DE2755661C2 - Die Verwendung eines therapeutischen Systems für die transdermale Anwendung von Clonidin - Google Patents

Die Verwendung eines therapeutischen Systems für die transdermale Anwendung von Clonidin

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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines therapeutischen Systems in Form eines Hautpflasters zur Behandlung des Bluthochdrucks.
Es gibt mehrere Patentschriften, die Bandagen oder Hautpflaster für die transdermale Applikation von Wirkstoffen in den Blutkreislauf betreffen. Die USA-Patentschrift 37 42 951 beschreibt zum Beispiel ein dreischichtiges System oder Bandage zur transdermalen Applikation von Vasodilatatoren. Die Bandage besteht aus einer Stützschicht, einer die Wirkstoffabgabegeschwindigkeit regelnden Vorratsschicht, die den Vasodilatator enthält und einer Kontaktklebeschicht, mit der die Bandage an der Haut befestigt wird. Die USA-Patentschrift 37 97 494 beschreibt eine ähnliche Bandage, zur transdermalen Applikation von systemischen Wirkstoffen, die aus einer Stützschicht, einer Wirkstoffvorratsschicht, einer die Wirkstoffabgabegeschwindigkeit regelnden, mikroporösen Membran und einer Kontaktklebstoffschicht besteht.
In der DE-OS 26 04 718 wird eine therapeutische Vorrichtung in Form eines Pflasters vorgeschlagen, die als Arzneimittel Scopolamin enthält. Scopolamin wird zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen, z. B. infolge von Seekrankheit, eingesetzt.
Die hypotensiven Eigenschaften der Clonidinbase, von deren Derivaten und bekannter Verbindungen sind bekannt, zum Beispiel aus der USA-Patentschrift Nr. 34 54 701. Diese Patentschrift offenbart, daß Clonidin für die orale, die parenterale (zum Beispiel als Injektionslösung), oder rektale Anwendung zur Behandlung des Bluthochdrucks formuliert werden kann.
Die USA-Patentschrift Nr. 32 02 660 lehrt, daß Clonidin zur Schleimhautabschwellung verwendbar ist. Für diesen Zweck wird es mit inerten Trägermitteln vermischt, die eine topische Anwendung auf Schleimhäute, wie dem Naseninnenraum, gestatten.
Die USA-Patentschrift Nr. 31 190 802 offenbart, daß Clonidin als pilomotorisches Mittel in Rasiermitteln verwendet werden kann. In dieser Form wird es als Rasierwasser, Seife oder Creme auf die Gesichtshaut aufgebracht.
Clonidin ist auch zur Behandlung der Migräne geeignet, wie es zum Beispiel in der USA-Patentschrift Nr. 36 66 861 beschrieben ist und zur Behandlung des Glaukoms, wie in den Literaturstellen E. Edelhauser, V. Nemetz, Klin. MbI. Augenheilkunde 160 (1972) 188 und R. Jahnke, H. W. Thumm, Klin. MbI. Augenheilk. 161 (1972) 73 beschrieben ist.
Aus keiner dieser Schriften war es bekannt, daß Clonidin transdermal zur Erzielung einer systemischen Wirkung eingesetzt werden kann.
Die Durchführbarkeit der transdermalen Applikation einer bestimmten Droge zur Erzielung einer Therapie unter bestimmten Bedingungen hängt von vielen Faktoren ab. Neben anderen Voraussetzungen darf der Wirkstoff bei längerem Kontakt die Haut nicht schädigen (d. h. die Hautstruktur nicht nachteilig beeinflussen oder Irritation, Allergie oder Sensibilisierung verursachen). Er darf durch die Haut nicht zu stark immobilisiert werden und er muß die Fähigkeit besitzen, durch eine relativ kleine Hautfläche in einer therapeutisch wirksamen Geschwindigkeit hindurchzugehen.
Clonidin erfüllt unerwarteterweise diese Voraussetzungen.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung (Anspruch).
Ein Verfahren zur Herstellung des oben beschriebenen Systems ist, daß man eine Vorratsschicht herstellt, indem man (i) die gewünschte Menge an Clonidin, die inerte Flüssigkeit, die Polyisobutene und eine Flüssigkeit, in der das Clonidin nicht löslich ist, die jedoch ein Lösungsmittel für die Polyisobutene unter solchen Bedingungen darstellt, daß die Teilchengröße des Clonidins in der Mischung im Bereich von 5 bis 20 μπι liegt, homogen vermischt und (U) aus dem Gemisch eine Vorratsschicht gießt, die mikroporöse Membranschicht mit der inerten Flüssigkeit sättigt und die Stützschicht, die Vorratsschicht, die mikroporöse Membranschicht und die Kontaktklebeststoffschicht zusammenschichtet.
Der hierin verwendete Ausdruck »effektive Oberfläche« bedeutet die Oberfläche des Pflasters, die mit der Haut in Berührung steht und durch die das Clonidin der Haut zugeführt wird. Der Ausdruck »wesentlich« in Verbindung mit der Beschreibung der konstanten Dosierungsgeschwindigkeit und der Geschwindigkeit, mit der Clonidin aus der Vorratsschicht abgegeben wird, soll bedeuten, daß die Geschwindigkeit um ±30% schwanken kann. Derartige Schwankungen können durch das Herstellungsverfahren bedingt sein oder durch Temperaturschwankungen, schlechte Anbringung des Pflasters auf der Haut und dergleichen verursacht sein. Der Ausdruck »wesentlich«, wie er in Verbindung mit der Beschreibung der Clonidinmenge verwendet wird, die gewünschtenfalls in der Konlaktklebeschicht vorhanden ist, bedeutet, daß mindestens etwa 50% und vorzugsweise mindestens etwa 75% der Menge vorliegen. Der verwendete Ausdruck »längere Zeitdauer« bezieht sich normalerweise auf eine Zeitdauer von 0,5 bis 14 Tagen. Der Ausdruck »Clonidin« bezieht sich im allgemeinen auf 2,6-Dichlor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin oder damit strukturell oder funktionell verwandte Benzamine, wie sie in der USA-Patentschrift 34 54 701 beschrieben sind. Bezüglich der Offenbarung solcher strukturell und funktionell verwandter Benzamine wird auf die USA-Patentschrift 34 54 701 Bezug genommen.
2,6-Dichlor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin hat die Strukturformel
Cl
Das therapeutische System führt Clonidin transdermal dem Blutkreislauf zu und bewirkt dort eine alpha-
adrenerge Stimulierung, ohne intolerable Nebeneffekte, vie zu starke Mundtrockenheit, Benommenheit oder Sedation hervorzurufen. Dies wird dadurch erreicht, daß Clonidin dem Blut in einer im wesentlichen konstanten, eine alpha-adrenerge Stimulierung bewirkenden Geschwindigkeit zugeführt wird, der gowünschtenfalls eine Anfangs-Basisdosis vorausgehen kann. Die alphaadrenerge Stimulierung kann zentral und/oder peripher sein. Die Stimulierung bewirkt eine vorbeugende unu/ oder heilende Behandlung des Bluthochdrucks, der Migräne oder des Glaukoms, oder von Schleimhautschwellungen oder Beschwerden der Menopause. Für die Therapie des Bluthochdrucks oder der Migräne ist die Stimulierung vornehmlich zentral.
