MX2007007038A - Formulacion de dronabinol en temperatura ambiente. - Google Patents

Abstract

La formulacion de un cannabinoide estable a temperatura ambiente es revelada. En las representaciones preferidas, la formulacion del cannabinoide es dronabinol en un portador con base de aceite contenido dentro de una capsula de gelatina dura.

Description

FORMULACIÓN DE DRONABINOL EN TEMPERATURA AMBIENTE Esta aplicación reivindica la prioridad de la solicitud de Patentes de los Estados Unidos de América No. 60/634,474, presentada el 9 de diciembre de 2004, cuya declaración será incorporada por la presente como referencia en su totalidad.

CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona con fórmulas de cannabinoides que permanecen estables a temperatura ambiente durante periodos prolongados de tiempo como ejemplo, de dos años o más. El presente invento se relaciona además con las fórmulas orales de cannabinoides que se desintegran rápidamente cuando se administran via oral a pacientes humanos. La invención es de utilidad en los campos de las fórmulas farmacéuticas, la farmacología y la medicina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El Delta-9-Tetrahidrocannabinol (también conocido como THC, Dronabinol y D9THC) es un compuesto que se encuentra naturalmente y que es el principal ingrediente activo en la sustancia controlada marihuana. El término Marihuana se refiere a las flores y hojas secas de la planta de cáñamo Cannabis Sativa. Estas partes de la planta contienen diversos compuestos llamados cannabinoides (incluyendo el Dronabinol), que pueden ayudar a los pacientes con ciertas dolencias médicas. El Dronabinol ha sido aprobado por la FDA para controlar las náuseas y el vómito asociados con la quimioterapia y más recientemente, para estimular el apetito de los pacientes con SIDA que son consumidos por la enfermedad. El dronabinol sintético ha sido utilizado como ingrediente activo farmacéutico y las medicinas a base de Cannabis que utilizan Cannabis de origen botánico en vez de THC sintético también son conocidas en el medio. Actualmente, el dronabinol se encuentra disponible comercialmente en los E.U.A. como una solución dentro de una cápsula de gelatina suave, bajo el nombre comercial de Marinol® de Unimed.

Pharmaceuticals, Inc., el cual se administra via oral. Al administrarse oralmente, la gelatina se disuelve y libera el medicamento. El dronabinol disuelto en aceite de sésamo, se absorbe al pasar a través del tracto gastrointestinal. El Marinol está indicado para el tratamiento de : 1) anorexia asociada con pérdida de peso en pacientes con SIDA y 2) náusea y vómito asociados con quimioterapia contra el cáncer en pacientes que no consiguieron responder adecuadamente a los tratamientos antieméticos convencionales. Las cápsulas de Marinol se venden en cápsulas con dosis de 2.5 mg, 5 mg, o 10 mg y son formuladas con los siguientes ingredientes inactivos: aceite de sésamo, gelatina, glicerina (glicerol) , metilparabeno, propilparabeno, y dióxido de titanio. Se recomienda almacenar el producto de dronabinol en un refrigerador a temperatura de (2 - 8° C) o mantenerlo enfriado en condiciones de temperatura de (8 - 15° C) (etiqueta del envase de Marinol, Información de Referencia para Médicos (Physicians Desk Reference ®, ed. 2003) . Además, el Marinol debe guardarse en un empaque bien cerrado y almacenarse en un ambiente fresco con una temperatura entre 8° y 15°C (46° y 59°F). Actualmente, el dronabinol es el único medicamento cannabinoides aprobada que está disponible a la venta. Otras fórmulas que contienen dronabinol aparecen en el ramo. En 1976, Olsen y otros autores describe una formulación de dronabinol impulsada por MDl de cloroflurocarbono (CFC) . Olsen, J. L., Lodge, J. W., Shapiro, B. J. y Tashkin, D. P. (1976) Un aerosol para inhalar de D9THC. J. Pharmacy and Pharmacol. 28:86. Sin embargo, se sabe que el dronabinol se deteriora durante el almacenaje y la estabilidad del dronabinol en esta formulación es dudosa. Además, el contenido de etanol en esta formulación era tan elevado (aproximadamente 23%) que creó un aerosol con gotas demasiado grandes para ser inhalado efectivamente. Ver, Dalby, R. N. y Byron, P. R. (1988) Comparación de la distribución del tamaño de las partículas de salida de los aerosoles a presión formulados como soluciones o suspensiones. Pharm. Res. 5:36-39. Las fórmulas de dronabinol CFC fueron probadas para utilizarse en tratamientos de asma pero mostraron ser moderadamente efectivas. Ver, Tashkin, D. P., Reiss, S., Shapiro, B. J., Calvarese, B., Olsen, J. L. and Lidgek, J. W. (1977) Los efectos bronquiales del D9THC en aerosol en pacientes asmáticos y sanos. Amer. Rev. of Resp. Disease. 115:57-65; Williams, S. J., Hartley, J. P. R. y Graham, J. D. P. (1976) El efecto broncodilatador del D9THC administrado en aerosol a pacientes asmáticos. Thorax. 31:720-723. Además, los propelentes de CFC han sido prohibidos por lo que dicha formulación es actualmente inservible. La Patente de los E.U.A. No. 6,509,005 describe una formulación farmacéutica preparada en aerosol que incluía un propelente de hidrofluroalcaleno , (por ejemplo, HFA 227 o HFA 134a) y dronabinol (D9THC), cuya formulación se dice que es estable. El propelente esta presente en un ámbito de aproximadamente 85 a 100% por peso. Un solvente orgánico como el etanol puede utilizarse para ayudar a solubilizar el dronabinol en el propelente pero se dijo que no era requerido. Si se utiliza un solvente, se requiere emplear de preferencia menos del 20% por peso e incluso mejor, menos del 15% por peso. La concentración farmacéuticamente efectiva de dronabinol se encuentra de preferencia en el ámbito del 0.05% al 10% requerido por peso. La Patente de los E.U. A. No. 6,747,058 y la Publicación de la Solicitud de Patente de los E.U.A. No. 2004/0162336 describen una formulación aerosolizable para liberar delta-9-tetrahidrocannabinol en un solvente semi acuoso como 35:10:55 alcohol : agua :propilen glicol (v/v), que se dice produce una solución clara y estable cerca del punto de solución del medicamento.

La Patente de los E.U.A No. 6,383,513 describe una composición para administración nasal que incluye un cannabinoide en un sistema de administración bifásico, en donde el sistema de administración bifásico se encuentra dentro de una emulsión de aceite en agua. La Publicación de la Solicitud de Patente de los E.U.A. No. 2003/0229027 describe un método para preparar una composición farmacéutica que incluye un compuesto natural de cannabinoides como el delta-9-tetrahidrocannabinol que se dice que se encuentra estabilizado y que incluye dicho compuesto y un vaso de un azúcar, alcohol de azúcar, una mezcla de azúcares y una mezcla de alcoholes de azúcar que se disuelve en agua; el compuesto disuelto de cannabinol y los azúcares disueltos se mezclan y la mezcla se seca mediante secado helado, secado por spray, secado por vacio y super secado critico. La Patente de los E.U.A. Nos. 5,508,037 y 5,389,375 describe fórmulas en supositorio preparadas añadiendo una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un éster derivado promedicamento de dronabinol con una base de supositorio que se dice proporciona estabilidad a largo plazo a la formulación del supositorio. El Dronabinol se ha utilizado como antiemético para aliviar la náusea y el vómito en pacientes que reciben quimioterapia contra el cáncer. Además, la Patente de los E.U. A. No. 6,703,418 describe un método para tratar a pacientes con infección de HIV sintomática para estimular el aumento de peso en el paciente, administrando una composición farmacéutica que incluye dronabinol en cantidades suficientes para ocasionar un incremento en el peso del paciente. A pesar de todo el trabajo expuesto anteriormente y en otras partes, el ubicar una dosis oral estable de un cannabinoides como el dronabinol a temperatura ambiente en una cápsula no ha sido logrado.

OBJETIVOS Y SUMARIO DE LA INVENCIÓN Es uno de los objetivos de la presente invención proporcionar un producto de medicamento de cannabinoide estable a temperatura ambiente.

Es otro de los objetivos de la presente invención proporcionar una formulación estable a temperatura ambiente de un cannabinoide como el dronabinol (delta-9 tetrahidrocannabinol) que se administra oralmente a los mamíferos. Es un objetivo posterior de esta invención proporcionar una formulación estable a temperatura ambiente de un cannabinoide como el dronabinol que se encuentre listo para ser absorbido en cualquier tramo del tracto gastrointestinal en mamíferos como sujetos humanos o pacientes . Es un objetivo posterior de la invención proporcionar una formulación estable a temperatura ambiente de un cannabinoide como el dronabinol que sea homogéneo y termodinámicamente estable. Es un objetivo posterior de la invención proporcionar una formulación de cannabinoides estable a temperatura ambiente utilizando tecnología de gelatina dura rellena de líquido. Es un objetivo posterior de la invención proporcionar una formulación de cannabinoides estabilizada en donde el cannabinoide esté contenido en un medio lipofílico como un aceite . Es un objetivo posterior de la invención proporcionar un cannabinoide estabilizado formulado en un medio lipofílico como un aceite que no tenga inclusiones o aditivos responsables de la inestabilidad de los cannabinoides contenidos en su interior. De acuerdo con estos y otros objetivos y características, la presente invención se dirige en parte a la formulación de un cannabinoide estable a temperatura ambiente que incluya una cápsula de gelatina dura que contenga una cantidad terapéuticamente efectiva de un cannabinoide aceptable farmacéuticamente en un portador con base de aceite . La invención está dirigida posteriormente a una forma de dosis de cannabinoide que incluya una cantidad efectiva de una mezcla de cannabinoides aceptada farmacéuticamente y un portador con base de aceite aceptable farmacéuticamente, y una cápsula de gelatina dura que encapsule la mezcla del cannabinoide y el portador con base de aceite. La invención está dirigida posteriormente en parte a una formulación estable a temperatura ambiente de un cannabinoide, que incluya una cantidad efectiva terapéuticamente de un cannabinoide disperso en un portador con base de aceite contenido en un paquete de unidad de dosis, dicho como encerrado en una unidad de dosis compuesta por uno o más materiales que no reaccionan con el cannabinoide o permitan la permeación substancial de oxígeno y que efectivamente sellen el cannabinoide de la humedad de modo que el cannabinoide en la formulación esté protegido contra degradación inaceptable.

La invención se dirige posteriormente en parte a una formulación de una cantidad efectiva terapéuticamente de un cannabinoide encapsulado y los medios para estabilizar el cannabinoide . La invención está dirigida posteriormente en parte a la forma de dosis oral de un cannabinoide , que incluya una mezcla de una cantidad terapéuticamente efectiva de cannabinoides dispersos en un portador con base de aceite contenido en una forma de unidad de dosis seleccionada de una cápsula de gelatina dura, una cápsula de celulosa, una cápsula de almidón y una composición que forme una película de base hidrocoloidal no animal. La invención está dirigida posteriormente en parte a una dosificación de cannabinoides estabilizados preparada utilizando tecnología de gelatina dura rellena de líquido para obtener la forma de dosificación. La invención está dirigida posteriormente en parte a una forma de dosificación oral de un cannabinoide, que incluya una cantidad efectiva terapéuticamente de un cannabinoide disperso en un portador con base de aceite y encapsulado dentro de una cápsula de gelatina suave, dicho portador de base de aceite contendrá una cantidad efectiva de un estabilizador para el cannabinoide que proporcionará a temperatura ambiente una formulación estable por lo menos durante un año.

En representaciones preferidas posteriores de la invención donde la formulación contenga dronabinol como ingrediente activo, la forma de dosificación contenga ingredientes en un nivel seleccionado de los siguientes durante su vida útil en estante demostrada: (i) no menos del 90% del contenido inicial de dronabinol; (ii) no más de aproximadamente 2% de cannabinol; (iii) no más de aproximadamente 2% delta-8-THC; y cualquier combinación de los anteriores . En ciertas representaciones preferidas, la presente invención proporciona una formulación de cannabinoides (como dronabinol) que es estable en todas las condiciones -refrigerado, fresco y temperatura ambiente (2-8°C, 25° C/ 60% RH, 30° C/ 60% w. En otras palabras, en ciertas representaciones preferidas, las fórmulas de cannabinoides estabilizados pueden ser almacenados a temperatura ambiente y humedad, o dentro del refrigerador, por el paciente. En ciertas representaciones preferidas, el cannabinoide es dronabinol formulado en cápsulas que contienen aceite de sésamo. Sin embargo, la formulación de cannabinoides de la invención también puede estar en forma de líquido (incluyendo suspensiones y emulsiones) , tabletas, supositorios, fórmulas transdérmicas y sublinguales así como fórmulas inyectables. En ciertas representaciones preferidas, la invención está dirigida a una forma dosificación oral estabilizada de dronabinol, que incluya aproximadamente 0.05 mg hasta 20 mg de dronabinol disperso en aceite de sésamo, la concentración de dronabinol en el aceite de sésamo inicia desde 1.5 hasta 6% por peso, encapsulado en una cápsula sellada de gelatina dura. La invención está dirigida posteriormente en parte a un método para estabilizar una dosificación oral conteniendo un cannabinoide; que incluya una cantidad efectiva terapéuticamente de cannabinoides dispersos en un portador con base de aceite y una forma de dosificación por unidad que consista en un material seleccionado de una cápsula de gelatina dura, una cápsula de celulosa, una cápsula de almidón y una composición que forme película hidrocoloidal de base no animal La invención está dirigida posteriormente en parte a un método para estabilizar la forma de dosificación que contenga un cannabinoide como ingrediente farmacéuticamente activo, que incluya encapsular una cantidad terapéuticamente efectiva del cannabinoides en un portador con base de aceite aceptable farmacéuticamente que contenga una cantidad efectiva de más antioxidantes. La invención está dirigida posteriormente en parte a un método para estabilizar la forma de dosificación que contenga un cannabinoide como el ingrediente farmacéuticamente activo, que incluya encapsular una cantidad terapéuticamente efectiva del cannabinoides en un portador con base de aceite farmacéuticamente aceptable que contenga una cantidad de uno o más bases orgánicas que sea efectivo para estabilizar los cannabinoides.

La invención está dirigida posteriormente en parte a un método para preparar una dosificación estabilizada que contenga cannabinoide como el ingrediente farmacéutico activo, que incluya mezclar una solución de cannabinoides en un portador con base de aceite para obtener una mezcla que fluya; rellenar una cápsula de gelatina dura de tamaño adecuado con una cantidad de dicha mezcla que contenga la cantidad deseada terapéuticamente efectiva de los cannabinoides mencionados y sellando la cápsula de gelatina dura. La invención está dirigida posteriormente en parte a un método para preparar una dosificación adecuada que contenga un cannabinoide como ingrediente activo farmacéutico, que incluya mezclar una solución de cannabinoides con un portador con base de aceite para obtener una mezcla que fluya, encapsulando una cantidad de la mezcla que contenga una cantidad deseada efectiva terapéuticamente de dicho cannabinoide dentro de una composición no basada en glicerina de uno o más materiales que no reaccionen con el cannabinoide o permitan permeación substancial de oxígeno y que selle efectivamente el cannabinoide de la humedad.

En ciertas representaciones preferidas, la formulación contiene al menos, 80% por peso de cannabinoides en forma no degradada después de exponer la formulación a condiciones de almacenaje seleccionadas del grupo consistentes en (i) 2-8°C, (ii) 25° C/60% humedad relativa (RH) durante 6 meses; (iii) 30° C/60% humedad relativa (RH) durante 6 meses; (iv) condiciones de temperatura elevada y humedad de 40° C/75% humedad relativa (RH) durante 6 meses; (v) condiciones de temperatura elevada de 55 °C durante dos semanas ; (vi) temperatura ambiente de (25°C) durante dos años; y (vii) cualquier combinación de éstos En ciertas representaciones, las fórmulas y los métodos de la invención proveen al restante ingrediente cannabinoide farmacéutico activo de un 90 a un 110 % aproximado de la cantidad original incluida en la forma de dosis por lo menos un año y preferentemente por lo menos 2 años después de la fabricación. En ciertas representaciones preferidas, las fórmulas de la invención son homogéneas y termodinámicamente estables. En ciertas representaciones, las fórmulas de cannabinoides otros estabilizantes para cannabinoides conocidos por los expertos en el ramo. La invención está dirigida posteriormente en a un método para estabilizar una forma de dosis que contenga un cannabinoide como ingrediente activo farmacéutico, que incluya encapsular una cantidad efectiva terapéuticamente del cannabinoide en una cápsula de gelatina dura rellena de líquido. En ciertas representaciones, el líquido incluye un portador con base de aceite. En ciertas representaciones, el portador con base de aceite incluye además uno o más estabilizadores para el cannabinoide (como antioxidantes, bases orgánicas o ambos, como se muestra a continuación más específicamente ) En ciertas representaciones, el portador con base de aceite es un triglicérido seleccionado del grupo que consiste en aceite de almendra, aceite de babasú; aceite de borraja; aceite de semilla de grosella negra, aceite de cañóla, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de primavera, aceite de semilla de uva, aceite de cacahuate, aceite de semillas de mostaza, aceite de oliva, aceite de palma, aceite de almendra de palma, aceite de cacahuate, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de hígado de tiburón, aceite de soya, aceite de girasol, aceite de ricino hidrogenado, aceite de coco hidrogenado, aceite de palma hidrogenado, aceite de soya hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino y de semillas de algodón hidrogenado, aceite de soya parcialmente hidrogenado, aceite de soya; tricaproato de glicerina; tricaprilato de glicerina; tricaprato de glicerina; triundecanoato de glicerilo, trilaurato de glicerilo; trioleato de glicerilo, trilinoleato de glicerilo; trilinolenato de glicerilo; tricapriato/caprato de glicerilo; tricaprilato/caprato/laurato de glicerilo; tricapriato/caprato/linoleato de glicerilo; tricapriato/caprato/estearato de glicerilo; glicéridos poliglicolizados saturados; glicéridos linoléicos; glicéridos caprílicos/cápricos; triglicéridos modificados, triglicéridos fractionados y mezclas de ellos. En ciertas representaciones, el portador con base de aceite se selecciona del grupo consistente en aceite de fríjol de soya, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón, aceite de mani, aceite de sésamo, aceite de ricino y las mezclas de cualquiera de los mencionados. En ciertas representaciones preferidas el portador con base de aceite incluye el aceite de sésamo (como el aceite de sésamo con Grado Alimenticio o aceite de sésamo sin grado alimenticio NF) . En ciertas representaciones en donde el portador con base de aceite es aceite de sésamo, el aceite de sésamo contiene una cantidad efectiva de un anti-oxidante seleccionado del grupo que consiste en sesamin, sesamol, sesamolin, lecitina y cualquier combinación de los anteriores (ya sea que estén actualmente presentes en el aceite de sésamo (no purificado) o añadidos al aceite de sésamo purificado) . En ciertas representaciones, el portador con base de aceite puede incluir un material lipofílico semi-sólido seleccionado del grupo consistente en aceite de arachis (Aceite de maní 36); aceite de ricino (Cutina HR) ; aceite de semilla de algodón (Sterotex) ; aceite de palma (Softisan 154); aceite de frijol de soya (Alkosol 407). En ciertas representaciones mencionadas, una cantidad efectiva de un modificador de viscosidad puede incluirse para proporcionar una viscosidad farmacéuticamente aceptable al cannabinoide dispersado en el portador con base de aceite. Dichos modificadores de viscosidad pueden ser por ejemplo;Aerosil (dióxido de silicón) ; cetoestearil ; alcohol cetil alcohol fraccionado; Gelucire 33/01; Gelucire 39/01 Gelucire 43/01; behenato gliceril (Compritol 888 ATO) gliceril palmitoestearato (Precirol AT05) ; Softisan 100 Softisan 142; Softisan 378; Softisan 649; y las mezclas de éstos . La invención se dirige posteriormente a una forma de dosis en la que consta que el cannabinoide es dronabinol y no contiene niveles inaceptables de degradantes de dronabinol en la forma de dosis seleccionada del grupo consistente en más del 2% de delta-8 tetrahidrocannabinol (D8THC), más del 2% de cannabinol (CBN) , más de 2% de cannabidiol (CBD) , y cualquier combinación de éstos.

En ciertas representaciones preferidas en donde el estabilizador incluya una base orgánica, la forma de dosis puede incluir desde aproximadamente 0.001% p/p hasta cerca de 5% base orgánica, de preferencia desde aproximadamente 0.007% p/p hasta aproximadamente 2% de base orgánica por peso. En ciertas representaciones preferidas, la base orgánica se selecciona del grupo consistente en etanolamina, metanolamina, meglumina y cualquier combinación de las anteriores. En ciertas representaciones en donde el estabilizador es un antioxidante (como la lecitina) , la forma de dosis puede incluir desde un 0.001% hasta un 10%, y más preferentemente a partir de 0.3% hasta un 8.25% de anti-oxidante, por peso. En otras representaciones en donde el anti-oxidante es L-ascórbico ácido-6-palmitato, puede incluirse en una cantidad de aproximadamente 0.001% hasta un 15%, y preferentemente desde un 0.01% hasta un 1 % por peso. El anti-oxidante incluido en las formulaciones de la invención puede ser seleccionado posteriormente de los siguientes., butil hidroxil anisóla (BHA), butil hidroxil tolueno (BHT) , propil galato, lecitina, Vitamina E tocoferol, sesamin, sesamol, sesamolin, alfa tocoferol, ácido ascórbico, ascorbil palmitato, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato de sodio y metabisulfito , disodio EDTA, y las combinaciones de cualquiera de los mencionados.

En ciertas representaciones preferidas, las formas de dosis de la invención incluyen desde aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 90% de cannabinoides, preferentemente desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 50% de cannabinoides, más preferiblemente aproximadamente de 1.5% hasta aproximadamente 6% cannabinoides, y más preferiblemente desde aproximadamente 2.5% hasta aproximadamente 4.5% cannabinoides por peso. En ciertas representaciones en las cuales el recipiente de la unidad de dosis es una cápsula de gelatina dura, la cápsula preferiblemente contiene desde aproximadamente 85% hasta aproximadamente 100% de gelatina y desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 15% de agua, por peso. La invención se dirige posteriormente a una forma de dosis que incluya uno más agentes terapéuticamente activos. Ejemplos no limitantes de dichos agentes terapéuticos activos incluyen un analgésico narcótico, un analgésico no narcótico, una antiemético, un esteroide, y mezclas de los mencionados anteriormente. En ciertas representaciones, la fórmula de la invención incluye posteriormente excipientes farmacéuticamente aceptables. Ejemplos no limitantes de dichos excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen solubizantes para dichos cannabinoides, emulsificadores, realzadores de absorción, tensoactivos, etc.

En ciertas representaciones preferidas, las fórmulas de cannabinoides incluyen dronabinol como el ingrediente activo farmacéutico, preferiblemente en una cantidad desde aproximadamente 0.05 mg hasta 20 mg . En otras representaciones, las fórmulas incluyen desde aproximadamente 2.5 mg hasta 20 mg de dronabinol. El término "farmacéuticamente aceptable" se define para propósitos de la invención como significando que un ingrediente particular (por ejemplo, un portador farmacéutico, excipiente) no es biológicamente o de otro modo indeseable en una forma de dosis oral, por ejemplo, la cantidad del compuesto en una composición de administración oral o en forma de dosis no causa ningún efecto indeseable a la fórmula o al paciente. Pueden realizarse pruebas de estabilidad (por ejemplo, para determinar la estabilidad durante dos años) colocando las formas de dosis de la presente invención bajo condiciones aceleradas de almacenaje de temperatura elevada y humedad de 40° C/75% humedad relativa (RH) durante 6 meses y/o colocando las formas de dosis de la presente invención bajo condiciones de temperatura elevada de 55° C durante dos semanas; y/o colocando las formas de dosis de la presente invención en almacenamiento a temperatura ambiente (25°C) bajo condiciones de ambiente de humedad relativa durante dos años.

