KR20160080111A - 경추 및 요추 질환 치료용 약물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 벤즈브로마론 또는 그의 약제학적으로 허용되는 다른 결정질, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 용매화물, 염, 에스테르, 에테르 또는 포접체, 또는 약물의 제조에서 상기 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것으로서, 그의 적용은 인간의 경추 질환 또는 요추 간판 탈출증 (LDH)의 치료 및 예방용 약물의 제조를 위한 것이다.
Description
본 발명은 특히 인간의 경부척추증 또는 요추 간판 탈출증 (lumbar disk herniation)의 치료 및 예방용 약물을 제공하기 위한 의료 기술 분야에 관한 것이다.
경추증후군이라고도 알려진 경부척추증은 퇴행성 병리학적 변화에 기반한 장애이다. 중국에서 경부척추증의 발생이 증가하고 있다. 경추 질환의 발생률은 전국적으로 20%가 넘고 컴퓨터 사용자, 휴대 전화 사용자 및 사무직 근로자가 걸릴 위험이 높은 것으로 보고되었다. 게다가, 경부척추증의 시작은 어린 나이에 일어나기 쉽고 초등학생 및 중학생에서 발생률이 급격히 증가하고 있다. 정형외과병원 환자의 약 30%가 경부척추증 치료를 청하였다.
미국정형외과학회에 의해 추간판 불거짐, 돌출 추간판, 분출 추간판으로 명명된 요추 추간판 장애의 일종인 요추 간판 탈출증 (LDH)은 요추 추간판의 다양한 부위 (수핵, 섬유륜 및 연골판)가 상이한 정도의 퇴행성 병리학적 변화를 겪고 섬유륜이 외부 요소의 영향하에 파열되어 파열을 통해 수핵이 불거져 나오고 이어 주변 조직을 자극하거나 압박하여 허리와 다리 통증, 마비, 쓰림 등의 증상을 임상적으로 발현하는 척추에 영향을 미치는 의학적 상태이다. 이는 전형적으로 요통증을 가지는 정형외과 외래환자의 10% 내지 15% 및 허리와 다리 통증을 가지는 입원 환자의 25% 내지 40%에서 일어나는 일반적인 임상 요추 장애 중 하나이다. 이 질환은 주로 20 내지 40세의 연령대에서 일어나며, 남성 환자의 수가 여성 환자의 수보다 많다. 문헌에는 미국에서 LDH의 발생율이 남성에서 3.1%, 여성에서 1.3%이라고 언급하고 있다. 많은 문헌이 또한 중국에서 LDH의 역학적 프로파일을 보고하고 있으며, 인터넷상의 문헌에는 15.2%의 발생율이 제시되었다. 과거 많은 엄밀한 연구가 상이한 상황에서의 발생률을 공시하였다. 예를 들어, 참조문헌 1 [Lu Jun, etc. Investigation on the Prevalence of Lumbar Disk Herniation in the Aircrew at Guangzhou Areas of China Southern Airlines, Chinese Journal of Aerospace Medicine, 2008, (1) 62:132]에, 조사한 2495명 중에서 132명의 LDH 환자가 발견되었으며, 따라서 발생률이 5.3%이고; 참조문헌 2 [Zhang Qishan, Epidemiological Survey of Lumbar Disk Herniation in Flight personnel, Chinese J. Convalescent Med, 2011 (9): 854-855;]에는 전투기 4.73%, 연습기 5.07%, 폭격기 1.06% 및 수송기 3.01%를 포함하여, 757명의 활동 조종사 중 LDH의 누적 발생율이 3.17%로 발견되었으며; 참조문헌 3 [Wang Guo-ji, Wang Guo-jun, Peng Jian-min, etc, Epidemiological Survey on the causing factors of Lumbar Disk Herniation , Modern Preventive Medicine, 2009, 36 (13): 2401-2403;]에서 후난성 지역의 4 지급시는 다양한 인구에서 LDH가 7.62%의 높은 발생률을 가지는 것으로 발견되었고; 참조문헌 4 [Xie Zhaofeng etc. Epidemiological Survey of Lumbar Disk Herniation without symptoms among soldiers in a troop, J Prev. Med Chin PLA, 2002, Vo1. 20 (6): 412-414;]에는 LDH의 조기 예방 및 치료를 위한 기초를 제공하기 위해 군대에서 무증상의 LDH 발생률이 조사되었다. 이 연구에서는 군대에서 요추 CT 스캔상 증상을 나타내지 않는 219명의 신병을 무작위로 선택하였고 이들 군인 중에서 발생률은 33.33%에 달하는 것으로 발견되었다. LDH 이력은 성별, 연령, 직업 특성, 외상력 및 감기와 관련성이 있다. 그의 조기 치료는 침상 안정, 견인, 물리 치료 및 약물과 같은 보존적 치료법이 지배적이다. 그러나, 현재로서는 특정 약물이나 약물 다양성이 없는 실정이다.