Durch das therapeutische System wird eine Basisdosis in Fällen appliziert, in denen es notwendig oder wünsehenswert ist, die Zeit abzukürzen, die benötigt wird, um die Clonidinkonzentration im Blut auf den für die Auslösung einer alpha-adrenergen Stimulation erforderlichen Wert zu bringen. Dies wird mit der Basisdosis teilweise dadurch erreicht, daß die Haut an der Applikationsstelle mit Clonidin »gesättigt« wird. Die Haut wirkt hierbei anfangs als ein »Auffanggefäß« und wohl nicht so sehr als »Leitungsbahn«, wobei die Hauptmenge des anfänglich applizierten Clonidins in der Haut immobilisiert wird und nicht bis zum Blutkreislauf durchdringt. Ist die Haut jedoch dann »gesättigt«, so daß die Immobilisierungsstellen besetzt sind, dringt weiteres Clonidin durch die Dermis und wird von den Kapillaren und weiter in den Blutkreislauf aufgenommen. Somit ist die in der Basisdosis applizierte Clonidinmenge eine Funktion der behandelten Hautfläche. Eine Basisdosis von 10 bis 300 μg Clonidin je cm2 behandelter Haut reicht normalerweise aus, um den therapeutischen Blutspiegel innerhalb von 12 bis 36 Std. zu erreichen. In den meisten Fällen bewegt sich die Basisdosis im Bereich von 150 bis 250 μg Clonidin je cm3 behandelter Haut. Es ist auch möglich, die Basisdosis in Form der durchschnittlichen Abgabegeschwindigkeit je Oberflächeneinheit, auf die während der ersten beiden Applikationsstunden eingewirkt wurde, auszudrücken. In dieser Weise ausgedrückt hält sich die Basisdosis im Bereich von 75 zu 125μg/h/cm2.
Wenn eine Therapie über die Gebrauchsdauer eines einzigen Pflasters hinaus erfolgen soll, müssen weitere Pflaster auf der Haut angebracht werden, um die Therapie fortzusetzen. Es mag daher wünschenswert sein, daß solche folgenden Pflaster eine Basisdosis von gleicher oder geringerer Stärke wie die des ersten Pflasters abgeben, oder überhaupt keine Basisdosis enthalten.
Wenn in solch folgenden Pflastern überhaupt eine Basisdosis verwendet wird, sollte man darauf achten, daß die Konzentration des Clonidins im Blut auf einem therapeutischen Niveau ohne wesentliche Abweichungen von diesem Wert gehalten wird. Wenn daher bei diesen folgenden Pflastern überhaupt eine Basisdosis verwendet wird, sollte sie im Bereich von 10 bis 300 μg/ cm2 behandelter Haut liegen.
Es wird angenommen, daß eine Konzentration von Clonidin im Blut, die eine alpha-adrenerge Stimulation bewirkt, zwischen 0,1 und 15 ng/ml variiert, normalerweise zwischen 0,3 und 3 ng/ml, in Abhängigkeit von der behandelten Person. Der Zweck der transdermalen Anwendung von Clonidin in einer im wesentlichen konstanten Geschwindigkeit besteht darin, eine eventuelle Basisd'osis zu ergänzen, indem genügend Clonidin abgegeben wird, um eine solche Konzentration im Blut zu erreichen und diese so lange wie möglich aufrechtzuerhalten. Daraus folgt, daß mit der Anwendung bei konstanter Geschwindigkeit so lange fortgefahren werden muß, wie es die Therapie erfordert Eine im wesentlichen konstante Geschwindigkeit im Bereich von 0,1 bis 100 μ&'ϊι, im allgemeinen von ungefähr 0,2 bis 70 μg/h, pflegt die Konzentration von Clonidin im Blut auf dem obigen Niveau zu halten.
Die Hautstelle, an der das therapeutische System angebracht wird, ist wichtig, denn die Gewebsstruktur, Dicke und Durchblutung der Haut variiert von Individuum zu Individuum, sowie von Körperstelle zu Körperstelle des Individuums und dieser Unterschied beeinflußt die Wirksamkeit, mit der Clonidin dem Blut transdermal zugeführt werden kann.
Auf zweierlei Weise kann dieser Unterschied im wesentlichen ausgeschaltet werden. Der erste Weg ist, das System an einer Hautstelle anzubringen, nämlich im Gebiet der Brustwarze, wo die Durchdringung mit Clonidin von Individuum zu Individuum nicht stark zu variieren scheint und wo daher die Clonidinmenge, die an das Blut abgegeben wird oder die Geschwindigkeit, in der die Abgabe stattfindet, sich bei den Individuen nicht wesentlich unterscheidet. Der zweite Weg ist, die Hornschicht zu entfernen, da sie ein die Menge oder Geschwindigkeit beeinflussendes Element darstellt, indem man die Haut an der Anwendungsstelle mit einem die Hautdurchdringung fördernden Mittel behandelt. Diese Behandlung erlaubt es, das System an anderen Körperstellen als im Gebiet der Brustwarze anzubringen, nämlich an den Armen, Beinen oder am Rumpf. Je nach dem benutzten Mittel, kann die Behandlung vor oder gleichzeitig mit der Anwendung von Clonidin aus dem System erfolgen. Gleichfalls hängt die Menge des Mittels von dem verwendeten Mittel ab. Jedenfalls erfüllt das Mittel die doppelte Aufgabe, das Durchdringen von Clonidin durch die Hornschicht zu steigern und die Neigung der Hornschicht, Clonidin zu binden oder zu fixieren, zu mindern. Beispiele bekannter Mittel, die man verwenden kann sind: Dodezylpyrrolidon, Dimethyllauramid und Dimethylsulfoxyd. Alle drei Mittel können zur Vorbehandlung verwendet werden. Pyrrolidon und Lauramid können an der zu behandelnden Stelle mit 4 bis 8 mg/cm2 ungefähr eine Stunde lang aufgetragen und dann abgewaschen werden.
Die Zeichnung ist eine vergrößerte, schematische Querschnittszeichnung der bevorzugten Ausführungsform des therapeutischen Systems. Es veranschaulicht ein therapeutisches System in der Form eines Hautpflasters, im allgemeinen mit 10 bezeichnet, daß, wenn es auf die Haut aufgebracht wird, Clonidin in einer Anfangs-Basisdosis und dann in einer im wesentlichen konstanten Geschwindigkeit appliziert. Pflaster 10 besteht aus 5 Schichten. Die obere Schicht 11 ist eine Stützschicht, die im wesentlichen für Clonidin undurchdringbar ist. Ihre Außenfläche 12 bildet die Oberfläche des Pflasters. Stützschicht 11 dient als schützende Decke, verhindert, daß die flüchtigen Komponenten des Pflasters entweichen und erfüllt eine stützende Funktion. Vorzugsweise ist die Stützschicht 11 eine Schichtung von Polymerfilm und Metallfolie, wie Aluminiumfolie. Polymere, die in der Schicht verwendet werden können, sind Hoch- und Niederdruckpolyäthylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid und Polyethylenterephthalat.
Unterhalb und angrenzend an die Schicht 11 befindet sich die Clonidin-Vorratsschicht 13. Schicht 13 enthält ungefähr 1 bis 6 mg Clonidin, der ungelöste Anteil davon ist als Teilchen 14 dargestellt. Das in Schicht 13 enthaltene Clonidin wird während des konstanten App-
likationsteils des Dosierungsprogramms an das Blut abgegeben. Die Teilchen 14 werden in einer gelierten Mischung einer organischen, apolaren, nichtflüchtigen, inerten Flüssigkeit homogen dispergiert, wie in Mineralöl bei 0,01 Pas bis ungefähr 0,1 Pas und 25°C, und einer Mischung von Polyisobutenen. Es ist üblich, daß die inerte Flüssigkeit 35 bis 65 Gewichtsprozent der Mischung bildet und das Polyisobuten dementsprechend ebenfalls 35 bis 65 Gewichtsprozent umfaßt. Die Polyisobuten-Mischung besteht aus einem niedermolekularen Polyisobuten (35 000—50 000 viskosimetrisch bestimmtes durchschnittliches Molekulargewicht) und einem hochmolekularen Polyisobuten (1000 000-1500 000 viskosimetrisch bestimmtes durchschnittliches Molekulargewicht).
Bevorzugte Mischungen umfassen 35% bis 65% Mineralöl, 10% bis 40% niedermolekulares Polyisobuten und 10% bis 40% hochmolekulares Polyisobuten. Diese Öl-Polyisobuten-Mischungen sind ausgezeichnete Klebstoffe und dienen dazu, das Pflaster zusammenzuhalten. Wenn sie keine guten Klebstoffe wären, könnte man andere Mittel verwenden, um das Pflaster zusammenzuhalten, zum Beispiel das Hitzeversiegein.