La frase "no se degrada a un grado inaceptable" y el término "estable" del modo que se aplica a las fórmulas de cannabinoides de la invención se utiliza para fines de la invención y significa que la fórmula contiene por lo menos aproximadamente 80% p/p, y preferiblemente por lo menos aproximadamente 90% p/p del cannabinoide en una forma no degradada después de exponer la fórmula a condiciones de almacenamiento seleccionadas del grupo consistente en (i) 2-8°C, (ii) 25° C/60% humedad relativa (RH) durante 6 meses; (iii) 30° C/60% humedad relativa (RH) durante 6 meses; (iv) 40° C/75% humedad relativa (RH) durante 6 meses; (v) condiciones de temperatura elevada de 55° C druante dos semanas; (vi) temperatura ambiente de (25°C) durante al menos un año (y preferiblemente al menos durante dos años); y(vii) cualquier combinación de las mencionadas anteriormente. En representaciones preferidas, la frase "no se degrada a un grado inaceptable " significa que el ingrediente de los cannabinoides farmacéuticamente aceptables ( dronabinol) contenido en la forma de dosis mantiene preferiblemente entre 90 - 110% de su cantidad inicial (incorporada) durante el tiempo útil de vida de mostrador deseado (etiquetado) de la forma de dosis (como minimo de dos años después de la fecha de fabricación de la forma de dosis) . Para propósitos de la invención, el término "dispersado" del modo que se utiliza para describir la presencia de los cannabinoides en el portador de base de aceite, significa el abarcar una mezcla del cannabinoide y el portador con base de aceite en la que el cannabinoide esté completamente o parcialmente disuelto en el interior, o que el cannabinoide esté parcial o completamente en forma de partículas sólida en el interior. Para propósitos de la invención, el término "degradación inaceptable" significa degradación del cannabinoide dentro de la forma de dosis a un grado que cause que la forma de dosis tenga cannabinoides en la forma de dosis a un nivel fuera de los ámbitos aceptable fijados en la presente, y/o que causen que la fórmula incluya degradantes de cannabinoides en niveles que excedan las cantidades aqui especificadas, y/o que causen que la fórmula no cumpla con lo que indique la etiqueta para vida útil en mostrador. En ciertas representaciones preferidas, las fórmulas de cannabinoides se consideran estables de acuerdo con la prescripción de la FDA para fecha de expiración de dos años . BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es un cromatograma de una fórmula de 3.03% p/p de dronabinol en aceite de sésamo después de almacenaje durante dos semanas a 55° C. La Figura 2 es un cromatograma de una fórmula de 3.03% p/p de dronabinol en aceite de sésamo con porciones de un 1% p/p de sesamin después de almacenaje durante dos semanas a 55° C. DESCRIPCIÓN DETALLADA Se ha reportado que debido a los compuestos lipofílicos (como el dronabinol) son altamente solubles en glicerol, éstos compuestos migran hacia la cubierta de la gelatina suave, lo que indica inestabilidad (Armstrong et al., 1984). La relativamente alta cantidad de glicerol presente en la gelatina suave ha sido reportada como la causa del incremento de permeabilidad de la cubierta de gelatina al oxígeno (Cade et al., 1987; Hom et al., 1975). También en conocido que el Dronabinol fácilmente se degrada al cannabinol y el cannabidiol en presencia de oxigeno (Mechoulam, 1981) . También, las grandes cantidades de glicerol presentes en la gelatina suave, se ha reportado que causan un incremento en la sensibilidad de la fórmula al calor y a la humedad (Bauer, 1983) . El Dronabinol ha sido reportado como fácilmente degradable a delta-8-tetrahidrocannabinol cuando se expone al calor (Mechoulam, 1981) . Se cree también que Dronabinol se degrada rápidamente al exponerse a condiciones de humedad o elevada o condensación de agua. La glicerina o el glicerol son componentes principales de la cubierta de la gelatina que incluye la cápsula de gelatina suave. La glicerina funciona como una plastificante en la gelatina suave y es por lo tanto vital para la fabricación de las cápsulas de gelatina suave. La glicerina constituye aproximadamente un 30% de la cubierta de la cápsula de gelatina suave (Ewart T. Colé, 2002) . Como se demuestra en los ejemplos añadidos, el dronabinol es sumamente inestable en la presencia de glicerina. De hecho, como se demuestra en los ejemplos añadidos, más de un tercio del ingrediente activo dronabinol se pierde por degradación en dos semanas a 55° C cuando es expuesto a incluso cantidades pequeñas de glicerina (0.002%). En vista de las propiedades conocidas de las cápsulas de gelatina suave, se cree que el proceso de fabricación de las cápsulas de gelatina suave puede contribuir a la degradación de los compuestos sensibles a la humedad y al glicerol como el dronabinol. En el proceso de cápsulas se gelatina dura, la cápsula se prefabrica y se proporciona vacía mientras que en el caso de las cápsulas de gelatina suave, el proceso de encapsulación y rellenado de la formulación del medicamento se lleva a cabo simultáneamente. El contenido de humedad de gelatina/masa plastificante en la etapa de rellenado puede ser de aproximadamente 50%, el equilibrio en el nivel de humedad solamente se alcance después de varios días de almacenaje en charoles. Es concebible que durante este periodo sumamente critico la migración y la degradación de los medicamentos sensibles a la humedad en glicerol pueda ocurrir. El producto de dronabinol de marca (Marinol, que consiste en el medicamento en aceite de sésamo, encapsulado en cápsulas de gelatina suave) contiene una cantidad significativamente menor de glicerol en la cubierta de gelatina suave y es por lo tanto considerado por los inventores de la presente invención como un producto de medicamento inherentemente inestable. La inestabilidad de las fórmulas anteriores de dronabinol en el ramo, se ha vencido por medio de la presente invención, que en ciertas representaciones (i) proporciona métodos y fórmulas que eliminan la inclusión de glicerina de la cubierta de la cápsula de las fórmulas de dronabinol via la encapsulación de la fórmula de dronabinol en cápsulas de gelatina dura; (ii) reduce significativamente la posibilidad que la fórmula del dronabinol sea expuesta a la humedad durante el almacenaje; (iii) proporciona métodos y fórmulas que incluyen antioxidantes en cantidades efectivas para prevenir substancialmente o prevenir lentamente la oxidación del dronabinol en la fórmula de modo tal que por ejemplo, la fórmula tenga un promedio de vida útil en mostrador de al menos dos años; (iv) proporciona métodos y fórmulas que incluyen bases orgánicas (aminas) en cantidades efectivas para estabilizar el dronabinol en la fórmula y evitar la degradación de tal modo que la formulación tenga un promedio de vida útil en mostrador de al menos dos años; o cualquier combinación de los (i) - (iv) previamente mencionados . Cannabinoides Aunque ciertas secciones de esta especificación proporcionas enfoques específicos sobre el dronabinol, un experto en el ramo puede apreciar que la presente invención es aplicable para la clase de cannabinoides farmacéuticamente aceptables. Paira propósitos de la presente invención, el término "cannabinoides" incluye los que ocurren naturalmente y los derivados no-naturales de cannabinoides que pueden obtenerse de la derivación de cannabinoides naturales y que son inestables como los cannabinoides naturales. En otras palabras, los cannabinoides utilizados en las fórmulas de la invención pueden ser naturales, semi-sintéticos y sintéticos. Los cannabinoides pueden incluirse en su forma libre o en forma de una sal: una adición de sal de éster, un éster; un enantiómero; un isómero; un tautómero; un pro-medicamento; un derivado de un agente activo de la presente invención; diferentes formas isoméricas (por ejemplo, enantiómeros y diasterioisómeros ) , ambos en forma pura y en compuestos, incluyendo mezclas racémicas; formas de enol . El término "cannabinoide" también incluye en significado los derivados que son producidos de otro compuesto con estructura similar mediante el reemplazo de un átomo, molécula o grupo por otro. El término "cannabinoides", como se utiliza en la presente invención, incluye , inter alia, delta-8-tetrahidrocannabinol, delta-9-tetrahidrocannabinol, cannabidol, olivetol, cannabinol, cannabigerol, nabilona, delta-9-tetrahidro ácido cannabinótico, el no psicotrópico cannabinoides 3-dimetilnepti 11 carboxílico ácido homologina 8, delta-8-tetrahidrocannabinol . (J. Med. Chem. 35, 3135, 1992), promedicamentos de cannabinoides, así como las sales farmacéuticamente aceptables y complejos de cannabinoides. Como ejemplo de un promedicamento adecuado está el THC-hemisuccinato. El término "cannabinoides" se amplia para incluir a los cannabinoides naturales, cannabinoides naturales que han sido modificados o purificados y cannabinoides derivados sintéticamente, como por ejemplo la Publicación de Solicitud de Patente los E.U.A. 2005/0266108, que se incorpora en la presente enteramente, describe un método de purificación de cannabinoides obtenido de material de plantas . En ciertas representaciones preferidas de la presente invención el ingrediente activo (cannabinoides) comprende o consiste esencialmente en Delta-9-tetrahidrocannabinol, también conocido como (y referido en la presente como) dronabinol. El Dronabinol ocurre naturalmente y ha sido extraído de la Cannabis saliva L. (marihuana) . También ha sido producido químicamente, como se describe en la Patente de los E.U.A.. No. 3,668,224. El Dronabinol es un aceite color amarillo claro que es pegajoso a temperatura ambiente pero que se endurece en refrigeración. Se convierte en un liquido con fluido cuando se calienta a temperaturas elevadas. El Dronabinol es insoluble en agua y típicamente formulado en aceite de sésamo. Tiene una declaración de 10.6 y un coeficiente de partición octanol-agua de: 6,000:1 en pH 7. El Dronabinol está disponible en forma natural (extraído de la planta) y forma sintética. Por otro lado, el dronabinol sintético puede utilizarse y sintetizarse utilizando los materiales de inicio, Olivetol y p-2, 8-menthadien-2-ol (PMD). El término "dronabinol" se extiende para que el significado incluya el dronabinol que ocurre naturalmente, el dronabinol sintéticamente derivado y el dronabinol sintéticamente modificado que inicia con una molécula obtenida de una fuente natural, por ejemplo la Publicación de la Solicitud de Patente de los E.U.A 2005/0171361, incorporada en la presente para referencia completamente, describe un método para extraer ácido delta-9-THC del material de la planta mediante cromatografía y convertido después sintéticamente a dronabinol. La preparación de cannabinoides farmacéuticamente aceptable útil en la presente invención puede no ser logrado vía ningún procedimiento conocido en el medio a aquellos expertos en el ramo. Generalmente en el aislamiento del THC, y de otros cannabinoides constituyentes del material natural ( cannabis), el éter alcohólico o el éter de petróleo o el benceno o el extracto de hexano de la planta se separan en fracciones acidas y neutras que se purifican posteriormente por cromatografía de columna repetida y/o distribución a contracorriente. Varios adsorbentes se han utilizado en la cromatografía de columna, especialmente gel de silice, ácido silíceo, nitrato de ácido de plata silícico, forisil, alumina lavada con ácido, y nitrato de plata-alúmina lavada con ácido. La Patente de los E.U.A. Núms. 6,365,416 y 6,730,519 describen mejoras en la extracción del material de la planta de Cannabis con un solvente no polar para brindar un extracto que contenga THC y que el extracto se someta a destilación fraccionada bajo presión reducida para brindar una destilación fraccionada (destilado) que tenga un contenido elevado de THC. El proceso comprende posteriormente someter al extracto de la planta a cromatografía de columna antes de la destilación fraccionada. Un aspecto posterior del proceso comprende el someter el destilado de la destilación fraccionada a cromatografía de columna. Adicionalmente, el proceso utiliza cromatografía líquida de alta presión (HPLC) para purificar el extracto del material de la planta. Otro método de fabricación para obtener cannabinoides útil para la presente invención incluye el método descrito en la Patente de los E.U.A. Nos. 6,730,519 y 6,365,416 (ambas a Elsohly, et al.), ambas incorporadas aquí para referencia en texto completo. Ahí mismo, un método para aislar delta-9-tetrahidrocannibinol (THC) del, material de la planta de Cannabis se describe en donde el Ácido delta-9-THC y el THC se separan obteniendo, incluso los pasos de extracción de la planta Cannabis , ácido de quelación delta-9-THC en un soporte de alúmina sólida de los extractos de cannabis ricos en un lavado de ácido de componentes no ácidos del extracto con solventes orgánicos y aclarado del ácido delta-9-THC ácido con solventes polares fuertes. En ciertas representaciones preferidas de la invención, el cannabinoide utilizado en la fórmula está eterificado. Las formas esterificadas de THC se describen en la Patente de los E.U.A. No. 4,933,368 y No. 5,389,375. Otros esteres polares útiles son el hemi-ester de ácido malónico y el ester alaninato de alanina. Se ha reportado, por ejemplo en la Patente de los E.U.A. Nos. 5,508,051 y 5,389,375, que las sales del grupo de ácido carboxílico terminal como la sal N-metil glutamina asi como las sales de sodio y potasio son útiles también. Las descripciones de las Patentes de los E.U.A. Nos. 4,933,368; 5,508,037; y 5,389,375, se incorporan para referencia. Estos compuestos estéricos son hidrolizados en el torrente sanguíneo liberando THC para proveer un grado elevado de biodisponibilidad de THC sin considerar las condiciones y anomalías del paciente.

Se sabe que el THC vía oral posee una absorción errática en el tracto gastrointestinal, y está sujeto al efecto first-pass que resulta en un metabolismo pesado que conlleva niveles elevados de 11-OH-THC, y efectos secundarios indeseables. El pro-medicamento THC hemisucinato (THC-HS) ha sido formulado en una base de supositorio como lo describen la Patente de los E.U.A Nos. 5,508,037 y 5,389,375 incorporada aquí por referencia) para evitar este problema. Las investigaciones clínicas preliminares son promisorias para esta formula (Mattes, R. D.; Shaw, L. M.; Edling-Owens, J. , Engleinan, K.; and ElSohly, M. A.; Evitando el efecto de tránsito inicial (first-pass) en el uso terapéutico de cannabinoides Pharm., Biochem., Behav., 44 (3) :745-747, 1991; Mattes, R. D.; Engelman, K.; Shaw, L. M.; y ElSohly, M. A.; Evitando el efecto de tránsito inicial (first-pass) en el uso terapéutico de cannabinoides, Pharmacol., Biochem., Behav., 49 (1) : 187-195, 1994; Brenneisen, R.; Egli, A.; ElSohly, M. A.; Henn, V.; and Speiss, Y.;E1 efecto del delta-9-tetrahidrocannabinol administrado oral y rectalmente es espástico: Un estudio piloto con 2 pacientes; ínter. J. Clin. Pharmacol. and Therapeutics, 3 (10) : 46-452, 1996; todos los cuales se incorporan en la presente por referencia) .

El THC obtenido por cualquier medio puede esterificarse mediante la reacción del THC con un ácido orgánico, un haluro ácido orgánico o preferentemente un anhídrido ácido orgánico en presencia de 4 piridinas aminosustituidas solas o en componente con una amina orgánica o de cualquier otra forma conocida para los expertos en el ramo.. La Patente de los E.U.A. No. 6,008,383 (Elsohly, et al.), incorporada aquí por referencia, describe un proceso para convertir dronabinol en una variedad de esteres análogos cuyo proceso se dice que es económico y eficiente. En él, el dronabinol se esterifica mediante una reacción con un ácido carboxílico, un haluro ácido o un anhidro ácido en presencia de un 4 aminopiridina sola o en un componente de amina orgánica como una mono-, di-, o ti-alquil amina. En ciertas representaciones preferidas, el cannabinoide incluye ester hemisuccinato dronabinolTHC-HS) .

Fórmulas Los Cannabinoides en general y el dronabinol específicamente, son insolubles en agua. Las fórmulas del presente invento por lo tanto, incluyen de preferencia uno o más compuestos farmacéuticamente aceptables con base de aceite, como triglicéridos, como portadores para el cannabinoides. En ciertas representaciones, el compuesto o compuestos con base de aceite son un líquido a temperatura ambiente. En ciertas otras representaciones, el compuesto o compuesto con base de aceite son un semisólido a temperatura ambiente.

Dichos compuestos con base de aceite están fácilmente disponibles en fuentes comerciales. Ejemplos de compuestos con base de aceite adecuados incluyen, pero no están limitados a los siguientes: Aceite de Aceituno, Aceite de Almendra, Aceite de Arachis , Aceite de babasú, Aceite de semilla de grosella negra, Aceite de borraja, Aceite de sémola de búfalo, Aceite de Candlenut, Aceite de cañóla, Lipex 108 (Abitec) , Aceite de Ricino, Aceite de sebo de vegetal Chino, Manteca de cacao, Aceite de coco Pureco 76 (Abitec) , Aceite de semilla de café, Aceite de maíz, Aceite de semilla de algodón, Aceite de Arándano, Aceite de hierba del asno, Aceite de semilla de uva, Aceite de especia de Cupheal, Aceite de cacahuate, Aceite de semilla de cáñamo, Mantequilla de Illipe, Aceite de semilla de Kapok, Aceite de semilla de linaza, Aceite de Menhaden, Mantequilla de Mowrah, Aceite de semilla de Mostaza, Aceite de Oiticica, Aceite de Oliva, Aceite de palmera de coco, Aceite de almendra de coco, Aceite de maní, Aceite de semilla de amapola, Aceite de semilla de colsa, Aceite de salvado de arroz, Aceite de cártamo, Grasa de sal amónica, Aceite de sésamo, Aceite de hígado de tiburón, Aceite de Shea , Aceite de frijol de soya, Aceite de Stillingia, Aceite de Girasol, Aceite de sebo, Aceite de semilla de té, Aceite de semilla de tabaco, Aceite de Tung, (aceite de madera china) , Ucuhuba, Aceite de Vernonia, Aceite de Germen de trigo, Mezclas de cualquiera de los anteriores, y los similares triglicéridos fraccionados, triglicéridos modificados, triglicéridos sintéticos y mezclas de triglicéridos también se encuentran dentro del alcance de la invención. La Lecitina y los componentes de la lecitina como portadores de los cannabinoides En ciertas representaciones de la invención, puede usarse lecitina como parte del portador con base de aceite. Los cannabinoides son dispersables (se disuelven) en lecitina. La lecitina es una mezcla compleja de fosfolípidos, glicolípidos, triglicéridos, esteróles, pequeñas cantidades de ácidos grasos, carbohidratos y esfingolípidos . Los fosfolípidos principales que componen la lecitina: (i) fosfatidicolina (13 - 18%); (ii) fosfatidietonolamina (10 - 15%); (iii) fosfatidinositol (10 - 15%) y (iv) ácido fosfátido (5 - 12%) . Los experimentos descritos en la presente, mostraron que las bases como la etanolamina previenen la degradación del dronabinol. Se sugiere que los componentes de la lecitina (como la fosfatidil etanolamina y la fosfatidil colina) los cuales contienen funciones de aminas ayudan a proteger al dronabinol de la degradación. Por lo tanto, la lecitina puede incluir tanto antioxidantes como bases orgánicas que brinden estabilidad al cannabinoide. Además de la lecitina, los fosfolipidos disponibles comercialmente también pueden ser apropiados para emplease como portadores con base de aceite. Los Fosfolípidos ejemplares apropiados para las formas de dosificación oral incluyen: Phosal® 50 PG; Phosal® 53MCT; Phosal® 75SA, Phospholipon® 80; Phospholipon® 80H; Phospholipon® 85G; Phospholipon® 90G; Phospholipon® 90H; y Phospholipon® 90NG. Los fosfolípidos ejemplares apropiados para las formas de dosificación dérmica incluyen: Phosal® 50 PG ; Phosal® 50SA; Phosal® 53MCT; Phosal® 75SA; Phospholipon® 80; Phospholipon® 80H; Phospholipon® 85G; Phospholipon® 90NG; Phospholipon® 90G; Phospholipone 90H; y Phospholipon® 100H. Los fosfolípidos ejemplares apropiados para dosificación parenteral incluyen: Phospholipon® 90G; Phospholipon® 90H; y Phospholipon® 100H. Los Fosfolípidos apropiados para fórmulas de medicación pulmonar incluyen: Phospholipon® 90G; Phospholipon® 90H y Phospholipon®. Los triglicéridos preferidos incluyen aceites vegetales, aceites de pescado, grasas animales, aceites vegetales hidrogenados, triglicéridos de cadena larga y mediana. Los aceites preferidos son aceites vegetales como aceite de frijol de soya, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, siendo los preferidos el aceite de sésamo y el aceite de ricino. La Vitamina E (tocoferol) puede usarse también en la fase de aceite. Este material es también antioxidante y puede ayudar a estabilizar el cannabinoide elegido (que como tendencia de su clase es propenso a la oxidación) . En ciertas representaciones preferidas, el portador con base de aceite utilizado en las fórmulas de la invención incluye aceite de sésamo o aceite de semilla de algodón, pero preferentemente aceite de sésamo. Las propiedades antioxidantes del aceite de sésamo han sido previamentereportadas en bibliografías (Kato et al., 1998). El aceite de sésamo es un componente principal de las cápsulas de Marinol e incluye más del 90% del producto final. El efecto antioxidante del aceite de sésamo ha sido atribuido a la presencia de varios químicos antioxidantes en el mismo. Estos incluyen sesamín, sesamol, sesamolin y lecitina (Bradley Morris, 2002; Sirato-Yasumoto et al., 2001). Se prefiere que el aceite de sésamo utilizado en las fórmulas del presente invento contenga uno o más de estos antioxidantes. En ciertas representaciones, la formulación contiene desde un 0.05 hasta un 90% de cannabinoide, peso por peso (p/p) , con el restante incluyendo el portador con base de aceite. En las representaciones preferidas, la formulación contiene desde un 0.1% hasta un 50% por peso, y en ciertas representaciones preferidas, desde 1.5 hasta aproximadamente 6% de cannabinoide, por peso, con el restante incluyendo el portador con base de aceite, y en ciertas representaciones preferidas, la formulación contiene desde 2.5% hasta 4.5% cannabinoide por peso, con el restante incluyendo el portador con base de aceite. En representaciones preferidas, las fórmulas de cannabinoides de la invención no se degradan a un nivel inaceptable por lo que el producto final (cannabinoides en forma de dosis) tiene un promedio de vida en mostrador de aproximadamente 2 años. Como se mencionó anteriormente, esto significa que el ingrediente activo (por ej . dronabinol) dentro de la forma de dosis permanece dentro de un 90 - 110% de su cantidad inicial en la forma de dosis deseada durante el promedio de vida en mostrador (ejemplo etiquetado) durante un mínimo de dos años después de la fecha de fabricación de la forma de dosis. En representaciones preferidas posteriores, en donde la forma de dosis contiene dronabinol como ingrediente activo, la forma de dosis podria contener no más de un 2% de D8THC durante la vida útil en mostrador afirmada de la forma de dosis. En representaciones futuras, en donde la forma de dosis contiene dronabinol, la forma de dosis contendrá no más de 1% de exo-THC. En ciertas representaciones preferidas en donde la forma de dosis contenga dronabinol como ingrediente activo, la forma de dosis contendrá lo siguiente durante la vida útil en mostrador afirmada: (i) no menos de 90% del contenido inicial de dronabinol; (ii) no más del 2% de cannabinol; (iii) no más de aproximadamente 2% delta-8-THC; (iv) no más de 2% cannabinol; (v) no más de aproximadamente 0.5% exo-THC; o cualquier combinación de los anteriores. Aunque el exo-THC no es un degradante del dronabinol, es una impureza que se forma durante la sintesis . del dronabinol. Estos registros de degradantes/impurezas particulares pueden aplicarse también para otros cannabinoides. Cápsulas de gelatina dura En una representación, la presente invención supera las deficiencias de las formas de dosis oral de canabinol anteriores en el ramo mediante la utilización de cápsulas de gelatina dura para reemplazar las cápsulas de gelatina suave del ramo anterior. Las cápsulas de gelatina dura apropiadas para relleno liquido son idénticas en composición a las cápsulas de gelatina dura utilizadas para los polvos. En contraste con las cubiertas de las cápsulas de gelatina suave, las cubiertas de las cápsulas de gelatina dura no contienen glicerol, por lo que un causante mayor de- inestabilidad en los ingredientes farmacéuticos activos farmacéuticos es eliminado. Las cubiertas de las cápsulas de gelatina dura también tienen un contenido de humedad menor que las cápsulas de gelatina suave. La asimilación de humedad de las cápsulas suaves adaptadas con glicerol es considerablemente más elevado que en el caso de las cápsulas de gelatina dura. [Bauer KH, "Die Herstellung von Hart - y Weichgelatinekapseln . " In Die Kapsel. W Fahrig y UH Hofer, Eds., Wissenschaftuche Verlags GmbH, Stuttgart, pp. 58-82 (1983)] Por lo tanto, se cree que las cubiertas de las cápsulas de gelatina dura utilizadas en las representaciones de la presente invención, tendrán un contenido de humedad menor comparado con el de las cápsulas de cubierta de gelatina suave. Se ha reportado que las fórmulas líquidas y semi-sólidas en cápsulas de gelatina dura pueden mejorar la biodisponibilidad y la estabilidad para los medicamentos sensibles al oxigeno. (Shah, et al., 2003) . También, al utilizar cápsulas de gelatina dura para encapsular los cannabinoides (como el dronabinol) en solución, la necesidad de glicerina para plasticidad se elimina. De otro modo, las soluciones de cannabinoides en portadores con base de aceite pueden incorporarse en una cápsula de gelatina suave, una cápsula de celulosa, una cápsula de almidón y una cubierta no gelatinosa, de cualquier otro modo conocido por aquellos expertos en el medio. Las cápsulas ejemplares con cubiertas no gelatinosas incluyen composiciones que forman películas hidrocolidales como las descritas en la Patente de los E.U.A. No. 6,949,256, incorporada en la presente por referencia. Como se describe en la Patente de los E.U.A. No. 6, 949,256, composiciones sin base animal (no contiene glicerina) pueden utilizarse para encapsular composiciones con base en aceite como aquellas correspondientes a la presente invención. Dichas composiciones no animales se describen aquí como las que incluyen un iota de carragena en una proporción de aproximadamente 1 - 15%; kappa carragena en una proporción menor o igual al 50% por peso del total de la composición de la encapsulación (formación de película) un agente de voluminosidad en el radio de agentes de voluminosidad: total de carragena a partir de un aproximado de 1 : 1 hasta aproximadamente 20:1; un plastificante en una proporción de aproximadamente 10 - 50%, y agua para formar el 100% por peso de la composición. La kappa carragena proporciona dureza al gel mientras que la iota carragena proporciona flexibilidad a la composición. Una mezcla de kappa carragena y un glucomannan como harina de konjac puede utilizarse en lugar de parte de o de toda la kappa carragena en la composición, como se describe en la Patente de los E.U.A. No. 6, 949,256. Incluso, alguien experto en el medio, podría apreciar que es posible sustituirla con otras resinas naturales o sintéticas utilizadas en farmacéuticos y/o productos alimenticios para lograr resultados similares. El agente volumizador puede ser un almidón modificado. Un plastificante útil puede ser una combinación de sorbitol and maltitol. Brevemente y como se discutió en la Patente de los E.U.A. No. 6, 949,256, las cápsulas que utilizan dichas composiciones pueden prepararse utilizando un proceso de molde rotatorio en el que una masa derretida de la composición se alimenta en contenedores enfriados para formar dos láminas espaciadas o cintas en un estado semi derretido. Estas láminas se colocan en rodillos y se unen en un ángulo convergente dentro de la contracción de un par de cuñas de rolletes que incluyen cavidades opuestas de cuñas Una forma de dosis, (como los cannabinoides dispersos en el portador con base de aceite) se introduce al ensamblador en forma de cuña de las láminas de modo que queden atrapadas dentro de las cavidades de cuña. Estas capas se presionan juntas y se cortan para encapsular la formulación. De otro modo, las soluciones de cannabinoides en portadores con base de aceite pueden incorporarse a un contenedor no reactivo (como una ampolleta de vidrio ),o de cualquier otra manera conocida por los expertos del ramo. Se cree que las fórmulas de cannabinoides encapsuladas dentro de las cápsulas de gelatina dura de acuerdo con el presente invento son significativamente más estables que las fórmulas contenidas dentro de las cápsulas de gelatina suave disponibles comercialmente (como Marinol) . Una posible explicación es la humedad más elevada, contenida de las cubiertas de las cápsulas de gelatina suave combinada con glicerol induce la migración del ingrediente activo dronabinol, lo que conduce a su profunda inestabilidad (por ejemplo, en el producto actualmente disponible comercialmente de dronabinol) . Por lo tanto, una causa principal de la inestabilidad del ingrediente farmacéutico activo dronabinol puede ser eliminada al encapsular la formulación en cápsulas de gelatina dura. Los estudios de estabilidad que se presentan en los ejemplos anexos se cree que confirman que al utilizar cápsulas de gelatina dura para encapsular la solución de cannabinoides y eliminar la inclusión de glicerina /glicerol, se obtiene un producto medicamento que es estable por lo menos durante dos años en temperatura ambiente . La Tabla 1 proporciona ejemplos de fórmulas de cannabinoides de acuerdo con el presente invento. Como puede precisarse con la tabla, las cápsulas de gelatina dura contienen aproximadamente desde un 85% hasta un 100% de gelatina y aproximadamente desde un 1% hasta un 15% de agua . Tabla 1: Ejemplos de Composición de Fórmulas Las cápsulas de gelatina dura se han utilizado durante muchos años para administración oral de compuestos farmacéuticos. Las fórmulas de los medicamentos en polvo o granulados se rellenan en una cápsula de gelatina dura que brinda una unidad de dosis que disfraza efectivamente el sabor amargo de algunos medicamentos. Más recientemente, la nueva tecnología se ha desarrollado para dosificar y sellar los líquidos en cápsulas de gelatina dura (Shah et al., 2003) . Para preparar cápsulas de gelatina dura rellenas de líquido, básicamente las cápsulas de gelatina dura se rellenan con el portador compatible del medicamento y después se sella la cápsula, por ejemplo rociando una pequeña cantidad de agua/etanol en la interface de la tapa y el cuerpo y después de un suave calentamiento (opcional) para fusionar las dos partes de la cápsula. En representaciones siguientes, excipientes adicionales compatibles con las cubiertas de las cápsulas de gelatina dura pueden incorporarse a la formulación del medicamento líquido, de ser necesario, por ejemplo modificadores de viscosidad conocidos para vehículos de líquidos lipofílicos (como Aerosil, alcohol Cetostearil, Geluciros 33/01, 39/01 y 43/01, gliceril behenato, gliceril palmitostearato, suavizantes 100, 142, 378 y 649, alcohol fraccionado y agentes solubilizantes (surfactantes) como Capryol 90, Gelucire 44/14, 50/13, Cremoforo RH 40, Imitor 191.308, 742,780 K, 928 y 988, Labrafil M 1994 CS, M 2125 CS, Lauroglicol 90, PEG MW > 4000, Plurol oleico CC 497, Poloxamer 124 y 188, Softigen 701, 767, Tagat TO, y Tween 80.

Estabilizadores En ciertas representaciones preferidas, el portador con base de aceite contiene cantidades de uno o más antioxidantes farmacéuticamente aceptables en una proporción efectiva para estabilizar los cannabinoides contenidos en su interior de modo que los cannabinoides no se degraden de modo inaceptable y que la formulación se considere estable de acuerdo con la orientación de la FDA para la fecha de caducidad de dos años (i) cuando se coloca en condiciones de almacenaje acelerado con temperatura y humedad de 40°C/75% humedad relativa (RH) durante 6 meses y/o (ii) cuando se coloca en condiciones de temperatura elevada de 55° C durante dos semanas; y/o cuando se almacena a temperatura ambiente (25°C) durante dos años. En ciertas representaciones preferidas, el portador con base de aceite es el aceite de sésamo y la formulación contiene uno o más anti-oxidantes (como sesamín, sesamol, sesamolin, lecitina y cualquier otra combinación derivada de éstos (dronabinol) . Se observa que aunque la lecitina se reconoce generalmente como emoliente, emulsificante y solubizante, se ha observado que la lecitina protege los cannabinoides como un antioxidante.

La Lecitina también se refiere como un antioxidante en la bibliografía (Excipiente Característico: Antioxidantes, 1999 y Bradley Morris, 2002; Sirato-Yasumoto et al., 2001).

En algunas presentaciones, la formulación contiene un total de alrededor de 0.001% a alrededor de 50% de un antioxidante (es) elegido de sesamin, sesamol, sesamolin, lecitina y cualesquiera combinaciones de ellos. En algunas otras presentaciones preferidas, el portador con base de aceite en la formulación abarca de alrededor de 0.001% a alrededor de 10% de un antioxidante (s) elegido de sesamin, sesamol, sesamolin, lecitina y cualesquiera combinaciones. En otras presentaciones preferidas, el portador con base de aceite en la formulación abarca de alrededor de 0.01% a alrededor de 10% de un antioxidante (s) elegido de sesamin, sesamol, sesamolin, lecitina y cualesquiera combinaciones. En otras presentaciones de la invención, el portador con base de aceite no contiene de manera inherente un antioxidante como sesamin, sesamol, sesamolin o lecitina y en algunas presentaciones preferidas se añaden cantidades efectivas de uno o más de estos antioxidantes a la formulación con el fin de estabilizar el cannabinoide que aquí está contenido. En otras presentaciones de la invención, se añade una cantidad efectiva (estabilizadora) de uno o más antioxidantes más aceptables farmacéuticamente al portador con base de aceite. El término "antioxidante" se utiliza aquí para describir cualquier compuesto que se oxide con mayor facilidad que los compuestos cannabinoides incluidos en las formas de dosificación de la presente invención.

Cualesquiera de los antioxidantes conocidos se pueden utilizar, incluyendo entre otros los antioxidantes como el butil-hidroxi-anisola (BHA) , butil-hidroxi-tolueno (BHT) , galato de propilo , lecitina, Vitamina E tocoferol, sesamin, sesamol, sesamolin, alfatocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato de sodio y metabisulfito de sodio así como agentes quelados como el EDTA de disodio, también pueden utilizarse para estabilizar las formulaciones cannabinoides de la presente invención.

La preparación también puede contener sinergistas antioxidantes para evitar la degradación oxidante. Cualesquiera de los sinergistas antioxidantes también pueden utilizarse en cantidades efectivas, por ejemplo el edetato disódico. El nivel de antioxidante que se puede utilizar se optimizará para cada formulación, con el fin de obtener un producto estable (forma de dosificación) con la vida de estante deseada. Hablando en general, en las presentaciones en las que se incluye un antioxidante, las formulaciones adecuadas pueden incluir desde aproximadamente 0.001% a aproximadamente 50% p/p de un antioxidante (s) farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, en algunas presentaciones preferidas, la cantidad de lecitina incluida en la forma de dosificación cannabinoide está en el rango de alrededor 0.1 a alrededor 10% p/p y en algunas presentaciones con mayor preferencia de alrededor de 0.3% a alrededor de 8.25% p/p. En otras presentaciones preferidas, la cantidad de L-ácido ascórbico-6-palmitato es de alrededor de 0.001 a alrededor de 1%, p/p y en algunas presentaciones con mayor preferencia en el rango de alrededor de 0.01% a alrededor de 0.1% p/p. El antioxidante previene preferentemente la formación de degradante en la dosificación como los mencionados anteriormente, principalmente delta-8 tetrahidrocannabinol (D8THC), cannabinol (CBN) o cannabinol (CBD), a niveles inaceptables (por ej . como se especificó anteriormente aquí) . En algunas otras presentaciones, la formulación contiene uno o más de los siguientes estabilizadores: lisolecitina; fosfatidilcolina; fosfatidiletanolamina; fosfatidilglicerol; ácido fosfatídico; fosfatidilserina; lisofosfatidilcolina; lisofosfatidiletanolamina; lisofosfatidilglicerol; ácido lisofosfatídico; lisofosfatidilserina; PEG-fosfatidiletanolamina; PVP-fosfatidiletanolamina; mezclas de ellos y de cualesquiera de los anteriores con lecitina. Bases orgánicas En otras presentaciones de la invención, las cantidades efectivas de una o más bases orgánicas aceptables farmacéuticamente se añaden a la mezcla vehicular con base en aceite y cannabinoide con el fin de estabilizar el cannabinoide de niveles indeseables de degradación. En algunas presentaciones preferibles, el portador con base de aceite contiene cantidades de una o más bases orgánicas más aceptables farmacéuticamente en una cantidad efectiva para estabilizar el cannabinoide contenido ahí de forma que no se degrade a un grado inaceptable y la formulación se considera estable de acuerdo con la guía FDA durante una fecha de vencimiento de dos años (i) cuando se coloque bajo las condiciones de almacenamiento acelerado de temperatura elevada y humedad de 40°C/75% de humedad relativa (HR) durante 6 meses y/o (ii) cuando se coloca en condiciones de temperatura elevada de 55°C durante dos semanas y o cuando se almacena a temperatura ambiente (25°C) durante dos años. Los ejemplos de bases orgánicas adecuadas que pueden utilizarse de manera efectiva en las formulaciones cannabinoides de la presente invención incluyen entre otros cualesquiera aminas orgánicas primarias farmacéuticamente aceptables que son ingredientes (GRAS por sus siglas en ingles = generalmente considerados como seguros), como la metanolamina, etanolamina, meglumina, otras alquilaminas (por ej . di-alquilaminas y trialquilaminas) y cualquier otra combinación. En algunas presentaciones preferidas, la cantidad de la (s) base (s) orgánica (s) en la mezcla del portador con base de aceite / cannabinoide es de alrededor de 0.001% p/p alrededor de 5% p/p y con mayor preferencia de alrededor de 0.007% p/p a alrededor de 2% p/p. En otras presentaciones preferidas, las mezclas del portador de base de aceite/cannabinoide incluye cantidades estabilizadoras tanto de uno o más antioxidantes y una o más bases orgánicas. En otras presentaciones alternativas, las soluciones cannabinoides en portadores con base de aceite pueden incorporarse a las cápsulas de gelatina suave, en donde se incluyen cantidades suficientes de antioxidante (s), base (s) orgánica (s) o combinaciones de ellos con el fin de proporcionar una cápsula cannabinoides de gelatina suave estable a temperatura ambiente de acuerdo con la presente invención. En algunas presentaciones preferidas, el cannabinoide es dronabinol.

