KR20210117261A - 메닌-mll 상호작용의 비가역적 억제제 - Google Patents

메닌-mll 상호작용의 비가역적 억제제 Download PDF

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KR20210117261A
KR20210117261A KR1020217020651A KR20217020651A KR20210117261A KR 20210117261 A KR20210117261 A KR 20210117261A KR 1020217020651 A KR1020217020651 A KR 1020217020651A KR 20217020651 A KR20217020651 A KR 20217020651A KR 20210117261 A KR20210117261 A KR 20210117261A
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Abstract

메닌 및 MLL 또는 MLL 융합 단백질의 결합을 억제하는 헤테로사이클릭 화합물이 본원에 개시되어 있다. 또한, 메닌-MLL 상호작용의 특이적인 비가역성 억제제가 기술되어 있다. 또한 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 개시되어 있다. 메닌-MLL 상호작용에 의존성인, 자가면역 질환 또는 상태, 이종면역 질환 또는 상태, 암, 예를 들면, 림프종, 백혈병 및 다른 질환 또는 상태의 치료를 위한, 메닌-MLL 비가역성 억제제를 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 사용하는 방법이 개시되어 있다.

Description

메닌-MLL 상호작용의 비가역적 억제제
발명의 분야
화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 의약, 및 이러한 화합물 및 조성물을 메닌(menin)-MLL의 활성을 억제하기 위해 사용하는 방법이 본원에 기술되어 있다. (그리고 또한 다른 단백질-단백질 상호작용 뿐만 아니라 키나제에 영향을 미침으로써 오프-표적 활성(off-target activity)을 통해 항 종양제로서 제공될 수 있다).
발명의 배경
현재 적어도 5개의 구성원으로 이루어진, 단백질의 히스톤-라이신 N-메틸트랜스퍼라제 2(KMT2) 계열은 게놈내 중요한 조절 영역에서 히스톤 H3 테일(tail) 상의 라이신 4를 메틸화시킴으로써 크로마틴 구조 및 DNA 접근성의 조절을 통해 중요한 기능을 전달한다(Morera, L
Figure pct00001
bbert, 및 Jung., Clin. Epigenetics 8, 57- (2016)). 이러한 효소는 조기 발달 및 조혈 동안 유전자 발현의 조절에서 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있다(Rao & Dou., Nat.Rev. Cancer 15, 334-346 (2015)).
사람 KMT2 계열은 혼합-계통 백혈병(mixed-lineage leukaemia)(MLL) 계열에서 처음 발견된 구성원의 역할로 인하여, 초기에 혼합-계통 백혈병으로 명명되었고, KMT2A는 통상의 임상 실시에서 MLL1 또는 MLL으로 여전히 지칭되고 있다.
KMT2A(MLL1)는 수개 유형의 백혈병(leukemia)(예컨대, ALL 및 AML), 및 균형잡힌 염색체 전좌가 발견된 경우에서 세포유전학적으로 표적화되는 것으로 흔히 밝혀져 있고, 이들은 전형적으로 KMT2A(MLL1) 및 지금까지 기술되어 온 80개에 걸친 전좌 파트너 유전자 중 하나를 표적화한다(Winters and Bernt, Front. Pediatr. 5, 4 (2017)). 이러한 염색체 기형(chromosomal anomaly)은 흔히 질환의 발병 및/또는 진행에 대한 원인적으로 관련된 것으로 여겨지는 융합 단백질을 암호화하는 융합 유전자의 형성을 야기한다. 메닌의 억제는 백혈병을 포함하는 MLL 관련 질환을 치료하기 위한 촉망되는 전략일 수 있다.
M-525는 메닌-MLL 단백질-단백질 상호작용의 매우 강력하고, 비가역적인 소 분자 억제제이다. 이는 메닌내에서 Cys329 잔기와 공유 결합을 형성한다. M-525는 비-MLL 백혈병 세포보다 높은 세포 특이성을 입증하고 상응하는 가역성 억제제보다 >30배 이상 강력하다. 참고: S. Xu et al. Angewandte Chemie International Ed. 57(6), 1601-1605 (2017).
발명의 요약
메닌-MLL 상호작용의 비가역적 억제제가 본원에 기술되어 있다. 또한 메닌-MLL 또는 MLL 융합 단백질 상호작용의 특이적인 헤테로사이클릭의 비가역성 억제제가 본원에 기술되어 있다.
또한, 이러한 비가역성 억제제를 합성하는 방법, 질환(예를 들면, 메닌-MLL 상호작용의 억제가 질환을 가진 환자에게 치료학적 이익을 제공하는 질환)의 치료시 이러한 비가역성 억제제를 사용하는 방법이 본원에 기술되어 있다. 또한 메닌-MLL 상호작용의 억제제를 포함하는 약제학적 조성물이 기술되어 있다. 구체적으로, 메닌과 MLL 종양단백질(oncoprotein)(예컨대, MLL1, MLL2, MLL-융합 종양단백질)의 상호작용을 억제하기 위한 이의 사용 방법이 본원에 기술되어 있다.
구체적으로, 메닌 상에 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성하는 메닌-MLL 상호작용의 비가역성 억제제가 본원에 기술되어 있다. 또한 메닌 상의 Cys329 잔기와 공유 결합을 형성하는 메닌-MLL 상호작용의 비가역성 억제제가 본원에 기술되어 있다. 또한, 메닌의 비가역성 억제제를 포함하는 약제학적 제형이 기술되어 있다.
따라서, 일부 구현예에서, 본 발명은 포유동물에게 유효량의 다음 구조를 갖는 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 질환-치료 또는 상태(condition)-치료 유효량을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 생체내에서 메닌-MLL 상호작용의 비정상적인 활성과 원인적으로 관련된 질환 또는 상태를 예방(prophylaxis), 치료 또는 완화시키는 방법을 제공한다:
Figure pct00002
상기 화학식 (I)에서:
A는 C 또는 N이고;
Cy는 치환되거나 비치환된
Figure pct00003
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
이고;
Q는 N, -N(H)-, -O-, 또는 -S-이고;
Z는 -CR5a= 또는 -N=이고;
X는 -NR3a-, -C(R3b)2-, 또는 -O-이고;
Y는 단일 결합, -NR3a-, -C(R3b)2-, 또는 -O-이고;
W는 -C(O)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
R1 및 R2 중 하나는 Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c), 또는 CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c)이고; 다른 것은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, 또는 CN이고;
Cy2는 페닐, 피리딜, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬 환으로부터 선택된 임의 치환된 그룹이고;
각각의 R3a, 및 R3b는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 할로, CN, OR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -SO2R, -C(O)R, -CO2R, 또는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 8 내지 10원의 비사이클릭 아릴 환, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의 치환된 그룹이고;
각각의 R은 독립적으로 H, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 8 내지 10원의 비사이클릭 아릴 환, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 포화되거나 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의 치환된 그룹이거나:
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은 이들의 개재된 원자(intervening atom)와 함께 취해져서, 질소 외에, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 포화된, 부분 불포화된, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
R5a는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, 또는 CN이고;
각각의 R6a 및 R6b는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나; R6a 및 R6b는 함께 결합하여 결합을 형성하고;
R6c는 H 또는 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬이고;
m은 1, 2, 또는 3이고; n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 다음 구조를 갖는 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00006
상기 화학식 I에서:
A는 C 또는 N이고;
Cy는 치환되거나 비치환된
Figure pct00007
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
이고;
Q는 N, -N(H)-, -O-, 또는 -S-이고;
Z는 -CR5a= 또는 -N=이고;
X는 -NR3a-, -C(R3b)2-, 또는 -O-이고;
Y는 단일 결합, -NR3a-, -C(R3b)2-, 또는 -O-이고;
W는 -C(O)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
R1 및 R2 중 하나는 Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c), 또는 CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c)이고; 다른 것은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, 또는 CN이고;
Cy2는 페닐, 피리딜, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬 환으로부터 선택된 임의 치환된 그룹이고;
각각의 R3a, 및 R3b는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 할로, CN, OR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -SO2R, -C(O)R, -CO2R, 또는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬 환, 페닐, 8 내지 10원의 비사이클릭 아릴 환 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의 치환된 그룹이고;
각각의 R은 독립적으로 H, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 8 내지 10원의 비사이클릭 아릴 환, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 포화되거나 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의 치환된 그룹이거나:
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은 이들의 개재하는 원자와 함께 취해져서, 질소 외에, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
R5a는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, 또는 CN이고;
각각의 R6a 및 R6b는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나; R6a 및 R6b는 함께 결합하여 결합을 형성하고;
R6c는 H 또는 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬이고;
m은 1, 2, 또는 3이고; n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 (XXI)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00010
상기 화학식 (XXI)에서,
A, Cy, Cy2, R4b, R6a, R6b, R6c, m, 및 n은 화학식 (I)에 대해 기술된 바와 같고; 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, 또는 CN이다.
일부 구현예에서, X는 -N(H)-이고 Y는 -NH-, -C(H)2- 또는 O이다. 일부 구현예에서, X 및 Y 각각은 -N(H)-이다.
일부 구현예에서, W는 -S(O)-, 또는 -S(O)2-이다. 특수한 구현예에서, W는 -C(O)-이다.
일부 구현예에서, -X-W-Y-는 -N(H)-C(O)-N(H)-, -N(H)-C(O)-CH2-, -CH2-C(O)-N(H)-, -N(H)-S(O)-N(H)-, -N(H)-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-N(H)-, -N(H)-S(O)2-N(H)-, -N(H)-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-N(H)-, 또는 -N(H)-C(O)-이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIa), (IIb), (IIc) 또는 (IId) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00011
.
일부 구현예에서, R2는 H, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt, 또는 CN이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XV) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 따른다:
Figure pct00012
.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XVI) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 따른다:
Figure pct00013
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XVII) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 따른다:
Figure pct00014
.
일부 구현예에서, 활성 부위는 화합물 또는 모이어티(moiety)가 메닌 상의 MLL 부위에 결합하는 공동(cavity)이다. 일부 구현예에서, 활성 부위는 MLL 결합 부위에서 MEN1이다.
일부 구현예에서, 질환 또는 상태는 자가면역 질환(autoimmune disease), 이종면역 질환(heteroimmune disease), 암(cancer), 비만 세포증(mastocytosis), 골다공증(osteoporosis) 또는 골 흡수 장애(bone resorption disorder), 또는 염증 질환(inflammatory disease)이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 또한 다른 단백질-단백질 상호작용 뿐만 아니라 키나제에 영향을 미침으로써 오프-표적 활성을 통해 항-종양제로서 제공될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 협측 투여(buccal administration), 비강 투여, 국소 투여, 또는 직장 투여로부터 선택된 경로를 위해 제형화된다. 일부 구현예에서, 본 발명은 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여함을 포함하여, 자가면역 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서 자가면역 질환은 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis) 또는 루푸스(lupus)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 발명은 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여함을 포함하여, 이종면역 질환(heteroimmune disease) 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서 본 발명은 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여함을 포함하여, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 암은 혈액 세포의 골수 세포주(myeloid line)이다. 일부 구현예에서, 암은 혈액 세포의 림프 세포주이다. 일부 구현예에서, 암은 B-세포 증식 장애(B-cell proliferative disorder)이다. 일부 구현예에서, 암은 혈액 세포의 림프 세포주이다.
일부 구현예에서 혈액 세포의 골수 세포주는 급성 골수 백혈병(acute myeloid leukemia)이다. 일부 구현예에서 혈액 세포의 림프 세포주는 급성 림프아구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia)이다. 일부 구현예에서 B-세포 증식성 장애(B-cell proliferative disorder)는 광범위 큰 B 세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma), 여포성 림프종(follicular lymphoma), 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia)이다. 일부 구현예에서 암(연 조직)은 교아세포종(glioblastoma) 및 췌장 암(pancreatic cancer)이다. 일부 구현예에서 암은 신장 세포 암종(renal cell carcinoma)이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여함을 포함하여, 비만세포증(mastocytosis)을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여함을 포함하여, 골다공증 또는 골 흡수 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여함을 포함하여, 염증성 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
다양한 변수에 대해 상술한 그룹의 임의의 조합이 본원에 고려된다. 본원에 제공된 화합물 상의 치환체 및 치환 패턴은 당해 분야에서 통상의 기술자에 의해 선택되어 화학적으로 안정하고 당해 분야에 공지된 기술로 합성할 수 있는 화합물 뿐만 아니라 본원에 나타낸 화합물을 제공할 수 있음이 이해된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본원의 화합물 중 어느 것의 적어도 하나, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 활성인 대사산물, 약제학적으로 허용되는 전구약물, 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다. 특정의 구현예에서, 본원에 제공된 조성물은 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 및/또는 결합제를 포함한다.
적절한 경로로 투여하기 위해 제형화된 약제학적 조성물 및, 메닌-MLL 활성에 의해 조절되거나 달리 영향받거나, 메닌-MLL 활성이 원인인 것을 시사하는 질환, 장애 또는 상태 중 하나 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 완화에 효과적인 양을 전달하는, 본원에 제공된 화합물 중 하나 이상의 유효 농도, 또는 이의 약제학적으로 효과적인 유도체를 함유하는 수단이 제공된다. 유효량 및 유효 농도는 본원에 개시된 임의의 질환, 장애 또는 상태의 임의의 증상을 완화시키는데 효과적이다.
특정의 구현예에서, i) 생리학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및/또는 부형제; 및 ii) 본원에 제공된 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물을 투여함으로써 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 치료학적 유효량의 본원의 임의의 화합물 중 적어도 하나, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 활성인 대사산물, 약제학적으로 허용되는 전구약물(prodrug), 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물을 환자에게 투여함을 포함하여, 메닌-MLL의 활성을 억제하거나, 환자에서 메닌-MLL 활성의 억제로부터 유리할 수 있는 질환, 장애, 또는 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 메닌-MLL 활성을 억제하거나 메닌-MLL 활성의 억제로부터 유리할 수 있는 질환, 장애, 또는 상태의 치료를 위한 본원에 개시된 화합물의 용도가 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 사람에게 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 경구 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 메닌-MLL 활성의 억제를 위한 의약의 제형을 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 메닌-MLL 활성의 억제를 위한 의약의 제형을 위해 사용된다.
포장재(packaging material), 포장재 내에서 메닌-MLL의 활성의 억제에 효과적인, 본원에 제공된 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체, 및 이러한 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 활성인 대사산물, 약제학적으로 허용되는 전구약물, 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물을 나타내는 표지(label)를 포함하는 제작 물품이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물을 함유하는 조성물을 투여함으로써, 상기 대상체에서 메닌-MLL 활성을 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 필요로 하는 대상체는 자가면역 질환(autoimmune disease), 예컨대, 염증성 창자 질환(inflammatory bowel disease), 관절염(arthritis), 루푸스(lupus), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 건선 관절염(psoriatic arthritis), 골관절염(osteoarthritis), 스틸 질환(Still's disease), 연소성 관절염(juvenile arthritis), 당뇨병(diabetes), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 오드 갑상선염(Ord's thyroiditis), 그레이브스 질환(Graves' disease), 소그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 다발 경화증(multiple sclerosis), 귈랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 급성 산재성 뇌척수염(acute disseminated encephalomyelitis), 애디슨 질환(Addison's disease), 안구간대경련-근간대경련 증후군(opsoclonus-myoclonus syndrome), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 항인지질 항체 증후군(antiphospholipid antibody syndrome), 재생불량성 빈혈(aplastic anemia), 자가면역 간염(autoimmune hepatitis), 만성 소화장애증(coeliac disease), 굿파스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome), 특발성 혈소판감소 자색반증(idiopathic thrombocytopenic purpura), 시신경염(optic neuritis), 피부경화증(scleroderma), 원발 쓸개관 간경화증(primary biliary cirrhosis), 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 다카야수 동맥염(Takayasu's arteritis), 측두 동맥염(temporal arteritis), 웜 자가면역 용혈 빈혈(warm autoimmune hemolytic anemia), 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 건선(psoriasis), 전신 탈모증(alopecia universalis), 베체트 질환(Behcet's disease), 만성 피로(chronic fatigue), 자율신경기능이상(dysautonomia), 자궁내막증(endometriosis), 간질성 방광염(interstitial cystitis), 신경근긴장증(neuromyotonia), 피부경화증(scleroderma), 또는 외음부통증(vulvodynia)을 앓고 있다.
일부 구현예에서, 필요한 대상체는 이종면역 상태(heteroimmune condition) 또는 질환, 예컨대, 이식체 대 숙주 질환(graft versus host disease), 이식(transplantation), 수혈(transfusion), 과민증(anaphylaxis), 알레르기(allergy), 제I형 과민증(type I hypersensitivity), 알레르기성 결막염(allergic conjunctivitis), 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 또는 아토피성 피부염(atopic dermatitis)을 앓고 있다.
특정의 구현예에서, 필요한 대상체는 염증성 질환, 예컨대, 천식(asthma), 맹장염(appendicitis), 안건염(blepharitis), 세기관지염(bronchiolitis), 기관지염(bronchitis), 활액낭염(bursitis), 자궁경관염(cervicitis), 담관염(cholangitis), 담낭염(cholecystitis), 대장염(colitis), 결막염(conjunctivitis), 방광염(cystitis), 누선염(dacryoadenitis), 피부염(dermatitis), 피부근염(dermatomyositis), 뇌염(encephalitis), 심장내막염(endocarditis), 자궁내막염(endometritis), 장염(enteritis), 소장결장염(enterocolitis), 상과염(epicondylitis), 부고환염(epididymitis), 근막염(fasciitis), 섬유염(fibrositis), 위염(gastritis), 위장염(gastroenteritis), 간염(hepatitis), 화농성한선염(hidradenitis suppurativa), 후두염(laryngitis), 유방염(mastitis), 수막염(meningitis), 골수염(myelitis), 심근염(myocarditis), 근염(myositis), 신염(nephritis), 난소염(oophoritis), 고환염(orchitis), 골염(osteitis), 이염(otitis), 췌장염(pancreatitis), 이하선염(parotitis), 심막염(pericarditis), 복막염(peritonitis), 인두염(pharyngitis), 흉막염(pleuritis), 정맥염(phlebitis), 폐렴(pneumonitis), 폐렴(pneumonia), 직장염(proctitis), 전립선염(prostatitis), 신우신염(pyelonephritis), 비염(rhinitis), 난관염(salpingitis), 부비강염(sinusitis), 구내염(stomatitis), 활액막염(synovitis), 힘줄염(tendonitis), 편도염(tonsillitis), 포도막염(uveitis), 질염(vaginitis), 맥관염(vasculitis), 또는 외음염(vulvitis)을 앓고 있다.
일부 구현예에서, 필요한 대상체는 암을 앓고 있다. 일부 구현예에서, 암은 B-세포 증식성 장애, 예컨대, 광범위 큰 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프성 림프종(chronic lymphocytic lymphoma), 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), B-세포 전림프성 백혈병(B-cell prolymphocytic leukemia), 림프형질세포성 림프종(lymphoplasmacytic lymphoma)/발덴스트롬마크로글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia), 비장의 변연부 림프종(splenic marginal zone lymphoma), 혈장 세포 골수종(plasma cell myeloma), 형질세포종(plasmacytoma), 림프절외 변연부 B 세포 림프종(extranodal marginal zone B cell lymphoma), 결절성 변연부 B 세포 림프종(nodal marginal zone B cell lymphoma), 외투세포 림프종(mantle cell lymphoma), 종격(흉선) 큰 B 세포 림프종(mediastinal(thymic) large B cell lymphoma), 혈관내 큰 B 세포 림프종(intravascular large B cell lymphoma), 원발성 삼출액 림프종(primary effusion lymphoma), 버킷 림프종(burkitt lymphoma)/백혈병, 또는 림프종모양 육아종증(lymphomatoid granulomatosis)을 앓고 있다. 일부 구현예에서, 대상체가 암을 앓고 있는 경우, 항암제가 상술한 화합물 중 하나와 더불어 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 필요한 대상체는 혈전색전성 장애(thromboembolic disorder), 예컨대, 심근 경색(myocardial infarct), 협심증(angina pectoris), 혈관형성술 후 재폐색(reocclusion after angioplasty), 혈관형성술 후 재협착(restenosis after angioplasty), 관상동맥 우회술 후 재폐색(reocclusion after aortocoronary bypass), 관상동맥 우회술 후 재협착(restenosis after aortocoronary bypass), 뇌졸중(stroke), 일시적인 허혈(transitory ischemia), 말초 동맥 폐색성 장애(peripheral arterial occlusive disorder), 폐 색전증(pulmonary embolism), 또는 심부 정맥 혈전증(deep venous thrombosis)을 앓고 있다.
일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조를 갖는 화합물을 투여함으로써 자가면역 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 자가면역 질환은 관절염이다. 일부 구현예에서, 자가면역 질환은 루푸스이다. 일부 구현예에서, 자가면역 질환은 염증성 창자 질환(예를 들면, 크론 질환(Crohn's disease) 및 궤양성 결장염(ulcerative colitis)), 류마티스 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 스틸 질환, 연소성 관절염, 루푸스, 당뇨병, 중증 근무력증(myasthenia gravis), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 오드 갑상선염(Ord's thyroiditis), 그레이브스 질환(Graves' disease), 소그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 다발 경화증(multiple sclerosis), 귈랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 급성 산재성 뇌척수염(acute disseminated encephalomyelitis), 애디슨 질환, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역 간염, 만성 소화장애증, 굿파스쳐 증후군, 특발성 혈소판감소 자색반증, 시신경염, 피부경화증, 원발 쓸개관 간경화증, 라이터 증후군, 다카야수 동맥염, 측두 동맥염, 웜 자가면역 용혈 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 전신 탈모증, 베체트 질환, 만성 피로, 자율신경기능이상, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근긴장증, 피부경화증, 또는 외음부통증이다.
일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조를 갖는 화합물을 투여함으로써 이종면역 상태 또는 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 이종면역 상태 또는 장애는 이식체 대 숙주 질환, 이식, 수혈, 과민증, 알레르기, 제I형 과민증, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 또는 아토피성 피부염이다.
일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조를 갖는 화합물을 함유하는 조성물을 투여함으로써 염증성 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 염증 질환은 천식, 염증성 장자 질환(예를 들면, 크론 질환 및 궤양성 결장염), 맹장염, 안건염, 세기관지염, 기관지염, 활액낭염, 자궁경관염, 담관염, 담낭염, 대장염, 결막염, 방광염, 누선염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심장내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 간염, 화농성한선염, 후두염, 유방염, 수막염, 골수염, 심근염, 근염, 신염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심막염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐렴(pneumonitis), 폐렴(pneumonia), 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비강염, 구내염, 활액막염, 힘줄염, 편도염, 포도막염, 질염, 맥관염, 또는 외음염이다.
일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조를 갖는 화합물을 함유하는 조성물을 투여함으로써 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 암은 B-세포 증식성 장애, 예컨대, 광범위 큰 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프성 림프종, 만성 림프성 백혈병, B-세포 전림프성 백혈병, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬마크로글로불린혈증, 비장의 변연부 림프종, 혈장 세포 골수종, 형질세포종, 두경부 변연부 B 세포 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 외투세포 림프종, 종격(흉선) 큰 B 세포 림프종, 혈관내 큰 B 세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 또는 림프종모양 육아종증이다. 일부 구현예에서, 대상체가 암을 앓고 있는 경우, 항암제가 상술한 화합물 중 하나와 더불어 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조를 갖는 화합물을 함유하는 조성물을 투여함으로써 혈전색전성 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 혈전색전성 장애는 심근 경색, 협심증, 혈관형성술 후 재폐색, 혈관형성술 후 재협착, 관상동맥 우회술 후 재폐색, 관상동맥 우회술 후 재협착, 뇌졸중, 일시적인 허혈, 말초 동맥 폐색성 장애, 폐 색전증, 또는 심부 정맥 혈전증을 앓고 있다.
일부 구현예에서, 포유동물에게 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조를 갖는 화합물을 투여함을 포함하여, 염증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 포유동물에게 유효량의 적어도 하나의 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조를 갖는 화합물을 적어도 1회 투여함을 포함하는, 암의 치료 방법이 본원에 제공된다. 암의 유형은 췌장암 및 다른 고형 또는 혈액학적 종양(hematological tumor)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 본 발명은 포유동물에게 유효량의 적어도 하나의 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조를 갖는 화합물을 적어도 1회 투여함을 포함하는, 호흡기 질환(respiratory disease)의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 호흡기 질환은 천식이다. 일부 구현예에서, 호흡기 질환은 성인 호흡곤란 증후군(adult respiratory distress syndrome) 및 알레르기성(외적) 천식(allergic(extrinsic) asthma), 비-알레르기성(내적) 천식(non-allergic(intrinsic) asthma), 급성 중증 천식(acute severe asthma), 만성 천식(chronic asthma), 임상적 천식(clinical asthma), 야간 천식(nocturnal asthma), 알레르겐-유도된 천식(allergen-induced asthma), 아스피린-민감성 천식(aspirin-sensitive asthma), 운동-유도된 천식(exercise-induced asthma), 이소카프닉 과호흡 증후군(isocapnic hyperventilation), 소아-발병 천식(child-onset asthma), 성인-발병 천식(adult-onset asthma), 기침-변형 천식(cough-variant asthma), 직업성 천식(occupational asthma), 스테로이드-내성 천식(steroid-resistant asthma), 및 계절성 천식을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조를 갖는 화합물을 1회 이상 투여함을 포함하는, 류마티스 관절염 및 골관절염의 예방 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 포유동물에게 유효량의 적어도 하나의 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조를 갖는 화합물을 1회 이상 투여함을 포함하는, 피부의 염증 반응의 치료 방법을 제공한다. 이러한 피부의 염증 반응은 예로서, 피부염, 접촉성 피부염(contact dermatitis), 습진(eczema), 두드러기(urticaria), 빨간코(rosacea), 및 흉터(scarring)를 포함한다. 다른 양태는 유효량의 제1의 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조를 갖는 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 피부, 관절, 또는 다른 조직 또는 기관내 건선성 병변(psoriatic lesion)을 감소시키는 방법이다.
특정의 구현예에서, 본 발명은 포유동물에게 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하여, 다음의 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 개시한다. 일부 구현예에서, 질환 또는 상태는 ALL(급성 림프아구성성 백혈병), DLBCL(광범위 큰 B-세포 림프종), FL(여포성 림프종(Follicular Lymphoma)), RCC(신장 세포 암종(Renal Cell Carcinoma)), 차일드훈 수모세포종(Childhoon Medulloblastoma), 교아종(Glioblastoma), 췌장 종양(Pancreatic tumor) 또는 암, 간 암(Liver cancer)(간세포 암종(Hepatocellular Carcinoma)), 전립선 암(Prostate Cancer)(Myc), 삼중음성 유방암(Triple Negative Breast)(Myc), AML(급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukemia)), 또는 MDS(골수 형성이상 증후군(Myelo Dyslplastic Syndrome))이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 상태는 조기-발생 이긴장증(Early-onset Dystonia)이다. 여전히 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 가부키 증후군(Kabuki Syndrome)이다.
일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 p53 유래된 종양(p53 driven tumor)이다.
p53 유래된 종양 및 메닌/MLL1
RUNX2 신호전달 경로(signaling pathway)는 P52 결핍성 암 세포에 대해 특이적인 생존 신호 중 하나이다. RUNX2는 메닌/MLL1 후생적 복합체(epigenetic complex)를 생성하여 MYC의 발현을 유도한다. 메닌/MLL1 복합체의 소 분자 비가역성 억제제를 사용하여, RUNX2/메닌/MLL1/MYC 축을 표적화하는 것은 p53 결함이 있는 암 세포를 사멸하기에 용이한 접근법이다(Shih, et al., A RUNX2-Mediated Epigenetic Regulation of the Survival of p53 Defective Cancer Cells. PLOS Genetics, https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1005884, 2016).
일부 구현예에서, 질환 또는 상태는 MYC 유래된 종양이다.
MYC 유래된 종양 및 메닌/MLL1
MYC는 많은 암에서 광범위하게 포함된 것으로 문서화되어 있으며, 여기서 이의 발현은 사람 암의 70% 이하에서 상승되어 있거나 하향조절되는 것으로 추정된다. 고 수준의 MYC 발현은 공격적인 사람 전립선 암(aggressive human prostate cancer) 및 삼중 음성 유방 암(triple negative breast cancer)과 관련되어 있다(Gurel et al., Mod Pathol. 2008 Sep; 21(9):1156-67; Palaskas et al., Cancer Res. 2011 Aug 1; 71(15):5164-74). Myc-매개된 종양형성의 실험적 모델은 확립된 종양이 Myc에 대해 중독되어 있고 Myd의 하향조절된 발현이 Myc에 대해서 뿐 아니라 영양원에 대해서도 탐닉을 야기함을 제안하고 있다. 이러한 Myc-유도된 변화는 새로운 치료학적 접근법에 대한 유일한 기회를 제공한다. 정상적으로 증식하는 세포(줄기 세포 구획 및 면역 세포)가 또한 재생을 위해 MYC를 사용한다는 사실에도 불구하고, 많은 연구는 암 치료요법에 대해 Myc를 표적화하는 것에 초점이 맞추어져 있다. MYC 발현을 억제하고, Myc-Max 이량체화를 차단하고, Myc-Max-DNA 결합을 억제하고, 주요 Myc 표적 유전자를 방해하기 위한 전략이 제시되고 있다(Dang et al. Cell. 2012, 149(1): 22-35).
종양 억제에서 메닌의 역할은 세포 특이적이고, 간 또 조혈 시스템에서 메닌 파괴는 종양을 생성하지 않는다. 내분비 조직, 간 조직, 골수, 및 조혈 속에서 약물의 농도를 측정하는 것은 중요하다.
상술한 구현예 중 어느 것에서도, 투여가 장내, 비경구, 또는 둘 다이고, 여기서 (a) 제공된 화합물의 유효량이 포유동물에게 전신계 투여되고; (b) 제공된 화합물의 유효량이 포유동물에게 경구 투여되거나; (c) 제공된 화합물의 유효량이 포유동물에게 정맥내 투여되거나; (d) 제공된 화합물의 유효량이 흡입에 의해 투여되거나; (e) 제공된 화합물의 유효량이 비강 투여에 의해 투여되거나; (f) 제공된 화합물의 유효량이 포유동물에게 주사에 의해 투여되거나; (g) 제공된 화합물의 유효량이 포유동물에게 국소(피부)로 투여되거나; (h) 제공된 화합물의 유효량이 안과 투여로 투여되거나; 또는 (i) 제공된 화합물의 유효량이 포유동물에게 직장으로 투여되는, 투여가 장내, 비경구, 또는 둘 다인 구현예이다.
상술한 구현예 중 어느 것에서, 유효량의 제공된 화합물의 단일 투여를 포함하는 일부 구현예, 예를 들면, (i) 제공된 화합물은 1회 투여되거나; (ii) 제공된 화합물은 포유동물에게 1일의 기간에 걸쳐 다수 투여되거나; (iii) 지속적으로; 또는 (iv) 연속적인 일부 구현예가 존재한다.
상술한 구현예 중 어느 것에서, 유효량의 제공된 화합물의 다수 투여를 포함하는 일부 구현예, 예를 들면 (i) 투여된 화합물이 단일 용량으로 투여되고; (ii) 다수 투여 사이의 시간이 6시간 마다이고; (iii) 제공된 화합물이 포유동물에게 8시간마다 투여되는 구현예가 존재한다. 일부 구현예에서, 방법은 약물 비투여일(drug holiday)을 포함하며, 여기서 화합물의 투여는 일시적으로 연기되거나 투여되는 약물의 용량이 일시적으로 감소되며; 약물 비투여일의 말기에, 화합물의 투여가 재개된다. 약물 비투여일의 길이는 2일 내지 1년으로 변할 수 있다.
증식성 장애, 예를 들면, 암의 치료를 포함하는 전술한 구현예 중 어느 것에는 알렘투주맙, 삼산화비소, 아스파라기나제(페길화된(pegylated) 또는 비-페길화된), 베바시주맙, 세툭시맙, 백금-기반 화합물, 예를 들면, 시스플라틴, 클라드리빈, 다우노루비신/독소루비신/이다루비신, 이리노테칸, 플루라라빈, 5-플루오로우라실, 겜투주맙, 메토트렉세이트, Paclitaxel™, 탁솔, 테모졸루마이드, 티오구라닌, 또는 약물의 부류, 예를 들면, 호르몬(항에스트로겐, 항안드로겐, 또는 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체, 인터페론, 예를 들면, 안파 인터페론, 질소 머스타드, 예를 들면, 부설판 또는 멜팔란 또는 메클로르에타민, 레티노이드, 예를 들면, 트레티노인, 토포이소머라제 비가역성 억제제, 예를 들면, 이리노테칸 또는 토포테칸, 타이로신 키나제 비가역성 억제제, 예를 들면, 게피니티닙 또는 이마티닙, 또는 이러한 치료요법에 의해 유도된 신호 또는 증상을 치료하기 위한 제제, 예를 들면, 알로푸리놀, 필그라스팀, 그라니세트롬/온단세트론/팔로노세트론, 드로나비놀로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 추가의 제제를 투여함을 포함하는 일부 구현예가 존재한다.
일부 구현예에서, 화학식 (I) 내지 (XLIIIc)의 화합물은 메닌-MLL 활성의 비가역성 억제제이다. 특정의 구현예에서, 이러한 비가역성 억제제는 효소 검정에서 10 마이크로M 이하의 IC50을 갖는다. 일부 구현예에서, 메닌-MLL 억제제는 1 마이크로M 미만, 및 일부 구현예에서, 0.25 마이크로M 미만의 IC50을 갖는다.
본원에 기술된 방법 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 장점은 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 구체적인 실시예가, 구체적인 구현예를 나타내지만, 본 개시내용의 취지 및 영역 내에서 다양한 변화가 이러한 상세한 설명으로부터 당해 분야의 기술자에게 명백해질 것이므로, 단지 설명의 방식으로 제공됨을 이해하여야 한다. 본원에 사용된 단락 주제는 조직화 목적 만을 위한 것이며 기술된 주제를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 특허, 특허원, 기사, 서적, 매뉴얼, 및 논문을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 본원에 인용된, 모든 문서, 또는 문서의 일부는 어떠한 목적을 위해 이의 전문이 본원에 명확하게 포함된다.
도 1은 CellTiterGlo 세포 생존능 검정에 의해 검출된 바와 같은, 4일 치료 후 HL-60세포 증식에서 증가하는 농도의 화합물 1 및 MI-503(0.027μM-20μM)의 효과를 나타낸다. 각각의 데이타 점은 중복 수행된 개개 실험으로부터의 데이타의 평균±SEM이다.