경추 간판 탈출증 (CDH)은 또한 문헌에서 심도있게 논의되었으며, 발생률은 요추 간판 탈출증의 것에 이어 두번째이다. 이는 섬유륜, 경추 추간판의 수핵 및 연골판, 특히 경추 수핵의 퇴행성 병리학적 변화에 기인하며, 섬유륜이 외부 요인의 영향하에 파열되는 경우, 수핵 조직이 파열을 통해 불거지거나, 또는 척추관으로 밀려나고, 이어서 척추 신경근 또는 척수와 같은 주변 조직을 압박하여 현기증, 두통, 흉부 압박감, 가슴 두근거림, 제한된 목 이동, 쓰림, 어깨와 허리 통증, 상지 마비 및 통증, 보행 장애, 사지 나약 및 기타 징후와 증상, 및 심지어는 최악의 경우 생명을 위협하는 상위 하반신 마비의 임상적 증상이 일어난다. CDH의 발생율은 추간판 장애 중 LDH 다음이며, 약 40%를 차지한다. 이는 주로 40세 이상의 연령대에서 발생하며, 남성 대 여성 유병률은 1.4:1이다 (참조문헌: Wang wen, Development in the Diagnosis and Treatment of cervical disc Herniation , 2012, 18 (3):129).
경부척추증 또는 LDH는 적절히 치료하지 않거나 제때에 치료하지 않으면 경추 또는 요추 기형으로 이어질 수 있고, 병이 발전하면 추간판 탈출증 악화, 수핵 불거짐 증가, 척추 형성 변형, 곱사등 및 기타 합병증에 이를 수 있다. 또한, 이러한 사건은 목 또는 허리 통증의 악화를 불러올 수 있고 특히 밤에 통증이 더 강렬하며 결국 목 또는 허리의 굴곡 및 신전 기능 장애 뒤에 사지 마비, 체중 유지 및 보행 곤란을 비롯한 심각한 이차 증상으로 이어져 환자의 업무, 공부 및 생활에 직접적인 영향을 일으킬 것이다.
현재, 예를 들어 다음과 같이 경부척추증 또는 LDH를 치료할 수 있는 다양한 방법이 있다:
(1) 비수술적 약물 치료: 국소적 고통을 완화하기 위해 진통제 섭취 및 진통용 플라스터 적용;
(2) 부분 폐쇄 치료: 침술점 차단술 및 국소 차단술로 이루어지는 경추 또는 요추의 부분 폐쇄 치료 - 높은 기술을 요구함;
(3) 개복술: a) 경부에서 앞으로 돌출된 디스크 탈출증의 경우, 수술은 목 대혈관과 신경을 손상시킬 수 있거나, 수술을 가슴에서 접근해야 하는 흉부에서 앞으로 돌출된 디스크 탈출증의 경우, 이 수술은 종격 기관 손상 및 수술 후 기흉, 흉막 유착 및 장기간 가슴 통증 등과 같은 일련의 합병증을 발생할 수 있다; b) 요추 간판 탈출증의 수술은 근통 완화를 위해 병리학적 수핵을 직접 절제하기 위한 것이다. 요추 척추의 특별한 물리적 위치의 한계로 인해, 이러한 수술은 정상적인 요추의 생리적 구조에 손상을 일으켜 종종 수술 후 요추 척추 불안정성, 수술 후 흉터 조직 유착, 및 우발적 신경 손상 및 기타 부작용들을 초래할 수 있다. 따라서, 대부분의 환자는 수술을 우려하고, 수술에 의한 이러한 부작용을 방지하는 방법이 의료계에서는 끈임없이 문제였다. 일반적으로, 수술 치료는 위험이 높고 비용이 많이 들 수 있다
(4) 단기 통증 완화를 위해 특수 견인 장치를 사용하여 주로 경추 및 요추 주변의 인대를 연신시킬 목적의 견인 요법. 하지만, 이러한 치료는 SDS 비-수술 척추 감압 시스템과 같은 특수 장비 및 전문 기사와 함께 높은 비용을 필요로 한다.
(5) LDH 및 CDH 치료를 위한 플라스민 주입 - 합병증의 위험이 있다. 예를 들어, 약물이 추간공으로 잘못 주입되면, 척추 신경근이 손상을 입게 되고 이는 사지 마비 또는 감각 장애로 이어질 것이다; 약물이 척추관으로 잘못 주입되면, 사지 마비와 같은 심각한 합병증을 초래할 수 있다;
(6) 물리 치료: (6.1) 단파 또는 초단파 치료, 1일 1회, 회당 20 내지 40분, 일 치료 과정으로 15 내지 20회, (6.2) 역동 (diadynamic) 치료, 1일 1 또는 2회, 일 치료 과정으로 15 내지 20회; (6.3) 초자극 전기요법. 이들 물리 치료는 모두 회복이 느리고 기간이 길고 덜 효과적일 뿐만 아니라 치료 장비에 의존하는 단점을 가진다;
(7) 오존 치료: 고농도의 오존은 CDH 또는 LDH를 치료하기 위해 사용되는 수렴 및 기화 효과를 가진다. 이론상, 오존 주입은 요추 수핵을 수렴 및 기화할 수 있다. 그러나 척추관으로의 오존 유입은 부작용 및 합병증을 일으킬 것이고, 이 치료법의 성공율은 높지 않다;
(8) 최소 침습 수술의 미세현미경 추간판절제술: 이러한 수술은 수술 위험 및 합병증 외에, 좁은 수술 시야로 인해 병리학적 수핵을 완전히 깨끗하게 절제하는 것이 어려워 수술 실패의 위험을 증가시키는 단점을 갖는다;
(9) 경피적 죽종 절제술 - 수술 실패 등의 위험이 있다;
(10) 침술 치료 - 의사의 개인적인 의료 수준에 크게 의존하고, 불편하다는 등의 단점을 갖는다.
