MXPA06005015A - Composiciones delta-9-thc y metodos para tratar sintomas asociados con esclerosis multiple. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan metodos para, entre otras cosas, el tratamiento y/o prevencion de sintomas asociados con esclerosis multiple y recaida de EM.

Description

COMPOSICIONES DELTA-9-THC Y MÉTODOS PARA TRATAR SÍNTOMAS ASOCIADOS CON ESCLEROSIS MÚLTIPLE Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de EE.UU. No. 60/517,479 presentada el 5 de Noviembre de 2003, y la solicitud no provisional de EE.UU. para Composiciones Delta-9-TCH y Métodos para Tratar Síntomas Asociados con Esclerosis Múltiple presentada el 3 de Noviembre de 2004.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos para tratar y/o prevenir síntomas asociados con esclerosis múltiple (MS), y a métodos para prevenir recaída por MS en un sujeto teniendo MS .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esclerosis Múltiple (MS) se cree que es una enfermedad autoinmune que afecta el sistema nervioso central (CNS) . CNS consiste de los nervios cerebrales, médula espinal y ópticos. Rodeando y protegiendo las fibras nerviosas del CNS se encuentra un tejido graso llamado mielina que ayuda a las fibras nerviosas a conducir impulsos eléctricos. En MS, mielina se pierde en múltiples áreas, dejando tejido defectuoso llamado esclerosis. Estas áreas dañadas también se conocen como placas o lesiones. En algunos casos, la fibra nerviosa por si misma se daña o rompe. Cuando mielina o la fibra nerviosa se destruye o daña, la habilidad de los nervios para conducir impulsos eléctricos a y desde el cerebro se interrumpe, y esto produce los diversos síntomas de MS . Los pacientes con MS pueden esperar uno de los cuatro cursos clínicos de enfermedad: recaída-remisión, recaída primaria-progresiva, secundaria-progresiva o progresiva. Las personas con MS de recaída-remisión experimentan arrebatos claramente definidos (también llamados recaídas, ataques o exacerbaciones) . Estos son episodios de empeoramiento agudo de función neurológica y se siguen por periodos de recuperación parciales o completos (remisiones) libres de progresión de enfermedad . Los pacientes con MS primaria-progresiva experimentan un empeoramiento lento pero casi continuo de su enfermedad desde el inicio, sin remisiones ni recaídas distintas. Sin embargo, existen variaciones en velocidades de progresión con el tiempo, estabilizaciones ocasionales, y mejoras menores temporales. Los pacientes con MS secundaria-progresiva experimentan un periodo inicial de enfermedad recaída-remitida, seguido por un curso de enfermedad de empeoramiento fijo con o sin arrebatos ocasionales, recuperaciones menores (remisiones), o estabilizaciones. Finalmente, los pacientes con MS progresiva-recaída experimentan una enfermedad de empeoramiento fijo desde el inicio pero también tienen arrebatos agudos claros (ataques o recaídas), con o sin recuperación. En contraste a MS recaída-remisión, los periodos entre las recaídas se caracterizan por progresión continua de la enfermedad. Los pacientes con MS también experimentan comúnmente uno o más síntomas asociados con MS incluyendo disfunción del intestino o vejiga, problemas con la memoria, atención y resolución de problemas, mareo y vértigo, depresión, fatiga, problemas de equilibrio, dificultad en caminar, dolor, disfunción sexual, problemas de visión, pérdida del oído, dolor de cabeza, comezón, ataques apopléticos, parálisis, dificultad al hablar y tragar, y/o conmociones. La parálisis muscular ( inflexibilidad resultante de tono piramidal incrementado) y espasmos ocurren en hasta el 90% de pacientes con MS . Este síntoma con frecuencia conduce a aflicción considerable de dolor, movilidad reducida, e interferencia con actividades de la vida diaria. Otras características de inhabilidad de la enfermedad incluyen ataxia y conmoción en hasta el 80% de pacientes, y síntomas sensoriales, incluyendo dolor, en hasta el 50% de pacientes con MS . La disfunción del tracto urinario inferior está presente en más del 90% de personas con esclerosis múltiple de larga duración, con los síntomas más frecuentes siendo frecuencia urinaria y urgencia. Aunque muchos síntomas se resuelven en la fase restante de esclerosis múltiple, parálisis, debilidad, ataxia, y síntomas de vejiga con frecuencia son característicos de enfermedad progresiva y tienden a empeorarse con el tiempo. Generalmente, existen dos tipos de espasmos relacionados con MS : flexor y extensor. La parálisis del flexor es un doblado involuntario de las caderas o piernas (la mayoría incluyendo los músculos paralizados en la parte posterior de la pierna superior); las caderas y rodillas se doblan hacia el pecho. La parálisis del extensor, por el otro lado, es un enderezamiento involuntario de las piernas. La parálisis del extensor incluye los cuadríceps y los aductores; las caderas y rodillas permanecen derechas con las piernas muy próximas o cruzadas en los tobillos. La parálisis puede también ocurrir en los brazos, pero en MS es menos común. La terapia MS sintomática deja mucho que desear. Por ejemplo, los tratamientos actuales con frecuencia proporcionan alivio inadecuado del síntoma y se limitan por toxicidad. Los tratamientos existentes para parálisis en pacientes con MS generalmente incluyen baclofen, tizanidina, diazepan o clonazepan. Baclofen (Lioresal®) es un relajante muscular que funciona en la médula