt ist, hergestellt werden. Cannabis, vorzugsweise in flüssiger Form, wird mit der polymeren Matrixlösung homogen vermischt. Die Konzentration an Cannabis kann in Abhängigkeit der gewünschten Chemikalienbeladung für die bestimmte Cannabinoidanwendung variieren. Die erhaltene Lösung wird auf die Verstärkungsschicht 21 vergossen, wo das Lösungsmittel unter Erzeugung eines Polymerfilms verdampft. Für diese Abwandlung ist die Kavität 12 nicht unbedingt erforderlich.
Unabhängig von der Verstärkungsschicht 21 kann die zuvor genannte Polymermatrix auch durch Aufbringung eines einseitigen Verschlusspflasters auf eine Seite des Matrixmaterials 22 hergestellt werden. Die Dicke der Matrix wird durch die Obergrenze der Cannabiskonzentration oder Beladung pro Einheitsfläche bestimmt, da eine Überladung an Cannabis die Ausbildung des Filmes verhindert. Beispiele für geeignete Polymere und Trägermaterialien zur Herstellung des Matrixmaterials sind Acryladhäsive, Polyurethane, Polymethylmethacrylate, Polybutylmethacrylate und Ethylen-Acrylsäurepolymere. Geeignete Lösungsmittel sind Tetrahydrofuan, Dimethylsulfoxid (DMSO) und Dimethylformamid.
Versuche haben gezeigt, dass die Permeabilität der Haut für Cannabis vergleichsweise gering ist. Daher kann die gleichzeitige Erhöhung der Permeabilität und die Abgabekontrolle am besten durch den Einsatz von Permeationsverstärkern erfolgen. Verstärker können in geeigneter Weise in die zuvor beschriebene Cannabiszubereitung 14 eingebracht werden und wirken als Ersatz für die abgabekontrollierende Membran 15.
Alternativ können die Verstärker Teil der polymeren Matrixzusammensetzung 22 sein. Weiter können die Verstärker in die Klebstoffschichten eingemischt sein, die unmittelbar mit der Haut in Kontakt sind. Weitere Techniken zur Kontrolle der Geschwindigkeit der Cannabisabgabe sind die Verwendung von verschiedenen Größen an transdermalen Strukturen oder die Variation der Anzahl an Strukturen, die gleichzeitig eingesetzt werden.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sollten die Permeationsverstärkerzubereitungen in einer Menge von etwa 1 bis 50 Gewichtsprozent bezogen auf die gesamte Cannabiszusammensetzung vorliegen. Die wirkungsvollsten Verstärker sind nichtionische oberflächenaktive Mittel oder Lösungsmittel mit einem HLB-Wert von etwa 6 bis 30. Sie sind ausgewählt unter chemischen Gruppen von Glycerinestern, Polyglycerinestern, Alkylfettsäureester, ethoxylierten Sorbitanestern, Alkoholethoxylaten, Lanolinethoxylaten, ethoxylierten Fettsäuremethylestern und Akanolamiden. Erfindungsgemäß ist der Ausdruck „HLB" ein Zahlenwert für die Fähigkeit nichtlösliche Bestandteile in Öl und Wasser zu emulgieren. Er steht für das „hydrophile-lipophile Gleichgewicht" eines Emulgiermittels.
3 zeigt eine Matrixstruktur 30. Diese Ausführungsform umfasst eine Verstärkung 31 mit einem zurückspringenden (offset) Bereich, der eine Tasche oder ein Reservoir 12 bildet, das ein poröses Matrixmaterial 34 enthält, das mit einer vorgegebenen Menge der Cannabiszubereitung imprägniert ist. Entlang des Umfangs des Reservoirs verläuft eine Schicht eines Klebstoffes 33. Um die Zubereitung dicht einzuschließen, ist eine entfernbare schützende Auflage 35 mit dem Klebstoff verbunden.
Das poröse Matrixmaterial 34 kann eine offenporige Struktur umfassen wie ein geschäumtes Polyurethan oder einen Schwamm. In diesem Fall ist die Cannabiszubereitung innerhalb der Porenstruktur enthalten. Alternativ kann das Material ein Pad aus einem weitmaschigen (open-weave) Gewebe wie Gaze sein. In diesem Fall befindet sich die Cannabiszubereitung in den Zwischenräumen zwischen den Gewebefasern.
