CN103242271A - 苯溴马隆的关键中间体2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃的制备工艺 - Google Patents

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唐金龙
王建柏
陈黎明
卢伟康
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苯溴马隆一种关键中间体2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃的制备工艺。该工艺包括：（1）以2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰-苯并呋喃为原料以烷基苯为反应溶剂，以一定量的酸性催化剂反应；（2）冰水冷却后加入少量稀盐酸，分出水层，有机层减压蒸馏回收溶剂，有机层浓缩至干；（3）在步骤（2）所得到有机层浓缩液中加入稀碱液，分出水层，该水层中加入稀盐酸调节pH1～4，后加入卤代烷萃取，将萃取液缓慢蒸馏至干，得固体；（4）将步骤（3）中的固体用石油醚重结晶分离得到2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃。收率为90%以上，液相含量≥98%。该工艺生产易于控制，成本大幅下降，便于实现工业化大生产。

Description

苯溴马隆的关键中间体2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃的制备工艺
技术领域
本发明涉及医药中间体的制备方法，尤其涉及苯溴马隆药物关键中间体2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃的制备工艺。
背景技术
苯溴马隆（Benzbromarone）是由法国Labaz公司研制开发的一种尿酸排泄促进剂，1971年在德国上市,临床上用于加快尿酸的排泄和痛风的治疗。2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃是合成苯溴马隆的一个关键中间体。国内外文献中已公开的2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃的合成方法均是以2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰-苯并呋喃为原料以吡啶盐酸盐为催化剂在210～220℃的条件下反应。该工艺所用的催化剂吡啶盐酸盐极易吸潮，不易制备保存，较难采购。由于吡啶盐酸盐的质量不稳定性导致该步的收率波动较大（63%-85%）。210～220℃的高温反应不利于工业化大生产。一般工厂的设备仅能保证130℃以下的化学反应。超过该温度的反应需要采用特殊的加热方式这不仅增加了生产成本而且温度过高对车间的安全生产带来一定的隐患。因此寻求稳定可靠的适合于工业化大生产的2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃的制备工艺是非常重要和迫切的。
发明内容
本发明的目的是提供一种苯溴马隆药物的关键中间体2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃的制备工艺。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：
一种苯溴马隆的关键中间体2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃的制备工艺，其特征在于：该工艺包括以下步骤：
（1）以2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰-苯并呋喃为原料以烷基苯为反应溶剂，以一定量的酸性催化剂在60～120℃反应2～16小时；
（2）冰水冷却后加入少量稀盐酸，分出水层，有机层减压蒸馏回收溶剂，有机层浓缩至干，待用；
（3）在步骤（2）所得到有机层浓缩液中加入稀碱液，分出水层，该水层中加入稀盐酸调节PH1～4，后加入氯卤代烷萃取，将萃取液缓慢蒸馏至干，得固体；
（4）将步骤（3）中的固体用石油醚重结晶分离得到2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃，收率为90%以上，液相含量≥98%。反应式为:
Figure BDA00003035868900021
所述的烷基苯反应溶剂为甲苯、乙苯、二甲苯。酸性催化剂为ZnCl2、FeCl3、AlCl3、BF3、SnCl4、TiCl4等Lewis酸。原料2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰-苯并呋喃与酸性催化剂的摩尔当量比为1：1.1～5.0。催化反应温度优选为70～95℃。催化反应时间优选为4～12小时。后处理中所用的卤代烷为一氯甲烷、二氯甲烷或三氯甲烷。
本发明与已有的合成工艺相比，具有以下优点：
1)反应条件温和；
2)试剂价格低廉；
3)工艺稳定可靠，反应收率达到90%，产物液相含量>98%；
4)生产易于控制，成本大幅下降，便于实现工业化大生产。
具体实施方式
以下实施例用于进一步说明本发明，但不限于本发明的内容：
实施例1
在500ml四口烧瓶中加入250ml二甲苯，28g（0.1摩尔）2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰-苯并呋喃，40.9g（0.3摩尔）氯化锌于60℃搅拌反应6小时。冰水冷却后加入150ml25%的稀盐酸，分出水层，有机层减压蒸馏回收溶剂，有机层浓缩至干，在有机层浓缩液中加入80ml15%的氢氧化钠溶液，分出水层，在该水层中加入25%的稀盐酸调节PH=3，后加入三氯甲烷萃取，将萃取液缓慢蒸馏至干，得固体，将该固体用石油醚重结晶分离得到2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃。收率90%，液相含量99%。
