JP2016538298A

JP2016538298A - 頸椎および／または腰椎の疾患を治療するための薬剤

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Publication number: JP2016538298A
Application number: JP2016534181A
Authority: JP
Inventors: リウ、リー; フー、リーファン
Original assignee: リウ、リー
Priority date: 2013-11-28
Filing date: 2014-11-28
Publication date: 2016-12-08
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Also published as: CA2931886A1; KR20160080111A; EP3075380A4; EP3075380B1; CN104666292A; US20170165221A1; RU2673884C1; EP3075380A1; US9987247B2; JP6407999B2; RU2016125659A; CN104666292B; WO2015078413A1; AU2014357006A1

Abstract

本発明は、薬剤の調製における、ベンズブロマロン、またはその様々な薬学的に許容される結晶、またはその薬学的に許容される溶媒和化合物、塩、エステル、エーテル、もしくはクラスレート、または上記のいずれかを含む医薬組成物の使用に関し、その適用は、ヒトにおける頸椎疾患または腰椎椎間板ヘルニア（ＬＤＨ）を治療および予防するための薬剤の調製のためのものである。

Description

本発明は、医療技術の分野に関し、特に、ヒトにおける頸椎症または腰椎椎間板ヘルニアを治療および予防するための薬剤を提供することが企図される。

頸部症候群として知られている頸椎症は、変性の病的な変化に基づく障害である。中国において、頸椎症の発生率は増加しつつある。全国的な頸部の疾患の発生率は、２０％を超えることが報告されており、コンピューター利用者、携帯電話利用者、および会社員は危険性が高い。そのうえ、頸椎症の発病は、より若い年齢で生じる傾向があり、初等学校および中等学校の学生の間での発生率が急増している。整形外科の患者の約３０％は、頸椎症の治療を求めている。

椎間円板の出っ張り、突出した椎間板、押し出された椎間板としてＡｍｅｒｉｃａｎＡｃａｄｅｍｙｏｆＯｒｔｈｏｐａｅｄｉｃＳｕｒｇｅｏｎｓによって命名された、腰の椎間板における障害の一種である腰椎椎間板ヘルニア（ＬＤＨ）は、腰の椎間板の様々な部分（髄核、線維輪、および軟骨板）が様々な程度の変性の病的な変化を帯び、線維輪が外部要因の影響下で破裂し、この破裂によって髄核が出っ張り、これがさらに周囲の組織を刺激または圧迫し、腰部および脚における疼痛、しびれ、痛み、および他の症状の臨床症状が結果として生じる、脊椎に影響を与える医学的状態である。それは、腰痛症を有する１０％〜１５％の整形外科の外来患者、ならびに腰部の疼痛および下肢痛を有する２５％〜４０％の入院患者で典型的に生じる臨床における一般的な腰の障害のうちの１つである。この疾患は、主として２０〜４０歳の年齢で生じ、男性の患者数が女性の患者数を上回る。米国では、ＬＤＨの発生率が、男性人口の３．１％および女性人口の１．３％であることが文献において示されている。多くの文献がまた、中国におけるＬＤＨの疫学的プロファイルを報告し、インターネット上の文献は、１５．２％の発生率を示した。過去の多くの厳密な研究により、様々な状況における発生率が開示された。たとえば、参考文献１［（非特許文献１）］では、調査された２４９５人において１３２人のＬＤＨ患者が同定され、５．３％の発生率という結果になった。参考文献２［（非特許文献２）］では、７５７人の現役の航空機乗務員におけるＬＤＨの累積発生率が３．１７％であることがわかり、それは、戦闘機での４．７３％、訓練機での５．０７％、爆撃機での１．０６％、および輸送機での３．０１％を含む。参考文献３［（非特許文献３）］では、湖南省の４つの県レベルの都市において、様々な集団が７．６２％のＬＤＨという高い罹患率を有することがわかった。参考文献４［（非特許文献４）］では、ＬＤＨの初期の予防および治療を支持するために、症状を伴わないＬＤＨの発生率が軍隊において調査された。この研究では、腰のＣＴスキャンについて症状を示さない軍隊内の２１９人の新たな兵士を無作為に選択し、これらの兵士における罹患率が３３．３３％であることがわかった。ＬＤＨの病歴は、性別、年齢、職業の特徴、外傷歴、および寒所にいた経歴に関連する。その初期の介入は、床上安静、牽引、理学療法、および薬剤などの保存的治療方法が優勢である。しかしながら、現在、特異的な薬剤および薬剤多様性が欠如している。

頸椎椎間板ヘルニア（ＣＤＨ）もまた、文献において広範囲に議論されており、罹患率は腰椎椎間板ヘルニアに次いで第２位である。それは、線維輪、頸部の椎間板の髄核、および軟骨板、特に頚椎の髄核の変性病的変化によって引き起こされ、線維輪が外部要因の影響下で破裂すると、この破裂によって髄核組織が出っ張りまたは脊柱管の中に押し出され、これがさらに脊椎神経根または脊髄などの周囲の組織を圧迫し、めまい、頭痛、胸内苦悶、動悸、頸部の運動制限、痛み、背側の肩における疼痛、上肢におけるしびれおよび疼痛、歩行障害、肢の衰弱、ならびに他の症状および兆候、ならびにさらには、最悪の場合、生命をおびやかす激しい対麻痺といった臨床症状をもたらす。ＣＤＨの発生率は、椎間板障害の中でＬＤＨに次ぐ第２位であり、約４０％を占める。それは、主として４０歳を超える年齢の集団で生じ、男性対女性の有病率は１．４：１である（参考文献：（非特許文献５））。