Die geeignete Cannabiskonzentration muss für den individuellen Einzelfall festgesetzt werden. Obwohl Cannabinoide nur selten tödlich sind, kann eine Überdosierung unerwünschte und schädliche Nebeneffekte hervorrufen. Eine Variable, die die Dosierung der viskosen flüssigen oder gelartigen Zubereitungen 14 oder des Matrixmaterials 22 beeinflusst, ist die Permeabilität der Haut des Patienten, die von Person zu Person um das 20-fache oder mehr variieren kann.
Für ein wirkungsvolleres oder besser vorhersagbares Verfahren zur transdermalen Abgabe kann die Cannabinoidstruktur in Verbindung mit einem Hilfsmittel zur Verbesserung der transdermalen Verabreichung eingesetzt werden. Ein Beispiel für ein Hilfsmittel ist die Aufbringung eines Pflasters mit einer niedrigen Dosierung auf einen Bereich der Haut des Patienten mit künstlich, zum Beispiel durch Nadelstiche, erzeugten Poren.
Ein anderes Hilfsmittel kann ein chemischer Träger sein, der die Permeabilität der Haut des Anwenders für Cannabis erhöht. Der chemische Träger kann in den Cannabisfluss eingebracht sein, oder in einem der Cannabisverabreichung vorgeschalteten Schritt verabreicht werden. Beispiele für geeignete Träger umfassen ionisch geladene Materialien, wie Harnstoff, der die Hautmoleküle polarisiert und durch ionische Kraft die Permeabilität der Haut erhöht. Ein weiteres Beispiel ist eine Lösung von DMSO (Dimethylsulfoxid). Dieses Material kann der Cannabiszubereitung in volumetrischen Konzentrationen von bis zu etwa 90 % zugesetzt werden.
4 und 5 zeigen eine alternative Laminatstruktur 40 mit einer zusätzlichen Auflage zur Erzeugung eines Cannabis enthaltenden Mittels. Wie gezeigt, ist die zusätzliche Schicht 42 mit Hilfe bekannter Mittel mit einem größeren Verstärkungsstreifen 41 verschmolzen, verbunden oder verklebt. Die zusätzliche Schicht hat eine Öffnung 43, die mit dem Verstärkungsstreifen eine Rückhaltekavität für die Cannabiszubereitung 14 bildet. Die Dicke der zusätzlichen Schicht und der Durchmesser der Öffnung bestimmen die maximale Volumenmenge der Zubereitung, die in der Öffnung enthalten sein kann.
Die oberen Oberflächen des Verstärkungsstreifens und der zusätzlichen Schicht können einen Klebstofffilm enthalten, mit dem der Streifen auf die Haut des Patienten aufgeklebt wird. In 5 ist eine entfernbare Schicht 45 gezeigt, die verwendet wird, um die Kavität dicht abzuschließen und den gesamten Streifen vor der Verwendung zu schützen.
Ein Beispiel zur Herstellung der Cannabiszubereitung umfasst die Trocknung eines pflanzliches Cannabismaterials und Vermahlung zu einem feinen Pulver. Das Pulver wird dann mit Alkohol oder Petroleum 3 bis 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, um die Cannabisöle von der pflanzlichen Cellulosemasse abzutrennen. Der resultierende Extrakt wird unter Entfernung von Teermaterialien und Wachsen mit Alkohol-Petrolether weiter gereinigt und konzentriert und mit Wasser gewaschen. Das verbleibende gereinigte Öl wird durch Destillation von Lösungsmittelrückständen abgetrennt. Vorzugsweise hat die Cannabiszubereitung einen Log Po/W-Wert von 5 bis 9.
Die gereinigte Cannabisflüssigkeit hat eine honigähnliche Farbe und Konsistenz. Sie wird mit einem Träger und einem beliebigen Permeationsverstärkermaterial oder Kombinationen davon in ausgewählten Konzentrationen vermischt zur Herstellung der Cannabiszubereitung. Dem Träger kann zunächst ein Öl zugesetzt werden, um die Lösung der Cannabisbestandteile zu erleichtern. Die erhaltene Mischung kann dann bei Bedarf erhitzt werden und in die zuvor beschriebenen als Reservoir wirkenden Mittel eingefüllt werden oder die Mischung kann in eine vorgegebene Klebstoffschicht eingebracht werden. Anschließend kann eine Schutzschicht aufgebracht werden und die fertiggestellte Anordnung für die Lagerung, Auslieferung und den Verkauf abgepackt werden.