实施例2
在500ml四口烧瓶中加入250ml甲苯，28g（0.1摩尔）2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰-苯并呋喃，48.7g（0.3摩尔）三氯化铁于95℃搅拌反应12小时。冰水冷却后加入150ml25%的稀盐酸，分出水层，有机层减压蒸馏回收溶剂，有机层浓缩至干，在有机层浓缩液中加入80ml15%的氢氧化钠溶液，分出水层，水层中加入25%的稀盐酸调节PH=3，后加入三氯甲烷萃取，将萃取液缓慢蒸馏至干，得固体，将该固体用石油醚重结晶分离得到2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃。收率91%，液相含量98%。
实施例3
在500ml四口烧瓶中加入250ml二甲苯，28g（0.1摩尔）2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰-苯并呋喃，56.9g（0.3摩尔）四氯化钛于70℃搅拌反应6小时。冰水冷却后加入150ml25%的稀盐酸，分出水层，有机层减压蒸馏回收溶剂，有机层浓缩至干，在有机层浓缩液中加入80ml15%的氢氧化钠溶液，分出水层，水层中加入25%的稀盐酸调节PH=3，后加入三氯甲烷萃取，将萃取液缓慢蒸馏至析干，得固体，将该固体用石油醚重结晶分离得到2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃。收率90%，液相含量99%。
实施例4
在500ml四口烧瓶中加入250ml乙苯，28g（0.1摩尔）2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰-苯并呋喃，48.7g（0.3摩尔）三氯化铁于95℃搅拌反应4小时。冰水冷却后加入150ml25%的稀盐酸，分出水层，有机层减压蒸馏回收溶剂，有机层浓缩至干，在有机层浓缩液中加入80ml15%的氢氧化钠溶液，分出水层，水层中加入25%的稀盐酸调节PH=2，后加入三氯甲烷萃取，将萃取液缓慢蒸馏至干，得固体，将该固体用石油醚重结晶分离得到2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃。收率92%，液相含量98%。
实施例5
在500ml四口烧瓶中加入250ml甲苯，28g（0.1摩尔）2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰-苯并呋喃，48.7g（0.3摩尔）三氯化铁于105℃搅拌反应10小时。冰水冷却后加入150ml25%的稀盐酸，分出水层，有机层减压蒸馏回收溶剂，有机层浓缩至干，在有机层浓缩液中加入80ml15%的氢氧化钠溶液，分出水层，水层中加入25%的稀盐酸调节PH=3，后加入三氯甲烷萃取，将萃取液缓慢蒸馏至干，得固体，将该固体用石油醚重结晶分离得到2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃。收率92%，液相含量98%。
实施例6
在500ml四口烧瓶中加入250ml二甲苯，28g（0.1摩尔）2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰-苯并呋喃，48.7g（0.3摩尔）三氯化铁于120℃搅拌反应16小时。冰水冷却后加入150ml25%的稀盐酸，分出水层，有机层减压蒸馏回收溶剂，有机层浓缩至干，在有机层浓缩液中加入80ml15%的氢氧化钠溶液，分出水层，水层中加入25%的稀盐酸调节PH=1，后加入二氯甲烷萃取，将萃取液缓慢蒸馏至干，得固体，将该固体用石油醚重结晶分离得到2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃。收率93%，液相含量98%。
实施例7
在500ml四口烧瓶中加入250ml二甲苯，28g（0.1摩尔）2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰-苯并呋喃，66.7g（0.5摩尔）AlCl3于70℃搅拌反应4小时。冰水冷却后加入150ml25%的稀盐酸，分出水层，有机层减压蒸馏回收溶剂，有机层浓缩至干，在有机层浓缩液中加入80ml15%的氢氧化钠溶液，分出水层，水层中加入25%的稀盐酸调节PH=3，后加入一氯甲烷萃取，将萃取液缓慢蒸馏至干，得固体，将该固体用石油醚重结晶分离得到2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃。收率96%，液相含量98%。
实施例8
在500ml四口烧瓶中加入250ml二甲苯，28g（0.1摩尔）2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰-苯并呋喃，15.0g（0.11摩尔）ZnCl2于70℃搅拌反应12小时。冰水冷却后加入150ml25%的稀盐酸，分出水层，有机层减压蒸馏回收溶剂，有机层浓缩至干，在有机层浓缩液中加入80ml15%的氢氧化钠溶液，分出水层，水层中加入25%的稀盐酸调节PH=1，后加入一氯甲烷萃取，将萃取液缓慢蒸馏至干，得固体，将该固体用石油醚重结晶分离得到2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃。收率92%，液相含量99%。