따라서 경부척추증, LDH 등을 지속적으로 치료 또는 예방하기 위한 새로운 치료 방법 또는 약물이 모색되고 있다.
발명의 상세한 설명
현재, 벤즈브로마론 또는 벤젠-브롬-쿠마린 (분자식: C17H12Br2O3 및 CAS: 3562-84-3)은 단독으로 또는 다른 약물과 함께 만성 통풍 및 고요산혈증의 치료를 위해 널리 인정되고 있으며, 사용되는 것으로 알려져 있다 (Shang Guang, Li Dakui, Modern Clinical Pharmacology, Chemical industry press, Beijing, 2003，p274). 현재까지 벤즈브로마론 또는 벤젠-브롬-쿠마린이 경추 질환 (CDH 포함) 또는 LDH를 치료하기 위해 사용될 수 있다는 어떤 공문서도 없고 보고도 없었으며, 즉 이 약물은 경추 질환 또는 LDH를 치료하는데 공지된 상태가 아니다.
본 발명은 경추 질환 또는 LDH를 치료하기 위한 일종의 약물 ― 벤즈브로마론 또는 벤젠-브롬-쿠마린 또는 그의 유도체 또는 포접체를 제공하는데 그 목적이 있다. 이 약물의 전형적인 투여 방식은 주입이 아닌 경구 투여로서, 주입 지점을 찾는 불편함과 정맥내 치료로 생기는 위험을 줄일 수 있고, 간호사 주입 치료에 대한 부담을 완화할 수 있으며, 장비 치료에 대한 의존도 및 불편함 감소와 환자의 치료를 용이하게 할 수 있다. 이는 경부척추증 또는 LDH의 임상 치료에 효과적이고 안전하며 신뢰성 있는 새로운 종류의 약물을 제공한다.
본 발명은 환자에게 수술없이 경부척추증 또는 LDH를 치료하기 위해 매우 안전하고 신뢰할 수 있는 효과가 있으며 저비용이고 투여가 쉬운 편리한 방법을 제공한다. 침상에 머무르는 환자의 경우, 걸을 수 있거나 일할 수 있는 능력을 신속히 회복할 수 있다.
또한, 본 발명은 인간의 경추 질환 또는 LDH의 치료 또는 예방용 약제를 제조하는데 벤즈브로마론 또는 벤젠-브롬-쿠마린 또는 그의 약제학적으로 허용되는 다른 결정질, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 용매화물, 염, 에스테르 또는 포접체, 또는 이중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물의 용도; 또는, 경추 질환 또는 LDH의 치료 또는 예방용 약제 또는 본 발명의 약물을 함유하는 약제학적 조성물을 제조하는데 상기의 용도 또는 적용에 관한 것이다. 이러한 치료상 용도는 보조 또는 조합 치료 스케줄에 사용되는 치료 약물을 제조하는 용도를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
벤즈브로마론이 경추 및/또는 요추 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 경우, 그의 약제학적으로 허용되는 다른 결정질, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 용매화물, 염, 에스테르, 에테르, 포접체, 리피도좀 또는 마이크로에멀젼은 동일한 용도를 가질 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 경추 질환 또는 LDH를 치료 또는 예방하기 위한 일종의 약물 또는 이 약물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 임의의 유효 용량의 벤즈브로마론, 그의 다른 결정질, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 용매화물, 염, 에스테르, 에테르 또는 포접체, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 포접체는 사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 유도체의 포접체를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 이에는 β-사이클로덱스트린, α-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린 및 그의 포접체가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 또한, 본 발명의 벤즈브로마론은 경구 용액 또는 현탁 용액 등과 같은 액체 제제, 외용 패치제 또는 정제, 캡슐제, 과립제 및 물방울 모양의 환제 등과 같은 고체 제제로 제조될 수 있으며, 모두 경추 질환 또는 LDH의 치료 또는 예방을 위해 사용된다. 해당 치료 용도를 가지는 제제의 제조를 위해 사용되는 경우, 제제 형태는 또한 분산성 정제, 구강 용해 정제, 리피도좀, 마이크로에멀젼 또는 주사제 등을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 조성물의 제조를 위해 사용되는 경우, 본 발명의 약물은 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다; 정제 (협측 정제, 분산성 정제, 급속 붕해 정제, 질 정제 포함), 캡슐제 (질 캡슐제 포함) 및 과립제의 제조를 위해 사용되는 경우, 제제는 약제학적으로 허용되는 충전제, 예컨대 전분, 변성 전분, 락토스, 미결정 셀룰로오스, 사이클로덱스트린, 소르비톨, 만니톨, 인산칼슘, 아미노산 등; 약제학적으로 허용되는 붕해제, 예컨대 전분, 변성 전분, 미결정 셀룰로오스, 가교화 카복시메틸 셀룰로오스, 소듐 카복시메틸 전분, 가교화 폴리비닐피롤리돈, 저 치환 하이드록시프로필 셀룰로오스, 계면활성제 (소듐 라우릴 설페이트 등); 약제학적으로 허용되는 습윤제 및 바인더, 예컨대 호화 전분, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 및 그의 염 등; 약제학적으로 허용되는 윤활제 및 활택제, 예컨대 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜 4000 ~ 8000, 탈크, 미분 실리카겔, 마그네슘 라우릴 설페이트 등; 및 약제학적으로 허용되는 감미료 및 향미제, 예컨대 아스파탐, 시클람산나트륨, 소듐 사카린, 수크랄로스 및 식용 향료 등을 함유할 수 있다.