Wie zuvor angegeben, hat sich herausgestellt, dass die Gesamtcannabismischung am wirkungsvollsten ist, wenn sie 10 bis 90 Gewichtsprozent Träger, 1 bis 50 Gewichtsprozent aktives Cannabis, 1 bis 90 Gewichtsprozent Öl und 1 bis 15 Gewichtsprozent Permeationsverstärker enthält.
Beispiele für wirkungsvolle Permeationsverstärkermaterialien mit einem HLB von 8 bis 10 sind: PEG-200 Monolaureat (Mapeg 200 MO^®), Sorbitanmonolaureat (Span 20^®), POE Myristylether (Lipoco-4^®), POE Laurylalkohol (Ethosperse LA-4^®), POE Laurylether (Brij 30^®), POE Sorbitanmonooleat (Glycosperse 0-5^®) Octyphenoxypoly(ethylenoxy)ethanol (Igepal CA 420^®), Linearer Alkohol Ethoxylat (Rexonic N4^®), Mono- und Diglyceride mit Polysorbat 80 (Tandem 8^®), Nonylphenolethoxylat (Alkasurf NP-4^®), Alkylarylpolyetherethanol (Triton X-363M^®), N,N-Dimethylamid (Mallcomid M 8-10^®).
Beispiele für wirksame Permeationverstärkermaterialien mit einem HLB von 11 bis 14 sind: PEG-400 Monooleat (Alkamuls 400-MO^®), Polyoxyarylether (Syn Fac 8210^®), POE Oleylalkohol (Ethosperse OA-9^®), PEG-600 Monooleat (Alkalmuls 600-MO^®), POE Sorbitanmonoeleat (Atlas G8966T^®), PEG-400 Monolaurat (Lipopeg 4-L^®), POG Laurylalkohol (Emthox 5967^®) und Nonylphenoxypoly-(ethylenoxy)ethanol (Igepal CO-720^®).
Beispiele für Permeationsverstärkermaterialien mit einem HLB von 15 bis 28 sind: Nonylphenolethoxylat (Alkasurf NP-15^®), Rizinusölethoxylat (Sandoxyate C-32^®), ethoxyliertes Cocomonoglycerid (Varonic LI-63^®), Oleylalkohol kondensiert mit Ethylenoxid (Volpo-20^®), modifizierter oxyethylierter geradkettiger Alkohol (Plurafac C-17^®), ethoxylierter Lanolinalkohol (Polychol 40^®) Nonylphenylethoxylat (Alkasurf NP-30^®), Polyethylen-100-Stearylether (Brij 700^®), PEG-6000 Monooleat (Kesso^® Polyethylenglycolester), ethoxylierte Polyoxypropylenglycole (Alkatronic PGP 23-7^®) und ethoxylierte Polyoxypropylenglycole (Alkatronic PGP 23-8^®).
Beispiele für Klebstoffmaterialien, die gleichzeitig als Matrix zur Aufnahme der aktiven Cannabis- und Verstärkerzubereitungen wirken können, sind Acrylklebstoffe von 3M^® wie 9871 Cotran^® neutral wirkender pharmazeutisch reiner Tranferklebstoff, 9872 Cotran^® sauer wirkender pharmazeutisch reiner Transferklebstoff und PSA 55236 Acrylatcopolymer. Einsetzbare Acrylklebstoffe von National Starch and Chemical Products sind Duro-Tak^® 87-2516, 87-2677 und 87-2196. Weitere wirkungsvolle Klebstoffe sind Polyisobutylen/leichtes Mineralöl: Oppanol^® B100/B10-Blend 1:2 (BASF), Bio-PSA^® Q7-2920, 355 medizinischer Klebstoff (Dow Corning), Polystyrol-Polybutadien-Blockcopolymer/Mineralöl: Kraton^® thermoplastische Elastomere (Shell Corp.) und Hydrogel: Methocel^® Produkte (Dow Chemical).
Eigenschaften der Cannabisstrukturen und Verfahrensweise wie sie hier beschrieben sind, sind:

1) Die täglichen Mengen an Cannabis, die über die intakte Haut verabreicht werden, betragen etwa 0,25 bis 10 μg pro Stunde.
2) Die Spannbreite der Zeitdauer der Cannabisverabreichung beträgt 1 bis 7 Tage.
3) Der Bereich der intakten Haut, über den Cannabis verabreicht wird, kann etwa 5 bis 100 Quadratzentimeter betragen.