Cápsulas de gelatina suave En algunas presentaciones, las formulaciones líquidas de la presente invención (por ej . cannabinoides en el portador con base de aceite) pueden estabilizarse utilizando cantidades efectivas de (i) un antioxidante (s) ; (ii) una base orgánica; o (iii) una combinación de un antioxidante y una base orgánica, de forma que la formulación líquida pueda encapsularse en una cápsula de gelatina suave y permanezca estable durante un período deseado (por ej . como el cannabinoide que no se degrada a un grado inaceptable) y la formulación se considera estable de acuerdo con la guia FDA durante una fecha de vencimiento de dos años (i) cuando se coloque bajo las condiciones de almacenamiento acelerado de temperatura elevada y humedad de 40°C/75% de humedad relativa (HR) durante 6 meses y/o (ii) cuando se coloca en condiciones de temperatura elevada de 55°C durante dos semanas y o cuando se almacena a temperatura ambiente (25°C) durante dos años. Ingredientes adicionales Las formulaciones de la invención también pueden incluir uno o más excipientes adicionales incorporados en ellas, si es necesario. Los excipientes ejemplares son: Modificadores de viscosidad para vehículos lipofílicos (por ej . Aerosil, alcohol de cetoestearilo, alcohol de cetilo, alcohol de estearilo, Gelucires 33/01, 39/01 y 43/01, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, Softisans 100, 142, 378 y 649, y alcohol de estearilo; Agentes par solubilidad (por ej . capryol 90; cremoforo RH40; labrafil M 1944 CS; labrafil M 2125 CS; lauroglicol 90; PEG MW>4000; plurol oléico CC 497; poloxámero 124; poloxámero 188; softígen 701; softigen 767; Tagat TO; Tween 80; triacetina; trietilcitrato; tributilcitrato; acetiltrietilcitrato; acetiltributilcitrato; trietilcitrato; etiloleato; etilcaprilato; etilbutirato; triacetina; 2-pirrolidona; N-metilpirrolidona; N-etilpirrolidona; N-hidroxietilpirrolidona; N- octilpirrolidona; N-laurilpirrolidona; dimetilacetamida; y mezclas de ellas) ; Surfactantes (por ej . capryol 90; cremoforo RH40; Gelucire 44/14; Gelucire 50/13; Imwitor 91; Imwitor 308; Imwitor 380; Imwitor 742; Imwitor 780K; Imwitor 928; Imwitor 988; labrafil M 1944 CS; labrafil M 2125 CS; Lauroglicol 90; Tagat TO; Tween 80; y mezclas de ellos) ; emulsificadores (por ej . Gelucire 44/14; Gelucire 50/13; Imwitor 91; Imwitor 308; Imwitor 380; Imwitor 742; Imwitor 780K; Imwitor 928; Imwitor 988; poloxámero 124; poloxámero 188; Tagat TO; Tween 80; lecitina; lisolecitina; fosfatidilcolina; fosfatidiletanolamina; fosfatidilglicerol; ácido fosfatídico; fosfatidilserina; lisofosfatidilcolina; lisofosfatidiletanolamina; lisofosfatidilglicerol; ácido lisofosfatídico; lisofosfatidilserina; PEG-fosfatidiletanolamina; PVP-fosfatidiletanolamina y mezclas de ellos. Intensificadores de absorción (e.g., Gelucire 44/14; Gelucire 50/13; Tagat TO; Tween 80; y mezclas de ellos) .

Se reconoce que los excipientes farmacéuticos pueden realizar más de una función y por tanto se caracterizan por tener usos diferentes dependiendo de la aplicación particular. Mientras que el uso de un excipiente en el contexto de una formulación particular puede determinar la función del excipiente, la inclusión de cualquier excipiente particular en cualquier otra u otras categorías como se establece anteriormente no significa que se limita la función de ese excipiente. Recubrimiento de sello De acuerdo con la invención, la forma de dosificación también puede recubrirse con una capa de sello sola o en adición a otro recubrimiento. En una presentación, el recubrimiento del sello se presenta entre el núcleo y el recubrimiento entérico. El recubrimiento de sello puede incluir un polímero hidrofílico. Los ejemplos incluyen entre otros la hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa; metoxipropil celulosa; hidroxi propil isopropil celulosa; hidroxi propil entil celulosa; hidroxi propil hexil celulosa y cualesquiera mezclas. El recubrimiento del sello también puede ser un polímero como el alcohol de polivinilo.

El recubrimiento de sello puede aplicarse mediante recubrimiento de presión, moldeo, rociado, baño y/o suspensión de aire o procedimientos de rotación de aire. Un método preferido de aplicación del recubrimiento de sello es mediante la bandeja de recubrimiento, en donde el recubrimiento de sello se aplica mediante el rociado en los núcleos acompañados por rotación en un plato de giro. El material de recubrimiento de sello puede aplicarse a la forma de dosificación como una suspensión empleando solventes, por ej . un solvente orgánico, acuoso o una mezcla de solvente orgánico y acuoso. El material de recubrimiento de sello y solvente debe ser compatible con el material de encapsulado de la forma de dosificación, ingrediente (s) farmacéutico (s) activo (s) y cualquier otro recubrimiento. Los solventes ejemplares adecuados para la aplicación del recubrimiento de sello incluyen soluciones acuosas, un alcohol, cetona, ester, éter, hidrocarburo alifático, solventes halogenados, solventes cicloalifáticos, solventes aromáticos, heterocíclicos, acuosos y mezclas. En una preparación preferida, el recubrimiento de sello abarca la hidroxipropil celulosa y la hidroxipropilmetilcelulosa y se suministra como una suspensión que utiliza un solvente adecuado como por ej . etanol o agua.

Recubrimiento entérico La forma de dosificación de la presente invención también puede recubrirse con una capa entérica, única o en adición a otro recubrimiento. Los materiales entéricos para uso en la capa entérica resiste de preferencia la acción del fluido gástrico de preferencia permitiendo la liberación del agente activo en el tracto intestinal. El recubrimiento entérico adecuado puede abarcar ftalato acetato de celulosa, ftalato acetato de polivinilo, resinas acrilicas como Eudragit L®., goma laca, butirato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metil celulosa o combinación de ellas. Los materiales adicionales adecuados para uso en el recubrimiento entérico incluyen ftalatos que abarcan acetil ftalato de celulosa, triacetil ftalato de celulosa, tetrahidroftalato de acetato de celulosa, trimelilato de acetato de celulosa; ftalato de acetato de celulosa sódica, ftalato de ester de celulosa, ftalato de éter de celulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato de ester-éter de celulosa, ftalato de éter de celulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato de ester-éter de celulosa, ftalato de hidroxi propil celulosa, sales alkali de ftalato de acetato de celulosa, sales de tierra alcalina de ftalato de acetato de celulosa, sal de calicó de ftalato de acetato de celulosa, sal de amoniaco de ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, hexahidroftalato de acetato de celulosa, hexahidroftalato hidroxipropil metilcelulosa y ftalato de polivinil de acetato, pueden utilizarse como recubrimientos gastroresistentes, enterosolubles para las formulaciones de la presente invención. Otros recubrimientos entéricos pueden utilizarse siempre que no disuelvan inmediatamente o se dispersen en los jugos gástricos del estómago pero no se disuelven o dispersan en el fluido intestinal de los intestinos. Un sistema de recubrimiento de película con base de acrílico, comercialmente disponible como Acryl-EZE® by Colorcon, West Point, Va, es un recubrimiento entérico preferido. Los materiales entéricos también se prefieren particularmente porque forman una barrera impermeable que no se disolverá o dispersará inmediatamente en el pH bajo proporcionado por los jugos gástricos en el estómago. Los materiales entéricos se comentan en Ciencias Farmacéuticas de Remington, Edic. 17ma., página 1637 (1985). El recubrimiento entérico puede aplicarse mediante recubrimiento de presión, moldeo, rociado, baño y/o suspensión de aire o procedimientos de rotación de aire. Un método de aplicación del recubrimiento entérico es mediante la bandeja de recubrimiento, en donde el recubrimiento entérico se aplica mediante el rociado de la composición entérica en los núcleos acompañados por rotación en un plato de giro. El material de recubrimiento entérico puede aplicarse a los núcleos empleando solventes, incluyendo un solvente orgánico, acuoso o una mezcla de solvente orgánico y acuoso. El material de recubrimiento entérico y solvente debe ser compatible con el material de encapsulado de la forma de dosificación, ingrediente (s) farmacéutico (s) activo (s) y cualquier otro recubrimiento. Los solventes ejemplares adecuados para la aplicación del recubrimiento entérico alcohol, cetona, ester, éter, hidrocarburo alifático, solventes halogenados, solventes cicloalifáticos, solventes aromáticos, heterocíclicos, acuosos y mezclas.

Recubrimiento de liberación controlada En otras preparaciones de la invención la formulación se recubre con una liberación controlada, que es compatible con los otros componentes de la forma de dosificación. El recubrimiento de liberación controlada puede abarcar un material de liberación controlada hidrofóbica elegida de (i) una alquilcelulosa; (ii) un polímero acrílico; o (iii) mezclas entre ellas. El recubrimiento puede aplicarse en la forma de una solución orgánica u acuosa o dispersión. En algunas presentaciones, los recubrimientos de liberación controlados incluyen un plastificante como el que se describe aquí. En algunas presentaciones, es necesario recubrir el sustrato abarcando el ingrediente farmacéutico activo con una dispersión acuosa de por ej . alquilcelulosa o polímero acrílico para obtener una formulación de liberación controlada. La cantidad de recubrimiento puede variar dependiendo de las propiedades físicas del ingrediente farmacéutico activo y el porcentaje de liberación deseada, la inclusión del plastificante en la dispersión acuosa y la forma de representación de la misma, por ejemplo. POLÍMEROS DE ALQUICELULOSA Los materiales y polímeros celulósicos, incluyendo las alquicelulosas son materiales de liberación controlada adecuados para los sustratos de recubrimiento que contienen el ingrediente farmacéutico activo de acuerdo con la invención. Sencillamente como ejemplo, un polímero alquicelulósico preferido es la etilcelulosa, aunque el artesano apreciará que otra celulosa y/o polímeros de alquicelulosa puedan emplearse inmediatamente, solos o en cualquier combinación, como todo o parte de un recubrimiento hidrofóbico de acuerdo con la invención. Una dispersión acuosa disponible comercialmente de etilcelulosa es Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, E.U.A.). Aquacoat® está preparado mediante la disolución de etilcelulosa en un solvente orgánico inmiscible en agua y después la emulsificación de la misma en agua en la presencia de un surfactante y un estabilizador. Después de la homogenización para generar gotitas submicrones, el solvente orgánico se evaporó bajo vacío para formar un peudolatex. El plastificante no se incorpora en el pseudolatex durante la fase de fabricación. Por tanto, antes de utilizar el mismo como recubrimiento, es necesario mezclar estrechamente el Aquacoat® con un plastificante adecuado antes de usarlo. Otra dispersión acuosa de etilcelulosa está disponible comercialmente como Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, E.U.A.). Este producto se prepara mediante la incorporación de un plastificante en la dispersión durante el proceso de fabricación. El derretimiento en caliente de un polímero, el plastificante (sebacato de dibutilo ) y estabilizador (ácido oléico) se prepara como una mezcla homogénea, que entonces se diluye con una solución alcalina para obtener una dispersión acuosa que puede aplicarse directamente en sustratos. POLÍMEROS ACRÍLICOS En otras presentaciones preferidas de la presente invención, el material de liberación controlada abarca un polímero acrílico aceptable farmacéuticamente, incluyendo entre otros el ácido acrilico y copolímeros de ácido metacrilico, copolímeros de metilmetacrilato, etoxietilo metacrilatos, metacrilato de ciaonoetilo, poli (ácido acrílico) , poli (ácido metacrílico) , copolímero de alquilamida de ácido metacrilico, poli (metilo metacrilato) , polimetacrilato, copolímero poli (metilo metacrilato) , poliacrilamida, copolímero de aminoalquilo metacrilato, poli (anhídrido de ácido metacrílico) y copolímeros de glicidil metacrilato. En algunas presentaciones preferidas, el polímero acrílico está conformado de uno o más copolímeros de amoniaco metacrilato. Los copolímeros de metacrilato de amonio son bien conocidos en el arte y se describen en el NF XVII como copolimeros totalmente polimerizados de esteres acrílicos y ácidos metacrílicos con un contenido bajo de grupos de amonio cuaternario.

Con el fin de obtener un perfil de disolución deseable, puede ser necesario incorporar dos o más copolímeros de metacrilato de amonio con propiedades físicas que difieren, como diversas proporciones molares de los grupos de amonio cuaternario a los esteres (met) acrílicos neutrales. Algunos polímeros del tipo ester de ácido metacrílico son útiles para preparar los recubrimientos dependientes del pH que pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, hay una familia de copolímeros sintetizados de metacrilato de dietilaminoetilo y otros esteres metacrílicos neutrales, también conocidos como copolímero de ácido metacrílico o metacrilatos poliméricos, disponibles comercialmente como Eudragit® de Rohm Tech, Inc. Hay varios tipos diferentes de Eudragit®. Por ejemplo, el Eudragit E es un ejemplo de un copolímero de ácido metacrílico que se infla y se disuelve en los medios acídicos. Eudragit L es un copolímero de ácido metacrílico que no se infla a aproximadamente un pH de < 5.7 y es soluble a aproximadamente un pH de > 6. Eudragit S no se infla a alrededor del pH <6.5 y es soluble en alrededor de pH >7. Eudragit RL y Eudragit RS se inflan en el agua y la cantidad de agua absorbida por estos polímeros son dependientes del pH; sin embargo, las formas de dosificación recubiertas con Eudragit RL y RS son independientes de pH.

En algunas presentaciones preferidas, el recubrimiento acrílico abarca una mezcla de dos fijadores de resina acrílica disponibles comercialmente con Rohm Pharma bajo las marcas comerciales Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D, respectivamente. EudragitO RL30D y Eudragit® RS30D son copolimeros de esteres acrílicos y metacrílicos con un bajo contenido de grupos de amonio cuaternario, la proporción molar de los grupos de amonio con los esteres de (met) acrilico neutrales restantes es de 1:20 en Eudragit® RL30D y 1:40 en Eudragit® RS30D. El peso molecular promedio es de aproximadamente 150,000. Las asignaciones de códigos RL (alta permeabilidad) y RS (baja permeabilidad) se refieren a las propiedades de permeabilidad de estos agentes. Las mezclas RUBS Eudragit® son insolubles en agua y en fluidos digestivos. Sin embargo, los recubrimientos formados de los mismos son inflables y permeables en soluciones acuosas y fluidos digestivos . Las dispersiones Eudragit® RL/RS de la presente invención pueden ser mixtas en cualquier proporción deseada con el fin de obtener finalmente una formulación de liberación controlada que tenga un perfil de disolución deseable. Las formulaciones de liberación controlada deseable pueden obtenerse, por ejemplo, de un recubrimiento retardante derivado de 100% Eudragit® RL, 50% Eudragit RL y 50% Eudragit® RS, y 10% EudragitO RL:Eudragit® 90% RS . Por supuesto, alguien experto en el arte reconocerá que otros polímeros acrílicos también pueden utilizarse, como por ejemplo el Eudragit® L. PLASTIFICANTES EN RECUBRIMIENTO DE LIBERACIÓN CONTROLADA En presentaciones de la presente invención en donde el recubrimiento abarca una dispersión acuosa de un material de liberación controlada hidrofóbica, la inclusión de una cantidad efectiva de un plastificante en la dispersión acuosa del material hidrofóbico mejorará más las propiedades físicas del recubrimiento de liberación controlada. Por ejemplo, debido a que la etilcelulosa tiene una temperatura de transición de vidrio alta y no forma películas flexibles bajo condiciones normales de recubrimiento, es preferible incorporar un plastificante en el recubrimiento de etilcelulosa que contenga un recubrimiento de liberación controlada antes de utilizar el mismo como un material de recubrimiento. En general, la cantidad de plastificante incluido en una solución de recubrimiento se basa en la concentración del formador de película, por ej . la mayoría generalmente de alrededor de 1 a alrededor de 50 por ciento por peso del formador de la película. La concentración del plastificante, sin embargo, sólo puede determinarse adecuadamente después de una experimentación cuidadosa con la solución de recubrimiento particular y el método de aplicación.

Los ejemplos de los plastificantes adecuados de etilcelulosa incluyen plastificantes insolubles al agua como el sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo y triacetina, aunque es posible que se puedan utilizar otros plastificantes insolubles al agua (como monoglicéridos de acetilato, esteres de ftalato, aceite de casto, etc.). El citrato de trietilo es un plastificante que especialmente se prefiere para las dispersiones acuosas de etilcelulosa de la presente invención. Los ejemplos de plastificantes adecuados para los polímeros acrilicos de la presente invención incluyen, entre otros, esteres de ácido cítrico como citrato de trietilo NF XVI, ftalato de dibutilo y posiblemente 1,2 glicol de propileno. Otros plastificantes que han probados ser convenientes para mejorar la elasticidad de las películas formadas por películas de acrílico como las soluciones de fijación Eudragit® RL/RS incluyen los glicoles de polietileno, glicol de propileno, ftalato de dietilo, aceite de ricino y triacetina. El citrato de trietilo es un plastificante que especialmente se prefiere debido a las dispersiones acuosas de la celulosa de etilo de la presente invención. En algunas presentaciones, la adición de una pequeña cantidad de talco al recubrimiento de liberación controlada disminuye la tendencia de la dispersión acuosa de pegarse durante el proceso y actúa como un agente pulidor.

Medicamentos adicionales Los cannabinoides como el dronabinol pueden utilizarse solos o en combinación con otros medicamentos. Aquellos con habilidades en el arte ya reconocerán que, por ejemplo, en el caso del síndrome de desgaste del SIDA, el paciente probablemente también tome medicamentos que combatan el virus del SIDA. De manera similar, aquellos expertos en el arte ya reconocen que los pacientes que reciben quimioterapia para cáncer también pueden recibir otros antieméticos y los pacientes de cáncer que buscan liberarse del dolor probablemente reciben opioides así como agentes anti-inflamatorios noesteroideos . Las formulaciones y métodos de la invención también pueden incluir uno o más agentes activos terapéuticamente adicionales, como, por ejemplo, analgésicos no narcóticos como acetaminofen o aspirina, analgésicos opioides o de opiato, medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs por ejemplo, inhibidores de ciclooxigenasa no selectiva e inhibidores COX-2), antieméticos (por ejemplo, ondansetron) y esteroides (por ejemplo acetato de megestrol, oxandrolona, oximetolona) . En algunas presentaciones de la invención, un segundo medicamento activo terapéuticamente incluyendo entre otros los mencionados anteriormente, se incorpora en la forma de dosificación de cannnabinoide oral. Aún en otras presentaciones, el segundo medicamento activo terapéuticamente se administra por separado al paciente junto con la forma de dosificación canabinoide oral. La secuencia en la que se administran los agentes los agentes terapéuticos no es restringidamente crítica. La "terapia de combinación" abarca la administración de agentes terapéuticos como se describe anteriormente en otra combinación con otros ingredientes activos biológicamente, tales como, entre otros, un liberador de dolor, como un medicamento anti-inflamatorio esteroideo o no esteroideo, o un agente para mejorar el movimiento del estómago, por ejemplo, con terapias sin medicamento, como, entre otras, la cirugía. Los compuestos terapéuticos que conforman la terapia de combinación también pueden administrarse en secuencias, administrando un compuesto terapéutico mediante un régimen de administración de dos pasos. Por tanto un régimen puede requerir la administración en secuencia de los componentes terapéuticos con administración espaciada de los agentes separados activos. El período entre los pasos de administración múltiple puede tener un rango de, por ejemplo, algunos minutos a varias horas a días, dependiendo de las propiedades de cada compuesto terapéutico como potencia, solubilidad, biodisponibilidad, vida media plasmática y perfil cinético del compuesto terapéutico, asi como la dependencia del efecto de la ingestión de comida y la edad y condición del sujeto. La variación circadiana de la concentración molecular objetivo también puede determinar el intervalo óptimo de la dosis. Los compuestos terapéuticos de la terapia combinada ya sea que administren simultáneamente, substancialmente de manera simultánea o en secuencia, pueden involucrar un régimen que exige la administración de un componente terapéutico mediante vía oral y otro compuesto terapéutico mediante vía oral, percutánea, intravenosa, intramuscular o mediante la absorción a través de tejidos de membrana mucosa, por ejemplo. Ya sea que los compuestos terapéuticos del tratamiento combinado se administren oral, rectal, local, bucal, sublingual o parenteralmente (por ejemplo, inyecciones subcutáneas, intramusculares, intravenosas e intradérmicas, o técnicas de infusión) , por separado o juntos, cada compuesto terapéutico se contendrá en una formulación farmacéutica adecuada de los excipientes , diluyentes u otros componentes de formulaciones aceptables farmacéuticamente . Otros aditivos utilizados convencionalmente pueden incluirse en las composiciones farmacéuticas y estos aditivos son bien conocidos en el arte. Dichos aditivos incluyen los agentes antiespuma, agentes amortiguadores, antioxidantes, conservadores, agentes de quelación, viscomoduladores, tonificadores, saborizantes, odorantes colorantes, opacadores, agentes suspendidos, aglutinantes, selladores, plastificantes, lubricantes y mezclas de ellos.

Las cantidades de dichos aditivos pueden ser determinadas inmediatamente por un experto en el arte, de acuerdo con las propiedades particulares deseadas, conservando en mente la posibilidad de que ningún aditivo deberá tener de preferencia ningún impacto negativo en la estabilidad de la fórmula final. Ruta de administración Las fórmulas de esta invención se administra de preferencia de forma oral. Sin embargo, una persona experta en el arte apreciará que las fórmulas cannabinoides estabilizadas de la presente invención no se limiten a la administración por vía oral y puedan administrarse mediante vía nasogástrica, vía percutánea, vía intravenosa, vía intramuscular o mediante absorción directa a través de los tejidos de la membrana mucosa (por ej . por la boca o el recto) . Aunque las fórmulas que se adaptan específicamente a la administración oral son las que se prefieren actualmente, las composiciones de la presente invención también pueden formularse para administración tópica, transdérmica, bucal, ocular, pulmonar, vaginal, rectal, transmucosal o parenteral, así como para administración oral. Por tanto, la forma de dosificación puede ser una solución, suspensión, emulsión, supositorio, spray, aerosol, gel, gotas, jarabe, elixir u otra forma de dosificación, según se desee. Dosificación El rango de dosificación de dronabinol puede variar ampliamente de 2.5 mg a 20 mg diarios, en dosis únicas o divididas, o se puede utilizar en cantidades terapéuticamente equivalentes de uno o más cannabinoides (según lo pueda determinar alguien experto en el arte) . Preparación de la cápsula En una presentación de la invención, la fórmula cannabinoide es una cápsula dura llena de líquido. Una parte básica de una operación de llenado de líquido es la capacidad de sellar de manera efectiva la cápsula. Los métodos que están disponibles para sellar las cápsulas de gelatina dura son el bandeado que utiliza una banda de gelatina y el sellado que utiliza una solución hidroalcohólica. El proceso de sellado de la cápsula utiliza el principio de disminución del punto de fusión de la gelatina mediante la aplicación de humedad al área entre el cuerpo de la cápsula y la tapa. Una máquina para el sellado industrial de las cápsulas de gelatina dura está disponible comercialmente y se comercializa con el nombre de LEMSTM 30 (Encapsulación líquida por Microspray) . Esta máquina está conectada a la salida de una máquina de llenado de cápsulas mediante un transportador. Las cápsulas estables a temperatura ambiente de gelatina dura (por ej . dronabinol) pueden fabricarse utilizando el sistema Capsugel LEMS y la máquina de llenado de cápsula (Bosch, Zanazzi, etc.). De manera alternativa, también pueden fabricarse utilizando el método de bandeado para sellar las dos mitades de las cápsulas de gelatina dura (por ej . máquina de bandeado de cápsulas Shionogi HG) . Más metodología (opcional) es conocida por aquellos expertos en el arte y se establece en varias publicaciones de la industria (ver, por ej . Colé, E.T., Cápsulas de gelatina dura sellada y llenada con líquido, Biblioteca Capsugel (publicada originalmente en el Boletín Gattefosse núm. 92 (1992), incorporada aquí por referencia.

Ventajas de la invención El producto con marca registrada Marinol® (solución Dronabinol en cápsulas de gelatina suave) es altamente inestable a temperatura ambiente. Por tanto el fabricante de Marinol (Unimed Pharmaceuticals Inc.) recomienda que el producto se almacene en condiciones de refrigeración (2 -8° C) o enfriamiento (8 - 15° C) (Etiqueta de empaque Marinol, Physicians Desk Reference , Ed. 2003) . A diferencia del producto con marca registrada Marinol, la presente invención proporciona un producto medicamentoso de fórmula cannabinoide (por ej . dronabinol) que sea de preferencia estable en todas las condiciones - refrigerado, fresco y temperatura ambiente (25° C/ 60% RH) . Los factores que contribuyen a la mejor estabilidad, particularmente a temperatura ambiente, de la presente invención incluyen: la falta de glicerina (gicerol) en la presentación de cápsula de gelatina dura, bajas cantidades de humedad en la presentación de cápsula de gelatina dura; baja permeabilidad de oxigeno a través de la cápsula de las cápsulas de gelatina dura; baja sensibilidad al calor y humedad de las cápsulas de gelatina dura; y la presencia de sesamin y/o otros antioxidantes en la fórmula. En algunas presentaciones, los factores adicionales que contribuyen a la mejor estabilidad de las formas de dosificación del cannabinoide de la presente invención incluyen la adición de cantidades estabilizadoras efectivas de bases orgánicas (por ej . etanolamina y meglumina) y/o la adición de cantidades estabilizadoras efectivas adicionales de antioxidantes que pueden o no encontrarse inherentemente en el vehículo con base de aceite (por ejemplo, Sesamin, lecitina y/o L-ácido ascórbico-6-palmitato) . En algunas presentaciones preferidas, las fórmulas de cannabinoides de la presente invención pueden mejorar el suministro del cannabinoide con respecto al alcance, porcentaje y/o consistencia de absorción del tracto gastrointestinal.