頸椎症またはＬＤＨは、不適切に治療された場合または適時に治療されなかった場合、頸部脊椎または腰の変形に至り得、疾病の発症と共に椎間円板ヘルニアの増悪、髄核出っ張りの増加、脊髄形態の歪み、猫背、および他の合併症をもたらし得る。そのうえ、この症例は、頸部または腰部における疼痛の悪化が起こりやすくなり、これは夜間により激しく、最終的に、肢のしびれならびに体重負荷および移動性の制限を含む二次性の重度の症状と共に、頸部または腰部の屈曲および伸張における機能障害に至り、患者の仕事、学習および生活に直接影響する。

現在、以下のように、頸椎症またはＬＤＨを治療するのに利用可能な様々な方法がある。たとえば、
（１）非外科的薬剤治療：鎮痛薬を服用し、局所的な疼痛を軽減するために鎮痛性の膏薬を貼る；
（２）部分閉鎖療法：頸部または腰椎の部分閉鎖治療は、経穴ブロックおよび局所的ブロックからなり、これは優れた技術を必要とする；
（３）観血手術：ａ）頸部セグメントにおける前方の椎間板ヘルニアの場合、この手術は、大きい頸部の血管および神経に対して損傷を引き起こし得、外科手術が胸部アプローチを採用しなければならない胸部セグメントにおける前方の椎間板ヘルニアの場合、この手術は、縦隔内臓の傷害および手術後の血気胸、胸膜癒着、長期の胸痛など、一連の続発症に至り得る；ｂ）腰椎椎間板ヘルニアのための外科手術は、根痛を緩和するために病的な髄核を直接切除するものである。腰椎の特定の物理的な位置の妨げにより、そのような外科手術は、正常な腰の生理学的構造に損傷を引き起こし、これは、多くの場合、手術後の腰椎不安定性、手術後の瘢痕組織接着、および偶発的な神経損傷ならびに他の副作用をもたらすであろう。そのため、ほとんどの患者は外科手術について不安を感じる。外科手術によって引き起こされるこれらの副作用を回避するための方法についての質問が、常に医師を悩ませている。一般に、外科治療は危険かつ費用のかかるものとなり得る；
（４）特殊な牽引デバイスを使用することによって短時間、疼痛を和らげるために頸部および腰のまわりの靭帯を伸ばすことが主として意図される牽引療法。しかしながら、この療法は、高い費用と共にＳＤＳ非外科的脊髄減圧システムなどの特殊な機器および専門的なオペレーターを必要とする；
（５）合併症を引き起こす危険性を有する、ＬＤＨおよびＣＤＨを治療するためのプラスミン注射。たとえば、薬剤が椎間孔の中に不正確に注射される場合、脊髄神経根が損傷し、さらには、肢のしびれまたは知覚障害に至るであろう；薬剤が脊柱管の中に不正確に注射される場合、先端麻痺などの重度の合併症が引き起こされ得る；
（６）理学療法：（６．１）短波または超短波療法、１日当たり１回、１回当たり２０〜４０分間、治療の１つのコースとして１５〜２０回；（６．２）ジアジナミー療法、１日当たり１または２回、治療の１つのコースとして１５〜２０回；（６．３）超刺激電気療法。これらの理学療法はすべて、遅い回復、長期にわたるコース、不十分な効果、および治療器具に対する依存といった不利益を有する；
（７）オゾン療法：高濃度のオゾンは、収縮および蒸発の効果を有し、ＣＤＨまたはＬＤＨを治療するために使用される。理論上、オゾンの注射は、腰の髄核を収縮および蒸発させることができる。しかしながら、脊柱管の中へのオゾンの移行は、副作用および合併症に至るであろう。また、この療法の成功率は高くない；
（８）低侵襲手術の内視鏡下椎間板切除術：外科の危険性および合併症に加えて、そのような外科手術は、手術のための視界が狭いという１つの主な不利益を有し、病的な髄核を明確かつ徹底的に切除することを困難にし、したがって、手術が失敗する危険性を増加させる；
（９）手術が失敗するなどの危険性を有する経皮的アテレクトミー；
（１０）医者の個人的な医学的能力に対する高い依存性、不便さなどの不利益を有する鍼治療。