Die inerte Flüssigkeit (Mineralöl) in der Schicht 13 fungiert als Trägermittel für das Clonidin. Vorzugsweise verwendet man als inerte Flüssigkeit eine solche, in der Clonidin nur begrenzt löslich ist (z. B. ist seine Löslichkeit in Mineralöl ungefähr 0,5 mg/ml). Die relativen Mengen der beiden Bestandteile in der Schicht 13 sollen so bemessen sein, daß die inerte Flüssigkeit mit Clonidin gesättigt ist, so daß dieses für die gesamte Gebrauchsdauer des Pflasters im wesentlichen ausreicht.
Die nächste Schicht des Pflasters ist eine mikroporöse Membran 15, deren Poren mit der oben beschriebenen, inerten Flüssigkeit gefüllt sind. Membran 15 ist das Element des Pflasters, das die Geschwindigkeit regelt in der Clonidin aus Schicht 13 abgegeben wird. Der Fluß des Clonidin durch Membran 15 und den Bereich der Membran 15 muß so geregelt sein, daß Clonidin aus der Vorratsschicht 13 an die Haut in einer im wesentlichen konstanten Geschwindigkeit im Bereich von 0,1 bis 100μg/h nach Aufnahme der Benutzung des Pflasters abgegeben wird. Der Fluß erfolgt dem Fick'schen Gesetz. Dies ist eine Funktion der Krümmung, Durchlässigkeit und Dicke der Membran, des Konzentrationsgradienten des Clonidin durch die Membran und des Diffusionskoeffizienten des Clonidins in der inerten Flüssigkeit Der Konzentrationsgradient hängt von den Clonidinkonzentrationen in der inerten Flüssigkeit an den gegenüberliegenden Seiten der Membran ab. Der Diffusionskoeffizient hängt von der Viskosität der inerten Flüssigkeit ab und nimmt mit steigender Viskosität ab. Die drei Eigenschaften der Membran sind natürlich konstant für jede Membran. Membranen, die eine Durchlässigkeit von ungefähr 0,1 bis 0,85, Krümmungen von 1 bis 10 und Dicken von 10~3 bis 10~2 haben, können verwendet werden. Die Membran kann aus Polymeren wie Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polycarbonaten, Polyvinylchlorid, Zelluloseacetat Zellulosenitrat und Polyacrylnitril bestehen.
Unterhalb und angrenzend an die Membran 15 ist eine Kontaktklebeschicht 16. Schicht 16 enthält 10 bis μg Clonidin pro cm2 wirksamer Oberfläche. Der ungelöste Anteil an Clonidin wird als Teilchen 17 bezeichnet Das Clonidin in Schicht 16 wird ais Basisdosis appliziert Das Clonidin wird in derselben, inerten flüssigen Polyisobutenmischung, die in Srhicht 13 verwendet wird, dispergiert Schicht 16 ist das Mittel, wodurch das Pflaster auf der Haut angebracht wird. In dieser Hinsicht klebt die Mischung aus inerter Flüssigkeit und Polyisobuten weniger stark an der Haut als sie an den anderen Schichten des Pflasters klebt; daher neigt das Pflaster dazu, ganz zu bleiben, wenn es von der Haut abgezogen wird.
Vor Gebrauch umfaßt das Pflaster auch einen abziehbaren Schutzüberzug 18, der die Schicht 16 bedeckt. Kurz vor Gebrauch wird der Überzug 18 von der ίο Schicht 16 abgezogen und weggeworfen. Er kann aus Clonidin-inertem, flüssigkeitsundurchlässigem Material gefertigt sein, z. B. aus Polymeren bestehen, aus denen die Stützschicht 11 hergestellt ist, wobei vorgesehen werden muß, daß diese Materialien abziehbar sind, was z. B. durch Silikonisieren zu erreichen ist.
Das Pflaster 10 kann in der folgenden Weise hergestellt werden. Das Gemisch zur Bildung der Schicht 13 wird durch homogenes Vermischen von Clonidin, der inerten Flüssigkeit und einer Flüssigkeit, in der Clonidin nicht löslich ist, die aber ein Lösungsmittel für Polyisobuten ist, hergestellt Niedermolekulare kohlenwasserstoffhaltige Lösungsmittel, wie Heptan, Hexan, Cyclohexan können verwendet werden. Es sollte bei hoher Rührgeschwindigkeit gemischt werden, damit man sieher ist, die richtige Teilchengröße des Clonidin in der Schicht zu erhalten. Die Teilchengröße beeinflußt die Auflösungsgeschwindigkeit des Clonidin in den anderen Komponenten der Schicht und die Klebeeigenschaften der Schicht. Teilchengrößen im Bereiche von 5 bis 20 μπι (durchschnittlicher Durchmesser) sind annehmbar. Dann wird die Mischung von hoch- und niedermolekularen Polyisobutenen zugegeben, wozu man eine Vorrichtung mit geringer Scherwirkung, wie einen magnetischen Rührer oder ein Rotationsrad verwendet, bis die Clonidinteilchen suspendiert und die Polyisobutene aufgelöst sind. Die relativen Anteile von Clonidin, inerter Flüssigkeit und Polyisobuten in dieser Mischung sind oben angegeben. Die Mischung zur Herstellung der Kontaktklebestoffschicht 16 wird genauso wie die Mischung für Schicht 13 zubereitet, indem man die Mengenverhältnisse der Bestandteile in geeigneter Weise anpaßt Der durchschnittliche Durchmesser der Clonidinteilchen kann durch Messung ihrer spezifischen Oberfläche bestimmt werden, gemäß der empirisch abgeleiteten Gleichung:
Ap
wo dden durchschnittlichen Durchmesser bezeichnet ρ die Cionidindichte und A die spezifische Oberfläche.
S. Brunauer, P. Emmett E. Teller,
J. Am. Chem. Soc 60,309 (1938); S. Gregg, »The Surface Chemistry of Solids«, 2. Ausgabe, Reinhold Publishing Corp. N. Y. (1961); S. Gregg und S. Sing »Adsorption, Surface Area and Porosity«, Academic Press, N. Y. (1967); D. Yound und A. Crowell, »Physical Adsorption of Gases«, Butterworth and Co. LtoL, London (1962); COrr und J. M. Dalla Valla, »Fine Particle Measurements«, Macmillan, N. Y. (1959).
Die Mischung der Vorratsschicht wird dann auf eine Fläche der Stützschicht 11 gegossen und trocknen gelassen, um Schicht 13 zu bilden. Ähnlich wird die Mischung der Kontaktklebeschicht auf eine Fläche der abziehbaren Schutzschicht 18 gegossen und trockner, gelassen, um Schicht 16 zu bilden. Die zusammengesetzte Vorratsschicht/Stützschicht wird dann auf eine Seite der mikroporösen Membranschicht 15 geschichtet (ge-
sättigt mit der inerten Flüssigkeit) und die zusammengesetzte Kontaktklebeschicht/abziehbare Schutzschicht wird auf die andere Seite der Membranschicht 15 geschichtet. Das entstandene Schichtgebilde wird im allgemeinen in großen Bahnen hergestellt, aus denen einzelne Pflaster 10 der gewünschten Größe und Form geschnitten oder gestanzt werden können.
Das Pflaster 10 kann im Bereich der Brustwarzen angebracht werden und appliziert Clonidin gemäß des beschriebenen Dosierungsprogramms, ohne daß eine vorherige oder gleichzeitige Behandlung des Bereichs mit einem die Durchdringung der Haut fördernden Mittel erforderlich wäre. Wenn aber, wie oben erwähnt, das Pflaster auf einer anderen Körperteile aufgebracht wird, sollte die Stelle mit einem oder mehreren der beschriebenen hautdurchdringenden Mittel behandelt werden. Wenn eine gleichzeitige Behandlung gewünscht wird, kann das Mittel in das Pflaster 10 eingearbeitet werden. In diesem Falle können die Schichten 13 und 16 eine wirksame Menge solch eines Mittels enthalten.