도 2는 CellTiterGlo 세포 생존능 검정에 의해 검출된 바와 같은, 4일 치료 후 MV-4-11 세포 증식에서 증가하는 농도의 화합물 1 및 MI-503(0.027μM-20μM)의 효과를 나타낸다. 각각의 데이타 점은 중복 수행된 개개 실험으로부터의 데이타의 평균±SEM이다.
도 3은 CellTiterGlo 세포 생존능 검정에 의해 검출된 바와 같은, 4일 치료 후 MOLM-13 세포 증식에서 증가하는 농도의 화합물 1 및 MI-503(0.027μM-20μM)의 효과를 나타낸다. 각각의 데이타 점은 중복 수행된 개개 실험으로부터의 데이타의 평균±SEM이다.
도 4는 CellTiterGlo 세포 생존능 검정에 의해 검출된 바와 같은, 4, 7, 11, 및 14일 치료 후 RS-411, HL-60, MOLM-13, 및 MV411 세포 증식에서 증가하는 농도의 화합물 10의 효과를 나타낸다. 각각의 데이타 점은 중복 수행된 개개 실험으로부터의 데이타의 평균±SEM이다.
도 5는 CellTiterGlo 세포 생존능 검정에 의해 검출된 바와 같은, 4, 7, 11, 및 14일 치료 후 RS-411, HL-60, MOLM-13, 및 MV411 세포 증식에서 증가하는 농도의 화합물 13의 효과를 나타낸다. 각각의 데이타 점은 중복 수행된 개개 실험으로부터의 데이타의 평균±SEM이다.
도 6은 CellTiterGlo 세포 생존능 검정에 의해 검출된 바와 같은, 4, 7, 11, 및 14일(T4, T7, T11, 및 T14) 치료 후 RS-411, HL-60, MOLM-13, 및 MV411 세포 증식에서 증가하는 농도의 화합물 15의 효과를 나타낸다. 각각의 데이타 점은 중복 수행된 개개 실험으로부터의 데이타의 평균±SEM이다.
도 7은 화합물 10의 장기간 증식 검정 결과를 나타낸다.
도 8은 화합물 13, 화합물 15, 및 화합물 23의 장기간 증식 검정 결과를 나타낸다.
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달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 청구된 주제가 속한 당해 분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원의 용어에 대한 다수의 정의가 존재하는 경우에, 본 단락의 것이 우선한다. 참고가 URL 또는 다른 이러한 확인자 또는 주소에 대해 이루어지는 경우, 이러한 확인자는 변할 수 있고 인터넷에서 특수한 정보가 오고 갈 수 있지만, 동일한 정보가 인터넷을 조사함에 의해 발견될 수 있음이 이해된다. 이에 대한 참고는 이러한 정보의 이용가능성 및 공공의 보급을 입증한다.
앞서의 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적인 것이며 청구된 임의의 주제를 한정하는 것이 아님이 이해되어야 한다. 본 출원에서, 단수의 사용은 구체적으로 달리 기술하지 않는 한, 복수를 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형 하나("a", "an") 및 그것("the")은 문맥이 달리 명확하게 나타내지 않는 한 복수의 참고를 포함하는 것을 주목하여야 한다. 용어 "포함하는" 뿐만 아니라, 다른 형태, 예를 들어, "포함하다(include, includes)" 및 "포함된(included)"은 제한되지 않는다. 표준 화학 용어의 정의는 참고 연구, 예를 들면, Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) 및 B (2001), Plenum Press, New York에서 찾을 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 당해 분야의 기술내의 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술, 약리학의 통상의 방법이 사용된다. 구체적인 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 약제 화학과 관련하여 사용된 명명법, 및 이의 실험실 과정 및 기술은 당해 분야에 공지된 것이다. 표준 기술을 화학적 합성, 화학적 분석, 약제학적 제조, 제형, 및 전달, 및 환자의 치료에 사용할 수 있다. 표준 기술은 재조합 DNA, 올리고뉴클레오타이드 합성, 및 조직 배양 및 형질전환(예컨대, 전기영동, 지질감염)을 위해 사용될 수 있다. 반응 및 정제 기술은 예컨대, 제조업자의 명세의 키트(kit)를 사용하거나 당해 분야에서 일반적으로 달성된 바와 같이 또는 본원에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 앞서의 기술 및 과정은 당해 분야에 잘 공지된 통상의 방법으로 및 본 명세서 전체에 인용되고 논의된 다양한 일반적이고 보다 특이적인 참고에 기술된 바와 같이 일반적으로 수행될 수 있다.
본원에 기술된 방법 및 조성물이 본원에 기술된 특수한 방법, 프로토콜, 세포주, 작제물, 및 시약에 한정되지 않으며, 따라서 변할 수 있음이 이해되어야 한다. 본원에 사용된 전문용어는 단지 특수한 구현예를 기술할 목적을 위한 것이며, 첨부된 청구범위에 의해서만 한정될, 본원에 기술된 방법 및 조성물의 영역을 제한하려는 의도가 아님이 이해되어야 한다.
본원에 언급된 모든 공보 및 특허는 예를 들면, 공보에 기술된 구조 및 방법을 기술하고 개시하기 위해 이의 전문이 참고로 본원에 인용되며, 이는 본원에 기술된 방법, 조성물 및 화합물과 관련하여 사용될 수 있다. 본원에 논의된 공보는 본 출원의 출원일 전에 이의 개시내용에 대해서만 제공된다. 본원의 어느 것도 본원에 기술된 발명자가 선행 발명으로 인하여 또는 임의의 다른 이유로 이러한 개시내용을 선행하는 자격이 주어지지 않음을 허용하는 것으로 고려되지 않아야 한다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 15개의 탄소 원자(예컨대, C1-C15 알킬)을 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. 특정의 구현예에서, 알킬은 1 내지 13개의 탄소 원자(예컨대, C1-C13 알킬)를 포함한다. 특정의 구현예에서, 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자(예컨대, C1-C8 알킬)를 포함한다. 일부 구현예에서, 알킬은 5 내지 15개 탄소 원자(예컨대, C5-C15 알킬)를 포함한다. 특정의 구현예에서, 알킬은 5 내지 8개의 탄소 원자(예컨대, C5-C8 알킬)를 포함한다. 알킬은 분자의 나머지에 단일 결합에 의해 부착되어 있고, 예를 들면, 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필(n-pr), 1-메틸에틸(이소-프로필 또는 i-Pr), n-부틸 (n-Bu), n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸, 또는 t-Bu), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등이다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 알킬 그룹은 하기 정의되고 기술된 바와 같이 임의 치환된다.
알킬 그룹은 또한 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬"일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 . . . C1-Cx를 포함한다.
"알케닐"은 탄소 및 수소 원자 만으로 이루어지고, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄 라디칼 그룹을 지칭한다. 특정의 구현예에서, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되어 있으며, 예를 들면, 에테닐(즉, 비닐),프로프(prop)-1-에닐(즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등이다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 알케닐 그룹은 하기 및 본원에 정의되고 기술된 바와 같이 임의 치환된다.
"알키닐"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄 라디칼 그룹을 지칭한다. 특정의 구현예에서, 알키닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다.일부 구현예에서, 알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알키닐은 분자의 나머지에 단일 결합에 의해 부착되어 있으며, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 알키닐 그룹은 하기 및 본원에 정의되고 기술된 바와 같이 임의 치환된다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 분자의 나머지를 라디칼 그룹에 연결시키고, 탄소 및 수소로만 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 2가 탄화수소 쇄를 지칭하며, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등이다. 알킬렌 쇄는 분자의 나머지에 단일 결합을 통해 및 라디칼 그룹에 단일 결합을 통해 부착되어 있다. 분자의 나머지 및 라디칼 그룹에 대한 알킬렌 쇄의 부착 점은 알킬렌 쇄내 하나의 탄소 원자를 통하거나 쇄내 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 알킬렌 쇄는 하기 및 본원에 정의되고 기술된 바와 같이 임의 치환된다.
"알케닐렌" 또는 "알케닐렌 쇄"는 분자의 나머지를 라디칼 그룹에 연결하고, 탄소 및 수소로만 이루어져 있고, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하고 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 2가 탄화수소 쇄를 지칭하고, 예를 들면, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등이다. 알케닐렌 쇄는 분자의 나머지에 이중 결합 도는 단일 결합을 통해서 및 라디칼 그룹에 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 부착되어 있다. 분자의 나머지 및 라디칼 그룹에 대한 알케닐렌 쇄의 부착 점은 쇄 내에서 하나의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 알케닐렌 쇄는 하기 및 본원에 정의되고 기술된 바와 같이 임의 치환된다. "아릴"은 환 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 환 시스템으로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 환 시스템은 수소 원자 및 6 내지 18개의 탄소 원자의 탄소 만을 함유하며, 여기서 환 시스템내 환 중 적어도 하나는 완전히 불포화되는데, 즉, 이는 휘켈 이론에 따라 사이클릭, 탈국재화된 (4n+2)π-전자 시스템을 함유한다. 아릴 그룹은 페닐(Ph), 플루오레닐, 및 나프틸과 같은 그룹을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두어 "아르"(예를 들면, "아르알킬"에서와 같이)는 하기 및 본원에 정의되고 기술된 바와 같이 임의 치환된 아릴 라디칼을 포함함을 의미한다.
"아르알킬"은 화학식 -Rc-아릴의 라디칼을 지칭하며 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄, 예를 들면, 벤질, 디페닐메틸 등이다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대해 상술한 바와 같이 임의 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 그룹에 대해 상술한 바와 같이 임의 치환된다.
"아르알케닐"은 화학식 -Rd-아릴의 라디칼을 지칭하고 여기서 Rd는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 쇄이다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 그룹에 대해 상술한 바와 같이 임의 치환된다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄 부분은 알케닐렌 그룹에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의 치환된다.
"아르알키닐"은 화학식 -Re-아릴을 지칭하고, 여기서 Re는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 쇄이다. 아르알키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 그룹에 대해 상기 기술된 바와 같이 임의 치환된다. 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄 부분은 알키닐렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의 치환된다.
"카보사이클릴"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 안정한 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이는 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는, 융합되거나 브릿지된 환 시스템을 포함한다. 특정의 구현예에서, 카보사이클릴은 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 카보사이클릴은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 카보사이클릴은 분자의 나머지에 단일 결합에 의해 부착된다. 카보사이클릴은 임의 포화(즉, 단일의 C-C 결합 만을 함유)되거나 불포화(즉, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유)된다. 완전 포화된 카보사이클릴 라디칼은 또한 "사이클로알킬"로 지칭된다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예는, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 불포화된 카보사이클릴은 또한 "사이클로알케닐"로서 지칭된다. 모노사이클릭 사이클로알케닐의 예는 예컨대, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 및 사이클로옥테닐을 포함한다. 폴리사이클릭 카보사이클릴 라디칼은 예를 들면, 아다만틸, 노르보르닐(즉, 비사이클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 기술하지 않는 한, 용어 "카보사이클릴"은 하기 및 본원에 정의되고 기술된 바와 같이 임의 치환된 카보사이클릴 라디칼을 포함함을 의미한다. "할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 치환체를 지칭한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로알키닐" 및 "할로알콕시"는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 구조를 포함하고 여기서 적어도 하나의 수소는 할로겐 원자로 대체된다. 2개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 특정의 구현예에서,할로겐 원자는 모두 서로 동일하다. 2개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 일부 구현예에서, 할로겐 원자는 모두 서로 동일하지 않다.
"플루오로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하며, 이는 상기 정의된 바와 같은, 하나 이상의 라디칼에 의해 치환되고, 예를 들면, 트리플루올메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등이다. 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 그룹에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의 치환된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "비-방향족 헤테로사이클", "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로알리사이클릭"은 비-방향족 환을 지칭하고 여기서 환을 형성하는 하나 이상의 원자는 헤테로원자이다. "비-방향족 헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로알킬" 그룹은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함한다. 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴로 융합될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 환은 3 내지 14개의 환 원자, 예를 들면, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 9개 이상의 원자에 의해 형성될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 환은 임의 치환될 수 있다. 특정의 구현예에서, 비-방향족 헤테로사이클은 하나 이상의 카보닐 또는 티오카보닐 그룹, 예를 들면, 옥소- 및 티오-함유 그룹을 함유한다. 헤테로사이클로알킬의 예는 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드, 사이클릭 카바메이트, 테트라하이드로티오피란, 4H-피란, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 1,3-디옥산, 1,4-디옥신, 1,4-디옥산, 피페라진, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 마레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오카바비투르산, 디옥소피페라진, 하이단토인, 디하이드로우라실, 모르폴린, 트리옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔, 1,3-디옥솔란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 및 1,3-옥사티올란을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 비-방향족 헤테로사이클로서 또한 지칭된, 헤테로사이클로알킬 그룹의 예시적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00015
, 등. 용어 헤테로알리사이클릭은 또한 탄수화물의 모든 환 형태, 예를 들면, 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 구조에 따라서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 헤테로사이클로알킬렌 그룹)일 수 있다.
"헤테로아릴"은 2 내지 17개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 18원의 방향족 환 라디칼로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은, 헤테로아릴 라디칼은 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템이고, 여기서 환 시스템내 환 중 적어도 하나는 완전히 불포화되어 있으며, 즉, 이는 사이클릭, 탈국재화된 (4n+2)π-전자 시스템을 함유한다. 헤테로아릴은 융합되거나 브릿지된 환 시스템을 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 환은 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 9개 이상의 환 원자를 갖는다. 헤테로아릴 라디칼 내 헤테로원자(들)은 임의 산화된다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재한 경우 임의로 사급화된다. 헤테로아릴은 환(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 헤테로아릴의 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤녹사졸릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 사이클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디하이드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥사아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 타아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 하기 및 본원에 정의되고 기술된 바와 같이 임의 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함함을 의미한다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하며 여기서 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착 점이 헤테로아릴 라디칼내 질소 원자를 통한다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기술된 바와 같이 임의 치환된다.
"C-헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하며 여기서 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착 점은 헤테로아릴 라디칼내 탄소 원자를 통한다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의 치환된다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로아릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 헤테로아릴이 질소-함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 그룹에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의 치환된다.
"설파닐"은 -S- 라디칼을 지칭한다.
"설피닐"은 -S(=O)- 라디칼을 지칭한다.
"설포닐"은 -S(=O)2- 라디칼을 지칭한다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 지칭한다.
"이미노"는 =NH 라디칼을 지칭한다.
"티옥소"는 =S 라디칼을 지칭한다.
"알콕시" 그룹은 (알킬)O- 그룹을 지칭하고, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
"아릴옥시"는 (아릴)O- 그룹을 지칭하고, 여기서 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
"카보사이클릴알킬"은 카보사이클릴 그룹으로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. "사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬 그룹으로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. 비-제한적인 사이클로알킬알킬 그룹은 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은 임의 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼을 포함하고 여기서 하나 이상의 골격 쇄 원자는 헤테로원자, 예컨대, 산소, 질소, 황, 규소, 인 또는 이의 조합이다. 헤테로 원자(들)은 헤테로알킬 그룹의 임의의 전방 위치에 또는 헤테로알킬 그룹이 분자의 나머지에 부착된 위치에 위치할 수 있다. 예는 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 2개 이하의 헤테로원자는 예로서, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이, 연속적일 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 원자를 지칭한다. 헤테로원자는 전형적으로 산소, 황, 질소, 규소 및 인으로부터 독립적으로 선택되지만 이러한 원자에 한정되지 않는다. 2개 이상의 헤테로원자가 존재하는 구현예에서, 2개 이상의 헤테로원자는 모두 다른 것과 동일하거나, 2개 이상의 헤테로원자 모두는 다른 것과 각각 상이할 수 있다.
용어 "결합", "직접 결합" 또는 "단일 결합"은 2개의 원자, 또는 결합에 의해 결합된 원자가 보다 큰 구조의 부분인 것으로 고려되는 경우 2개의 모이어티 원자가 결합에 의해 결합되어 있는 경우 2개의 모이어티 사이의 화학 결합을 지칭한다.
"이소시아네이토" 그룹은 -NCO 그룹을 지칭한다.
"이소티오시아네이토" 그룹은 -NCS 그룹을 지칭한다.
용어 "모이어티"는 분자의 특수한 분절 또는 기능성 그룹을 지칭한다. 화학적 모이어티는 흔히 분자내 봉매(embedding)되거나 분자에 첨부된 흔히 인식된 화학적 실체이다.
"티오알콕시" 또는 "알킬티오" 그룹은 -S-알킬 그룹을 지칭한다.
"알킬티오알킬" 그룹은 -S-알킬 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "아실옥시"는 화학식 RC(=O)O-의 그룹을 지칭한다.
"카복시"는 -C(O)OH 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "아세틸"은 화학식 -C(=O)CH3의 그룹을 지칭한다.
"아실"은 그룹 -C(O)R을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "트리할로메탄설포닐"은 화학식 X3CS(=O)2-의 그룹을 지칭하고, 여기서 X는 할로겐이다.
"시아노알킬"은 적어도 하나의 시아노 그룹으로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "N-설폰아미도" 또는 "설포닐아미노"는 화학식 RS(=O)2NH-의 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "O-카바밀"은 화학식 -OC(=O)NR2의 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "N-카바밀"은 화학식 ROC(=O)NH-의 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "O-티오카바밀"은 화학식 -OC(=S)NR2의 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, "N-티오카바밀"은 화학식 ROC(=S)NH-의 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "C-아미도"는 화학식 -C(=O)NR2의 그룹을 지칭한다.
"아미노카보닐"은 -CONH2 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "N-아미도"는 화학식 RC(=O)NH-의 그룹을 지칭한다.
"하이드록시알킬"은 적어도 하나의 하이드록시 그룹으로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 하이드록시알킬의 비-제한적 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"알콕시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은, 알콕시 그룹으로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다.
"알케닐옥시" 그룹은 (알케닐)O- 그룹을 지칭하고, 여기서 알케닐은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "알킬아미노"는 -N(알킬)xHy 그룹을 지칭하고, 여기서 x 및 y는 x=1, y=1 및 x=2, y=0 중에서 선택된다. x=2인 경우, 알킬 그룹은, 이들이 부착된 N 원자와 함께 취해져서, 사이클릭 환 시스템을 임의로 형성할 수 있다.
"알킬아미노알킬"은 본원에 정의된 바와 같은, 알킬아민으로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은, 알킬 라디칼을 지칭한다.
"아미드"는 화학식 -C(O)NHR 또는 -NHC(O)R를 지닌 화학적 모이어티이고, 여기서 R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(환 원자를 통해 결합됨) 및 헤테로알리사이클릭(환 탄소를 통해 결합됨)로부터 선택된다. 아미드 모이어티는 아미노산 또는 펩타이드 분자와 본원에 기술된 화합물 사이에 연결을 형성함으로써 전구약물(prodrug)을 형성할 수 있다. 본원에 기술된 화합물 상의 임의의 아민, 또는 카복실 측쇄는 아미드화될 수 있다. 이러한 아미드를 제조하는 과정 및 특수한 그룹은 당해 분야의 기술자에게 공지되어 있고 참고문헌 자료, 예를 들면 문헌: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999에서 용이하게 찾을 수 있고, 이는 이의 전문이 참고로 본원에 포함된다.
용어 "에스테르"는 화학식 -COOR를 지닌 화학적 모이어티를 지칭하고, 여기서 R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(환 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로알리사이클릭(환 탄소를 통해 결합됨)을 지칭한다. 본원에 기술된 화합물 상의 임의의 하이드록시, 또는 카복실 측쇄는 에스테르화될 수 있다. 이러한 에스테르를 제조하는 과정 및 특정 그룹은 당해 분야의 기술자에게 공지되어 있고 참고문헌 자료, 예를 들면, 문헌: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999에서 용이하게 찾을 수 있으며, 이는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "환"은 임의의 공유결합적으로 폐쇄된 구조를 지칭한다. 환은 예를 들면, 카보사이클(예컨대, 아릴 및 사이클로알킬), 헤테로사이클(예컨대, 헤테로아릴 및 비-방향족 헤테로사이클), 방향족화합물(예컨대, 아릴 및 헤테로아릴), 및 비-방향족화합물(예컨대, 사이클로알킬 및 비-방향족 헤테로사이클)을 포함한다. 환은 임의 치환될 수 있다. 환은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "환 시스템"은 1개, 또는 1개 이상의 환을 지칭한다.
용어 "원 환(membered ring)"은 임의의 사이클릭 구조를 포함할 수 있다. 용어 "원"은 환을 구성하는 골격 원자의 수를 나타냄을 의미한다. 따라서, 예를 들면, 사이클로헥실, 피리딘, 피란 및 티오피란은 6-원 환이고 사이클로펜틸, 피롤, 푸란, 및 티오펜은 5-원 환이다.
용어 "융합된"은 2개 이상의 환이 하나 이상의 결합을 공유하는 구조를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 본 발명의 화합물은 "임의 치환"될 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행되는 여부에 상관없이, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체됨을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "임의 치환된" 그룹은 그룹의 각각의 치환가능한 위치에서 적합한 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조내에서 하나 이상의 위치는 구체화된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 고찰된 치환체의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 야기하는 것이다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "안정한"은 이의 생산, 검출, 및, 특정의 구현예에서, 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 이의 회수, 정제, 및 사용을 허용하는 조건에 적용되는 경우 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
"임의 치환된" 그룹의 치환가능한 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4Ro; -(CH2)0-4ORo; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)ORo; -(CH2)0-4CH(ORo)2; -(CH2)0-4SRo; -(CH2)0-4Ph이고 이는 Ro; Ro로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; Ro로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; Ro로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(Ro)2; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro; -N(Ro)C(S)Ro; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2; -N(Ro)C(S)NRo 2; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo; -N(Ro)N(Ro)C(O)Ro; -N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2; -N(Ro)N(Ro)C(O)ORo; -(CH2)0-4C(O)Ro; -C(S)Ro; -(CH2)0-4C(O)ORo; -(CH2)0-4C(O)SRo; -(CH2)0-4C(O)OSiRo 3; -(CH2)0-4OC(O)Ro; -OC(O)(CH2)0-4SRo-, SC(S)SRo; -(CH2)0-4SC(O)Ro; -(CH2)0-4C(O)NRo 2; -C(S)NRo 2; -C(S)SRo; -(CH2)0-4OC(O)NRo 2; -C(O)N(ORo)Ro; -C(O)C(O)Ro; -C(O)CH2C(O)Ro; -C(NOR)Ro; -(CH2)0-4SSRo; -(CH2)0-4S(O)2Ro; -(CH2)0-4S(O)2ORo; -(CH2)0-4OS(O)2Ro; -S(O)2NRo 2; -(CH2)0-4S(O)Ro; -N(Ro)S(O)2NRo 2; -N(Ro)S(O)2Ro; -N(ORo)Ro; -C(NH)NRo 2; -P(O)2Ro; -P(O)Ro 2; -OP(O)Ro 2; -OP(O)(ORo)2; SiRo 3; -(C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬렌)O-N(Ro)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬렌)C(O)O-N(Ro)2(여기서 각각의 Ro은 하기 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있고 독립적으로 수소, C1-6-지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5 또는 6원의 헤테로아릴 환), 또는 5 또는 6원의 포화되거나, 부분 불포화된다)되거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 환이거나, 상기 정의에도 불구하고, Ro의 2개의 독립된 존재는, 이의 개재된 원자(들)과 함께 취해져서, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는, 3 내지 12원의 포화된, 부분 불포화된, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 모노- 또는 비사이클릭 환을 형성한다)이다.
Ro(또는 이의 개재된 원자와 함께 Ro의 2개의 독립된 존재를 취하여 형성된 환) 상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●이고 각각의 R●는 비치환되거나 "할로"가 선행하는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, C1-4-지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 5 또는 6원의 포화되거나, 부분 불포화되거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 환이다. Ro의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의 치환된" 그룹의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환체는 =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-를 포함하고, 여기서 R*의 각각의 독립적인 존재는 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있거나, 비치환된 5 또는 6원의 포화되거나, 부분 불포화된 C1-6-지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 환으로부터 선택된다. "임의 치환된" 그룹의 인접한 치환가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환체는 -O(CR* 2)2-3O-를 포함하고, 여기서 R*의 각각의 독립적인 존재는 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있거나, 비치환된 5 또는 6원의 포화되거나, 부분 불포화된 C1-6-지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 환으로부터 선택된다.
R*의 지방족 그룹 상의 적합한 치환체는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하고, 여기서 각각의 R●은 비치환되거나 "할로"가 선행한 경우, 하나 이상의 할로겐으로 치환되고, 독립적으로 C1-4-지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 포화되거나, 부분 불포화된 5 또는 6원의 아릴 환이다.
"임의 치환된" 그룹의 치환가능한 질소 상의 적합한 치환체는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하고, 여기서 각각의 R†는 독립적으로 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 비치환된 -OPh, 또는 포화되거나, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 부분 불포화된 비치환된 5 또는 6원의 아릴 환이거나, 상기 정의에도 불구하고 R†의 2개의 독립된 존재는, 개재되는 원자(들)과 함께 취해져서, 포화되거나, 부분 불포화된, 비치환된 3 내지 12원, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 모노- 또는 비사이클릭 환을 형성한다.
R†의 지방족 그룹 상의 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -O●R, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이고, 여기서 각각의 R●는 비치환되거나 "할로"가 선행된 경우, 하나 이상의 할로겐으로 치환되고, 독립적으로 C1-4-지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 포화되거나, 부분 불포화된 5 또는 6원의 아릴 환이다.
용어 "친핵체" 또는 "친핵성"은 전자가 풍부한 화합물, 또는 이의 모이어티를 지칭한다.
용어 "친핵체", 또는 "친핵성"은 전자가 불량하거나 전자가 결여된 분자, 또는 이의 모이어티를 지칭한다. 친핵체의 예는 미카엘 수용체 모이어티(Michael acceptor moieties)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 제형, 조성물 또는 성분과 관련하여, 용어 "허용되는" 또는 "약제학적으로 허용되는"은 치료되는 대상체의 일반적인 건강에 지속적으로 유해한 효과를 가지지 않거나 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 파기하지 않고 비교적 무독성임을 의미한다.
본원에 사용된 것으로서, 특수한 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여에 의한 특수한 질환, 장애 또는 상태의 증상의 특수한 "완화"는 화합물 또는 조성물의 투여에 기여하거나 이와 관련될 수 있는 영구적이거나 일시적이거나, 지속적이거나 단기적인 것에 상관없이, 중증도의 임의의 축소, 발병의 지연, 진행의 지연 또는 기간의 단축을 지칭한다.
"생체이용율"은 본원에 개시된 화합물, 예를 들면, 연구중인 동물 또는 사람의 일반적인 순환내로 전달되는 임의의 화학식 (I) 내지 (XLIIIc)의 화합물의 중량 퍼센트를 지칭한다. 정맥내 투여된 경우 약물의 총 노출(AUC(0-∞))은 일반적으로 100% 생이용가능성(F%)으로 정의된다. "경구 생체이용율"은 본원에 개시된 화합물, 예를 들면, 약제학적 조성물이 경구 투여된 경우 화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것의 화합물이 정맥내 주사와 비교하여 일반 순환내로 흡수되는 정도를 지칭한다.
"혈액 혈장 농도"는 대상체(subject)의 혈액의 혈장 구성성분 내 본원에 개시된 화합물, 예를 들면, 화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것의 화합물의 농도를 지칭한다. 화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것의 화합물의 혈장 농도는 물질대사와 관련한 다양성 및/또는 다른 치료제와의 가능한 상호작용으로 인하여, 대상체 사이에서 유의적으로 변할 수 있음이 이해된다. 본원에 개시된 일부 구현예에 따라서, 화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것의 화합물의 혈액 혈장 농도는 대상체마다 변할 수 있다. 유사하게, 최대 혈장 농도(Cmax) 또는 최대 혈장 농도에 이르는 시간(Tmax), 또는 혈장 농도 시간 곡선 하 총 영역(total area under the plasma concentration time curve)(AUC(0-∞))과 같은 값은 대상체마다 변할 수 있다. 이러한 가변성으로 인하여, 화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것의 화합물의 "치료학적 유효량"을 구성하는데 필수적인 양은 대상체마다 변할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "동시-투여" 등은 단일 환자에 대한 선택된 치료제의 투여를 포함함을 의미하며, 제제가 동일하거나 상이한 투여 경로로 또는 동일하거나 상이한 시간에 투여되는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 치료되는 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 일부 정도까지 경감시킬 투여되는 제제 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 결과는 질환의 신호, 증상, 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 다른 바람직한 변경일 수 있다. 예를 들면, 치료학적 사용을 위한 "유효량"은 과도한 부작용없이 질환 증상에서 임상적으로 유의적인 감소를 제공하는데 필요한 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개개 경우에서 적절한 "유효량"은 기술, 예를 들면, 용량 추정 연구(dose escalation study)를 사용하여 결정할 수 있다. 용어 "치료학적 유효량"은 예를 들면, 예방학적 유효량을 포함한다. 본원에 개시된 화합물의 "유효량"은 과도한 부작용없이 목적한 약리학적 효과 또는 치료학적 개선 효과를 달성하는데 효과적인 양이다. "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 것의 화합물의 물질대사에서의 변화, 대상체의 연령, 체중, 일반적인 상태, 치료되는 상태, 치료되는 상태의 중증도, 및 처방하는 의사의 판단에 기인하여 대상체마다 변할 수 있음이 이해된다. 단지 예로서, 치료학적 유효량은 용량 추정 임상 시험을 포함하나 이에 한정되지 않는, 통상의 실험으로 결정할 수 있다.
용어 "향상시키다" 또는 "향상시키는"은 목적한 효과를 잠재적으로 또는 기간적으로 증가시키거나 연장시킴을 의미한다. 예로서, 치료학적 효과를 "향상시키는"은 질환, 장애 또는 상태의 치료 동안 치료제의 효과를 잠재적으로 또는 기간적으로 증가시키거나 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은, "향상-유효량"은 질환, 장애 또는 상태의 치료시 치료제의 효과를 향상시키기에 적절한 양을 지칭한다. 환자에서 사용된 경우, 이러한 사용에 효과적인 양은 질환, 장애 또는 상태, 이전 치료요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료하는 주치의의 판단에 의존할 것이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "동일한"은 동일한 2개 이상의 순서 또는 서브순서(subsequence)를 지칭한다. 또한, 본원에 사용된 바와 같은, "실질적으로 동일한"은 비교 범위(window)에 걸쳐 최대 상응성에 대해 비교하거나 정렬하는 경우 동일한 순차적 단위의 퍼센트를 갖는 2개 이상의 서열, 또는 비교 알고리즘 또는 수동 정렬을 사용하거나 외관 검사(visual inspection)에 의해 측정된 것으로서 지정된 영역을 지칭한다. 단지 예로서, 2개 이상의 서열은 순차적 단위가 구체적인 영역에 걸쳐서 약 60% 동일하거나, 약 65% 동일하거나, 약 70% 동일하거나, 약 75% 동일하거나, 약 80% 동일하거나, 약 85% 동일하거나, 약 90% 동일하거나, 약 95% 동일한 경우 "실질적으로 동일"할 수 있다. 이러한 퍼센트는 2개 이상의 서열의 "동일성 퍼센트"를 기술한다. 서열 동일성은 길이가 적어도 약 75 내지 100개인 순차적인 단위인 영역, 길이가 약 50개의 순차적인 단위인 영역에 걸쳐, 또는 규정되지 않은 경우, 전체 서열에 걸쳐 존재할 수 있다. 이러한 정의는 또한 시험 서열의 완료를 지칭한다. 예로서만, 2개 이상의 폴리펩타이드 서열은 아미노산 잔기가 동일한 경우 동일하지만, 아미노산 잔기가 구체적인 영역에 걸쳐 약 60% 동일하거나, 약 65% 동일하거나, 약 70% 동일하거나, 약 75% 동일하거나, 약 80% 동일하거나, 약 85% 동일하거나, 약 90% 동일하거나, 약 95% 동일한 경우 "실질적으로 동일"하다. 동일성은 길이가 적어도 약 75 내지 100개 아미노산인 영역, 길이가 약 50개 아미노산인 영역, 또는 규정하지 않는 경우, 폴리펩타이드 서열의 전체 서열에 걸쳐 존재할 수 있다. 또한, 예로서만, 2개 이상의 폴리뉴클레오타이드 서열은 핵산 잔기가 동일한 경우 동일하지만, 핵산 잔기가 구체적인 영역에 걸쳐 약 60% 동일하거나, 약 65% 동일하거나, 약 70% 동일하거나, 약 75% 동일하거나, 약 80% 동일하거나, 약 85% 동일하거나, 약 90% 동일하거나, 약 95% 동일한 경우 2개 이상의 폴리뉴클레오타이드 서열은 "실질적으로 동일"하다. 동일성은 길이가 적어도 약 75 내지 10개 핵산인 영역, 길이가 약 50개 핵산인 영역, 또는 규정하지 않은 경우 폴리뉴클레오타이드 서열의 전체 서열에 걸쳐 존재할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "단리된"은 목적하지 않은 구성성분으로부터 목적한 구성성분을 분리하고 제거함을 지칭한다. 단리된 물질은 건조 또는 반-건조 상태, 또는 용액, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 수용액일 수 있다. 단리된 구성성분은 균질한 상태이거나 단리된 구성성분은 추가의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 일부일 수 있다. 예로서만, 핵산 또는 단백질은, 이러한 핵산 또는 단백질이 이와 함께 이것이 천영 성태로 연합되는 핵산 구성성분의 적어도 일부가 없거나, 핵산 또는 단백질이 생체내(in vivo) 또는 시험관내(in vitro) 생산의 농도보다 더 높은 수준으로 농축되는 경우 "단리"된다. 또한, 예로서, 유전자는 유전자를 플랭킹(flanking)하고 목적한 유전자 이외의 단백질을 암호화하는 개방 단독 프레임(open reading frame)으로부터 분리된 경우 단리된다.