ＬｕＪｕｎ，ｅｔｃ．ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｏｎｔｈｅＰｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆＬｕｍｂａｒＤｉｓｋＨｅｒｎｉａｔｉｏｎｉｎｔｈｅＡｉｒｃｒｅｗａｔＧｕａｎｇｚｈｏｕＡｒｅａｓｏｆＣｈｉｎａＳｏｕｔｈｅｒｎＡｉｒｌｉｎｅｓ，ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｅｒｏｓｐａｃｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，２００８，（１）６２：１３２ＺｈａｎｇＱｉｓｈａｎ，ＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｕｒｖｅｙｏｆＬｕｍｂａｒＤｉｓｋＨｅｒｎｉａｔｉｏｎｉｎＦｌｉｇｈｔｐｅｒｓｏｎｎｅｌ，ＣｈｉｎｅｓｅＪ．ＣｏｎｖａｌｅｓｃｅｎｔＭｅｄ，２０１１（９）：８５４−８５５ＷａｎｇＧｕｏ−ｊｉ，ＷａｎｇＧｕｏ−ｊｕｎ，ＰｅｎｇＪｉａｎ−ｍｉｎ，ｅｔｃ，ＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｕｒｖｅｙｏｎｔｈｅｃａｕｓｉｎｇｆａｃｔｏｒｓｏｆＬｕｍｂａｒＤｉｓｋＨｅｒｎｉａｔｉｏｎ，ＭｏｄｅｒｎＰｒｅｖｅｎｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，２００９，３６（１３）：２４０１−２４０３ＸｉｅＺｈａｏｆｅｎｇｅｔｃ．ＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｕｒｖｅｙｏｆＬｕｍｂａｒＤｉｓｋＨｅｒｎｉａｔｉｏｎｗｉｔｈｏｕｔｓｙｍｐｔｏｍｓａｍｏｎｇｓｏｌｄｉｅｒｓｉｎａｔｒｏｏｐ，ＪＰｒｅｖ．ＭｅｄＣｈｉｎＰＬＡ，２００２，Ｖｏ１．２０（６）：４１２−４１４Ｗａｎｇｗｅｎ，ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｉｎｔｈｅＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｅｒｖｉｃａｌｄｉｓｃｈｅｒｎｉａｔｉｏｎ，２０１２，１８（３）：１２９

そのため、頸椎症またはＬＤＨなどを治療または予防するために、新たな治療アプローチまたは薬剤が常に求められている。

現在、ベンズブロマロンまたはベンゼン臭素クマリン（分子式：Ｃ_１７Ｈ_１２Ｂｒ_２Ｏ_３およびＣＡＳ：３５６２−８４−３）は、広く受け入れられており、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて慢性痛風および高尿酸血症を治療するために使用されることが知られている（ＳｈａｎｇＧｕａｎｇ，ＬｉＤａｋｕｉ，ＭｏｄｅｒｎＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｃｈｅｍｉｃａｌｉｎｄｕｓｔｒｙｐｒｅｓｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ，２００３，ｐ２７４）。これまでに、頸椎疾患（ＣＤＨを含む）またはＬＤＨを治療するためにベンズブロマロンまたはベンゼン臭素クマリンを使用し得ることを報告するいかなる公的な文献または報告もなかった。これは、この薬剤が、頸椎疾患またはＬＤＨの治療において公知の状態にないことを意味する。

本発明は、頸椎疾患またはＬＤＨを治療するための一種の薬剤 − ベンズブロマロンもしくはベンゼン臭素クマリン、またはその誘導体もしくはクラスレートを提供することを目的とする。この薬剤の典型的な投与方法は、注射を伴わない経口投与であり、これは、注射の場所を探す不便および静脈内療法によってもたらされる危険性を減少させ、看護士にとっての注射治療の負担を和らげ、器具を用いる療法に対する依存および不便を減少させ、患者のための治療を容易にし得る。本発明は、頸椎症またはＬＤＨの臨床治療における新たな種類の有効で、安全で、かつ信頼できる薬剤を提供する。

本発明は、外科手術を伴わない、頸椎症またはＬＤＨを治療するための安全性が高く、効果が信頼でき、低費用で、かつ投与が迅速である好都合な方法を患者に提供する。安静にしている必要がある患者にとって、その歩行能力または労働能力を迅速に回復させることができる。

さらに、本発明は、ヒトにおける頸椎疾患またはＬＤＨを治療または予防するための医薬の調製における、ベンズブロマロンもしくはベンゼン臭素クマリン、またはその様々な薬学的に許容される結晶、またはその薬学的に許容される溶媒和化合物、塩、エステル、もしくはクラスレート、または上記のいずれかを含む医薬組成物の使用、あるいは頸椎疾患またはＬＤＨを治療または予防するための医薬の調製における上記の使用もしくは適用、または本発明の薬剤を含有する医薬組成物を提供することに関する。この治療上の使用は、補助または併用治療スケジュールにおいて使用される治療剤の調製の使用を含むが、これらに限定されない。

ベンズブロマロンが頸椎および／または腰椎の疾患を治療または予防するために使用される場合、その様々な薬学的に許容される結晶、またはその薬学的に許容される溶媒和化合物、塩、エステル、エーテル、クラスレート、リピドソーム、もしくはマイクロエマルションは、同様に使用されるものとする。

別の態様では、本発明は、頸椎疾患またはＬＤＨを治療または予防するための一種の薬剤、またはその薬剤を含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、任意の有効用量のベンズブロマロン、その様々な結晶、またはその薬学的に許容される溶媒和化合物、塩、エステル、エーテル、もしくはクラスレートと、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、またはキャリヤとを含む。

本発明の薬学的に許容されるクラスレートは、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体のクラスレートを含むが、これらに限定されない。β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、およびそのクラスレートを含むが、これらに限定されない。さらに、本発明のベンズブロマロンは、経口溶液もしくは懸濁溶液などの液体製剤、外部に使用するパッチ、または錠剤、カプセル、顆粒剤、および滴丸剤などの固形製剤などに調製することができ、これらはすべて、頸椎疾患またはＬＤＨを予防および治療するために使用される。対応する治療上の使用を伴う製剤を調製するために使用される場合、製剤のタイプはまた、分散質の錠剤、口で溶解する錠剤、リピドソーム、マイクロエマルション、または注入液などを含む。