4) Die Geschwindigkeit mit der Cannabis verabreicht werden kann, kann etwa 0,5 bis 20 μg pro Quadratzentimeter pro Stunde betragen.

Für einen Test an zwei Versuchspersonen wurde eine zu 2 gleichartige Struktur hergestellt, wobei etwa 0,2 g Cannabislösung und etwa 0,02 g DMSO verwendet wurden. Die Struktur wurde auf die Unterseite des Handgelenks von zwei menschlichen Versuchspersonen aufgebracht. Nach etwa 10 Minuten setzte der Beruhigungseffekt der Medikation ein. Es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet, und die Wirkungen des Cannabis hielten 5 bis 6 Stunden an.
Beispiele für Cannabisformulierungen und Strukturen
A. Cannabispflaster mit einer abgabekontrollierenden Membran
Es wird eine Cannabisformulierung mit insgesamt 10 % einer ausgewählten Cannabinoidmischung in der Arzneimittelformulierung, hergestellt (enthaltend Delta 8 THC 3%, Delta 9 THC 30%, Cannabidiol 35% und Cannabinol 32%). Die Cannabinoide sind in einem leichten Mineralöl von USP-Qualität dispergiert (Penta Mfg.), wobei eine Mischung aus N,N-Dimethylamid (Hallcomid M 8-10) und Ethoxylat mit linearem Alkohol (Rexonic^® N4) in gleichen Anteilen (insgesamt 20% der Formulierung) ebenfalls in der Formulierung dispergiert ist. Die Formulierung wird dann zur Erleichterung der Verarbeitung mit Siliziumdioxidteilchen (3% der Formulierung) (Spektrum Lab. Products) geliert. Die permeationsverstärkenden Mittel werden hinzugegeben, um die Durchlässigkeit der Haut für die Cannabinoide zu erhöhen und um den Fluss der Cannabinoide durch die Haut zu kontrollieren.
Ein Tropfen der gelierten Formulierung wird in einer Menge von 300 mg pro Quadratzentimeter auf einem Stück einer Verstärkungsfolie (1006 Scotchpak Polyesterfolienlaminat, 3M) abgemessen und mit einem Trilaminat abgedeckt, das aus drei Folien (Adhesives Research) besteht, nämlich einer porösen Membran/Acrylklebstoff/Release liner, wobei die Seite mit der porösen Membran dem Gel zugewandt ist. Das Trilaminat und die Verstärkungsfolie werden dann kreisförmig unter Ausbildung eines Reservoirs mit einem Impulsheißversiegler heißversiegelt. Die Größe des heißversiegelten Bereichs betrug annähernd 2,5 Quadratzentimeter. Die poröse Membran war eine 9711 Cotran^® Folie (3M), der Acrylklebstoff ist Dur0-Tak^® 87-2516 (national Starch and Chemical) und der Release liner 1022 Scotchpak^® (3M). Nach der Heißversiegelung wird ein Cannabispflaster durch Zuschneiden der Kanten außerhalb des heißversiegelten Bereichs hergestellt.
Zur Bestimmung der in-vitro Permeationsgeschwindigkeiten der verschiedenen Cannabinoide aus dem Cannabinoidpflaster, wird der Release liner von dem Pflaster abgezogen und die Klebstoffoberfläche auf der Stratum Corneum Seite einer Epidermis einer menschlichen Leiche aufgeklebt. Die Pflaster/menschliche Epidermis-Anordnung wird dann in Franz'sche Permeationszellen gelegt (vom vertikalen Typ von Hanson Research), wobei die Rezeptorabschnitte mit einer wässrigen Lösung gefüllt sind, die 20% Ethanol als Cannabinoidlösungsvermittler enthält. Die Epidermisseite der Haut steht in Kontakt mit der Rezeptorlösung. Die kompletten Franz'schen Zellen werden sieben Tage in einer Umgebung mit 37°C gelagert. Der Rezeptorabschnitt wird jeden Tag drainiert und die Rezeptorlösung auf ausgewählte Cannabinoide hin untersucht. Es wird mit frischer ethanolischer Wasserlösung aufgefüllt. Dieser Vorgang wird sieben volle Tage fortgeführt.