예방 또는 치료 역할을 위해 벤즈브로마론의 임의의 약제학적으로 허용되는 용매화물, 염, 에스테르, 에테르 또는 포접체가 체내에서 활성 성분인 벤즈브로마론으로 흡수 또는 분해되거나 또는 체내 효소에 의해 대사적으로 그로 분해되는 과정은 본 발명의 사상에 반하지 않고 본 발명의 범주 내에 있다. 이러한 상황에서 벤즈브로마론의 혈중 농도는 위장 투여를 통한 유효 용량의 벤즈브로마론내 치료 효과를 수행하는 것과 대등하다. 벤즈브로마론의 에스테르 합성은 그의 페놀성 하이드록실 그룹 및 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산 및 발레르산 등과 같은 약제학적으로 허용되는 산을 이용할 수 있고; 벤즈브로마론의 에테르 합성은 그의 페놀성 하이드록실 그룹 및 메틸 알콜, 에틸 알콜, 프로필 알콜 또는 그의 유도체 등을 이용할 수 있다.
경구적으로 투여되는 벤즈브로마론 또는 벤젠-브롬-쿠마린의 용법 및 투여량: 정상적인 상황에서 투여 용량 또는 그의 범위는 환자의 체중으로 결정된다. 이는 회당 6-200 mg; 또는 0.1-3.5 mg/kg, 바람직하게는 0.4-2.0 mg/kg일 수 있으며; 위장 투여, 보통 경구 투여의 경우 체중 약 45-80 kg의 18세 이상 성인에 대해: 회당 12.5-100 mg 및 1일 1 내지 2회일 수 있고; 어린이는 용량의 절반 이상이 낮춰질 것이다. 성인의 위장 투여에 대해 상대적으로 바람직한 1일 용량은 회당 25-100 mg, 더 바람직한 1일 용량은 회당 50-100 mg이다. 약물을 경구적으로 투여하기 어려운 경우에는, 협측 또는 설하 투여가 적용될 수 있다.
본 발명은 복잡한 성분을 가지는 전통 중국 의약품과 다르다. 전통 중국 의약품은 복잡한 체계중에 하나 또는 그 이상의 전통 중국 의약재의 모든 성분을 제어하는 것이 어렵다. 그러나, 본 발명은 단일 화학 성분으로 되어 있다. 따라서, 임상적 투여의 정확성과 안정성 등을 보장하기 위해 제제의 품질을 제어하는 것이 용이하다.
구체적인 실시방식
실시예에서의 것과 달리 나타내는 것을 제외하고, 명세서 및 청구범위에서의 모든 수치값은 모든 실시에서 '약'이라는 용어를 사용하여 수식될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서에 주어진 수치 매개변수는 근사치이며, 본 발명에 개시된 내용에서 추구되는 소정 특성을 가지고 변화될 수 있다. 적어도, 그리고 청구 범위의 등가 주의 적용을 제한할 의도없이, 각 수치 매개변수는 유효 자릿수 및 통상적인 반올림법을 고려하여 설명되어야 한다.
본 발명에 정의된 포괄적 수치 범위 및 매개변수는 근사치이지만, 특정 실시예에 주어진 수치값은 가능한 정확히 보고하려고 하였다. 임의 수치값은 실질적으로 그의 각 시험에서 관찰된 표준편차로부터 필연적으로 발생되는 약간의 오류를 가지고 있다.
문맥에서 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 단수 형태는 대상의 복수 형태를 포함하고; 따라서 예를 들어 "화합물"을 포함하는 조성물은 2 이상의 화합물의 혼합물을 포함함에 유의해야 한다. 또한, 용어 "또는"은 일반적으로, 문맥에서 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, "및/또는"을 포함한다.
약제학적 조성물: 본원에서 사용된 용어 "약제학적 조성물"은 약물의 조성물을 의미한다. 이 약제학적 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 당업계에 공지된 특정 투여 방식에 적합한 임의의 담체를 비롯하여, 본 발명에서 제공하는 화합물의 투여에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 용매 매질을 의미하며, 예를 들어, 비경구, 피내, 피하 또는 국소 적용을 위한 용액 또는 현탁액은 멸균 희석제 (예컨대, 주사용수, 식염수 용액, 비휘발성 오일 등), 합성 지방 용매 매질 (예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 등), 항균제 (예컨대, 벤질 알콜, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤 등), 산화방지제 (예컨대, 아스코르브산, 아황산수소나트륨 등), 킬레이트 제제 (즉, EDTA 등), 완충제 (인산염, 시트르산염 등) 및/또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
비제한적인 예로서, 벤즈브로마론 또는 벤젠-브롬-쿠마린은 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합될 수 있고, 임의로 다음의 형태 (경구 투여 또는 위장 투여에 한하지 않음): 정제, 캡슐제, 분산성 분말, 과립제, 또는 예컨대 약 0.05% 내지 5% 현탁화제를 함유하는 현탁액으로 경구적으로 투여될 수 있거나; 또는 멸균 용액 또는 현탁액으로 비경구적으로 투여될 수 있으며, 후자는 등장성 매질중에 0.05% 내지 5% 현탁화제를 함유한다. 이들 약제학적 제제는, 예컨대 약 25% 내지 약 90%의 활성 성분 및 담체, 보다 전형적으로 5% 내지 60% (중량에 의함)의 활성 성분을 함유할 수 있다.