薬学的に許容される組成物を調製するために使用される場合、本発明の薬剤は、薬学的に許容される賦形剤を含有することができる。錠剤（バッカル錠剤、分散錠、速崩錠、および膣錠を含む）、カプセル（膣カプセルを含む）、および顆粒剤を調製するために使用される場合、製剤は、デンプン、修飾デンプン、ラクトース、結晶セルロース、シクロデキストリン、ソルビトール、マンニトール、リン酸カルシウム、アミノ酸などの薬学的に許容される増量剤；デンプン、修飾デンプン、結晶セルロース、架橋カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、低級置換ヒドロキシプロピルセルロース、表面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど）などの薬学的に許容される崩壊剤；ゼラチン状のデンプン、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、およびその塩などの薬学的に許容される湿潤剤およびバインダー；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール４０００〜８０００、タルク、微粉末シリカゲル、ラウリル硫酸マグネシウムなどの薬学的に許容される滑沢剤および滑剤；ならびにアスパルテーム、シクラミン酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、スクラロース、食用エッセンスなどの薬学的に許容される甘味剤および香味剤を含有することができる。

ベンズブロマロンの任意の薬学的に許容される溶媒和化合物、塩、エステル、エーテル、またはクラスレートが体内で吸収もしくは分解されるか、または体内で酵素によって代謝的に分解されて活性成分ベンズブロマロンになり、予防または治療の役割を果たすプロセスは、本発明の趣旨に反するものではなく、本発明の範囲内にある。そのような状況下で、ベンズブロマロンの血中濃度は、胃腸投与を通してベンズブロマロンの有効用量の範囲内で治療効果を果たすものと均等である。ベンズブロマロンのエステル合成は、そのフェノール性水酸基、ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、および吉草酸などの薬学的に許容される酸を利用することができる。ベンズブロマロンのエーテル合成は、そのフェノール性水酸基およびメチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、またはその誘導体などを利用することができる。

ベンズブロマロンまたはベンゼン臭素クマリンの経口投与使用頻度および投薬量：通常の状況下では、投与についての投薬量またはその範囲は、患者の体重によって決定される。それは、６〜２００ｍｇ／回、または０．１〜３．５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．４〜２．０ｍｇ／ｋｇであり、１８歳を超えた約４５〜８０ｋｇの体重の成人で胃腸投与、通常経口投与の場合、１２．５〜１００ｍｇ／回および１日当たり１〜２回であり、子供については用量の半分超を減少させるものとする。成人の胃腸投与について、比較的好ましい１日投薬量は２５〜１００ｍｇ／回であり、より好ましくは、１日投薬量は５０〜１００ｍｇ／回である。薬剤を経口で投与するのが困難である場合、口腔または舌下投与などを選ぶことができる。

本発明は、複雑な成分を有する従来の漢方とは異なる。伝統的な漢方について、複雑な手順で１つまたは複数の伝統的な漢方の材料のすべての構成成分をコントロールするのは困難である。しかしながら、本発明は、単一の化学成分である。そのため、臨床上の投与の精度および安全性などを確実にするために調製の質をコントロールするのが容易である。

本明細書および請求項において使用されるすべての数値は、実施例中のものは別として、また別段の指示がない限り、すべての例において用語「約」により修飾されることを理解されたい。そのため、反対の指示がなければ、本明細書において与えられた数的なパラメーターは、近似であり、これは、本発明で開示される内容において求められる所望の特性に応じて変動してもよい。少なくとも、また、特許請求される範囲についての均等論の適用を限定することを意図するものではないが、それぞれの数的なパラメーターは、有効数字の数値および従来の丸めを考慮することによって解釈されるべきである。

本発明において定義される広範な範囲における数的な範囲およびパラメーターは、近似であるが、特定の実施例において提供される数値は、できるだけ正確に報告される。いかなる数値も、それらのそれぞれの検定において見出される標準偏差から必然的に生じるいくらかの誤差を実質的に含有する。

明確に文脈において別段の指示がない限り、本明細書および請求項において使用される単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」、および「その（the）」は、その目的語の複数形を含むことに注意されたい。そのため、たとえば、「化合物」を含む組成物は、２つ以上の化合物の混合物を含む。そのうえ、用語「または」は、明示的に文脈において別段の指示がない限り、通常、「および／または」を含むことに注意されたい。

医薬組成物：文脈中に使用される用語「医薬組成物」は、薬剤の組成物を意味する。前記医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容されるキャリヤを含有してもよい。

本明細書において使用されるように、「薬学的に許容される賦形剤」は、本発明において提供される化合物の投与に適した薬学的に許容されるキャリヤまたは溶媒を意味し、当技術分野において知られている特定の投与方法に適した任意のキャリヤを含み、たとえば、非経口、皮内、皮下、または局所適用のための溶液または懸濁液は、滅菌希釈剤（たとえば注射用水、生理食塩水、不揮発性油など）；合成脂肪溶媒（たとえばポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールなど）；抗菌剤（たとえばベンジルアルコール、メチルパラベン、エチルパラベンなど）；酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウムなど）；キレート剤（つまりＥＤＴＡなど）；緩衝化剤（リン酸、クエン酸など）；および／またはそれらの混合物を含むことができる。