Die Untersuchungsergebnisse für die verschiedenen Cannabinoide und die Zeitintervalle ergeben, dass der Gesamthautdurchfluss der Cannabinoide 15 Mikrogramm pro Quadratzentimeter pro Stunde ist (die einzelnen Cannabinoidflüsse sind Delta 8 THC 0,45, Delta 9 THC 4,5, CBD 5,25 und CBN 4,8 Mikrogramm pro Quadratzentimeter pro Stunde). Ein Kontrollpflaster, das keine Hautpermeationsverstärker enthält, ansonsten jedoch identisch mit dem Cannabispflaster ist, zeigt eine Hautpermeationsgeschwindigkeit der Gesamtcannabinoide von etwa 0,1 Mikrogramm pro Quadratzentimeter pro Stunde. Das Verhältnis zwischen den einzelnen verschiedenen Cannabinoiden ist vergleichbar mit dem der Zusammensetzungen in der Kontrollpflasterformulierung.
Das gemäß diesem Beispiel hergestellte Cannabispflaster kann die Cannabinoide über 7 Tage wirksam abgeben. Die Pflastergröße kann dabei lediglich 0,69 Quadratzentimeter (für eine tägliche Dosis von 0,25 mg) betragen oder aber auch eine Größe von 27 Quadratzentimeter für eine tägliche Dosis von 10 mg aufweisen.
B. Cannabispflaster mit Klebstoffmatrixreservoir:
Es wird eine Cannabisformulierung aus Duro-Tak^® 87-2516 als Klebstoffmatrixmaterial hergestellt. Insgesamt 20 % (bezogen auf das Trockengewicht) der gleichen Cannabinoide in denselben Verhältnissen wie in Beispiel A werden in der Matrixformulierung zusammen mit zwei Permeationsverstärkern, Polyoxyarylether (Syn Fac^® 8210) und Nonylphenolethoxylat (Alkasurf^® NP-15) suspendiert. Die zwei Permeationsverstärker liegen in einem Verhältnis von 50/50 vor und betragen etwa 15% des Klebstoffmatrixmaterials (Trockengewicht).
Die Cannabinoide und die Permeationsverstärker werden der Duro-Tak^®-Lösung bei Raumtemperatur zugesetzt und gründlich vermischt. Die Klebstoffarzneimittellösung wird auf eine Verstärkungsfolie 1109 Scotchpak^® (3M) vergossen, sodass, wenn sie in einem Ofen 30 Minuten bei 60 °C getrocknet wird, eine trockene Klebstoffmatrix von 0,006 Inch (⌀, 152 mm) auf der Verstärkungsfolie erhalten wurde. Der Release liner 9747 Scotchpak^® (3M) wird auf die Klebstoffmatrixoberfläche mit einem Druck von 30 Pfund pro Quadratinch auflaminiert. Das Trilaminat aus Verstärkung, Klebstoffmatrix und Release liner wird zur Fertigstellung des Pflasters mit einem Stahlbandwerkzeug (steel rule die) ausgestanzt. Wie in Beispiel A beträgt die Größe des Pflasters zur Bestimmung der in-vitro Arzneimittelpermeationsgeschwindigkeit der Haut 2,5 Quadratzentimeter.
Die Cannabispflaster werden nach den selben Verfahren wie in Beispiel A untersucht. Der Gesamtdurchfluss der kombinierten Cannabinoide durch die Haut war annähernd 25 Mikrogramm pro Quadratzentimeter pro Stunde.
Zur Abgabe von 10 mg der kombinierten Cannabinoide pro Tag wird ein Pflaster benötigt, das einen Bereich von 17 Quadratzentimetern abdeckt.
Ist das Pflaster wie vorstehend beschrieben aufgebaut, kann es die ausgewählten Cannabinoide drei Tage effektiv abgeben.
C. Cannabispflaster mit einer Schaumpreform als Reservoir:
Die Struktur des Cannabispflasters entspricht der gemäß Beispiel B mit der Ausnahme, dass die Verstärkung eine Aluminiumfolie ist und die Arzneimittelformulierung in einem vorgeformten Stück eines offenporigen Schaums aus Polyethylen niedriger Dichte enthalten ist. Zudem hat das Pflaster keine in-line Klebstoffschicht, sondern eine Klebstoffschicht entlang der Kanten der Verstärkungsschicht.