CDH 및 LDH에 대한 본 발명의 치료 효과에 대한 평가 기준은 다음과 같다:
(1) 치유: 통증 불만, 신체통, 통증 행동 (신음, 걸음걸이, 자세 상실) 소멸 및 작업 능력 회복; (2) 현저한 개선 효과: 통증 불만 및 신체통의 완연한 감소, 분명치 않은 통증 행동 소멸 및 작업 능력 회복; (3) 효과적인 개선: 통증 불만, 신체통 및 통증 행동 감소; (4) 비치유: 치료 전 상황과 동일.
경부척추증 치료를 위한 본 발명에 따른 약물의 임상 효과 기준이 또한 처리 2주 후에 평가될 수 있다: (1) 치유: 목, 어깨 및 팔의 통증 소멸과 상지 마비 없음; (2) 현저한 개선 효과: 목, 어깨 및 팔의 통증과 상지 마비가 현저히 감소됨; (3) 효과적: 목, 어깨 및 팔의 통증과 상지 마비 고통이 완화되었지만 목 아픔과 무력감이 여전히 있음: (4) 무효: 증상 및 징후가 유의적으로 개선되지 않고 오히려 악화됨.
본 발명은 적절한 처리 후 현저한 치료 효과를 나타내었다.
본 발명을 보다 상세히 설명하기 위해, 본 발명의 다음 바람직한 구체예들이 실시예로 설명되나 (본 발명의 효과를 설명하는데 유리한 특성 조건, 특성 증상 또는 특성 데이터 포함), 이들 설명은 단지 본 발명의 특징 및 이점을 설명하기 위한 것이지 본 발명의 범위를 한정하지는 않는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명의 효과를 다음의 구체적인 실시예에서 설명하지만, 본 발명의 보호 범위가 하기 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1. 벤즈브로마론 정제의 제조 및 약제학적 조성물의 제조 (벤즈브로마론 12.5 mg/정제)
제제:
벤즈브로마론: 125 g
미결정 셀룰로오스: 750 g
소듐 카복시메틸 전분: 50 g
폴리비닐피롤리돈 5%: 적정량
스테아르산마그네슘: 4 g
벤즈브로마론, 미결정 셀룰로오스 및 소듐 카복시메틸 전분을 100 메쉬의 체를 통해 체질하고, 적정량의 5% 폴리비닐피롤리돈 (95% 알콜/물로 제조)을 사용해 연질 재료로 만들고, 18-24 메쉬의 체를 통해 과립화한 후, 건조시키고, 14-20 메쉬의 체에 통과시킨 다음, 100 메쉬의 체를 통해 미리 체질한 스테아르산마그네슘을 첨가하여, 혼합하고, 정제로 압축하였다.
실시예 2. 벤즈브로마론 캡슐제의 제조 및 약제학적 조성물의 제조 (벤즈브로마론 12.5 mg/과립)
제제:
벤즈브로마론: 125 g
미결정 셀룰로오스: 600 g
락토스: 275 g
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 5%: 적정량
스테아르산마그네슘: 3 g
벤즈브로마론, 미결정 셀룰로오스 및 락토스를 100 메쉬의 체를 통해 체질하고, 적정량의 5% 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (90% 알콜/물로 제조)를 사용해 연질 재료로 만들고, 24-30 메쉬의 체를 통해 과립화한 후, 건조시키고, 24-30 메쉬의 체에 통과시킨 다음, 100 메쉬의 체를 통해 미리 체질한 스테아르산마그네슘을 첨가하여, 혼합하고, 캡슐화하였다.
실시예 3. 벤즈브로마론 정제의 제조 및 약제학적 조성물의 제조 (벤즈브로마론 25 mg/정제)
제제:
벤즈브로마론: 250 g
미결정 셀룰로오스: 1200 g
소듐 카복시메틸 전분: 50 g
폴리비닐피롤리돈 5%: 적정량
스테아르산마그네슘: 5 g
벤즈브로마론, 미결정 셀룰로오스 및 소듐 카복시메틸 전분을 100 메쉬의 체를 통해 체질하고, 적정량의 5% 폴리비닐피롤리돈 (95% 알콜/물로 제조)을 사용해 연질 재료로 만들고, 18-24 메쉬의 체를 통해 과립화한 후, 52 ℃에서 약 2시간 동안 건조시키고, 14-20 메쉬의 체에 통과시킨 다음, 100 메쉬의 체를 통해 미리 체질한 스테아르산마그네슘을 첨가하여, 혼합하고, 정제로 압축하였다.
실시예 4. 벤즈브로마론 캡슐제의 제조 및 약제학적 조성물의 제조 (벤즈브로마론 25 mg/과립)
제제:
벤즈브로마론: 250 g
미결정 셀룰로오스: 700 g
소듐 카복시메틸 전분: 30 g
PVP-K30 5%: 적정량
스테아르산마그네슘: 5 g
벤즈브로마론, 미결정 셀룰로오스 및 소듐 카복시메틸 전분을 100 메쉬의 체를 통해 체질하고, 적정량의 5% PVP-K30 (95% 알콜/물로 제조)을 사용해 연질 재료로 만들고, 18-24 메쉬의 체를 통해 과립화한 후, 건조시키고, 14-20 메쉬의 체에 통과시킨 다음, 100 메쉬의 체를 통해 미리 체질한 스테아르산마그네슘을 첨가하여, 혼합하고, 캡슐화하였다.