非限定的な例として、ベンズブロマロンまたはベンゼン臭素クマリンは、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と任意選択的に混合することができ、以下の形態：錠剤、カプセル、分散質の粉剤、顆粒剤、またはたとえば約０．０５％〜５％の懸濁化剤を含有する懸濁液で経口的に投与するか（経口投与または胃腸投与に限定されないが）、あるいは滅菌溶液または懸濁液の形態で非経口的に投与することができ、後者は、等張媒体中に０．０５％〜５％の懸濁化剤を含有する。これらの薬学的調製物は、たとえば、約２５％〜約９０％の活性成分およびキャリヤを含有してもよく、より典型的には、５％〜６０％（重量で）の活性成分を含有する。

ＣＤＨおよびＬＤＨに対する本発明の治療効果についての評価基準：
（１）治癒：疼痛の訴え、体の痛み、および疼痛に関する行動（呻吟、歩行、姿勢を維持できない）が消失し、労働能力が回復する；（２）著しい改善効果：疼痛の訴えおよび体の痛みが明らかに減少し、明らかな疼痛に関する行動は消えず、労働能力が回復する；（３）有効な改善：疼痛の訴え、体の痛み、および疼痛に関する行動が減少する；（４）治癒していない：治療前の状況と同じ。

頸椎症を治療するための本出願の薬剤の臨床上の効果の基準もまた、治療の２週間後に評価することができる。（１）治癒：頸部、肩、および腕の疼痛が消失し、上肢のしびれがない；（２）著しい改善効果：頸部、肩、および腕の疼痛ならびに上肢のしびれが減少；（３）有効：頸部、肩、および腕の疼痛ならびに上肢のしびれによる疼痛は緩和するが、頸部の疼きおよび虚弱の感覚がなおある；（４）効果がない：症状および兆候が明らかに改善せず、さらに悪化する。

本発明は、対応する治療において使用された後に著しい治療効果を示す。

本発明をさらに例証するために、本発明の以下の好ましい実施形態を実施例により説明する（本発明の効果を例証するのに有益である特徴的な状態、特徴的な症状、または特徴的なデータの説明を含む）が、これらの説明は、本発明の特徴および利点のさらなる例証にすぎず、本発明の範囲を限定しないことを理解されたい。

本発明の効果は、特定の実施例により下記に説明されるが、本発明の保護範囲は、下記の実施例によって限定されない。

実施例１．ベンズブロマロン錠剤の調製および医薬組成物（ベンズブロマロン１２．５ｍｇ／錠剤）の調製
製剤：
ベンズブロマロン：１２５ｇ
結晶セルロース：７５０ｇ
デンプングリコール酸ナトリウム：５０ｇ
ポリビニルピロリドン５％：適切な量
ステアリン酸マグネシウム：４ｇ
ベンズブロマロン、結晶セルロース、およびデンプングリコール酸ナトリウムを１００メッシュのふるいにかけ、適切な量の５％ポリビニルピロリドン（９５％アルコール／水により調製）により調製して軟かい材料にし、１８〜２４メッシュのふるいによって粒状にし、乾燥させ、１４〜２０メッシュのふるいにかけ、１００メッシュのふるいにあらかじめかけたステアリン酸マグネシウムを追加して混合し、圧縮して錠剤にした。

実施例２．ベンズブロマロンカプセルの調製および医薬組成物（ベンズブロマロン１２．５ｍｇ／顆粒）の調製
製剤：
ベンズブロマロン：１２５ｇ
結晶セルロース：６００ｇ
ラクトース：２７５ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース５％：適切な量
ステアリン酸マグネシウム：３ｇ
ベンズブロマロン、結晶セルロース、およびラクトースを、１００メッシュのふるいにかけ、適切な量の５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（９０％アルコール／水により調製）により調製して軟かい材料にし、２４〜３０メッシュのふるいによって粒状にし、乾燥させ、２４〜３０メッシュのふるいにかけ、１００メッシュのふるいにあらかじめかけたステアリン酸マグネシウムを追加して混合し、カプセル化した。

実施例３．ベンズブロマロン錠剤の調製および医薬組成物（ベンズブロマロン２５ｍｇ／錠剤）の調製
製剤：
ベンズブロマロン：２５０ｇ
結晶セルロース：１２００ｇ
デンプングリコール酸ナトリウム：５０ｇ
ポリビニルピロリドン５％：適切な量
ステアリン酸マグネシウム：５ｇ
ベンズブロマロン、結晶セルロース、およびデンプングリコール酸ナトリウムを１００メッシュのふるいにかけ、適切な量の５％ポリビニルピロリドン（９５％アルコール／水により調製）により調製して軟かい材料にし、１８〜２４メッシュのふるいによって粒状にし、５２℃で約２時間乾燥させ、１４〜２０メッシュのふるいにかけ、１００メッシュのふるいにあらかじめかけたステアリン酸マグネシウムを追加して混合し、圧縮して錠剤にした。