Zufällig wurde auch gefunden, daß Clonidin die Haut nicht reizt und daß es einen lokalen, mikrobioziden Effekt ausübt. So braucht kein zusätzliches biozides Mittel verwendet werden, um das Wachstum von Organismen an der zugeklebten Hautstelle zu verhindern.
Die Größe des Pflasters ist nicht entscheidend. Das Pflaster soll im allgemeinen so groß sein, daß es Clonidin auf eine Hautfläche von 0,5 bis 10 cm2 aufbringt. In diesem Zusammenhang wird die wirksame Oberfläche des Pflasters ebenfalls 0,5 bis 10 cm2 betragen.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. Es ist nicht beabsichtigt den Umfang der Erfindung in irgendeiner Weise zu beschränken. Wenn nicht anders angegeben, verstehen sich die Teile als Gewichtsteile.
Ein Brei von 2,9 Gewichtsprozent 2,6-Dichlor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin, 10,4 Gew.-% Mineralöl (0,01 Pas bei 25°C), und 75 Gew.-°/o Heptan wurde zubereitet. In einem Polytronhomogenisator wurde der Brei 10 Minuten lang bei 5000 bis 10 000 rpm (Umdrehungen je Minute) homogenisiert. Eine Mischung von 5,2 Gew.-% hochmolekularem Polyisobuten (viskosimetrisch bestimmtes, durchschnittliches Molekulargewicht von 1 200 000) und 6,5 Gew.-°/o niedermolekularem Polyisobuten (viskosimetrisch bestimmtes, durchschnittliches Molekulargewicht von 35 000) wurde dann dem homogenisierten Brei zugesetzt und bei langsamem Rühren gemischt, bis die Benzaminteilchen suspendiert und die Polyisobutene aufgelöst waren. Die sich ergebende Mischung wurde auf einen 100 μπι dicken Stützfiim aus Aluminiumfolie beschichtetem Polyethylenterephthalat gegossen: man ließ sie über Nacht an der Luft trocknen und dann 15 Minuten lang im Ofen bei 6O0C, um eine Benzamin-Vorratsschicht von ungefähr 50 μΐη Dicke zu bilden.
Eine Kombination aus der Kontaktklebeschicht und dem abziehbaren Oberzug wurde ähnlich zubereitet, indem eine ähnlich hergestellte Mischung aus 0,9 Gew.-% Benzamin, ll,4Gew.-% des Mineralöls, 75 Gew.-% Heptan, 5,7 Gew.-% des genannten, hochmolekularen eo Polyisobutene und 7 Gew.-% des genannten, niedermolekularen Polyisobutene auf einen 125 μπι dicken, mit Silicon und Aluminium beschichteten, mit Polyäthylen gestützen Polyäthylenterephthalatfilm gegossen wurde. Die Kombination war ungefähr 175 μπι dick.
Dann wurde die oben beschriebene Kombination aus der Kontaktklebeschicht und dem abziehbaren Überzug auf eine Seite einer 25 μπι dicken, mikroporösen Polypropylen-Membran, die mit besagtem Mineralöl gesättigt war, geschichtet und die oben beschriebene Kombination der Stützschicht mit der Benzamin-Vorratsschicht auf die gegenüberliegende Seite der Membran geschichtet. Runde, scheibenförmige Hautpflaster, von 1,1 cm2 Größe wurden aus dem resultierenden fünfschichtigen Gebilde gestanzt.
In-vitro-Tests mit den Pflastern zeigten, daß diese eine anfängliche Basisdosis von 60 μg des Benzamins freisetzten (Durchschnitt während der ersten zwei Stunden), die von einer im wesentlichen konstanten Dosis von 3 μg/h gefolgt war (Durchschnitt aus 168 Stunden). In-vivo-Tests zeigten Abgabegeschwindigkeiten, die den in den in-vitro-Tests erhaltenen im wesentlichen glichen.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verwendung eines therapeutischen Systems in Form eines Hautpflasters bei der Behandlung des Bluthochdrucks, das aus einer wirkstoffundurdilässigen Stützschicht (11), einer wirkstoffhaltigen Vorratsschicht (13) aus Mineralöl und einer Mischung aus Polyisobutenen, einer mikroskopischen Membranschicht (15), einer Kontaktklebeschicht (16) sowie einem abziehbaren Schutzüberzug (18) besteht, zur transdermalen Applikation von Clonidin.
DE2755661A 1977-07-12 1977-12-14 Die Verwendung eines therapeutischen Systems für die transdermale Anwendung von Clonidin Expired DE2755661C2 (de)

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JP (1) JPS5420129A (de)
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DE (1) DE2755661C2 (de)
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SU (1) SU1005650A3 (de)
YU (1) YU41594B (de)
ZA (1) ZA775848B (de)

Families Citing this family (257)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2920500A1 (de) * 1979-05-21 1980-11-27 Boehringer Sohn Ingelheim Pharmazeutische zubereitung in form eines polyacrylatfilmes
JPS57134413A (en) * 1981-02-14 1982-08-19 Nitto Electric Ind Co Ltd Percutaneous absorbable drug and product containing the same
JPS6059207B2 (ja) * 1981-03-13 1985-12-24 日東電工株式会社 複合製剤の製法
JPS57150503U (de) * 1981-03-17 1982-09-21
US4725272A (en) * 1981-06-29 1988-02-16 Alza Corporation Novel bandage for administering beneficial drug
GB2105990B (en) * 1981-08-27 1985-06-19 Nitto Electric Ind Co Adhesive skin patches
US5310559A (en) * 1982-09-01 1994-05-10 Hercon Laboratories Corporation Device for controlled release and delivery to mammalian tissue of pharmacologically active agents incorporating a rate controlling member which comprises an alkylene-alkyl acrylate copolymer
JPS5984814A (ja) * 1982-11-08 1984-05-16 Sekisui Chem Co Ltd 薬剤徐放性製剤
JPS5984813A (ja) * 1982-11-08 1984-05-16 Sekisui Chem Co Ltd 薬剤徐放性製剤
JPS5984817A (ja) * 1982-11-08 1984-05-16 Sekisui Chem Co Ltd 薬剤徐放性製剤
GB2133284A (en) * 1983-01-07 1984-07-25 English Grains Limited Resilient pharmaceutical unit for treating mouth ulcers
US4564364A (en) * 1983-05-26 1986-01-14 Alza Corporation Active agent dispenser
FR2548021B1 (fr) * 1983-06-29 1986-02-28 Dick P R Compositions pharmaceutiques dermiques a action prolongee et continue a base d'acides gras essentiels
DE3344691A1 (de) * 1983-12-10 1985-06-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Wirkstoffabgasesysteme
DE3347277A1 (de) * 1983-12-28 1985-07-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Wirkstoffabgabesysteme
JPS60185713A (ja) * 1984-03-05 1985-09-21 Nitto Electric Ind Co Ltd 経皮吸収性製剤及びその製法
GB2156215B (en) * 1984-03-05 1988-03-02 Nitto Electric Ind Co Percutaneous absorption type adhesive pharmaceutical preparation
DE3409079A1 (de) * 1984-03-13 1985-09-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Medizinische pflaster
US4704282A (en) * 1984-06-29 1987-11-03 Alza Corporation Transdermal therapeutic system having improved delivery characteristics
US4725439A (en) * 1984-06-29 1988-02-16 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US4655768A (en) * 1984-07-06 1987-04-07 Avery International Corporation Bandage for sustained delivery of drugs
US4588580B2 (en) * 1984-07-23 1999-02-16 Alaz Corp Transdermal administration of fentanyl and device therefor
US4532244A (en) * 1984-09-06 1985-07-30 Innes Margaret N Method of treating migraine headaches
US4573995A (en) * 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
US4568343A (en) * 1984-10-09 1986-02-04 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions
ATE95430T1 (de) * 1984-12-22 1993-10-15 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Wirkstoffpflaster.