실시예 5. 벤즈브로마론 캡슐제의 제조 및 약제학적 조성물의 제조 (벤즈브로마론 100 mg/과립)
제제:
벤즈브로마론: 200 g
락토스: 30 g
미결정 셀룰로오스: 50 g
소듐 카복시메틸 전분: 20 g
PVP-K30 5%: 적정량
미분 실리카겔: 5 g
벤즈브로마론, 락토스, 미결정 셀룰로오스 및 소듐 카복시메틸 전분을 100 메쉬의 체를 통해 체질하고, 적정량의 5% PVP-K30 (95% 알콜/물로 제조)을 사용해 연질 재료로 만들고, 18-24 메쉬의 체를 통해 과립화한 후, 50 ℃ 이하에서 약 3시간 동안 건조시키고, 14-20 메쉬의 체에 통과시킨 다음, 100 메쉬의 체를 통해 미리 체질한 미분 실리카겔을 첨가하여, 혼합하고, 캡슐화하였다.
실시예 6. 벤즈브로마론 정제의 제조 및 약제학적 조성물의 제조 (벤즈브로마론 100 mg/정제)
제제:
벤즈브로마론: 100 g
미결정 셀룰로오스: 80 g
락토스: 20 g
가교화 폴리비닐피롤리돈: 10 g
저 치환 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스: 10 g
소듐 카복시메틸 전분: 20 g
PVP-K30 5%: 적정량
미분 실리카겔: 5 g
벤즈브로마론, 락토스, 미결정 셀룰로오스, 가교화 폴리비닐피롤리돈, 저 치환 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 소듐 카복시메틸 전분을 100 메쉬의 체를 통해 체질하고, 적정량의 5% PVP-K30 (95% 알콜/물로 제조)을 사용해 연질 재료로 만들고, 18-24 메쉬의 체를 통해 과립화한 후, 55 ℃에서 약 2시간 동안 건조시키고, 14-20 메쉬의 체에 통과시킨 다음, 100 메쉬의 체를 통해 미리 체질한 미분 실리카겔을 첨가하여, 혼합하고, 정제로 압축하였다.
실시예 7. 벤즈브로마론 캡슐제의 제조 및 약제학적 조성물의 제조 (벤즈브로마론 50 mg/과립)
제제:
벤즈브로마론: 50 g
락토스: 30 g
미결정 셀룰로오스: 20 g
소듐 카복시메틸 전분: 8 g
PVP-K30 5%: 적정량
미분 실리카겔: 2 g
벤즈브로마론, 락토스, 미결정 셀룰로오스 및 소듐 카복시메틸 전분을 100 메쉬의 체를 통해 체질하고, 적정량의 5% PVP-K30 (95% 알콜/물로 제조)을 사용해 연질 재료로 만들고, 18-24 메쉬의 체를 통해 과립화한 후, 55 ℃에서 약 2시간 동안 건조시키고, 14-20 메쉬의 체에 통과시킨 다음, 100 메쉬의 체를 통해 미리 체질한 미분 실리카겔을 첨가하여, 혼합하고, 캡슐화하였다.
실시예 8. 벤즈브로마론 정제의 제조 및 약제학적 조성물의 제조 (벤즈브로마론 50 mg/정제)
제제:
벤즈브로마론: 50 g
락토스: 20 g
미결정 셀룰로오스: 30 g
소듐 카복시메틸 전분: 10 g
소듐 라우릴 설페이트: 1 g
PVP-K30 5%: 적정량
미분 실리카겔: 3 g
벤즈브로마론, 락토스, 미결정 셀룰로오스, 소듐 라우릴 설페이트 및 소듐 카복시메틸 전분을 100 메쉬의 체를 통해 체질하고, 적정량의 5% PVP-K30 (95% 알콜/물로 제조)을 사용해 연질 재료로 만들고, 18-24 메쉬의 체를 통해 과립화한 후, 건조시키고, 14-20 메쉬의 체에 통과시킨 다음, 100 메쉬의 체를 통해 미리 체질한 미분 실리카겔을 첨가하여, 혼합하고, 정제로 압축하였다.
실시예 9. 벤즈브로마론 과립제의 제조 (벤즈브로마론 25 mg/포장)
제제:
벤즈브로마론: 25 g
만니톨: 20 g
락토스: 150 g
시클람산나트륨: 2 g
고체 식용 향료: 1 g
잔탄검: 2 g
알콜/물중 PVP-K30 8% 용액: 적정량
벤즈브로마론, 만니톨, 락토스, 시클람산나트륨 및 식용 향료를 100 메쉬의 체를 통해 체질하고, 적정량의 알콜/물중 PVP-K30 8% 용액을 사용해 연질 재료로 만들고, 18-24 메쉬의 체를 통해 과립화한 후, 60 ℃ 이하에서 약 2시간 동안 건조시키고, 100 메쉬의 체를 통해 미리 체질한 잔탄검을 첨가하고 14-20 메쉬의 체에 통과시킨 다음, 혼합하고, 100 메쉬의 체를 통해 미리 체질한 잔탄검을 첨가한 뒤, 포장하였다.