実施例４．ベンズブロマロンカプセルの調製および医薬組成物（ベンズブロマロン２５ｍｇ／顆粒）の調製
製剤：
ベンズブロマロン：２５０ｇ
結晶セルロース：７００ｇ
デンプングリコール酸ナトリウム：３０ｇ
ＰＶＰ−Ｋ３０５％：適切な量
ステアリン酸マグネシウム：５ｇ
ベンズブロマロン、結晶セルロース、およびデンプングリコール酸ナトリウムを１００メッシュのふるいにかけ、適切な量の５％ＰＶＰ−Ｋ３０（９５％アルコール／水により調製）により調製して軟かい材料にし、１８〜２４メッシュのふるいによって粒状にし、乾燥させ、１４〜２０メッシュのふるいにかけ、１００メッシュのふるいにあらかじめかけたステアリン酸マグネシウムを追加して混合し、カプセル化した。

実施例５．ベンズブロマロンカプセルの調製および医薬組成物（ベンズブロマロン１００ｍｇ／顆粒）の調製
製剤：
ベンズブロマロン：２００ｇ
ラクトース：３０ｇ
結晶セルロース：５０ｇ
デンプングリコール酸ナトリウム：２０ｇ
ＰＶＰ−Ｋ３０５％：適切な量
微粉末シリカゲル：５ｇ
ベンズブロマロン、ラクトース、結晶セルロース、およびデンプングリコール酸ナトリウムを１００メッシュのふるいにかけ、適切な量の５％ＰＶＰ−Ｋ３０（９５％アルコール／水により調製）により調製して軟かい材料にし、１８〜２４メッシュのふるいによって粒状にし、５０℃以下で約３時間乾燥させ、１４〜２０メッシュのふるいにかけ、１００メッシュのふるいにあらかじめかけた微粉末シリカゲルを追加して混合し、カプセル化した。

実施例６．ベンズブロマロン錠剤の調製および医薬組成物（ベンズブロマロン１００ｍｇ／錠剤）の調製
製剤：
ベンズブロマロン：１００ｇ
結晶セルロース：８０ｇ
ラクトース：２０ｇ
架橋ポリビニルピロリドン：１０ｇ
低級置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース：１０ｇ
デンプングリコール酸ナトリウム：２０ｇ
ＰＶＰ−Ｋ３０５％：適切な量
微粉末シリカゲル：５ｇ
ベンズブロマロン、ラクトース、結晶セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、低級置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプングリコール酸ナトリウムを１００メッシュのふるいにかけ、適切な量の５％ＰＶＰ−Ｋ３０（９５％アルコール／水により調製）により調製して軟かい材料にし、１８〜２４メッシュのふるいによって粒状にし、５５℃で約２時間乾燥させ、１４〜２０メッシュのふるいにかけ、１００メッシュのふるいにあらかじめかけた微粉末シリカゲルを追加して混合し、圧縮して錠剤にした。

実施例７．ベンズブロマロンカプセルの調製および医薬組成物（ベンズブロマロン５０ｍｇ／顆粒）の調製
製剤：
ベンズブロマロン：５０ｇ
ラクトース：３０ｇ
結晶セルロース：２０ｇ
デンプングリコール酸ナトリウム：８ｇ
ＰＶＰ−Ｋ３０５％：適切な量
微粉末シリカゲル：２ｇ
ベンズブロマロン、ラクトース、結晶セルロース、およびデンプングリコール酸ナトリウムを１００メッシュのふるいにかけ、適切な量の５％ＰＶＰ−Ｋ３０（９５％アルコール／水により調製）により調製して軟かい材料にし、１８〜２４メッシュのふるいによって粒状にし、５５℃で約２時間乾燥させ、１４〜２０メッシュのふるいにかけ、１００メッシュのふるいにあらかじめかけた微粉末シリカゲルを追加して混合し、カプセル化した。

実施例８．ベンズブロマロン錠剤の調製および医薬組成物（ベンズブロマロン５０ｍｇ／錠剤）の調製
製剤：
ベンズブロマロン：５０ｇ
ラクトース：２０ｇ
結晶セルロース：３０ｇ
デンプングリコール酸ナトリウム：１０ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム：１ｇ
ＰＶＰ−Ｋ３０５％：適切な量
微粉末シリカゲル：３ｇ
ベンズブロマロン、ラクトース、結晶セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびデンプングリコール酸ナトリウムを１００メッシュのふるいにかけ、適切な量の５％ＰＶＰ−Ｋ３０（９５％アルコール／水により調製）により調製して軟かい材料にし、１８〜２４メッシュのふるいによって粒状にし、乾燥させ、１４〜２０メッシュのふるいにかけ、１００メッシュのふるいにあらかじめかけた微粉末シリカゲルを追加して、混合し、圧縮して錠剤にした。

実施例９．ベンズブロマロン顆粒剤（ベンズブロマロン２５ｍｇ／パッケージ）の調製
製剤：
ベンズブロマロン：２５ｇ
マンニトール：２０ｇ
ラクトース：１５０ｇ
シクラミン酸ナトリウム：２ｇ
固形食用エッセンス：１ｇ
キサンタンガム：２ｇ
アルコール／水中のＰＶＰ−Ｋ３０の８％溶液：適切な量
ベンズブロマロン、マンニトール、ラクトース、シクラミン酸ナトリウム、および食用エッセンスを１００メッシュのふるいにかけ、アルコール／水中のＰＶＰ−Ｋ３０の８％溶液の適切な量により調製して軟かい材料にし、１８〜２４メッシュのふるいによって粒状にし、６０℃以下で約２時間乾燥させ、１００メッシュのふるいにあらかじめかけたキサンタンガムを追加し、１４〜２０メッシュのふるいにかけ、混合し、１００メッシュのふるいにあらかじめかけたキサンタンガムを追加し、包装した。