본원에 개시된 화합물의 "대사산물"은 화합물이 대사되는 경우 형성된 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사산물"은 화합물이 대사되는 경우 형성된 화합물의 생물학적으로 활성인 유도체를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "대사된"은 특수한 물질이 유기체에 의해 변화되는 공정(예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매된 반응)의 합을 지칭한다. 따라서, 효소는 화합물에 대해 특정한 구조적 변경을 생산할 수 있다. 예를 들면, 시토크롬 P450은 다양한 산화 및 환원 반응을 촉매하지만 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐 트랜스퍼라제는 활성화된 글루쿠론산 분자의 방향족 알코올, 지방족 알코올, 카복실산, 아민 및 유리 설프하이드릴 그룹으로의 전환을 촉매한다. 물질대사에 대한 추가의 정보는 문헌: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)으로부터 입수할 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 물질대사는 화합물을 숙주에게 투여하고 숙주로부터 조직 샘플을 분석하거나, 화합물을 간세포와 시험관내에서 항온처리하고 수득되는 화합물을 분석함으로써 확인할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물의 물질대사는 산화공정에 의해 형성되며 상응하는 하이드록시-함유 화합물에 상응한다. 일부 구현예에서, 화합물을 약리학적으로 활성인 대사산물로 물질대사된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "조절하다"는 표적과 직접 또는 간접적으로 상호작용함으로써 표적의 활성을 변경시킴을, 예를 들면, 예로서만, 표적의 활성을 향상시키거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 표적의 활성을 연장시킴을 의미한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "조절인자"는 분자의 활성을 변경시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들면, 조절인자는 조절인자의 부재하에서 활성의 크기와 비교하여 분자의 특정 활성의 크기에서의 증가 또는 감소를 유발할 수 있다. 특정의 구현예에서, 조절인자는 억제제이며, 이는 분자의 하나 이상의 활성의 크기를 감소시킨다. 특정의 구현예에서, 억제제는 분자의 하나 이상의 활성을 완전히 방지(prevention)한다. 특정의 구현예에서, 조절인자는 활성인자이며, 이는 분자의 적어도 하나의 활성의 크기를 증가시킨다. 특정의 구현예에서 조절인자의 존재는 조절인자의 부재하에서 발생하지 않는 활성을 생성한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "비가역적 억제제"는 표적 단백질(예컨대, 메틴)과 접촉시 단백질과 함께 또는 내에서 신규한 공유 결합의 형성을 유발함으로써, 비가역적 억제제의 후속적인 존재 또는 부재에도 불구하고, 표적 단백질의 생물학적 활성(예컨대, 포스포트랜스퍼라제 활성) 중 하나 이상을 약화시키거나 폐기시키는 화합물을 지칭한다. 대조적으로, 표적 단백질과 접촉시 가역성 억제제 화합물은 단백질과 함께 또는 내에서 신규한 공유결합성 결합의 형성을 유발하지 않으므로 표적 단백질로부터 연합되거나 해리될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "메닌-MLL 단백질-단백질 상호작용의 비가역성 억제제"는 메닌의 아미노산 잔기와 공유결합을 형성할 수 있는 메닌의 억제제를 지칭한다. 일 구현예에서, 메닌의 비가역성 억제제는 메닌의 Cys 잔기와 공유결합성 결합을 형성할 수 있고; 특수한 구현예에서, 비가역성 억제제는 메닌의 Cys 329번 잔기(또는 이의 동족체)와 공유결합성 결합을 형성할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "예방학적 유효량"은 치료되는 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 일부 정도 완화시킬 환자에게 적용된 조성물의 양을 지칭한다. 이러한 예방학적 적용에서, 이러한 양은 환자의 건강 상태, 체중 등에 의존할 것이다. 통상의 실험, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 용량 확대 임상 시험에 의해 이러한 예방학적 유효량을 측정하는 것은 당해 분야의 기술내에서 잘 고려된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "선택적인 결합 화합물"은 하나 이상의 표적 단백질의 임의의 부위에 선택적으로 결합하는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "선택적으로 결합하다"는 표적 단백질, 예를 들면, 메닌에 대해 이것이 비-표적 단백질에 결합하는 것보다 더 큰 친화성을 표적 단백질에 결합하는 선택적인 결합 화합물의 능력을 지칭한다. 특정의 구현예에서, 특이적인 결합은 비-표적에 대한 친화성보다 적어도 10, 50, 100, 250, 500, 1000배 이상 큰 친화성으로 표적에 대해 결합함을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "실질적인 조절인자"는 비-표적 활성과 관련하여 표적 활성을 선택적으로 조절하는 화합물을 지칭한다. 특정의 구현예에서, 특정 조절인자는 비-표적 활성보다 적어도 10, 50, 100, 250, 500, 1000배 이상 표적 활성을 조절함을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "실질적으로 정제된"은 정제 전에 목적한 구성성분과 일반적으로 동반하거나 상호작용하는 다른 구성성분이 실질적으로 또는 필수적으로 없는 목적한 구성성분을 지칭한다. 단지 예로서만, 목적한 구성성분은, 목적한 구성성분의 제제가 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 또는 l% 미만(무수 중량 기준)의 오염 구성성분을 함유하는 경우 "실질적으로 정제"될 수 있다. 따라서, 목적한 "실질적으로 정제"된 구성성분은 순도 수준이 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 이상일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "대상체" 또는 "환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 목적인 동물을 지칭한다. 단지 예로서, 대상체는 사람을 포함하나, 이에 한정되지 않는 포유동물일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "표적 활성"은 선택적인 조절인자에 의해 조절될 수 있는 생물학적 활성을 지칭한다. 특정의 예시적인 표적 활성은 결합 친화성, 신호 변환, 효소 활성, 종양 성장, 염증 또는 염증 관련 공정, 및 질환 또는 상태와 관련된 하나 이상의 증상의 완화를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "표적 단백질"은 선택적인 결합 화합물에 의해 결합될 수 있는 분자 또는 단백질의 부위를 지칭한다. 특정의 구현예에서, 표적 단백질은 메닌이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 상태 증상을 완화, 약화 또는 개선시키거나, 추가의 증상을 방지하거나, 증상의 직면한 물질대사 원인을 완화 또는 방지하거나, 질환 또는 상태를 억제, 예컨대, 질환 또는 상태의 발달을 저지하거나, 질환 또는 상태를 경감시키거나, 질환 또는 상태의 회귀를 유발하거나, 질환 또는 상태에 의해 유발된 상태를 경감시키거나, 질환 또는 상태의 증상을 정지시킴을 포함한다. 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 예방학적 및/또는 치료학적 치료를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, IC50은 최대 반응의 50% 억제, 예를 들면, 이러한 반응을 측정하는 검정에서, 메닌-MLL의 억제를 달성하는 특수한 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, EC50은 특수한 시험 화합물에 의해 유도, 유발 또는 효능화되는 특수한 반응의 최대 발현의 50%에서 용량-의존적 반응을 유발하는 특수한 시험 화합물의 투여량, 농도 또는 양을 지칭한다.
본원에 기술된 방법은 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 본원에 기술된 하나 이상의 메닌-MLL 억제제를 함유하는 조성물을 투여함을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법을 사용하여 자가면역 질환을 치료할 수 있으며, 이는 류마티스 관절염, 건선 관절염, 골 관절염, 스틸 질환, 연소성 관절염, 루푸스, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오드 갑상선염, 그레이브스 질환, 소그렌 증후군, 다발 경화증, 귈랑-바레 증후군, 급성 산재성 뇌척수염, 애디슨 질환, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역 간염, 만성 소화장애증, 굿파스쳐 증후군, 특발성 혈소판감소 자색반증, 시신경염, 피부경화증, 원발 쓸개관 간경화증, 라이터 증후군, 다카야수 동맥염, 측두 동맥염, 웜 자가면역 용혈 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 전신 탈모증, 베체트 질환, 만성 피로, 자율신경기능이상, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근긴장증, 피부경화증, 또는 외음부통증을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법을 사용하여 이종면역 상태 또는 질환을 치료할 수 있으며, 이는 이식체 대 숙주 질환, 이식, 수혈, 과민증, 알레르기(예컨대, 식물 꽃가루, 라텍스, 약물, 식품, 곤충 독, 동물 털, 동물 비듬, 집먼지 진드기, 또는 바퀴벌레 기관(cockraoch calyx)에 대한 알레르기), 제I형 과민증, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 또는 아토피성 피부염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법을 사용하여 염증 질환을 치료할 수 있으며, 이는 천식, 염증성 창자 질환, 맹장염, 안건염, 세기관지염, 기관지염, 활액낭염, 자궁경관염, 담관염, 담낭염, 대장염, 결막염, 방광염, 누선염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심장내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 간염, 화농성한선염, 후두염, 유방염, 수막염, 골수염, 심근염, 근염, 신염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심막염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐렴, 폐렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비강염, 구내염, 활액막염, 힘줄염, 편도염, 포도막염, 질염, 맥관염, 또는 외음염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법을 사용하여 암, 예컨대, 세포 증식성 장애를 치료할 수 있으며, 이는 광범위 큰 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프성 림프종, 만성 림프성 백혈병, B-세포 전림프성 백혈병, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬마크로글로불린혈증, 비장의 변연부 림프종, 혈장 세포 골수종, 형질세포종, 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 외투세포 림프종, 종격(흉선) 큰 B 세포 림프종, 혈관내 큰 B 세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 및 림프종모양 육아종증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법을 사용하여 혈전색전성 장애를 치료할 수 있으며, 이는 심근 경색, 협심증(불안정한 협심증 포함), 혈관형성술 또는 관상동맥 우회술 후 재폐색 또는 재협착, 뇌졸중, 일시적인 허혈, 말초 동맥 폐색성 장애, 폐 색전증, 또는 심부 정맥 혈전증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상술한 상태 각각에 대한 증상, 진단 시험, 및 예후 시험은 당해 분야에 공지되어 있다. 예컨대, 문헌: Harrison's Principles of Internal Medicineⓒ," 16th ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al. (2006), Cytojournal 3(24), 및 the "Revised European American Lymphoma" (REAL) classification system(참고: 예컨대, National Cancer Institute에 의해 유지되는 웹사이트)을 참고한다.
이의 다수의 동물 모델이 전술한 질환 중 어느 것을 치료하기 위한 치료학적 유효량의 메닌-MLL 억제제 화합물의 범위를 확립하는데 유용하다.
예를 들면, 자가면역 질환을 치료하기 위한 메닌-MLL 억제제 화합물의 투여는 류마티스 관절염의 동물 모델에서 평가할 수 있다. 이러한 모델에서, 관절염은 항-콜라겐 항체 및 지다당류(lipopolysaccharide)를 투여함으로써 Balb/c 마우스에서 유도된다. 참고: Nandakumar et al. (2003), Am. J. Pathol 163:1827-1837.
다른 예에서, B-세포 증식성 장애의 치료를 위한 메닌-MLL 비가역성 억제제의 투여량은 예컨대, 사람 B-세포 림프구 세포(예컨대, 라모스 세포(Ramos cell)가 예컨대, 문헌: Pagel et al. (2005), Clin Cancer Res 11(13):4857-4866에 기술된 바와 같이, 면역결핍성 마우스(예컨대, "누드(nude)" 마우스)내로 이식된 사람-대-마우스 이종이식체 모델에서 시험할 수 있다.
혈전색전성 장애의 치료를 위한 동물 모델이 또한 알려져 있다.
전술한 질환 중 하나에 대해 제공된 화합물의 치료학적 효능은 치료 과정 동안 최적화시킬 수 있다. 예를 들면, 치료되는 대상체를 진단 평가하여 메닌-MLL 억제제의 주어진 투여량을 투여함으로써 달성된 메닌-MLL 활성의 억제에 대해 질환 증상 또는 병리학의 경감을 상호관련시킬 수 있다.
화합물
본원에 기술된 방법에 사용하기에 적합한 메닌-MLL 억제제 화합물의 다음의 설명에서, 표준 화학 용어에 참고된 정의는 참고 연구(달리 본원에서 정의하지 않는 경우), 예를 들면, Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) 및 B (2001), Plenum Press, New York에서 찾을 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 당해 분야의 통상의 기술내에서 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상의 방법이 사용된다. 구체적인 정의를 제공하지 않는 한, 본원에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 약제 화학과 관련하여, 및 이의 실험실 과정 및 기술에서 사용된 명명법은 당해 분야에 공지된 것이다. 표준 기술을 화학 합성, 화학 분석, 약제 제조, 제형, 및 전달, 및 환자의 치료에 사용할 수 있다.
메닌-MLL 억제제 화합물은 다음의 상태(예컨대, 자가면역 질환, 염증 질환, 알레르기 장애, B-세포 증식 장애, 골수 세포 증식 장애, 림프 세포 증식 장애, 또는 혈전색전증 장애) 중 어느 것을 치료하기 위한 의약의 제조를 위해 사용할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 사용된 메닌-MLL 억제제 화합물은 메닌-MLL 활성을 시험관내에서 약 10 μM 미만(예컨대 약 1 μM 미만, 약 0.5 μM 미만, 약 0.4 μM 미만, 약 0.3 μM 미만, 약 0.1 μM 미만, 약 0.08 μM 미만, 약 0.06 μM 미만, 약 0.05 μM 미만, 약 0.04 μM 미만, 약 0.03 μM 미만, 약 0.02 μM 미만, 약 0.01 μM 미만, 약 0.008 μM 미만, 약 0.006 μM 미만, 약 0.005 μM 미만, 약 0.004 μM 미만, 약 0.003 μM 미만, 약 0.002 μM 미만, 약 0.001 μM 미만, 약 0.00099 μM 미만, 약 0.00098 μM 미만, 약 0.00097 μM 미만, 약 0.00096 μM 미만, 약 0.00095 μM 미만, 약 0.00094 μM 미만, 약 0.00093 μM 미만, 약 0.00092 μM, 또는 약 0.00090 μM 미만)의 IC50으로 억제한다.
일부 구현예에서, 메닌-MLL 억제제 화합물은 이의 표적 메닌의 활성화된 형태를 선택적으로 억제한다.
이러한 비가역성 억제제를 합성하는 방법, 질환(예를 들면, 메닌-MLL 상호작용의 억제가 질환을 가진 환자에게 치료학적 이점을 제공하는 질환)의 치료시 이러한 비가역성 억제제를 사용하는 방법이 본원에 또한 기술되어 있다. 메닌-MLL 상호작용의 억제제를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 기술되어 있다. 구체적으로, MLL 종양단백질(예컨대, MLL1, MLL2, MLL-융합 종양단백질)과 메닌의 상호작용을 억제하기 위한 화합물 및 이의 사용 방법이 본원에 기술되어 있다.
메닌에서 시스테인 잔기와 공유결합성 결합을 형성하는 메닌-MLL 상호작용의 비가역성 억제제가 본원에 구체적으로 기술되어 있다. 또한 메닌 상의 Cys320 잔기와 공유결합성 결합을 형성하는 메닌-MLL 상호작용의 비가역성 억제제가 본원에 기술되어 있다. 또한, 메닌의 비가역성 억제제를 포함하는 약제학적 제형이 기술되어 있다.
본원에 기술된 메닌 억제제 화합물은 메닌 내 시스테인-329의 아미노산 서열 위치에 대해 상동성인 메닌 단백질의 아미노산 서열 위치내 시스테인 잔기를 갖는 메닌에 대해 선택적이다. 본원에 기술된 비가역성 억제제 화합물은 미카엘 수용체 모이어티를 포함한다.
일반적으로, 본원에 기술된 방법에 사용된 메닌의 가역성 또는 비가역성 억제제 화합물은 시험관내 검정, 예컨대, 세포 생화학적 검정 또는 세포 기능적 검정에서 확인되거나 특성화되어 있다. 이러한 검정은 가역성 또는 비가역성 메닌 억제제 화합물에 대한 시험관내 IC50을 측정하는데 유용하다.
또한, 메닌과 후보물 비가역성 메닌 억제제 사이의 공유결합성 복합체 형성은 당해 분야에 공지된 다수의 방법(예컨대, 질량 분광법)으로 용이하게 측정할 수 있는 메닌의 비가역성 억제의 유용한 지시인자이다. 예를 들면, 일부 비가역성 메닌-억제제 화합물은 메닌의 Cys 329와 공유결합성 결합을 형성할 수 있다(예컨대, 미카엘 반응을 통해). 문헌: S. Xu et al. Angewandte Chemie International Ed. 57(6), 1601-1605 (2017)(이의 전문이 참고로 포함됨)을 참고한다.
화학식 (I) 내지 (XIVc) 중 어느 것의 화합물이 본원에 기술되어 있다. 또한 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 활성인 대사산물, 및 약제학적으로 활성인 전구약물이 본원에 기술되어 있다. 적어도 하나의 이러한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 활성인 대사산물 또는 약제학적으로 허용되는 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물은 산화가능한 질소 원자를 함유하며, 질소 원자는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 N-산화물로 전환될 수 있다. 특정의 구현예에서, 화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것으로 나타낸 구조를 갖는 화합물의 이성체 및 화학적으로 보호된 형태가 또한 제공된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에 따른 메닌-MLL 비가역성 억제제가 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 다음 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00016
상기 화학식 (I)에서:
A는 C 또는 N이고;
Cy는 치환되거나 비치환된
Figure pct00017
Figure pct00018
또는
Figure pct00019
이고;
Q는 N, -N(H)-, -O-, 또는 -S-이고;
Z는 -CR5a= 또는 -N=이고;
X는 -NR3a-, -C(R3b)2-, 또는 -O-이고;
Y는 단일 결합, -NR3a-, -C(R3b)2-, 또는 -O-이고;
W는 -C(O)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
R1 및 R2 중 하나는 Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c), 또는 CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c)이고; 다른 것은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, 또는 CN이고;
Cy2는 페닐, 피리딜, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬 환으로부터 선택된 임의 치환된 그룹이고;
각각의 R3a, 및 R3b는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 할로, CN, OR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -SO2R, -C(O)R, -CO2R, 또는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 8 내지 10원의 비사이클릭 아릴 환, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의 치환된 그룹이고;
각각의 R은 독립적으로 H, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 8 내지 10원의 비사이클릭 아릴 환, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 포화되거나 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의 치환된 그룹이거나:
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은 이들의 개재하는 원자와 함께 취해져서, 질소 외에, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 포화된, 부분 불포화된, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
R5a는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, 또는 CN이고;
각각의 R6a 및 R6b는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나; R6a 및 R6b는 함께 결합하여 결합을 형성하고;
R6c는 H 또는 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬이고;
m은 1, 2, 또는 3이고; n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예에서, W는 -S(O)-, 또는 -S(O)2-이다.
일부 구현예에서, W는 -C(O)-이다.
일부 구현예에서, X는 -NR3a-이고; Y는 -C(R3b)2-, -NR3b-, 또는 -O-이다.
일부 구현예에서, Y는 단일 결합, 또는 -NR3a-이고; X는 -C(R3b)2-, -NR3b-, 또는 -O-이다.
일부 구현예에서, X 및 Y 중 각각은 독립적으로 -NR3a-이다.
일부 구현예에서, R3a는 H이다.
일부 구현예에서, R3b는 H 또는 Me이다.
일부 구현예에서, X 및 Y 중 각각은 -N(H)-이다.
일부 구현예에서, -X-W-Y-는 -N(H)-C(O)-N(H)-, -N(H)-C(O)-CH2-, -CH2-C(O)-N(H)-, -N(H)-S(O)-N(H)-, -N(H)-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-N(H)-, -N(H)-S(O)2-N(H)-, -N(H)-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-N(H)-, 또는 -N(H)-C(O)-이다.
일부 구현예에서, R1은 Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c), 또는 CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c)이고; R2는 H, 할로, 하이드록실, CN, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 또는 치환되거나 비치환된 알콕시이다.
일부 구현예에서, R1은 Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c), 또는 CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c)이고; R2는 H, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt, 또는 CN이다.
일부 구현예에서, R1은 Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c), 또는 CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c)이고; R2는 H이다.
일부 구현예에서, R2는 Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c), 또는 CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c)이고; R1은 H, 할로, 하이드록실, CN, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 또는 치환되거나 비치환된 알콕시이다.
일부 구현예에서, R2는 Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c), 또는 CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c)이고; R1은 H, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt, 또는 CN이다.
일부 구현예에서, R2는 Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c), 또는 CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c)이고; R1은 H이다.
제1항에 따른 화합물로서, 여기서 -X-W-Y-는 -N(H)-C(O)-이고; R1은 -CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c)이고; R2는 H이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XXI)에 따른 화합물: 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00020
상기 화학식 (XXI)에서,
A, Cy, Cy2, R4b, R6a, R6b, R6c, m, 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고; 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, 또는 CN이다.
일부 구현예에서, R8 및 R9 중 하나는 H, 할로, 하이드록실, CN, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 또는 치환되거나 비치환된 알콕시이고; 다른 것은 H이다.
일부 구현예에서, 각각의 R8 및 R9는 H, 또는 Me이다.
일부 구현예에서, 각각의 R8 및 R9는 H이다.
일부 구현예에서, A는 N이다.
일부 구현예에서, A는 C이다.
일부 구현예에서, m은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 각각의 R4a는 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, CN, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 또는 치환되거나 비치환된 알콕시이다.
일부 구현예에서, 각각의 R4a는 독립적으로 H, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt, 또는 CN이다.
일부 구현예에서, 각각의 R4a는 H이다.
일부 구현예에서, 각각의 R4b는 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, CN, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 또는 치환되거나 비치환된 알콕시이다.
일부 구현예에서, 각각의 R4b는 독립적으로 H, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt, 또는 CN이다.
일부 구현예에서, 각각의 R4b는 H이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIa), (IIb), (IIc) 또는 (IId)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00021
일부 구현예에서, R2는 H, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt, 또는 CN이다.
일부 구현예에서, R2는 H이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XXIIa) 또는 (XXIIb)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00022
여기서, Cy, Cy2, R6a, R6b, 또는 R6c는 화학식 (I)에 대해 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIIa), (IIIb), (IIIc) 또는 (IIId)에 따른 화합물: 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00023
일부 구현예에서, 제1항에 따른 화합물로서, 여기서 화합물은 화학식 (XXXIIa), (XXXIIb), (XXXIIc), (XXXIId), (XXXIIe), 또는 (XXXIIf)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00024
.
일부 구현예에서, R1은 H, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt, 또는 CN이다.
일부 구현예에서, R1은 H이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XXXIIIa), (XXXIIIb), (XXXIIIc), (XXXIIId), (XXXIIIe), 또는 (XXXIIIf)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00025
.
일부 구현예에서, Cy2는 치환되거나 비치환된 Ph, 피리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 아제피닐이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IVa), 또는 (IVb)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00026
여기서, p는 0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XXIIIa) 또는 (XXIIIb)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00027
여기서, p는 0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 구현예에서, Cy는 치환되거나 비치환된
Figure pct00028
이다.
일부 구현예에서, Cy는 치환되거나 비치환된
Figure pct00029
이다.
일부 구현예에서, Q는 -N(H)-이다.
일부 구현예에서, Q는 -O-이다.
일부 구현예에서, Q는 -S-이다.
일부 구현예에서, Z는 -N=이다.
일부 구현예에서, Z는 -CR5a=이다.
일부 구현예에서, R5a는 H, Me, Et, i-Pr, Cl, F, CF3, 또는 CN이다.
일부 구현예에서, R5a는 H, Me, 또는 F이다.
일부 구현예에서, R5a는 H이다.
일부 구현예에서, Z는 -C(H)=이다.
일부 구현예에서, Cy는
Figure pct00030
이고,
여기서 R7은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬 환, 페닐, 8 내지 10원의 비사이클릭 아릴 환, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의 치환된 그룹이다.
일부 구현예에서, Cy는 치환되거나 비치환된
Figure pct00031
이고;
여기서 R7은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 페닐, 8 내지 10원의 비사이클릭 아릴 환, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의 치환된 그룹이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (Va), 또는 (Vb)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00032
;
여기서 p는 0, 1, 2, 또는 3이고; R7은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬 환, 페닐, 8 내지 10원의 비사이클릭 아릴 환, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로아릴 환이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XXIVa), 또는 (XXIVb)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00033
;
여기서 p는 0, 1, 2, 또는 3이고; R7은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬 환, 페닐, 8 내지 10원의 비사이클릭 아릴 환, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의 치환된 그룹이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XXXIVa), 또는 (XXXIVb)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00034
.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XXXVa), 또는 (XXXVb)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00035
.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XXXVIa), 또는 (XXXVIb)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00036
또는
Figure pct00037
.
일부 구현예에서, R7은 Me, Et, 또는 i-Pr로 치환된, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬 환이다.
일부 구현예에서, R7은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이다.
일부 구현예에서, R7은 모르폴리닐이다.
일부 구현예에서, R7은 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R7은 치환되거나 비치환된 피리딜 또는 피리미딜이다.
일부 구현예에서, R7은 비치환된 피리딜이다.
일부 구현예에서, R7은 할로, 하이드록실, CN, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 또는 치환되거나 비치환된 알콕시로 치환된 피리딜이다.
일부 구현예에서, R7은 Me, Et, i-Pr, OH, Cl, F, CF3, CN, 또는 NH2로 치환된 피리딜이다.
일부 구현예에서, R7은 Me, Et, i-Pr, Cl, F, CF3, 또는 CN으로 치환된 피리딜이다.
일부 구현예에서, R7은 치환되거나 비치환된 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 또는 티아디아졸릴이다.
일부 구현예에서, R7은 치환되거나 비치환된 이미다졸릴이다.
일부 구현예에서, R7은 Me, Et, i-Pr, Cl, F, CF3, 또는 CN으로 치환된 이미다조일이다.
일부 구현예에서, R7은 Me로 치환된 이미다조일이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (VIa), 또는 (VIb)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00038
여기서 p는 0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XXVa), 또는 (XXVb)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00039
여기서 p는 0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 구현예에서, p는 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, R2는 H 또는 F이다.
일부 구현예에서, R2는 H이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (VIIa), (VIIb), 또는 (VIIc)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00040
.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (VIIIa), (VIIIb), 또는 (VIIIc)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00041
.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XXVIa), (XXVIb), 또는 (XXVIc)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00042
Figure pct00043
.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XXXVIIa), 또는 (XXXVIIb)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00044
.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XXXVIIIa), 또는 (XXXVIIIb)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00045
.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XXXIXa), 또는 (XXXIXb)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00046
.
일부 구현예에서, R6a, R6b, 및 R6c 각각은 H이다.
일부 구현예에서, R6a, 및 R6b 각각은 H이고; R6c는 치환되거나 비치환된 알킬이다.
일부 구현예에서, R6a, 및 R6b 각각은 H이고; R6c는 비치환된 알킬이다.
일부 구현예에서, R6a, 및 R6b 각각은 H이고; R6c는 Me, 또는 Et이다.
일부 구현예에서, R6a, 및 R6b 각각은 H이고; R6c는 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 치환된 알킬이다.
일부 구현예에서, R6a, 및 R6b 각각은 H이고; R6c는 디메틸아미노로 치환된 알킬이다.
일부 구현예에서, R6a, 및 R6b 각각은 H이고; R6c는 -CH2NMe2이다.
일부 구현예에서, R6a, 및 R6b는 결합을 형성하고; R6c는 H 또는 치환되거나 비치환된 알킬이다.
일부 구현예에서, R6a, 및 R6b는 결합을 형성하고; R6c는 Me이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IXa), (IXb), 또는 (IXc)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00047
.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (Xa), (Xb), 또는 (Xc)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00048
.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XIa), (XIb), 또는 (XIc)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00049
Figure pct00050
.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00051
.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XIIIa), (XIIIb), 또는 (XIIIc)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00052
.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XIVa), (XIVb), 또는 (XIVc)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00053
.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XV)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00054
.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XVI)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00055
.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XVII)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00056
.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XXVIIa), (XXVIIb), 또는 (XXVIIc)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00057
.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XXVIIIa), (XXVIIIb), 또는 (XXVIIIc)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00058
.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XXIXa), (XXIXb), 또는 (XXIXc)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00059
.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XLa), (XLb), 또는 (XLc)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00060
.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XLIa), (XLIb), 또는 (XLIc)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00061
Figure pct00062
.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XLIa), (XLIb), 또는 (XLIc)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00063
.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XLIIa), (XLIIb), 또는 (XLIIc)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00064
.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XLIIIa), (XLIIIb), 또는 (XLIIIc)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00065
.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XLIIa)에 따른 화합물이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (XLIIIa)에 따른 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 구현예는 생체내(예컨대, 랫트내로) 투여되는 경우 5 mg/kg 이하(예컨대, 3 mg/kg 이하)의 낮은 투여량에서 1 nM 미만 또는 0.1 nM 미만의 낮은 IC50 값, 및/또는 메틴의 활성 부위의 높은 점유로 메닌-MLL에 대해 개선된 잠재능을 나타내었다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 협측 투여(buccal administration), 비강 투여, 국소 투여, 또는 직장 투여로부터 선택된 투여 경로를 위해 제형화된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 필요한 환자에게 본 발명의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 자가면역 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 자가면역 질환은 류마티스 관절염 또는 루푸스로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 필요한 환자에게 본 발명의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 이종면역 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 필요한 환자에게 본 발명의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 암은 B-세포 증식성 장애이다.
일부 구현예에서, B-세포 증식성 장애는 광범위 큰 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프성 백혈병이다. 일부 구현예에서, 장애는 골수 백혈병이다. 일부 구현예에서, 장애는 AML이다. 일부 구현예에서, B-세포 증식성 장애는 림프구 백혈병이다. 일부 구현예에서, 장애는 ALL이다. 일부 구현예에서, 장애는 연 조직 종양(Soft Tissue tumor)이다. 일부 구현예에서, 종양은 교아세포종(glioblastoma)이다. 일부 구현예에서, 종양은 췌장 암이다. 일부 구현예에서 암은 신장 세포 암이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 필요한 환자에게 본 발명의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 비만 세포증의 치료 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 필요로 하는 환자에게 본 발명의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 골다공증 또는 골 흡수 장애의 치료 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 필요로 하는 환자에게 본 발명의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 염증 질환 또는 상태의 치료 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 메닌-MLL 상호작용의 억제제인 화학식 (I)의 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 투여함을 포함하는, 루푸스의 치료 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 메닌-MLL 상호작용의 억제제인 화학식 (I)의 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 투여함을 포함하는, 이종면역 질환 또는 상태의 치료 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 메닌-MLL 상호작용의 억제제인 화학식 (I)의 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 투여함을 포함하는, 광범위 큰 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프성 백혈병의 치료 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 메닌-MLL 상호작용의 억제제인 화학식 (I)의 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 투여함을 포함하는, 비만세포증의 치료 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 메닌-MLL 상호작용의 억제제인 화학식 (I)의 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 투여함을 포함하는, 골다공증 또는 골 흡수 장애의 치료 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 메닌-MLL 상호작용의 억제제인 화학식 (I)의 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 투여함을 포함하는, 염증 질환 또는 상태의 치료 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 본원에 기술된 화학식 중 임의의 하나에 따른 화합물의 약제학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 하나에 따른다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 협측 투여, 비강 투여, 국소 투여, 또는 직장 투여로부터 선택된 투여 경로용으로 제형화된다.
일부 구현예에서, 담체는 비경구 담체이다.
일부 구현예에서, 담체는 경구 담체이다.
일부 구현예에서, 담체는 국소 담체이다.
다양한 변수에 대해 상술된 그룹의 임의의 조합이 본원에 고려된다. 본원에 제공된 화합물 상의 치환체 및 치환 패턴은 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 선택되어 화학적으로 안정하고 당해 분야에 공지된 기술로 합성될 수 있고, 본원에 나타낸 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 추가의 대표적인 구현예는 표 1에 나열된 화합물, 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
명세서 전체에서, 그룹 및 이의 치환체는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하기 위해 당해 분야의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 (I) 내지 (XLIIIc)의 화합물은 메닌-MLL을 억제한다. 일부 구현예에서, 화학식 (I) 내지 (XLIIIc)의 화합물을 사용하여 메닌-MLL-의존성 또는 메닌-MLL 상호작용 매개된 상태 또는 질환, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 암, 자가면역 및 다른 염증 질환을 앓는 환자를 치료한다.
일부 구현예에서, 화학식 (I) 내지 (XLIIIc)의 화합물은 메닌-MLL 상호작용을 억제한다. 일부 구현예에서, 화학식 (I) 내지 (XLIIIc)의 화합물은 메닌-MLL-의존성 또는 메닌-MLL 상호작용 매개된 상태 또는 질환, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 암, 자가면역 또는 다른 염증 질환을 앓는 환자를 치료하기 위해 사용된다.
화합물의 제조
화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 임의의 것의 화합물은 당해 분야의 기술자에게 공지된 표준 합성 반응을 사용하거나 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 반응을 선형 서열에 사용하여 화합물을 제공할 수 있거나 이들을 사용하여 당해 분야에 공지된 방법에 의해 후속적으로 결합시킬 단편을 합성할 수 있다.
메닌-MLL의 활성을 억제하는 화합물, 및 이의 제조 공정이 본원에 기술되어 있다. 또한 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 활성인 대사산물 및 약제학적으로 허용되는 전구약물이 본원에 기술되어 있다. 적어도 하나의 이러한 화합물 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 활성인 대사산물 또는 약제학적으로 허용되는 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본원에 기술된 화합물의 합성을 위해 사용된 출발 물질은 합성할 수 있거나 상업적 공급원, 예를 들면, 그러나, 이에 한정되지 않는, Aldrich Chemical Co.(위스콘신주 밀워키 소재), Bachem(캘리포니아주 토랜스 소재), 또는 Sigma Chemical Co.(미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 입수할 수 있다. 본원에 기술된 화합물, 및 상이한 치환체를 가진 다른 관련된 화합물은 예를 들면, 문헌: March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001); Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999); Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)(이들 모두는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다)에 기술된 바와 같은, 당해 분야의 기술자에게 공지된 기술 및 물질을 사용하여 합성할 수 있다. 본원에 기술된 화합물의 추가의 합성 방법은 국제 특허 공보 제WO 01/01982901호, Arnold et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2167-2170; Burchat et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1687-1690에서 찾을 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 일반적인 제조 방법은 당해 분야에서 공지된 반응으로부터 유도할 수 있고, 반응은 본원에 제공된 바와 같은 화학식에서 발견된 다양한 모이어티의 도입을 위해, 기술자가 인식할 수 있는 바와 같이, 적절한 시약 및 조건의 사용으로 개질시킬 수 있다.
반응의 생성물은 경우에 따라, 통상의 기술, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 사용하여 단리 및 정제할 수 있다. 이러한 물질은 통상의 수단, 예를 들면, 물리적 상수 및 스펙트럼 데이타를 사용하여 특성화할 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 단일 이성체 또는 이성체의 혼합물로서 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 대표적인 화합물은 본원에 나타낸 합성 반응식에 따라 제조된다.
화합물의 추가의 형태
본원에 개시된 화합물은 화학식 (I) 내지 (XLIIIc)의 구조를 갖는다. 본원에 기술된 화합물에 대한 참고가 이루어지는 경우, 이는 화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것의 화합물 뿐만 아니라 달리 나타내지 않는 한, 이러한 일반적인 화학식의 범위내에 속하는 특정 화합물 모두에 대한 화합물도 포함함을 의미하는 것으로 이해된다.