US4615699A (en) * 1985-05-03 1986-10-07 Alza Corporation Transdermal delivery system for delivering nitroglycerin at high transdermal fluxes
DE3518707A1 (de) * 1985-05-24 1986-11-27 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Nitro-pflaster
JPS63502986A (ja) * 1985-12-12 1988-11-02 フレックスコン・カンパニ−・インコ−ポレ−テッド 経皮方法および接着剤
US4765974A (en) * 1985-12-24 1988-08-23 Nitto Electric Industrial Co., Ltd. Preparation for percutaneous administration
AU592629B2 (en) * 1986-01-31 1990-01-18 Whitby Research, Inc. Compositions comprising 1-substituted azacycloalkanes and their uses
US5204339A (en) * 1986-01-31 1993-04-20 Whitby Research, Inc. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
ES2028074T3 (es) * 1986-06-13 1992-07-01 Alza Corporation Activacion por humedad de un sistema de suministro transdermico de farmacos.
US4908027A (en) * 1986-09-12 1990-03-13 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US5344656A (en) * 1986-09-12 1994-09-06 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US5227157A (en) * 1986-10-14 1993-07-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Delivery of therapeutic agents
AU610839B2 (en) * 1986-11-07 1991-05-30 Purepac, Inc Transdermal administration of amines
US4917688A (en) * 1987-01-14 1990-04-17 Nelson Research & Development Co. Bandage for transdermal delivery of systemically-active drug
US4830856A (en) * 1987-01-27 1989-05-16 Peppers James M Chelation product
US4879275A (en) * 1987-09-30 1989-11-07 Nelson Research & Development Co. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agent
US4920101A (en) * 1987-09-30 1990-04-24 Nelson Research & Development Co. Compositions comprising 1-oxo- or thiohydrocarbyl substituted azacycloaklkanes
US4781924A (en) 1987-11-09 1988-11-01 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US4906475A (en) * 1988-02-16 1990-03-06 Paco Pharmaceutical Services Estradiol transdermal delivery system
JPH02149514A (ja) * 1988-04-06 1990-06-08 Nitto Denko Corp 医薬部材
NL8801445A (nl) * 1988-06-06 1990-01-02 Dow Chemical Nederland Gecoextrudeerde synthetische harsstructuren en werkwijze voor de vervaardiging ervan.
US5004610A (en) * 1988-06-14 1991-04-02 Alza Corporation Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system
US5026556A (en) * 1988-11-10 1991-06-25 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the transdermal delivery of pharmaceutical actives
US5332577A (en) * 1988-12-27 1994-07-26 Dermamed Transdermal administration to humans and animals
US5241925A (en) * 1988-12-27 1993-09-07 Dermamed Apparatus and techniques for administering veterinary medicaments
US5324521A (en) * 1989-12-18 1994-06-28 Dermamed Systems for transdermal administration of medicaments
US5070084A (en) * 1990-02-26 1991-12-03 Campbell James N Treatment of sympathetically maintained pain
US5447947A (en) * 1990-02-26 1995-09-05 Arc 1 Compositions and methods of treatment of sympathetically maintained pain
US6559186B1 (en) 1990-02-26 2003-05-06 Arc 1, Inc. Compositions and methods of treatment of sympathetically maintained pain
US5508038A (en) * 1990-04-16 1996-04-16 Alza Corporation Polyisobutylene adhesives for transdermal devices
US5512292A (en) * 1990-10-29 1996-04-30 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations methods and devices
US5402777A (en) * 1991-06-28 1995-04-04 Alza Corporation Methods and devices for facilitated non-invasive oxygen monitoring
IT1251469B (it) * 1991-07-15 1995-05-15 Zambon Spa Sistema terapeutico transdermale per la somministrazione di farmaci ad attivita' broncodilatante.
MX9205981A (es) * 1991-10-18 1993-04-01 Alza Corp Administracion transdermica de melatonina.
ES2137261T3 (es) * 1992-05-13 1999-12-16 Alza Corp Administracion transdermica de oxibutinina.
US5900250A (en) * 1992-05-13 1999-05-04 Alza Corporation Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer for oxybutnin
US5451407A (en) * 1993-06-21 1995-09-19 Alza Corporation Reduction or prevention of skin irritation or sensitization during transdermal administration of a irritating or sensitizing drug
DE69401945T3 (de) * 1993-06-25 2004-09-02 Alza Corp., Palo Alto Einarbeitung eines poly-n-vinylamids in ein transdermales system
CA2165802A1 (en) * 1993-09-29 1995-04-06 Eun Soo Lee Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer for oxybutynin
US5484607A (en) * 1993-10-13 1996-01-16 Horacek; H. Joseph Extended release clonidine formulation
CN1078460C (zh) * 1995-03-23 2002-01-30 北京三九克莱斯瑞控释药业有限公司 程控型透皮贴剂
US5662928A (en) * 1995-04-21 1997-09-02 Ciba-Geigy Corporation Method for the prevention or removal of crystalline scopolamine in a non-aqueous matrix of a transdermal system
US6572879B1 (en) 1995-06-07 2003-06-03 Alza Corporation Formulations for transdermal delivery of pergolide
DE19527925C2 (de) * 1995-07-29 1997-07-03 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit einer trennmittelbeschichteten Schutzschicht
CA2182851A1 (en) * 1995-08-15 1997-02-16 August Masaru Watanabe Method for treating substance abuse withdrawal
US6238700B1 (en) 1995-12-01 2001-05-29 Alza Corporation Method for preventing crystal formation in a dispersion of a liquid in a matrix
AU1120097A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Alza Corporation Improved method for preventing crystal formation in a dispersion of a liquid in a matrix
US7094422B2 (en) * 1996-02-19 2006-08-22 Acrux Dds Pty Ltd. Topical delivery of antifungal agents
AUPN814496A0 (en) 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
US5869089A (en) * 1996-03-21 1999-02-09 China-America Technology Corp. (Ctc) Manufacturing method of programmable transdermal therapeutic system
US6007837A (en) * 1996-07-03 1999-12-28 Alza Corporation Drug delivery devices and process of manufacture
US6512010B1 (en) * 1996-07-15 2003-01-28 Alza Corporation Formulations for the administration of fluoxetine
US5985317A (en) * 1996-09-06 1999-11-16 Theratech, Inc. Pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal delivery of salts of pharmaceutical agents
US6203817B1 (en) 1997-02-19 2001-03-20 Alza Corporation Reduction of skin reactions caused by transdermal drug delivery
GB9711032D0 (en) * 1997-05-30 1997-07-23 Johnson Matthey Plc Compound as a stimulant for the central nervous system
US6174545B1 (en) 1997-07-01 2001-01-16 Alza Corporation Drug delivery devices and process of manufacture
US5948433A (en) * 1997-08-21 1999-09-07 Bertek, Inc. Transdermal patch
US6660295B2 (en) 1997-09-30 2003-12-09 Alza Corporation Transdermal drug delivery device package with improved drug stability
JP4215188B2 (ja) 1997-12-22 2009-01-28 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド 薬剤供給を調節するデバイスのための速度調節膜
US6699497B1 (en) 1998-07-24 2004-03-02 Alza Corporation Formulations for the transdermal administration of fenoldopam
US6348210B1 (en) 1998-11-13 2002-02-19 Alza Corporation Methods for transdermal drug administration