espinal. Baclofen relaja músculos normales así como con parálisis y un efecto secundario es nausea. Tizanidina (Zanaflex®) es una medicación indicada para trtamiento de parálisis muscular. Además de somnolencia, boca seca es un efecto secundario usualmente temporal y común. Hipotensión (baja presión sanguínea) es otro efecto secundario potencial aunque menos frecuente. Además, tizanidina con frecuencia causa mayor sedación que otras medicaciones. Parálisis también se ha tratado con diazepan (Valium©) , con frecuencia en dosis pequeñas. La somnolencia y dependencia potencial con uso a largo plazo hacen al diazepan indeseable para muchos pacientes. Desafortunadamente, ninguna medicación aprobada única trata de manera efectiva los espasmos relacionados con MS sin efectos secundarios no placenteros. Por lo tanto existe una necesidad de un método seguro, efectivo para mejorar los síntomas experimentados por los pacientes con MS . Dronabinol es un canabinoide teniendo la designación química ( ßaR-trans ) -6a , 7 , 8 , 10a-tetrahidro-6 , 6, 9-trimetil-3-pentil-6H-dibenzo>b, d ! piran-1-ol y también se refiere como delta-9-tetrahidrocanabinol (delta-9-THC o ?-9-THC) . Ocurre de manera natural y se ha extraído de Cann abi s sa t i va L . (marihuana) . También puede sintetizarse químicamente. Dronabinol se vende actualmente bajo la marca Marinol® para el tratamiento de anorexia asociado con pérdida de peso en pacientes con SIDA, y para el tratamiento de nausea y vómito asociado con quimioterapia de cáncer en pacientes quienes han fallado en responder de manera adecuada a tratamientos antieméticos convencionales. Sin embargo, dronabinol no se aprueba actualmente para utilizarse en el tratamiento de efectos secundarios asociados con MS .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado ahora sorprendentemente que delta-9-THC puede mejorar los síntomas de MS y puede reducir recaídas por MS . De acuerdo con lo anterior, en una modalidad la presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir efectos secundarios asociados con MS . El método comprende administrar a un sujeto que padece de MS una cantidad terapéuticamente efectiva de un canabinoide, por ejemplo, delta-9-tetrahidrocanabin'ol . En otra modalidad, la invención proporciona un método para reducir admisiones hospitalarias relacionadas con recaída en pacientes con MS . En todavía otra modalidad, la invención proporciona un método para incrementar la movilidad en un sujeto con MS . De acuerdo a métodos de la presente invención, un canabinoide puede administrarse solo o en combinación con uno o más vehículo (s) farmacéuticamente efectivo (s) u otro(s) excipiente ( s ) o aditivo (s) farmacéuticamente aceptable (s) . Además, un canabinoide, por ejemplo, dronabinol, puede administrarse concurrentemente o en sucesión con otras medicaciones, es decir, terapias sintomáticas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Fig. 1 muestra cambios en puntuaciones Ashworth de línea base a seguimiento de 13 semanas, ajustados para estado ambulatorio y efectos centrales. La Fig. 2 muestra efecto de ambulación de puntuaciones Ashworth por grupo de tratamiento. La Fig. 3 muestra cambios en puntuaciones Ashworth por grupo de visita y tratamiento. La Fig. 4 muestra tiempos de caminado de metros promedio por grupo de visita y tratamiento .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la presente invención proporciona métodos para tratar, limitar, mejorar, reducir, retrasar y/o mejorar síntomas asociados con MS . El método de acuerdo a esta modalidad comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo de una cantidad terapéuticamente efectiva de un canabinoide. El término "canabinoide" incluye en la presente, in t er a l ia , delta-8-tetrahidrocanabinol, delta-9-tetrahidrocanabinol, canabidol, olivetol, canabinol, canabigerol, nabilona, y ácido delta-9-tetrahidrocanabinótico . Homogolina 8 de ácido canabinoide 3-dimetilnept i 11 carboxílico, no psicotrópico , delta-8-tetrahidrocanabinol , (Ver por ejemplo, J. Med. Chem. 35, 3135, 1992) así como también los profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de canabinoides también son adecuados para la presente invención y se incluyen en el término "canabinoide". Un profármaco adecuado es THC-hemisuccinato . Cuando las composiciones se utilizan . en una "cantidad terapéuticamente efectiva" de acuerdo a la presente invención, esto significa que la dosis del agente terapéutico (o agentes) es tal que un nivel terapéutico de agente se suministra a la corriente sanguínea arriba del término que la composición está por utilizarse. Tal suministro es dependiente de un número de variables incluyendo el periodo de tiempo para el cual la dosificación individual está por utilizarse, o la velocidad de fl jo del agente terapéutico en la circulación sistémica del sujeto. Se entenderá, sin embargo, que los niveles de dosis específicos de los agentes terapéuticos de la presente invención de cualquier sujeto particular depende de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármaco, y la severidad del desorden particular que se trata y forma de administración. 