Usos de la presente invención Las fórmulas de la presente invención son útiles en el tratamiento y prevención de un amplio rango de desórdenes, incluyendo, por ejemplo, nausea, emesis, anorexia, caquexia, dolor, malestar del tracto gastrointestinal (como pirosis, indigestión, dolor de estómago, acidez) , enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritable, colitis ulcerosa, migraña, síndrome postmenstrual, demencia de Alzheimer, agitación, espasmos musculares y otros desórdenes de movimiento involuntario, enfermedad de Parkinson y síntomas del tipo Parkinsoniano, espasticidad como resultado de esclerosis múltiple, glaucoma, desórdenes de ansiedad. También se ha reportado que los cannabinoides como el dronabinol muestran otras actividades biológicas que pueden prestarse para posibles aplicaciones terapéuticas, como en el tratamiento de migrañas, lesión de la médula espinal, ansiedad y como analgésico (por ej . para tratar el dolor neuropático) . Los cannabinoides como el dronabinol pueden utilizarse junto con analgésicos opioides de una manera sinérgica para aliviar el dolor; las ventajas de la combinación pueden incluir la menor administración de opioides (que conducen a menores efectos secundarios) y puede ser reserva opioide (por ej . permitir una dosis menor de opioide- para lograr un efecto equivalente) . Dronabinol también se ha utilizado en el tratamiento de caquexia de cáncer (en donde la pérdida de apetito induzca a la desnutrición en pacientes de cáncer) . También se ha utilizado para tratar los desórdenes de movimiento incluyendo distonia, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson y síndrome de Tourette, epilepsia y para la estimulación del apetito en la enfermedad de Alzheimer. El uso de las fórmulas cannabinoides preparadas de acuerdo con la presente invención se contempla para cualquiera y todos los usos anteriores, y cualquier otro uso conocido o que puedan conocer aquellos expertos en el arte. Todas las presentaciones especificas descritas aquí con respecto a los términos como cannabinoides, dronabinol, portadores, compuestos con base de aceite, portadores con base de aceite, estabilizadores, antioxidantes, humectantes, emulsificadores, intensificadores, porcentajes de ingredientes, condiciones de estabilidad, perfiles de estabilidad, porcentajes de degradantes, porcentajes de impurezas y similares se consideran como aplicables a las invenciones genéricas descritas en la sección del resumen de la especificación y en las reivindicaciones agregadas. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE PRESENTACIONES PREFERIDAS Los siguientes ejemplos ilustran los diferentes aspectos de la invención presente y se establecen para ayudar a entender la invención. Estos ejemplos no deben interpretarse como límites específicos de la invención descrita y reivindicada aquí. Se considera que las variaciones de la invención, incluyendo la sustitución de todos los equivalentes ahora conocidos o desarrollados posteriormente, que estarían dentro del ámbito de aquellos expertos en el arte y cambios en la fórmula o cambios menores en el diseño experimental entran en el alcance de la invención y las reivindicaciones agregadas. El siguiente equipo y procedimiento se utilizó para desarrollar y analizar las fórmulas de dronabinol estable de temperatura ambiente: Equipo Agilent 1100 HPLC Agilent 6890 GC Mezcladora digital MaximaTM (Fischer Scientific) Agitadora de placa caliente digital Isotemp Vasos de precipitados de vidrio Matraces volumétricos Horno Procedimiento de disolución / desintegración Un volumen medido con exactitud (500 ml) de medio de disolución se transfirió a cada uno de 6 los recipientes cilindricos de vidrio del Aparato de disolución 2 USP. El aparato se equilibró a 37°C durante 1 hora. Se colocó una cápsula en cada recipiente y se permitió que las cápsulas se hundieran hasta el fondo del recipiente antes de comenzar el giro de la aspa. La velocidad de giro de la aspa se mantuvo a 50 rpm durante la prueba de desintegración. Las cápsulas se observaron y se registro el tiempo que tomó cada protección de la cápsula en romperse. Ejemplo 1: Procedimiento de fabricación El delta-9-tetrahidrocannabinol (dronabinol) se sintetiza químicamente de acuerdo con los procedimientos conocidos por los expertos en el arte, y se suministran como un aceite resinoso amarillo claro que es pegajoso a la temperatura ambiente y se endurece con la refrigeración. El dronabinol sintetizado químicamente se suministra en el matraz de fondo redondo con adaptador al alto vacío con una junta de sello de anillo tórico 24/40 y tapón PTFE para hornear. El dronabinol en aceite de sésamo se prepara de la siguiente manera: Se calentó un baño de aceite (aceite de bomba al vacío, Fisher CAS # 72623-87-1) a 90-95°C. Se calentó un matraz con dronabinol en el baño de aceite precalentado (aprox. 10 minutos) hasta que el dronabinol se convierta en un líquido fluido. El adaptador al vacío del matraz se quitó antes de calentar el matraz. El dronabinol se transfirió a un contenedor de vidrio utilizando una pipeta de vidrio y se anotó la cantidad exacta que se transfiere. Se calculó la cantidad real del aceite de sésamo que se añadirá a la mezcla para obtener la concentración requerida de dronabinol. El aceite de sésamo (aceite de sésamo NF, RBDW (RBDW = refinado, blanqueado, desodorizado e invernizado) almacenado a temperatura ambiente se transfirió al contenedor de dronabinol y se anotó la cantidad real que se transfiere. La mezcla que contiene el dronabinol y el aceite de sésamo se calentó otra vez en el baño de aceite aproximadamente durante 5 minutos y después se mezcló bien mediante un agitador para varios tubos durante 5 minutos. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se presentó una muestra para análisis. Ejemplo 2 : Llenado de cápsulas de gelatina dura Se preparó una solución solvente para sellar las cápsulas de gelatina dura (1:1 etanol a agua DI) mezclando cantidades iguales de alcohol y agua DI. La tapa de la cápsula se retiró. 184 gL de la fórmula (volumen equivalente de 165 mg) se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, se llenó en el cuerpo de la cápsula utilizando DISTRIMAN®, una pipeta repetitiva. Se metió un pequeño pincel para labios en la solución de sellado y se aplicó a las paredes interiores de la tapa. El cuerpo se cerró inmediatamente con la tapa. Las cápsulas llenas se secaron, transfirieron a botellas de vidrio limpias y se almacenaron a diferentes condiciones de temperatura (25°C/60% HR, 40°C/75% HR y 55°C) para estudios de estabilidad (ver Estudios de estabilidad, en el siguiente ejemplo 13) . Las cápsulas utilizadas en este procedimiento fueron del tamaño 3 que contienen Dronabinol de 5 mg en un total de una solución de 165 mg (proporcionando aproximadamente una concentración medicamentosa del 3.03% en las cápsulas) .

Ejemplo 3 : Fabricación comercial Un ejemplo de un procedimiento de fabricación comercial potencialmente útil es el siguiente: 1. Pese la cantidad requerida de aceite de sésamo (por ej . aproximadamente 50% del peso del lote total) en un depósito de acero inoxidable limpio. 2. Caliente el aceite de sésamo aproximadamente 55 ± 5°C. Conserve el sello inerte (cualquier gas noble, por ej . nitrógeno, helio, argón) durante el calentamiento del aceite para evitar la oxidación. 3. Pese el matraz que contiene el dronabinol y anote el peso bruto. Caliente el contenedor en vacío en un horno de convección o en baño de aceite o agua a aproximadamente 95 ± 5°C hasta que la material prima se funda a un líquido fácilmente fluido. Asegúrese de que el calentamiento sea uniforme. Registre el tiempo de calentamiento. 4. Retire lentamente el adaptador en el matraz y transfiera agitando el dronabinol al aceite de sésamo precalentado. Enjuague el matraz de materia prima 2 a 3 veces con las partes del aceite de sésamo caliente. Añada el enjuague al contenedor del aceite de sésamo. Mezcle con una mezcladora industrial adecuada durante 10 a 15 minutos. Registre el tiempo de mezclado.

. Pese el matraz de materia prima para obtener la tara. La diferencia entre el peso bruto y la tara será la cantidad real transferida al aceite de sésamo. 6. Lave el contenedor de la materia prima con un solvente orgánico adecuado (por ej . metanol, etanol, diclorometano) .

Reúna lo lavado para análisis. Pese de Nuevo el contenedor de la materia prima para obtener el peso del contenedor después del lavado. Calcule el peso del dronabinol utilizado para formular una solución de aproximadamente 50% de dronabinol . 7. Realice una prueba HPLC de la solución de dronabinol al 50%. Determine el factor de dilución exacta (por ej . 49.85% de dronabinol) 8. Calcule la cantidad adicional de aceite de sésamo que se añadirá a la mezcla para obtener la concentración requerida de dronabinol (por ej . 12%, 6%, 3%, 1.5% p/p). 9. Añada lentamente la cantidad calculada del aceite de sésamo caliente a la mezcla con agitación. Mezcle bien durante 15 a 20 minutos con una espátula de acero o un aparato de mezcla adecuado. 10. Enfrie la solución del dronabinol a una temperatura ambiente. Registre el tiempo de enfriamiento. 11. Entregue una muestra para análisis.

Ejemplo 4 : Llenado comercial de cápsulas de gelatina dura Un aspecto importante de una operación de llenado de líquido es la capacidad de sellar de manera efectiva la cápsula. Los métodos que están disponibles para sellar las cápsulas de gelatina dura son, por ej . bandeado que utiliza una banda de gelatina y sellado que utiliza una solución hidroalcohólica. El proceso de sellado de la cápsula utiliza el principio de disminución del punto de fusión de la gelatina mediante la aplicación de humedad al área entre el cuerpo de la cápsula y la tapa. Una máquina para el sellado industrial de las cápsulas de gelatina dura está disponible comercialmente y se comercializa con el nombre de LEMSTM 30 (Encapsulación líquida por Microspray) . Esta máquina está conectada a la salida de una máquina de llenado de cápsulas mediante un transportador. Las cápsulas a temperatura ambiente de gelatina dura ("HG RT" por sus siglas en ingles) de dronabinol pueden fabricarse utilizando el sistema Capsugel LEMS y la máquina de llenado de cápsulas (Bosch, Zanazzi etc.) . De manera alternativa, también pueden fabricarse utilizando el método de bandeado para sellar las dos mitades de las cápsulas de gelatina dura (por ej . máquina de bandeado de cápsulas Shionogi HG) . Ejemplo 5: Estudios de desintegración Los estudios de desintegración se realizaron sobre las cápsulas de gelatina dura llenas con la formulación del aceite de sésamo de Dronabinol preparadas de acuerdo con los métodos descritos enseguida. La formulación probada en el ejemplo 5 es una cápsula de 5 mg de Delta-9-THC (3.03%) en aceite de sésamo, super refinado (Croda) . La formulación fue un total de 165 mg y se encapsuló en cápsulas de tamaño 3. La prueba que se relaciona con más frecuencia con la evaluación del desempeño in vivo es la prueba de disolución. En las formulaciones de desarrollo, la disolución se utiliza como una herramienta de prueba para elegir los excipientes adecuados para la formulación. La Farmacopea de los Estados Unidos (USP por sus siglas en inglés) requiere una prueba de disolución para el producto con marca, Marinol, una cápsula de gelatina suave llena con líquido, que en realidad es una prueba de desintegración. En el presente estudio, se utilizó el aparato 2 de disolución USP para realizar todas las pruebas de desintegración. El aparato se describe en la sección 711 del USP. Medio de desintegración: Las soluciones de agua y amortiguadoras enlistadas enseguida se utilizaron como medios de desintegración con su pH ajustado a dentro de ± 0.05 unidades del valor prescrito. 1. Agua nanopura 2. Amortiguador de fosfato (pH 1.2) 3. Amortiguador de acetato (pH 4.5) 4. Amortiguador de fosfato (pH 6.8) Procedimiento: Un volumen medido exactamente (500 ml) de medio de disolución se transfirió a cada uno de los 6 recipientes de vidrio cilindrico del Aparato 2 de disolución USP. El aparato se equilibró a 37°C durante 1 hora. Una cápsula se colocó en cada recipiente y se permitió que las cápsulas se hundieran al fondo del recipiente antes de comenzar el giro del aspa. La velocidad de giro del aspa se conservó a 50 rpm durante la pruebas de desintegración. Las cápsulas se observaron y se registró el tiempo que le tomó a la protección de la cápsula romperse. La ruptura de la cápsula se identificó mediante la inspección visual de la pérdida de integridad de la cápsula. Los tiempos de desintegración de las seis cápsulas de 5 mg USP de dronabinol utilizadas en el ejemplo 5 en soluciones de agua y amortiguadoras de pH 1.2, 4.5 y 6.8 (como se estableció anteriormente) se proporcionan en la Tabla 2. Todas las cápsulas se desintegraron en menos de 2 minutos (dentro de la especificación monográfica USP de 15 minutos) , sin tomar en cuenta el medio de desintegración utilizado. Estos resultados indican que las cápsulas de dronabinol del Ejemplo 5 se desintegran rápidamente en todos los medios probados y por tanto, el dronabinol ya debe estar disponible para absorción en cualquier parte del tracto gastrointestinal. Tabla 2 Los tiempos de desintegración de estas cápsulas satisfacen por tanto la especificación USP de no más de 30 minutos para las cápsulas de dronabinol. Ejemplo 6: Resultados de estabilidad - Presencia de humedad En el ejemplo 6, se preparó una formulación de dronabinol de acuerdo con el Ejemplo 1 y se prepararon 5 mg de dronabinol 3.03% p/p en aceite de sésamo, super refinado (Croda) . Se añadió agua a la formulación y se colocó en el agitador para varios tubos durante varias horas. Entonces, la formulación se separó del agua restante después de la centrifugación. Aunque no se realizaron medidas / cálculos para calcular la cantidad del agua en la formula, se cree que la formulación estaría saturada con agua ya que se mezcló durante varias horas. La formulación se almacenó en ampolletas de vidrio ámbar a 55°C durante 2 semanas mientras se probaba la estabilidad. La proporción para realizar los estudios de estabilidad a 55°C durante 2 semanas se basó en la hipótesis de que los datos obtenidos serían una buena presentación de vida de estante de dos años del producto almacenado en la temperatura ambiente. Los resultados de las pruebas de estabilidad del ejemplo 6 se establecen en la siguiente Tabla 3.

* Control Los estudios de saturación de humedad realizados en la solución de dronabinol en el aceite de sésamo indican la inestabilidad importante del ingrediente activo dronabinol. En particular, el estudio mostró que el nivel del medicamento activo cayó por debajo del 90% de su cantidad inicial en una semana de almacenamiento a 55°C, con cantidades importantes de impurezas presentes. Los niveles de los degradantes D8THC, CBN y CBD continuaron elevándose significativamente durante el periodo de almacenamiento. De acuerdo con los resultados de estabilidad, se determinó que la formulación del Ejemplo 6 le faltó estabilidad suficiente, por ej . para obtener una vida de estante de dos años. La hipótesis de la causa de esta falta de estabilidad se considera que se debe a la presencia de humedad y a la falta de antioxidante (s) suficiente (s) en la formulación para evitar la degradación del dronabinol en ese ambiente (se encontró que el aceite de sésamo super refinado le faltaron ingredientes; ver enseguida) . Resultados de estabilidad extendida - Presencia de humedad Para confirmar si la presencia de humedad y falta de antioxidantes suficientes provocaron una falta de estabilidad y un aumento en las impurezas relacionadas con el dronabinol como delta-8-THC, CBD y CBN, se realizaron estudios de estabilidad a temperatura ambiente y a condiciones aceleradas en un período utilizando el aceite de sésamo de Arista, Croda and Dipasa.

Ejemplo 6A: Solución dronabinol en aceite de sésamo de Arista - Cápsulas En el ejemplo 6A, las formulaciones de dronabinol se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 6, utilizando el aceite de sésamo de Arista. La formulación en el ejemplo 6A se expuso a humedad de acuerdo con el proceso en el Ejemplo 6. La formulación de dronabinol entonces se utilizó para llenar las cápsulas de gelatina dura de acuerdo con el Ejemplo 2. La formulación en las cápsulas se probó inicialmente, después se probó a 25°C para 3 y 6 meses; 40°C durante 1, 2 y 3 meses y a 55°C durante 1 y 2 semanas.

Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 6A a 25°C se establecen en la siguiente tabla 4. Tabla 4 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 6A a 40°C se establecen en la siguiente Tabla 5.

Tabla 5 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 6A a 55°C se establecen en la siguiente Tabla 6 Ejemplo 6B: Solución de dronabinol en aceite de sésamo de Croda En el ejemplo 6B, se prepararon formulaciones de dronabinol de acuerdo con el Ejemplo 6A, utilizando aceite de sésamo de Croda. La formulación en el Ejemplo 6B se expuso a humedad de acuerdo con el proceso en el Ejemplo 6. Entonces la formulación dronabinol se utilizó para llenar las cápsulas de gelatina dura de acuerdo con el ejemplo 2. La formulación dentro de las cápsulas se probó inicialmente, después se probó a 25 °C durante 3 y 6 meses, 40 °C durante 1, 2 y 3 meses y a 55 °C durante 1 y 2 semanas .

Los resultados de las pruebas de estabilidad del ejemplo 6B a 25°C se establecen a la siguiente Tabla 7: Tabla 7 Los resultados de la prueba de estabilidad del ejemplo 6B a 40°C se establecen en la siguiente Tabla 8: Tabla 8 Los resultados de las pruebas de estabilidad del ejemplo 6B a 55 °C se establecen en la siguiente Tabla 9. Tabla 9 Ejemplo 6C: Obtenido de Dipasa En el Ejemplo 6C, las formulaciones de dronabinol se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 6, utilizando el aceite de sésamo obtenido de Dipasa. La formulación en el Ejemplo 6C se expuso a humedad de acuerdo con el proceso en el Ejemplo 6. Entonces la formulación de dronabinol se utilizó para llenar las cápsulas de gelatina dura de acuerdo con el Ejemplo 2. La formulación dentro de las cápsulas se probó inicialmente, después a 25°C durante 3 y 6 meses; 40 °C durante 1, 2 y 3 meses y a 55°C durante 1 y 2 semanas. Los resultados de la prueba de estabilidad del Ejemplo 6C de 25°C se establecen en la siguiente Tabla 10: Tabla 10 Los resultados de estabilidad del Ejemplo 6C a 40 °C se establecen en la siguiente Tabla 11: Tabla 11 Los resultados de estabilidad del Ejemplo 6C a 50 °C se establecen en la siguiente Tabla 12: Tabla 12 Ejemplo 6D : En el Ejemplo 6D, las formulaciones de dronabinol se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 6, utilizando aceite de sésamo obtenido de Arista. La formulación en el Ejemplo 6D se expuso a la humedad de acuerdo con el proceso en el Ejemplo 6. La formulación entonces se utilizó para llenar las ampolletas de vidrio ámbar. La formulación dentro de las ampolletas se probó inicialmente, después a 25°C durante 3 y 6 meses; 40°C durante 1, 2 y 3 meses ya 55°C durante 1 y 2 semanas . Los resultados de la estabilidad del Ejemplo 6D a 25 °C se establecen en la siguiente Tabla 13: Tabla 13 Los resultados de estabilidad del Ejemplo 6D a 40 C se establecen en la siguiente Tabla 14: Tabla 14 Los resultados de estabilidad del Ejemplo 6D a 55 °C se establecen en la siguiente Tabla 15: Tabla 15 Ejemplo 6E: En el Ejemplo 6E, las formulaciones de dronabinol se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 6, utilizando el aceite de sésamo obtenido de Croda. La formulación en el Ejemplo 6E se expuso a humedad de acuerdo con el proceso en le Ejemplo 6. Entonces la formulación se utilizó para llenar las ampolletas de vidrio ámbar. La formulación se probó inicialmente dentro de las ampolletas, después se probó a 25°C durante 3 y 6 meses; 40°C durante 1, 2 y 3 meses y a 55°C durante 1 y 2 semanas. Los resultados de estabilidad del Ejemplo 6E a 25°C se establecen en la siguiente Tabla 16: Tabla 16 Los resultados de estabilidad del Ejemplo 6E a 40°C se establecen en la siguiente Tabla 17: Tabla 17 Los resultados de estabilidad del Ejemplo 6E a 55°C se establecen en la siguiente Tabla 18 : Tabla 18 Ejemplo 6F: En el Ejemplo 6F, las formulaciones de dronabinol se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 6, utilizando aceite de sésamo obtenido de Dipasa. La formulación en el Ejemplo 6F se expuso a humedad de acuerdo con el proceso en Ejemplo 6. La formulación entonces se utilizó para llenar las ampolletas de vidrio ámbar. La formulación en las ampolletas se probó inicialmente, después a 25° durante 3 y 6 meses: 40°C durante 1, 2 y 3 meses y a 55°C durante 1 y 2 semanas . Los resultados de estabilidad del Ejemplo 6E a 25°C se establecen en la siguiente Tabla 19: Tabla 19 100% 93.79 0.2 0.76 0.55 10.24 6.1 50% 96.77 0.3. 4.9 Los resultados de estabilidad del Ejemplo 6E a 40°C se establecen en la siguiente Tabla 20: Tabla 20 Los resultados de estabilidad del Ejemplo 6E a 55°C se establecen en la siguiente Tabla 21: Tabla 21 Como puede observarse, las formulaciones de dronabinol son generalmente inestables en presencia de la humedad. Sin embargo, la formulación de dronabinol que utiliza aceite de sésamo obtenido de Dipasa es resistente hasta cierto punto de degradación debido a la presencia de humedad. Esta estabilidad puede atribuirse a la presencia de altos niveles de la lecitina antioxidante en el aceite de sésamo obtenido de Dipasa. Ejemplo 7 : Resultados de estabilidad - Adición de glicerina / glicerol En el Ejemplo 7, se evaluó el efecto de la glicerina añadida en dronabinol formulado en una solución de aceite de sésamo. En cada uno de los Ejemplos 7i - 7v, la cantidad especificada de glicerina se añadió a la formulación preparada de acuerdo con el Ejemplo 1. Las formulaciones se almacenaron en las ampolletas de vidrio ámbar HPLC.

El Ejemplo 7-i contiene una solución de dronabinol de 5 mg (3.03% p/p) y 1% (p/v) glicerina en aceite de sésamo, super refinado NF (por Croda) . El Ejemplo 7-ii contiene una solución de dronabinol de 5 mg (3.03% p/p) y 0.2% (p/v) glicerina en aceite de sésamo, super refinado NF (por Croda) . El Ejemplo 7-iii contiene una solución de dronabinol de 5 mg (3.03% p/p) y 0.1% (p/v) glicerina en aceite de sésamo, super refinado NF (por Croda) . El Ejemplo 7-iv contiene una solución de dronabinol de 5 mg (3.03% p/p) y 0.02% (p/v) glicerina en aceite de sésamo, super refinado NF (por Croda) . El Ejemplo 7-v contiene una solución de dronabinol de 5 mg (3.03% p/p) y 0.002% (p/v) glicerina en aceite de sésamo, super refinado NF (por Croda) . Como se estableció anteriormente, las formulaciones probadas en el Ejemplo 7 incluyeron cada una 5 mg de dronabinol (3.03%) en aceite de sésamo, la formulación que tiene un total de 165 mg por muestra se transfirió a las ampolletas de vidrio ámbar para almacenamiento. La comparación del Ejemplo 9-ii es una formulación preparada de la misma manera como los ejemplos 7-1 - 7v, excepto que no se añadió glicerina en el ejemplo 9-ii. Un resumen de las composiciones de los Ejemplos 7-i- 7v se establece en la siguiente Tabla 22: Tabla 22 Las formulaciones del Ejemplo 7 entonces estuvieron sujetas a estudios de estabilidad bajo condiciones de 55°C durante una semana y 55°C durante dos semanas, respectivamente. Los resultados se proporcionan en la siguiente Tabla 23: Tabla 23 * Control De acuerdo con los resultados establecidos en la Tabla 23, es claro que dronabitol es altamente instable en la presencia de glicerina. De hecho, más del tercio del ingrediente activo dronabinol se pierde hasta la degradación en dos semanas a 55°C cuando se expuso a pequeñas cantidades irregulares de glicerina (0.002%). Resultados prolongados de estabilidad - Adición de glicerina / glicerol Para confirmar si la adición de cantidades variables de glicerina en dronabinol provocó una falta de estabilidad y aumento de las impurezas relacionadas con dronabinol como delta-8-THC, CBD y CBN, se realizaron estudios de estabilidad a temperatura ambiente y a condiciones aceleradas en un período prolongado utilizando aceite de sésamo de Arista, Croda y Dipasa. Ejemplo 7A: Solución de dronabinol en aceite de sésamo obtenido de Arista con cantidades variables de glicerina añadida En el Ejemplo 7A, se evaluó el efecto de cantidades variables añadidas de glicerina en las formulaciones de dronabinol utilizando aceite de sésamo obtenido de Arista. En cada uno de los Ejemplos 7A-i - 7A-v, la cantidad especificada de glicerina añadida se preparó de acuerdo con el Ejemplo 7. La formulaciones se utilizaron para llenar las cápsulas de gelatina dura de acuerdo con el Ejemplo 2. Las formulaciones en las cápsulas se probaron inicialmente, después a 25°C durante 3 y 6 meses; 40°C durante 1, 2 y 3 meses y a 55°C durante 1 y 2 semanas. Los resultados de la prueba de estabilidad de los Ejemplos 7A-i - 7A-v a 25 °C se establecen en la siguiente Tabla 24. Tabla 24 Los resultados de las pruebas de estabilidad de los ejemplos 7A-i - 7A-v a 40 °C se establecen en la siguiente Tabla 25: Tabla 25 Los resultados de las pruebas de estabilidad de los ejemplos 7A-i - 7A-v a 5 °C se establecen en la siguiente Tabla 26: Tabla 26 Ejemplo 7B: Solución dronabinol en aceite de sésamo de Croda con cantidades variables de glicerina añadida En el Ejemplo 7B, se evaluó el efecto de las cantidades variables añadidas de glicerina en la formulación de dronabinol utilizando aceite de sésamo obtenido de Croda. En cada uno de los Ejemplos 7B-i - 7B-v, la cantidad especificada de glicerina añadida se preparó de acuerdo con el Ejemplo 7. Las formulaciones entonces se utilizaron para llenar las cápsulas de gelatina dura de acuerdo con el Ejemplo 7. Las formulaciones entonces se utilizaron para llenar las cápsulas de gelatina dura de acuerdo con el Ejemplo 2. Las formulaciones en las cápsulas se probaron inicialmente, después a 25 °C durante 3 y 6 meses; 40 °C durante 1, 2 y 3 meses y a 55 °C durante 1 y 2 semanas.

Los resultados de las pruebas de estabilidad de los ejemplos 7B-i - 7B-v a 25 °C se establecen en la siguiente Tabla 27: Tabla 27 Los resultados de las pruebas de estabilidad de los ejemplos 7B-i - 7B-v a 40 °C se establecen en la siguiente Tabla 28 Tabla 28 Los resultados de la prueba de estabilidad de los Ejemplos 7B-i - 7B-v a 55° C se establecen en la Tabla 29 que se presenta a continuación.

Tabla 29 Ejemplo 7C: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Surtido por Dipasa, con Cantidades Variables de Glicerina Agregadas En el Ejemplo 7C, se evaluó el efecto de cantidades variables de glicerina agregadas en la formulación de dronabinol usando aceite de sésamo surtido por Dipasa. En cada uno de los Ejemplos 7C-i - 7C-v, la cantidad especificada de glicerina agregada se preparó de acuerdo con el Ejemplo 7. Después se utilizaron las formulaciones para llenar cápsulas de gelatina dura de acuerdo con el Ejemplo 2. Las formulaciones dentro de las cápsulas se probaron inicialmente, luego se probaron a 25° C por 3 y 6 meses; a 40° C por 1, 2 y 3 meses y a 55° C por 1 y 2 semanas . Los resultados de la prueba de estabilidad de los Ejemplos 7C-i - 7C-v a 25° C se establecen en la Tabla 30 que se presenta a continuación. Tabla 30 Los resultados de la prueba de estabilidad de los Ejemplos 7C-i - 7C-v a 40° C se establecen en la Tabla 31 que se presenta a continuación.

Los resultados de la prueba de estabilidad de los Ejemplos 7C-i - 7C-v a 55° C se establecen en la Tabla 32 que se presenta a continuación.

Tabla 32 Ejemplo 7D: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Surtido por Arista, con Cantidades Variables de Glicerina Agregadas En el Ejemplo 7D, se evaluó el efecto de cantidades variables de glicerina agregadas en la formulación de dronabinol usando aceite de sésamo surtido por Arista. En cada uno de los Ejemplos 7D-i - 7D-v, la cantidad especificada de glicerina agregada se preparó de acuerdo con el Ejemplo 7. Luego se utilizaron las formulaciones para llenar frascos de vidrio ámbar. Las formulaciones dentro de los frascos se probaron inicialmente, después se probaron a 25° C por 3 y 6 meses; a 40° C por 1, 2 y 3 meses y a 55° C por 1 y 2 semanas. Los resultados de la prueba de estabilidad de los Ejemplos 7D-i - 7D-v a 25° C se establecen en la Tabla 33 que se presenta a continuación. Tabla 33 Los resultados de la prueba de estabilidad de los Ejemplos 7D-i - 7D-v a 40° C se establecen en la Tabla 34 que se presenta a continuación.

Tabla 34 0.002% Los resultados de la prueba de estabilidad de los Ejemplos 7D-i - 7D-v a 55° C se establecen en la Tabla 35 que se presenta a continuación.

Tabla 35 Ejemplo 7E: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Surtido por Croda, con Cantidades Variables de Glicerina Agregadas En el Ejemplo 7E, se evaluó el efecto de cantidades variables de glicerina agregadas en la formulación de dronabinol usando aceite de sésamo surtido por Croda. En cada uno de los Ejemplos 7E-i - 7E-v, la cantidad especificada de glicerina agregada se preparó de acuerdo con el Ejemplo 7. Luego se utilizaron las formulaciones para llenar frascos de vidrio ámbar. Las formulaciones dentro de los frascos se probaron incialmente, luego se probaron a 25° C por 3 y 6 meses; a 40° C por 1, 2 y 3 meses y a 55° C por 1 y 2 semanas. Los resultados de la prueba de estabilidad de los Ejemplos 7E-i - 7E-v a 25° C se establecen en la Tabla 36 que se presenta a continuación. Tabla 36 Los resultados de la prueba de estabilidad de los Ejemplos 7E4 - 7E-v a 40° C se establecen en la Tabla 37 que se presenta a continuación.

Tabla 37 Los resultados de la prueba de estabilidad de los Ejemplos 7E-i - 7E-v a 55° C se establecen en la Tabla 38 que se presenta a continuación.

Tabla 38 Ejemplo 7F: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Surtido por Dipasa, con Cantidades Variables de Glicerina Agregadas En el Ejemplo 7F, se evaluó el efecto de cantidades variables de glicerina agregadas en la formulación de dronabinol usando aceite de sésamo surtido por Dipasa. En cada uno de los Ejemplos 7F-i 7F-v, la cantidad especificada de glicerina agregada se preparó de acuerdo con el Ejemplo 7. Después se emplearon las formulaciones para llenar frascos de vidrio ámbar. Las formulaciones dentro de los frascos se probaron inicialmente, luego se probabron a 25° C por 3 y 6 meses; a 40° C por 1, 2 y 3 meses y a 55° C por 1 y 2 semanas.

Los resultados de la prueba de estabilidad de los Ejemplos 7F-i - 7F-v a 25° C se establecen en la Tabla 39 que se presenta a continuación. Tabla 39 7F-i - 7F-v a 40° C se establecen en la Tabla 40 que se presenta a continuación.

Tabla 40 Los resultados de la prueba de estabilidad de los Ejemplos 5 7F-i - 7F-v a 55° C se establecen en la Tabla 41 que se presenta a continuación.