BR9916214A (pt) * 1998-12-18 2001-09-11 Alza Corp Dispositivos de distribuição de nicotina transdérmicos transparentes
WO2000056376A1 (en) * 1999-03-25 2000-09-28 Metabolix, Inc. Medical devices and applications of polyhydroxyalkanoate polymers
JP2003508425A (ja) 1999-08-30 2003-03-04 テファ， インコーポレイテッド 洗浄可能な使い捨てポリマー製品
ATE344226T1 (de) 2000-02-16 2006-11-15 Brigham & Womens Hospital Aspirin-ausgelöste lipidmediatoren
US7179483B2 (en) * 2000-04-26 2007-02-20 Watson Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
US8329734B2 (en) * 2009-07-27 2012-12-11 Afgin Pharma Llc Topical therapy for migraine
WO2003032983A1 (en) * 2001-06-05 2003-04-24 Ronald Aung-Din Transdermal migraine therapy
AU2002365167A1 (en) 2001-12-18 2003-07-09 The Brigham And Women's Hospital Inhibition or prevention of infection by bacteria with epa, dha or analogs
US7902257B2 (en) 2002-04-01 2011-03-08 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid
US8481772B2 (en) 2002-04-01 2013-07-09 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives
AR033748A1 (es) * 2002-05-15 2004-01-07 Thalas Group Inc Un dispositivo para la administracion transdermica de sustancias farmacologicamente activas que comprende dos capas adhesivas superpuestas y un procedimiento para prepararlo
US7759395B2 (en) 2002-08-12 2010-07-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of docosatrienes, resolvins and their stable analogs in the treatment of airway diseases and asthma
DK2216318T3 (en) * 2002-08-12 2018-12-10 Brigham & Womens Hospital Resolvins: Bio templates for therapeutic interventions
WO2004078143A2 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 The Brigham And Women's Hospital Inc. Methods for identification and uses of anti-inflammatory receptors for eicosapentaenoic acid analogs
US20040258742A1 (en) * 2003-04-11 2004-12-23 Van Osdol William Woodson Transdermal administration of N-(2,5-disubstituted phenyl)-N'-(3-substituted phenyl)-N'-methyl guanidines
EP2860292B1 (de) 2003-05-08 2020-07-22 Tepha, Inc. Medizinische Polyhydroxyalkanoattextilien und -fasern
US8410102B2 (en) 2003-05-27 2013-04-02 Galderma Laboratories Inc. Methods and compositions for treating or preventing erythema
US7439241B2 (en) 2003-05-27 2008-10-21 Galderma Laboratories, Inc. Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea
US7014630B2 (en) * 2003-06-18 2006-03-21 Oxyband Technologies, Inc. Tissue dressing having gas reservoir
US20060200100A1 (en) * 2003-06-18 2006-09-07 Rosati Coni F Method and apparatus for supplying gas to an area
CA2529528A1 (en) 2003-06-20 2004-12-29 Ronald Aung-Din Topical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions
US20050025809A1 (en) * 2003-07-08 2005-02-03 Tepha, Inc. Poly-4-hydroxybutyrate matrices for sustained drug delivery
US20050020600A1 (en) 2003-07-23 2005-01-27 Scherer Warren J. Methods of treating cutaneous flushing using selective alpha-2-adrenergic receptor agonists
AU2004268560B2 (en) * 2003-08-22 2008-08-21 Tepha, Inc. Polyhydroxyalkanoate nerve regeneration devices
TWI239252B (en) * 2003-12-31 2005-09-11 Ind Tech Res Inst A patch and the manufacturing method of the same
US20050238589A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Van Dyke Thomas E Methods and compositions for preventing or treating periodontal diseases
US7842007B2 (en) * 2004-04-30 2010-11-30 Clawson Burrell E Apparatus and methods for isolating human body areas for localized cooling
US7611628B1 (en) 2004-05-13 2009-11-03 University Of Kentucky Research Foundation Aligned nanotubule membranes
EP1778305B1 (de) * 2004-08-03 2010-07-07 Tepha, Inc. Nichtkräuselnde polyhydroxyalkanoatnähte
WO2006047362A2 (en) 2004-10-21 2006-05-04 Durect Corporation Transdermal delivery systems
US8252320B2 (en) 2004-10-21 2012-08-28 Durect Corporation Transdermal delivery system for sufentanil
ATE481088T1 (de) * 2005-01-28 2010-10-15 Tepha Inc Embolisierung unter verwendung von poly-4- hydroxybutyrat-partikeln
US8187639B2 (en) 2005-09-27 2012-05-29 Tissue Tech, Inc. Amniotic membrane preparations and purified compositions and anti-angiogenesis treatment
AU2006294581B2 (en) 2005-09-27 2011-11-03 Tissuetech, Inc. Amniotic membrane preparations and purified compositions and methods of use
WO2007041440A2 (en) 2005-10-03 2007-04-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Anti-inflammatory actions of neuroprotectin d1/protectin d1 and its natural stereoisomers
US8026266B2 (en) 2005-11-08 2011-09-27 Arcion Therapeutics, Inc. Treatment of length dependent neuropathy
US7888422B2 (en) * 2005-11-09 2011-02-15 Mylan Technologies Inc. Long-wearing removable pressure sensitive adhesive
EP1954291A1 (de) * 2005-11-18 2008-08-13 Trustees Of Boston University Behandlung und prävention von knochenschwund mithilfe von resolvinen
KR101405545B1 (ko) 2005-11-28 2014-07-03 마리누스 파마슈티컬스 ｇａｎａｘｏｌｏｎｅ 제형, 이의 제조방법 및 용도
US20070259930A1 (en) * 2006-04-10 2007-11-08 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using r(+) pramipexole
US8518926B2 (en) * 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
CA2652251A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions of r(+) and s(-) pramipexole and methods for using the same
ATE510538T1 (de) 2006-08-11 2011-06-15 Univ Johns Hopkins Zusammensetzungen und verfahren für nervenschutz
DK2081435T3 (en) 2006-09-22 2016-08-15 Pharmacyclics Llc INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINKINASE
EP2101735A2 (de) 2006-11-28 2009-09-23 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Nanoteilchenförmige formulierungen und verfahren zur herstellung und verwendung
US7943683B2 (en) * 2006-12-01 2011-05-17 Tepha, Inc. Medical devices containing oriented films of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers
US8524695B2 (en) * 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
WO2008079868A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Drugtech Corporation Clonidine composition and method of use
WO2008103818A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 University Of Louisville Research Foundation Therapeutic cotinine compositions
WO2008113056A2 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Knopp Neurosciences, Inc. Synthesis of chirally purified substituted benzothiazole diamines
US8940326B2 (en) 2007-03-19 2015-01-27 Vita Sciences Llc Transdermal patch and method for delivery of vitamin B12
US20100172991A1 (en) * 2007-06-08 2010-07-08 Henry Joseph Horacek Extended Release Formulation and Methods of Treating Adrenergic Dysregulation
JP2010529142A (ja) * 2007-06-08 2010-08-26 アドレネクス・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド アドレナリン調節異常症を治療する徐放性の製剤および方法
US9017301B2 (en) * 2007-09-04 2015-04-28 Mylan Technologies, Inc. Transdermal drug delivery systems comprising a coated release liner
MX2010002712A (es) 2007-09-10 2010-06-09 Calcimedica Inc Compuestos que modulan calcio intracelular.