실시예 10. 환자 A: 허리에서부터 상 하체가 분리되는 느낌, 하지 방사통을 동반한 요통, 뻗은 발 올림 검사 (+), 보행 곤란 및 침상 안정을 요하는 증상과 함께 한랭과 피로로 인한 요추 추간판 탈출증의 병력을 가지고 있는 약 75 kg의 48세 남성. 환자는 벤즈브로마론을 첫날에 100 mg, 이튿날 부터는 매회 50 mg씩 1일 1회 복용하였다. 치료 동안, 환자는 추가 처리 없이 하드 보드의 침상에서 안정을 취하였다. 통증 증상이 하루 만에 줄어들었고, 이틀 후 확실히 완화되었으며, 환자는 걸을 수 있었다. 5일 간 연속 투여 후, 뻗은 발 올림 검사는 (-)를 나타내었고, 환자는 통증이 근본적으로 사라지고 잘 걸을 수 있게 되었다. 감기에 걸리지 않고 피곤해지지 않도록 주의함으로써, 증상은 이후 6개월 이내에 발생하지 않고 환자는 잘 걸을 수 있게 되었다.
실시예 11. 환자 B: 운동 사고로 인한 요추 추간판 탈출증, 엉덩이와 하지 방사통을 동반하고 기침 또는 재채기로 악화되는 요통과 뻗은 발 올림 검사에 (+)를 보인 약 60 kg의 29세 성인 남성. 환자는 벤즈브로마론을 1일 1회 매회 50 mg씩 복용하고, 앉거나 누워 휴식을 취하였으며, 투여 후 이틀 내에 1일 1회 허리 마사지로 나아졌다. 통증 증상이 이틀 후에 확연히 완화되었다. 7일 간 연속 투여 후, 뻗은 발 올림 검사는 (-)를 나타내었고, 요통이 근본적으로 사라졌으며, 심한 기침중에 통증이 감지되지 않았고, 환자는 걷고 일을 할 수 있게 되었다. 치료 동안 이러한 질환에 적합한 다른 약물은 사용되지 않았다. 증상이 사라진 후, 환자에게 적당히 운동을 시키고, 허리가 차고 피로하지 않게 주의하도록 하였으며, 향후 3개월 내에 재발되지 않았으며 환자는 정상적으로 걸었다.
실시예 12. 환자 C: 요추 추간판 탈출증의 병력이 있는 36세 성인 남성. 피로 때문에 요추 추간판 탈출증이 재발되었다. 환자는 하지 방사통을 동반한 요통과, 보행 장애가 있었다. 뻗은 발 올림 검사는 (+)를 나타내었다. 환자는 벤즈브로마론을 1일 1회 매회 12.5 mg씩 복용하고, 앉거나 누워 휴식을 취하였으며, 투여 후 이틀 내에 1일 1회 허리 마사지를 받았다. 6일 후 통증 증상이 상당히 완화되었다. 6일 간 연속 투여 후, 뻗은 발 올림 검사는 (-)를 나타내었고, 환자는 잘 걷고 일을 할 수 있게 되었으며, 통증의 증상이 사라졌다. 향후 2개월 내에 재발되지 않았으며 환자는 정상적으로 걸었다.
실시예 13. 환자 D: 업무중 피로로 인한 요추 추간판 돌출 (L4/5)의 병력을 가지는 성인 여성. 환자는 하지 방사통을 동반한 요통의 증상을 가졌다. 뻗은 발 올림 검사는 (+)를 나타내었다. 환자는 벤즈브로마론을 1일 1회 매회 50 mg씩 복용하고, 앉거나 누워 휴식을 취하였으며, 다른 어떤 처리도 받지 않았다. 3일 후, 통증이 상당히 줄어 들었다. 6일 간 연속 투여 후, 뻗은 발 올림 검사는 (-)를 나타내었고, 환자는 통증 없이 잘 걷고 일을 할 수 있게 되다. 향후 3개월 내에 재발되지 않았다.
실시예 14. 환자 E: 경추 추간판 탈출증의 병력, 피로, 현기증, 두경부 통증, 목 장애, 상지 마비와 Fenz 검사, Eaten 검사 및 Spurling 검사에서 (+)를 나타낸 성인 여성. 환자는 벤즈브로마론을 1일 1회 매회 약 50 mg씩 6일 연속 복용하고, 다른 어떤 처리도 받지 않았다. 6일 후, 통증, 상지 마비 및 현기증의 증상이 완화되었다.
실시예 15. 환자 F: 요추 추간판 탈출증의 병력을 가진 성인 남성. 피로로 인해 요추 추간판 탈출증이 재발되었다. 환자는 하지 방사통을 동반한 요통과, 보행 장애가 있었다. 뻗은 발 올림 검사는 (+)를 나타내었다. 환자는 벤즈브로마론을 1일 1회 매회 약 25 mg씩 복용하고, 앉거나 누워 휴식을 취하였으며, 투여 후 첫 3일 간 1일 1회 허리 마사지를 받았다. 3일 후 통증 증상이 상당히 완화되었고 환자는 일을 할 수 있게 되었다. 6일 간 연속 투여 후, 환자는 잘 걸었고, 향후 6개월 내에 재발되지 않았다.
실시예 16. 환자 G: 현기증, 목 경직, 불편함과 통증을 느끼는 증상이 있고 Fenz 검사, Eaten 검사 및 Spurling 검사에서 (+)를 나타낸, 피로 후 발병된 경추 질환의 병력을 가진 여성. 환자는 벤즈브로마론을 1일 1회 매회 약 25 mg씩 8일 간 복용하고, 투여 후 첫 3일 간 1일 1회 허리 마사지를 받았고, 업무와 휴식 기간동안 목 자세에 계속해서 주의를 기울이게 하였으며, 다른 어떤 처리도 받지 않았다. 8일 후, 통증 및 현기증 증상이 사라졌으며, Fenz 검사는 (-)를 나타내었다.