Tabla 41 Como se puede apreciar con base en los resultados anteriores, la adición de glicerina hace que el dronabinol sea muy inestable. La cantidad de dronabinol químicamente degradado es proporcional a la concentración de glicerina añadida. La degradación del dronabinol continuó con aumento en el periodo de almacenamiento. No obstante, el dronabinol en aceite de sésamo surtido por Dipasa es muy resistente a la degradación inducida por la glicerina. Se cree que esta estabilidad es consecuencia del alto contenido de antioxidante en el aceite de sésamo surtido por Dipasa, de manera más importante la lecitina.

Ejemplo 8 : Estudios de estabilidad La International Conference on Harmonisation (ICH) of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (UCH) ha adoptado normas científicas para evaluar la estabilidad. Estas normas constituyen la base de los lineamientos regulatorios publicados por la FDA (Guidance for Industry, Q1A) . El propósito de las pruebas de estabilidad es proporcionar evidencia sobre cómo varían la calidad y la seguridad del producto con el paso del tiempo. Por lo que respecta a la FDA, se asigna a un producto terminado una fecha de expiración tentativa de dos años a temperatura ambiente (25°C) si el producto es estable durante 6 meses en condiciones de prueba acelerada, 40° C (15° C sobre la temperatura de almacenamiento a largo plazo designada) . En el Ejemplo 8, se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 una formulación de dronabinol en aceite de sésamo (super refinado, de Croda) , y se empacó en una botella redonda de vidrio ámbar, que se almacenó con niveles elevados de temperatura y humedad, 40°C/75% humedad relativa (RH; relative humidity) para demostrar la establidad de la formulación a temperatura ambiente. También se probó la formulación a 2-8° C, 25° C/60% humedad relativa y 30° C/60% humedad relativa. Las concentraciones de dronabinol y las impuerzas/degradantes [D8THC, Cannabinol (CBN) y Cannabidiol (CBD) ] se determinan usando el método de compendio (USP) HPLC después del almacenamiento por periodos predeterminados y las condiciones que se establecen en la Tabla 42. Los resultados de la prueba de estabilidad del Ejemplo 8 se establecen en la Tabla 42 que se presenta a continuación. Tabla 42 Se cree que los anteriores estudios de estabilidad demuestran que al retirar glicerina/glicerol, se obtiene un producto médico oral de dronabinol que es estable durante dos años a temperatura ambiente. Se tiene la hipótesis de que las cubiertas de la cápsula de gelatina dura no contienen glicerol y por consiguiente se elimina una causa mayor de inestabilidad para el ingrediente dronabinol (en comparación con el producto estándar de referencia, Marinol, que se encapsula en cápsulas de gelatina suave) . Asimismo, al utilizar cápsulas de gelatina dura para encapsular solución de dronabinol, se elimina la necesidad de plasticizador (glicerina) . Ejemplo 9: Efecto de Diferentes Marcas de Aceite Sésamo en la Estabilidad Con el fin de estudiar el efecto del tipo y origen del aceite de sésamo en la estabilidad del ingrediente activo dronabinol, se obtuvieron diferentes fuentes de aceite de sésamo de los siguientes fabricantes: Grado super refinado NF de Croda; Grado NF de Arista y Dipasa; y de grado alimenticio de Columbus. Se prepararon formulaciones de ingrediente activo (dronabinol) en cantidades variables y aceite de sésamo de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1. Ejemplo 9-i es una solución de 5 mg de dronabinol (3.03% g/g) en aceite de sésamo, NF (por Arista) . Ejemplo 9-ii es una solución de 5mg de dronabinol (3.03% g/g) en aceite de sésamo (super refinado NF, por Croda) . Ejemplo 9-iii es una solución de lOmg de dronabinol (6.06% g/g) en aceite de sésamo, NF (de Dipasa) . Ejemplo 9-iv es una solución de lOmg de dronabinol (6.06% g/g) de aceite de sésamo de grado alimenticio (obtenida de Columbus) . Se presenta un resumen de las composiciones de los Ejemplos 9-i - 9-iv en la Tabla 43 que aparece a continuación: Tabla 43 Las formulaciones se almacenaron en frascos de vidrio ámbar a 55° C mientras se probaba su estabilidad en condiciones de temperatura elevada (inicialmente ("tiempo cero"), 55° por una semana y dos semanas, respectivamente) . Los resultados mostrados se presentan en la Tabla 44. Tabla 44 Con base en los resultados que se establecen en la Tabla 44 anterior, el tipo (y la fuente) de aceite de sésamo que se usan desempeñan una función central en la estabilización del ingrediente activo dronabinol. Las formulaciones de dronabinol preparadas de aceite de sésamo Grado NF surtido por Dipasa mostraron un incremento en la estabilidad al compararse con formulaciones similares preparadas de aceite de sésamo grado NF surtido por Croda y Arista y aceite de sésamo con grado alimenticio surtido por Columbus. Resultados de Estabilidad Extendidos -Efecto de Diferentes Marcas de Aceite de Sésamo en la Estabilidad Se creía que la fuente del aceite de sésamo usado en la formulación de dronabinol es importante para la estabilidad de la formulación. Para confirmar si la falta de suficientes antioxidantes en ciertas marcas de aceite de sésamo causaba una falta de estabilidad y un incremento en las impurezas relacionadas con el dronabinol como delta-8-THC, CBD y CBN, se condujeron estudios de estabilidad a temperatura ambiente y con condiciones aceleradas en un periodo extenso usando aceite de sésamo de Arista, Croda y Dipasa . Ejemplo 9A: Efecto del Aceite de Sésamo Marca Arista en la Estabildad En el Ejemplo 9A, se evaluó el efecto de lal marca de aceite de sésamo Arista usado en la formulación de dronabinol. Se preparó la formulación de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 9-i. Después se utilizó la formulación para llenar cápsulas de gelatina dura de acuerdo con el Ejemplo 2. La formulación dentro de las cápsulas se probó inicialmente, luego se probó a 25° C por 3 y 6 meses; a 40° C por 1, 2 y 3 meses y a 55° C por 1 y 2 semanas . Los resultados de la prueba de estabilidad de los Ejemplos 9A a 25° C se establecen en la Tabla 45 que se presenta a continuación . Tabla 45 Los resultados de la prueba de estabilidad de los Ejemplos 9A a 40° C se establecen en la Tabla 46 que se presenta a continuación . Tabla 46 Los resultados de la prueba de estabilidad de los Ejemplos 9A a 55° C se establecen en la Tabla 47 que se presenta a continuación. Tabla 47 Ejemplo 9B: Efecto del Aceite de Sésamo Marca Croda en la Estabilidad En el Ejemplo 9B, se evaluó el efecto del aceite de sésamo marca Croda usado en la formulación de dronabinol. Se preparó la formulación de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 9-ii. Después se utilizó la formulación para llenar cápsulas de gelatina dura de acuerdo con el Ejemplo 2. La formulación dentro de las cápsulas se probó inicialmente, luego se probó a 25° C por 3 y 6 meses; a 40° C por 1, 2 y 3 meses y a 55° C por 1 y 2 semanas. Los resultados de la prueba de estabilidad de los Ejemplos 9B a 25° C se establecen en la Tabla 48 que se presenta a continuación.

Tabla 48 9B a 40° C se establecen en la Tabla 49 que se presenta a continuación . Tabla 49 Los resultados de la prueba de estabilidad de los Ejemplos 9B a 55° C se establecen en la Tabla 50 que se presenta a continuación . Tabla 50 Ejemplo 9C: Efecto del Aceite de Sésamo Marca Dipasa en la Estabilidad En el Ejemplo 9C, se evaluó el efecto del aceite de sésamo marca Dipasa usado en la formulación del dronabinol. Se preparó la formulación de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 9-iii, con una concentración de drobinol de 3.03%. Después se utilizó la formulación para llenar cápsulas de gelatina dura de acuerdo con el Ejemplo 2. La formulación dentro de las cápsulas se probó inicialmente, luego se probó a 25° C por 3 y 6 meses; a 40° C por 1, 2 y 3 meses y a 55° C por 1 y 2 semanas. Los resultados de la prueba de estabilidad de los Ejemplos 9C a 25° C se establecen en la Tabla 51 que se presenta a continuación. Tabla 51 Los resultados de la prueba de estabilidad de los Ejemplos 9C a 40° C se establecen en la Tabla 52 que se presenta a continuación .

Tabla 52 Los resultados de la prueba de estabilidad de los Ejemplos 9C a 55° C se establecen en la Tabla 53 que se presenta a continuación. Tabla 53 Ejemplo 9D: Efecto del Aceite de Sésamo Marca Arista en la Estabilidad - Frascos En el Ejemplo 9D, se evaluó el efecto del aceite de sésamo marca Arista usado en la formulación de dronabinol. Se preparó la formulación de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 9-i. Después se utilizó la formulación para llenar frascos de vidrio ámbar. La formulación dentro de los frascos se probó inicialmente, después se probó a 25° C por 3 y 6 meses; a 40° C por 1, 2 y 3 meses y a 55° C por 1 y 2 semanas.

Los resultados de la prueba de estabilidad de los Ejemplos 9D a 25° C se establecen en la Tabla 54 que se presenta a continuación. Tabla 54 Los resultados de la prueba de estabilidad de los Ejemplos 9D a 40° C se establecen en la Tabla 55 que se presenta a continuación .

Tabla 55 Control Potencia CBD CBN D8-THC Tota Incremen A n ° r- o. % % % Cero 100.00 0.08 0.50 0.57 4.36 1 Mes 98.42 1 0.06 I 0.51 I 0.49 5.79 1.4 2 Meses 95.26 0.10 0.59 0.49 9.50 5.1 3 Meses 90.41 0.64 0.90 0.49 13.67 9.3 Los resultados de la prueba de estabilidad de los Ejemplos 9D a 55° C se establecen en la Tabla 56 que se presenta a continuación .

Tabla 56 E emplo 9E : Efecto del Aceite de Sésamo Marca Croda en la Estabilidad - Frascos En el Ejemplo 9E, se evaluó el efecto del aceite de sésamo marca Croda usado en la formulación de dronabinol. Se preparó la formulación de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 9-ii. Después se utilizó la formulación para llenar frascos de vidrio ámbar. La formulación dentro de los frascos se probó inicialmente, después se probó a 25° C por 3 y 6 meses; a 40° C por 1, 2 y 3 meses y a 55° C por 1 y 2 semanas. Los resultados de la prueba de estabilidad de los Ejemplos 9E a 25° C se establecen en la Tabla 57 que se presenta a continuación. Tabla 57 Los resultados de la prueba de estabilidad de los Ejemplos 9E a 40° C se establecen en la Tabla 58 que se presenta a continuación . Tabla 58 Los resultados de la prueba de estabilidad de los Ejemplos 9E a 55° C se establecen en la Tabla 59 que se presenta a continuación . Tabla 59 Ejemplo 9F: Efecto del Aceite de Sésamo Marca Dipasa en la Estabilidad - Frascos En el Ejemplo 9F, se evaluó el efecto del aceite de sésamo marca Dipasa usado en la formulación de dronabinol. Se preparó la formulación de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 9-iii. Después se utilizó la formulación para llenar frascos de vidrio ámbar. Entonces se probó la formulación dentro de los frascos a 25° C por 3 y 6 meses; a 40° C por 1, 2 y 3 meses y a 55° C por 1 y 2 semanas. Los resultados de la prueba de estabilidad de los Ejemplos 9F a 25° C se establecen en la Tabla 60 que se presenta a continuación . Tabla 60 9F a 40° C se establecen en la Tabla 61 que se presenta a continuación. Tabla 61 Los resultados de la prueba de estabilidad de los Ejemplos 9F a 55° C se establecen en la Tabla 62 que se presenta a continuación .

Tabla 62 Con base en los resultados que se establecen en las tablas anteriores, es evidente que la fuente del aceite de sésamo desempeña una función vital para la estabilidad de las formulaciones de dronabinol. Las formulaciones que contienen aceite de sésamo Grado NF de Arista y Dipasa mostraron una mayor estabilidad que el aceite de sésamo super refinado de Croda. Ejemplo 10 : Análisis de HPLC de la Formulación 9-iii En el Ejemplo 10, se analizó aun más la solución de dronabinol del Ejemplo 9-iii. En el Ejemplo 10a, la formulación del Ejemplo 9-iii se almacenó a 55°C por dos semanas y luego se sometió al análisis HPLC. Los resultados aparecen en la Figura 1. Los cromatogramas obtenidos mediante el análisis de Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento (HPLC; High Performance Liquid Chromatography) de muestras de estabilidad del producto medicinal dronabinol presentan un pico aproximadamente en 4.4 minutos que corresponde a sesamin, un importante antioxidante del aceite de sésamo (Figura 1) .

Se confirmó esta presencia de sesamin al perforar la solución muestra con sesamin. En particular, en el Ejemplo 10b, se perforó la formulación del Ejemplo 9-iii con 1% g/g de sesamin (pureza: > 95%) obtenido de Industrial Research Ltd., Lower Hutt, Nueva Zealand. La formulación del Ejemplo 10b se almacenó a 55°C por dos semanas y luego se sometió al análisis de HPLC. Los resultados se presentan en la Figura 2. La mayor parte de las impurezas incluyendo todos los antioxidantes del aceite de sésamo se eliminan durante la purificación del aceite de sésamo Grado NF a grado super refinado NF aceite de sésamo (Super Refined Oils PN-25, Croda Inc., Data Sheet (Especificaciones), incorporadas aquí por referencia) . Por tanto, la inestabilidad de las formulaciones de dronabinol preparadas usando aceite de sésamo super refinado surtido por Croda se pueden atribuir a la ausencia de antioxidantes, sesamin en específico. Las especificaciones del aceite de sésamo obtenidas de varios fabricantes (Arista, Dipasa, Croda, Columbus) revelaron que se tenía presencia de sesamin sólo en aceites de sésamo de grado alimenticio y NF pero no en el aceite de sésamo super refinado surtido por Croda. Ejemplo 11: Resultados de Estabilidad - Adición de Acido (s) Graso (s ) Libre (s) La inestabilidad de las formulaciones de dronabinol preparadas usando aceite de sésamo de grado alimenticio nos llevaron a investigar los efectos de otras impurezas en el aceite de sésamo (incluyendo ácido graso libre en las formulaciones de dronabinol) . El aceite de sésamo contiene uno o más ácidos grasos libres, de los cuales el mirístico es prominente (Bec strom-Sternberg y otros, 1994). Con objeto de examinar si la presencia de ácidos oxida el dronabinol, se evaluó el efecto de ácido graso agregado en dronabinol formulado como una solución de aceite de sésamo: En el Ejemplo 11, se añadió la cantidad especificada de ácido graso a las formulaciones preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1. Ejemplo 11-i es una solución de 5 mg de dronabinol (3.03%) y 0.5% de ácido mirístico en aceite de sésamo, NF (por Arista) . Ejemplo 11-ii es una solución de 5 mg de dronabinol (3.03%) y 0.1% de ácido mirístico en aceite de sésamo, NF (por Arista) . Ejemplo 11-iii es una solución de 5 mg de dronabinol (3.03%) y 0.05% de ácido mirístico en aceite de sésamo, NF (por Arista) . Ejemplo 11-iv es una solución de 5 mg de dronabinol (3.03%) y 0.007% de ácido mirístico en aceite de sésamo, NF (por Arista) . Ejemplo 11-v es una solución de 5 mg de dronabinol (3.03%) y 0.5% de ácido mirístico en aceite de sésamo, super refinado NF (por Croda) .

Ejemplo 11-vi es una solución de 5 mg de dronabinol (3.03%) y 0.1% de ácido mirístico en aceite de sésamo, super refinado NF (por Croda) . Ejemplo 11-vii es una solución de 5 mg de dronabinol (3.03%) y 0.05% de ácido mirístico en aceite de sésamo, super refinado NF (por Croda) . Ejemplo 11-viii es una solución de 5 mg de dronabinol (3.03%) y 0.007% de ácido mirístico en aceite de sésamo, super refinado NF (por Croda) . Se presenta un resumen de las composiciones de los Ejemplos 11-i - 11-viii en la Tabla 63 que aparece en seguida: Tabla 63 Se evaluó la estabilidad de las formulaciones mientras estaban almacenadas frascos de vidrio ámbar a 55° C por una semana (Tabla 64) y dos semanas (Tabla 65), respectivamente .

Tabla 64 *A = Arista, C = Croda Tabla 65 * A = Arista, C = Croda Como puede apreciarse con base en los resultados que se establecen en las Tablas 64 y 65, la adición de ácido mirístico a la formulación de dronabinol dio como resultado la degradación del ingrediente activo dronabinol . También es posible explicar los resultados como un todo o en parte por medio del hecho de que el aceite de sésamo super refinado de Croda no tiene sesamin. Resultados de Estabilidad Extendidos - Adición de Acido (s) Graso (s) Libr (s) Para confirmar si la adición de ácido mirístico graso libre en formulaciones de dronabinol causaba una falta de estabilidad y un incremento en las impurezas relacionadas con el dronabinol tales como delta-8-THC, CBD y CBN, se practicaron estudios de estabilidad a temperatura ambiente y con condiciones aceleradas en un periodo extenso usando aceite de sésamo de Arista, Croda y Dipasa. Ejemplo 11A: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Surtido por Arista - Cápsulas En el Ejemplo 11A, se prepararon las formulaciones de dronabinol llA-i y llA-ii de acuerdo con los Ejemplos 11-i y 11-ii usando aceite de sésamo surtido por Arista. La formulación llA-i contenía 0.5% de ácido mirístico y la formulación llA-ii contenía 0.1% de ácido mirístico. Después se utilizaron las formulaciones de dronabinol para llenar cápsulas de gelatina dura de acuerdo con el Ejemplo 2. Las formulaciones dentro de las cápsulas se probaron inicialmente, luego se probaron a 25° C por 3 y 6 meses; a 40° C por 1, 2 y 3 meses y a 55° C por 1 y 2 semanas. Los resultados de la prueba de estabilidad del Ejemplo 11A-i-ii a 25° C se establecen en la Tabla 66 que se presenta a continuación.

Tabla 66 Los resultados de la prueba de estabilidad del Ejemplo 11A-i-ii a 40° C se establecen en la Tabla 67 que se presenta a continuación. Tabla 67 Los resultados de la prueba de estabilidad del Ejemplo 11A-i-ii a 55° C se establecen en la Tabla 68 que se presenta a continuación.

Tabla 68 Ejemplo 11B: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Surtido por Croda - Cápsulas En el Ejemplo 11B, se prepararon las formulaciones de dronabinol HB-i y HB-ii de acuerdo con los Ejemplos 11-v y 11-vi usando aceite de sésamo surtido por Croda. La formulación HB-i contenía 0.5% de ácido mirístico y la formulación llA-ii contenía 0.1% de ácido mirístico. Después se utilizaron las formulaciones de dronabinol para llenar cápsulas de gelatina dura de acuerdo con el Ejemplo 2. Las formulaciones dentro de las cápsulas se probaron inicialmente, luego se probaron a 25° C por 3 y 6 meses; a 40° C por 1, 2 y 3 meses y a 55° C por 1 y 2 semanas. Los resultados de la prueba de estabilidad del Ejemplo 11B-i-ii a 25° C se establecen en la Tabla 69 que se presenta a continuación .

Tabla 69 Los resultados de la prueba de estabilidad del Ejemplo 11B-i-ii a 40° C se establecen en la Tabla 70 que se presenta a continuación. Tabla 70 Los resultados de la prueba de estabilidad del Ejemplo 11B-i-ii a 55° C se establecen en la Tabla 71 que se presenta a continuación.

Tabla 71 Ejemplo 11C: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Surtido por Dipasa -Cápsulas En el Ejemplo 11C, se prepararon las formulaciones de dronabinol HC-i y HC-ii de acuerdo con los Ejemplos HB-i y llB-ii usando aceite de sésamo surtido por Dipasa. La formulación HC-i contenía 0.5% de ácido mirístico y la formulación HC-ii contenía 0.1% de ácido mirístico.

Después se utilizaron las formulaciones de dronabinol para llenar cápsulas de gelatina dura de acuerdo con el Ejemplo 2. Las formulaciones dentro de las cápsulas se probaron inicialmente, luego se probaron a 25° C por 3 y 6 meses; a 40° C por 1, 2 y 3 meses y a 55° C por 1 y 2 semanas. Los resultados de la prueba de estabilidad del Ejemplo 11 C-i-ii a 25° C se establecen en la Tabla 72 que se presenta a continuación.

Tabla 72 Los resultados de la prueba de estabilidad del Ejemplo 11 C-i-ii a 40° C se establecen en la Tabla 73 que se presenta a continuación. Tabla 73 Los resultados de la prueba de estabilidad del Ejemplo 11 C-i-ii a 55° C se establecen en la Tabla 74 que se presenta a continuación.

Tabla 74 Ejemplo 11D: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Surtido por Arista -Frascos En el Ejemplo 11D, se prepararon las formulaciones de dronabinol HD-i y HD-ii de acuerdo con los Ejemplos HA-i y llA-ii usando aceite de sésamo surtido por Arista. La formulación HA-i contenía 0.5% de ácido mirístico y la formulación llA-ii contenía 0.1% de ácido mirístico.

Después se utilizaron las formulaciones de dronabinol para llenar frascos de vidrio ámbar. Las formulaciones dentro de los frascos se probaron inicialmente, luego se probabron a 25° C por 3 y 6 meses; a 40° C por 1, 2 y 3 meses y a 55° C por 1 y 2 semanas. Los resultados de la prueba de estabilidad del Ejemplo HD-i-ii a 25° C se establecen en la Tabla 75 que se presenta a continuación.

Tabla 75 Los resultados de la prueba de estabilidad del Ejemplo 11D-i-ii a 40° C se establecen en la Tabla 76 que se presenta a continuación. Tabla 76 Los resultados de la prueba de estabilidad del Ejemplo 11D-i-ii a 55° C se establecen en la Tabla 77 que se presenta a continuación.

Tabla 77 Ejemplo HE: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Surtido por Croda -Frascos En el Ejemplo HE, se prepararon las formulaciones de dronabinol 11E4 y HE-ii de acuerdo con los Ejemplos HB-i y llB-ii usando aceite de sésamo surtido por Croda. La formulación 11E4 contenía 0.5% de ácido mirístico y la formulación HE-ii contenía 0.1% de ácido mirístico.

Después se utilizaron las formulaciones de dronabinol para llenar frascos de vidrio ámbar. Las formulaciones dentro de los frascos se probaron inicialmente, luego se probabron a 25° C por 3 y 6 meses; a 40° C por 1, 2 y 3 meses y a 55° C por 1 y 2 semanas. Los resultados de la prueba de estabilidad del Ejemplo 1 lE-i-ii a 25° C se establecen en la Tabla 78 que se presenta a continuación.

Tabla 78 Los resultados de la prueba de estabilidad del Ejemplo HE-i-ii a 40° C se establecen en la Tabla 79 que se presenta a continuación. Tabla 79 Los resultados de la prueba de estabilidad del Ejemplo HE-i-ii a 55° C se establecen en la Tabla 80 que se presenta a continuación.

Tabla 80 Ejemplo 11F: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Surtido por Dipasa -Frascos En el Ejemplo HF, se prepararon las formulaciones de dronabinol HF-i y HF-ii de acuerdo con los Ejemplos HC-i y llC-ii usando aceite de sésamo surtido por Dipasa. La formulación HF-i contenía 0.5% de ácido mirístico y la formulación HF-ii contenía 0.1% de ácido mirístico. Después se utilizaron las formulaciones de dronabinol para llenar frascos de vidrio ámbar. Las formulaciones dentro de los frascos se probaron inicialmente, luego se probabron a 25° C por 3 y 6 meses; a 40° C por 1, 2 y 3 meses y a 55° C por 1 y 2 semanas.

Los resultados de la prueba de estabilidad del Ejemplo 11 F-i-ii a 25° C se establecen en la Tabla 81 que se presenta a continuación. Tabla 81 i-ii a 40° C se establecen en la Tabla 82 que se presenta a continuación , Tabla 82 Los resultados de la prueba de estabilidad del Ejemplo HF-i-ii a 55° C se establecen en la Tabla 83 que se presenta a continuación . Tabla 83 Como es posible apreciar basándose en los resultados anteriores, el ácido mirístico da inestabilidad a la formulación de dronabinol en todas las condiciones de temperatura estudiadas. No obstante, el dronabinol en aceite de sésamo surtido por Dipasa es resístante a la degradación por la exposición a ácido mirístico en cierto grado. Se puede atribuir esta estabilidad a la presencia de altos niveles de lecitina antioxidante en aceite de sésamo surtido por Dipasa. Ejemplo 12 : Resultados de estabilidad - Presencia de Base (s) En el Ejemplo 12, se evaluó el efecto de bases agregadas en dronabinol formulado como una solución de aceite de sésamo.

En cada uno de los Ejemplos 12-i - 12-xiv, se añadió la cantidad especificada de base a la formulación preparada de acuerdo con el Ejemplo 1. Ejemplo 12-i es una solución de dronabinol (3.03% g/g) y 2% (pv) de etanolamina en aceite de sésamo, NF (por Arista) .

Ejemplo 12-ii es una solución de dronabinol (3.03% g/g) y 1% (pv) de etanolamina en aceite de sésamo, NF (por Arista) . Ejemplo 12-iii es una solución de dronabinol (3.03% g/g) y 0.5% (pv) de etanolamina en aceite de sésamo, NF (por Arista) . Ejemplo 12-iv es una solución de dronabinol (3.03% g/g) y 0.1% (pv) de etanolamina en aceite de sésamo, NF (por Arista) . Ejemplo 12-v es una solución de dronabinol (3.03% g/g) y 0.05% (pv) de etanolamina en aceite de sésamo, NF (por Arista) . Ejemplo 12-vi es una solución de dronabinol (3.03% g/g) y 0.07% (pv) de etanolamina en aceite de sésamo, NF (por Arista) . Ejemplo 12-vii es una solución de dronabinol (3.03% g/g) y 2% (pv) de etanolamina en aceite de sésamo, super refinado NF (por Croda) . Ejemplo 12-viii es una solución de dronabinol (3.03% g/g) y 1% (pv) de etanolamina en aceite de sésamo, super refinado NF (por Croda) .

Ejemplo 12-ix es una solución de dronabinol (3.03% g/g) y 0.5% (pv) de etanolamina en aceite de sésamo, super refinado NF (por Croda) . Ejemplo 12-x es una solución de dronabinol (3.03% g/g) y 0.1% (pv) de etanolamina en aceite de sésamo, super refinado NF (por Croda) . Ejemplo 12-xi es una solución de dronabinol (3.03% g/g) y 0.05% (pv) de etanolamina en aceite de sésamo, super refinado NF (por Croda) . Ejemplo 12-xii es una solución de dronabinol (3.03% g/g) y 0.07% (pv) de etanolamina en aceite de sésamo, super refinado NF (por Croda) . Ejemplo 12-xiii es una solución de dronabinol (3.03% g/g) y 0.01% (pv) meglumina en aceite de sésamo, NF (por Arista). Ejemplo 12-xiv es una solución de dronabinol (3.03% g/g) y 0.1% (pv) de etanolamina en aceite de sésamo, NF (por Arista) . Se presenta un resumen de las composiciones de los Ejemplos 12 i - 12iv en la Tabla 84 que aparece a continuación: Tabla 84 Formulación Composición Dronabinol Aceite deOtros Insredientes Ejemplo 12-i 3.03% s/a OS Etanolamina (2%) E?emplo 12-ii 3.03% a/a OS Etanolamina íl%) E?emplo 12-3.03% s/a OS Etanolamina (0.5%) E?emplo 12-iv 3.03% a/a OS Etanolamina (0.1%) E?emplo 12-v 3.03% s/a S Etanolamina (0.05%) E?emplo 12-vi 3.03% a/s OS Etanolamina (0.07%) E?emplo 12-3.03% a/a OS Etanolamina (2%) E?emplo 12-3.03% s/a OS Etanolamina (1%) E?emplo 12-ix 3.03% s/a OS Etanolamina (0.5%) E?emplo 12-x 3.03% a/a OS Etanolamina (0.1%) E?emplo 12-xi 3.03% a/a OS Etanolamina (0.05%) E?emplo 12-3.03% a/a OS Etanolamina (0.07%) Ejemplo 12-3.03% a/s OS Mealumina (0 .01%) Ejemplo 12-3.03% a/a QS Etanolamina (0.1%) Las formulaciones se almacenaron en frascos de vidrio ámbar a 55° C y se pusieron en condiciones de estabilidad acelerada a 55° C. Los resultados del estudio de estabilidad después de una semana se presentan en la Tabla 85 y después de dos semanas se presentan en la Tabla 86. Tabla 85: Estabilidad de las formulaciones de dronabinol en presencia de bases a 55°C, 1 semana Tabla 85 *A = Arista, C = Croda, EA = Etanolamina Se observó una mejora en la estabilidad de las formulaciones de dronabinol para todas las bases (aminas) estudiadas . Resultados de Estabilidad Extendidos - Adición de Base(s) Para confirmar si la adición de las bases orgánicas monoetanolamina o meglumina a las formulaciones de dronabinol creaban formulaciones más estables, se practicaron estudios de estabilidad a temperatura ambiente y con condiciones aceleradas durante un periodo extenso usando aceite de sésamo de Arista, Croda y Dipasa. Ejemplo 12A: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Surtido por Arista - Cápsulas En el Ejemplo 12A, se prepararon las formulaciones de dronabinol 12A-i, 12A-Ü y 12A-iii de acuerdo con los Ejemplos 12-ii, 12-iii y 12-iv, respectivamente usando aceite de sésamo surtido por Arista. La formulación 12A-i contenía 1% de monoetanolamina, la formulación 12A-Ü contenía 0.5% de monoetanolamina y la 12A-iii contenía 0.01% de monoetanolamina. Después se utilizaron las formulaciones de dronabinol para llenar cápsulas de gelatina dura de acuerdo con el Ejemplo 2. Las formulaciones dentro de las cápsulas se probaron inicialmente, luego se probaron a 25° C por 3 y 6 meses; a 40° C por 1, 2 y 3 meses y a 55° C por 1 y 2 semanas. Los resultados de la prueba de estabilidad del Ejemplo 12A-i-iii a 25° C se establecen en la Tabla 87 que se presenta a continuación.