実施例１０．約７５ｋｇの４８歳の男性患者Ａは、冷感および疲労によって引き起こされた腰の椎間板ヘルニアの病歴を有し、上半身が腰部で下半身から切り離されているような感覚、下肢放散痛を伴う腰部の疼痛、下肢伸展挙上試験（＋）、歩行困難、および床上安静の必要性の症状を有した。患者は、１日目に１００ｍｇ、２日目以降それぞれ５０ｍｇ、１日に１回ベンズブロマロンを服用した。療法の間、患者は、さらなる治療を伴うことなく硬い板のベッドで休んだ。疼痛を伴う症状は、１日目以降小さくなり、２日目以降明らかに軽減し、患者は歩行することができた。５日間の連続投与の後に、下肢伸展挙上試験（−）となり、患者は適切に歩行することができ、疼痛は基本的に消失した。風邪を引かないようにまたは疲労しないように注意することによって、症状は、翌６か月以内に生じず、患者は適切に歩行した。

実施例１１．スポーツの事故によって引き起こされた腰の椎間板ヘルニア、尻および下肢の放散痛を伴う腰部の疼痛を有し、咳またはくしゃみをした時に悪化し、下肢伸展挙上試験（＋）の約６０ｋｇの２９歳の成人男性の患者Ｂ。患者は、１日に１回、各回５０ｍｇのベンズブロマロンを服用し、座ってまたは横たわって休み、投与後２日目以内に１日当たり１回、腰部をマッサージすることによって状態を改善させた。疼痛を伴う症状は、２日目以降明らかに軽減した。７日間の連続投与の後に、下肢伸展挙上試験（−）となり、腰部の疼痛は基本的に消失し、激しい咳の間に感知できる痛みはなく、患者は歩行および労働することができた。治療の間、この疾患に適した他の薬剤は使用されなかった。症状が消失した後、患者は、適切に運動し、冷感および激しい活動から腰部を予防するよう注意を払い、再発は翌３か月以内に生じず、患者は正常に歩行した。

実施例１２腰の椎間板ヘルニアの病歴を有する３６歳の成人男性の患者Ｃ。疲労が腰椎間板ヘルニアの再発に至った。患者は、下肢放散痛を伴う腰部痛を有し、歩行が困難であった。下肢伸展挙上試験は陽性であった。患者は、１日１回、各１２．５ｍｇのベンズブロマロンを服用し、座ってまたは横たわって休み、投与後２日目以内に１日１回、腰部のマッサージを受けた。６日後、疼痛は有意に小さくなった。６日間の連続投与の後に、下肢伸展挙上試験は陰性となり、患者は適切に歩行および労働することができ、疼痛の症状は消失した。翌２か月以内に再発は生じず、患者は正常に歩行した。

実施例１３．仕事の間の激しい活動によって引き起こされた腰椎間板突出（Ｌ４／５）の病歴を有する成人女性患者Ｄ。患者は、下肢放散痛を伴う腰部の疼痛の症状を有する。下肢伸展挙上試験は陽性であった。患者は、１日１回、各５０ｍｇのベンズブロマロンを服用し、座ってまたは横たわって休み、いかなる他の治療も伴わなかった。３日後、疼痛は有意に小さくなった。６日間の連続投与の後に、下肢伸展挙上試験は陰性となり、患者は、痛みを伴うことなく適切に歩行および労働することができた。翌３か月以内に再発は生じなかった。

実施例１４．頸部の椎間円板ヘルニア、疲労、めまい、頭部および頸部における疼痛、頸部における不快感、上肢のしびれの病歴を有する成人女性患者Ｅ、Ｆｅｎｚ、Ｅａｔｅｎ、およびＳｐｕｒｌｉｎｇの兆候は陽性であった。患者は、他の治療を伴うことなく、１日１回、それぞれ約５０ｍｇのベンズブロマロンを連続６日間服用した。６日後、疼痛、上肢のしびれ、およびめまいにおける患者の症状は緩和した。

実施例１５．成人男性患者Ｆは、腰の椎間板ヘルニアの病歴を有した。疲労が腰椎間板ヘルニアの再発に至った。患者は、下肢放散痛を伴う腰部痛を有し、歩行困難であった。下肢伸展挙上試験は陽性であった。患者は、１日１回、それぞれ約２５ｍｇのベンズブロマロンを服用し、座ってまたは横たわって休み、投与後最初の３日目以内に１日１回、腰部のマッサージを受けた。３日後、疼痛は有意に小さくなり、患者は歩行することができた。６日間の連続投与の後に、患者は適切に歩行し、再発は翌２か月以内に生じなかった。

実施例１６．女性患者Ｇは、頸部の疾患の病歴を有し、疲労の後に発病し、めまい、頸部硬直、不快感、および疼痛を感じる症状を伴った。ＦｅｎｚおよびＳｐｕｒｌｉｎｇの兆候は陽性であった。患者は、８日間、１日１回、それぞれ約２５ｍｇのベンズブロマロンを服用し、投与後最初の３日間１日１回、頸部のマッサージを受け、仕事の間および安静時の両方で頸部の状態に常に注意を払い、いかなる他の治療も伴わなかった。８日後、疼痛およびめまいの症状は消失し、Ｆｅｎｚ兆候は陰性となった。