본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 입체중심(stereocenter)을 가질 수 있으며 각각의 중심은 R 또는 S 구조로 존재할 수 있다. 본원에 나타낸 화합물은 모든 부분입체이성체, 거울상이성체, 및 에피머 형태 뿐만 아니라 이의 적절한 혼합물을 포함한다. 입체이성체는 경우에 따라, 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들면, 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 입체이성체의 분리에 의해 수득될 수 있다.
부분입체이성체 혼합물은 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 공지된 방법으로 이의 물리 화학적 차이를 기반으로 이의 개개 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 일부 구현예에서, 거울상이성체는 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의해 분리할 수 있다. 일부 구현예에서, 거울상이성체는 거울상이성체 혼합물을 적절하게 광학적으로 활성인 화합물(예컨대, 알코올)과 반응시키고, 부분입체이성체를 분리하고 개개 부분입체이성체를 상응하는 순수한 거울상이성체로 전환(예컨대, 가수분해)시킴으로써 부분입체이성체 혼합물로 전환시켜 분리할 수 있다. 모든 이러한 이성체, 예를 들면, 부분입체이성체, 거울상이성체, 및 이의 혼합물은 본원에 기술된 조성물의 일부로서 고려된다.
본원에 기술된 방법 및 제형은 본원에 기술된 화합물의 N-옥사이드, 결정형(또한 다형체(polymorph)로서 공지됨), 또는 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 사용을 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 호변이성체(tautomer)로서 존재할 수 있다. 모든 호변이성체는 본원에 나타낸 화합물의 범위내에 포함된다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 용매화되지 않은 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올 등과의 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에 나타낸 화합물의 용매화된 형태가 또한 본원에 개시된 것으로 고려된다.
산화되지 않은 형태의 화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것의 화합물은 화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것의 화합물의 N-옥사이드로부터 환원제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소산리튬, 수소화붕소산나트륨, 삼염화인, 삼브롬화물 등으로 적합한 불활성 용매, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등 속에서 0 내지 80℃에서 처리함으로써 제조할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 전구약물로서 제조된다. "전구약물"은 생체내에서 모 약물로 전환되는 제제를 지칭한다. 전구약물은 일부 상황에서, 모 약물보다 투여하기에 보다 용이할 수 있으므로 흔히 유용하다. 이들은 예를 들면, 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있지만, 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 약물보다 약제학적 조성물 속에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 전구약물의 예는, 제한없이 본원에 기술된 화합물일 수 있고, 이는 수 용해도가 이동성에 해로운 세포 막을 가로지른 전송을 촉진시키는 에스테르("전구약물")로서 투여되지만, 이후 수-용해도가 유리한 세포 내부에서, 활성 실체인, 카복실산으로 대사적으로 가수분해되는, 본원에 기술된 화합물일 수 있다. 전구약물의 추가의 예는 산 그룹에 결합된 짧은 펩타이드(폴리아미노산)일 수 있으며 여기서 펩타이드는 대사되어 활성 모이어티를 나타낸다. 특정의 구현예에서, 생체내 투여시, 전구약물은 화합물의 생물학적으로, 약제학적으로 또는 치료학적으로 활성인 형태로 화학적으로 전환된다. 특정의 구현예에서, 전구약물은 하나 이상의 단계 또는 공정에 의해 화합물의 약리학적으로 또는 치료학적으로 활성인 형태로 효소적으로 대사된다. 전구약물을 생산하기 위해, 약제학적으로 활성인 화합물을 개질시켜 활성 화합물이 생체내 투여시 재생되도록 한다. 전구약물은 약물의 대사 안정성 또는 수송 특성을 변경시키고, 부작용 또는 독성을 차폐하고, 약물의 풍미를 개선시키거나 약물의 다른 특성 또는 특징을 변경시키도록 설계할 수 있다. 약동학적 공정 및 생체내에서 약물 대사의 지식 덕분에, 당해 분야의 기술자는, 약제학적으로 활성인 화합물이 공지되면, 화합물의 전구약물을 설계할 수 있다(참고: 예를 들면, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392; Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, pages 352-401, Saulnier et al., (1994), Bioorganic 및 Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985).
본원에 기술된 화합물의 전구약물 형태는 청구범위의 영역 내에 포함되며, 여기서 전구약물은 생체내에서 대사되어 본원에 나타낸 유도체를 생산한다. 일부 경우에, 본원에 기술된 화합물 중 일부는 다른 유도체 또는 활성 화합물의 전구약물일 수 있다.
전구약물은 흔히 일부 상황에서, 모 약물보다 투여하기 더 용이할 수 있으므로, 흔히 유용하다. 이들은 예를 들면 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있지만, 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 부위-특이적인 조직으로 약물 수송을 향상시키기 위한 개질제로서 사용하기 위해 가역성 약물 유도체로 설계할 수 있다. 일부 구현예에서, 전구약물의 설계는 효과적인 수 용해도를 증가시킨다. 참고: 예컨대, 문헌: Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; 및 Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, 모두는 이의 전문이 본원에 포함된다.
화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것의 화합물의 방향족 환 부분 상의 부위는 다양한 대사 반응에 민감할 수 있으므로, 방향족 환 구조 상에 적절한 치환체, 단지 예로서, 할로겐을 혼입시켜 대사 경로를 감소시키거나, 최소화시키거나 제거할 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 동위원소적으로 표지된 화합물을 포함하며, 이는 본원에 나타낸 다양한 화학식 및 구조에서 인용된 것과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 천연에서 일반적으로 발견된 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되어 있다는 사실에서 상이하다. 본 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl 각각을 포함한다. 특정의 동위원소적으로 표지된 본원에 기술된 화합물, 예를 들면, 방사활성 동위원소, 예를 들면, 3H 및 14C가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 또한, 동위원소, 예를 들면, 중수소, 즉, 2H에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 야기되는 특정의 치료학적 장점, 예를 들면, 생체내 반감기에서의 증가 또는 감소된 투여량 요구도를 제공할 수 있다.
추가의 또는 일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 필요한 유기체에게 투여시 대사되어 대사산물을 생산하며 이는 이후 목적한 치료학적 효과를 포함하는 목적한 효과를 생산하는데 사용된다.
본원에 기술된 화합물은 약제학적으로 허용되능 염으로서 형성될 수 있고/있거나 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 유형은: (1) 화합물의 유리 염기 형태를 약제학적으로 허용되는: 무기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등과; 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산,신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸비사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 반응시켜 형성된 산 부가 염; (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온(예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토 금속 이온(예컨대, 마그네슘 또는 칼슘), 또는 암모늄 이온으로 대체된 경우 형성된 염; 또는 유기 염기와의 배위 화합물을 포함한다. 허용되는 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등을 포함한다. 허용되는 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염의 상응하는 반대이온(counterion)은 다양한 방법, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 이온 교화 크로마토그래피, 이온 크로마토그래피, 모세관 전기영동, 유도결합 플라스마(inductively coupled plasma), 원자 흡수 분광법, 질량 분광법, 또는 이의 임의의 조합을 사용하여 분석하고 확인할 수 있다.
염은 다음 기술 중 적어도 하나를 사용하여 회수한다: 여과, 비-용매를 사용한 침전에 이은 여과, 용매의 증발, 또는, 수용액의 경우에, 동결건조.
약제학적으로 허용되는 염에 대한 참고는 이의 용매 부가 형태 또는 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체를 포함함이 이해될 수 있다. 용매화물은 용매의 화학량론적 또는 비-화학량론적 양을 함유하며, 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올 등을 사용한 결정화 공정 동안 형성될 수 있다. 용매가 물인 경우, 수화물이 형성되거나 용매가 알코올인 경우 알코올레이트가 형성된다. 본원에 기술된 화합물의 용매화물은 본원에 기술된 공정 동안 편리하게 제조되거나 형성될 수 있다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법을 위한 비용매화된 형태와 동일한 것으로 고려된다.
염에 대한 참고는 용매 부가 염 또는 이의 결정형, 특히 용매화물 또는 다형체를 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하며, 흔히 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올 등을 사용한 결정화 동안 형성된다. 용매가 물인 경우 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올인 경우 알코올레이트가 형성된다. 다형체는 화합물의 동일한 성분 구성의 상이한 결정 패킹 정렬(crystal packing arrangement)을 포함한다. 다형체는 일반적으로 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정형, 광학적 및 전기적 특징, 안정성, 및 용해도를 갖는다. 다양한 인자, 예를 들면, 재결정화 용매, 결정화 속도, 및 저장 온도는 단일 결정형태가 두드러지도록 한다.
본원에 기술된 화합물은 다양한 형태, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 무정형 형태, 분쇄된 형태 및 나노-입자화된 형태일 수 있다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 다형체로서 또한 공지된 결정성 형태를 포함한다. 다형체는 화합물의 동일한 성분 구성의 상이한 결정 패킹 정렬을 포함한다. 다형체는 일반적으로 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정형, 광학적 및 전기적 특징, 안정성, 및 용해도를 갖는다. 다양한 인자, 예를 들면, 재결정화 용매, 결정화 속도, 및 저장 온도는 단일 결정형이 두드러지도록 할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염, 다형체 및/또는 용매화물의 스크리닝 및 특성화는 다양한 기술, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 열 분석, x-선 회절, 분광법, 증기 흡착(vapor sorption), 및 현미경관찰을 사용하여 달성할 수 있다. 열 분석 방법은 열 화학적 저하 또는 열 물리적 공정, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 다형체 전이(polymorphic transition)에 초점을 맞추고 있으며, 이러한 방법은 다형체 형태 사이의 관계를 분석하고, 중량 손실을 측정하고, 유리 전이 온도를 찾거나, 또는 부형제 혼용성 연구(excipient compatibility study)를 위해 사용할 수 있다. 이러한 방법은 차등 주사 열량체(Differential scanning calorimetry)(DSC), 모듈화된 차등 주사 열량계(Modulated Differential Scanning Calorimetry)(MDCS), 열중량측정 분석(Thermogravimetric analysis)(TGA), 및 열-전도 및 적외선 분석(Thermogravi-metric and Infrared analysis)(TG/IR)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. X-선 회절 방법은 단일 결정 및 분말 회절기(powder diffractometer) 및 싱크로트론 원(synchrotron source)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 사용된 다양한 분광 기술은 Raman, FTIR, UVIS, 및 NMR(액체 및 고체 상태)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 다양한 현미경검사법 기술은 편광 현미경 검사법(polarized light microscopy), 에너지 분산 X-선 분석(Energy Dispersive X-Ray Analysis)(EDX)을 사용한 주사 전자 현미경(Scanning Electron Microscopy)(SEM), EDX(가스 또는 수증 대기 속에서)를 사용한 환경 주사 전자 현미경 검사법(Environmental Scanning Electron Microscopy), IR 현미경 검사법, 및 Raman 현미경 검사법을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
명세서 전체에서, 그룹 및 이의 치환체는 당해 분야의 기술자에 의해 선택되어 안정한 모이어티 및 화합물을 제공할 수 있다.
약제학적 조성물/제형
약제학적 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 활성 화합물을 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 촉진시키는 부형제 및 보조제를 사용하는 통상의 방법으로 제형화할 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 임의의 잘-공지된 기술, 담체, 및 부형제를 적합한 것으로 및 당해 분야에 이해된 바와 같이 사용할 수 있다. 본원에 기술된 약제학적 조성물의 요약은 예를 들면, 이의 전문이 본원에 참고로 포함된, 문헌: Remington: The Science 및 Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms 및 Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)에서 찾을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 약제학적 조성물은 본원에 기술된 화합물, 예를 들면, 화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것과 다른 화학 구성성분, 예를 들면, 담체, 안정화제, 희석제, 분산화제(dispersing agent), 현탁화제(suspending agent), 농조화제(thickening agent), 및/또는 부형제의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 유기체로의 화합물의 투여를 촉진한다. 본원에 제공된 치료 방법 및 용도를 실시하는데 있어서, 본원에 기술된 화합물의 치료학적 유효량은 약제학적 조성물로서 치료되는 질환, 장애, 또는 상태를 가진 포유동물에게 투여된다. 바람직하게는, 포유동물은 사람이다. 치료학적 유효량은 대상체의 질환의 중증도, 연령, 상대적인 건강, 사용된 화합물의 효능 및 다른 인자에 의존하여 변할 수 있다. 화합물은 단독으로 또는 혼합물의 구성성분으로서 하나 이상의 치료제와 함께 사용될 수 있다.
특정의 구현예에서, 조성물은 또한 하나 이상의 pH 조절제 또는 완충제, 예를 들면, 산, 예를 들면, 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예를 들면, 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨 및 트리스-하이드록시메틸아미노메탄; 및 완충제, 예를 들면, 시트레이트/덱스트로즈, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 포함할 수 있다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 허용되는 범위내에서 조성물의 pH를 유지시키는데 필요한 양으로 포함된다.
일부 구현예에서, 조성물은 또한 하나 이상의 염을 조성물의 삼투압을 허용되는 범위로 만드는데 필요한 양으로 포함할 수 있다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 비설파이트 음이온을 갖는 것을 포함하며; 적합한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 아황상수소나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적 조합"은 하나 이상의 활성 성분을 혼합 또는 조합시켜 생성되는 생성물을 의미하며 활성 성분의 고정된 및 비-고정된 조합 둘 다를 포함한다. 용어 "고정된 조합"은 활성 성분, 예컨대, 본원에 기술된 화합물 및 보조-제제(co-agent)를 둘 다 환자에게 단일 실체 또는 투여량의 형태로 동시 투여함을 의미한다. 용어 "비-고정된 조합"은 활성 성분, 예컨대, 본원에 기술된 화합물 및 보조-제제를 환자에게 별도의 실체로서 동시에, 함께 또는 특이적인 중간 시한(specific intervening time limit)없이 순차적으로 투여함을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 체내에서 2개의 화합물의 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 치료요법(cocktail therapy), 예컨대, 3개 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
본원에 기술된 약제학적 조성물은 다중 투여 경로, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 경구, 비경구(예컨대, 정맥내, 피하, 근육내), 비강내, 협측, 국소, 직장, 또는 경피 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 본원에 기술된 약제학적 조성물은 수성 액체 분산액, 자가-유화 분산액, 고체 용액, 리포좀 분산액, 에어로졸, 고체 투여량 형태, 분말, 즉시 방출성 제형, 제어된 방출성 제형, 신속한 용융 제형, 정제, 캡슐제, 환제, 지연된 방출성 제형, 연장된 방출성 제형, 박동성 방출성 제형(pulsatile release formulation), 다중입자화 제형, 및 혼합된 즉시 방출성 및 제어된 방출성 제형을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기술된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 통상의 방식, 예를 들면, 예로서, 통상의 혼합, 용매화, 과립화, 당의정-제조, 분쇄(levigating), 유화, 캡슐화, 트랩핑(entrapping) 또는 압축 공정에 의해 제조할 수 있다.
약제학적 조성물은 적어도 하나의 본원에 기술된 화합물, 예를 들면, 활성 성분으로서 화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것의 화합물을 유리 산 또는 유리 염기 형태로, 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태로 포함할 것이다. 또한, 본원에 기술된 방법 및 약제학적 조성물은 N-산화물, 결정성 형태(또한 다형체로서 공지됨) 뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 이러한 화합물의 활성 대사산물을 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 호변이성체로 존재할 수 있다. 모든 호변이성체는 본원에 나타낸 화합물의 영역 내에 포함된다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라, 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올 등과의 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에 나타낸 화합물의 용매화된 형태는 또한 본원에 개시된 것으로 고려된다.
"소포제(antifoaming agent)"는 최종 필름 속에 수성 분산액의 응집, 버블(bubble)을 생성할 수 있거나, 일반적으로 공정에 손상을 입히는 공정 동안 발포를 감소시킨다. 예시적인 소포제는 규소 유제 또는 소르비탄 세스퀴올레에이트를 포함한다.
"항산화제"는 예를 들면, 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 아스코르브산나트륨, 아스코르브산, 메타황산나트륨 및 토코페롤을 포함한다. 특정의 구현예에서, 항산화제는 필요한 경우 화학적 안정성을 향상시킨다.
특정의 구현예에서, 본원에 제공된 조성물은 또한 하나 이상의 방부제를 포함함으로써 미생물 활성을 억제시킬 수 있다. 적합한 방부제는 수은-함유 물질, 예를 들면, 머펜(merfen) 및 티메로살; 안정화된 이산화염소; 및 4급 암모늄 화합물, 예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸 피리디늄 클로라이드를 포함한다.
본원에 기술된 제형은 항산화제, 금속 킬레이트제, 티올 함유 화합물 및 다른 일반적인 안정화제로부터 유리할 수 있다. 이러한 안정화제의 예는 (a) 약 0.5% 내지 약 2% w/v의 글리세롤, (b) 약 0.1% 내지 약 1% w/v의 메티오닌, (c) 약 0.1% 내지 약 2% w/v의 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM의 EDTA, (e) 약 0.01% 내지 약 2% w/v의 아스코르브산, (f) 0.003% 내지 약 0.02% w/v의 폴리소르베이트 80, (g) 0.001% 내지 약 0.05% w/v의 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 설페이트, (k) 사이클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리설페이트 및 다른 헤파리노이드, (m) 2가 양이온, 예를 들면, 마그네슘 및 아연; 또는 (n) 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"결합제"는 접착성 품질을 부여하며 예컨대, 알긴산 및 이의 염; 셀루롤즈 유도체, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈(예컨대, Methocel®), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈(예컨대, Klucel®), 에틸셀룰로즈(예컨대, Ethocel®), 및 미세결정성 셀룰로즈 (예컨대, Avicel®); 미세결정성 덱스트로즈; 아밀로즈; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 폴리사카라이드 산; 벤토나이트; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체; 크로스포비돈; 포비돈; 전분; 예비젤라팅화된 전분; 트라가칸트, 덱스트린, 당, 예를 들면, 슈크로즈(예컨대, Dipac®), 글루코즈, 덱스트로즈, 당밀, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨(예컨대, Xylitab®), 및 락토즈; 천연 또는 합성 검, 예를 들면, 아카시아, 트라가칸트, 게티 검(ghatti gum), 이소폴 껍질의 점액(mucilage of isapol husks), 폴리비닐피롤리돈(예컨대, Polyvidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10), 라크 아라보갈락탄(larch arabogalactan), Veegum®, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 알긴산나트륨 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"담체" 또는 "담체 물질"은 약제에서 임의의 일반적으로 사용된 부형제를 포함하고 본원에 개시된 화합물, 예를 들면, 화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것의 화합물과의 상용성(compatibility) 및 목적한 투여량 형태의 방출 프로파일 특성을 기반으로 선택하여야 한다. 예시적인 담체 물질은 예컨대, 결합제, 현탁화제, 붕해 제제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤화제(wetting agent), 희석제 등을 포함한다. "약제학적으로 상용성인 담체 물질"은 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 글리세로인산칼슘, 락트산칼슘, 말토덱스트린, 글리세린, 규산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 카세인나트륨, 대두 레시틴, 타우로콜산, 포스파티딜콜린, 염화나트륨, 인산삼칼슘, 인산이칼륨, 셀룰로즈 및 셀룰로즈 접합체, 당 나트륨 스테아릴 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 예비젤라틴화된 전분 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 문헌: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. 및 Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms 및 Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)을 참고한다.
"분산화제" 및/또는 "점도 조절제"는 액체 매질을 통해 또는 과립화 방법 또는 배합 방법을 통해 약물의 확산 및 균질성을 제어하는 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 제제는 또한 코팅 또는 침식 매트릭스의 효능을 촉진시킨다. 예시적인 확산 촉진제/분산화제는 예컨대, 친수성 중합체, 전해질, Tween® 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈(PVP; Plasdone®로서 상업적으로 공지됨), 및 카보하이드레이트-기반 분산화제, 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로즈(예컨대, HPC, HPC-SL, 및 HPC-L), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(예컨대, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, 및 HPMC K100M), 카복시메틸셀룰로즈 나트륨, 메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트 스테아레이트(HPMCAS), 비결정성 셀룰로즈, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올(PVA), 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(S630), 에틸렌 옥사이드 및 포름알데하이드(틸록사폴로서 또한 공지됨)와의 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 공중합체, 폴록사머(예컨대, Pluronics F68®, F88®, 및 F108®, 이는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체이다); 및 폴록사민(예컨대, Tetronic 908®, 또한 Poloxamine 908®으로 공지됨, 이는 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드를 에틸렌디아민(BASF Corporation, 뉴저지주 파시패니 소재)에 순차적으로 첨가하여 유도된 사기능성 블록 공중합체이다), 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(S-630), 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜은 분자량이 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400일 수 있다), 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 폴리소르베이트-80, 알긴산나트륨, 검, 예를 들면, 예컨대, 검 트라가칸트 및 검 아카시아, 구아 검, 크산탄, 예를 들면, 크산탄 검, 당, 셀룰로즈 화합물(cellulosics), 예를 들면, 예컨대, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 폴리소르베이트-80, 알긴산나트륨, 폴리에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈, 카보머, 폴리비닐 알코올(PVA), 알기네이트, 키토산 및 이의 조합을 포함한다. 가소제, 예를 들어, 셀룰로즈 또는 트리에틸셀룰로즈를 또한 분산화제로서 사용할 수 있다. 리포좀 분산액 및 자가-유화 분산액 속에서 특히 유용한 분산화제는 디미리스토일 포스파디틸 콜린, 달걀로부터의 천연 포스파티딜 콜린, 달걀로부터의 천연 포스파티닐 글리세롤, 콜레스테롤 및 이소프로필미리스테이트이다.
하나 이상의 침식 촉진제와 하나 이상의 확산 촉진제의 조합을 또한 본 조성물에서 사용할 수 있다.
용어 "희석제"는 전달 전에 목적한 화합물을 희석시키는데 사용된 화학적 화합물을 지칭한다. 희석제는 또한 보다 안정한 환경을 제공할 수 있으므로 화합물을 안정화시키기 위해 사용될 수 있다. 완충된 용액(이는 또한 pH 제어 또는 유지를 제공할 수 있다) 속에 용해된 염, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 포스페이트 완충된 염수 용액을 당해 분야에서 희석제로서 사용한다. 특정의 구현예에서, 희석제는 조성물의 용적을 증가시켜 압축을 촉진시키고 캡슐 충전을 위해 균질한 배합에 충분한 용적을 생성한다. 이러한 화합물은 예컨대, 락토즈, 전분, 만니톨, 소르비톨, 덱스트로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 예를 들면, Avicel®; 이염기성 인산칼슘, 인산이칼슘 이수화물; 인산삼칼슘, 인산칼슘; 무수 락토즈, 분무-건조된 락토즈; 예비젤라틴화된 전분, 압착가능한 당, 예를 들면, Di-Pac®(Amstar); 만니톨, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트 스테아레이트, 슈크로즈-기반 희석제, 제과당(confectioner's sugar); 일염기성 황산칼슘 일수화물, 황산칼슘 이수화물; 락트산칼슘 삼수화물, 덱스트레이트; 가수분해된 곡물 고체(hydrolyzed cereal solid), 아밀로즈; 분말화된 셀룰로즈, 탄산칼슘; 글리신, 카올린; 만니톨, 염화나트륨; 이노시톨, 벤토나이트 등을 포함한다.
용어 "붕해하다"는 위장액과 접촉하는 경우 투여량 형태의 용해 및 분산 둘 다를 포함한다. "붕해 제제 또는 붕해제"는 물질의 파괴 또는 붕해를 촉진한다. 붕해제의 예는 전분, 예컨대, 천연 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 감자 전분, 예비젤라틴화된 전분, 예를 들면, National 1551 또는 Amijel®, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 예를 들면, Promogel® 또는 Explotab®, 셀룰로즈, 예를 들면, 목재 생성물, 메틸결정성 셀루로즈, 예컨대, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, 및 Solka-Floc®, 메틸셀룰로즈, 크로스카멜로즈, 또는 가교-결합된 셀룰로즈, 예를 들면, 가교-결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로즈(Ac-Di-Sol®), 가교-결합된 카복시메틸셀룰로즈, 또는 가교-결합된 크로스카멜로즈, 가교-결합된 전분, 예를 들면, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교-결합된 중합체, 예를 들면, 크로스포비돈, 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트, 예를 들면, 알긴산 또는 알긴산의 염, 예를 들면, 알긴산나트륨, 점토, 예를 들면, Veegum® HV(마그네슘 알루미늄 실리케이트), 검, 예를 들면, 아가, 구아, 로커스트 빈(locust bean), 카라야(Karaya), 펙틴, 또는 트라가칸트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 벤토나이트, 천연 스폰지, 게면활성제, 수지, 예를 들면, 양이온-교환 수지, 시트러스 펄프, 나트륨 라우릴 설페이트, 조합 전분 나트륨 라우릴 설페이트 등을 포함한다.
"약물 흡수" 또는 "흡수"는 전형적으로 약물의 투여 부위로부터 장벽(barrier)을 가로질러 혈관 또는 작용 부위까지 약물의 이동 공정, 예컨대, 위장관으로부터 간문맥 또는 림프계내로의 약물 이동을 지칭한다.
"장 코팅"은 위 속에서는 실질적으로 완전히 남아있지만 위장 또는 결장 내에서 약물을 용해하여 방출하는 물질이다. 일반적으로, 장 코팅은 위의 낮은 pH 환경에서 방출을 방지하지만 보다 높은 pH, 전형적으로 6 내지 7의 pH에서 이온화하여 소장 또는 결장에서 충분히 용해하여 여기에 활성제를 방출시키는 중합체성 물질을 포함한다.
"침식 촉진제"는 위장액 속에서 특수한 물질의 침식을 제어하는 물질을 포함한다. 침식 촉진제는 당해 분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 공지되어 있다. 예시적인 침식 촉진제는 예컨대, 친수성 중합체, 전해질, 단백질, 펩타이드, 및 아미노산을 포함한다.
"충전제"는 화합물, 예를 들면, 락토즈, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정성 셀룰로즈, 셀룰로즈 분말, 덱스트로즈, 텍스트레이트, 덱스트란, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 슈크로즈, 크실리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다.
본원에 기술된 제형에서 유용한 "풍미제" 및/또는 "감마제"는, 예컨대, 아카시아 시럽, 아세설팜 K, 알리탐, 아니세, 사과, 아스파탐, 바나나, 바바리안 크림(Bavarian cream), 베리, 블랙 베리(black currant), 버터스코치(butterscotch), 시트르산칼슘, 캄포르, 카라멜, 체리, 체리 크림, 초콜렛, 신나몬, 버블 검, 시트러스, 시트러스 펀치(citrus punch), 시트러스 크림(citrus cream), 코튼 캔디(cotton candy), 코코아, 콜라, 쿨 체리(cool cherry), 쿨 시트러스(cool citrus), 시클라메이트(cyclamate), 실라메이트(cylamate), 덱스트로즈, 유칼립투스, 유게놀(eugenol), 프럭토즈, 프룻 펀치(fruit punch), 생강, 글리시레티네이트(glycyrrhetinate), 감초(glycyrrhiza)(리커리쉬(licorice)) 시럽, 포도, 그레이프프룻(grapefruit), 벌꿀, 이소말트, 레몬, 라임, 레몬 크림, 모노알루미늄 글리지네이트(monoammonium glyrrhizinate)(MagnaSweet®), 말톨, 만니톨, 메이플(maple), 마쉬멜로(marshmallow), 멘톨, 민트 크림, 혼합 베리, 네오헤스페리딘(neohesperidine) DC, 네오탐, 오렌지, 배, 복숭아, 페퍼민트, 페퍼민트 크림, Prosweet® 분말, 라스베리, 루트 비어(root beer), 럼(rum), 사카린, 사프롤(safrole), 소르비톨, 스피아민트, 스피아민트 크림, 딸기, 딸기 크림, 스테비아, 슈크랄로즈, 슈크로즈, 나트륨 사카린, 사카린, 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 만니톨, 탈린(talin), 실리톨, 슈크랄로즈, 소르비톨, 스위스 크림(Swiss cream), 타가토즈, 탄게린, 타우마틴, 투티 프루티(tutti fruitti), 바닐라, 호두, 수박, 야생 체리(wild cherry), 노루발풀(wintergreen), 크실리톨, 또는 이러한 풍미 성분의 임의의 조합, 예컨대, 아니스-멘톨, 체리-아니스, 계피-오렌지, 체리-계피, 초코렛-민트, 벌꿀-레몬, 레몬-라임, 레몬-민트, 멘톨-유칼립투스, 오렌지-크림, 바닐라-민트, 및 이의 혼합물을 포함한다.
"윤활제" 및 "활주제"는 물질의 부착 또는 마찰을 방지하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물이다. 예시적인 윤활제는 예컨대, 스테아르산, 수산화칼슘, 활석, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 탄화수소, 예를 들면, 광 오일, 또는 수소화된 식물성 오일, 예를 들면, 수소화된 대두 오일(Sterotex®), 고급 지방산 및 이의 알칼리-금속 및 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 스테아르산나트륨, 글리세롤, 활석, 왁스, Stearowet®, 붕산, 나트륨 벤조에이트, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 루이신, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG-4000) 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, Carbowax™, 올레산나트륨, 나트륨 벤조에이트, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 또는 나트륨 라우릴 설페이트, 콜로이드성 실리카, 예를 들면, Syloid™, Cab-O-Sil®, 전분, 예를 들면, 옥수수 전분, 실리콘 오일, 계면활성제 등을 포함한다.
"측정가능한 혈청 농도" 또는 "측정가능한 혈장 농도"는 전형적으로 투여 후 혈류내로 흡수된, 혈액 혈청의 ml, dl, 또는 l당 치료제의 mg, g, 또는 ng으로 측정된, 혈액 혈청 또는 혈액 혈장 농도를 기술한다. 본원에 사용된 바와 같은, 측정가능한 혈장 농도는 전형적으로 ng/ml 또는 μg/ml로 측정된다.
"약력학"은 작용 부위에서 약물의 농도에 대해 관찰된 생물학적 반응을 측정하는 인자를 지칭한다.
"약동학"은 작용 부위에서 약물의 적절한 농도의 획득 및 유지를 측정하는 인자를 지칭한다.
"가소제"는 미세캡슐화 물질 또는 필름 코팅을 연화시켜 이들이 취약하지 않도록 만드는 화합물이다. 적합한 가소제는 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, 및 PEG 800, 스테아르산, 프로필렌 글리콜, 올레산, 트리에틸셀룰로즈 및 트리아세틴을 포함한다. 일부 구현예에서, 가소제는 또한 분산화제 또는 습윤제(wetting agent)로서 작용할 수 있다.
"가용화제"는 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 에틸올레이트, 에틸카프릴레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도쿠세이트, 비타민 E, TPGS, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-하이드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필사이클로덱스트린, 에탄올, n-부탄올, 이소프로필알코올, 콜레스테롤, 담즙 염, 폴리에틸렌 글리콜 200-600, 글리코푸롤, 트랜스쿠톨, 프로필렌 글리콜, 및 디메틸이소소르비드 등을 포함한다.
"안정화제"는 항산화제, 완충제, 산, 방부제 등과 같은 화합물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "정지 상태(steady state)는 투여된 약물의 양이 1회 투여 간격 내에서 제거된 약물의 양과 동일하여 안정기(plateau) 또는 일정한 혈장 약물 노출을 야기하는 경우이다.
"현탁화제"는 폴리비닐피롤리돈, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(S630), 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜은 분자량이 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400일 수 있다), 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시메틸셀룰로즈 아세테이트 스테아레이트, 폴리소르베이트-80, 하이드록시에틸셀룰로즈, 알긴산나트륨, 검, 예를 들면, 예컨대, 검 트라가칸트 및 검 아카시아, 구아 검, 크산탄, 예를 들면, 크산탄 검, 당, 셀룰로즈 화합물, 예를 들면, 예컨대, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 폴리소르베이트-80, 알긴산나트륨, 폴리에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈 등을 포함한다.
"계면활성제"는 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도쿠세이트, 트윈 60 또는 80, 트리아세틴, 비타민 E TPGS, 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 폴리소르베이트, 폴락소머, 담즙염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체, 예컨대, Pluronic®(BASF) 등을 포함한다. 일부 다른 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 식물성 오일, 예컨대, 폴리옥시에틸렌(60) 수소화된 피마자 오일; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예컨대, 옥톡신올 10, 옥톡신올 40을 포함한다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 물리적 안정성을 향상시키거나 또는 다른 목적을 위해 포함시킬 수 있다.
"점도 향상제"는, 예컨대, 메틸셀룰로즈, 크산탄 검, 카복시메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트 스테아레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 카보머, 폴리비닐 알코올, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및 이의 조합을 포함한다.
"습윤화제"는 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 트리에탄올아민 올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 나트륨 도쿠세이트, 올레산나트륨, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도쿠세이트, 트리아세틴, Tween 80, 비타민 E TPGS, 암모늄 염 등과 같은 화합물을 포함한다.
투여량 형태
본원에 기술된 조성물은 임의의 통상의 수단, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 경우, 비경구(예컨대, 정맥내, 피하, 또는 근육내), 협측, 비강내, 직장 또는 경피 투여 경로를 통해 대상체에게 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "대상체"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 예를 들면, 사람 또는 비-사람을 의미하기 위해 사용된다. 용어 환자 및 대상체는 상호교환적으로 사용될 수 있다.
더욱이, 화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것의 화합물을 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물은 임의의 적합한 투여량 형태, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 치료될 환자에 의한 경구 섭취용의 수성 경구 분산제(dispersion), 액제, 겔제, 시럽제, 엘릭서르제, 슬러리제, 현탁제(suspension) 등, 고체 경구 투여량 형태, 에어로졸제, 제어된 방출성 제형, 신속한 용융 제형, 발포성 제형, 정제, 산제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 지연된 방출성 제형, 연장된 방출성 제형, 박동성 방출성 제형, 미세입자화 제형, 및 혼합 즉시 방출성 및 제어된 방출성 제형으로 제형화될 수 있다.
경구용 약제학적 제제는 하나 이상의 고체 부형제를 본원에 기술된 화합물 하나 이상과 혼합하고, 수득되는 혼합물을 임의로 분쇄하고, 경우에 따라, 적합한 보조제를 가한 후, 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어(dragee core)를 수득함으로써 수득할 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들면, 충전제, 예를 들면, 당, 예를 들면, 락토즈, 슈크로즈, 만니톨, 또는 소르비톨; 셀룰로즈 제제, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈; 또는 기타, 예를 들면: 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘을 포함한다. 경우에 따라, 붕해제, 예를 들면, 가교-결합된 크로스카멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 알긴산나트륨과 같은 이의 염을 가할 수 있다.