Tabla 87 Los resultados de la prueba de estabilidad del Ejemplo 12A-i-iii a 40° C se establecen en la Tabla 88 que se presenta a continuación.

Tabla 88 Los resultados de la prueba de estabilidad del Ejemplo 12A-i-iii a 55° C se establecen en la Tabla 89 que se presenta a continuación.

Tabla 89 Surtido por Croda - Cápsulas En el Ejemplo 12B, se preparon las formulaciones de dronabinol 12B-i, 12B-Ü y 12B-iii de acuerdo con los Ejemplos 12-viii, 12-ix y 12-x, respectivamente usando aceite de sésamo surtido por Croda. La formulación 12B-i contenía 1% de monoetanolamina, la formulación 12B-Ü contenía 0.5% de monoetanolamina y la 12B-iii contenía 0.01% de monoetanolamina. Después se utilizaron las formulaciones de dronabinol para llenar cápsulas de gelatina dura de acuerdo con el Ejemplo 2. Las formulaciones dentro de las cápsulas se probaron inicialmente, luego se probaron, a 25° C por 3 y 6 meses; a 40° C por 1, 2 y 3 meses y a 55° C por 1 y 2 semanas.

Los resultados de la prueba de estabilidad del Ejemplo 12B-Í-ÍÜ a 25° C se establecen en la Tabla 90 que se presenta a continuación. Tabla 90 Los resultados de la prueba de estabilidad del Ejemplo 12B-i-iii a 40° C se establecen en la Tabla 91 que se presenta a continuación.

Tabla 91 Los resultados de la prueba de estabilidad del Ejemplo 12B-i-iii a 55° C se establecen en la Tabla 92 que se presenta a continuación.

Tabla 92 En el Ejemplo 12C, las formulaciones de dronabinol 12C-i, 12C-Ü y 12C-iii fueron preparadas de acuerdo con los Ejemplos 12B-i - iii, respectivamente, utilizando aceite de sésamo obtenido de Dipasa. La formulación 12C-i contenía 1% de monoetanolamina, la formulación 12C-Ü contenía 0.5% monoetanolamina y la 12C-iii contenía 0.01% monoetanolamina. Las formulaciones de dronabinol fueron luego utilizadas para rellenar cápsulas duras de gelatina de acuerdo con el Ejemplo 2. Las formulaciones contenidas en las cáps-ulas fueron sometidas a prueba inicialmente, y después fueron sometidas a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2 y 3 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 12C-i-iii a 25 °C están indicados en la Tabla 93 que se muestra a continuación. Tabla 93 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 12C-i-iii a 40 °C están indicados en la Tabla 94 que se muestra a continuación.

Tabla 94 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 12C-i-iii a 55 °C están indicados en la Tabla 95 que se muestra a continuación. Tabla 95 En el Ejemplo 12D, las formulaciones de dronabinol 12D-i, 12D-Ü y 12D-iii fueron preparadas de acuerdo con los Ejemplos 12A-Í, 12A-Ü y 12A-iii, respectivamente, utilizando aceite de sésamo obtenido de Arista. La formulación 12A-Í contenía 1% de monoetanolamina, la formulación 12A-Ü contenía 0.5% de monoetanolamina y la 12A-iii contenía 0.01% de monoetanolamina. Las formulaciones de dronabinol fueron luego utilizadas para rellenar viales de vidrio ámbar. Las formulaciones contenidas en los viales fueron sometidas a prueba inicialmente, y después fueron sometidas a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2 y 3 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 12D-i-iii a 25 °C están indicados en la Tabla 96 que se muestra a continuación. Tabla 96 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 12D-i-iii a 40 °C están indicados en la Tabla 97 que se muestra a continuación.

Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 12D-i-iii a 55 °C están indicados en la Tabla 98 que se muestra a continuación.

Tabla 98 En el Ejemplo 12E, las formulaciones de dronabinol 12E-i, 12E-Ü y 12E-iii fueron preparadas de acuerdo con los Ejemplos 12B-i, 12B-Ü y 12B-iii, respectivamente, utilizando aceite de sésamo obtenido de Croda. La formulación 12E-i contenía 1% de monoetanolamina, la formulación 12E-Ü contenía 0.5% de monoetanolamina y la 12E-iii contenía 0.01% de monoetanolamina. Las formulaciones de dronabinol fueron luego utilizadas para rellenar viales de vidrio ámbar. Las formulaciones contenidas en los viales fueron sometidas a prueba inicialmente, y después sometidas a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2 y 3 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas .

Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 12E-i-iii a 25 CC están indicados en la Tabla 99 que se muestra a continuación. Tabla 99 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 12D-Í-ÍÜ a 40 °C están indicados en la Tabla 100 que se muestra a continuación.

Tabla 100 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 12D-i-iii a 55 °C están indicados en la Tabla 101 que se muestra a continuación.

Tabla 101 Ejemplo 12F: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Obtenido de Dipasa - Viales En el Ejemplo 12F, las formulaciones de dronabinol 12F-i, 12F-Ü y 12F-iii fueron preparadas de acuerdo con los Ejemplos 12C-i, 12C-Ü y 12C-iii, respectivamente, utilizando aceite de sésamo obtenido de Dipasa. La formulación 12F-i contenía 1% de monoetanolamina, la formulación 12F-Ü contenía 0.5% de monoetanolamina y la 12F-iii contenía 0.01% de monoetanolamina. Las formulaciones de dronabinol fueron luego utilizadas para rellenar viales de vidrio ámbar. Las formulaciones contenidas en los viales fueron sometidas a prueba inicialmente, y después sometidas a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2 y 3 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas . Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 12F-i-iii a 25 °C están indicados en la Tabla 102 que se muestra a continuación.

Tabla 102 12F-i-iii a 40 °C están indicados en la Tabla 103 que se muestra a continuación.

Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 12F-i-iii a 55 °C están indicados en la Tabla 104 que se muestra a continuación.

Tabla 104 Obtenido de Arista - Cápsulas En el Ejemplo 12G, se preparó una formulación de dronabinol de acuerdo con los Ejemplos 12-xiii utilizando aceite de sésamo obtenido de Arista, con un contenido de 0.1% meglumina. La formulación de dronabinol fue luego utilizada para rellenar cápsulas duras de gelatina de acuerdo con el Ejemplo 2. La formulación contenida en las cápsulas fue sometida a prueba inicialmente, y después fue sometida a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2 y 3 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 12G a 25 °C están indicados en la Tabla 105 que se muestra a continuación.

Tabla 105 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 12G a 40 °C están indicados en la Tabla 106 que se muestra a continuación. Tabla 106 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 12G a 55 °C están indicados en la Tabla 107 que se muestra a continuación.

Ejemplo Hl . : Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Obtenido de Croda - Cápsulas En el Ejemplo Hl . , se preparó una formulación de dronabinol de acuerdo con el Ejemplo 12G utilizando aceite de sésamo obtenido de Croda, con un contenido de 0.1% de meglumina. La formulación de dronabinol fue luego utilizada para rellenar cápsulas duras de gelatina de acuerdo con el Ejemplo 2. La formulación contenida en las cápsulas fue sometida a prueba inicialmente, y después sometida a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2 y 3 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 12H a 25 °C están indicados en la Tabla 108 que se muestra a continuación. Tabla 108 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 12H a 40 °C están indicados en la Tabla 109 que se muestra a continuación.

Tabla 109 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 12H a 55 °C están indicados en la Tabla 110 que se muestra a continuación. Tabla 110 Ejemplo 121: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Obtenido de Dipasa - Cápsulas En el Ejemplo 121, se preparó una formulación de dronabinol de acuerdo con el Ejemplo 12G utilizando aceite de sésamo obtenido de Dipasa, con un contenido de 0.1% de meglumina. La formulación de dronabinol fue utilizada luego para rellenar cápsulas duras de gelatina de acuerdo con el Ejemplo 2. La formulación contenida en las cápsulas fue sometida a prueba inicialmente, y después fue sometida a a 55 °C por 1 y 2 semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 121 a 25 °C están indicados en la Tabla 111 que se muestra a continuación.

Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 121 a 40 °C están indicados en la Tabla 112 que se muestra a continuación. Tabla 112 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 121 a 55 °C están indicados en la Tabla 113 que se muestra a continuación. Tabla 113 Ejemplo 12J: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Obtenido de Arista - Viales En el Ejemplo 12J, se preparó una formulación de dronabinol de acuerdo con el Ejemplo 12G utilizando aceite de sésamo obtenido de Arista, con un contenido de 0.1% de meglumina. La formulación de dronabinol se utilizó luego para rellenar viales de vidrio ámbar. La formulación contenida en los viales fue sometida a prueba inicialmente y después fue sometida a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2 y 3 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 12J a 25 °C están indicados en la Tabla 114 que se muestra a continuación. Tabla 114 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 12J a 40 °C están indicados en la Tabla 115 que se muestra a continuación. Tabla 115 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 12J a 55 °C están indicados en la Tabla 116 que se muestra a continuación.

Ejemplo 12K: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Obtenido de Croda -Viales En el Ejemplo 12K, se preparó una formulación de dronabinol de acuerdo con el Ejemplo 12G utilizando aceite de sésamo obtenido de Croda, con un contenido de 0.1% de meglumina. La formulación de dronabinol fue luego utilizada para rellenar viales de vidrio ámbar. La formulación contenida en los viales fue sometida a prueba inicialmente, y después fue sometida a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2 y 3 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 12K a 25 °C están indicados en la Tabla 117 que se muestra a continuación.

Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 12K a 40 °C están indicados en la Tabla 118 que se muestra a continuación.

Tabla 118 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 12K a 55 °C están indicados en la Tabla 119 que se muestra a continuación. Tabla 119 Ejemplo 12L: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Obtenido de Dipasa - Viales En el Ejemplo 12L, se preparó una formulación de dronabinol de acuerdo con el Ejemplo 12G utilizando aceite de sésamo obtenido de Dipasa, con un contenido de 0.1% de meglumina. La formulación de dronabinol fue utilizada luego para rellenar viales de vidrio ámbar. La formulación contenida en los viales fue sometida a prueba inicialmente, y después fue sometida a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2 y 3 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 12L a 25 °C están indicados en la Tabla 120 que se encuentra a continuación.

Tabla 120 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 12L a 40 °C están indicados en la Tabla 121 que se encuentra a continuación. Tabla 121 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 12L a 55 °C están indicados en la Tabla 122 que se encuentra a continuación. Tabla 122 Como se puede observar en los anteriores resultados, la adición de las bases orgánicas monoetanolamina o meglumina imparte estabilidad a las formulaciones de dronabinol, particularmente a concentraciones más altas. Sin embargo, la monoetanolamina es superior a la meglumina para la estabilización de formulaciones de dronabinol en todas las condiciones que se estudiaron. Ejemplo 13: Resultados de Estabilidad - Presencia de Antioxidantes Como se mencionó anteriormente, el efecto antioxidante del aceite de sésamo ha sido atribuido a la presencia de varios químicos antioxidantes en el aceite de sésamo, incluyendo la sesamina, el sesamol, la sesamolina, y la lecitina. En el Ejemplo 13, fue evaluado el efecto del antioxidante añadido a cápsulas duras de gelatina de Dronabinol formulado como una solución de aceite de sésamo. En cada uno de los Ejemplos 13a - 131, la cantidad especificada de antioxidantes fue añadida a la formulación preparada de acuerdo con los Ejemplos 1 y 2 (excepto el Ejemplo 13j, el cual no estaba encapsulado) . Los conocidos antioxidantes (Excipiente Destacado: Antioxidantes, 1999) d-a-tocoferol, butilhidroxianisol (BHA) , butilhidroxitolueno (BHT) , ácido L-ascórbico -6-palmitato, lecitina y propil galato fueron añadidos a la formulación de Dronabinol y aceite de sésamo.

El Ejemplo 13-i es una cápsula de 5 mg de dronabinol (3.03% p/p) y 0.001% de tocoferol (p/p) en aceite de sésamo, super refinado NF (por Croda) . El Ejemplo 13-ii es una cápsula de 5 mg de dronabinol (3.03% p/p) y 0.05% (p/p) de tocoferol en aceite de sésamo, super refinado NF (por Croda) . El Ejemplo 13-iii es una cápsula de 5 mg de dronabinol (3.03% p/p) y 0.001% de butilhidroxianisol (BHA) (p/p) en aceite de sésamo, super refinado NF (por Croda) . El Ejemplo 13-iv es una cápsula de 5 mg de dronabinol (3.03% p/p) y 0.01% de butilhidroxianisol (p/p) en aceite de sésamo, super refinado NF (por Croda) . El Ejemplo 13-v es una cápsula de 5 mg de dronabinol (3.03% p/p) y 0.001% de butilhidroxitolueno (p/p) en aceite de sésamo, super refinado NF (por Croda) . El Ejemplo 13-vi es una cápsula de 5 mg de dronabinol (3.03%) y 0.01% de butilhidroxitolueno en aceite de sésamo, super refinado NF (por Croda) . El Ejemplo 13-vii es una cápsula de 5 mg de dronabinol (3.03% ?/p) y 0.01% de ácido L-ascórbico -6-palmitato (p/p) en aceite de sésamo, super refinado NF (por Croda) . El Ejemplo 13-viii es una cápsula de 5 mg de dronabinol (3.03% p/p) y 0.1% de ácido L-ascórbico -6-palmitato (p/p) en aceite de sésamo, super refinado NF (por Croda) .

El Ejemplo 13-ix es una cápsula de 5 mg de dronabinol (3.03% p/p) y 0.3% de lecitina (p/p) en aceite de sésamo, super refinado NF (por Croda) . El Ejemplo 13-x es una solución de dronabinol (3.03% p/p) y 8.25% de lecitina (p/p) en aceite de sésamo, super refinado NF (por Croda) . El Ejemplo 13-xi es una cápsula de 5 mg de dronabinol (3.03% p/p) y 0.001% de propil galato (p/p) en aceite de sésamo, super refinado NF (por Croda) . El Ejemplo 13-xii es una cápsula de 5 mg de dronabinol (3.03% p/p) y 0.15% de propil galato (p/v) en aceite de sésamo, super refinado NF (por Croda) . En la Tabla 123 que se muestra a continuación se presenta un resumen de las composiciones de los Ejemplos 13-i- 13-xii: Tabla 123 Formulación Composición Dronabinol Aceite dé Otros Insredientes E?emolo 13-i 5 ma/cáosula OS Tocoferol (0.001%) E?emplo 13-ii 5 ms/cáosula OS Tocoferol (0.05%) E?emolo 13-5_ ms/cáDsula OS BHA (0.001%) E?emplo 13-iv 5 ma/cáosula OS BHA (0.01%) E?emolo 13-v 5_ ma/cáosula OS BHT (0.001%) E?emplo 13-vi 5_ ms/cáDsula OS BHT (0.01%) Ejemplo 13-vu 5 mg/cápsula QS (0..01 % ácido L- Ejemplo 13-5 mg/cápsula QS Ácido L-ascórbico - E?emplo 13-ix 5_ ms/cáDsula OS Lecitina (0.3%) E?emplo 13-x 5 ms/cáosulaos Lecitina (8.25%) E?emplo 13-xi £— ms/cáDsulaos Prooil Galato E?emplo 13-5 ms/cáosulaos Prooil Galato Las formulaciones de dronabinol de los Ejemplos 13-i - 13-xii con contenido de antioxidantes como se describe anteriormente fueron sometidas a pruebas aceleradas de estabilidad a 55°C por dos semanas. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla 124 (incluyendo una comparación con los resultados del Ejemplo 9ii (sin antioxidante incluido) .

Tabla 124 * Control Los resultados indicaron que la adición de lecitina y de ácido L-ascórbico -6-palmitato a estas formulaciones de dronabinol ayudan a estabilizar el ingrediente activo dronabinol .

Resultados Ampliados de Estabilidad - Presencia de Antioxidantes Para investigar más a fondo si la adición de los antioxidantes lecitina y ácido L-ascórbico -6-palmitato a las formulaciones de dronabinol crea formulaciones más estables, se llevaron a cabo estudios de estabilidad a temperatura ambiente y en condiciones aceleradas a lo largo de un periodo ampliado de tiempo utilizando aceite de sésamo de Arista, Croda y Dipasa. Ejemplo 13A: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Obtenido de Arista - Cápsulas En el Ejemplo 13A, las formulaciones de dronabinol 13A-i, y 13A-Ü fueron preparadas de acuerdo con los Ejemplos 13-x y 13-ix, respectivamente, utilizando aceite de sésamo obtenido de Arista. La formulación 13A-i contenía 8.25% de lecitina y la formulación 13A-Ü contenía 0.3% de lecitina. Las formulaciones de dronabinol se utilizaron luego para rellenar cápsulas duras de gelatina de acuerdo con el Ejemplo 2. Las formulaciones contenidas en las cápsulas fueron sometidas a prueba inicialmente, y después sometidas a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2 y 3 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13A-i-ii a 25 °C están indicados en la Tabla 125 que se encuentra a continuación.

Tabla 125 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13A-i-ii a 40 °C están indicados en la Tabla 126 que se muestra a continuación. Tabla 126 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13A-i-ii a 55 °C están indicados en la Tabla 127 que se muestra a continuación.

Tabla 127 Ejemplo 13B: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Obtenido de Croda - Cápsulas En el Ejemplo 13B, las formulaciones de dronabinol 13B-i, y 13B-Ü fueron preparadas de acuerdo con los Ejemplos 13-x y 13-ix, respectivamente, utilizando aceite de sésamo obtenido de Croda. La formulación 13B-i contenía 8.25% de lecitina y la formulación 13B-Ü contenía 0.3% de lecitina. Las formulaciones de dronabinol fueron luego utilizadas para rellenar cápsulas duras de gelatina de acuerdo con el Ejemplo 2. Las formulaciones contenidas en las cápsulas fueron sometidas a prueba inicialmente, y después fueron sometidas a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2 y 3 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13B-i-ii a 25 °C están indicados en la Tabla 128 que se muestra a continuación.

Tabla 128 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13B-i-ii a 40 °C están indicados en la Tabla 129 que se muestra a continuación. Tabla 129 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13B-i-ii a 55 °C están indicados en la Tabla 130 que se muestra a continuación.

Tabla 130 Ejemplo 13C: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Obtenido de Dipasa - Cápsulas En el Ejemplo 13C, las formulaciones de dronabinol 13C-Í, y 13C-ii fueron preparadas de acuerdo con los Ejemplos 13-x y 13-ix, respectivamente, utilizando aceite de sésamo obtenido de Dipasa. La formulación 13C-i contenía 8.25% de lecitina y la formulación 13C-Ü contenía 0.3% de lecitina. Las formulaciones de dronabinol fueron luego utilizadas para rellenar cápsulas duras de gelatina de acuerdo con el Ejemplo 2. Las formulaciones contenidas en las cápsulas fueron sometidas a prueba inicialmente, y después fueron sometidas a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2 y 3 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13C-i-ii a 25 °C están indicados en la Tabla 131 que se muestra a continuación.

Tabla 131 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13C-i-ii a 40 °C are están indicados en la Tabla 132 que se muestra a continuación. Tabla 132 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13C-i-ii a 55 °C están indicados en la Tabla 133 que se muestra a continuación.

Tabla 133 Ejemplo 13D : Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Obtenido de Arista -Viales En el Ejemplo 13D, las formulaciones de dronabinol 13D-i, y 13D-ii fueron preparadas de acuerdo con los ejemplos 13-x y 13-ix, respectivamente, utilizando aceite de sésamo obtenido de Arista. La formulación 13D-i contenía 8.25% de lecitina y la formulación 13D-Ü contenía 0.3% de lecitina. Las formulaciones de dronabinol fueron luego utilizadas para rellenar viales de vidrio ámbar. Las formulaciones contenidas en los viales fueron sometidas a prueba inicialmente, y después fueron sometidas a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2 y 3 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13D-i-ii a 25 °C están indicados en la Tabla 134 que se muestra a continuación.

Tabla 134 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13D-i-ii a 40 °C están indicados en la Tabla 135 que se muestra a continuación.

Tabla 135 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13D-i-ii a 55 °C están indicados en la Tabla 136 que se muestra a continuación.

Tabla 136 Ejemplo 13E: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Obtenido de Croda - Viales En el Ejemplo 13E, las formulaciones de dronabinol 13E4, y 13E-ii fueron preparadas de acuerdo a los Ejemplos 13-x y 13-ix, respectivamente, utilizando aceite de sésamo obtenido de Croda. La formulación 13E4 contenía 8.25% de lecitina y la formulación 13E-Ü contenía 0.3% de lecitina. Las formulaciones de dronabinol fueron luego utilizadas para rellenar viales de vidrio ámbar. Las formulaciones contenidas en los viales fueron sometidas a prueba inicialmente, y después fueron sometidas a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2 y 3 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13E-i-ii a 25 °C están indicados en la Tabla 137 que se muestra a continuación.

Tabla 137 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13E-i-ii a 40 °C están indicados en la Tabla 138 que se muestra a continuación. Tabla 138 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13E-i-ii a 55 °C están indicados en la Tabla 139 que se muestra a continuación.

Ejemplo 13F: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Obtenido de Dipasa - Viales En el Ejemplo 13F, las formulaciones de dronabinol 13F-i, y 13F-ii fueron preparadas de acuerdo con los Ejemplos 13-x y 13-ix, respectivamente, utilizando aceite de sésamo obtenido de Dipasa. La formulación 13F-i contenía 8.25% de lecitina y la formulación 13F-Ü contenía 0.3% de lecitina. Las formulaciones de dronabinol fueron luego utilizadas para rellenar viales de vidrio ámbar. Las formulaciones contenidas en los viales fueron sometidas a prueba inicialmente, y después fueron sometidas a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2 y 3 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13F-i-ii a 25 °C están indicados en la Tabla 140 que se muestra a continuación.

Tabla 140 , Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13F-i-ii a 40 °C están indicados en la Tabla 141 que se muestra a continuación. Tabla 141 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13F-i-ii a 55 °C están indicados en la Tabla 142 que se muestra a continuación.

Tabla 142 Ejemplo 13G: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Obtenido de Arista - Cápsulas En el Ejemplo 13G, las formulaciones de dronabinol 13G-i, y 13G-Ü fueron preparadas de acuerdo con los Ejemplos 13-viii y 13-vii, respectivamente, utilizando aceite de sésamo obtenido de Arista. La formulación 13F-i contenía 0.1% de ácido L-ascórbico -6-palmitato y la formulación 13G-Ü contenía 0.1% de ácido L-ascórbico -6-palmitato. Las formulaciones de dronabinol fueron luego utilizadas para rellenar cápsulas duras de gelatina de acuerdo al Ejemplo 2. Las formulaciones contenidas en las cápsulas fueron sometidas a prueba inicialmente, y después fueron sometidas a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2 y 3 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13G-i-ii a 25 °C están indicados en la Tabla 143 que se muestra a continuación.

Tabla 143 13G-i-ii a 40 °C están indicados en la Tabla 144 que se muestra a continuación. Tabla 144 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13G-i-ii a 55 °C están indicados en la Tabla 145 que se muestra a continuación.

Tabla 145 Ejemplo 13H : Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Obtenido de Croda - Capsulas En el Ejemplo 13H, las formulaciones de dronabinol 13H-i, y 13H-Ü fueron preparadas de acuerdo con los Ejemplos 13-viii y 13-vii, respectivamente, utilizando aceite de sésamo obtenido de Croda. La formulación 13H-i contenía 0.1% de ácido L-ascórbico -6-palmitato y la formulación 13H-Ü contenía 0.1% de ácido L-ascórbico -6-palmitato. Las formulaciones de dronabinol fueron luego utilizadas para rellenar cápsulas duras de gelatina de acuerdo con el Ejemplo 2. Las formulaciones contenidas en las cápsulas fueron sometidas a prueba inicialmente, y después fueron sometidas a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2 y 3 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13H-i-ii a 25 °C están indicados en la Tabla 146 que se muestra a continuación.

Tabla 146 13H-i-ii a 40 °C están indicados en la Tabla 147 que se muestra a continuación. Tabla 147 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13H-i-ii a 55 °C están indicados en la Tabla 148 que se muestra a continuación.

Tabla 148 Ejemplo 131: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Obtenido de Dipasa - Cápsulas En el Ejemplo 131, las formulaciones de dronabinol 13I-i, y 131-ii fueron preparadas de acuerdo con los Ejemplos 13-viii y 13-vii, respectivamente, utilizando aceite de sésamo obtenido de Dipasa. La formulación 131-i contenía 0.1% de ácido L-ascórbico -6-palmitato y la formulación 131-ii contenía 0.1% de ácido L-ascórbico -6-palmitato. Las formulaciones de dronabinol fueron luego utilizadas para rellenar cápsulas duras de gelatina de acuerdo con el Ejemplo 2. Las formulaciones contenidas en las cápsulas fueron sometidas a prueba inicialmente, y después fueron sometidas a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2 y 3 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 131-i-ii a 25 °C están indicados en la Tabla 149 que se muestra a continuación.

Tabla 151 Ejemplo 13J: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Obtenido de Arista - Viales En el Ejemplo 13J, las formulaciones de dronabinol 13J-Í, y 13J-Ü fueron preparadas de acuerdo con los Ejemplos 13-viii y 13-vii, respectivamente, utilizando aceite de sésamo obtenido de Arista. La formulación 13J-i contenía 0.1% de ácido L-ascórbico -6-palmitato y la formulación 13J-Ü contenía 0.1% de ácido L-ascórbico -6-palmitato. Las formulaciones de dronabinol fueron luego utilizadas para rellenar viales de vidrio ámbar. Las formulaciones contenidas en los viales fueron sometidas a prueba inicialmente, y después fueron sometidas a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2 y 3 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13J-i-ii a 25 °C están indicadas en la Tabla 152 que se muestra a continuación.

Tabla 149 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 131-i-ii a 40 °C están indicados en la Tabla 150 que se muestra a continuación. Tabla 150 131-i-ii a 55 °C están indicados en la Tabla 151 que se muestra a continuación.

Tabla 152 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13J-i-ii a 40 °C están indicados en la Tabla 153 que se muestra a continuación. Tabla 153 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13J-i-ii a 55 °C están indicados en la Tabla 154 que se muestra a continuación.

Ejemplo 13K: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Obtenido de Croda - Viales En el Ejemplol3K, las formulaciones de dronabinol 13K-i, y 13K-ii fueron preparadas de acuerdo con los Ejemplos 13-viii y 13-vii, respectivamente, utilizando aceite de sésamo obtenido de Croda. La formulación 13K-i contenía 0.1% de ácido L-ascórbico -6-palmitato y la formulación 13K-Ü contenía 0.1% de ácido L-ascórbico -6-palmitato. Las formulaciones de dronabinol fueron luego utilizadas para rellenar viales de vidrio ámbar. Las formulaciones contenidas en los viales fueron sometidas a prueba inicialmente, y después fueron sometidas a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2 y 3 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13K-i-ii a 25 °C están indicados en la Tabla 155 que se muestra a continuación.

Tabla 155 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13K-i-ii a 40 °C están indicados en la Tabla 156 que se muestra a continuación. Tabla 156 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13K-i-ii a 55 °C están indicados en la Tabla 157 que se muestra a continuación.

Tabla 157 Ejemplo 13L: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Obtenido de Dipasa - Viales En el Ejemplo 13L, las formulaciones de dronabinol 13L-i, y 13L-Ü fueron preparadas de acuerdo con los Ejemplos 13-viii y 13-vii, respectivamente, utilizando aceite de sésamo obtenido de Dipasa. La formulación 13L-i contenía 0.1% de ácido L-ascórbico -6-palmitato y la formulación 13L-Ü contenía 0.1% de ácido L-ascórbico -6-palmitato . Las formulaciones de dronabinol fueron luego utilizadas para rellenar viales de vidrio ámbar. Las formulaciones contenidas en los viales fueron sometidas a prueba inicialmente, y después fueron sometidas a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2 y 3 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13L-i-ii a 25 °C están indicados en la Tabla 158 que se muestra a continuación. Tabla 158 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13L-i-ii a 40 °C están indicados en la Tabla 159 que se muestra a continuación. Tabla 159 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 13L-i-ii a 55 °C están indicados en la Tabla 160 que se muestra a continuación.

Tabla 160 Como se muestra en los anteriores resultados, la adición de lecitina o de ácido L-Ascórbico -6-palmitato a las formulaciones de dronabinol ayuda a estabilizar las formulaciones. Entre mayor sea la concentración de antioxidantes, mayor es la estabilidad de las formulaciones de dronabinol. Independientemente de cuál sea la fuente de aceite de sésamo que se utilice, la lecitina es mejor para estabilizar el dronabinol que el ácido L-ascórbico. Sin embargo ambos antioxidantes ayudan a mantener la estabilidad del dronabinol.

Resultados Ampliados de Estabilidad - combinación de degradantes con lecitina en formulaciones de dronabinol En vista de las propiedades estabilizantes de la lecitina que se muestran en los ejemplos anteriores, específicamente en 13A-F, se llevaron a cabo más estudios para evaluar los efectos de la lecitina con la adición de degradantes, tales como la glicerina, la humedad y el ácido mirístico a las formulaciones de dronabinol almacenadas en diferentes condiciones de temperatura por un periodo extendido de tiempo. Ejemplo 14A: Solución de Control de Dronabinol en Aceite de Sésamo Obtenido de Arista En el Ejemplo 14A, se preparó una formulación de control de dronabinol de acuerdo con el Ejemplo 1, utilizando aceite de sésamo obtenido de Arista. La formulación de dronabinol fue luego utilizada para rellenar cápsulas duras de gelatina de acuerdo con el Ejemplo 2. La formulación contenida en las cápsulas fue sometida a prueba inicialmente, y después fue sometida a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2, 3 y 6 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14A a 25 °C están indicados en la Tabla 161 que se muestra a continuación.

Tabla 161 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14A a 40 °C están indicados en la Tabla 162 que se muestra a continuación.

Tabla 162 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14A a 55 °C están indicados en la Tabla 163 que se muestra a continuación.