실시예 17. 환자 H: 부주의한 움직임으로 추간판 돌출 (L3/4 추간판 돌출)이 생긴 약 62 kg의 성인 남성. 환자는 기침과 재채기 시에 악화되는 요통을 느꼈다. 통증은 엉덩이 및 하지로 방사되었다. 신체 검사에서 뻗은 발 올림 검사는 (+)를 나타낸 것으로 관찰되었다. 환자는 6일 간 벤즈브로마론을 1일 1회 매회 100 mg씩; 중탄산나트륨 정제를 1일 3회 매회 0.5 mg씩 복용하고; 물을 매일 약 2000 ml씩 마시고; 앉거나 누워 휴식을 취하였으며, 다른 어떤 처리도 받지 않았다. 이틀 후 통증이 상당히 줄어들었다. 6일 간 연속 투여 후, 뻗은 발 올림 검사는 (-)를 나타내었고, 요통이 근본적으로 사라졌으며, 기침중에 통증을 느끼지 않았고, 환자는 정상적으로 걸었으며, 일을 할 수 있었다. 증상이 사라진 후, 환자에게 적당히 운동을 시키고, 허리가 차고 피로하지 않게 주의하도록 하였다. 향후 3개월 내에 재발되지 않았으며 환자는 정상적으로 걸었다.
실시예 18. 환자 I: 경추 간판 탈출증의 병력을 가진 약 55kg의 40세 여성. 피로 후, 환자는 현기증, 두경부 통증, 목 장애, 및 상지 마비를 느꼈다. 굴곡 목 회전 검사, 완신경총 견인 검사에서 (+)를 나타내었고, 추간공 압박 검사에서 (+)를 나타내었다. 환자는 벤즈브로마론 캡슐제를 1일 2회 매회 50 mg씩; 중탄산나트륨 정제를 1일 3회 매회 0.5 mg씩 복용하고; 물을 매일 약 2000 ml씩 마시고; 다른 어떤 처리도 받지 않았다. 3일 후 현기증 증상이 상당히 줄어들었다. 치료 동안 업무와 휴식 시에 목 자세에 합리적으로 주의를 기울이게 하였으며, 다른 어떤 처리도 받지 않았다. 8일 연속 투여 후, 통증 및 현기증 증상이 사라졌으며, 굴곡 목 회전 검사는 (-)를 나타내었고, 향후 1개월 내에 재발되지 않았다.
실시예 19. 환자 L: 과로로 인한 요추 추간판 돌출 (L4/5)의 병력과 하지 방사통을 동반한 요통과 보행 장애의 증상을 가지는 약 68 kg의 44세 남성. 족관절 배굴 검사 (Bragard test)에서 (+)를 나타내었다. 환자는 경구적으로 벤즈브로마론을 1일 1회 매회 100 mg씩; 중탄산나트륨 정제를 1일 3회 매회 약 12시간의 간격으로 1 g씩 복용하고; 물을 매일 약 2500 ml씩 마시고; 앉거나 누워 휴식을 취하였다. 3일 후 통증 증상이 확연히 줄어들었다. 7일 간 약물 복용 후, 배굴 검사는 (-)를 나타내었고, 통증이 근본적으로 사라졌으며, 정상적인 보행과 업무능을 회복하였다. 향후 2개월 동안 재발되지 않았으며 환자는 정상적으로 걸었다.
산업적 적용가능성
본 발명이 상기 특정 실시양태 및 실시예로 설명되었지만, 이러한 설명이 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해하여서는 안된다. 관련 기술은 명백히 본 발명의 기술을 달성하기 위해 본 발명의 기술적 해결책 및 실시양태를 본 발명의 사상 및 보호 범위를 벗어나지 않고 다양하게 변형, 수정 및 대체 및 조합할 수 있다. 이는 모두 본 발명의 보호 범위내에 속한다. 특히 주목할 것은, 많은 세부 사항의 변경이 가능하고, 유사한 모든 대체 및 변경은 당업자에게 자명한 것으로 이해될 수 있다는 것이다. 모든 변경은 본 발명의 사상, 범위 및 내용에 포함되는 것으로 간주된다. 본 발명은 상기 실시예 또는 구체예에 한정되지 않는다.
Claims (3)
- 인간의 경추 질환 또는 요추 간판 탈출증의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서 벤즈브로마론, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 다른 결정질, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 용매화물, 염, 에스테르, 에테르 또는 포접체, 또는 이중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물의 용도.
- 제1항에 있어서, 조성물이 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체인 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 인간의 경추 질환 또는 요추 간판 탈출증의 치료 및 예방용 약제의 제조에서 벤즈브로마론, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 다른 결정질, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 용매화물, 염, 에스테르, 에테르 또는 포접체, 또는 이중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물의 용도.
- 제1항에 있어서, 벤즈브로마론의 양 또는 투여 용량으로서 계산된 약제의 용량이 0.1 내지 3.5 mg/kg인 것을 특징으로 하는, 인간의 경추 질환 또는 요추 간판 탈출증의 치료 및 예방용 약제의 제조에서 벤즈브로마론, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 다른 결정질, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 용매화물, 염, 에스테르, 에테르 또는 포접체, 또는 이중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물의 용도.
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