당의정 코어는 적합한 코팅과 함께 제공된다. 이러한 목적을 위해, 농축된 당 용액을 사용할 수 있으며, 이는 검 아라빅, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탐, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있다. 염료 또는 안료를 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 확인 또는 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 가할 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 이루어진 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐 뿐만 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예를 들면, 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 충전제, 예를 들면, 락토즈, 결합제, 예를 들면, 전분, 및/또는 윤활제, 예를 들면, 활석 또는 스테아르산마그네슘 및, 임의로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예를 들면, 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 속에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제를 가할 수 있다. 경구 투여용 모든 제형은 이러한 투여에 적합한 투여량일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 고체 투여량 형태는 정제(예를 들면, 현탁 정제, 신속하게 용융되는 정제(fast-melt tablet), 담즙-붕해 정제, 신속-붕해 정제, 발포성 정제, 또는 캐플렛(caplet)), 환제, 산제(예를 들면, 멸균 포장된 산제, 분산성 산제, 또는 발포성 산제), 캡슐(예를 들면, 연질 또는 경질 캡슐, 예컨대, 동물-유래된 젤라틴 또는 식물-유래된 HPMC, 또는 "스프링클 캡슐(sprinkle capsule)"), 고체 분산제, 고체 액제, 생체침식성 투여량 형태(bioerodible dosage form), 제어된 방출성 제형, 박동성 방출 투여량 형태, 다중입자화된 투여량 형태, 펠렛(pellet), 과립제(granule), 또는 에어로졸제를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 산제의 형태이다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 정제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 신속한-용융 정제(fast-melt tablet)를 포함한다. 또한, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 단일 캡슐로서 또는 다중 캡슐 투여량 형태로서 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 캡슐 또는 정제로서 2회, 또는 3회, 또는 4회 투여된다.
일부 구현예에서, 고체 투여량 형태, 예컨대, 정제, 발포성 정제, 및 캡슐제는 화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 임의의 화합물의 입자와 하나 이상의 약제학적 부형제를 혼합하여 다량의 배합 조성물을 형성함으로써 제조한다. 균질한 이러한 다량의 배합 조성물을 지칭하는 경우, 이는 화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것의 화합물의 입자가 조성물 전체에 균일하게 분산됨으로써 조성물이 동일하게 효과적인 단위 투여량 형태, 예를 들면, 정제, 환제, 및 캡슐제로 용이하게 아분(subdividing)될 수 있음을 의미한다. 개개 단위 투여량은 또한 필름 코팅을 포함할 수 있으며, 이는 경구 섭취시 또는 희석제와 접촉시 붕해된다. 이러한 제형은 통상의 약리학적 기술로 제조할 수 있다.
통상의 약리학적 기술은, 예컨대, 다음 방법 중 하나 또는 이의 조합을 포함한다: (1) 무수 혼합, (2) 직접적인 압축, (3) 분쇄, (4) 건조 또는 비-수성 과립화, (5) 습식 과립화, 또는 (6) 융합(fusion). 예컨대, 문헌: Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)을 참고한다. 다른 방법은, 예컨대, 분무 건조, 팬 코팅(pan coating), 용융 과립화, 과립화, 유동층 분무 건조(fluidized bed spray drying) 또는 코팅(예컨대, 워스터 코팅(wurster coating)), 접선 코팅(tangential coating), 상부 분무, 타정, 압출 등을 포함한다.
본원에 기술된 약제학적 고체 투여량 형태는 본원에 기술된 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들면, 상용성 담체, 결합제, 충전제, 현탁화제, 풍미제, 감미제, 붕해제, 분산화제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 습윤화제, 가소제, 안정화제, 침투 향상제, 습윤화제, 항-발포제, 항산화제, 방부제, 또는 하나 이상의 이의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 표준 코팅 과정, 예를 들면, 문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)에 기술된 과정을 사용하여, 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 것의 화합물의 제형 주변에 필름 코팅을 제공한다. 일부 구현예에서, 화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것의 화합물의 입자 중 일부 또는 모두가 코팅된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 것의 화합물의 입자 중 일부 또는 모두가 미세캡슐화된다. 여전히 일부 구현예에서, 화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것의 화합물의 입자는 미세캡슐화되지 않고 코팅되지 않는다.
본원에 기술된 고체 투여량 형태에서 사용하기에 적합한 담체는 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 글리세로인산칼슘, 락트산칼슘, 말토덱스트린, 글리세린, 카세인산나트륨, 대두 레시틴, 염화나트륨, 인산삼칼슘, 인산이칼륨, 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 모노젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트 스테아레이트, 슈크로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 락토즈, 만니톨 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기술된 고체 투여량 형태에서 사용하기에 적합한 충전화제는 락토즈, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정성 셀룰로즈, 셀룰로즈 분말, 덱스트로즈, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트 스테아레이트(HPMCAS), 슈크로즈, 크실리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
고체 투여량 형태 매트릭스로부터 화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것의 화합물을 가능한 효율적으로 방출하기 위해서, 특히 투여량 형태를 결합제와 함께 압축시키는 경우 붕해제가 흔히 제형에서 사용된다. 붕해제는 습윤이 투여량 형태내로 흡수되는 경우 팽윤 또는 모세관 작용에 의해 투여량 형태 매트릭스가 파괴되는 것을 돕는다. 본원에 기술된 고체 투여량 형태에서 사용하기에 적합한 붕해제는 천연 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 감자 전분, 예비젤라틴화된 전분, 예를 들면, National 1551 또는 Amijel®, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 예를 들면, Promogel® 또는 Explotab®, 셀룰로즈, 예를 들면, 목재 제품, 메틸결정성 셀룰로즈, 예컨대, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, 및 Solka-Floc®, 메틸셀룰로즈, 크로스카멜로즈, 또는 가교-결합된 셀룰로즈, 예를 들면, 가교-결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로즈(Ac-Di-Sol®), 가교-결합된 카복시메틸셀룰로즈, 또는 가교-결합된 크로스카멜로즈, 가교-결합된 전분, 예를 들면, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교-결합된 중합체, 예를 들면, 크로스포비돈, 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트, 예를 들면, 알긴산 또는 알긴산의 염, 예를 들면, 알긴산나트륨, 점토, 예를 들면, Veegum® HV(마그네슘 알루미늄 실리케이트), 검, 예를 들면, 아가(agar), 구아(guar), 로커스트 빈, 카라야, 펙틴, 또는 트라가칸트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 벤토나이트, 천연 스폰지, 계면활성제, 수지, 예를 들면, 양이온-교환 수지, 시트러스 펄프, 나트륨 라우릴 설페이트, 전분과 조합된 나르륨 라우릴 설페이트 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
결합제는 고체 경구 투여량 형태 제형: 분말 충전된 캡슐제 제형에 대해 응집성을 부여하며, 이는 연질 또는 경질 쉘(shell) 캡슐내로 충전될 수 있는 플러그 형성(plug formation)을 보조하고, 이들은 압축 후 정제가 온전히 남아있도록 하며 압축 또는 충전 단계 전에 배합 균일성을 보증하는 것을 돕는다. 본원에 기술된 고체 투여량 형태에서 결합제로서 사용하기에 적합한 물질은 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈(예컨대, Methocel®), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(예컨대, Hypromellose USP Pharmacoat-603, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트 스테아레이트(Aqoate HS-LF 및 HS), 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈(예컨대, Klucel®), 에틸셀룰로즈(예컨대, Ethocel®), 및 미세결정성 셀룰로즈(예컨대, Avicel®), 미세결정성 덱스트로즈, 아밀로즈, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 다당류 산, 벤토나이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 크로스포비돈, 포비돈, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 트라가칸트, 덱스트린, 당, 예를 들면, 슈크로즈(예컨대, Dipac®), 글루코즈, 덱스트로즈, 당밀, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨(예컨대, Xylitab®),락토즈, 천연 또는 합성 검, 예를 들면, 아카시아, 트라가칸트, 가티 검(ghatti gum), 이사폴 껍질의 점액, 폴리비닐피롤리돈(예컨대, Povidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10, 및 Povidone® K-12), 라크 아라보갈락탄(larch arabogalactan), Veegum®, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 알긴산나트륨 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일반적으로, 20 내지 70%의 결합제 수준이 분말-충전된 젤라틴 캡슐제 제형에 사용된다. 정제 제형 속의 결합제 사용 수준은 직접적인 압축, 습윤 과립화, 롤러 압착(roller compaction), 또는 다른 부형제, 예를 들면, 자체적으로 중간(moderate) 결합제로서 작용할 수 있는 충전제의 사용에 상관없이 변한다. 당해 분야의 제형업자(formulator)들은 제형에 대한 결합제 수준을 결정할 수 있지만, 정제 제형에서 70% 이하의 결합제 사용 수준이 일반적이다.
본원에 기술된 고체 투여량 형태에서 사용하기에 적합한 윤활제 또는 활주제는 스테아르산, 수산화칼슘, 활석, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 푸머레이트, 알칼리-금속 및 알칼리 토 금속 염, 예를 들면, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 왁스, Stearowet®, 붕산, 나트륨 벤조에이트, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 루이신, 폴리에틸렌 글리콜 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, Carbowax™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, 프로필렌 글리콜, 올레산나트륨, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 벤조에이트, 마그네슘 또는 나트륨 라우릴 설페이트 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기술된 고체 투여량 형태에 사용하기에 적합한 희석제는 당(예를 들면, 락토즈, 슈크로즈, 및 덱스트로즈), 다당류(예를 들면, 덱스트로즈 및 말토덱스트린), 폴리올(예를 들면, 만니톨, 크실리톨, 및 소르비톨), 사이클로덱스트린 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "비 수용성 희석제"는 약제의 제형에 대표적으로 사용된 화합물, 예를 들면, 인산칼슘, 황산칼슘, 전분, 개질된 전분 및 미세결정성 셀룰로즈, 및 미세셀룰로즈(예컨대, 밀도가 약 0.45 g/cm3인, 예컨대, 아비셀(Avicel), 분말 셀룰로즈), 및 활석을 나타낸다.
본원에 기술된 고체 투여량 형태에서 사용하기에 적합한 습윤화제는 예를 들면, 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 4급 암모늄 화합물(예컨대, Polyquat 10®), 올레산나트륨, 나트륨 라우릴 설페이트, 스테아르산마그네슘, 나트륨 도쿠세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS 등을 포함한다.
본원에 기술된 고체 투여량 형태에서 사용하기에 적합한 계면활성제는 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트, 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 폴리소르베이트, 폴락소머, 담즙 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체, 예컨대, Pluronic®(BASF) 등을 포함한다.
본원에 기술된 고체 투여량 형태에서 사용하기 적합한 현탁화제는 폴리비닐피롤리돈, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜은 분자량이 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400일 수 있다), 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(S630), 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시-프로필메틸셀룰로즈, 폴리소르베이트-80, 하이드록시에틸셀룰로즈, 알긴산나트륨, 검, 예를 들면, 예컨대, 검 트라가칸트 및 검 아카시아, 구아 검, 크산탄, 예를 들면, 크산탄 검, 당, 셀룰로즈 화합물, 예를 들면, 예컨대, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 폴리소르베이트-80, 알긴산나트륨, 폴리에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기술된 고체 투여량 형태에서 사용하기에 적합한 항산화제는 예를 들면, 예컨대, 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 아스코르브산나트륨, 및 토코페롤을 포함한다.
본원에 기술된 고체 투여량 형태에 사용된 첨가제 사이에 고려할만한 오버랩(overlap)이 존재함을 인식하여야 한다. 따라서, 상기 나열된 첨가제는 단지 예로서 고려되어야 하며, 본원에 기술된 고체 투여량 형태에 포함될 수 있는 첨가제의 유형을 제한하지 않는다. 이러한 첨가제의 양은 당해 분야의 기술자에 의해, 목적한 특수한 특징에 따라서 용이하게 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 하나 이상의 층은 가소화된다. 예시적으로, 가소제는 일반적으로 고 비등점 고체 또는 액체이다. 적합한 가소제는 코팅 조성물의 약 0.01% 내지 약 50 중량%(w/w)로 첨가된다. 가소제는 디에틸프탈레이트, 시트레이트 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 아세틸화된 글리세라이드, 트리아세틴, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸시트레이트, 디부틸 세바케이트, 스테아르산, 스테아롤, 스테아레이트, 및 피마자 오일을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
압착된 정제는 상술한 제형의 거대 배합물을 압착시켜 제조된 고체 투여량 형태이다. 다양한 구현에에서, 구강(mouth) 속에서 용해되도록 설계된 압착 정제는 하나 이상의 풍미제를 포함할 것이다. 일부 구현예에서, 압착 정제는 최종 압착 정제를 둘러싸는 필름을 포함할 것이다. 일부 구현예에서, 필름 코팅은 제형으로부터 화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것의 화합물의 지연된 방출을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 필름 코팅은 환자 순응도를 보조한다(예컨대, Opadry® 코팅 또는 당 코팅). Opadry®을 포함하는 필름 코팅은 전형적으로 정제 중량의 약 1% 내지 약 3% 범위이다. 일부 구현예에서, 압착 정제는 하나 이상의 부형제를 포함한다.
캡슐제는 예를 들면, 상술한, 화학식 (I) 내지 (XLIIc) 중 어느 것의 화합물의 제형의 다량의 배합물을 캡슐 내부에 위치시켜 제조할 수 있다. 일부 구현예에서, 제형(비-수성 현탁제 및 액제)는 연질 젤라틴 캡슐 속에 위치한다. 일부 구현예에서, 제형은 표준 젤라틴 캡슐 또는 비-젤라틴 캡슐, 예를 들면, HPMC를 포함하는 캡슐 속에 위치한다. 일부 구현예에서, 제형은 스프링클 캡슐(sprinkle capsule) 속에 위치하며, 여기서 캡슐은 전체적으로 팽윤시킬 수 있거나 캡슐을 열어 내용물을 섭취 전에 음식에 뿌릴 수 있다. 일부 구현예에서, 치료학적 용량은 다수(예컨대, 2, 3, 또는 4개)의 캡슐로 분할한다. 일부 구현예에서, 제형의 전체 용량은 캡슐 형태로 전달된다.
다양한 구현예에서, 화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것의 화합물의 입자 및 하나 이상의 부형제는 무수 배합되어 덩어리, 예를 들면, 경구 투여 후 약 30분 미만, 약 35분 미만, 약 40분 미만, 약 45분 미만, 약 50분 미만, 약 55분 미만, 또는 약 60분 미만 내에 실질적으로 붕해되는 약제학적 조성물을 제공하기에 충분한 강도를 갖는 정제로 압축됨으로써, 제형을 위장액내로 방출한다.
일부 구현예에서, 투여량 형태는 미세캡슐화된 제형을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 다른 상용성 물질이 미세캡슐화 물질 속에 존재한다. 예시적인 물질은 pH 개질제, 부식 촉진제, 항-발포제, 항산화제, 풍미제, 및 담체 물질, 예를 들면, 결합제, 현탁화제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤화제, 및 희석제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기술된 미세캡슐화에 유용한 물질은 다른 비-혼용성 부형제로부터 화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것의 화합물을 충분히 단리하는 화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것의 화합물과 혼용성인 물질을 포함한다. 화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것의 화합물과 혼용성인 물질은 생체내에서 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 것의 화합물의 방출을 지연시키는 것이다.
본원에 기술된 화합물을 포함하는 제형의 방출을 지연시키는데 유용한 예시적인 미세캡슐화 물질은 하이드록시프로필셀룰로즈 에테르(HPC), 예를 들면, Klucel® 또는 Nisso HPC, 저-치환된 하이드록시프로필셀룰로즈 에테르(L-HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 에테르(HPMC), 예를 들면, Seppifilm-LC, Pharmacoat®, 메톨로즈 SR, Methocel®-E, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824, 및 Benecel MP843, 메틸셀룰로즈 중합체, 예를 들면, Methocel®-A, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트 스테아레이트 아쿼트(Aqoat)(HF-LS, HF-LG,HF-MS) 및 Metolose®, 에틸셀룰로즈(EC) 및 이의 혼합물, 예를 들면, E461, Ethocel®, Aqualon®-EC, Surelease®, 폴리비닐 알코올(PVA), 예를 들면, Opadry AMB, 하이드록시에틸셀룰로즈, 예를 들면, Natrosol®, 카복시메틸셀룰로즈 및 카복시메틸셀룰로즈(CMC)의 염, 예를 들면, Aqualon®-CMC, 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 예를 들면, Kollicoat IR®, 모노글리세라이드(Myverol), 트리글리세라이드(KLX), 폴리에틸렌 글리콜, 개질된 식품 전분, 아크릴성 중합체, 및 아크릴성 중합체와 셀룰로즈 에테르의 혼합물, 예를 들면, Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5, Eudragit® NE30D, 및 Eudragit® NE 40D, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 세피필름, 예를 들면, HPMC와 스테아르산의 혼합물, 사이클로덱스트린, 및 이러한 물질의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 가소제, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, 및 PEG 800, 스테아르산, 프로필렌 글리콜, 올레산, 및 트리아세틴이 미세캡슐화 물질에 혼입된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 방출을 지연시키는데 유용한 미세캡슐화 물질은 USP 또는 National Formulary(NF)로부터의 것이다. 일부 구현예에서, 미세캡슐화 물질은 클루셀(Klucel)이다. 일부 구현예에서, 미세캡슐화 물질은 메토셀이다.
화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것의 화합물의 미세캡슐화된 화합물은 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제형화될 수 있다. 이러한 공지된 방법은, 예컨대, 분무 건조 공정, 스피닝 디스크-용매 공정(spinning disk-solvent process), 더운 용융 공정, 분무 급냉 방법(spray chilling method), 유동화층, 정전 부착(electrostatic deposition), 원심분리 압출, 회전 현탁액 분리, 액체-가스 또는 고체-가스 계면에서 중합화, 가압 압출, 또는 분무 용매 추출 욕을 포함한다. 이들 외에, 수개의 화학 기술, 예컨대, 복합 코아세르베이션(complex coacervation), 용매 증발, 중합체-중합체 비상용성, 액체 매질 속에서 계면 중합화, 반응계내 중합(in situ polymerization), 액체 속 건조(in-liquid drying), 및 액체 매질 속의 탈용매화를 또한 사용할 수 있다. 또한, 다른 방법, 예를 들면, 롤러 압착(roller compaction), 압출/스페로니제이션(spheronization), 코아세르베이션, 또는 나노입자 코팅을 또한 사용할 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것의 화합물의 입자는 상기 형태 중 하나로 제형화되기 전에 미세캡슐화된다. 여전히 일부 구현예에서, 입자 중 일부 또는 대부분은 표준 코팅 과정, 예를 들면, 문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)에 기술된 것을 사용함으로써 추가로 제형화하기 전에 코팅된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것의 화합물의 고체 투여량 제형은 하나 이상의 층으로 가소화(코팅)된다. 예시적으로, 가소제는 일반적으로 고 비등 고체 또는 액체이다. 적합한 가소제는 코팅 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 50 중량%(w/w)로 첨가될 수 있다. 가소제는 디에틸프탈레이트, 시트레이트 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 아세틸화된 글리세라이드, 트리아세틴, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸시트레이트, 디부틸 세바케이트, 스테아르산, 스테아롤, 스테아레이트, 및 피마자 오일을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것의 화합물과의 제형을 포함하는 분말은 하나 이상의 약제학적 부형제 및 풍미제를 포함하도록 제형화될 수 있다. 이러한 분말은 예를 들면, 제형 및 임의의 약제학적 부형제를 혼합하여 다량의 배합물 조성물을 형성함으로써 제조할 수 있다. 추가의 구현에는 또한 현탁화제 및/또는 습윤화제를 포함한다. 이러한 다량의 배합물은 단위 투여량 포장(pagkaging) 또는 다중-투여량 포장 단위로 균일하게 아분된다.
여전히 일부 구현예에서, 비등성 분말이 또한 본 개시내용에 따라 제조된다. 비등성 염을 사용하여 경구 투여용 물 속에 의약을 분산시켜 왔다. 비등성 염은 일반적으로 중탄산나트륨, 시트르산 및/또는 타르타르산으로 구성된, 무수 혼합물 속에 의약 제제를 함유하는 과립 또는 조악한 분말이다. 본원에 기술된 조성물의 염이 물에 가해지는 경우, 산 및 염기는 반응하여 이산화탄소 가스를 유리시킴으로써, "비등"을 유발한다. 비등성 염의 예는 예컨대, 다음의 성분을 포함한다: 중탄산나트륨 또는 중탄산나트륨과 탄산나트륨, 시트르산 및/또는 타르타르산의 혼합물. 이산화탄소의 유리를 야기시키는 임의의 산-염기 조합을, 성분이 약제학적 용도에 적합한 한, 중탄산타트륨과 시트르산 및 타르타르산의 조합 대신 사용하여 약 6.0 이상의 pH를 야기할 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 (A)의 화합물을 포함하는, 본원에 기술된 제형은 고체 분산제이다. 이러한 고체 분산제를 생산하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있으며 예를 들면, 미국 특허 제4,343,789호, 제5,340,591호, 제5,456,923호, 제5,700,485호, 제5,723,269호, 및 미국 출원 공보 제2004/0013734호를 포함하며, 이들 각각은 참고로 구체적으로 포함된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 제형은 고체 액제이다. 고체 액제는 활성제 및 다른 부형제와 함께 물질을 포함함으로써 혼합물의 가열이 약물의 용해를 야기하도록 하고 수득되는 조성물은 이후 냉각시켜 추가로 제형화시킬 수 있거나 캡슐에 직접 첨가되거나 정제로 압축될 수 있는 고체 배합물을 제공한다. 이러한 고체 액제를 생산하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 미국 특허 제4,151,273호, 제5,281,420호, 및 제6,083,518호를 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 이들 각각은 참고로 구체적으로 포함된다.
화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것의 화합물을 포함하고, 본원에 기술된 제형을 포함하는 약제학적 고체 경구 투여량 형태를 추가로 제형화하여 화학식 (A)의 화합물의 제어된 방출을 제공할 수 있다. 제어된 방출은 화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것의 화합물이 목적한 프로파일(profile)에 따라 연장된 기간에 걸쳐 투여량 형태로부터 이를 방출함을 지칭한다. 제어된 방출 프로파일은, 예를 들면, 지속된 방출, 연장된 방출, 박동성 방출, 및 지연된 방출 프로파일을 포함한다. 즉시 방출성 조성물과는 대조적으로, 제어된 방출성 조성물은 대상체에 대한 제제의 전달을 연장된 기간에 걸쳐 예정된 프로파일에 따라 허용한다. 이러한 방출 속도는 연장된 기간 동안 치료학적 유효 수준의 제제를 제공할 수 있으므로 통상의 신속한 방출 투여량 형태와 비교하여 부작용을 최소화시키면서 보다 긴 약리학적 반응 기간을 제공할 수 있다. 이러한 보다 긴 반응 기간은 상응하는 단기 작용하는, 중간 방출 제제로 달성하지 못하는 많은 고유의 이점을 제공한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 고체 투여량 형태는 장 코팅된 지연된 방출성 경구 투여량 형태, 즉, 위장관의 소장 속에서 방출에 영향을 미치는 장 코팅을 활용하는 본원에 기술된 바와 같은 약제학적 조성물의 경구 투여량 형태로서 제형화될 수 있다. 장 코팅된 투여량 형태는 자체적으로 코팅되거나 코팅되지 않은, 활성 성분 및/또는 다른 조성물 구성성분의 과립, 분말, 펠렛, 비드, 또는 입자를 함유하는 압축되거나 성형되거나 압출된 정제/주형(코팅되거나 코팅되지 않은)일 수 있다. 장 코팅된 경구 투여량 형태는 또한 자체적으로 코팅되거나 코팅되지 않은,고체 담체 또는 조성물의 펠렛(pellet), 비드(bead) 또는 과립을 함유하는 캡슐(코팅되거나 코팅되지 않은)일 수 있다.
본원에 사용된 바와같은 용어 "지연된 방출"은 지연된 방출 변경이 존재하지 않았던 경우에 달성될 수 있는 것보다 더 먼 장관 속의 일부 일반적으로 예측가능한 위치에서 방출이 달성될 수 있도록 하는 전달을 지칭한다. 일부 구현예에서 방출의 지연 방법은 코팅이다. 임의의 코팅을 충분한 두께로 적용함으로써 전체 코팅이 pH가 약 5인 위장액 속에서 용해되지 않지만 약 5 이상의 pH에서 용해되도록 한다. pH-의존성 용해도 프로파일을 나타내는 임의의 음이온성 중합체를 본원에 기술된 방법 및 조성물에서 장 코팅으로서 사용하여 하부 위장관으로의 전달을 달성할 수 있다. 일부 구현예에서 본원에 기술된 중합체는 음이온성 카복실산 중합체이다. 일부 구현예에서, 중합체 및 이의 상용성 중합체, 및 이의 특징 일부는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
정제된 lac로 또한 불리는, 곤충의 수지 분비로부터 수득된 정제된 생성물인 쉘락(shellac). 이러한 코팅은 pH >7인 매질 속에서 용해된다;
아크릴성 중합체. 아크릴성 중합체의 성능(주로 생물학적 유액 속의 이의 용해도)은 치환 정도 및 유형에 따라 변할 수 있다. 적합한 아크릴성 중합체의 예는 메타크릴산 공중합체 및 암모늄 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 유드라기트(Eudragit) 시리즈 E, L, S, RL, RS 및 NE(Rohm Pharma)가 유기 용매, 수성 분산액, 또는 무수 분말 속에서 용해된 것으로서 이용가능하다. 유드라기트 시리즈 RL, NE, 및 RS는 위장관 속에서 불용성이지만 투과성이어서 결장 표적용으로 주로 사용된다. 유드라기트 시리즈 E는 위(stomach)에서 용해된다. 유드라기트 시리즈 L, L-30D 및 S는 위에서 불용성이며 장에서 용해된다;
셀룰로즈 유도체. 적합한 셀룰로즈 유도체의 예는: 에틸셀룰로즈; 셀룰로즈의 부분 아세테이트 에스테르와 프탈산 무수물의 반응 혼합물이다. 성능은 치환 정도 및 유형을 기반으로 하여 변할 수 있다. 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트(CAP)는 pH >6 속에서 용해한다. 아쿠아테릭(Aquateric)(FMC)은 수성계 시스템이고 입자가 <1 μm인 분무 건조된 CAP 슈도라텍스이다. 아쿠아테릭 속의 다른 구성성분은 플루로닉, Tweens, 및 아세틸화된 모노글리세라이드를 포함할 수 있다. 다른 적합한 셀룰로즈 유도체는: 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트(Eastman); 메틸셀룰로즈(Pharmacoat, Methocel); 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트(HPMCP); 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 석시네이트(HPMCS); 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트(예컨대, AQOAT (Shin Etsu))를 포함한다. 성능은 치환 정도 및 유형을 기반으로 변할 수 있다. 예를 들면, HPMCP, 예를 들면, HP-50, HP-55, HP-55S, HP-55F 등급이 적합하다. 성능은 치환 정도 및 유형을 기반으로 변할 수 있다. 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트의 유사한 등급은 pH 5에서 용해하는 AS-LG(LF), pH 5.5에서 용해하는 AS-MG (MF), 및 보다 높은 pH에서 용해하는 AS-HG(HF)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 중합체는 과립, 또는 수성 분산액용 미세 분말로서 제공된다;
폴리 비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP). PVAP는 pH >5에서 용해하며, 이는 수증기 및 위액에 대해 훨씬 덜 투과성이다.
일부 구현예에서, 코팅은 가소제 및 가능하게는 다른 코팅 부형제, 예를 들면, 당해 분야에 잘 공지된, 착색제, 활석, 및/또는 스테아르산마그네슘을 함유할 수 있고 일반적으로 함유할 수 있다. 적합한 가소제는 트리에틸 시트레이트(Citroflex 2), 트리아세틴(글리세릴 트리아세테이트), 아세틸 트리에틸시트레이트(Citroflec A2), Carbowax 400(폴리에틸렌 글리콜 400), 디에틸프탈레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸화된 모노글리세라이드, 글리세롤, 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜, 및 디부틸 프탈레이트를 포함한다. 특히, 음이온성 카복실산 아크릴성 중합체는 일반적으로 10 내지 25 중량%의 가소제, 특히 디부틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸시트레이트 및 트리아세틴을 포함할 것이다. 통상의 코팅 기술, 예를 들면, 분무 또는 팬 코팅을 사용하여 코팅을 적용한다. 코팅 두깨는 위장 속에서 목적한 국소 전달 부위가 도달할 때까지 경구 투여량 형태가 온전하게 남도록 보증하기에 충분하여야만 한다.
착색제, 탈착제(detackifier), 계면활성제, 소포제, 윤활제(예컨대, 카르누바 왁스 또는 PEG)를 가소제 외에 코팅에 가하여 코팅 물질을 가용화하거나 분산시키고, 코팅 성능 및 코팅된 생성물을 개선시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 (A)의 화합물을 포함하는, 본원에 기술된 제형은 박동성 투여량 형태를 사용하여 전달한다. 박동성 투여량 형태는 제어된 지체시간 후 예정된 시점에 또는 특정 부위에 하나 이상의 즉시 방출 펄스를 제공할 수 있다. 화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것의 화합물을 포함하는, 본원에 기술된 제형을 포함하는 박동성 투여량 형태는 당해 분야에 공지된 다양한 박동성 제형을 사용하여 투여할 수 있다. 예를 들면, 이러한 제형은 미국 특허 제5,011,692호, 제5,017,381호, 제5,229,135호, 및 제5,840,329호에 기술된 것을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 이들 각각은, 참고로 구체적으로 포함된다. 본 제형과 함께 사용하기에 적합한 다른 박독성 방출 투여량 형태는 예를 들면, 미국 특허 제4,871,549호, 제5,260,068호, 제5,260,069호, 제5,508,040호, 제5,567,441호 및 제5,837,284호에 기술된 것을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 이들 모두는 참고로 구체적으로 포함된다. 일부 구현예에서, 제어된 방출 투여량 형태는 각각 본원에 기술된 제형을 함유하는, 입자의 적어도 2개의 그룹(즉, 다중입자화물)을 포함하는 박동 방출성 고체 경구 투여량 형태이다. 입자의 제1 그룹은 포유동물에 의한 섭취시 화학식 (I) 내지 (XLIIIc)의 화합물의 실질적으로 즉시 투여량을 제공한다. 입자의 제1 그룹은 코팅되지 않거나 코팅 및/또는 밀봉제(sealant)를 포함할 수 있다. 입자의 제2 그룹은 하나 이상의 결합제와 혼합된, 코팅된 입자를 포함하며, 이는 상기 제형 속의 화학식 (I) 내지 (XLIIIc)의 화합물의 총 용량의 약 2 중량% 내지 약 75 중량%, 약 2.5 중량% 내지 약 70 중량%, 또는 약 40 중량% 내지 약 70 중량%를 포함한다. 코팅은 약제학적으로 허용되는 성분을 제2 용량의 방출 전에 섭취 후 약 2시간 내지 약 7시간의 지연을 제공하기에 충분한 양을 포함한다. 적합한 코팅은 하나 이상의 차등적으로 붕해가능한 코팅, 예를 들면, 단지 예로서, pH 민감성 코팅(장 코팅), 예를 들면, 아크릴성 수지(예컨대, Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5, 및 Eudragit® NE30D, Eudragit® NE 40D®)를 단독으로, 또는 셀룰로즈 유도체, 예컨대, 에틸셀룰로즈, 또는 다양한 두께를 가짐으로써 화학식 (I) 중 어느 것의 화합물을 포함하는 제형의 차등적인 방출을 제공하는 비-장 코팅과 배합하여 포함한다.
많은 다른 유형의 제어된 방출 시스템이 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고 본원에 기술된 제형과 함께 사용하기에 적합하다. 이러한 전달 시스템의 예는 예컨대, 중합체-기반 시스템, 예를 들면, 폴리락트산 및 폴리글리콜산, 다중무수물(plyanhydride) 및 폴리카프롤락톤; 다공성 매트릭스, 스테롤, 예를 들면, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및 지방한, 또는 중성 지방, 예를 들면, 모노-, 디- 및 트리글리세라이드를 포함하는 지질인 비중합체-기반 시스템; 하이드로겔 방출 시스템; 실라스틱 시스템(silastic system); 펩타이드-기반 시스템; 왁스 코팅, 생체침식성 투여량 형태, 통상의 결합제를 사용하는 압착 정제 등을 포함한다. 예컨대, 문헌: Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, pp. 209-214 (1990); Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 751-753 (2002); 미국 특허 제4,327,725호, 제4,624,848호, 제4,968,509호, 제5,461,140호, 제5,456,923호, 제5,516,527호, 제5,622,721호, 제5,686,105호, 제5,700,410호, 제5,977,175호, 제6,465,014호 및 제6,932,983호를 참고하며, 이들 각각은 참고로 구체적으로 포함된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 것의 화합물의 입자 및 대상체에게 경구 투여하기 위한 적어도 하나의 분산화제 또는 현탁화제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 제형은 현탁용 산제 및/또는 입제일 수 있고, 물과 혼합시 실질적으로 균일한 현탁제가 수득된다.
경구 투여용 액체 제형 투여량 형태는 약제학적으로 허용되는 수성 경구 분산제, 유제, 액제, 엘릭서르제, 겔제, 및 시럽제를 포함하나, 이에 한정되지 않는 그룹으로부터 선택된 수성 현탁제일 수 있다. 예컨대, Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002)을 참고한다. 화학식 (A)의 화합물의 입자 외에, 액체 투여량 형태는 첨가제, 예를 들면: (a) 붕해제; (b) 분산화제; (c) 습윤화제; (d) 적어도 하나의 방부제, (e) 점도 향상제, (f) 적어도 하나의 감미제, 및 (g) 적어도 하나의 풍미제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 수성 분산제는 결정성 억제제를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기술된 수성 현탁제 및 분산제는 The USP Pharmacists' Pharmacopeia (2005 edition, chapter 905)에 정의된 바와 같이 적어도 4시간 동안 균질한 상태로 남아있을 수 있다. 균질성은 전체 조성물의 균질성을 측정하는 것과 관련하여 일치한 샘플링 방법으로 측정할 수 있다. 일부 구현예에서, 수성 현탁제는 1분 미만 지속하는 물리적 교반에 의해 균질한 현틱제로 재-현탁될 수 있다. 일부 구현예에서, 수성 현탁제는 45초 미만 지속되는 물리적 교반에 의해 균질한 현탁제로 재-현탁될 수 있다. 여전히 일부 구현예에서, 수성 현탁제는 30초 미만 지속되는 물리적 교반에 의해 균질한 현탁제로 재-현탁될 수 있다. 여전히 일부 구현예에서, 교반은 균질한 수성 분산제를 유지하는데 필수적이지 않다.