Claims (8)

1.一种苯溴马隆的关键中间体2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃的制备工艺，其特征在于：该工艺包括以下步骤：
（1）以2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰-苯并呋喃为原料以烷基苯为反应溶剂，以一定量的酸性催化剂在60～120℃反应2～16小时；
（2）冰水冷却后加入少量稀盐酸，分出水层，有机层减压蒸馏回收溶剂，有机层浓缩至干，待用；
（3）在步骤（2）所得到有机层浓缩液中加入稀碱液，分出水层，该水层中加入稀盐酸调节PH1～4，后加入卤代烷萃取，将萃取液缓慢蒸馏至干，得固体；
（4）将步骤（3）中的固体用石油醚重结晶分离得到2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃，收率为90%以上，液相含量≥98%，反应式为:
Figure FDA00003035868800011
2.根据权利要求1所述的一种苯溴马隆的关键中间体2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃的制备工艺，其特征在于所述的烷基苯反应溶剂为甲苯、乙苯或二甲苯。
3.根据权利要求1所述的苯溴马隆一种关键中间体2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃的制备工艺，其特征在于所述的酸性催化剂为Lewis酸。
4.根据权利要求3所述的苯溴马隆一种关键中间体2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃的制备工艺，其特征在于所述的酸性催化剂为Lewis酸为ZnCl2、FeCl3、AlCl3、BF3、SnCl4、或TiCl4。
5.根据权利要求1所述的苯溴马隆一种关键中间体2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃的制备工艺，其特征在于所述的原料2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰-苯并呋喃与酸性催化剂的摩尔当量比为1：1.1～5.0。
6.根据权利要求1所述的苯溴马隆一种关键中间体2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃的制备工艺，其特征在于所述的催化反应温度为70～95℃。
7.根据权利要求1所述的苯溴马隆一种关键中间体2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃的制备工艺，其特征在于所述的催化反应时间为4～12小时。
8.根据权利要求1所述的苯溴马隆一种关键中间体2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃的制备工艺，其特征在于所述的步骤（4）中所用的卤代烷为一氯甲烷、二氯甲烷或三氯甲烷。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108440469A (zh) * 2018-04-13 2018-08-24 宁波斯迈克制药有限公司 一种工业化生产苯扎隆的方法
CN108689973A (zh) * 2018-04-13 2018-10-23 华中科技大学 一种2-乙基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃的制备方法
RU2673884C1 (ru) * 2013-11-28 2018-12-03 Ли Лю Лекарственные средства для лечения заболеваний шейных позвонков и/или поясничных позвонков
CN111533718A (zh) * 2020-05-12 2020-08-14 浙江海洲制药有限公司 一种制备苯溴马隆的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4766223A (en) * 1985-06-25 1988-08-23 Sanofi Preparation of 2-alkyl-3-(4-hydroxybenzoyl)benzofuran
CN102659727A (zh) * 2012-04-20 2012-09-12 东北制药（沈阳）科技发展有限公司 一种苯溴马隆的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4766223A (en) * 1985-06-25 1988-08-23 Sanofi Preparation of 2-alkyl-3-(4-hydroxybenzoyl)benzofuran
CN102659727A (zh) * 2012-04-20 2012-09-12 东北制药（沈阳）科技发展有限公司 一种苯溴马隆的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张大永等: "苯溴马隆的合成及工艺改进", 《精细化工》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2673884C1 (ru) * 2013-11-28 2018-12-03 Ли Лю Лекарственные средства для лечения заболеваний шейных позвонков и/или поясничных позвонков
CN108440469A (zh) * 2018-04-13 2018-08-24 宁波斯迈克制药有限公司 一种工业化生产苯扎隆的方法
CN108689973A (zh) * 2018-04-13 2018-10-23 华中科技大学 一种2-乙基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃的制备方法
CN111533718A (zh) * 2020-05-12 2020-08-14 浙江海洲制药有限公司 一种制备苯溴马隆的方法

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