Tabla 163 Ejemplo 14B: Solución de Control de Dronabinol en Aceite de Sésamo Obtenido de Croda En el Ejemplo 14B, se preparó una formulación de control de dronabinol de acuerdo con el Ejemplo 1, utilizando aceite de sésamo obtenido de Croda. La formulación de dronabinol fue luego utilizada para rellenar cápsulas duras de gelatina de acuerdo con el Ejemplo 2. La formulación contenida en las cápsulas fue sometida a prueba inicialmente, y después fue sometida a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2, 3 y 6 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14B a 25 °C están indicados en la Tabla 164 que se muestra a continuación.

Tabla 164 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14B a 40 °C están indicados en la Tabla 165 que se muestra a continuación. Tabla 165 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14B a 40 °C están indicados en la Tabla 166 que se muestra a continuación.

Tabla 166 Ejemplo 14C: Solución de Control de Dronabinol con Aceite de Sésamo Obtenido de Dipasa En el Ejemplo 14C, se preparó una formulación de control de dronabinol de acuerdo con el Ejemplo 1, utilizando aceite de sésamo obtenido de Dipasa. La formulación de dronabinol fue luego utilizada para rellenar cápsulas duras de gelatina de acuerdo al Ejemplo 2. La formulación contenida en las cápsulas fue sometida a prueba inicialmente, y después fue sometida a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2, 3 y 6 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14C a 25 °C están indicados en la Tabla 167 que se muestra a continuación.

Tabla 167 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14C a 40 °C están indicados en la Tabla 168 que se muestra a continuación. Tabla 168 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14C a 55 °C están indicados en la Tabla 169 que se muestra a continuación. Tabla 169 Ejemplo 14D: Solución de Control de Dronabinol en Aceite de Sésamo Obtenido de Arista En el Ejemplo 14D, se preparó una formulación de control de dronabinol de acuerdo con el Ejemplo 14A, utilizando aceite de sésamo obtenido de Arista. La formulación de dronabinol fue luego utilizada para rellenar viales de vidrio ámbar. La formulación contenida en los viales fue sometida a prueba inicialmente, y después fue sometida a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2, 3 y 6 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14D a 25 °C están indicados en la Tabla 170 que se muestra a continuación. Tabla 170 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14D a 40 °C están indicados en la Tabla 171 que se muestra a continuación.

Tabla 171 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14D a 55 °C están indicadas en la Tabla 172 que se muestra a continuación. Tabla 172 Ejemplo 14E: Solución de Control de Dronabinol en Aceite de Sésamo Obtenido de Croda En el Ejemplo 14E, se preparó una formulación de control de dronabinol de acuerdo con el Ejemplo 14B, utilizando aceite de sésamo obtenido de Croda. La formulación de dronabinol fue luego utilizada para rellenar viales de vidrio ámbar.

La formulación contenida en los viales fue sometida a prueba inicialmente, y después fue sometida a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2, 3 y 6 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14E a 25 °C están indicados en la Tabla 173 que se muestra a continuación.

Tabla 173 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14E a 40 °C están indicados en la Tabla 174 que se muestra a continuación. Tabla 174 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14E a 55 °C están indicados en la Tabla 175 que se muestra a continuación. Tabla 175 Ejemplo 14F: Solución de Control de Dronabinol en Aceite de Sésamo Obtenido de Dipasa En el Ejemplo 14F, se preparó una formulación de control de dronabinol de acuerdo con el Ejemplo 14C, utilizando aceite de sésamo obtenido de Dipasa. La formulación de dronabinol fue luego utilizada para rellenar viales de vidrio ámbar.

La formulación contenida en los viales fue sometida a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2, 3 y 6 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14F a 25 °C están indicados en la Tabla 176 que se muestra a continuación.

Tabla 176 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14F a 40 °C están indicados en la Tabla 177 que se muestra a continuación. Tabla 177 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14F a 55 °C están indicados en la Tabla 178 que se muestra a continuación.

Tabla 178 Ejemplo 14G: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Obtenido de Arista con Lecitina y Diferentes Degradantes Añadidos En el Ejemplo 14G-Í - iii, se prepararon formulaciones de dronabinol de acuerdo con el Ejemplo 14A, utilizando aceite de sésamo obtenido de Arista, con 8.25% de lecitina añadida. La fórmula 14G-i también contenía 0.2% de glicerina; la fórmula 14G-Ü también contenía 0.1% de ácido mirístico y la fórmula 14G-iii contenía 100% de humectante preparado de acuerdo con el Ejemplo 6. Las formulaciones de dronabinol fueron luego utilizadas para rellenar cápsulas duras de gelatina de acuerdo con el Ejemplo 2. Las formulaciones contenidas en las cápsulas fueron sometidas a prueba inicialmente, y después fueron sometidas a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2, 3 y 6 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14G -i - iii a 25 °C están indicados en la Tabla 179 que se muestra a continuación.

Tabla 179 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14G -i - iii a 40 °C indicados en la Tabla 180 que se muestra a continuación.

Tabla 180 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14G -i - iii a 55 °C están indicados en la Tabla 181 que se muestra a continuación.

Tabla 181 Ejemplo 14H: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Obtenido de Croda con Lecitina y Diferentes Degradantes Añadidos En el Ejemplo 14H-Í - iii, se prepararon formulaciones de dronabinol de acuerdo al Ejemplo 14B, utilizando aceite de sésamo obtenido de Croda, con 8.25% de lecitina añadida. La formula 14H-i también contenía 0.2% de glicerina; la fórmula 14H-Ü también contenía 0.1% de ácido mirístico; y la fórmula 14H-iii contenía 100% de humedad preparada de acuerdo con el Ejemplo 6. Las formulaciones de dronabinol fueron utilizadas luego para rellenar cápsulas duras de gelatina de acuerdo con el Ejemplo 2. Las formulaciones contenidas en las cápsulas fueron sometidas a prueba inicialmente, y después fueron sometidas a prueba a 25 °C or 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2, 3 y 6 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14H -i - iii a 25 °C están indicados en la Tabla 182 que se muestra a continuación.

Tabla 182 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14H -i - iii a 40 °C están indicados en la Tabla 183 que se muestra a continuación.

Tabla 183 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14H -i - iii a 55 °C están indicados en la Tabla 184 que se muestra a continuación.

Tabla 184 Ejemplo 141: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Obtenido de Dipasa con Lecitina y Diferentes Degradantes Añadidos En el Ejemplo 141-i - iii, se prepararon formulaciones de dronabinol de acuerdo con el Ejemplo 14C, utilizando aceite de sésamo obtenido de Croda, con 8.25% de lecitina añadida. La formula 14i-i también contenía 0.2% de glicerina; la fórmula 141-ii también contenía 0.1% de ácido mirístico; y la fórmula 141-iii contenía 100% de humedad preparada de acuerdo con el Ejemplo 6. Las formulaciones de dronabinol fueron luego utilizadas para rellenar cápsulas duras de gelatina de acuerdo con el Ejemplo 2. Las formulaciones contenidas en las cápsulas fueron sometidas a prueba inicialmente, y después fueron sometidas a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2, 3 y 6 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 141 -i - iii a 25 °C están indicados en la Tabla 185 que se muestra a continuación.

Tabla 185 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 141 -i - iii a 40 °C están indicados en la Tabla 186 que se muestra a continuación.

Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 141 -i - iii a 55 °C están indicados en la Tabla 187 que se muestra a continuación.

Tabla 187 Ejemplo 14J: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Obtenido de Arista con Lecitina y Diferentes Degradantes Añadidos En el Ejemplo 14J-i - iii, se prepararon formulaciones de dronabinol de acuerdo con el Ejemplo 14G-i -iii, respectivamente. Las formulaciones de dronabinol fueron luego utilizadas para rellenar viales de vidrio ámbar. Las formulaciones contenidas en los viales fueron sometidas a prueba, y después fueron sometidas a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2, 3 y 6 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas.

Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14J -i - iii a 25 °C están indicados en la Tabla 188 que se muestra a continuación.

Tabla 188 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14J -i - iii a 40 °C están indicados en la Tabla 189 que se muestra a continuación.

Tabla 189 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14J -i - iii a 55 °C están indicados en la Tabla 190 que se muestra a continuación.

Tabla 190 Ejemplo 14K: Solución de Dronabinol en Aceite de Sésamo Obtenido de Croda con Lecitina y Diferentes Degradantes Añadidos En el Ejemplo 14K-i - iii, se prepararon formulaciones de dronabinol de acuerdo con el Ejemplo 14H-i -iii, respectivamente. Las formulaciones de dronabinol fueron luego utilizadas para rellenar viales de vidrio ámbar. Las formulaciones contenidas en los viales fueron sometidas a prueba inicialmente, y después fueron sometidas a prueba a 25 °C por 3 y 6 meses; 40 °C por 1, 2, 3 y 6 meses y a 55 °C por 1 y 2 semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14K -i - iii a 25 °C están indicados en la Tabla 191 que se muestra a continuación.

Tabla 191 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14K -i - iii a 40 °C están indicados en la Tabla 192 que se muestra a continuación.

Tabla 192 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14K -i - iii a 55 °C están indicados en la Tabla 193 que se muestra a continuación.

Tabla 193 Ejemplo 14L: Solución de dronabinol en aceite de sésamo obtenido de Dipasa con lecitina y diferentes degradantes agregados En el Ejemplo 14L, de i a iii, las fórmulas de dronabinol se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 141, de i a iii, respectivamente. Las fórmulas de dronabinol se usaron después para llenar las ampolletas de vidrio ámbar. Las fórmulas dentro de las ampolletas se probaron al inicio, y después a 25° C, a los 3 y 6 meses; a 40° C, al mes, 2, 3 y 6 meses; y a 55° en la Ia y 2a semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14L, de i a iii, a 25° C, se incluyen en la Tabla 194, abajo.

Tabla 194 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 14L, de i a iii, a 40° C, se incluyen en la Tabla 195, abajo.

Tabla 195 Según se observa en los resultados anteriores, se obtuvo una significativa mejora en la estabilidad de las fórmulas de dronabinol cuando se agrega lecitina. Los resultados anteriores indican que la lecitina otorga estabilidad al dronabinol mediante la prevención de la degradación inducida por los excipientes como la glicerina, la humedad y el ácido mirístico.

Resultados de estabilidad prolongada - Efecto de las bases de meglumina y etanolamina en la estabilidad de la fórmula de dronabinol En vista de las propiedades de estabilización de las bases libres de meglumina y monoetanolamina mostradas en los ejemplos anteriores, específicamente en el 12, de A a K, se realizaron estudios adicionales para evaluar el efecto de la meglumina y monoetanolamina con la adición de degradantes como glicerina, humedad y ácido mirístico a las fórmulas de dronabinol almacenadas bajo diferentes condiciones de temperatura y durante un periodo prolongado.

Ejemplo 15A: Solución de dronabinol de control en aceite de sésamo obtenido de Arista En el Ejemplo 15A, se preparó una fórmula de control de dronabinol de acuerdo con el Ejemplo 1, usando aceite de sésamo obtenido de Arista. La fórmula de dronabinol se usó después para llenar cápsulas de gelatina dura de acuerdo con el Ejemplo 2. Las fórmulas dentro de las cápsulas se probaron al inicio, y después a 25° C, a los 3 y 6 meses; a 40° C, al mes, 2, 3 y 6 meses; y a 55° C en la Ia y 2a semanas . Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15A, a 25° C, se incluyen en la Tabla 197, abajo.

Tabla 197 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15a, a 40° C, se incluyen en la Tabla 198, abajo.

Tabla 198 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15A, a 55° C, se incluyen en la Tabla 199, abajo. Tabla 199 Ejemplo 15B: Solución de dronabinol de control en aceite de sésamo obtenido de Croda En el Ejemplo 15B, se preparó una fórmula de control de dronabinol de acuerdo con el Ejemplo 1, usando aceite de sésamo obtenido de Croda. La fórmula de dronabinol se usó después para llenar cápsulas de gelatina dura de acuerdo con el Ejemplo 2. Las fórmulas dentro de las cápsulas se probaron al inicio, y después a 25° C, a los 3 y 6 meses; a 40° C, al mes, 2, 3 y 6 meses; y a 55° C en la Ia y 2a semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15B, a 25° C, se incluyen en la Tabla 200, abajo.

Tabla 200 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15B, a 40° C, se incluyen en la Tabla 201, abajo.

Tabla 201 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15B, a 55° C, se incluyen en la Tabla 202, abajo. Tabla 202 Ejemplo 15C: Solución de dronabinol de control en aceite de sésamo obtenido de Dipasa En el Ejemplo 15C, se preparó una fórmula de control de dronabinol de acuerdo con el Ejemplo 1, usando aceite de sésamo obtenido de Dipasa. La fórmula de dronabinol se usó después para llenar cápsulas de gelatina dura de acuerdo con el Ejemplo 2. Las fórmulas dentro de las cápsulas se probaron al inicio, y después a 25° C, a los 3 y 6 meses; a 40° C, al mes, 2, 3 y 6 meses; y a 55° C en la Ia y 2a semanas .

Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15C, a 25° C, se incluyen en la Tabla 203, abajo. Tabla 203 15C, a 40° C, se incluyen en la Tabla 204, abajo.

Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15C, a 55° C, se incluyen en la Tabla 205, abajo. Tabla 205 Ejemplo 15D: Solución de dronabinol de control en aceite de sésamo obtenidc > de Arista En el Ejemplo 15D, se preparó una fórmula de control de dronabinol de acuerdo con Ejemplo 15A, usando aceite de sésamo obtenido de Arista. La fórmula de dronabinol se usó después para llenar las ampolletas de vidrio ámbar. Las fórmulas dentro de las ampolletas se probaron al inicio, y después a 25° C, a los 3 y 6 meses; a 40° C al mes, 2, 3 y 6 meses; y a 55° en la Ia y 2a semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15D, a 25° C, se incluyen en la Tabla 206, abajo.

Tabla 206 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15D, a 40° C, se incluyen en la Tabla 207, abajo. Tabla 207 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15D, a 55° C, se incluyen en la Tabla 208, abajo. Tabla 208 Ejemplo 15E: Solución de dronabinol de control en aceite de sésamo obtenido de Croda En el Ejemplo 15E, se preparó una fórmula de control de dronabinol de acuerdo con el Ejemplo 15B, usando aceite de sésamo obtenido de Croda. La fórmula de dronabinol se usó después para llenar las ampolletas de vidrio ámbar. Las fórmulas dentro de las ampolletas se probaron al inicio, y después a 25° C, a los 3 y 6 meses; a 40° C al mes, 2, 3 y 6 meses; y a 55° en la Ia y 2a semanas: Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15E, a 25° C, se incluyen en la Tabla 209, abajo. Tabla 209 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15E, a 40° C, se incluyen en la Tabla 210, abajo. Tabla 210 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15E, a 55° C, se incluyen en la Tabla 211, abajo.

Tabla 211 Ejemplo 15F: Solución de dronabinol de control en aceito de sésamo obtenido de Dipasa En el Ejemplo 15F, se preparó una fórmula de control de dronabinol de acuerdo con el Ejemplo 15C, usando aceite de sésamo obtenido de Dipasa. La fórmula de dronabinol se usó después para llenar las ampolletas de vidrio ámbar. Las fórmulas dentro de las ampolletas se probaron al inicio, y después a 25° C, a los 3 y 6 meses; a 40° C, al mes, 2, 3 y 6 meses; y a 55° en la Ia y 2a semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15F, a 25° C, se incluyen en la Tabla 212, abajo. Tabla 212 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15F, a 40° C, se incluyen en la Tabla 213, abajo.

Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15F, a 55° C, se incluyen en la Tabla 214, abajo.

Tabla 214 Ejemplo 15G: Solución de dronabinol de control en aceite de sésamo obtenido de Arista con meglumina y diferentes degradantes agregados En el Ejemplo 15G, de i a iii, las fórmulas de dronabinol se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 15A, usando aceite de sésamo obtenido de Arista. La fórmula 15G-Í también contiene 1% de meglumina y 0.2% de glicerina; la fórmula 15G-ii también contiene 1% de meglumina y 0.1% de ácido mirístico; y la fórmula 14G-iii también contiene 0.5% de meglumina y 100% de humedad preparada de acuerdo con el Ejemplo 6. Las fórmulas de dronabinol se usaron después para llenar cápsulas de gelatina dura. Las fórmulas dentro de las cápsulas se probaron al inicio, y después a 25° C, a los 3 y 6 meses; a 40° C, al mes, 2, 3 y 6 meses; y a 55° en la Ia y 2a semanas.

Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15G, de i a iii, a 25° C, se incluyen en la Tabla 215, abajo.

Tabla 215 * Mezcla de meglum na al 0.5% Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15G, de i a iii, a 40° C, se incluyen en la Tabla 216, abajo.

Tabla 216 * Mezcla de meglumina al 0.5% Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15G, de i a iii, a 55° C, se incluyen en la Tabla 217, abajo.

Tabla 217 Ejemplo 15H: Solución de dronabinol en aceite de sésamo obtenido de Croda con meglumina y diferentes degradantes agregados En el Ejemplo 15H, de i a iii, las fórmulas de dronabinol se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 15B, usando aceite de sésamo obtenido de Croda. La fórmula 15H-i también contiene 1% de meglumina y 0.2% de glicerina; la fórmula 15H-Ü también contiene 1% de meglumina y 0.1% de ácido mirístico; y la fórmula 15H-iii también contiene 0.5% de meglumina y 100% de humedad preparada de acuerdo con el Ejemplo 6. Las fórmulas de dronabinol se usaron después para llenar cápsulas de gelatina dura. Las fórmulas dentro de las cápsulas se probaron al inicio, y después a 25° C, a los 3 y 6 meses; a 40° C, al mes, 2, 3 y 6 meses; y a 55° en la Ia y 2a semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15H, de i a iii, a 25° C, se incluyen en la Tabla 218, abajo, Tabla 218 * Mezcla de meglumina al 0.5% Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15H, de i a iii, a 40° C, se incluyen en la Tabla 219, abajo .

Tabla 219 * Mezcla de meglumina al 0.5% Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15H, de i a iii, a 55° C, se incluyen en la Tabla 220, abajo.

Tabla 220 obtenido de Dipasa con meglumina y diferentes degradantes agregados En el Ejemplo 151, de i a iii, las fórmulas de dronabinol se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 15C, usando aceite de sésamo obtenido de Dipasa. La fórmula 15I-i también contiene 1% de meglumina y 0.2% de glicerina; la fórmula 151-ii también contiene 1% de meglumina y 0.1% de ácido mirístico; y la fórmula 151-iii también contiene 0.5% de meglumina y 100% de humedad preparada de acuerdo con el Ejemplo 6. Las fórmulas de dronabinol se usaron después para llenar cápsulas de gelatina dura. Las fórmulas dentro de las cápsulas se probaron al inicio, y después a 25° C, a los 3 y 6 meses; a 40° C, al mes, 2, 3 y 6 meses; y a 55° en la Ia y 2a semanas. [0474] Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 151, de i a iii, a 25° C, se incluyen en la Tabla 221, abajo.

Tabla 221 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 151, de i a iii, a 40° C, se incluyen en la Tabla 222, abajo.

Tabla 222 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 151, de i a iii, a 55° C, se incluyen en la Tabla 223, abajo.

Tabla 223 obtenido de Arista con meglumina y diferentes degradantes agregados En el Ejemplo 15J, de i a iii, las fórmulas de dronabinol se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 15G, de i a iii, respectivamente. Las fórmulas de dronabinol se usaron después para llenar las ampolletas de vidrio ámbar.

Las fórmulas dentro de las ampolletas se probaron al inicio, y después a 25° C, a los 3 y 6 meses; a 40° C, al mes, 2, 3 y 6 meses; y a 55° en la Ia y 2a semanas.

Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15J, de i a iii, a 25° C, se incluyen en la Tabla 224, abajo.

Tabla 224 * Mezcla de meglumina al 0.5% Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15J, de i a iii, a 40° C, se incluyen en la Tabla 225, abajo.

Tabla 225 * Mezcla de meglumina al 0.5% Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15J, de i a iii, a 55° C, se incluyen en la Tabla 226, abajo .

Tabla 226 * Mezc a e meg um na a . Ejemplo 15K: Solución de dronabxnol en aceite de sésamo obtenido de Croda con meglumina y diferentes degradantes agregados En el Ejemplo 15K, de i a iii, las fórmulas de dronabinol se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 15H, de i a iii, respectivamente. Las fórmulas de dronabinol se usaron después para llenar las ampolletas de vidrio ámbar. Las fórmulas dentro de las ampolletas se probaron al inicio, y después a 25° C, a los 3 y 6 meses; a 40° C, al mes, 2, 3 y 6 meses; y a 55° en la Ia y 2a semanas.

Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15K, de i a iii, a 25° C, se incluyen en la Tabla 227, abajo.

Tabla 227 * Mezcla de megtumme u.~ i Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15K, de i a iii, a 40° C, se incluyen en la Tabla 228, abajo.

Tabla 228 * Mezcla de meglumina al 0.5% Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15K, de i a iii, a 55° C, se incluyen en la Tabla 229, abajo .

Tabla 229 * Mezcla de meglumina al 0.5% Ejemplo 15L: Solución de dronabinol en aceite de sésamo obtenido de Dipasa con meglumina y diferentes degradantes agregados En el Ejemplo 15L, de i a iii, las fórmulas de dronabinol se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 151, de i a iii, respectivamente. Las fórmulas de dronabinol se usaron después para llenar las ampolletas de vidrio ámbar. Las fórmulas dentro de las ampolletas se probaron al inicio, y después a 25° C, a los 3 y 6 meses; a 40° C, al mes, 2, 3 y 6 meses; y a 55° en la Ia y 2a semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15L, de i a iii, a 25° C, se incluyen en la Tabla 230, abajo.

Tabla 230 * Mezcla de meglumina al 0.5% Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15L, de i a iii, a 40° C, se incluyen en la Tabla 231, abajo.

Tabla 231 * Mezcla de meglumina al 0.5% Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15L, de i a iii, a 55° C, se incluyen en la Tabla 232, abajo.

Tabla 232 Mezc a e meg um na a . Ejemplo 15M: Solución de dronabinol en aceite de sésamo obtenido de Arista con monoetanolamina y diferentes degradantes agregados En el Ejemplo 15M, de i a iii, las fórmulas de dronabinol se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 15A, usando aceite de sésamo obtenido de Arista con 0.5% de monoetanolamina agregada. La fórmula 15M-i también contiene 0.2% de glicerina; la fórmula 15M-ii también contiene 0.1% de ácido mirístico; y la fórmula 15M-iii también contiene 100% de humedad preparada de acuerdo con el Ejemplo 6. Las fórmulas de dronabinol se usaron después para llenar cápsulas de gelatina dura de acuerdo con el Ejemplo 2. Las fórmulas dentro de las cápsulas se probaron al inicio, y después a 25° C, a los 3 y 6 meses; a 40° C, al mes, 2, 3 y 6 meses; y a 55° en la Ia y 2a semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15M, de i a iii, a 25° C, se incluyen en la Tabla 233, abajo.

Tabla 233 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15M, de i a iii, a 40° C, se incluyen en la Tabla 234, abajo.

Tabla 234 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15M, de i a iii, a 55° C, se incluyen en la Tabla 235, abajo.

Tabla 235 Ejemplo 15N: Solución de dronabinol en aceite de sésamo obtenido de Croda con monoetanolamina y diferentes degradantes agregados En el Ejemplo 15N, de i a iii, se prepararon fórmulas de control de dronabiol de acuerdo con el Ejemplo 15B, usando aceite de sésamo obtenido de Croda con 0.5% de monoetanolamina agregada. La fórmula 15N-i también contiene 0.2% de glicerina; la fórmula 15N-Ü también contiene 0.1% de ácido mirístico; y la fórmula 15N-iii también contiene 100% de humedad preparada de acuerdo con el Ejemplo 6. Las fórmulas de dronabinol se usaron después para llenar cápsulas de gelatina dura de acuerdo con el Ejemplo 2. Las fórmulas dentro de las cápsulas se probaron al inicio, y después a 25° C, a los 3 y 6 meses; a 40° C, al mes, 2, 3 y 6 meses; y a 55° en la Ia y 2a semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15N, de i a iii, a 25° C, se incluyen en la Tabla 236, abajo. Tabla 236 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15N, de i a iii, a 40° C, se incluyen en la Tabla 237, abajo.

Tabla 237 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15N, de i a iii, a 55° C, se incluyen en la Tabla 238, abajo.

Tabla 238 obtenido de Dipasa con monoetanolamina y diferentes degradantes agregados En el Ejemplo 150, de i a iii, las fórmulas de dronabinol se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 15C, usando aceite de sésamo obtenido de Dipasa con 0.5% de monoetanolamina agregada. La fórmula 150-i también contiene 0.2% de glicerina; la fórmula 150-ii también contiene 0.1% de ácido mirístico; y la fórmula 150-iii también contiene 100% de humedad preparada de acuerdo con Ejemplo 6. Las fórmulas de dronabinol se usaron después para llenar cápsulas de gelatina dura de acuerdo con el Ejemplo 2. Las fórmulas dentro de las cápsulas se probaron al inicio, y después a 25° C, a los 3 y 6 meses; a 40° C, al mes, 2, 3 y 6 meses; y a 55° en la Ia y 2a semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 150, de i a iii, a 25° C, se incluyen en la Tabla 239, abajo.

Tabla 239 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 150, de i a iii, a 40° C, se incluyen en la Tabla 240, abajo.

Tabla 240 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 150, de i a iii, a 55° C, se incluyen en la Tabla 241, abajo.

Tabla 241 Ejemplo 15P: Solución de dronabinol en aceite de sésamo obtenido de Arista con monoetanolamina y diferentes degradantes agregados En el Ejemplo 15P, de i a iii, las fórmulas de dronabinol se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 15M, de i a iii, respectivamente. Las fórmulas de dronabinol se usaron después para llenar las ampolletas de vidrio ámbar. Las fórmulas dentro de las ampolletas se probaron al inicio, y después a 25° C, a los 3 y 6 meses; a 40° C, al mes, 2, 3 y 6 meses; y a 55° en la Ia y 2a semanas.

Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15P, de i a iii, a 25° C, se incluyen en la Tabla 242, abajo.

Tabla 242 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15P, de i a iii, a 40° C, se incluyen en la Tabla 243, abajo .

Tabla 243 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15P, de i a iii, a 55° C, se incluyen en la Tabla 244, abajo.

Tabla 244 obtenido de Croda con monoetanolamina y diferentes degradantes agregados En el Ejemplo 15Q, de i a iii, las fórmulas de dronabinol se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 15N, de i a iii, respectivamente. Las fórmulas de dronabinol se usaron después para llenar las ampolletas de vidrio ámbar. Las fórmulas dentro de las ampolletas se probaron al inicio, y después a 25° C, a los 3 y 6 meses; a 40° C, al mes, 2, 3 y 6 meses; y a 55° en la Ia y 2a semanas. Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15Q, de i a iii, a 25° C, se incluyen en la Tabla 245, abajo.

Tabla 245 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15Q, de i a iii, a 40° C, se incluyen en la Tabla 246, abajo.

Tabla 246 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15Q, de i a iii, a 55° C, se incluyen en la Tabla 247, abajo.

Tabla 247 Ejemplo 15R: Solución de dronabinol en aceite de sésamo obtenido de Dipasa con monoetanolamina y diferentes degradantes agregados En el Ejemplo 15R, de i a iii, las fórmulas de dronabinol se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 150, de i a iii, respectivamente. Las fórmulas de dronabinol se usaron después para llenar las ampolletas de vidrio ámbar. Las fórmulas dentro de las ampolletas se probaron al inicio, y después a 25° C, a los 3 y 6 meses; a 40° C, al mes, 2, 3 y 6 meses; y a 55° en la Ia y 2a semanas.

Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15R, de i a iii, a 25° C, se incluyen en la Tabla 248, abajo.

Tabla 248 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15R, de i a iii, a 40° C, se incluyen en la Tabla 249, abajo.

Tabla 249 Los resultados de las pruebas de estabilidad del Ejemplo 15R, de i a iii, a 55° C, se incluyen en la Tabla 250, abajo.

Tabla 250 Según se observa en los resultados anteriores, se confirmaron los efectos protectores de las bases de meglumina y monoetanolamina cuando se agregan degradantes como glicerina, humedad, y ácido mirístico en la fórmula de dronabinol. Los resultados anteriores indican con claridad que las bases de meglumina y monoetanolamina protegen contra la degradación de las fórmulas de dronabinol inducidas por la glicerina, la humedad y el ácido mirístico . Conclusión Muchas otras variaciones del presente invento serán similares a aquellas puestas en práctica y significan que quedan dentro del alcance de las reivindicaciones incluidas en el presente documento. Las especificaciones anteriores aluden a las opiniones, hipótesis y conclusiones del inventor con base en su experiencia en el campo, los informes de terceros (como aquellos identificados en las publicaciones señaladas en el presente documento) , y los experimentos realizados y presentados en el presente documento, que se proporcionan con el objetivo de sólo brindar una (posible) explicación y sin la intención de limitar el invento en forma alguna. Referencias Armstrong NA, James KC, Pugh WKL. Drug migration into soft gelatin capsule shells and its effect on in-vitro availability (La migración de fármacos dentro de cápsulas de gelatina suave y sus efectos en la disponibilidad in-vitro) . J. Pharm. Pharmacol. 36: 361-365, 1984 Bauer KH . Die herstellung von hart- and eichgelatine apseln. In: Die Kapsel. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlags GmbH. Editores: Fahrig W, Hofer UH, 58-82, 1983. Beckstrom-Stenberg SM and Duke JA. "The phytochemical datábase" ("La base de datos fotoquímica") Ars-igenome . cornell . edu/cgi-bin/WebAce/ ebace?db=phytochemdb. (Versión de datos de julio de 1994) .

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Todas las referencias anteriores (publicaciones de patentes y de no patentes) quedan por este medio incorporadas por referencia .