수성 현탁제 및 분산제에서 사용하기 위한 붕해제의 예는 전분, 예컨대, 천연 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 감자 전분, 예비젤라틴화된 전분, 예를 들면, National 1551 또는 Amijel®, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 예를 들면, Promogel® 또는 Explotab®; 셀룰로즈, 예를 들면, 목재 제품, 메틸결정성 셀룰로즈, 예컨대, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, 및 Solka-Floc®, 메틸셀룰로즈, 크로스카멜로즈, 또는 가교-결합된 셀룰로즈, 예를 들면, 가교-결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로즈(Ac-Di-Sol®), 가교-결합된 카복시메틸셀룰로즈, 또는 가교-결합된 크로스카멜로즈; 가교-결합된 전분, 예를 들면, 나트륨 전분 글리콜레이트; 가교-결합된 중합체, 예를 들면, 크로스포비돈; 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈; 알기네이트, 예를 들면, 알긴산 또는 알긴산의 염, 예를 들면, 알긴산나트륨; 점토, 예를 들면, Veegum® HV(마그네슘 알루미늄 실리케이트); 검, 예를 들면, 아가, 구아, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴, 또는 트라가칸트; 나트륨 전분 글리콜레이트; 벤토나이트; 천연 스폰지; 계면활성제, 수지, 예를 들면, 양이온-교환 수지; 시트러스 펄프; 나트륨 라우릴 설페이트; 전분과 배합된 나트륨 라우릴 설페이트 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 수성 현탁제 및 분산제에 적합한 분산화제는 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 친수성 중합체, 전해질, Tween® 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈(PVP; Plasdone®으로 상업적으로 공지됨), 및 탄수화물-기반 분산화제, 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로즈 및 하이드록시프로필셀룰로즈 에테르(예컨대, HPC, HPC-SL, 및 HPC-L), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 에테르(예컨대, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, 및 HPMC K100M), 카복시메틸셀룰로즈 나트륨, 메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 아세테이트 스테아레이트, 비결정성 셀룰로즈, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(Plasdone®, 예컨대, S-630), 에틸렌 옥사이드 및 포름알데하이드와의 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 공중합체(틸록사폴로 또한 공지됨), 폴록사머(예컨대, Pluronics F68®, F88®, 및 F108®, 이는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체이다); 및 폴록사민(예컨대, Tetronic 908®, 또한 Poloxamine 908®으로 공지됨, 이는 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드를 에틸렌디아민(BASF Corporation, 뉴저지주 파시패니 소재)에 순차적으로 첨가하여 유도된 사기능성 블록 공중합체이다)을 포함한다. 일부 구현예에서, 분산화제는 다음 제제 중 하나를 포함하지 않는 그룹으로부터 선택된다: 친수성 중합체, 전해질; Tween® 60 또는 80; PEG; 폴리비닐피롤리돈(PVP); 하이드록시프로필셀룰로즈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 에테르(예컨대, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, 및 HPMC K100M), 및 Pharmacoat® USP 2910 (Shin-Etsu)); 카복시메틸셀룰로즈 나트륨; 메틸셀룰로즈; 하이드록시에틸셀룰로즈; 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 프탈레이트; 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 아세테이트 스테아레이트; 비-결정성 셀룰로즈; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 트리에탄올아민; 폴리비닐 알코올(PVA); 에틸렌 옥사이드 및 포름알데하이드와의 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체; 폴록사머(예컨대, Pluronics F68®, F88®, 및 F108®, 이는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 차단 공중합체이다); 또는 폴록사민(예컨대, Tetronic 908®, 또한 Poloxamine 908®로 공지됨)을 포함한다.
본원에 기술된 수성 현탁제 및 분산제에 적합한 습윤화제는 당해 분야에 공지되어 있고, 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예컨대, 상업적으로 이용가능한 Tweens®, 예를 들면, 예컨대, Tween 20® 및 Tween 80®(ICI Specialty Chemicals)), 및 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, Carbowaxs 3350® 및 1450®, 및 Carbopol 934®(Union Carbide)), 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 올레산나트륨, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도쿠세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS, 나트륨 타우로콜레이트, 시메티콘, 포스파티딜콜린 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기술된 수성 현탁제 또는 분산제에 적합한 방부제는 예를 들면, 소르브산칼륨, 파라벤(예컨대, 메틸파라벤 및 프로필파라벤), 벤조산 및 이의 염, 파라하이드록시벤조산의 다른 에스테르, 예를 들면, 부틸파라벤, 알코올, 예를 들면, 에틸 알코올 또는 벤질 알코올, 페놀성 화합물, 예를 들면, 페놀, 또는 4급 화합물, 예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은, 방부제는 미생물성장을 억제하기에 충분한 농도에서 투여량 형태로 혼입된다.
본원에 기술된 수성 현탁제 또는 분산제에 적합한 점도 향상제는 메틸셀룰로즈, 크산탄 검, 카복시메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, Plasdon® S-630, 카보머, 폴리비닐 알코올, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 점도 향상제의 농도는 선택된 제제 및 목적한 점도에 의존할 것이다.
본원에 기술된 수성 현탁제 또는 분산제에 적합한 감미제의 예는 예를 들면, 아카시아 시럽, 아세설팜 K, 알리탐, 아니세, 사과, 아스파탐, 바나나, 바바리안 크림, 베리, 블랙 베리, 버터스코치, 시트르산칼슘, 캄포르, 카라멜, 체리, 체리 크림, 초콜렛, 신나몬, 버블 검, 시트러스, 시트러스 펀치, 시트러스 크림, 코튼 캔디, 코코아, 콜라, 쿨 체리(cool cherry), 쿨 시트러스, 시클라메이트, 실라메이트, 덱스트로즈, 유칼립투스, 유게놀, 프럭토즈, 프룻 펀치(fruit punch), 생강, 글리시레티네이트, 감초(리커리쉬) 시럽, 포도, 그레이프프룻, 벌꿀, 이소말트, 레몬, 라임, 레몬 크림, 모노알루미늄 글리지네이트(MagnaSweet®), 말톨, 만니톨, 메이플, 마쉬멜로, 멘톨, 민트 크림, 혼합 베리, 네오헤스페리딘 DC, 네오탐, 오렌지, 배, 복숭아, 페퍼민트, 페퍼민트 크림, Prosweet® 분말, 라스베리, 루트 비어, 럼, 사카린, 사프롤, 소르비톨, 스피아민트, 스피아민트 크림, 딸기, 딸기 크림, 스테비아, 슈크랄로즈, 슈크로즈, 나트륨 사카린, 사카린, 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 만니톨, 탈린, 실리톨, 슈크랄로즈, 소르비톨, 스위스 크림, 타가토즈, 탄게린, 타우마틴, 투티 프루티, 바닐라, 호두, 수박, 야생 체리, 노루발풀, 크실리톨, 또는 이러한 풍미 성분의 임의의 조합, 예컨대, 아니스-멘톨, 체리-아니스, 계피-오렌지, 체리-계피, 초코렛-민트, 벌꿀-레몬, 레몬-라임, 레몬-민트, 멘톨-유칼립투스, 오렌지-크림, 바닐라-민트, 및 이의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 수성 액체 분산제는 감미제 또는 풍미제를 수성 현탁제의 약 0.001 용적% 내지 약 1.0 용적% 범위의 농도로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 수성 액체 분산제는 감미제 또는 풍미제를 수성 현탁제의 약 0.005 용적% 내지 약 0.5 용적% 범위의 농도로 포함할 수 있다. 여전히 일부 구현예에서, 수성 액체 분산제는 감미제 또는 풍미제를 수성 현탁제의 약 0.01 용적% 내지 약 1.0 용적% 범위의 농도로 포함할 수 있다.
상기 나열한 첨가제 외에, 액제 제형은 또한 당해 분야에서 일반적으로 사용된 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제, 및 유화제(emulsifier)를 포함할수 있다. 예시적인 유화제는 에틸알코올, 이소프로필알코올, 에틸카보에이트, 에틸아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도쿠세이트, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 타우로콜산, 포스포티딜콜린, 오일, 예를 들면, 면화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배아 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 및 참깨 오일, 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들 물질의 혼합물 등이다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 자가-유화되는 약물 전달 시스템(self-emulsifying drug delivery system)(SEDDS)일 수 있다. 유제는 일반적으로 소적(droplet) 형태로 다른 것 속에서 하나의 불혼화성 상의 분산액이다. 일반적으로, 유제는 격렬한 기계적 분산에 의해 생성된다. 유제 또는 미세유제와는 대치되는 것으로서 SEDDS는 임의의 외부 기계적 분산 또는 교반없이 과도한 물에 첨가하는 경우 유제를 자발적으로 형성한다. SEDDS의 장점은 소적을 용액 전체에 분포시키는데 단지 온화한 혼합이 필요하다는 것이다. 또한, 물 또는 수성상을 투여 직전에 가할 수 있으며, 이는 불안정하거나 소수성인 활성 성분의 안정성을 보증한다. 따라서, SEDDS는 소수성 활성 성분의 경구 및 비경구 전달을 위한 효과적인 전달 시스템을 제공한다. SEDDS는 소수성 활성 성분의 생체이용능에 있어서의 개선을 제공할 수 있다. 자가-유화성 투여량 형태의 생산 방법은 당해 분야에 공지되어 있고 예를 들면, 미국 특허 제5,858,401호, 제6,667,048호, 및 제6,960,563호를 포함하나 이에 한정되지 않으며, 이들 각각은 참고로 구체적으로 포함된다.
제공된 첨가제는 흔히 당해 분야에서 상이한 실시자에 의해 차등적으로 구별되거나, 임의의 수개의 기능을 위해 일반적으로 사용되므로, 본원에 기술된 수성 분산제 또는 현탁제 속에 사용된 상기 나열된 첨가제 사이의 오버랩이 존재함을 인식하여야 한다. 따라서, 상기-나열한 첨가제는 단지 예로서 고려될 수 있으며, 본원에 기술된 제형에 포함될 수 있는 첨가제의 유형을 제한하지 않는다. 이러한 첨가제의 양은 목적한 특수 특징에 따라, 당해 분야의 기술자가 용이하게 결정할 수 있다.
비강내 제형
비강내 제형은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 미국 특허 제4,476,116호, 제5,116,817호 및 제6,391,452호에 기술되어 있고, 이들 각각은 참고로 구체적으로 포함된다. 당해 분야에 잘 공지된 이러한 및 다른 기술에 따라 제조된 화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 임의의 화합물을 포함하는 제형은 염수 중 액제로서, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 방부제, 플루오로카본, 및/또는 당해 분야에 공지된 다른 가용화제 또는 현탁화제를 사용하여 제조한다. 예를 들면, 문헌: Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed. (1995)을 참고한다. 바람직하게는, 이러한 조성물 및 제형은 비강 투여량 형태의 제조시 숙련가에게 공지되어 있으며 이들 중 일부는 당해 분야의 표준 참고문헌인, 문헌: REMINGTON: THE SCIENCE 및 PRACTICE OF PHARMACY, 21st edition, 2005에서 찾을 수 있다. 적합한 담체의 선택은 목적한 비강 투여량 형태, 예컨대, 액제, 현탁제, 연고제, 또는 겔제의 정확한 특성에 매우 의존적이다. 비강 투여량 형태는 일반적으로 활성 성분 외에 다량의 물을 함유한다. 소량의 다른 성분, 예를 들면, pH 조절제, 유화제 또는 분산화제, 방부제, 계면활성제, 겔화제, 또는 완충제 및 다른 안정화제 및 가용화제가 또한 존재할 수 있다. 비강 투여량 형태는 비강 분비물과 등장성일 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본원에 기술된, 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 것의 화합물은 에어로졸, 미스트(mist) 또는 분말의 형태로 존재할 수 있다. 본원에 기술된 약제학적 조성물은 가압된 팩 또는 네뷸라이저(nebuliser)로부터 에어로졸 분무 표시의 형태로, 적합한 추진제, 예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 사용하여 편리하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 밸브를 제공하여 계량된 양을 전달함으로써 결정될 수 있다. 단지 예로서, 흡입기 또는 취입기(insufflator) 속에서 사용하기 위한, 예를 들면, 젤라틴의 캡슐 및 카트릿지(cartridge)는 본원에 기술된 화합물 및 적합한 분말 기재, 예를 들면, 락토즈 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하여 제형화될 수 있다.
협측 제형
화학식 (I) 내지 (XLIIIc) 중 어느 것의 화합물을 포함하는 협측 제형은 당해 분야에 공지된 다양한 제형을 사용하여 투여할 수 있다. 예를 들면, 이러한 제형은 미국 특허 제4,229,447호, 제4,596,795호, 제4,755,386호, 및 제5,739,136호를 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 이들 각각은 참고로 구체적으로 포함된다. 또한, 본원에 기술된 협측 투여량 형태는 또한 협측 점막에 투여량 형태를 부착시키도록 제공된 생체침식성(가수분해가능한) 중합체성 담체를 추가로 포함할 수 있다. 협측 투여량 형태는 예정된 기간에 걸쳐서 서서히 침식되도록 제작되며, 여기서 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 것의 화합물의 전달은 필수적으로 완전히 제공된다. 당해 분야의 기술자에게 인식될 바와 같이, 협측 약물 전달은 경구 약물 투여로 직면한 단점, 예컨대, 느린 흡수, 위장관 속에 존재하는 유액에 의한 활성제의 붕해 및//또는 간 속에서 제1-통과 불활성화를 피한다. 생체부식성(가수분해가능한) 중합체 담체와 관련하여, 목적한 약물 방출 프로파일이 절충되지 않고, 담체가 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 것의 화합물, 및 협측 투여량 단위 속에 존재할 수 있는 임의의 다른 구성성분과 상용성인 한, 실제로 임의의 이러한 담체가 사용될 수 있음이 인식될 것이다. 일반적으로, 중합체성 담체는 협측 점막의 습윤 표면에 부착하는 친수성(수용성 및 수-팽윤성) 중합체를 포함한다. 본원에 유용한 중합체성 담체의 예는 아크릴산 중합체 및 공중합체, 예컨대, "카보머"(Carbopol®, 이는 B.F. Goodrich로부터 수득될 수 있으며, 이러한 중합체 중 하나이다)로서 공지된 것을 포함한다. 본원에 기술된 협측 투여량 형태에 또한 포함될 수 있는 다른 구성성분은 붕해제, 희석제, 결합제, 윤활제, 풍미제, 착색제, 방부제 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 협측 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 통상의 방식으로 제형화된 정제, 로젠지제, 또는 겔제의 형태를 취할 수 있다.
경피 제형
본원에 기술된 경피 제형은 당해 분야에 기술된 다양한 장치를 사용하여 투여할 수 있다. 예를 들면, 이러한 장치는 미국 특허 제3,598,122호, 제3,598,123호, 제3,710,795호, 제3,731,683호, 제3,742,951호, 제3,814,097호, 제3,921,636호, 제3,972,995호, 제3,993,072호, 제3,993,073호, 제3,996,934호, 제4,031,894호, 제4,060,084호, 제4,069,307호, 제4,077,407호, 제4,201,211호, 제4,230,105호, 제4,292,299호, 제4,292,303호, 제5,336,168호, 제5,665,378호, 제5,837,280호, 제5,869,090호, 제6,923,983호, 제6,929,801호 및 제6,946,144호의 것을 포함하나, 이에 한정되지 않고, 이들 각각은 이의 전문이 참고로 구체적으로 포함된다.
본원에 기술된 경피 투여형 형태는 당해 분야에 통상적인 특정의 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼입할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 경피 제형은 적어도 3개의 구성성분을 포함한다: (1) 화학식 (I) 중 임의의 화합물의 제형; (2) 침투 향상제; 및 (3) 수성 보조제(adjuvant). 또한, 경피 제형은 추가의 구성성분, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 겔화제, 크림제 및 연고 기재 등을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 경피 제형은 또한 제직 또는 부직 배면재(backing material)를 포함하여 피부로부터 흡수를 향상시키고 경피 제형의 제거를 방지할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 경피 제형은 포화된 또는 초포화된 상태(supersaturated state)를 유지함으로써 피부 내로의 확산을 촉진시킬 수 있다.
본원에 기술된 화합물의 경피 투여용으로 적합한 제형은 경피 전달 장치 및 경피 전달 패치를 사용할 수 있고 친지성 유액 또는 완충된 수용액일 수 있고, 중합체 또는 접착제 속에 용해 및/또는 분산될 수 있다. 이러한 패치는 약제학적 제제의 연속성, 박동성, 또는 요구시 전달(on demand delivery) 용으로 구성될 수 있다. 여전히 추가로, 본원에 기술된 화합물의 경피 전달은 이온영동성 패치(iontophoretic patch) 등의 수단으로 달성할 수 있다. 또한, 경피 패치는 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 것의 화합물의 제어된 전달을 제공할 수 있다. 흡수 속도는 속도-제어 막을 사용하거나 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 화합물을 트랩핑(trapping)함으로써 늦출 수 있다. 역으로, 흡수 향상제를 사용하여 흡수를 증가시킬 수 있다. 흡수 향상제 또는 담체는 피부를 통한 통과를 보조하기 위한 흡수가능한 약제학적으로 허용되는 용매를 포함할 수 있다. 예를 들면, 경피 장치는 배면재, 화합물을 임의로 담체와 함께, 임의로 화합물을 숙주의 피부에 제어된 및 예정된 속도로 연장된 기간에 걸쳐 전달하기 위한 속도 제어 장벽을 함유하는 저장기, 및 장치를 피부에 고정하기 위한 수단을 포함하는 붕대(bandage)의 형태이다.
주사가능한 제형
근육내, 피하, 또는 정맥내 주사용으로 적합한 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 것의 화합물을 포함하는 제형은 생리학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유액, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비-수성 담체, 희석제, 용매, 또는 비히클의 예는, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌-글리콜, 글리세롤, 크레모포르 등), 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예를 들면, 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들면, 코팅, 예를 들면, 레시틴을 사용하거나, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기를 유지하거나, 계면활성제를 사용함으로써 유지시킬 수 있다. 피하 주사에 적합한 제형은 또한 첨가제, 예를 들면, 방부제, 습윤제, 유화제, 및 분산화제를 함유할 수 있다. 미생물의 성장의 방지는 다양한 항세균 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보증할 수 있다. 등장성 제제, 예를 들면, 당, 염화나트륨 등을 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 달성할 수 있다.
피사 주사를 위해, 본원에 기술된 화합물은 수용액, 바람직하게는 생리학적으로 상용성인 완충제, 예를 들면, 행크스 용액(Hank's solution), 링거액(Ringer's solution), 또는 생리학적 염수 완충제 속에서 제형화할 수 있다. 경점막 투여를 위해, 투과될 장벽에 적절한 침투제가 제형 속에 사용된다. 이러한 침투제는 당해 분야에 일반적으로 공지되어 있다. 다른 비경구 주사를 위해, 적절한 제형은 수성 또는 비수성 용액을, 바람직하게는 생리학적으로 혼용성인 완충제 또는 부형제와 함께 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 당해 분야에 일반적으로 공지되어 있다.
비경구 주사는 볼루스 주사(bolus injection) 또는 연속 주입을 포함할 수 있다. 주사용 제형은 단위 투여량 형태, 예컨대, 방부제가 첨가된 앰플 또는 다중-용량 용기로 제공될 수 있다. 본원에 기술된 약제학적 조성물은 오일성 또는 수성 비히클 속에 멸균 현탁액, 용액 또는 유액으로서 비경구 주사에 적합한 형태로 존재할 수 있으며, 제형화제, 예를 들면, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산화제를 함유할 수 있다. 비경구 투여용 약제학적 조성물은 수용성 형태 속에 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 오일성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예를 들면, 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면, 에틸올레이트 또는 트리글리세라이드를 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고 농축 용액의 제조를 허용하는 제제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에, 적합한 비히클, 예컨대, 멸균 발열원이 없는 물을 사용하여 재구성하기 위한 분말 형태로 존재할 수 있다.
제형
특정의 구현예에서, 약제학적 화합물의 전달 시스템, 예를 들면, 리포좀 및 유제를 사용할 수 있다. 특정의 구현예에서, 본원에 제공된 조성물은 예를 들면, 카복시메틸셀룰로즈, 카보머(아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란 중에서 선택된 점막부착 중합체를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 국소 투여될 수 있고 다양한 국소적으로 투여가능한 조성물, 예를 들면, 액제, 현탁제, 로션제, 겔제, 페이스트제, 의약처리된 스틱제(medicated stick), 밤(balm), 크림제 또는 연고제로 제형화될 수 있다. 이러한 약제학적 화합물은 가용화제, 안정화제, 등장성 향상제, 완충제 및 방부제를 함유할 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 또한 통상의 좌제 기재, 예를 들면, 코코아 버터 또는 다른 글리세롤 뿐만 아니라, 합성 중합체, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, PEG 등을 함유하는, 직장 조성물, 예를 들면, 관장제, 직장용 겔제, 직장용 발포제, 직장용 에어로졸제, 좌제, 젤리 좌제, 또는 보유 관장제(retention enema)로 제형화될 수 있다. 조성물의 좌제 형태에서, 저-용융 왁스, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 임의로 코코어 버터와 조합된, 지방산 글리세라이드의 혼합물이 먼저 용융된다.
투여 방법 및 치료 요법의 예
본원에 기술된 화합물은 메닌 또는 이의 동족체의 억제, 또는 적어도 부분적으로 메닌 또는 이의 동족체의 억제로부터 유리할 수 있는 질환 또는 상태의 치료용 의약의 제조시 사용될 수 있다. 또한, 이러한 치료가 필요한 대상체에서 본원에 기술된 질환 또는 상태 중 어느 것을 치료하는 방법은, 본원에 기술된, 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 것의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 N-산화물, 약제학적으로 활성인 대사산물, 약제학적으로 허용되는 전구약물, 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물을 함유하는 약제학적 조성물을 치료학적 유효량으로 상기 대상체에게 투여함을 포함한다.
본원에 기술된 화합물(들)의 조성물은 예방학적 및/또는 치료학적 치료를 위해 투여될 수 있다. 치료학적 적용시, 조성물은 질환 또는 상태를 이미 앓고 있는 환자에게, 질환 또는 상태의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 투여된다. 이러한 용도에 효과적인 양은 질환 또는 상태의 중증도 및 과정, 이전 치료요법, 환자의 건강 상태, 체중, 및 약물에 대한 반응, 및 치료하는 주치의의 판단에 의존할 것이다. 통상의 실험(예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 용량 확대 임상 시험)에 의해 이러한 치료학적 유효량을 결정하는 것은 당해 분야의 기술내에서 잘 고려된다.
예방학적 적용시, 본원에 기술된 화합물을 함유하는 조성물은 특수한 질환, 장애 또는 상태에 민감하거나 또는 달리 이의 위험에 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방학적 유효량 또는 용량"인 것으로 정의된다. 이러한 사용시, 정밀한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 의존한다. 통상의 실험(예컨대, 용량 확대 임상 시험)에 의해 이러한 예방학적 유효량을 측정하는 것은 당해 분야의 기술내에 있는 것으로 고려된다. 환자에서 사용되는 경우, 이러한 용도를 위한 유효량은 질환, 장애 또는 상태의 중증도 및 과정, 이전 치료요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료하는 주치의의 판단에 의존할 것이다.
환자의 상태가 개선되지 않는 경우에, 의사의 재량으로 화합물의 투여를 만성적으로, 즉, 환자의 생애 전체 동안을 포함하는 연장된 기간 동안 투여함으로써 환자의 질환 또는 상태의 증상을 완화시키거나 다르게는 제어 또는 제한할 수 있다.
환자의 상태가 개선되는 경우, 의사의 재량으로 화합물의 투여를 연속적으로 제공할 수 있는데; 대안적으로 투여되는 약물의 용량을 특정의 시간 기간(즉 "약물 중단(drug holiday)") 동안 일시적으로 감소시키거나 일시적으로 중지시킬 수 있다. 약물 중단의 길이는 2일 내지 1년, 예를 들면, 단지 예로서, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일, 또는 365일에서 변할 수 있다. 약물 중단 동안 약물 감소는 10% 내지 100%, 예를 들면, 단지 예로서, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%일 수 있다.
환자 상태의 개선이 일어나면, 유지 용량을 필요시 투여한다. 후속적으로, 투여량 또는 투여 기간, 또는 둘 다를 개선된 질환, 장애 또는 상태가 유지되는 수준까지, 증상의 함수로서 감소시킬 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 임의의 재발시 장기간 기준으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
이러한 양에 상응하게 될 주어진 제제의 양은 요인, 예를 들면, 특수한 화합물, 질환 또는 상태 및 이의 중증도, 치료가 필요한 대상체 또는 숙주의 실체(예컨대, 체중)에 따라 변할 것이지만, 그럼에도 불구하고 이러한 경우의 주변의 특수 환경, 예를 들면, 예컨대, 투여되는 특수한 제제, 투여 경로, 치료되는 상태, 및 치료되는 대상체 또는 숙주에 따라 당해 분야에 공지된 방식으로 일상적으로 결정할 수 있다. 그러나, 일반적으로 성인 사람 치료용으로 사용된 용량은 전형적으로 1일당 0.02 내지 5000 mg, 또는 1일당 약 1내지 1500 mg의 범위일 것이다. 목적한 용량은 편리하게는 단일 용량 또는 동시(또는 짧은 시간에 걸쳐서) 또는 적절한 간격, 예를 들면, 1일당 2회, 3회, 4회 이상의 소-용량으로 투여된 분할된 용량으로 제공될 수 있다.
본원에 기술된 약제학적 조성물은 정밀한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여량 형태일 수 있다. 단위 투여량 형태에서, 제형은 적절한 양의 하나 이상의 화합물을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 단위 투여량은 별개의 양의 제형을 함유하는 포장물의 형태일 수 있다. 비-제한적 예는 포장된 정제 또는 캡슐제, 바이알(vial) 또는 앰플 속의 산제이다. 수성 현탁제 조성물은 단일-용량 재밀폐불가능한 용기 속에 포장될 수 있다. 대안적으로, 다중-용량의 재밀폐가능한 용기가 사용될 수 있으며, 이러한 경우에 조성물 속에 방부제를 포함시키는 것이 전형적이다. 단지 예로서, 비경구 주사용 제형은 단위 투여량 형태로 제공될 수 있으며, 이는 방부제가 첨가된, 앰플, 또는 다중-용량 용기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
개개 치료 요법과 관련하여 변수의 숫자가 크고, 이러한 추천된 값으로부터 고려할만한 탈선은 일반적이지 않기 때문에, 앞서의 범위는 단지 제안이다. 이러한 투여량은 변수의 수에 따라 변경될 수 있으며, 사용된 화합물의 활성, 치료될 질환 또는 상태, 투여 방식, 개개 대상체의 요건, 치료되는 질환 또는 상태의 중증도, 및 의사의 판단에 제한되지 않는다.
이러한 치료학적 요법의 독성 및 치료학적 효능은 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 과정, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, LD50(집단의 50%에게 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료학적으로 효과적인 용량)의 측정에 의해 측정할 수 있다. 독성과 치료학적 효과 사이의 용량 비는 치료학적 지수이고 LD50과 ED50 사이의 비로 표현할 수 있다. 높은 치료학적 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이타는 사람에서 사용하기 위한 투여량 범위를 제형화하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 최소의 독성으로 ED50을 포함하는 순환하는 농도 범위 이내이다. 투여량은 사용된 투여량 형태 및 활용된 투여 경로에 따라 이러한 범위내에서 변할 수 있다.
조합 치료
본원에 기술된 메닌-MLL 억제제 조성물은 또한 치료될 상태에 대한 이의 치료학적 값에 대해 선택된 다른 잘 공지된 치료학적 시약과 함께 사용될 수 있다. 일반적으로, 본원에 기술된 조성물 및, 조합 치료요법이 사용된 구현예에서, 다른 제제는 동일한 약제학적 조성물 속에서 투여되지 않아야 하며, 상이한 물리적 및 화학적 특성으로 인하여, 상이한 경로로 투여되어야 한다. 투여 방식 및, 가능한 경우, 동일한 약제학적 조성물로의, 투여 타당성의 결정은 숙련된 임상의의 지식 내에 있다. 초기 투여는 당해 분야에 공지된 확립된 프로토콜에 따라 이루어질 수 있으며, 관찰된 효과를 기반으로, 투여량, 투여 방식 및 투여 시간은 숙련된 임상의에 의해 변형될 수 있다.
특정의 예에서, 다른 치료제와 함께, 적어도 하나의 본원에 기술된 메닌-MLL 억제제를 투여하는 것이 적절할 수 있다. 단지 예로서, 본원에 기술된 메닌-MLL 억제제 화합물 중 하나를 제공받고 환자가 경험한 부작용 중 하나가 오심인 경우, 항오심제(anti-nausea agent)를 초기 치료제와 함께 투여하는 것이 적절할 수 있다. 그렇지 않으면, 단지 예로서, 본원에 기술된 화합물 중 하나의 치료학적 효능은 보조제(즉, 자체적으로 보조제는 최소의 치료학적 이점을 가질 수 있지만, 다른 치료학적 제제와 조합시, 환자에 대한 전체적인 치료학적 이점이 향상된다)의 투여로 향상시킬 수 있다. 그렇지 않으면, 단지 예로서, 환자가 경험한 이점은 본원에 기술된 화합물 중 하나와 치료학적 이점을 또한 갖는 다른 치료제(이는 또한 치료학적 요법을 포함한다)와 함께 투여함으로써 증가시킬 수 있다. 임의의 경우에, 치료되는 질환, 장애 또는 상태와 상관없이, 환자가 경험하는 전체적인 이점은 단순히 2개의 치료학적 제제의 합일 수 있거나 환자가 상승적 이점을 경험할 수 있다.
화합물의 특수한 선택은 주치의의 진단 및 환자의 상태에 대한 이들의 판단 및 적절한 치료 프로토콜에 의존할 것이다. 화합물은 함께(concurrently)(예컨대, 동시에, 필수적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서) 투여되거나 또는 질환, 장애, 또는 상태, 환자의 상태, 및 사용된 화합물의 실제 선택에 따라 순차적으로 투여될 수 있다. 투여 순서, 및 치료 프로토콜 동안 각각의 치료제의 투여의 반복 횟수는 치료되는 질환 또는 환자의 상태를 평가한 후 숙련의의 지식 내에 있다.
약물이 치료 조합에서 사용되는 경우 치료학적 유효 투여량이 변할 수 있음은 당해 분야의 기술자에게 알려져 있다. 조합 치료 요법에서 사용하기 위한 약물및 다른 제제의 치료학적 유효 투여량을 실험적으로 측정하는 방법은 문헌에 기술되어 있다. 예를 들면, 규칙적인 투여(metronomic dosing), 즉, 보다 많은 빈도의 제공, 독성 부작용을 최소화하기 위한 보다 적은 용량의 사용은 문헌에 집중적으로 기술되어 왔다. 조합 치료는 또한 다양한 시점에서 개시하고 정지함으로써 환자의 임상 관리로 보조하기 위한 주기적 치료를 포함한다.
본원에 기술된 조합 치료요법의 경우, 동시-투여된 화합물의 투여량은 물론 사용된 동시-약물의 유형, 사용된 특수한 약물, 치료되는 질환 또는 상태 등에 의존하여 변할 것이다. 또한, 하나 이상의 생물학적으로 활성인 제제와 함께 동시-투여되는 경우, 본원에 제공된 화합물은 생물학적으로 활성인 제제(들)과 동시에, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여된 경우, 주치의는 생물학적으로 활성인 제제(들)과 함께 투여하는 단백질의 적절한 순서를 결정할 것이다.
임의의 경우에, 다수의 치료제(이중 하나는 본원에 기술된, 화학식 (I) 내지 (XVII)의 화합물이다)를 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여할 수 있다. 동시에 투여하는 경우, 다수의 치료제는 단일의 통합된 형태, 또는 다중 형태(단지 에로서, 단일 필제 또는 2개의 별도의 필제로서)로 제공될 수 있다. 치료제 중 하나가 다중 용량으로 제공될 수 있거나, 둘 다 다중 용량으로 제공될 수 있다. 동시 투여가 아닌 경우, 다중 투여 사이의 시간은 0주 이상으로부터 4주 미만으로 변할 수 있다. 또한, 조합 방법, 조성물 및 제형은 2개의 제제만의 사용에 한정되지 않아야 하며; 다수의 치료학적 조합의 사용도 또한 고려된다.
경감이 추구되는 상태(들)를 치료하거나, 예방하거나, 완화시키는 투여량 요법이 다양한 요인에 따라 변형될 수 있음은 이해된다. 이러한 인자는 대상체가 앓는 장애 뿐만 아니라, 대상체의 연령, 체중, 성별, 식이, 및 의학적 상태를 포함한다. 따라서, 실제로 사용된 투여량 요법은 광범위하게 변할 수 있으므로 본원에 나타낸 투여량 요법으로부터 벗어날 수 있다.
본원에 개시된 조합 치료요법을 이루는 약제학적 제제는 조합된 투여량 형태 또는 실질적으로 동시 투여용으로 의도된 별개의 투여량 형태일 수 있다. 조합 치료요법을 이루는 약제학적 제제는 또한 순차적으로 투여될 수 있는데, 어느 하나의 치료학적 화합물이 2-단계 투여로 불리는 요법에 의해 투여된다. 2-단계 투여 요법은 활성제의 순차적 투여 또는 별개의 활성제의 공간-이격된 투여(spaced-apart administration)로 불릴 수 있다. 다수의 투여 단계 사이의 기간은 각각의 약제학적 제제의 특성, 예를 들면, 약제학적 제제의 효능, 용해도, 생체이용능, 혈장 반감기 및 역학적 프로파일에 따라 수분 내지 수시간의 범위일 수 있다. 표적 분자 농도의 생물학적 주기 변화는 또한 최적의 용량 간격을 결정할 수 있다.
또한, 본원에 기술된 화합물은 환자에게 추가의 또는 상승적 이점을 제공할 수 있는 과정과 함께 사용될 수 있다. 단지 예로서, 환자는 본원에 기술된 방법에서 치료학적 및/또는 예방학적 이점을 찾는 것으로 예측되며, 여기서 본원에 개시된 화합물의 약제학적 조성물 및/또는 다른 치료제와의 조합은 이러한 개체가 특정 질환 또는 상태와 관련된 것으로 공지된 돌연변이체 유전자의 담체인지의 여부를 측정하는 유전 시험과 조합된다.