US9775882B2 (en) * 2007-09-20 2017-10-03 Medtronic, Inc. Medical devices and methods including polymers having biologically active agents therein
CN102027133A (zh) * 2008-05-07 2011-04-20 温瑟瑞克斯有限公司 鉴定调节癌细胞中Wnt信号传导的化合物的方法
WO2009137631A2 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Wintherix Llc Methods for identifying compounds that affect expression of cancer-related protein isoforms
WO2009158477A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Us Worldmeds Llc Skin patches and sustained-release formulations comprising lofexidine for transdermal and oral delivery
US8592424B2 (en) 2008-06-30 2013-11-26 Afgin Pharma Llc Topical regional neuro-affective therapy
US20110190356A1 (en) * 2008-08-19 2011-08-04 Knopp Neurosciences Inc. Compositions and Methods of Using (R)- Pramipexole
BRPI0917719A2 (pt) 2008-08-27 2019-11-19 Calcimedica Inc compostos que modulam cálcio intracelular
EP2165706A1 (de) 2008-09-18 2010-03-24 BioAlliance Pharma Behandlung von Entzündungsschmerzen der Mundhöhlenschleimhäute unter Verwendung von therapeutischen mukosalen, bioadhäsiven Trägern mit verlängerter Abgabe
US20100158905A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Combination therapy of arthritis with tranilast
DK2421901T3 (en) 2009-04-24 2016-01-11 Tissue Tech Inc Compositions comprising HC-HA complex, and methods of use thereof
CN102802418A (zh) * 2009-06-19 2012-11-28 诺普神经科学股份有限公司 用于治疗肌萎缩性侧索硬化的组合物和方法
US7741330B1 (en) 2009-10-12 2010-06-22 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
EP2329849B1 (de) 2009-11-18 2015-04-29 Galderma Research & Development Kombination aus einem Alpha-2-Adrenozeptor-Agonisten und einem nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mittel zur Behandlung oder Prävention einer Entzündungskrankheit der Haut
US8394800B2 (en) * 2009-11-19 2013-03-12 Galderma Laboratories, L.P. Method for treating psoriasis
WO2011097594A2 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Kinagen, Inc. Therapeutic methods and compositions involving allosteric kinase inhibition
AU2011232372B2 (en) 2010-03-24 2016-06-30 Amitech Therapeutic Solutions, Inc. Heterocyclic compounds useful for kinase inhibition
WO2011117377A2 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Galderma Research & Development Improved methods and compositions for safe and effective treatment of erythema
US8916562B2 (en) 2010-03-26 2014-12-23 Galderma Research & Development Snc Methods and compositions for safe and effective treatment of telangiectasia
US11607407B2 (en) 2010-04-13 2023-03-21 Relmada Therapeutics, Inc. Dermal pharmaceutical compositions of 1-methyl-2′,6′-pipecoloxylidide and method of use
WO2011130689A1 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Potentiation of anti-cancer activity through combination therapy with ber pathway inhibitors
JP6112486B2 (ja) 2010-04-27 2017-04-12 カルシメディカ，インク． 細胞内カルシウムを調節する化合物
EP2563759B1 (de) 2010-04-27 2022-04-06 Calcimedica, Inc. Verbindungen als modulatoren von intrazellulärem calcium
JP5871907B2 (ja) 2010-04-28 2016-03-01 キンバリー クラーク ワールドワイド インコーポレイテッド 細胞間相互作用を強化させたナノパターンド医療デバイス
DK2563450T3 (da) 2010-04-28 2017-11-13 Kimberly Clark Co Apparat til administration af rheumatoid-arthritis-medikament
AU2011311255B2 (en) 2010-04-28 2015-10-08 Sorrento Therapeutics, Inc. Method for increasing permeability of an epithelial barrier
AU2011246880B2 (en) 2010-04-28 2015-10-29 Sorrento Therapeutics, Inc. Medical devices for delivery of siRNA
ES2688072T3 (es) 2010-05-11 2018-10-30 Mallinckrodt Ard Ip Limited ACTH para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica
KR101580714B1 (ko) 2010-06-03 2016-01-04 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 인산화효소(ｂｔｋ)의 억제제의 용도
US9079891B2 (en) 2010-08-27 2015-07-14 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US8623409B1 (en) 2010-10-20 2014-01-07 Tris Pharma Inc. Clonidine formulation
NO2444068T3 (de) 2010-10-21 2014-12-20
US8053427B1 (en) 2010-10-21 2011-11-08 Galderma R&D SNC Brimonidine gel composition
US8796416B1 (en) 2010-10-25 2014-08-05 Questcor Pharmaceuticals, Inc ACTH prophylactic treatment of renal disorders
JP6148861B2 (ja) * 2010-11-02 2017-06-14 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 貼付剤
AU2012204164A1 (en) 2011-01-07 2013-07-25 Allergan, Inc. Melanin modification compositions and methods of use
EP3513787A1 (de) 2011-01-10 2019-07-24 Invion, Inc Verwendung von beta-adrenergen inversen agonisten zur raucherentwöhnung
US8696637B2 (en) 2011-02-28 2014-04-15 Kimberly-Clark Worldwide Transdermal patch containing microneedles
WO2012149486A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Tissuetech, Inc. Methods of modulating bone remodeling
ES2822301T3 (es) 2011-06-10 2021-04-30 Tissuetech Inc Métodos de procesamiento de tejidos de soporte fetal
CN104039382B (zh) 2011-10-27 2018-01-12 金伯利-克拉克环球有限公司 高粘度生物活性剂的经皮递送
CA2795586A1 (en) 2011-11-15 2013-05-15 Golden Biotechnology Corporation Methods and compositions for treatment, modification and management of bone cancer pain
WO2013072763A2 (en) * 2011-11-16 2013-05-23 Nometics Inc. Non-sensitizing transdermal clonidine patch
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
CA2800329A1 (en) 2011-12-30 2013-06-30 Golden Biotechnology Corporation Methods and compositions for treating diabetes
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
FR2987264A1 (fr) 2012-02-23 2013-08-30 Golden Biotechnology Corp Methodes et compositions pour le traitement des metastases cancereuses
CN104220083B (zh) 2012-03-26 2018-11-27 国鼎生物科技股份有限公司 用于治疗动脉硬化性血管疾病的方法和组合物
ES2846789T3 (es) 2012-07-11 2021-07-29 Tissuetech Inc Composiciones que contienen complejos HC-HA/PTX3 y métodos de uso de los mismos
US9895320B2 (en) 2012-09-28 2018-02-20 KM Transderm Ltd. Transdermal patch with different viscosity hydrocarbon oils in the drug layer and the adhesive layer
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
ES2788598T3 (es) 2012-11-21 2020-10-22 Golden Biotechnology Corp Métodos y composiciones para tratar enfermedades neurodegenerativas
US9371264B2 (en) 2013-01-11 2016-06-21 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivative compounds and methods of using same
US9505737B2 (en) 2013-01-11 2016-11-29 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivative compounds and methods of using same
TWI597061B (zh) 2013-02-20 2017-09-01 國鼎生物科技股份有限公司 治療白血病之方法及組成物
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
EP2968475A2 (de) 2013-03-14 2016-01-20 Questcor Pharmaceuticals, Inc. Acth zur behandlung des akuten atemstresssyndroms
EP2999444A4 (de) 2013-05-20 2016-10-12 Mylan Inc Erweiterte transdermale dosierung von pramipexol zur behandlung von neurologischen erkrankungen
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
CN105764507B (zh) 2013-07-12 2019-07-19 诺普生物科学有限责任公司 治疗升高的嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞的水平
ES2871556T3 (es) 2013-08-13 2021-10-29 Knopp Biosciences Llc Composiciones y métodos para el tratamiento de la urticaria crónica
ES2813674T3 (es) 2013-08-13 2021-03-24 Knopp Biosciences Llc Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos de células plasmáticas y trastornos prolinfocíticos de células b
WO2015054283A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
KR20160093675A (ko) 2013-12-05 2016-08-08 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 키나제의 억제제
EP3725311A1 (de) 2014-02-10 2020-10-21 Respivant Sciences GmbH Verfahren zur behandlung von lungenerkrankungen mit mastzellstabilisatoren
SI3104853T1 (sl) 2014-02-10 2020-03-31 Respivant Sciences Gmbh Zdravljenje s stabilizatorji mastocitov za sistemske motnje
WO2015164213A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 The Research Foundation For The State University Of New York A rapid and efficient bioorthogonal ligation reaction and boron-containing heterocycles useful in conjuction therewith
TW201603818A (zh) 2014-06-03 2016-02-01 組織科技股份有限公司 組成物及方法
EP3169660A1 (de) 2014-07-16 2017-05-24 Corsair Pharma, Inc. Treprostinilderivatverbindungen und verfahren zur verwendung davon