'Las dosificaciones de tratamiento generalmente pueden concentrarse para optimizar la seguridad y eficacia. Típicamente, las relaciones de dosificación-efecto de pruebas in vi tro y/o in vi vo inicialmente pueden proporcionar guía útil en las dosis apropiadas para administración al sujeto. Los estudios en modelos animales generalmente pueden utilizarse para guía son considerar las dosificaciones efectivas para tratamiento de un desorden de acuerdo con la presente invención. En términos de procedimientos de tratamiento, debe apreciarse que la dosificación a administrarse dependerá de varios factores, incluyendo el agente particular que se administra, la vía administrada, el estado físico del agente particular, la condición del sujeto particular, etc. Por ejemplo, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" en la presente significa una cantidad de canabinoide suficiente para tratar, limitar, mejorar, prevenir, reducir, retrasar y/o mejorar uno o más síntomas asociados con MS . Tal cantidad variará ampliamente de sujeto a sujeto y dependerá, in ter alia. del peso corporal, severidad y tipo de efecto secundario, variaciones de intra-sujeto en metabolismo del canabinoide particular en cuestión, y efecto deseado. De manera ilustrativa, la cantidad puede ser de aproximadamente 0.01 a 35 mg/kg de peso corporal administrado una a cinco veces por día. La toxicidad y eficacia terapéutica de los agentes terapéuticos (y por lo tanto la dosificación) de las composiciones inventivas pueden determinarse por procedimientos farmacéuticos estándar, por ejemplo, para determinar LD50 (la dosis letal a 50% de la población) y ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población) . La proporción de dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la proporción LD50/ED50. En una modalidad de la presente invención, los compuestos que muestran grandes índices terapéuticos se utilizan. Aunque los compuestos que muestran efectos secundarios tóxicos pueden utilizarse, debe tenerse cuidado para diseñar un sistema de suministro que tiene como objetivo tales compuestos para el sitio de tejido afectado para minimizar daño potencial a células no infectadas y, así, reducir los efectos secundarios . La dosis administrada a un sujeto, particularmente un sujeto humano, en el contexto de la presente invención debe ser suficiente para efectuar una respuesta terapéutico durante una estructura de tiempo razonable. La dosis se determinará por la intensidad de las composiciones particulares empleadas y la condición de la persona, así como también el peso corporal de la persona a tratarse. El tamaño de la dosis también se determinará por la existencia, naturaleza y grado de cualquier efecto secundario adverso que puede acompañar la administración de una composición particular. Una dosificación adecuada para administración interna es 0.01 a 100 mg/kg por día. Una dosificación preferida es 0.01 a 35 mg/kg por día. Una dosificación más preferida es 0.05 a 5 mg/kg por día. Una concentración adecuada de dronabinol en composiciones farmacéuticas para administración oral es 0.05 a 15% (en peso) . Una concentración preferida es de 0.02 a 5%. Una concentración más preferida es de 0.1 a 4%. Más preferentemente, 0.03 a 0.06 mg/kg de peso corporal por día se administra oralmente, y más preferentemente, una forma de dosificación oral de 2.5 mg se administra dos veces por día. La dosificación más preferida para administración extracorporal está en el rango de desde aproximadamente 0.1 mg/kg a 5 mg/kg de peso corporal por día. Para la vía de administración rectal, tópica (incluyendo bucal y sublingual) o transdérmica, la dosificación preferida de la misma (estimada como la base) está en el rango de 0.05 mg/kg a 20 mg/kg de peso corporal por día. Aunque dronabinol puede administrarse según sea necesario, preferentemente, dronabinol se administra una a cinco veces por día. Donde dronabinol es el fármaco activo en una composición utilizada de acuerdo a métodos de la presente invención, es preferible que dronabinol esté presente en tal composición en una cantidad total de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 20 mg, preferentemente aproximadamente 1 mg a aproximadamente 15 mg, y más preferentemente aproximadamente 2 mg a aproximadamente 12 mg . De manera ilustrativa, tal composición comprenderá aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 5 mg o aproximadamente 10 mg dronabinol. Un canabinoide puede formularse en cualquier composición farmacéutica para utilizarse en métodos de acuerdo a la presente invención. Tales composiciones pueden incluir formas de dosificación diseñadas para administración oral, bucal, sublingual, subcutánea, transdérmica, intramuscular o intravenosa, rectal, óptica o por inhalación . Las composiciones farmacéuticas adecuadas para utilizarse en métodos de la presente invención pueden incluir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, convencionales tales como rellenos, aglutinantes, vehículos, adyuvantes y/o vehículos según se desee. Los materiales vehículo que pueden emplearse son cualquiera de aquellos excipientes comúnmente utilizados en farmacéuticos y deben seleccionarse en la base de compatibilidad con el canabinoide utilizándose y las propiedades del perfil de liberación de la composición o forma de dosificación deseada. Los ejemplos no limitantes de excipientes farmacéuticamente aceptables, adecuados incluyen aglutinantes, agentes de desintegración, agentes de relleno, agentes tensoactivos, agentes correctores de pH, estabilizadores, lubricantes, diluyentes, antiadherentes, deslizantes, vehículos, etc. Ejemplos no limitantes de aglutinantes adecuados incluyen acacia, ácido algínico y sales de los mismos, derivados de