본원에 기술된 화합물 및 조합 치료요법은 질환 또는 상태의 발생 전, 발생 동안 또는 발생 후에 투여될 수 있으며, 화합물을 함유하는 조성물의 투여 시간은 변할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화합물은 예방학적으로 사용될 수 있고 상태 또는 질환으로 발전할 가능성이 있는 대상체에게 지속적으로 투여됨으로써 질환 또는 상태의 발생을 예방할 수 있다. 화합물 및 조성물은 대상체에게 증상의 발병 후 가능한 빨리 투여될 수 있다. 화합물의 투여는 증상의 발생 처음 48시간 이내, 증상의 발생 처음 6시간 이내, 또는 증상의 발생 3시간 이내에 개시할 수 있다. 초기 투여는 임의의 실제 경로, 예를 들면, 정맥내 주사, 볼루스(bolus) 주사, 5분 내지 약 5시간에 걸친 주입, 필제, 캡슐제, 경피 패치, 협측 전달 등, 또는 이의 조합을 통할 수 있다. 화합물은 질환 또는 상태의 발생이 검출되거나 예상되자 마자, 및 질환의 치료에 필요한 시간의 길이, 예를 들면, 약 1개월 내지 약 3개월 동안 투여될 수 있다. 치료 길이는 각각의 대상체에 대해 변할 수 있으며, 길이는 공지된 기준을 사용하여 측정할 수 있다. 예를 들면, 화합물 또는 화합물을 함유하는 제형은 적어도 2주, 약 1개월 내지 약 5년, 또는 약 1개월 내지 약 3년 동안 투여될 수 있다.
메닌-MLL 억제제 화합물과 함께 사용하기 위한 예시적인 치료학적 제제
대상체가 자가면역 질환, 염증 질환, 또는 알레르기 질환을 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 경우, 메닌-MLL 억제제 화합물은 다음의 치료학적 제제 중 하나 이상과 임의의 조합으로 사용될 수 있다: 면역억제제(예컨대, 카크롤리무스, 사이클로스포린, 라파마이신, 메토트렉세이트, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 머캅토푸린, 마이코페놀레이트, 또는 FTY720), 글루코코르티코이드(예컨대, 프레드니손, 코르티손 아세테이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베나메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 알도스테론), 비-스테로이드성 소염 약물(예컨대, 살리실레이트, 아릴알칸산, 2-아릴프로피온산, N-아릴안트라닐산, 옥시캄, 콕시브, 또는 설폰아닐리드), Cox-2-특이적인 비가역성 억제제(예컨대, 발데콕시브, 셀레콕시브, 또는 로페콕시브), 레플루노마이드, 금 티오글루코즈, 금 티오말레이트, 아우로핀, 설파살라진, 하이드록시클로로퀴닌, 미노사이클린, TNF-α 결합 단백질(예컨대, 인플릭시맙, 에타네르셉트, 또는 아달리무맙), 아바타셉트, 아나킨라, 인터페론-β, 인터페론-γ, 인터루킨-2, 알레르기 백신, 항히스타민, 항류코트리엔, 베타-효능제, 테오필린, 또는 항콜린제(anticholinergics).
대상체가 B-세포 증식 장애(예를 들면, 혈장 세포 골수종)를 앓거나 앓을 위험이 있는 경우, 대상체는 하나 이상의 다른 항암제와 임의로 조합된 메닌-MLL 억제제 화합물로 치료될 수 있다. 일부 구현예에서, 항암제 중 하나 이상은 전구세포사멸제(proapoptotic agent)이다. 항암제의 예는 다음 중 어느 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 고시폴, 게나센스, 폴리페놀 E, 클로로푸신, 모든 트랜스-레티노산(ATRA), 브리오스타틴, 종양 괴사 인자-관련 세포자멸사-유도 리간드(TRAIL), 5-아자-2'-데옥시사이티딘, 모든 트랜스 레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포시드, 겜시타빈, 이마티닙(Gleevec®), 겔다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신(17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스투주맙, BAY 11-7082, PKC412, 또는 PD184352, 미소관 형성을 향상시키고 안정화시킴으로써 작용하는 잘 공지된 항암제인, "파클리탁셀"로서 또한 지칭된, Taxol™, 및 Taxol™의 유사체, 예를 들면, Taxotere™. 일반적인 구조적 특징으로서 기본적인 탁산 골격을 갖는 화합물이 또한 안정화된 미소관으로 인하여 G2-M 상에서 세포를 정지시키는 능력을 가진 것으로 밝혀졌으며 본원에 기술된 화합물과 함께 암 치료용으로 유용할 수 있다.
메닌-MLL 억제제 화합물과 함께 사용될 수 있는 다른 항암제는 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신, 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데슬류킨; 암보마이신; 아메타트론 아세테이트; 아미노글루테트이미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스퍼를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 하이드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파미드; 사이타라빈; 다카르바진; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지퀴온; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시크레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 에늘로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 풀루오우라실; 플루오시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파미드; 이이모포신; 인터류킨 Il(예를 들면, 재조합 인터루킨 II, 또는 rlL2), 인터페론 α-2a; 인터페론 α-2b; 인터페론 α-n1; 인터페론 α-n3; 인터페론 β-la; 인터페론 γ-lb; 이프로플라틴; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오타이드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤라이드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 마이탄신; 메클로르에타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도마이드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다조이에(nocodazoie); 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 페르포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피모마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 하이드로클로라이드; 푸로마이신; 푸로마이신 하이드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핀골; 사핀골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술록페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔로안트론 하이드로클로라이드; 테로포르핀; 테록시론; 테스톨락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트리프토렐린; 투불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오타이드; 메르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 하이드로클로라이드를 포함한다.
메닌-MLL 억제제 화합물과 함께 사용될 수 있는 다른 항암제는 20-epi-1, 25 디하이드록시비타민 D3; 5-에틸우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데슬류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미모레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관형성 비가역성 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-등산화 형태형성 단백질(anti-dorsalizing morphogenetic protein)-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오타이드; 아피디콜린 글리시네이트; 세포자멸사 유전자 조절인자(apoptosis gene modulator); 세포자멸사 조절인자(apoptosis regulator); 아푸린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자타이로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스날피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭스이민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카복스아미드-아미노-트리아졸; 카복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래된 억제제; 카르젤레신; 카세인 키나제 비가역성 억제제(ICOS); 카르타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로를린(chlorln); 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시사프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A; 사이클로펜타트라퀴논; 사이클로플라탐; 사이페마이신; 사이타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자(cytolytic factor); 사이토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디옥스; 디에틸노르스페르민; 디하이드로-5-아자사이티딘; 9-디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도코산올; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 두오카마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테라이드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 효능제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그라스팀; 피나스테라이드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루비신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 겔라티나제 비가역성 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 비가역성 억제제; 헵설판; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극성 펩타이드; 인슐린-유사 성장 인자 억제제; 인터페론 효능제; 인터페론; 인터류킨, 이로벤구안; 요오도독소루비신; 이포페아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀라이드; 카할랄리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오타이드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤라이드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친지성 이당류 펩타이드; 친지성 백금 화합물; 리쏘클리나미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테티움 텍사피린; 라이소필린; 라이틱 펩타이드(lytic peptide); 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 말트릴라이신 비가역성 억제제; 마트릭스 메탈로프로테이나제 비가역성 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토크로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미스매치된 이중 가닥(mismatched double stranded) RNA; 미토구아존; 미톨락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; (mitotoxin fibroblast growth factor-saporin); 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 모노클로날 항체, 사람 융모성 고나도트로핀(human chorionic gonadotrophin); 모노포스포릴 지질 A+마이오박테리움 세포벽(myobacterium cell wall) sk; 모피다몰; 다중 약물 내성 유전자 억제제; 다중 종양 억제제 1-기반 치료요법; 머수타드 항암제; 마이카퍼옥사이드 B; 마이코박테리아 세포 벽 추출물(mycobacterial cell wall extract); 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 메리드론산; 천연 엔도펩티다제; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 조절인자(nitric oxide modulator); 니트록사이드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오타이드; 오키세논; 올리고뉴클레오타이드; 오프리스톤; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토신 유도인자(oral cytokine inducer); 오르마플라틴; 아사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 비가역성 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성인자 억제제; 백금 복합체; 백금 화합물; 백금-트리아민 복합체; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 비가역성 억제제; 단백질 A-기반 면역 조절인자; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 비가역성 억제제, 미세조류(microalgal); 단백질 타이로신 포스파타제 비가역성 억제제; 푸린 뉴클레오시드 포스포릴라제 비가역성 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화된 헤모글로빈 폴리옥시에틸레리에 접합체; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 비가역성 억제제; ras 비가역성 억제제; ras-GAP 억제제; 데메틸화된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르타이드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체(mimetic); 세무스틴; 세네스센스 유래된 억제제(senescence derived inhibitor) 1; 센스 올리고뉴클레오타이드; 신호 변환 비가역성 억제제; 신호 변환 조절인자; 단일 쇄 항원-결합 단백질; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소메르민; 스파르포스산(sparfosic acid); 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰기스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 억제제; 줄기-세포 분할 비가역성 억제제; 스티피아미드; 스트로멜라이신 비가역성 억제제; 설피노신; 초활성 혈관활성 장 펩타이드 길항제(superactive vasoactive intestinal peptide antagonist); 수라디스타; 수라민; 스와인소닌(swainsonine); 합성 글리코스아미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 비가역성 억제제; 네코포르핀; 테모졸로마이드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 효능제(thymopoietin receptor agonist); 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 틴(tin) 에틸에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 분화전능성 줄기 세포 인자(totipotent stem cell factor); 해독 비가역성 억제제; 트레토노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 타이로신 키나제 비가역성 억제제; 타이르포스틴; UBC 비가역성 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식기-유래된 성장 억제 인자; 유로키나제 수용체 길항제; 바프레오타이드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 치료요법; 벨라레솔; 베라민; 메르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈크살틴; 비탁신; 보로졸; 제노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머(zinostatin stimalamer)를 포함한다.
메닌-MLL 억제제 화합물과 함께 사용될 수 있는 여전히 다른 항암제는 알킬화제, 항대사제, 천연 생성물, 또는 호르몬, 예컨대, 질소 머스타드(예컨대, 메틀로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실 등), 알킬 설포네이트(예컨대, 부설판), 니트로소우레아(예컨대, 카르무스틴, 로무스틴 등), 또는 트리아젠(데카르바진 등)을 포함한다. 항대사제의 예는 엽산 유사체(예컨대, 메토트렉세이트), 또는 피리딘 유사체(예컨대, 사이타라빈), 푸린 유사체(예컨대, 머캅토푸린, 티오구아닌, 펜토스타틴)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
메닌-MLL 억제제 화합물과 함께 유용한 천연 생성물의 예는 빈카 알칼로이드(예컨대, 빈블라스틴, 빈크리스틴), 에피포도필로톡신(예컨대, 에토포시드), 항생제(예컨대, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소(예컨대, L-아스파라기나제), 또는 생물학적 반응 개질인자(예컨대, 인터페론 알파)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
메틴-MLL 억제제 화합물과 함께 사용될 수 있는 알킬화제의 예는 질소 머스타드(예컨대, 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 메이팔란 등), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예컨대, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 설포네이트(예컨대, 부설판), 니트로소우레아(예컨대, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신 등), 또는 트라아젠(데카르바진 등)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 항대사제의 예는 엽산 유사체(예컨대, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체(예컨대, 플루오로우라실, 플록소우리딘, 사이타라빈), 푸린 유사체(예컨대, 머캅토푸린), 티오구아닌, 펜토스타틴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
메닌-MLL 억제제 화합물과 함께 유용한 호르몬 및 길항제의 예는 아드네로코르티코스테로이드(예컨대, 프레드니손), 프로게스틴(예컨대, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐(예컨대, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올, 항에스트로겐(예컨대, 타목시펜), 안드로겐(예컨대, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐(예컨대, 플루타미드), 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체(예컨대, 류프롤리드)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 암의 치료 또는 예방을 위해 본원에 기술된 방법 및 조성물에서 사용될 수 있는 다른 제제는 백금 배위 복합체(예컨대, 시스플라틴, 카브로블라틴), 안트라센디온(예컨대, 미톡산트론), 치환된 우레아(예컨대, 하이드록시우레아), 메틸하이드라진 유도체(예컨대, 프로카르바진), 부신피질 억제제(adrenocortical suppressant)(예컨대, 미토탄, 아미노글루테트이미드)를 포함한다.
안정화된 미소관으로 인하여 G2-M 상에서 세포를 정지시킴으로써 작용하고 메닌-MLL 억제제 화합물과 함께 사용될 수 있는 항암제의 예는 다음의 시판 약물 및 개발중인 약물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 에르불로졸(또한 R-55104로 공지됨), 돌라스타틴 10(또한 DLS-10 및 NSC-376128로서 공지된), 미보불린 이세티오네이트(또한 CI-980으로 공지됨), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코데르몰리드(또한 NVP-XX-A-296으로 공지됨), ABT-751(Abbott, 또한 E-7010으로 공지됨), 알토르하이르틴(예를 들면, 알토르하이르틴 A 및 알토르하이르틴 C), 스폰기스타틴(예를 들면, 스폰기스타틴 1, 스폰기스타틴 2, 스폰기스타틴 3, 스폰기스타틴 4, 스폰기스타틴 5, 스폰기스타틴 6, 스폰기스타틴 7, 스폰기스타틴 8, 및 스폰기스타틴 9), 세마도틴 하이드로클로라이드(또한 LU-103793 및 NSC-D-669356으로 공지됨), 에포틸론(예를 들면, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C(또한 데드옥시에포틸론 A 또는 dEpoA로 공지됨), 에포틸론 D(또한 KOS-862, dEpoB, 및 데스옥시에포틸론 B로 지칭됨), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥사이드, 에포틸론 A N-옥사이드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B(또한 BMS-310705로 공지됨), 21-하이드록시에포틸론 D(또한 데스옥시에포틸론 F 및 dEpoF로 공지됨), 26-플루오로에포틸론), 아우리스타틴 PE(또한 NSC-654663으로 공지됨), 소블리도틴(또한 TZT-1027로서 공지됨), LS-4559-P(Pharmacia, 또한 LS-4577로서 공지됨), LS-4578(Pharmacia, 또한 LS-477-P로서 공지됨), LS-4477(Pharmacia), LS-4559(Pharmacia), RPR-112378(Aventis), 빈크리스틴 설페이트, DZ-3358(Daiichi), FR-182877(Fujisawa, 또한 WS-9885B로서 공지됨), GS-164(Takeda), GS-198(Takeda), KAR-2(Hungarian Academy of Sciences), BSF-223651(BASF, 또한 ILX-651 및 LU-223651로서 공지됨), SAH-49960(Lilly/Novartis), SDZ-268970(Lilly/Novartis), AM-97(Armad/Kyowa Hakko), AM-132(Armad), AM-138(Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005(Indena), 크립토파이신 52(또한 LY-355703으로서 공지됨), AC-7739(Ajinomoto, 또한 AVE-8063A 및 CS-39.HCI로서 공지됨), AC-7700(Ajinomoto, 또한 AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCI, 및 RPR-258062A로서 공지됨), 비틸레부아미드, 투불라이신 A, 카나덴솔, 센타우레이딘(또한 NSC-106969로서 공지됨), T-138067(Tularik, 또한 T-67, TL-138067 및 TI-138067로서 공지됨), COBRA-1(Parker Hughes Institute, 또한 DDE-261 및 WHI-261로서 공지됨), H10(Kansas State University), H16(Kansas State University), 온고시딘(Oncocidin) A1(또한 BTO-956 및 DIME로서 공지됨), DDE-313(Parker Hughes Institute), 피지아놀리드 B, 라울리말리드, SPA-2(Parker Hughes Institute), SPA-1(Parker Hughes Institute, 또한 SPIKET-P로서 공지됨), 3-IAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, 또한 MF-569로서 공지됨), 나르코신(또한 NSC-5366으로서 공지됨), 나스카핀, D-24851(Asta Medica), A-105972(Abbott), 헤미아스테를린, 3-BAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, 또한 MF-191로서 공지된), TMPN(Arizona State University), 바나도센 아세틸아세토네이트, T-138026(Tularik), 몬사트롤, 인나노신(lnanocine)(또한 NSC-698666로서 공지됨), 3-lAABE(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197(Abbott), T-607(Tuiarik, 또한 T-900607로서 공지됨), RPR-115781(Aventis), 에를레테로빈(예를 들면, 데스메틸엘류테로빈, 데사에틸에를류테로빈, 이소류테로빈 A, 및 Z-엘류테로빈), 카리바에오시드, 카리바에올린, 할리촌드린 B, D-64131(Asta Medica), D-68144(Asta Medica), 디아존아미드 A, A-293620(Abbott), NPI-2350(Nereus), 타칼로놀리드 A, TUB-245(Aventis), A-259754(Abbott), 디오조스타틴, (-)-페닐라히스틴(또한 NSCL-96F037로서 공지됨), D-68838(Asta Medica), D-68836(Asta Medica), 마이오세베린 B, D-43411(Zentaris, 또한 D-81862로서 공지됨), A-289099(Abbott), A-318315(Abbott), HTI-286(또한 SPA-110로서 공지됨, 트리플루오로아세테이트 염)(Wyeth), D-82317(Zentaris), D-82318(Zentaris), SC-12983(NCI), 레스베라스타틴 포스페이트 나트륨, BPR-OY-007(National Health Research Institutes), 및 SSR-250411(Sanofi).
대상체가 혈전색전성 장애(예컨대, 뇌졸중)을 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 경우, 대상체는 하나 이상의 다른 항-혈전색전성 제제와 임의로 조합된 메틴-MLL 억제제 화합물로 치료할 수 있다. 항-혈전색전성 제제의 예는 다음 중 어느 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 혈전용해제(예컨대, 알테플라제, 아니스트레플라제, 스트렙토키나제, 우로키나제, 또는 조직 플라스미노겐 활성인자), 헤파린, 틴자파린, 와르파린, 다비가트란(예컨대, 다비가트란 에텍실레이트), 인자 Xa 비가역성 억제제(예컨대, 폰다파리눅스, 드라파리눅스, 리바록사반, DX-9065a, 오타믹사반, LY517717, 또는 YM150), 티클로피딘, 클로피도그렐, CS-747(프라수그렐, LY640315), 크시멜라가트란, 또는 BIBR 1048.
키트(kit)/제조 물품
본원에 기술된 치료학적 적용에서 사용하기 위해, 키트 및 제조 물품이 본원에 또한 기술되어 있다. 이러한 키트는 담체, 포장물, 또는 하나 이상의 용기, 예를 들면, 바이알, 튜브 등을 수용하도록 구획화된 용기를 포함할 수 있고, 용기(들) 각각은 본원에 기술된 방법에서 사용될 별개의 성분 중 하나를 포함한다. 적합한 용기는 예를 들면, 병, 바이알, 주사기, 및 시험 튜브를 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로부터 형성될 수 있다.
본원에 제공된 제조 물품은 포장재를 함유한다. 약제학적 생성물을 포장하는데 사용하기 위한 포장재는 당해 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있다. 예컨대, 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호를 참고한다. 약제학적 포장재의 예는 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 병, 및 선택된 제형 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 패킹 물질을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 제공된 화합물 및 조성물의 제형의 광범위한 배열이 메닌에 의해 유리할 수 있거나, 메닌이 증상의 매개인자 또는 기여인자 또는 유발인자인 임의의 질환, 장애, 또는 상태에 대한 광범위한 치료로서 고려된다.
예를 들면, 용기(들)은 하나 이상의 본원에 기술된 화합물을, 임의로 본원에 개시된 바와 같은 다른 제제와의 조성물 또는 배합물 속에 포함한다. 용기(들)은 임의로 멸균 접근 포트를 갖는다(예를 들면, 용기는 정맥 용액 백 또는 피하 주사 침에 의해 천동될 수 있는 스토퍼(stopper)를 가진 바이알일 수 있다). 이러한 키트는 본원에 기술된 방법에서 이의 용도와 관련된 확인 기술서 또는 표지 또는 설명서와 함께 화합물을 임의로 포함한다.
키트는 전형적으로 각각 판매자 및 사용자 관점으로부터 본원에 기술된 화합물의 사용을 위해 바람직할 수 있는 다양한 물질(예를 들면, 임의로 농축된 형태의 시약, 및/또는 장치)을 지닌 하나 이상의 추가의 용기를 포함할 수 있다. 이러한 물질의 비-제한적 예는 완충제, 희석제, 충전제, 침, 주사기; 담체; 포장물, 용기, 바이알 및/또는 성분을 나열한 표지 및/또는 사용을 위한 설명서, 및 사용을 위한 설명서를 지닌 포장물 삽입물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 설명서 세트가 또한 전형적으로 포함될 것이다.
표지(label)는 용기 상에 또는 이와 결합될 수 있다. 표지는 표지를 형성하는 문자, 숫자 또는 다른 특성이 용기 자체내로 부착, 성형 또는 에칭(etching)된 경우 용기 상에 존재할 수 있고; 표지는 용기를 또한 유지하는 그릇(receptacle) 또는 담체 내에, 예컨대, 포장물 삽입물로서 존재하는 경우, 용기와 연합될 수 있다. 표지는 성분이 구체적인 치료학적 적용에 사용되어야 함을 나타내기 위해 사용될 수 있다. 표지는 또한 본원에 기술된 방법에서와 같이, 성분의 사용을 위한 지시사항을 나타낼 수 있다.
특정의 구현예에서, 약제학적 조성물은 본원에 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 투여량 형태를 함유할 수 있는 팩(pack) 또는 디스펜서 장치(dispenser device)로 표시될 수 있다. 팩은 예를 들면 물질 및 플라스틱 호일, 예를 들면, 블리스터 팩(blister pack)을 함유할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여에 대한 설명서가 동반될 수 있다. 팩 또는 디스펜서에는 또한 약제의 제조, 사용, 또는 판매를 규정하는 정부 기관에 의해 처방된 형태로 용기와 관련된 안내서가 동반될 수 있으며, 이러한 안내서는 사람 또는 가축 투여용 약물 형태의 기관에 의한 승인을 반영한다. 이러한 안내서는, 예를 들면, 약물, 또는 승인된 생성물 삽입물에 대한 미국 식품 의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 승인된 표지일 수 있다. 상용성 약제학적 담체 속에 제형화된 본원에 제공된 화합물을 함유하는 조성물을 또한 제조하고, 적절한 용기 속에 두고, 나타낸 상태의 치료용으로 표지할 수 있다.
실시예
하기의 특이적인 및 비-제한적인 실시예는 단지 설명적인 것으로 고려되어야 하며, 어떠한 방식으로도 본 개시내용을 제한하지 않는다. 추가의 상세한 설명이 없어도, 당해 분야의 숙련가는 본원의 설명을 기반으로 하여, 본 개시내용을 이의 최대 정도로 활용할 수 있는 것으로 여겨진다. 본원에 인용된 모든 공보는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 참고가 URL 또는 다른 이러한 확인인자 또는 주소로 이루어진 경우, 이러한 확인인자는 변경될 수 있으며 인터넷 상의 특수한 정보가 오고 갈 수 있지만, 동일한 정보를 인터넷을 검색하여 찾을 수 있는 것으로 이해된다. 이에 대한 참고는 이러한 정보의 이용가능성 및 공공 전파를 입증한다.
하기 실시예 뿐만 아니라 출원 전체에서, 다음의 약어는 다음의 의미를 갖는다. 정의되지 않은 경우, 용어는 이의 일반적으로 허용된 의미를 갖는다.
aq = 수성
Boc = tert-부틸옥시카보닐
t-BuOH = 3차 부탄올
DCE = 1,2-디클로로에탄
DCM = 디클로로메탄
DIAD = 디이소프로필 아조디카복실레이트
DIEA 또는 DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP = 디메틸아미노피리딘
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭사이드
ESI = 전자 분무 이온화
EA = 에틸 아세테이트
g = 그램
HCl = 염화 수소
HPLC = 고 성능 액체 크로마토그래피
hr = 시간
1H NMR = 양성자 핵 자기 공명
IPA = 이소프로필 알코올
KOAc = 아세트산 칼륨
LC-MS = 액체 크로마토그래피 질량 분광법
M = 몰
MeCN = 아세토니트릴
MeOH = 메탄올
mg = 밀리그램
min = 분
ml = 밀리리터
mM = 밀리몰
mmol = 밀리몰
m.p. = 융점
MS = 질량 분광법
m/z = 질량=대-전하 비
N = 노르말(normal)
NIS = N-요오도석신이미드
nM = 나노몰
nm = 나노미터
Pd(dppf)Cl2 = [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
PE = 석유 에테르
PyBOP = 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
quant. = 정량적
RP = 역상
rt 또는 r.t. = 실온
Sat. = 포화됨
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
μL = 마이크로리터
μM = 마이크로몰
일반적인 합성 반응식
Figure pct00066
여기서, Cy, Cy2, L, R2, R6a, R6b, 및 R6c는 본원에 기술된 바와 같다.
중간체 3A 및/또는 5A에 대한 일반적인 합성
Figure pct00067
중간체 3A의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00068
모르폴린(3.12 g, 35.7 mmol, 3.15 mL, 2 eq)의 용액을 중간체 1A(5.00 g, 17.8 mmol, 1 eq)와 n-부탄올(25.0 mL) 속에서 100℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 용액의 색상은 백색으로 되었다. TLC(디클로로메탄/메탄올 = 10/1, Rf = 0.60)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(200.0 mL)로 희석시키고 EtOAc(100.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 화합물을 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다. NMR은 중간체 3A(5.08 g, 15.3 mmol, 86.0% 수율)가 백색 고체로 수득되었음을 나타내었다.
중간체 5A의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00069
디옥산(20.0 mL) 및 H2O(4.00 mL) 중 (4-아미노페닐)붕산(2.49 g, 18.1 mmol, 1.5 eq), 중간체 3A(4.00 g, 12.1 mmol, 1 eq) 및 K2CO3(10.0 g, 72.7 mmol, 6 eq)의 용액을 아르곤으로 30분 탈기시키고 사이클로펜틸(디페닐)포스판;디클로로팔라듐;철(886.5 mg, 1.21 mmol, 0.1 eq)을 반응기에 가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 환류시켰다. 용액의 색상은 검정색으로 되었다. TLC(디클로로메탄/메탄올 = 10/1, Rf = 0.57)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(300.0 mL)로 희석시키고 EtOAc(300.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(300.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1 내지 5/1)로 정제하여 중간체 5A(3.00 g, 10.1 mmol, 83.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
실시예 1
화합물 1의 합성
Figure pct00070
중간체 3의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00071
DMSO(100.0 mL) 중 중간체 1(11.0 g, 69.3 mmol, 1 eq), 중간체 2(21.7 g, 104.0 mmol, 1.5 eq, HCl) 및 NaHCO3(14.5 g, 173.4 mmol, 6.75 mL, 2.5 eq)의 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, Rf = 0.24)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 합한 다음, H2O(50.0 mL)로 희석시키고 EtOAc(20.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O(50.0 mL x 5) 및 염수(20.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 1/1)로 정제하였다. 중간체 3(15.0 g, 50.9 mmol, 73.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : MeOD Varian_Y_400MHz
8.07 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.2, 5.7 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.37 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 5.6, 8.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)
중간체 4의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00072
MeOH(80.0 mL) 중 중간체 3(13.0 g, 44.1 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd/C(5.00 g, 10% 순도)를 N2 하에 가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 H2로 수회 퍼징(purging)하였다. 혼합물을 H2(50 psi) 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄/메탄올 = 10/1, Rf = 0.24)는 반응물 1이 완전히 소비되고 새로운 스폿(spot)이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 DCM/EtOAc = 1/2(100.0 mL)로 세척하였다. 중간체 4(8.00 g, 30.2 mmol, 68.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO Varian_S_400MHz
7.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.65 (dd, J = 1.8, 5.7 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.34 - 4.45 (m, 1H), 4.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.53 - 3.60 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)
중간체 5의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00073
THF(30.0 mL) 중 중간체 5(1.00 g, 3.39 mmol, 1 eq)의 용액에 K2CO3(1.40 g, 10.1 mmol, 3 eq)를 25℃에서 가하였다. 30분 후, 페닐 카보노클로리데이트(636.1 mg, 4.06 mmol, 508.9 uL, 1.2 eq)를 반응물에 가하였다. 이후에, 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 중간체 4(894.9 mg, 3.39 mmol, 1 eq), TEA(1.71 g, 16.9 mmol, 2.36 mL, 5 eq) 및 DMAP(206.8 mg, 1.69 mmol, 0.5 eq)를 반응물에 가하였다. 반응물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었지만, 목적한 중간체가 LCMS에 의해 검출되었음을 나타내었다. 반응물을 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 제조(pre)-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 250*50mm*10 um; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN];B%: 10%-40%, 18min)로 정제하였다. 중간체 5(230.0 mg, 328.7 umol, 9.7% 수율, TFA)를 회백색 고체로서 수득하였다.
중간체 6의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00074
MeOH(5.00 mL) 중 중간체 5(200.0 mg, 285.8 umol, 1 eq, TFA)의 용액에 HCl/디옥산(4 M, 10.0 mL, 139.9 eq)을 가한 다음, 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되고 목적한 중간체가 LCMS에 의해 검출되었음을 나타내었다. 반응물을 농축시켜 정제없이 잔사를 수득하였다. 중간체 6(160.0 mg, 조(crude), HCl)을 갈색 고체로서 수득하였다.
화합물 1의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00075
DCM(3.00 mL) 중 중간체 6(140.0 mg, 288.3 umol, 1 eq), 프로프-2-에노일 클로라이드(31.3 mg, 346.0 umol, 28.2 uL, 1.2 eq), 및 TEA(87.5 mg, 865.0 umol, 120.4 uL, 3 eq)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되지 않았지만, 목적한 중간체가 LCMS에 의해 검출되었음을 나타내었다. 반응물을 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 제조-HPLC(컬럼: Luna C18 100*30 5u; 이동상: [물(0.2%FA)-ACN];B%: 1%-22%, 15min)로 정제하였다. 중간체 화합물 1(17.0 mg, 30.4 umol, 10.5% 수율, 96.5% 순도)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO Varian_Y_400MHz
12.17 (s, 1H), 11.49 - 11.54 (m, 1H), 11.35 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.83 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.12 - 8.18 (m, 1H), 7.92 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83- 7.88 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 6.13 - 6.19 (m, 2H), 5.62 - 5.69 (m, 1H), 4.71 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.24 (br s, 2H), 3.87 (br d, J = 4.9 Hz, 4H), 3.75 (br d, J = 4.6 Hz, 6H)
실시예 2
화합물 3의 합성
Figure pct00076
중간체 2의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00077
THF(100.0 mL) 중 중간체 1(20.0 g, 116.2 mmol, 1 eq), 디에틸 카보네이트(17.8 g, 151.1 mmol, 18.3 mL, 1.3 eq), LDA(2 M, 145.3 mL, 2.5 eq)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징시킨 다음, 혼합물을 -70 내지 25℃에서 4시간 동안 N2 대기하에 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1, Rf = 0.68)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(100.0 mL)와 EtOAc(250.0 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 내지 0/1로 용출시킨 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 중간체 2(18.0 g, 73.7 mmol, 63.4% 수율)를 황색 액체로서 수득하였다.
중간체의 일반적인 제조 과정 4-
Figure pct00078
DMF(50.0 mL) 중 중간체 2(10.0 g, 40.9 mmol, 1 eq), 중간체 3(8.21 g, 40.9 mmol, 1 eq), K2CO3(5.66 g, 40.9 mmol, 1 eq)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 다음 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 N2 대기하에 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1, Rf = 0.79)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(100.0 mL)와 EtOAc(500.0 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1로 용출시킨 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 중간체 4(10.0 g, 27.5 mmol, 67.1% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR : CDCl3 400 MHz
8.17 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 2.3, 5.9 Hz, 1H), 4.70 (br d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.41 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.08 - 3.20 (m, 1H), 3.02 (br dd, J = 7.5, 11.5 Hz, 1H), 2.11 (br s, 1H), 1.91 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.71 - 1.80 (m, 1H), 1.64 (dtd, J = 4.2, 8.8, 13.2 Hz, 1H), 1.47 - 1.56 (m, 2H), 1.43 (br s, 9H), 1.21 - 1.27 (m, 3H)
중간체 5의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00079
EtOAc(25 mL) 중 중간체 4(5.00 g, 13.7 mmol, 1 eq)의 용액에 HCl/EtOAc(4 M, 376.9 uL)를 가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄/메탄올 = 10/1, Rf = 0.03)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 EtOAc를 제거하였다. 잔사를 H2O(50.0 mL)로 희석시키고 EtOAc(50.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 정제없이 잔사를 수득하였다. 중간체 5(4.00 g, 조)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : MeOD 400 MHz
8.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 3.0, 7.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.34 (m, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.42 - 3.50 (m, 2H), 2.23 (td, J = 4.1, 8.3 Hz, 1H), 1.94 - 1.99 (m, 1H), 1.73 - 1.86 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H)
중간체 6의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00080
DCM(14.0 mL) 중 에틸 중간체 5(2.00 g, 7.59 mmol, 1 eq)의 용액에 TEA(1.54 g, 15.19 mmol, 2.11 mL, 2 eq), 부트-2-이노산(638.5 mg, 7.59 mmol, 1 eq) 및 HATU(3.00 g, 7.90 mmol, 1.04 eq)를 가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0.55)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(10.0 mL)와 EtOAc(30.0 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 정제없이 잔사를 수득하였다. 중간체 6(1.50 g, 조)을 갈색 검으로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO 400 MHz
8.74 - 8.69 (m, 1H), 8.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.08 (br d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.69 - 3.80 (m, 1H), 3.33 (br d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.07 - 3.12 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.80 - 1.90 (m, 2H), 1.46 - 1.64 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
중간체 7의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00081
THF(3.00 mL) 중 중간체 6(0.50 g, 1.52 mmol, 1 eq)의 용액에 H2O(3.00 mL) 중 LiOH·H2O(191.1 mg, 4.55 mmol, 3 eq)를 가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄/메탄올 = 10/1, Rf = 0)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc(30.0 mL)와 H2O(10.0 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 정제없이 잔사를 수득하였다. 중간체 7(0.50 g, 조)을 갈색 검(gum)으로서 수득하였다.