ES2807178T3 (es) 2014-08-15 2021-02-22 Tepha Inc Suturas de autorretención de poli-4-hidroxibutirato y copolímeros del mismo
US9839644B2 (en) 2014-09-09 2017-12-12 ARKAY Therapeutics, LLC Formulations and methods for treatment of metabolic syndrome
US10485893B2 (en) * 2014-11-13 2019-11-26 Sarasota Medical Products, Inc. Antimicrobial hydrocolloid dressing containing sequestered peroxide and preparation thereof
US9359316B1 (en) 2014-11-25 2016-06-07 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists
US10626521B2 (en) 2014-12-11 2020-04-21 Tepha, Inc. Methods of manufacturing mesh sutures from poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof
CA2969429C (en) 2014-12-11 2020-10-27 Tepha, Inc. Methods of orienting multifilament yarn and monofilaments of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof
US10227333B2 (en) 2015-02-11 2019-03-12 Curtana Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of OLIG2 activity
WO2016138025A2 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Tissuetech, Inc. Apparatuses and methods for treating ophthalmic diseases and disorders
CA2977521C (en) 2015-02-27 2024-03-19 Curtana Pharmaceuticals, Inc. 1-(aryl)-3-(heteroaryl) urea compounds and their use as olig2 inhibitors
US10716766B2 (en) 2015-03-02 2020-07-21 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoids
US10383816B2 (en) 2015-03-02 2019-08-20 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products
CN107847526A (zh) 2015-05-20 2018-03-27 组织技术公司 用于预防上皮细胞的增殖和上皮‑间充质转换的组合物和方法
US9394227B1 (en) 2015-06-17 2016-07-19 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
US9643911B2 (en) 2015-06-17 2017-05-09 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
WO2017027402A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Patara Pharma, LLC Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
US10238625B2 (en) 2015-08-07 2019-03-26 Respivant Sciences Gmbh Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
JP2018525411A (ja) 2015-08-31 2018-09-06 ファーマサイクリックス エルエルシー 多発性骨髄腫を治療するためのｂｔｋ阻害剤の組み合わせ
TW201733600A (zh) 2016-01-29 2017-10-01 帝聖工業公司 胎兒扶持組織物及使用方法
US10851123B2 (en) 2016-02-23 2020-12-01 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists
EP3454945B1 (de) 2016-05-12 2022-01-19 The Regents Of The University Of Michigan Ash11-inhibitoren und verfahren zur behandlung damit
WO2017205534A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic trpv1 agonists in combination with local anesthetics and vasoconstrictors for improved local anesthesia
WO2017205769A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2017205762A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2017205766A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
US20180049994A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene
SG11201901679XA (en) 2016-08-26 2019-03-28 Curtana Pharmaceuticals Inc Inhibition of olig2 activity
CN110139646A (zh) 2016-08-31 2019-08-16 瑞思皮万特科学有限责任公司 用于治疗由特发性肺纤维化引起的慢性咳嗽的色甘酸组合物
AU2017339366A1 (en) 2016-10-07 2019-04-11 Respivant Sciences Gmbh Cromolyn compositions for treatment of pulmonary fibrosis
EP3548010A1 (de) 2016-12-05 2019-10-09 Corsair Pharma, Inc. Dermale und transdermale verabreichung von treprostinil und salzen davon
EP3706736A4 (de) 2017-11-10 2021-08-11 The Regents of the University of Michigan Ash1l-abbaumittel und verfahren zur behandlung damit
CA3084809A1 (en) 2017-12-07 2019-06-13 The Regents Of The University Of Michigan Nsd family inhibitors and methods of treatment therewith
WO2019169112A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 Curtana Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of olig2 activity
JP2021527064A (ja) 2018-06-07 2021-10-11 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｐｒｃ１阻害剤及びそれを用いた治療方法
AU2019310118A1 (en) 2018-07-27 2021-03-11 Concentric Analgesics, Inc. Pegylated prodrugs of phenolic TRPV1 agonists
SG11202106304RA (en) 2018-12-31 2021-07-29 Biomea Fusion Llc Irreversible inhibitors of menin-mll interaction
EP3937938A1 (de) 2019-03-15 2022-01-19 Unicycive Therapeutics Inc. Nicorandilderivate
CN111035627A (zh) * 2020-01-09 2020-04-21 范小玲 一种可乐定透皮贴及其制备方法
WO2022010537A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 The Regents Of The University Of Michigan Gas41 inhibitors and methods of use thereof
US11918689B1 (en) 2020-07-28 2024-03-05 Tris Pharma Inc Liquid clonidine extended release composition
JP7138685B2 (ja) * 2020-10-26 2022-09-16 コルセア ファーマ インコーポレイテッド トレプロスチニル誘導体化合物およびその使用方法
WO2022133064A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Biomea Fusion, Inc. Fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin-mll interaction
WO2023018825A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 Biomea Fusion, Inc. Covalent inhibitors of menin-mll interaction for diabetes mellitus
WO2023027966A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as irreversible inhibitors of flt3
WO2023039240A1 (en) 2021-09-13 2023-03-16 Biomea Fusion, Inc. IRREVERSIBLE INHIBITORS OF KRas
WO2023086341A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Biomea Fusion, Inc. Inhibitors of kras
WO2023119230A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 L'oreal Coagulation pathway and nicotinamide-adenine dinucleotide pathway modulating compositions and methods of their use
TW202340177A (zh) 2021-12-30 2023-10-16 美商拜歐米富士恩股份有限公司 作為 flt3抑制劑之吡嗪化合物
GB2618810A (en) 2022-05-17 2023-11-22 Novumgen Ltd Pharmaceutical composition for sublingual administration of clonidine
WO2023235618A1 (en) 2022-06-03 2023-12-07 Biomea Fusion, Inc. Fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3236857A (en) * 1961-10-09 1966-02-22 Boehringer Sohn Ingelheim 2-(phenyl-amino)-1, 3-diazacyclopentene-(2) substitution products
US3202660A (en) * 1961-10-09 1965-08-24 Boehringer Sohn Ingelheim Process for the preparation of 3-arylamino-1, 3-diazacycloalkenes
US3797494A (en) * 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3854480A (en) * 1969-04-01 1974-12-17 Alza Corp Drug-delivery system
US3598122A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
DE1928798C3 (de) * 1969-06-06 1981-06-11 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Verwendung von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1,3-diazacyclopenten-(2)
US3731683A (en) * 1971-06-04 1973-05-08 Alza Corp Bandage for the controlled metering of topical drugs to the skin
US3742951A (en) * 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
AR207805A1 (es) * 1975-02-06 1976-10-29 Alza Corp Substrato apropiado para formar apositos para la dispensacion continua de escopolamina base por via transdermica
US3972995A (en) * 1975-04-14 1976-08-03 American Home Products Corporation Dosage form
US4031894A (en) * 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea

Also Published As

Publication number Publication date
BE862585A (fr) 1978-05-02
CH646876A5 (de) 1984-12-28
AU2846277A (en) 1979-03-08
ES245891Y (es) 1980-12-16
NZ185000A (en) 1979-08-31
IT1104643B (it) 1985-10-21
FR2397190A1 (fr) 1979-02-09
NL7710213A (nl) 1979-01-16
HU179397B (en) 1982-10-28
JPS5420129A (en) 1979-02-15
ES472073A1 (es) 1979-03-16
IE46069L (en) 1979-01-12
SU1005650A3 (ru) 1983-03-15
US4201211A (en) 1980-05-06
IL52839A (en) 1979-09-30
ATA905877A (de) 1980-11-15
PT67128B (fr) 1979-03-16
JPS6214526B2 (de) 1987-04-02
AU512328B2 (en) 1980-10-02
ZA775848B (en) 1978-08-30
PL204853A1 (pl) 1979-09-10
DK159375B (da) 1990-10-08
DK387777A (da) 1979-01-13
GB1577259A (en) 1980-10-22
DE2755661A1 (de) 1979-01-25
RO75336A (ro) 1980-12-30
FI772754A (fi) 1979-01-13
IE46069B1 (en) 1983-02-09
PL113984B1 (en) 1981-01-31
ES245891U (es) 1980-06-01
DD135566A5 (de) 1979-05-16
AR218037A1 (es) 1980-05-15
PH16059A (en) 1983-06-09
YU166578A (en) 1985-03-20
YU41594B (en) 1987-10-31
FR2397190B1 (de) 1982-10-15
NL189800C (nl) 1993-08-02
GR61591B (en) 1978-12-02
IL52839A0 (en) 1977-10-31
DK159375C (da) 1991-03-18
AT362884B (de) 1981-06-25
NO772955L (no) 1979-01-15
SE7709731L (sv) 1979-01-13
BG29866A3 (en) 1981-02-16
PT67128A (fr) 1977-11-01
NL189800B (nl) 1993-03-01
CA1089362A (en) 1980-11-11
LU78845A1 (fr) 1979-09-06
CS216917B2 (en) 1982-12-31

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