celulosa, metilcelulosa, celulosa de hidroxietilo, celulosa de hidroxipropilo, silicato de aluminio de magnesio, glicol de polietileno, gomas, ácidos de polisacárido, bentonitas, metilcelulosa de hidroxipropilo, gelatina, polivinilpirrolidona, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo, crospovidona, povidona, polimetacrilatos, hidroxipropilmetilcelulosa , hidroxipropilcelulosa, almidón, almidón pregelatinizado, etilcelulosa, tragacanto, dextrina, celulosa microcristalina, sucrosa, o glucosa y lo similar. Ejemplos no limitantes de agentes de desintegración adecuados incluyen almidones, almidón de maíz pregelatinizado, almidón pregelatinizado, celulosas, carboximetilcelulosa degradada, crospovidona, polivinilpirrolidona degradada, un calcio, un complejo de alginato de calcio, arcillas, alginatos, gomas, o glicolato de almidón de sodio, y cualquier agente de desintegración utilizado en preparaciones de tabletas . Los ejemplos no limitantes de agentes de relleno adecuados incluyen lactosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, polvo de celulosa, dextrosa, dextratos, dextran, almidones, almidón pregelatinizado, sucrosa, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloruro de sodio, glicol de polietileno, y lo similar. Los ejemplos no limitantes de agentes tensoactivos adecuados incluyen sulfato de lauril de sodio, monooleato de sorbitan, monooleato de sorbitan de polioxietileno, polisorbatos, poloxámeros, sales biliares, monoestearato de glicerilo, línea Pluronic™ (BASF) y lo similar. Los ejemplos no limitantes de agentes correctores de pH adecuados (reguladores) incluyen ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido glutárico, bicarbonato de sodio y carbonato de sodio y lo similar. Los ejemplos no limitantes de estabilizadores adecuados incluyen cualquier agente de antioxidación, reguladores, o ácidos, y lo similar. Los ejemplos no limitantes de lubricantes adecuados incluyen estearato de magnesio, hidróxido de calcio, talco, fumarato de estearilo de sodio, aceite vegetal hidrogenado, ácido esteárico, behapato de glicerilo, estearatos de magnesio, calcio y sodio, ácido esteárico, talco, ceras, Stearowet, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, DL-leucina, glicoles de polietileno, oleato de sodio, o sulfato de lauril de sodio, y lo similar. Los ejemplos no limitantes de agentes humectantes adecuados incluyen ácido oleico, monoestearato de glicerilo , monooleato de sorbitan, monolaurato de sorbitan, oleato de trietanolamina, monooleato de sorbitan de polioxietileno, monolaurato de sorbitan de polioxietileno, oleato de sodio, o sulfato de laurilo de sodio, y lo similar. Los ejemplos no limitantes de diluyentes adecuados incluyen lactosa, almidón, manitol, sorbitol, dextrosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico, diluyentes a base de sucrosa, azúcar de confitería, monohidrato de sulfato de calcio monobásico, dihidrato de sulfato de calcio, trihidrato de lactato de calcio, dextratos, inositol, sólidos de cereal hidrolizados, 'amilosa, celulosa en polvo, carbonato de calcio, glicina, o bentonita,' y lo similar . Los ejemplos no limitantes de anti- adherentes o deslizantes adecuados, incluyen talco, almidón de maíz, DL-leucína, sulfato de lauril de sodio, y magnesio, calcio, o estearatos de calcio, y lo similar. Los ejemplos no limitantes de vehículos farmacéuticamente compatibles adecuados incluyen acacia, gelatina, dióxido de silicón coloidal, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnesio, caseinato de sodio, lecitina de soya, cloruro de sodio, fosfato de tricalcio, fosfato de dipotasio, lactilato de estearoil de sodio, carragahen, monoglicérido, diglicerído, o almidón pregelatinizado, y lo similar. Adicionalmente, las formulaciones de fármaco se tratan en, por ejemplo, Remington's, The Science and Practice of Pharmacy (2000) ; Lieberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; y Liebeman et al . , Pharmaceutical Dosage Forms (Volúmenes 1-3, 1990). Cuando un excipiente deseado sirve como un diluyente, puede ser un material sólido,' semisólido o líquido, que actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. De esta manera, las composiciones adecuadas para utilizarse en métodos de la presente invención pueden estar en la forma de una tableta, pildora, •' polvo, gragea, sachet, cápsula, pastilla, suspensión, emulsión, aerosol (como un sólido o un medio líquido), cápsula (por ejemplo, gelatina dura y suave o cápsulas HPMC), polvo en paquete estéril, polvo desechable, granulo o líquido. Las formas de dosificación de tableta pueden incluir, por ejemplo, uno o más de lactosa, manitol, almidón de maíz, almidón de papa, celulosa microcristalina, acacia, gelatina, dióxido de silicón coloidal, sodio de croscarmelosa, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, y otros excipientes, colorantes, diluyentes, agentes reguladores, agentes humectantes, conservadores, agentes saborizantes y .vehículos farmacéuticamente compatibles. En una modalidad de la presente invención, los procesos de fabricación pueden emplear uno o una combinación de métodos: (1) mezclado por secado, (2) compresión' directa, (3) molienda, (4) granulación no acuosa o seca, (5) granulación de fusión, o (6) fusión. Lachman et a l . , The Theory and Practice of Industrual Pharmacy (1986) . Tales tabletas también pueden comprender revestimientos de película, que se desintegran en la ingestión oral o en contacto con el diluyente. Las tabletas comprimidas son formas de dosificación sólidas preparadas al compactar una formulación conteniendo un agente farmacéutico lábil al ácido y/o agente regulador y/o excipiente seleccionado para ayudar al procesamiento y mejorar las propiedades del producto. El término "tableta comprimida" generalmente se refiere a una tableta sin revestir, plana para ingestión oral, preparada por una compresión única o por punción de pre-compactación seguida por una compresión final . Las tabletas o pildoras adecuadas para utilizarse en métodos de la presente invención pueden revestirse o de otra manera componerse para proporcionar una forma de dosificación proporcionado la ventaja de características de almacenamiento o manejo mejorado. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender una dosificación interior y un componente de dosificación exterior, el último estando en la forma de una envoltura sobre el anterior. Ya que una tableta puede utilizarse para formar tabletas que se desintegran rápidamente, tabletas masticables, grageas, pastilla o tabletas tragables; las formulaciones intermedias, así como también el proceso para prepararlas, proporcionando aspecto adicionales de la presente invención . Las tabletas efervescentes y polvos pueden también utilizarse de acuerdo con la presente invención. Las sales efervescentes se han utilizado para dispersar medicinas en agua para administración oral. Las sales efervescentes son granulos o polvos gruesos conteniendo un agente medicinal en una mezcla seca, usualmente compuesta de bicarbonato de sodio, ácido cítrico y ácido tartárico. Cuando las sales se agregan a agua, los ácidos y la base reaccionan para liberar el gas de dióxido de carbono, causando así "efervescencia" . Las formas de dosificación líquida también pueden utilizarse en métodos de acuerdo a la presente invención e incluir soluciones no acuosas; jarabes no acuosos adecuadamente saborizados; suspensiones de aceite; y emulsiones saborizadas con aceites comestibles, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de maní, así como también elixires y vehículos farmacéuticos similares. Muchos otros tipos de sistemas de suministro de liberación están disponibles y se conocen por aquellos de experiencia ordinaria en la materia. Incluyen sistemas a base de polímero, tal como ácido poliláctico, ácido poliglicólico, polianhídridos y policaprolactona; sistemas sin polímero que son lípidos, incluyendo esteróles, tal como colesterol, esteres de colesterol y ácidos grasos, o grasas neutrales, tales como mono-, di- y triglicéridos; sistemas de liberación de hidrogel; sistemas silásticos; sistemas a base de péptido; revestimientos de cera; tabletas comprimidas utilizando aglutinantes convencionales (Ver, por ejemplo, Lieberman et a l . , Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, pp . 209-214 (1990), .y excipientes; implantes parcialmente fusionados; y lo similar. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a: (a) sistemas erosiónales en los cuales el polisacárido se contiene en una forma dentro de una matriz, encontrada en la Pat. de EE.UU. No. 4,452,775; Pat. de EE.UU. -No*. 4,667,014; y Pat. de EE.UU. No. 4,784,034 y Pat. de EE.UU. No. ,239,660; y (b) sistemas disfuncionales en los cuales un componente activo permea a una velocidad controlada a través de un polímero encontrado en la Pat. de EE.UU. No. 3,832,253 y Pat. de EE.UU. No. 3, 854, 480. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas y no acuosas, soluciones de inyección estéril isotónica, que pueden contener anti-oxidantes, reguladores tales como acetato y fosfato, agentes de ajuste de toxicidad, tales como cloruro de sodio, agentes ajustadores de pH, tal como ácido hidroclórico y fosfórico, bacterioestatos y solutos que vuelven la formulación isotónica con la sangre del recipiente propiestop, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizadores, agentes de espesamiento, estabilizadores, y conservadores. Las formulaciones pueden presentarse en contenedores sellados de múltiples dosis o dosis única, tales como ampolletas y frascos, y pueden almacenarse en una condición liofilizada requiriendo solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua, para inyecciones, inmediatamente antes de usarse. Las soluciones de inyección extemporáneas y suspensiones pueden prepararse de polvos estériles, granulos y tabletas de la clase previamente descrita. En una modalidad preferida, dronabinol se administra de acuerdo a métodos de la invención como una formulación aerosolizada . Ejemplos no limitantes de formulaciones aerosolizados de dronabinol se describen en las Patentes de Estados Unidos No. 6,509,005 para Peart et a l . , que se incorpora en la presente para referencia en la presente en su totalidad. En otra modalidad preferida, dronabinol se administra como una composición de cápsula oral conteniendo 2.5 mg, 5 mg o 10 mg dronabinol, aceite de sésamo, gelatina, glicerina, metilparaben, propilparaben, y dióxido de titanio. Dronabinol puede administrarse en combinación con una o más modificaciones adicionales, por ejemplo medicaciones utilizadas para tratar síntomas de MS o para tratar MS por sí mismo (agentes modificando la enfermedad) . Los ejemplos no limitantes de medicaciones que pueden administrarse en combinación con dronabinol incluyen amantadina, baclofen, aceite mineral, papaverina, meclizina (Antivert®) , hidroxizina (Atarax®) , interferon-D-la (Avonex®) , sulfametoxazola (Bactrim®, Septrai) , ciprofloxacin, (Cipro®), docusato (Colace®), acetato de glatiramer (Copaxone®), permolina (Cylert®) , dantroleno (Dantrium®), desmopresina (DDAVP®) , dexametasona (Decadron®), prednisona (Deltasone®) , tolterodina (Detrol®) , fenitoina (Dilantin®) , oxibutina (Ditropan®) , bisacodil (Dulcolax®), venlafaxina (Effexor®), amitriptilina (Elavil®), docusato (Enemeez®) , fosfato de sodio, metenamina (Mandelamina®) , Balcofen®, clonazepan (Klonopin®) , isoniazid (Laniazid®) , vardenafil (Levitra®) , nitrofurantoina (Macrodantin®) , muciloide hidrofílico de psilio (Metamucil®) , alprostadil, gabapentina (Neurontin®), mitoxantrona (Novantrone®), oxibutini (Oxytrol®) , nortiptilina (Pamelor®), paroxetina (Paxil®), bromuro de propantelina ( Pro-Banthine®) , alprostadil (Prostin® VR) , modafinil (Provigil®), fluoxetina (Prozac®), fenazopiridina (Pyridium®), interferon-b-la (Rebif®, glicerina ( Sani-Supp®) , metilprednisolona ( Solu-Medro®) , carbamazepina (Tegretol®), imipramina (Tofranil®), diazepan (Valium®) , sildefanil (Viagra®) , bupropion (Wellbutrin®) , tizanidina (Zanaflex®), y sertralina (Zoloft®) . Los siguientes ejemplos ilustran modalidades de la presente invención pero no deben construirse como limitanado el alcance de la presente invención en cualquier manera.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Un estudio se realiza para valorar el uso de extracto de cannabis y delta-9-THC para probar varios síntomas asociados con MS en un estudio controlado por placebo, aleatorizado. Los pacientes de 18-64 años de edad con esclerosis múltiple soportada por laboratorio o definida clínicamente que mostraron enfermedad estable por los 6 meses previos, con parálisis problemática (puntuación Ashworth de >_ 2 en dos o más grupos musculares limbares inferiores) se incluyen en la prueba. Los pacientes con enfermedad cardiaca isquémica, aquellos con fuentes activas de infección, y aquellos tomando medicación tal como beta interferon (que podría impactar la parálisis) se excluyen. Los pacientes se asignaron aleatoriamente para recibir uno de dos tratamientos activos o placebo. El tratamiento activo consistió de ya asea delta-9-THC sintético (Marinol, Solvay Pharmaceuticals, Atlanta, USA) o un extracto de cannabis, conteniendo delta-9-THC y canabidiol como los canabinoides principales (Cannador, Instutite for Clinical Research, IKF, Berlín, Alemania) . Las cápsulas se fabricaron por contener 2.5 mg de delta-9-THC equivalente, 1.25 mg de canabidiol, y menos de 5% diferente a canabinoides por cápsula. La medicación se toma dos veces al día, después de la comida. Toda la otra medicación se toma como usual, excepto otras cápsulas a base de aceite que se requiere que se tomen por separado de medicación de prueba para evitar posible interferencia con absorción. El estudio inició con una fase de concentración de dosis de 5 semanas. Durante este periodo, los pacientes incrementaron su dosis por una cápsula (2.5 mg delta-9-THC equivalente) dos veces al día en intervalos semanales. Si los efectos secundarios se desarrollaron, se les advirtió a los pacientes no incrementar la dosis, y si los efectos secundarios se consideran intolerables, la dosis se reduce. Las semanas 6- 13 constituyeron una fase estabilizada, durante la cual los participantes permanecieron en una dosis estable de medicación (visitas 5, 6 y 7) . Durante la semana 14, los pacientes redujeron su medicación por una cápsula dos veces cada día hasta que eliminaron la medicación del estudio. Los pacientes permanecieron fuera del fármaco de medicación de prueba durante la semana 15, y una valoración final se toma al final de esta semana (visita 8) . La medición resultante primaria del estudio se cambia en parálisis relacionada con esclerosis múltiple, utilizando la puntuación Ashworth de parálisis. (Ver, por ejemplo, Ashworth, B. Preliminary triáis of carisoprodol in múltiple sclerosis. Pra cti ti on er 1964: 192:540-42) . La valoración de la puntuación Ashworth se hace en seis visitas: dos pre-tratamiento (visitas 1 y 2), tres durante tratamiento (visitas 5, 6 y 7), y una después de la discontinuación de tratamiento (visita 8) . La puntuación Ashworth es una valoración de deterioro biológico y es dependiente de la estimación del médico. La puntuación consiste de una escala de 5 puntos (0=normal, l=contracción ligera cuando el limbo se mueve, 2=cualquier cosa más que una contracción pero no movimiento de restricción, 3=incremento considerable en flexión pasiva limitante de tono, 4=rigidez de limbo en flexión o extensión) . Diez grupos musculares en cada lado del cuerpo (flexores del codo, extensores, pronadores y supinadores; flexores de muñeca y dedo; aductores de cadera, flexores de rodilla y extensores, y flexores de planta del pie) se valoran. Cada paciente se valora, supino en un cubil, o tan próximo a esta posición como se toleró, después descansa por 15 min. El limbo que se valora se mueve rápidamente en la dirección requerida por la valoración. Ya que la parálisis puede cambiar con el movimiento del limbo pasivo, el número de movimientos de cada articulación se mantiene a un mínimo. La presencia de más de siete golpes de clono en examinación de una articulación se toma como implicando al menos parálisis de grado 2. La Tabla 1 proporcionó inmediatamente abajo características de línea base de los participantes .