In einem Stück einer Aluminiumfolie (0,005 Inch Dicke (⌀, 125 mm), American National Can) wird eine kleine Kavität ausgebildet. Eine umlaufende Klebstoffschicht, noch mit ihrem schützenden Release liner, wird kreisförmig um die Kavität auflaminiert. In die Kavität wird ein passendes Stück eines Schaums aus Polyethylen niedriger Dichte (American Excelsior) eingesetzt. Der Schaum wird mit einem Cyanacrylatkleber befestigt. Der Schaum wird mit der Arzneimittelformulierung gemäß Beispiel A imprägniert bis die offenen Poren des Schaums mit der Formulierung gefüllt sind. Der ursprüngliche Release liner wird von dem umlaufenden Klebstoff entfernt und ein neuer Liner wird über Klebstoff und Schaum aufgebracht.
Pflaster, die wie vorstehend ausgeführt hergestellt wurden, werden auf ihre Hautverträglichkeit an menschlichen Freiwilligen untersucht. Nach der Entfernung des Release liners werden die Pflaster am Unterarm der Freiwilligen für drei Tage aufgebracht. Die Gesamtpflastergröße beträgt 2,5 Quadratzentimeter und der effektive Oberflächenbereich des Arzneimittelreservoirs beträgt etwa 2,0 Quadratzentimeter. Jeder der sieben Freiwilligen trug zwei Pflaster, eins auf jedem Unterarm. Nach drei Tagen wurden die Stellen, auf denen die Pflaster aufgebracht waren, drei Tage lang auf dermatologische Symptome hin untersucht. Bei keinem der sieben Freiwilligen wurden klinisch nicht akzeptable Hautreaktionen an den Stellen, auf denen die Pflaster aufgebracht waren, beobachtet. (Darize-wert von 1,5 aus maximal 8 wurde erzielt).
Es wurden in-vitro Tests auf Hautdurchlässigkeit nach dem in Beispiel A beschriebenen Verfahren für die gemäß diesem Beispiel hergestellten Pflaster durchgeführt. Es wurde ein Hautdurchfluss von annähernd 17 Mikrogramm pro Quadratzentimeter pro Stunde bei 37 °C durch Epidermisgewebe menschlicher Leichen beobachtet. Die Permeationsgeschwindigkeit der Cannabinoide durch die Haut zeigt, dass die Pflaster nach diesem Beispiel äquivalent zu denjenigen gemäß Beispiel A in Bezug auf die Cannabinoidabgabe durch menschliche Haut sind.

Claims

Eine Struktur (10) zur Verabreichung von Cannabis an die Haut enthaltend: wenigstens eine Schicht eines Verstärkungsmaterials (11), das für die Anbringung an die Haut geeignet ist; und eine Zusammensetzung (14) auf diesem Verstärkungsmaterial enthaltend 1 bis 50 Gewichts-% einer Cannabislösung, die aus ihrer natürlichen Quelle Marihuana oder Haschisch extrahiert worden ist, oder eine Verbindung ausgewählt unter Tetrahydrocannabinol, Cannabinol, Cannabidiol oder Cannabichromen, 10 bis 90 Gewichts-% eines transdermalen Trägers und 1 bis 15 Gewichts-% eines Hautdurchdringungsverstärkers mit einer HLB von 6 bis 30.
Struktur nach Anspruch 1, wobei der Träger 1 bis 90 Gewichts-% Öl enthält.
Struktur nach Anspruch 2, wobei das Öl ein Mineralöl, ein Pflanzenöl, Fischöl, tierisches Öl oder eine Kombination davon ist.
Struktur nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Verstärkungsmaterial ein Gewebe, einen Kunststoff, einen Metallfilm, Kautschuk, eine Harzschicht, eine Membran oder eine Kombination davon enthält.
Struktur nach einem der vorhergehenden Ansprüche, zusätzlich enthaltend ein Reservoir für die Aufbewahrung der Cannabiszubereitung.
Struktur nach Anspruch 5, wobei das Reservoir einen Hohlraum (12) enthält oder aus einen Matrixmaterial (22), einer Klebstoffschicht (30), einer Schicht (35) oder einer Kombination davon gebildet ist.
Struktur nach einem der Ansprüche 5 oder 6, wobei das Reservoir ein Mittel zur Abgabekontrolle (15), zur Regulierung der Abgabe der Cannabiszubereitung an die Haut enthält.
Struktur nach Anspruch 7, wobei das Mittel zur Abgabekontrolle eine poröse Membran enthält.
Struktur nach Anspruch 7, wobei das Mittel zur Abgabekontrolle eine ionisch geladene Lösung enthält.