実施例１７．約６２ｋｇの成人男性患者Ｈは、不注意な運動による椎間板の突出（Ｌ３／４椎間板の突出）を有した。患者は、腰部の疼痛を感じ、これは咳およびくしゃみをすると悪化した。疼痛は殿部および下肢に放散した。理学的検査により、下肢伸展挙上試験が陽性であることがわかった。患者は、６日間、１日１回、それぞれ１００ｍｇのベンズブロマロンおよび１日３回、０．５ｇ／回の炭酸水素ナトリウム錠剤を服用し、毎日、約２０００ｍｌの水を飲み、座ってまたは横たわって休み、いかなる他の治療も伴わなかった。２日後、疼痛は有意に減少した。６日間の連続投与の後に、下肢伸展挙上試験は陰性となり、患者の腰部の疼痛は基本的に消失し、咳をした時に痛みは感じられず、患者は正常に歩行および労働することができた。症状が消失した後、患者は適切に運動し、冷感および激しい活動から腰部を予防するよう注意を払い、再発は翌３か月以内に生じず、患者は正常に歩行した。

実施例１８．約５５ｋｇの４０歳の女性患者Ｉは、頸椎椎間板ヘルニアの病歴を有した。疲労の後、患者は、めまい、頭頸部の疼痛、頸部不快感、および上肢のしびれを感じた。屈曲頸部回転試験、腕神経叢牽引試験は陽性であり、椎間孔圧迫試験は陽性であった。患者は、１日２回、それぞれ５０ｍｇのベンズブロマロンカプセルを服用し、１日３回０．５ｇ／回の炭酸水素ナトリウム錠剤を服用し、約２０００ｍｌの水を毎日飲み、治療の他の手段は用いられなかった。３日後、めまいの症状は有意に減少した。患者は、治療の間、労働している間および安静時、頸部の状態について合理的行動に注意を払い、治療のいかなる他の手段も受けなかった。８日間の連続投与の後に、疼痛およびめまいの症状は消失し、屈曲頸部回転試験は陰性となり、再発は翌１か月以内に生じなかった。

実施例１９．約６８ｋｇの４４歳の男性患者Ｌは、過労によって引き起こされた腰の椎間板突出（Ｌ４／５）の病歴を有し、下肢放散痛、歩行困難を伴う腰部の疼痛という症候群を有する。Ｂｒａｇａｒｄ検定は陽性であった。患者は、１日１回、毎回１００ｍｇのベンズブロマロンおよび各時間間隔を約１２時間として１日３回、１ｇ／回の炭酸水素ナトリウム錠剤を服用し、水を約２５００ｍｌ／日飲み、座ってまたは横になって休息した。３日後、疼痛の症状は明らかに緩和した。７日間、薬を服用した後、Ｂｒａｇａｒｄ試験は陰性となり、疼痛は基本的に消失し、歩行が正常になり、労働能力が回復した。翌２か月間、再発は生じず、患者は正常に歩行した。

本発明は、実施の特定の態様および上記の実施例により詳述されるが、詳細な説明によって本発明の範囲が限定されないことを理解されたい。関連する技術者は、明らかに、本発明の趣旨および保護の範囲から逸脱することなく、技術的解決法および本発明の実施のその態様を修飾、改善、交換、および組み合わせて、本発明の技術を実現することができる。これらはすべて、本発明の保護の範囲内にあるものとする。多くの細部の変形形態が可能であり、同様の置換形態および変化形態がすべて当業者に明らかであると理解し得ることにとりわけ注意されたい。変形形態はすべて、本発明の趣旨、範囲、および内容に含まれると見なされる。本発明は、上記の実施例または実施形態に限定されない。

Claims

ヒトにおける頸椎疾患または腰椎椎間板ヘルニアを治療または予防するための医薬の調製における、ベンズブロマロン、またはその様々な薬学的に許容される結晶、またはその薬学的に許容される溶媒和化合物、塩、エステル、エーテル、もしくはクラスレート、または上記のいずれかを含む医薬組成物の使用。
請求項１に記載の、ヒトにおける頸椎疾患または腰椎椎間板ヘルニアを治療および予防するための医薬の調製における、ベンズブロマロン、またはその様々な薬学的に許容される結晶、またはその薬学的に許容される溶媒和化合物、塩、エステル、エーテル、もしくはクラスレート、または上記の少なくとも１つを含む医薬組成物の使用であって、前記組成物が、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、またはキャリヤである、少なくとも１つの薬学的に許容される補助剤を含有する、使用。
請求項１に記載の、ヒトにおける頸椎疾患または腰椎椎間板ヘルニアを治療および予防するための医薬の調製における、ベンズブロマロン、またはその様々な薬学的に許容される結晶、またはその薬学的に許容される溶媒和化合物、塩、エステル、エーテル、もしくはクラスレート、または上記の少なくとも１つを含む医薬組成物の使用であって、ベンズブロマロンの投与の服用量または量として計算されるその投薬量が、０．１〜３．５ｍｇ／ｋｇである、使用。