Tabla 1. Perfil de Sujetos Incluidos en Estudio de Síntoma MS De los 630 pacientes incluidos en el análisis de intención de tratar, los datos de seguimiento en el resultado primario se obtiene para 611 (97%) . La terminación y regreso de datos para las mediciones resultantes secundarias también son generalmente altas, con datos disponibles para análisis de 84-91% de pacientes. Con respecto al análisis de puntuaciones Ashworth, 81% (n=513) de pacientes tuvieron el mismo asesor o tuvieron un diferente asesor en solo una vista (extracto de canabis 82% (n=173) , delta-9-THC 82% (n=168), placebo 81% (n=172)). El resultado primario se define como el cambio de línea base (promedio de dos visitas de pretratamiento de línea base) al final del periodo de tratamiento de 13 semanas (visita 7) . De acuerdo con el procedimiento, puntuaciones Ashworth faltantes en la visita 7 se reemplazan al llevar a cabo las puntuación Ashworth más recientes disponibles durante la fase de tratamiento. En total, 39 puntuaciones se llevan a cabo; 28 de visita 6 y 11 de visita 5, distribuidas a través de tratamientos (12 extractos de cannabis, 17 delta-9-THC, 10 placebo) . Los datos resultantes primarios no están disponibles para 46 pacientes originalmente aleatorizados (12 extractos de cannabis, 19 delta-9-THC, 15 placebo) . No existen evidencia estadísticamente significativa de un efecto de tratamiento en cambio en puntuación Ashworth total de línea base a seguimiento de 13 semanas (p=0.29 con ajusta para estado ambulatorio y centro, p=0.40 sin ajuste) . Cambios promedio (SD) en puntuaciones Ashworth totales (línea base menos seguimiento) fueron 1.24 (6.60), 1.86 (7.95) y 0.92 (6.56) de extracto de canabis, delta-9-THC, y placebo, respectivamente. Las figuras correspondientes para grupos musculares corporales superiores fueron -0.05 (4.11), 0.48 (4.70) y -0.11 (4.04), y para grupos musculares corporales inferiores fueron 1.29 (4.37), 1.39 (5.21) y 1.04 (4.20). Con ambos tratamientos activos, una mejora sobre placebo se observa para el efecto de tratamiento cuando se ajusta para centro y para estado ambulatorio (Ver Fig. 1) . No existe evidencia estadísticamente significativa de un efecto de tratamiento en cambios en componentes corporales inferiores (ajustados para centro y estado ambulatorio p=0.71, no ajustados p=0.74) o corporales superiores (p=0.20 y p=0.31) de la puntuación Ashworth, y sin evidencia de ningún efecto de interacción entre centro y tratamiento, entre estado ambulatorio y tratamiento o entre puntuación Ashworth de línea base y tratamiento. Tanto el centro (p<0.0001) como estado ambulatorio (p=0.002) tuvo un efecto significativo en cambio en puntuación Ashworth (Fig. 2). La reducción promedio estimada en puntuación Ashworth total para pacientes ambulatorios relativa a pacientes no ambulatorios fue 1.78 ajustada para tratamiento y centro. También hubo una mejora en las puntuaciones promedio con tratamiento, ocurriendo en todos los grupos de tratamiento, incluyendo placebo (Fig. 3) .

Ejemplo 2 Resultados secundarios también se miden en el estudio arriba descrito. Tales resultados secundarios incluyeron índice de movilidad Rivermead (Ver, por ejemplo, Collen, F.M. et a l . , The Rivermead mobility index : a further development of the Rivermead motor assesment. In t . Di san ti l . S t ud . 1991:13:50 54), una caminata de 10 metros cronometrada, cuatro cuestionarios para completar por ellos mismos. puntuación de incapacidad neurológica del Reino Unido (Ver, por ejemplo, Sharrack, B., Hughes R.A. The Guy 's neurological disability scale (GNDS) : a new disability measure for múltiple sclerosis. Mu 11 . Sder . 1999; 5: 223-33), y una serie de nueve escalas de clasificación de categoría. Para la valoración a escala de clasificación de categoría, a los pacientes se les preguntó como han sido sus síntomas durante la semana previa en comparación con como fueron justo antes de que iniciará el estudio. Las categorías incluyeron irritación, depresión, fatiga, inflexibilidad muscular, conmoción, dolor, sueño, espasmos musculares, y cantidad de energía. Los datos se tratan abajo. Con respecto a mediciones resultantes secundarias, 322 pacientes proporcionaron al menos un tiempo de caminata base. De estos, siete (1 extracto de cannabis, 3 delta-9-THC, 3 placebo) dejaron la prueba. Los tiempos de caminata se obtienen de 278 pacientes en la visita siete. En total, 20 pacientes fueron incapaces de caminar (8 extractos de cannabis, 5-delta-9-THC, 7 placebo), y tiempos de caminata muy largos se substituyen para estos individuos. En resumen, un efecto de tratamiento significativo en tiempo de caminata de línea base para la visita 7 (p=0.015) se observa. El tiempo promedio tomado para caminar 10 metros se reduce de línea base a seguimiento por 12% con delta-9-THC en comparación con una reducción con extracto de canabis de 4% y placebo de 4%. La Fig. 4 muestra tiempo de caminata promedio por grupo de visita y tratamiento para pacientes que proporcionaron información de tiempo de caminata en todas las seis visitas del asesor. Las escalas de clasificación de categoría se utilizaron para valorar si los pacientes sintieron que sus síntomas han mejorado mientras están en el tratamiento relativo a antes de iniciar el tratamiento. Los datos se muestran en las Tablas 2 y 3. En