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES : 1. Una forma de dosificación de cannabinoide está formada por : una cantidad efectiva de un cannabinoide farmacéuticamente aceptable disperso en un portador base aceite farmacéuticamente aceptable; y una cápsula de gelatina dura que encapsula la mezcla del cannabinoide y el portador base aceite; y dicha forma de dosificación es estable a temperatura ambiente durante un año, por lo menos.
2. 2. La forma de dosificación de la reivindicación 1 contiene, por lo menos, alrededor del 80% peso/peso del cannabinoide en forma de grado bajo después de exponer la fórmula a condiciones de almacenamiento seleccionadas de un grupo formado por (i) condiciones de temperatura y humedad elevadas de 40° C y 75% de humedad relativa (HR) durante 6 meses; (ii) condiciones de temperatura elevada de 55° C durante dos semanas; temperatura ambiente (25° C) durante dos años; y cualquier combinación de las anteriores.
3. 3. La forma de dosificación de la reivindicación 1 contiene, por lo menos, alrededor del 90% peso/peso del cannabinoide en forma de grado bajo después de exponer la fórmula a condiciones de almacenamiento seleccionadas de un grupo formado por (i) condiciones de temperatura y humedad elevadas de 40° C y 75% de humedad relativa (HR) durante 6 meses; (ii) condiciones de temperatura elevada de 55° C durante dos semanas; temperatura ambiente (25° C) durante dos años; y cualquier combinación de las anteriores.
4. 4. La forma de dosificación de la reivindicación 1 en donde dicho cannabinoide está compuesto por dronabinol.
5. 5. La forma de dosificación de la reivindicación 1 en donde dicho portador base aceite es un triglicérido seleccionado de un grupo formado por aceite de almendras, aceite de babasu, aceite de borage, aceite de semilla de grosella negra, aceite de cañóla, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de semilla de algodón, aceite de prímula nocturna, aceite de semilla de uva, aceite de cacahuate, aceite de semilla de mostaza, aceite de oliva, aceite de palma, aceite de palma kernel, aceite de semilla de colza, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de hígado de tiburón, aceite de soya, aceite de girasol, aceite de ricino hidrogenado, aceite de coco hidrogenado, aceite de palma hidrogenado, aceite de soya hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite de semilla de algodón y ricino hidrogenado, aceite de soya parcialmente hidrogenado, tricaproato de gliceril, tricaprilato de gliceril, tricaprato de gliceril, triundecanoato de gliceril, trilaurato de gliceril, trioleato de gliceril, trilinoato de gliceril, trilinolenato de gliceril, tricaprilato/caprato de gliceril, tricaprilato/caprato/laurato de gliceril, tricaprilato/caprato/linoleato de gliceril, tricaprilato/caprato/estearato de gliceril, glicéridos poliglicolizados saturados, glicéricos linoleicos, glicéridos caprílicos/cáprico, triglicéridos modificados, triglicéridos fraccionados, y mezclas de los anteriores.
6. 6. La forma de dosificación de la reivindicación 4 en donde dicho portador base aceite está compuesto por aceite de sésamo.
7. 7. La forma de dosificación de la reivindicación 6 en donde dicho aceite de sésamo se selecciona de un aceite de sésamo grado alimenticio o un aceite de sésamo grado no alimenticio (NF) .
8. 8. La forma de dosificación de la reivindicación 1 en donde dicho portador base aceite se selecciona de un grupo formado por aceite de soya, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, aceite de ricino y mezclas de cualquiera de los anteriores.
9. 9. La forma de dosificación de la reivindicación 1 está compuesta desde alrededor del 0.05 hasta alrededor del 90% del cannabinoide, por peso. 10. La forma de dosificación de la reivindicación 1 está compuesta desde alrededor del 0.1% hasta alrededor del 50% del cannabinoide, por peso. 11. La forma de dosificación de la reivindicación 1 está compuesta desde alrededor del 1.5 hasta alrededor del 6% del cannabinoide, por peso. 12. La forma de dosificación de la reivindicación 1 está compuesta desde alrededor del 2.5% hasta alrededor del 4.5% del cannabinoide, por peso. 13. La forma de dosificación de la reivindicación 6 en donde dicho aceite de sésamo contiene una cantidad efectiva de un antioxidante seleccionado de un grupo formado por sesamina, sesamol, sesamolina, lecitina y cualquier combinación de los anteriores. 14. La forma de dosificación de la reivindicación 1 contiene una cantidad efectiva de uno o más antioxidantes para promover estabilidad al cannabinoide contra la degradación inaceptable. 15. La forma de dosificación de la reivindicación 14 está compuesta desde alrededor del 0.001% hasta alrededor del
10. 10% de antioxidante, por peso. 16. La forma de dosificación de la reivindicación 2 en donde el cannabinoide es dronabinol y no contiene niveles inaceptables de degradantes de dronabinol en la forma de dosificación seleccionada del grupo formado por más del 2% de delta-8 tetrahidrocannabinol (D8THC), más del 2% de cannabinol (CBN) , más del 2% de cannabidiol (CDB) , y cualquier combinación de los anteriores. 17. La forma de dosificación de la reivindicación 1 contiene una cantidad efectiva de una o más bases orgánicas para promover estabilidad al cannabinoide contra la degradación inaceptable. 18. La forma de dosificación de la reivindicación 17 está compuesta desde alrededor del 0.001% peso/peso hasta alrededor del 5% de base orgánica, por peso. 19. La forma de dosificación de la reivindicación 17 está compuesta desde alrededor del 0.007% peso/peso hasta alrededor del 2% de base orgánica, por peso. 20. La forma de dosificación de la reivindicación 17 en donde dicha base orgánica se selecciona de un grupo formado por etanolamina, metanolamina, meglumina y cualquier combinación de las anteriores. 21. La forma de dosificación de la reivindicación 1 en donde dicha cápsula de gelatina dura contiene desde alrededor del 85% hasta alrededor del 100% de gelatina y desde alrededor del 1% hasta alrededor del 15% de agua, por peso. 22. La forma de dosificación de la reivindicación 14 en donde dicho antioxidante está compuesto por lecitina, dicha forma de dosificación está formada desde alrededor del 0.1% hasta alrededor del 10% de lecitina, por peso. 23. La forma de dosificación de la reivindicación 22 en donde dicha lecitina está incluida en una cantidad desde alrededor del 0.3% hasta alrededor del 8.25%, por peso. 24. La forma de dosificación de la reivindicación 12 en donde dicho antioxidante es L-ácido ascórbico-6-palmitato en una cantidad desde alrededor del 0.001% hasta alrededor del 1%, por peso. 25. La forma de dosificación de la reivindicación 24 en donde dicho L-ácido ascórbico-6-palmitato es una cantidad desde alrededor del 0.01% hasta alrededor del 0.1 %, por peso. 26. La forma de dosificación de la reivindicación 1 en donde el antioxidante se selecciona de un grupo formado de butil hidroxil anisol (BHA) , butil hidroxil tolueno (BHT) , propil galato, lecitina, vitamina E tocoferol, sesamina, sesamol, sesamolina, alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato de sodio y metabisulfito de sodio, EDTA disódico, y combinaciones de cualquiera de los anteriores. 27. La forma de dosificación de la reivindicación 1 además está compuesta por uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales. 28. La forma de dosificación de la reivindicación 27 en donde dicho agente terapéuticamente adicional se selecciona de un analgésico narcótico, un analgésico no narcótico, un antiemético, un esteroide, y mezclas de cualquiera de los anteriores . 29. La forma de dosificación de la reivindicación 1 en donde el cannabinoide es dronabinol en una cantidad desde alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 20 mg. 30. La forma de dosificación de la reivindicación 1 contiene dronabinol como ingrediente activo, la forma de dosificación incluye ingredientes al nivel seleccionado de los siguientes durante su vigencia propuesta de la siguiente forma: (i) no es menor que el 90% del contenido inicial de dronabinol; (ii) no es mayor que alrededor del 2% de cannabinol; (iii) no es mayor que alrededor del 2% de cannabidiol; (iv) no es mayor que alrededor del 2% de delta-8-THC; (v) no es mayor que alrededor del 0.5% de exo-THC; y (vi) cualquier combinación de los anteriores. 31. La forma de dosificación de la reivindicación 30 en donde el portador base aceite es aceite de sésamo. 32. La forma de dosificación de la reivindicación 1 en donde el portador base aceite está compuesto por un material lipofílico semisólido seleccionado de un grupo formado por aceite de arachis (Cacahuate 36) , aceite de ricino (Cutina HR) , aceite de semilla de algodón (Sterotex) , aceite de palma (Softisan 154), aceite de soya (Alkosol 407) . 33. La forma de dosificación de la reivindicación 32 además está compuesta por una cantidad efectiva de un modificador de viscosidad para proveer una viscosidad farmacéuticamente aceptable al cannabinoide disperso en el portador base aceite, dicho modificador de viscosidad se selecciona de un grupo formado por Aerosil (dióxido de silicio) , alcohol de cetostearilo, alcohol de cetilo, alcohol steal, Gelucire 33/01, Gelucire 39/01, Gelucire 43/01, behenato de gliceril (Compritol 888 ATO), palmitostearato de gliceril (Precirol AT05) , Softisan 100, Softisan 142, Softisan 378, Softisan 649, y mezclas de los anteriores. 34. La forma de dosificación de la reivindicación 1 además está compuesta por una cantidad efectiva de un solubilizante para dicho cannabinoide. 35. La forma de dosificación de la reivindicación 1 además está compuesta por un emulsificador. 36. La forma de dosificación de la reivindicación 1 además está compuesta por un favorecedor de absorción. 37. La forma de dosificación de la reivindicación 1 además está compuesta por un surfactante. 38. La forma de dosificación de la reivindicación 1 además incluye un estabilizador que estabiliza al cannabinoide contra la degradación inaceptable. 39. La forma de dosificación de la reivindicación 6 en donde el aceite de sésamo es un aceite de sésamo grado no alimenticio (NF) . 40. La fórmula de la reivindicación 6 en donde el aceite de sésamo contiene un antioxidante seleccionado de un grupo formado por sesamina, sesamol, sesamolina, lecitina y cualquier combinación de los anteriores. 41. La forma de dosificación de la reivindicación 6 en donde el aceite de sésamo es de grado refinado al que se le ha agregado una cantidad suficiente de antioxidante: para promover estabilidad al cannabinoide en la forma de dosificación. 42. La forma de dosificación de la reivindicación 4 en donde el dronabinol es de una fuente seleccionada de un grupo formado por una fuente natural, una fuente sintética, una fuente semi-sintética y una mezcla de cualquiera de las anteriores . 43. La forma de dosificación de la reivindicación 1 en donde el cannabinoide está en una forma seleccionada de un grupo formado por su forma libre, una sal, un éster, un profármaco, un complejo, y una mezcla de cualquiera de los anteriores . 44. La forma de dosificación de la reivindicación 14 contiene una cantidad efectiva de una o más bases orgánicas para promover estabilidad al cannabinoide contra la degradación inaceptable. 45. La forma de dosificación de la reivindicación 1 en donde dicha fórmula es homogénea y termodinámicaimente estable. 46. La forma de dosificación de la reivindicación 1 en cuya fórmula contiene, por lo menos, alrededor del 90% peso/peso del cannabinoide en forma de grado bajo después de exponer la fórmula a condiciones de almacenamiento seleccionadas de un grupo formado por (i) condiciones de temperatura y humedad elevadas de 40° C y 75% de humedad relativa (HR) durante 6 meses; (ii) condiciones de temperatura elevada de 55° C durante dos semanas; temperatura ambiente (25° C) durante dos años; y cualquier combinación de las anteriores. 47. Una fórmula estable a temperatura ambiente de un cannabinoide compuesta por una cantidad terapéuticamente efectiva de un cannabinoide disperso en un portador base aceite, contenida en un empaque de dosis unitaria, dicho empaque de dosis unitaria está compuesto por uno o más materiales que no reaccionan con el cannabinoide o permiten la impregnación sustancial de oxígeno y sellan efectivamente al cannabinoide contra la humedad, de tal forma que el cannabinoide en la fórmula queda protegido contra la degradación inaceptable y por lo menos alrededor del 80% peso/peso del cannabinoide se mantiene en forma de grado bajo después de exponer la fórmula a condiciones de almacenamiento seleccionadas de un grupo formado por (i) condiciones de temperatura y humedad controladas de 25° C y 60% de humedad relativa (HR) ; (ii) condiciones de temperatura y humedad controladas de 30° C y 60% de humedad relativa (HR) ; (iii) condiciones de temperatura y humedad elevadas de 40° C y 75% de humedad relativa (HR) por 6 meses; (iv) condiciones de temperatura elevada de 55° C durante dos semanas; temperatura ambiente (25° C) durante dos años; y cualquier combinación de las anteriores . 48. La fórmula de la reivindicación 47 en donde el cannabinoide es dronabinol derivado de una fuente seleccionada de un grupo formado por una fuente natural, una fuente sintética, una fuente semi-sintética y una mezcla de cualquiera de las anteriores. 49. La fórmula de la reivindicación 48 en donde el portador base aceite es aceite de sésamo. 50. La fórmula de la reivindicación 49 en donde el aceite de sésamo contiene un antioxidante seleccionado de un grupo c formado por sesamina, sesamol, sesamolina, lecitina y cualquier combinación de los anteriores. 51. La fórmula de la reivindicación 49 en donde el aceite de sésamo es de grado refinado al que se ha agregado una cantidad suficiente de antioxidantes para promover estabilidad al cannabinoide en la forma de dosificación. 52. La fórmula de la reivindicación 47 en donde el portador base aceite está compuesto por un material lipofílico semi-sólido seleccionado de un grupo formado por aceite de arachis (Cacahuate 36) , aceite de ricino (Cutina HR) , aceite de semilla de algodón (Sterotex) , aceite de palma (Softisan 154), aceite de soya (Alkosol 407). 53. La fórmula de la reivindicación 52 además está compuesta por una cantidad efectiva de un modificador de viscosidad para proveer una viscosidad farmacéuticamente aceptable al cannabinoide disperso en el portador base aceite, dicho modificador de viscosidad se selecciona de un grupo formado por Aerosil (dióxido de silicio) , alcohol de cetostearilo, alcohol de cetilo, alcohol steal, Gelucire 33/01, Gelucire 39/01, Gelucire 43/01, behenato de gliceril (Compritol 888 ATO) , palmitostearato de gliceril (Precirol AT05), Softisan 100, Softisan 142, Softisan 378, Softisan 649, y mezclas de los anteriores. 54. La fórmula de la reivindicación 47 además está formada por un excipiente farmacéutico seleccionado de un grupo formado por modificadores de viscosidad, solubilizantes, estabilizadores, surfactantes, emulsificantes, favorecedores de la absorción, y mezclas de los anteriores. 55. La fórmula de la reivindicación 47 en donde el portador base aceite es un líquido lipofílico seleccionado de un grupo formado por aceite de arachis, aceite de ricino, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de soya, aceite de girasol, Alkomed E y Alkomed R, Captex 355, Labrafac CC y Labrafac PG, Lauroglycol FCC, Miglyol 810, Miglyol 812, Miglyol 829, Miglyol 840, Softisan 645, y mezclas de los anteriores . 56. La fórmula de la reivindicación 48 en donde el cannabinoide es dronabinol en una cantidad desde alrededor de 2.5 mg hasta alrededor de 20 mg. 57. La fórmula de la reivindicación 47 en donde el empaque de dosis unitaria es una cápsula con una cubierta en su superficie seleccionada de un grupo formado por una capa entérica, una capa de sello, o ambas. 58. La fórmula de la reivindicación 47 en donde el empaque de dosis unitaria se selecciona de un grupo formado por una cápsula de almidón, una capa celulósica, una película hidrocoloide formada cuya composición está formada por una mezcla de iota carrageenan, un agente a granel y kappa carrageenan, y una cápsula de gelatina dura. 59. La fórmula de la reivindicación 50, en donde el empaque de dosis unitaria es una cápsula de gelatina dura sellada . 60. Una fórmula de una cantidad terapéuticamente efectiva de un cannabinoide encapsulado y medios para estabilizar el cannabinoide, de tal forma que la fórmula contiene, por lo menos, alrededor del 80% peso/peso del cannabinoide en forma de grado bajo después de exponerlo a condiciones de almacenamiento seleccionadas de un grupo formado por (i) condiciones de temperatura y humedad elevadas 40° C y 75% de humedad relativa (HR) por 6 meses; (ii) condiciones de temperatura elevada de 55° C durante dos semanas; temperatura ambiente (25° C) durante dos años; y cualquier combinación de las anteriores. 61. La fórmula de la reivindicación 60 en donde en donde dichos medios para estabilizar el cannabinoide están compuestos por una cápsula de gelatina dura. 62. La fórmula de la reivindicación 60 en donde dichos medios para estabilizar el cannabinoide están compuestos por una cantidad efectiva de un antioxidante. 63. La fórmula de la reivindicación 60 en donde dichos medios para estabilizar el cannabinoide están compuestos por una cantidad efectiva de una base orgánica. 64. La fórmula de la reivindicación 60 en donde dichos medios para estabilizar el cannabinoide están compuestos por una cantidad efectiva de, por lo menos, un antioxidante junto con una cantidad efectiva de una base orgánica. 65. La fórmula de la reivindicación 60 en donde dichos medios para estabilizar el cannabinoide están compuestos por una cápsula de almidón. 66. La fórmula de la reivindicación 65 en donde dichos medios para estabilizar el cannabinoide además están compuestos por una cantidad efectiva de, por lo menos, un antioxidante, una cantidad efectiva de una base orgánica, o ambos . 67. La fórmula de la reivindicación 60 en donde dichos medios para estabilizar el cannabinoide están compuestos por una cápsula celulósica. 68. La fórmula de la reivindicación 67 en donde dichos medios para estabilizar el cannabinoide además están compuestos por una cantidad efectiva de, por lo menos, un antioxidante, una cantidad efectiva de una base orgánica, o ambos . 69. La fórmula de la reivindicación 60 en donde en donde dichos medios para estabilizar el cannabinoide están compuestos por una composición de película hidrocoloide formada de base no animal para uso en la manufactura de formas de dosificación encapsuladas. 70. La fórmula de la reivindicación 69 en donde dichos medios para estabilizar el cannabinoide además están compuestos por una cantidad efectiva de, por lo menos, un antioxidante, una cantidad efectiva de una base orgánica, o ambos . 71. La fórmula de la reivindicación 69 en donde dicha composición de película hidrocoloide formada está compuesta por una mezcla de iota carrageenan, un agente a granel y kappa carrageenan. 72. La fórmula de la reivindicación 60 en donde dichos medios para estabilizar el cannabinoide están compuestos por un portador base aceite que incluye una cantidad efectiva de, por lo menos, un antioxidante. 73. La fórmula de la reivindicación 72 en donde dichos medios para estabilizar el cannabinoide además están compuestas por un encapsulado formado por uno o más materiales que no reaccionan con el cannabinoide o permiten la impregnación del oxígeno y sellan efectivamente al cannabinoide contra la humedad. 74. La fórmula de la reivindicación 60 en donde dicho cannabinoide es dronabinol y que, después de dos años de almacenamiento a temperatura ambiente, la forma de dosificación que contiene (i) no es menor que el 90% del contenido inicial de dronabinol; (ii) no es mayor que alrededor del 2% de cannabinol; (iii) no es mayor que alrededor del 2% de cannabidiol; (iv) no es mayor que alrededor del 2% de delta-8-THC; y (v) cualquier combinación de los anteriores. 75. La fórmula de la reivindicación 73 en donde el cannabinoide es dronabinol. 76. La fórmula de la reivindicación 60 en donde la forma de dosificación contiene dronabinol como ingrediente activo, la forma de dosificación incluye ingredientes al nivel seleccionado de los siguientes durante su vigencia propuesta: (i) no es menor que el 90% del contenido inicial de dronabinol; (ii) no es mayor que alrededor del 2% de cannabinol; (iii) no es mayor que alrededor del 2% de delta-8-THC; (iv) no es mayor que alrededor del 0.5% de exo-THC; y cualquier combinación de los anteriores. 77. La fórmula de la reivindicación 76 en donde el cannabinoide es dronabinol en una cantidad desde alrededor de 2.5 mg hasta alrededor de 20 mg. 78. Una fórmula de un cannabinoide estable a temperatura ambiente formada por una cápsula de gelatina dura sellada que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un cannabinoide farmacéuticamente aceptable en un portador base aceite. 79. La fórmula de la reivindicación 78 en donde el cannabinoide es dronabinol derivado de una fuente seleccionada de un grupo formado por una fuente natural, una fuente sintética, una fuente semi-sintética y una mezcla de cualquiera de las anteriores. 80. La fórmula de la reivindicación 79 en donde el portador base aceite es aceite de sésamo. 81. La fórmula de la reivindicación 80 en donde el aceite de sésamo contiene un antioxidante seleccionado de un grupo formado por sesamina, sesamol, sesamolina, lecitina y cualquier combinación de los anteriores. 82. La fórmula de la reivindicación 78 en donde el portador base aceite además está compuesto por una base orgánica seleccionada de un grupo formado por etanolamina, metanolamina, meglumina, y cualquier combinación de los anteriores . 83. La fórmula de la reivindicación 78 en donde el cannabinoide es dronabinol y no contiene niveles inaceptables de degradantes de dronabinol en la forma de dosificación seleccionada de un grupo formado por más del 2% de delta-8 tetrahidrocannabinol (D8THC) , más del 2% de cannabinol (CBN) , más del 2% de cannabidiol (CDB) , y cualquier combinación de los anteriores, cuando la forma de dosificación se almacena a temperatura ambiente durante dos años . 84. La fórmula de la reivindicación 79 está compuesta desde alrededor del 1.5 hasta alrededor del 6% dronabinol, por peso. 85. La fórmula de la reivindicación 79 en donde el dronabinol está en una forma seleccionada de un grupo formado por su forma libre, una sal, un éster, un profármaco, un complejo, y una mezcla de cualquiera de los anteriores . 86. Una forma de dosificación oral estabilizada de un cannabinoide, formada por una cantidad terapéuticamente efectiva de un cannabinoide disperso en un portador base aceite, contenida en una forma de dosificación única seleccionada de una cápsula de gelatina dura, una cápsula celulósica, una cápsula de almidón, una composición de película hidrocoloide formada de base no animal. 87. La forma de dosificación oral estabilizada de la reivindicación 86 en donde dicho portador base aceite además contiene un estabilizador para el cannabinoide. 88. Una forma de dosificación de cannabinoide estabilizado preparada mediante la tecnología de llenado de líquidos en 91. Un método para estabilizar una forma de dosificación que contiene un cannabinoide como ingrediente farmacéutico activo, que está formado por un encapsulado de una cantidad terapéuticamente efectiva del cannabinoide en una cápsula de gelatina dura llena de líquido. 92. El método de la reivindicación 91 en donde dicho líquido es un portador base aceite farmacéuticamente aceptable que incluye un estabilizador para promover estabilidad al cannabinoide seleccionado de un grupo formado por una cantidad efectiva de uno o más antioxidantes, una o más bases orgánicas, y combinaciones de los anteriores. 93. El método de la reivindicación 92 en donde el portador base aceite es lecitina. 94. Un método para estabilizar una forma de dosificación que contiene un cannabinoide como agente farmacéutico activo, que está formado por el encapsulado de una cantidad terapéuticamente efectiva del cannabinoide en un portador base aceite farmacéuticamente aceptable, que contiene una cantidad efectiva de uno o más antioxidantes. 95. El método de la reivindicación 94 en donde el antioxidante se selecciona de un grupo formado por sesamina, sesamol, sesamolina, lecitina y cualquier combinación de los anteriores. 96. El método de la reivindicación 94 además está formado por una cantidad efectiva agregada de una o más bases orgánicas en dicho portador base aceite. 97. La fórmula de la reivindicación 96 en donde la base orgánica se selecciona de un grupo formado por etanolamina, metanolamina, meglumina, y cualquier combinación de los anteriores . 98. Un método para estabilizar una forma de dosificación que contiene un cannabinoide como el ingrediente farmacéutico activo, formado por el encapsulado de una cantidad terapéuticamente efectiva del cannabinoide en un portador base aceite farmacéuticamente aceptable, que contiene una cantidad de una o más bases orgánicas efectivas para estabilizar el cannabinoide. 99. Un método para preparar una forma de dosificación estabilizada que contiene un cannabinoide como el ingrediente farmacéutico activo, formado por la mezcla de una solución de un cannabinoide con un portador base aceite para obtener una mezcla fluida; una cápsula de gelatina dura de tamaño apropiado llena con una cantidad de dicha mezcla que contiene la cantidad terapéuticamente efectiva deseada de dicho cannabinoide; y la cápsula de gelatina dura sellada . 100. El método de la reivindicación 99 además está compuesto por una cantidad efectiva agregada de uno o más estabilizadores dentro de la mezcla antes de llenar la cápsula de gelatina dura; el estabilizador promueve la estabilidad del cannabinoide contra la degradación durante la vigencia de la forma de dosificación estabilizada. 101. El método de la reivindicación 99 además incuye someter a pruebas de estabilidad a la fórmula estabilizada seleccionada de un grupo formado por: (i) condiciones de temperatura y humedad elevadas de 40° C y 75% de humedad relativa (HR) durante 6 meses; (ii) condiciones de temperatura elevada de 55° C durante dos semanas; temperatura ambiente (25° C) durante dos años; y cualquier combinación de los anteriores. 102. El método de la reivindicación 101 además está compuesto por una cantidad efectiva agregada de uno o más estabilizadores dentro de la mezcla antes de llenar la cápsula de gelatina dura; los estabilizadores promueven la estabilidad del cannabinoide contra la degradación durante la vigencia de la forma de dosificación estabilizada. 103. El método de la reivindicación 100 en donde, por lo menos, un estabilizador se selecciona de un grupo formado por un antioxidante, una base orgánica, y mezclas de los anteriores . 104. El método de la reivindicación 99 en donde el cannabinoide es dronabinol, además incluye pruebas de la 307 fórmula estabilizada para garantizar que, a dos años de almacenamiento a temperatura ambiente, el contenido de la forma de dosificación (i) no es menor que el 90% del contenido inicial de dronabinol; (ii) no es mayor que alrededor del 2% de cannabinol; (iii) no es mayor que alrededor del 2% de cannabidiol; (iv) no es mayor que alrededor del 2% de delta-8-THC; y (v) cualquier combinación de los anteriores. 105. Un método para preparar una forma de dosificación estabilizada que contiene un cannabinoide como ingrediente farmacéutico activo, está formado por la mezcla de una solución de un cannabinoide con un portador base aceite para obtener una mezcla fluida; el encapsulado de una cantidad de la mezcla que incluye la cantidad terapéuticamente deseada de la mezcla de dicho cannabinoide con una composición de no glicerina formada por uno o más materiales que no reaccionan con el cannabinoide o permiten una impregnación sustancial de oxígeno y que sellan efectivamente al cannabinoide de la humedad. 106. Una forma de dosificación oral estabilizada de dronabinol formada desde alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 20 mg de dronabinol disperso en aceite de sésamo; la concentración del dronabinol en el aceite de sésamo es desde alrededor del 1.5% hasta alrededor del 6% por peso, encapsulado en una cápsula de gelatina dura sellada . 107. La forma de dosificación oral estabilizada de la reivindicación 105 en donde la forma de dosificación estabilizada contiene, por lo menos, alrededor del 90% peso/peso de dronabinol de grado bajo tras exponer la fórmula a las condiciones de almacenamiento seleccionadas de un grupo formado por (i) condiciones de temperatura y humedad elevadas de 40° C y 75% de humedad relativa (HR) durante 6 meses; (ii) condiciones de temperatura elevada de 55° C durante dos semanas; temperatura ambiente (25° C) durante dos años; y (iii) cualquier combinación de las anteriores . 108. La forma de dosificación oral estabilizada de la reivindicación 107 en donde el aceite de sésamo contiene una cantidad efectiva de un estabilizador para promover estabilidad al dronabinol. 109. La forma de dosificación oral estabilizada de la reivindicación 108 en donde el estabilizador es un antioxidante en una cantidad desde alrededor del 0.001% hasta alrededor del 10%, por peso. 110. La forma de dosificación oral estabilizada de la reivindicación 109 en donde el antioxidante se selecciona de un grupo formado por sesamina, sesamol, sesamolina, lecitina y cualquier combinación de los anteriores. 111. La forma de dosificación oral estabilizada de la reivindicación 110 en donde el antioxidante está compuesto por lecitina en una cantidad desde alrededor del 0.3% hasta alrededor del 8.25%, por peso. 112. La forma de dosificación oral estabilizada de la reivindicación 108 en donde el estabilizador está compuesto por una base orgánica en una cantidad desde alrededor del 0.001% peso/peso hasta alrededor del 5%, por peso. 113. La forma de dosificación oral estabilizada de la reivindicación 112 en donde la base orgánica se selecciona de un grupo formado por etanolamina, metanolamina, meglumina, y cualquier combinación de los anteriores. 114. La forma de dosificación oral estabilizada de la reivindicación 106 además está formada por uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales. 115. La forma de dosificación oral estabilizada de la reivindicación 106 en donde el dronabinol es de una fuente seleccionada de un grupo formado por una fuente natural, una fuente sintética, una fuente semi-sintética y una mezcla de cualquiera de las anteriores. 116. La forma de dosificación de la reivindicación 106 en donde el dronabinol es una forma seleccionada de un grupo formado por su forma libre, una sal, un éster, un profármaco, un complejo, y una mezcla de cualquiera de los anteriores.
11. 11 . La forma de dosificación de la reivindicación 1 en donde el portador base aceite es lecitina. 118. La forma de dosificación de la reivindicación 1 además está compuesta por una cantidad efectiva de un estabilizador para promover estabilidad al cannabinoide en la fórmula; el estabilizador se ha seleccionado de un grupo formado por uno o más antioxidantes, una o más bases orgánicas, y combinaciones de los anteriores. 119. La forma de dosificación de la reivindicación 47 en donde el portador base aceite es lecitina. 120. La forma de dosificación de la reivindicación 47 además está compuesta por una cantidad efectiva de un estabilizador para promover estabilidad al cannabinoide en la fórmula; el estabilizador se ha seleccionado de un grupo formado por uno o más antioxidantes, una o más bases orgánicas, y combinaciones de los anteriores. •FIGURA 1 FIGURA 2 311 EXTRACTO La formulación de un cannabinoide estable a temperatura ambiente es revelada. En las representaciones preferidas, la formulación del cannabinoide es dronabinol en un portador con base de aceite contenido dentro de una cápsula de gelatina dura.