resumen, los pacientes sintieron que los síntomas de dolor, sueño, calidad, espasmos y parálisis han mejorado mientras están en el tratamiento activo. Ningún efecto se observó con respecto a irritación, depresión, fatiga, conmoción o energía. Tabla 2. Reporte del Paciente de Resultados Secundarios Ejemplo 3 En la visita 8 en el estudio descrito en los Ejemplos 1 y 2, a los pacientes se les hicieron preguntas específicas acerca de si el tratamiento tuivo síntomas mejorados de dolor, conmoción, parálisis o vejiga. La Tabla 3 muestra las repuestas del paciente a esas preguntas. En resumen, más pacientes percibieron una mejora en parálisis y dolor cuando toman los tratamientos activos que cuando toman placebo. La diferencia en percepción de mejora en conmoción no fue significativa estadísticamente y ningún efecto de tratamiento en síntomas de vejiga se identifica. Aunque no existe estratificación para estos síntomas específicos entre grupos, los grupos se equilibran ampliamente para estos síntomas aparte de los síntomas de vejiga, donde hubo menos pacientes con síntomas urinarios que en el grupo que toma delta-9-THC. Hubo una asociación significativa entre el tratamiento actual y la valoración de los doctores del tratamiento de si el paciente no estaba en tratamiento activo (p<0.001) . De acuerdo a la valoración de los doctores del tratamiento, 71% (n=140) del grupo de extracto de cannabis, 66% (n=119) del grupo delta-9-THC, y 43% (n=85) del grupo placebo estuvieron en tratamiento activo. De manera similar, cuando una asociación entre el tratamiento actual y la vista de los pacientes de que han tomado (p<0.001) . De acuerdo a los reportes del paciente, 77% (n=151), 77% (n=139), y 50% (n=98) de grupos de extracto de cannabis, delta-9-THC y placebo, respectivamente, pensaron que estaban en tratamiento activo. No hubo asociación entre la opinión de los asesores del tratamiento y el tratamiento actual (p=0.72) . Las proporciones observadas por el asesor como estando en medicación activa en los tres grupos fueron 44% (n=90) extracto de cannabis, 39% (n=73) delta-9-THC y 42% (n=86) placebo . Tabla 3 : Valoración del Paciente en el beneficio de tratamiento después de la semana 8 Inesperadamente, como puede observarse en la Tabla 4, las incidencias de recaída de MS se redujeron grandemente tanto en extracto de cannabis, como grupos delta-9-THC en comparación con placebo . Tabla 4. Eventos adversos reportados por pacientes

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES 1. Método para tratar y/o prevenir los síntomas asociados con MS en un sujeto en necesidad del mismo, el método comprendiendo administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica comprendiendo delta-9-tetrahidrocanabinol .
2. 2. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha etapa de administración comprende administración oral.
3. 3. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho delta-9-tetrahidrocanabinol se administra en la forma de una o más cápsulas conteniendo delta-9-tetrahidrocanabinol en aceite de sésamo.
4. 4. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque la composición comprende una forma de dosificación seleccionada del grupo consistiendo de una suspensión o solución intranasal, una suspensión o solución inhalante, una suspensión o solución parenteral, un parche transdérmico, un gel transdérmico, y una crema transdérmica .
5. 5. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se administra en una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste de una tableta, una cápsula, un inhalante, una inyectable, una transdérmica, una sublingual, y un supositorio.
6. 6. Método según la reivindicación 5, caracterizado porque la composición está en la forma de un inhalador.
7. 7. Método según la reivindicación 6, caracterizado porque el inhalante se administra oralmente.
8. 8. ' Método según la reivindicación 5, caracterizado porque la cápsula es una gelatina suave o cápsula HPMC.
9. 9. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se administra en combinación con una o más terapias MS .
10. 10. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque delta-9-tetrahidrocanabinol es dronabinol .
11. 11. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se administra al paciente por una vía seleccionada del • grupo que consiste de oral, intranasal, inhalación, inyección, transdérmica y sublingual.
12. 12. Método según la reivindicación 11, caracterizado porque la inhalación comprende inhalación oral.
13. 13. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se administra en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 2.5 mg delta-6-tetrahidrocanabinol a aproximadamente 20 mg delta-9-tetrahidrocanabinol por día.
14. 14. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se administra en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 2.5 mg delta-9-tetrahidrocanabinol por día.
15. 15. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se administra aproximadamente 1 a aproximadamente 4 veces por día.
16. 16. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se administra en una dosis única.
17. 17. Método para prevenir una recaída de MS en un sujeto en necesidad del mismo, el método comprendiendo administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica comprendiendo delta-9-tetrahidrocanabinol.