화합물 3의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00082
DMF(10.0 mL) 중 중간체 7(0.40 g, 1.33 mmol, 1 eq)의 용액에 중간체 3A(392.0 mg, 1.33 mmol, 1 eq), HATU(757.0 mg, 1.99 mmol, 1.5 eq) 및 피리딘(524.9 mg, 6.64 mmol, 535.7 uL, 5 eq)을 가하였다. 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(30.0 mL)에 부은 다음 여과하고 여과기 케이크(filter cake)를 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 제조-HPLC 컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 10%-30%, 10min로 정제하였다. 화합물 3(106.0 mg, 179.8 umol, 13.5% 수율, 98.2% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO 400 MHz
13.56 (br d, J = 3.7 Hz, 1H), 12.89 (br s, 1H), 10.75 (br s, 1H), 8.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 - 8.27 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (br s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.09 (br s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.94 - 3.99 (m, 6H), 3.78 - 3.83 (m, 5H), 3.72 - 3.77 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.87 (br s, 2H), 1.51 - 1.63 (m, 2H)
중간체 3A의 일반적인 제조 과정
Figure pct00083
중간체 3의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00084
THF(350.0 mL) 중 중간체 1(50.0 g, 325.5 mmol, 1 eq), 나트륨;2-메틸프로판-2-올레이트(32.8 g, 341.8 mmol, 1.05 eq)의 용액에 중간체 2(62.6 g, 354.8 mmol, 45.4 mL, 1.09 eq)를 10℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, Rf = 0.59)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(100.0 mL)에 가하고, 여과하고 여과기 케이크를 MeOH(50.0 mL x 3)로 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다. 중간체 3(80.0 g, 272.3 mmol, 83.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO 400 MHz
8.79 - 8.85 (m, 1H), 8.11 - 8.20 (m, 3H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 7.64 - 7.72 (m, 2H), 6.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H)
중간체 4의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00085
THF(300.0 mL) 중 중간체 3(50.0 g, 170.2 mmol, 1 eq)의 용액에 LDA(2 M, 127.6 mL, 1.5 eq)를 -78℃에서 적가하였다. 이후에 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, THF(100.0 mL) 중 I2(56.1 g, 221.2 mmol, 44.5 mL, 1.3 eq)를 혼합물에 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, Rf = 0.71)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. HCl(1M, 200.0 mL)을 혼합물에 가하였다. 이후에, 혼합물을 진공하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 잔사를 H2O(100.0 mL)로 희석시키고, EtOAc(300.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(500.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 MeCN(200.0 mL)으로 25℃에서 2시간 동안 연마하였다. 중간체 4(50.0 g, 119.1 mmol, 70.0% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO 400 MHz
8.75 - 8.79 (m, 1H), 8.08 - 8.14 (m, 2H), 7.75 - 7.82 (m, 1H), 7.65 - 7.73 (m, 2H), 7.38 (s, 1H)
중간체 1A의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00086
THF(400.0 mL) 중 중간체 4(70.0 g, 166.8 mmol, 1 eq)의 용액에 NaOH/MeOH(5 M, 237.8 mL, 7.13 eq)를 가하였다. 이후에, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1, Rf = 0.62)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 THF 및 MeOH를 제거하였다. 잔사를 NH 4 Cl(aq, 500.0 mL)로 희석시키고, 여과하고 여과기 케이크를 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 조 생성물을 MeCN(50.0 mL)으로 25℃에서 2시간 동안 연마하였다. 중간체 1A(40.0 g, 143.1 mmol, 85.8% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO 400 MHz
13.14 (br s, 1H), 8.47 - 8.59 (m, 1H), 6.89 (s, 1H)
중간체 2A의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00087
n-부탄올(200.0 mL) 중 중간체 1A(40.0 g, 143.1 mmol, 1 eq), 모르폴린(24.9 g, 286.2 mmol, 25.1 mL, 2 eq)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징시킨 다음, 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 N2 대기하에 퍼징시켰다. TLC(디클로로메탄/메탄올 = 10/1, Rf = 0.62)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고 여과기 케이크를 농축시켰다. 조 생성물을 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다. 중간체 2A(40.0 g, 121.1 mmol, 84.6% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO 400 MHz
12.27 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.77 - 3.82 (m, 4H), 3.67 - 3.72 (m, 4H)
중간체 3A의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00088
디옥산(100.0 mL) 및 H2O(25.0 mL) 중 중간체 2A(20.0 g, 60.5 mmol, 1 eq), (4-아미노페닐)붕산(15.7 g, 90.8 mmol, 1.5 eq, HCl), K2CO3(50.2 g, 363.5 mmol, 6 eq)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이후에, Pd(dppf)Cl2(4.43 g, 6.06 mmol, 0.1 eq)를 가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄/메탄올 = 10/1, Rf = 0.47)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 디옥산을 제거하였다. 잔사를 H2O(150.0 mL)로 희석시키고 EtOAc(300.0 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(300.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 조 생성물을 MeOH(60.0 mL)로 2시간 동안 25℃에서 연마하였다. 중간체 3A(8.50 g, 28.7 mmol, 47.5% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO 400 MHz
11.92 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57 (br d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.59 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.83 (br d, J = 4.6 Hz, 4H), 3.74 (br d, J = 4.6 Hz, 4H)
실시예 3
화합물 4의 합성
Figure pct00089
중간체 2의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00090
DMF(10.0 mL) 중 중간체 3A(1.50 g, 5.08 mmol, 1 eq), 중간체 1(920.0 mg, 5.08 mmol, 1 eq), BOP(2.25 g, 5.08 mmol, 1 eq)에 TEA(3.60 g, 35.5 mmol, 4.95 mL, 7 eq)를 가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(30.0 mL) 내로 붓고, 여과하고 여과기 케이크를 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다. 중간체 2(2.80 g, 조)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO 400 MHz
12.17 (br s, 1H), 10.39 (br s, 1H), 8.12 - 8.26 (m, 3H), 7.86 (br d, J = 7.94 Hz, 2H), 7.64 (br t, J = 9.70 Hz, 4H), 7.10 (br s, 1H), 3.86 (br s, 6H), 3.74 (br s, 4H)
중간체 3의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00091
HCl(1.2 M, 10.0 mL, 5.5 eq) 중 SnCl2·2H2O(2.95 g, 13.0 mmol, 6 eq)의 용액에 중간체 2(1.00 g, 2.18 mmol, 1 eq) 및 EtOH(3.00 mL)를 가하고, 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물 감압하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 잔사를 H2O(20.0 mL)로 희석시키고 수성 NaHCO3를 가하여 pH = 8로 조절하였다. 이후에 혼합물을 여과하고 여과기 케이크를 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다. 중간체 3(0.52 g, 1.21 mmol, 55.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 4의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00092
DMF(10.0 mL) 중 중간체 3(0.50 g, 1.17 mmol, 1 eq)의 용액에 TEA(236.1 mg, 2.33 mmol, 324.8 uL, 2 eq) 및 프로프-2-에노일 클로라이드(105.6 mg, 1.17 mmol, 95.1 uL, 1 eq)를 가하였다. 이후에 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(30.0 mL) 내로 붓고, 여과하고 여과기 케이크를 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC(컬럼: Luna C18 100*30 5u; 이동상 : [물(0.04% HCl)-ACN]; B%: 10%-32%, 11min)로 정제하였다. 화합물 4(53.0 mg, 101.7 umol, 8.72% 수율, 99.6% 순도, HCl)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO 400 MHz
13.06 (br s, 1H), 10.42 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.38 Hz, 2H), 6.45 (dd, J = 16.98, 10.14 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 16.98, 1.76 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.03, 1.87 Hz, 1H), 3.99 (br t, J = 4.41 Hz, 4H), 3.81 (br t, J = 4.41 Hz, 4H), 3.63 (s, 2H)
실시예 4
화합물 5의 합성
Figure pct00093
중간체 2의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00094
DMF(10.0 mL) 중 중간체 3A(1.50 g, 5.08 mmol, 1 eq), 중간체 1(920.0 mg, 5.08 mmol, 1 eq), BOP(2.25 g, 5.08 mmol, 1 eq)의 용액에 TEA(3.60 g, 35.5 mmol, 4.95 mL, 7 eq)를 가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(30.0 mL)내로 붓고, 여과하고 여과기 케이크를 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다. 중간체 2(2.80 g, 조)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO 400 MHz
12.17 (br s, 1H), 10.39 (br s, 1H), 8.12 - 8.26 (m, 3H), 7.86 (br d, J = 7.94 Hz, 2H), 7.64 (br t, J = 9.70 Hz, 4H), 7.10 (br s, 1H), 3.86 (br s, 6H), 3.74 (br s, 4H)
중간체 3의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00095
HCl(1.2 M, 10.0 mL, 5.5 eq) 중 SnCl2·2H2O(2.95 g, 13.0 mmol, 6 eq)의 용액에 중간체 2(1.00 g, 2.18 mmol, 1 eq) 및 EtOH(3.00 mL)를 가하고, 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 잔사를 H2O(20.0 mL)로 희석시키고 수성 NaHCO3를 가하여 pH = 8로 조절하였다. 이후에, 혼합물을 여과하고 여과기 케이크를 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다. 중간체 3(0.52 g, 1.21 mmol, 55.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 5의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00096
DMF(10.0 mL) 중 중간체 3(0.20 g, 466.7 umol, 1 eq), (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산(77.3 mg, 466.7 umol, 1 eq, HCl), TEA(330.6 mg, 3.27 mmol, 454.7 uL, 7 eq)의 용액에 HATU(266.2 mg, 700.1 umol, 1.5 eq)를 가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(30.0 mL) 내로 부은 다음, 여과하고 여과기 케이크를 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC(컬럼: Luna C18 100*30 5u; 이동상: [물(0.04% HCl)-ACN]; B%: 1%-25%, 11min)으로 정제하였다. 화합물 5(31.0 mg, 53.1 umol, 11.4% 수율, 98.8% 순도, HCl)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO 400 MHz
13.22 (br s, 1H), 10.80 (br s, 1H), 10.51 (d, J = 19.85 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 6.73 - 6.85 (m, 1H), 6.50 (d, J = 15.21 Hz, 1H), 3.99 - 4.04 (m, 4H), 3.89 - 3.94 (m, 2H), 3.79 - 3.85 (m, 5H), 3.65 (br s, 1H), 2.75 (d, J = 4.63 Hz, 6H)
실시예 5
화합물 6의 합성
Figure pct00097
중간체 3의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00098
EtOH(30.0 mL) 중 중간체 1(5.00 g, 31.5 mmol, 1 eq), 중간체 2(12.6 g, 63.0 mmol, 2 eq)의 용액에 TEA(6.38 g, 63.0 mmol, 8.78 mL, 2 eq)를 가하였다. 혼합물을 75℃에서 8시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1, Rf = 0.22)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 잔사를 H2O(30.0 mL)로 희석시키고 EtOAc(30.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1 내지 0/1)로 정제하였다. 중간체 3(8.00 g, 24.8 mmol, 78.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : CDCl3 400 MHz
8.20 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (br d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.57 (br s, 1H), 3.86 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.57 - 3.74 (m, 2H), 3.14 - 3.33 (m, 2H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.77 - 1.90 (m, 1H), 1.64 - 1.71 (m, 1H), 1.52 - 1.61(m, 1H), 1.44 (br s, 9H)
중간체 4의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00099
EtOAc(25.0 mL) 중 중간체 3(7.00 g, 21.71 mmol, 1 eq)의 용액에 HCl/EtOAc(4 M, 70.0 mL, 12.8 eq)를 가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1, Rf = 0.02)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고 여과기 케이크를 진공하에 농축시켰다. 잔사를 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다. 중간체 4(4.00 g, 15.4 mmol, 71.2% 수율, HCl)를 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 5의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00100
DMF(20.0 mL) 중 중간체 4(4.00 g, 15.4 mmol, 1 eq, HCl), 부트-2-이노산(1.30 g, 15.4 mmol, 1 eq) 및 BOP(6.84 g, 15.4 mmol, 1 eq)의 용액에 TEA(9.39 g, 92.7 mmol, 12.9 mL, 6 eq)를 가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1, Rf = 0.43)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물(100.0 mL) 내로 붓고 EtOAc(60.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50.0 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1 내지 1/1)로 정제하였다. 중간체 5 (3.50 g, 12.1 mmol, 78.5% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO 400 MHz
8.63 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.6, 6.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.91 (m, 2H), 3.61 - 3.76 (m, 1H), 3.10 - 3.30 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 9.2, 13.0 Hz, 1H), 1.93 - 1.99 (m, 3H), 1.72 - 1.91 (m, 2H), 1.43 - 1.60 (m, 2H)
중간체 5a의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00101
EtOH(10.0 mL) 및 H2O(10.0 mL) 중 중간체 5(3.00 g, 10.4 mmol, 1 eq)의 용액에 Fe(2.91 g, 52.0 mmol, 5 eq) 및 NH4Cl(2.78 g, 52.0 mmol, 5 eq)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1, Rf = 0.05)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔사를 pH = 8로 염기성화하고, EtOAc(100.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다. 중간체 5a(2.00 g, 7.74 mmol, 74.4% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO 400 MHz
8.54 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 1H), 6.06 - 6.13 (m, 1H), 5.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.67 - 3.53 (m, 3H), 2.72 - 2.81 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.77 - 1.84 (m, 1H), 1.67 - 1.75 (m, 1H), 1.39 - 1.51 (m, 2H)
중간체 6의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00102
THF(5.00 mL) 중 중간체 5a(0.20 g, 677.1 umol, 1 eq), K2CO3(280.7 mg, 2.03 mmol, 3 eq)의 용액에 페닐 카보노클로리데이트(106.0 mg, 677.1 umol, 84.8 uL, 1 eq)를 가한 다음, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 다음 단계를 위해 용매 THF 속에서 후처리 없이 사용하였다. 갈색 용매 THF 중 중간체 6(281.0 mg, 조)을 다음 단계를 위해 사용하였다.
화합물 6의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00103
THF(1.00 mL) 중 중간체 6(0.28 g, 673.9 umol, 1 eq), 중간체 3A(156.6 mg, 606.5 umol, 0.9 eq), DMAP(8.23 mg, 67.4 umol, 0.1 eq)의 용액에 TEA(409.2 mg, 4.04 mmol, 562.8 uL, 6 eq)를 가하였다. 혼합물을 70℃에서 10시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 제조-HPLC(컬럼: Luna C18 100*30 5u; 이동상: [물(0.04% HCl)-ACN]; B%: 10%-30%, 11min)으로 정제하였다. 화합물 6(40.0 mg, 64.9 umol, 9.63% 수율, HCl, 95.9% 순도)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO 400 MHz
13.32 (br s, 1H), 11.21 (br s, 1H), 10.33 (br s, 1H), 8.70 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.93 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.86 (br s, 1H), 6.50 (br s, 1H), 4.02 (br s, 4H), 3.80 (br s, 4H), 3.74 - 3.76 (m, 3H), 3.13 - 3.31 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.83 (br s, 2H), 1.46 - 1.62 (m, 2H)
실시예 6
화합물 7의 합성
Figure pct00104
중간체 2의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00105
디옥산(12.0 mL) 및 H2O(3.00 mL) 중 중간체 2A(2.00 g, 6.06 mmol, 1 eq), 중간체 1(1.64 g, 9.09 mmol, 1.5 eq), K2CO3(5.02 g, 36.3 mmol, 6 eq)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(443.2 mg, 605.8 umol, 0.1 eq)를 가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄/메탄올 = 10/1, Rf = 0.05)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 H2O(20.0 mL)로 희석시키고, EtOAc(30.0 mL x 3)로 추출하였다. 수성 상을 HCl(0.50 M, 20.0 mL)로 산성화하였다. 침전물을 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다. 중간체 2(1.10 g, 3.25 mmol, 53.6% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO 400 MHz
12.98 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.90 (br d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 - 7.45 (m, 3H), 3.99 (br s, 4H), 3.82 (br s, 4H), 3.63 (br s, 2H)
화합물 7의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00106
DMF(5.00 mL) 중 중간체 2(0.20 g, 591.0 umol, 1 eq), 중간체 5a(158.8 mg, 614.7 umol, 1.04 eq), TEA(119.6 mg, 1.18 mmol, 164.5 uL, 2 eq)의 용액에 HATU(233.7 mg, 614.7 umol, 1.04 eq)를 가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc(20.0 mL)로 희석시키고, 여과하고 여과기를 H2O(10.0 mL x 3) 및 염수(20.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 제조-HPLC(컬럼: Luna C18 100*30 5u;이동상: [물(0.04% HCl)-ACN];B%: %-%,11min)로 정제하였다. 화합물 7(50.0 mg, 86.4umol, 14.6% 수율, 92.5% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO 400 MHz
13.46 (br s, 1H), 13.09 (br s, 1H), 12.55 - 12.94 (m, 1H), 8.75 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 3H), 7.10 - 6.82 (m, 2H), 4.04 - 4.09 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.81 - 3.86 (m, 5H), 3.70 - 3.80 (m, 2H), 3.15 - 3.34 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.86 (br s, 2H), 1.48 - 1.65 (m, 2H)
중간체 3의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00107
EtOH(30.0 mL) 중 중간체 1(5.00 g, 31.5 mmol, 1 eq), 중간체 2(12.6 g, 63.0 mmol, 2 eq)의 용액에 TEA(6.38 g, 63.0 mmol, 8.78 mL, 2 eq)를 가하였다. 혼합물을 75℃에서 8시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1, Rf = 0.22)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 잔사를 H2O(30.0 mL)로 희석시키고 EtOAc(30.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1 to 0/1)로 정제하였다. 중간체 3(8.00 g, 24.8 mmol, 78.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : CDCl3 400 MHz
8.20 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (br d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.57 (br s, 1H), 3.86 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.57 - 3.74 (m, 2H), 3.14 - 3.33 (m, 2H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.77 - 1.90 (m, 1H), 1.64 - 1.71 (m, 1H), 1.52 - 1.61(m, 1H), 1.44 (br s, 9H)
중간체 4의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00108
EtOAc(25.0 mL) 중 중간체 3(7.00 g, 21.71 mmol, 1 eq)의 용액에 HCl/EtOAc(4 M, 70.0 mL, 12.8 eq)을 가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1, Rf = 0.02)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고 여과기 케이크를 진공하에 농축시켰다. 잔사를 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다. 중간체 4 (4.00 g, 15.4 mmol, 71.2% 수율, HCl)를 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 5의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00109
DMF(20.0 mL) 중 중간체 4(4.00 g, 15.4 mmol, 1 eq, HCl), 부트-2-이노산(1.30 g, 15.4 mmol, 1 eq) 및 BOP(6.84 g, 15.4 mmol, 1 eq)의 용액에 TEA(9.39 g, 92.7 mmol, 12.9 mL, 6 eq)를 가하였다. 혼합물 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1, Rf = 0.43)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물(100.0 mL) 내로 붓고 EtOAc(60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50.0 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1 내지 1/1)로 정제하였다. 중간체 5 (3.50 g, 12.1 mmol, 78.5% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO 400 MHz
8.63 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.6, 6.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.91 (m, 2H), 3.61 - 3.76 (m, 1H), 3.10 - 3.30 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 9.2, 13.0 Hz, 1H), 1.93 - 1.99 (m, 3H), 1.72 - 1.91 (m, 2H), 1.43 - 1.60 (m, 2H)
중간체 5a의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00110
EtOH(10.0 mL) 및 H2O(10.0 mL) 중 중간체 5(3.00 g, 10.4 mmol, 1 eq)의 용액에 Fe(2.91 g, 52.0 mmol, 5 eq) 및 NH4Cl(2.78 g, 52.0 mmol, 5 eq)을 가하였다. 혼합물 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1, Rf = 0.05)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔사를 pH = 8로 염기성화하고, EtOAc(100.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다. 중간체 5a(2.00 g, 7.74 mmol, 74.4% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO 400 MHz
8.54 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 1H), 6.06 - 6.13 (m, 1H), 5.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.53 - 3.67 (m, 3H), 2.72 - 2.81 (m, 1H), 2.59 - 2.68 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.77 - 1.84 (m, 1H), 1.67 - 1.75 (m, 1H), 1.39 - 1.51 (m, 2H)
실시예 7
화합물 8의 합성
Figure pct00111
중간체 2의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00112
DMSO(15.0 mL) 중 중간체 3A(1.50 g, 5.08 mmol, 1 eq)의 용액에 중간체 1(2.39 g, 10.1 mmol, 2 eq), 피리딘(803.4 mg, 10.1 mmol, 819.8 uL, 2 eq)을 가하였다. 이후에, 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 남아있었음을 나타내었다. 하나의 피크가 LC-MS 상에 나타났고 목적한 중간체가 검출되었다. 혼합물을 H2O(50.0 mL) 내로 부은 다음, 여과하고 여과기 케이크를 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다. 중간체 2(2.50 g, 조)를 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 3의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00113
HCl(1.20 M, 13.9 mL, 5.5 eq) 중 SnCl2·2H2O(5.48 g, 24.2 mmol, 8 eq)의 용액에 중간체 2(1.50 g, 3.03 mmol, 1 eq) 및 EtOH(5.00 mL)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 잔사를 H2O(40.0 mL)로 희석시키고 수성 NaHCO3를 가하여 pH = 8로 조절하였다. 이후에, 혼합물을 여과하고 여과기 케이크를 진공하에 농축시켰다. 조 물질은 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다. 중간체 3(1.50 g, 조)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 8의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00114
DMSO(10.0 mL) 중 중간체 3(0.50 g, 1.08 mmol, 1 eq)의 용액에 피리딘(170.2 mg, 2.15 mmol, 173.7 uL, 2 eq) 및 프로프-2-에노일 클로라이드(97.4 mg, 1.08 mmol, 87.7 uL, 1 eq)를 가하였다. 이후에, 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(50.0 mL) 내로 부은 다음, 여과하고 여과기 케이크를 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um;이동상: [물(0.05% HCl)-ACN];B%: 15%-35%, 10min)로 정제하였다. 중간체 화합물 8(36.0 mg, 64.3 umol, 5.98% 수율, 99.2% 순도, HCl)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO 400MHz
12.83 - 12.97 (m, 1H), 12.83 - 12.97 (m, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.32 (br s, 1H), 7.21 (dd, J = 16.87, 8.71 Hz, 4H), 6.38 - 6.47 (m, 1H), 6.23 (dd, J = 17.09, 1.87 Hz, 1H), 5.71 - 5.77 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.91 - 3.98 (m, 4H), 3.76 - 3.83 (m, 4H)
실시예 8
화합물 9의 합성
Figure pct00115
중간체 2의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00116
DMSO(15.0 mL) 중 중간체 3A(1.50 g, 5.08 mmol, 1 eq)의 용액에 중간체 1(2.39 g, 10.1 mmol, 2 eq), 피리딘(803.4 mg, 10.1 mmol, 819.8 uL, 2 eq)을 가하였다. 이후에, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 남아있었음을 나타내었다. 하나의 피크가 LC-MS 상에 나타났고 목적한 중간체가 검출되었다. 혼합물을 H2O(50.0 mL) 내로 부은 다음, 여과하고 여과기 케이크를 진공하에 농축시켰다. 조 물질은 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다. 중간체 2(2.50 g, 조)를 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 3의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00117
HCl(1.20 M, 13.9 mL, 5.5 eq) 중 SnCl2·2H2O(5.48 g, 24.2 mmol, 8 eq)의 용액에 중간체 2(1.50 g, 3.03 mmol, 1 eq) 및 EtOH(5.00 mL)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 잔사를 H2O(40.0 mL)로 희석시키고 수성 NaHCO3를 가하여 pH = 8로 조절하였다. 이후에, 혼합물을 여과하고 여과기 케이크를 진공하에 농축시켰다. 조 물질은 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다. 중간체 3(1.50 g, 조)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 9의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00118
DMF(10.0mL) 중 중간체 3(0.50 g, 1.08 mmol, 1 eq), (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산(178.2 mg, 1.08 mmol, 1 eq, HCl), 피리딘(595.9 mg, 7.53 mmol, 608.1 uL, 7 eq)의 용액에 HATU(613.8 mg, 1.61 mmol, 1.5 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(50.0 mL)내로 부은 다음, 여과하고 여과기 케이크를 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 5%-30%, 10min) 및 (컬럼: Xtimate C18 150*25mm*5um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 30%-50%, 10min)로 정제하였다. 화합물 9(16.0 mg, 27.2 umol, 2.53% 수율, 97.9% 순도)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO 400MHz
12.20 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 9.26 Hz, 4H), 7.11 (s, 1H), 6.68 - 6.77 (m, 1H), 6.25 (d, J = 15.44 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.87 (br d, J = 4.63 Hz, 4H), 3.75 (br d, J = 4.41 Hz, 4H), 3.04 (br d, J = 5.07 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H)
실시예 9
화합물 10의 합성
Figure pct00119
Figure pct00120
중간체 2의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00121
CHCl3(20.0 mL) 중 중간체 1(3.00 g, 17.9 mmol, 1 eq)의 교반 용액에 TEA(2.74 g, 27.1 mmol, 3.77 mL, 1.51 eq) 및 메탄설포닐 클로라이드(2.32 g, 20.2 mmol, 1.57 mL, 1.13 eq)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0.62)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 빙 H2O(40.0 mL)내로 붓고 DCM(30.0 mL x 3)으로 추출하였다. 다음에 유기 상을 염수(50.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다. 중간체 2(3.63 g, 조)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : CDCl3 _400MHz
8.80 (d, J = 4.85 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 0.66 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 4.91, 0.85 Hz, 1H), 5.27 - 5.34 (m, 2H), 4.00 - 4.08 (m, 3H), 3.11 (s, 3H)
중간체 4의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00122
DMF(25.0 mL) 중 중간체 2(2.50 g, 10.1 mmol, 1 eq), 중간체 3(4.08 g, 20.3 mmol, 2 eq), K2CO3(7.04 g, 50.9 mmol, 5 eq)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 다음 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0.55)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(70.0 mL) 내로 붓고 DCM(40.0 mL x 3)으로 추출하였다. 이후에 유기 상을 염수(100.0 mL)로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1~1/1로 용출시킨 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 중간체 4(1.85 g, 5.29 mmol, 51.9% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR: CDCl3 _400MHz
8.68 (d, J = 5.07 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.46 - 7.49 (m, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.61 (br d, J = 8.82 Hz, 1H), 2.20 - 2.43 (m, 3H), 1.69 (br s, 2H), 1.52 - 1.62 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)
중간체 5의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00123
THF(7.00 mL) 중 중간체 4(1.50 g, 4.29 mmol, 1 eq)의 용액에 H2O(7.00 mL) 중 LiOH.H2O(540.3 mg, 12.8 mmol, 3 eq)를 가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(20.0 mL)내로 붓고 DCM(10.0 mL x 3)으로 추출하였다. 다음에 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제없이 사용하였다. 중간체 5(1.20 g, 조)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO _400MHz
8.47 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.20 - 7.37 (m, 1H), 6.71 (br d, J = 7.50 Hz, 1H), 3.48 (br d, J = 13.01 Hz, 3H), 2.65 - 2.78 (m, 1H), 1.74 - 1.87 (m, 2H), 1.68 (br d, J = 7.94 Hz, 2H), 1.58 (br d, J = 11.91 Hz, 1H), 1.37 (br d, J = 7.06 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H).
중간체 6의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00124
DCM(10.0 mL) 중 중간체 5(0.80 g, 2.39 mmol, 1 eq), 중간체 3A(704.4 mg, 2.39 mmol, 1 eq), TEA(1.69 g, 16.7 mmol, 2.32 mL, 7 eq)의 용액에 HATU(1.36 g, 3.58 mmol, 1.5 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(40.0 mL) 내로 붓고 DCM(20.0 mL x 3)으로 추출하였다. 이후에 유기 상을 염수(50.0 mL)로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 조 물질은 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다. 중간체 6(0.60 g, 조)을 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 7의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00125
MeOH(5.00 mL) 중 중간체 6(0.50 g, 816.0 umol, 1 eq)의 용액에 HCl/MeOH(4 M, 5.00 mL, 24.51 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질은 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다. 중간체 7(0.50 g, 조, HCl)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO _400MHz
화합물 10의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00126
DMF(10.0 mL) 중 중간체 3(0.50 g, 910.6 umol, 1 eq, HCl)의 용액에 TEA(645.0 mg, 6.37 mmol, 887.2 uL, 7 eq) 및 프로프-2-에노일 클로라이드(82.4 mg, 910.6 umol, 74.2 uL, 1 eq)를 가하였다. 이후에, 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(50.0 mL)내로 부은 다음, 여과하고 여과기 케이크를 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상 : [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 10%-30%, 10min) 및 (컬럼: Xtimate C18 150*25mm*5um; 이동상 : [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 30%-60%, 10min)로 정제하였다. 중간체 화합물 10(20.0 mg, 35.0 umol, 3.85% 수율, 99.3% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO _400MHz
12.20 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.01 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 - 8.03 (m, 3H), 7.88 - 7.94 (m, 2H), 7.62 (d, J = 4.16 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.17 - 6.27 (m, 1H), 6.01 - 6.09 (m, 1H), 5.56 (dd, J = 10.15, 2.20 Hz, 1H), 3.86 - 3.92 (m, 4H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 3.72 - 3.79 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 2.79 (br d, J = 7.70 Hz, 1H), 2.65 (br d, J = 11.98 Hz, 1H), 1.99 - 2.10 (m, 1H), 1.91 (br t, J = 9.90 Hz, 1H), 1.63 - 1.83 (m, 2H), 1.46 - 1.62 (m, 1H), 1.12 - 1.32 (m, 1H).
실시예 10
화합물 11의 합성
Figure pct00127
중간체 2의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00128
DMF(7.00 mL) 중 중간체 1(0.70 g, 4.27 mmol, 1 eq), 중간체 3A(1.32 g, 4.48 mmol, 1.05 eq) 및 TEA(517.9 mg, 5.12 mmol, 712.4 uL, 1.2 eq)의 용액에 DMAP(104.2 mg, 853.0 umol, 0.2 eq)를 가하였다. 이후에, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(30.0 mL) 내로 부은 다음, 여과하고 여과기 케이크를 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다. 중간체 2(2.10 g, 조)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO 400MHz
12.18 (br s, 1H), 9.50 (br s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 8.13 - 8.23 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (br d, J = 8.38 Hz, 2H), 7.71 (br d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.54 (br d, J = 8.38 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 3.68 - 3.92 (m, 8H), 2.69 - 2.91 (m, 5H)
중간체 3의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00129
HCl(1.2 M, 9.98 mL, 5.5 eq) 중 SnCl2.2H2O(2.95 g, 13.0 mmol, 6 eq)의 용액에 중간체 2(1.00 g, 2.18 mmol, 1 eq) 및 EtOH(5.00 mL)를 가하고, 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 잔사를 H2O(30.0 mL)로 희석시키고 수성 NaHCO3를 가하여 pH = 8로 조절하였다. 이후에 혼합물을 여과하고 여과기 케이크를 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다. 중간체 3(1.00 g, 조)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 11의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00130
DMF(5.00 mL) 중 중간체 3(0.50 g, 1.16 mmol, 1 eq)의 용액에 TEA(235.6 mg, 2.33 mmol, 324.0 uL, 2 eq) 및 프로프(prop)-2-에노일 클로라이드(105.7 mg, 1.16 mmol, 94.9 uL, 1 eq)를 가하였다. 이후에, 혼합물을 20℃에서 12 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(30.0 mL) 내로 부은 다음, 여과하고 여과기 케이크를 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC(컬럼: Luna C18 100*30 5u; 이동상: [물(0.04% HCl)-ACN]; B%: 10%-40%, 11min)로 정제하였다. 화합물 11(30.0 mg, 56.0 umol, 4.81% 수율, 97.0% 순도, HCl)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO 400MHz
12.99 (br s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.31 - 8.41 (m, 1H), 7.83 - 7.93 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 13.27, 8.86 Hz, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 - 7.38 (m, 1H), 6.37 - 6.49 (m, 1H), 6.18 - 6.28 (m, 1H), 5.67 - 5.79 (m, 1H), 3.98 (br d, J = 4.65 Hz, 4H), 3.79 - 3.86 (m, 4H)
실시예 11
화합물 13의 합성
Figure pct00131
Figure pct00132
화합물 2의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00133
CHCl3(200.0 mL) 중 화합물 1(23.0 g, 137.5 mmol, 1 eq)의 교반 용액에 TEA(21.0 g, 207.7 mmol, 28.9 mL, 1.51 eq) 및 메탄설포닐 클로라이드(17.8 g, 155.4 mmol, 12.0 mL, 1.13 eq)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0.62)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 빙 H2O(400.0 mL) 내로 붓고 DCM(200.0 mL x 3)으로 추출하였다. 이후에, 유기 상을 염수(500.0 mL)로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 조 물질은 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다. 화합물 2(33.0 g, 조)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : (400MHz, CDCl3)
δ 8.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.00-4.04 (m, 3H), 3.10 ppm (s, 3H)
화합물 4의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00134
DMF(300.0 mL) 중 화합물 2(33.0 g, 134.5 mmol, 1 eq), 화합물 3(53.9 g, 269.1 mmol, 2 eq), K2CO3(92.9 g, 672.7 mmol, 5 eq)의 용액을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징시킨 다음 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 N2 대기하에 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0.55)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(500.0 mL) 내로 붓고 DCM(300.0 mL x 3)으로 추출하였다. 이후에, 유기 상을 염수(1.00 L)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1~1/1로 용출시킨 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 4(43.0 g, 123.0 mmol, 91.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 5의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00135
THF(200.0 mL) 중 화합물 4(43.0 g, 123.0 mmol, 1 eq)의 용액에 H2O(200.0 mL) 중 LiOH.H2O(15.4 g, 369.1 mmol, 3 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(100.0 mL)에 붓고 DCM : MeOH = 10 : 1(100.0 mL x 7)으로 추출하였다. 이후에, 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 조 물질은 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다. 화합물 5(33.0 g, 조)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : (400MHz, DMSO)
δ 8.37 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.31-7.40 (m, 1H), 6.74 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.46-3.61 (m, 2H), 3.40 (br s, 1H), 2.74 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.59 (br d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.76-1.91 (m, 2H), 1.70 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.42-1.50 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.04-1.19 ppm (m, 1H)
화합물 6의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00136
DCM(100.0 mL) 중 화합물 5(5.50 g, 18.6 mmol, 1 eq), 화합물 3A(9.99 g, 29.8 mmol, 1.6 eq), DIEA(6.02 g, 46.5 mmol, 8.11 mL, 2.5 eq)의 용액에 T3P(17.7 g, 27.9 mmol, 16.6 mL, 50% 순도, 1.5 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0.51)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(150.0 mL) 내로 붓고 DCM(100.0 mL x 3)으로 추출하였다. 이후에, 유기 상을 염수(500.0 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 MeCN(150.0 mL)으로 20℃에서 2시간 동안 연마하였다. 화합물 5(4.00 g, 조)를 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 7의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00137
MeOH(50.0 mL) 중 화합물 5(8.00 g, 13.0 mmol, 1 eq)의 용액에 HCl/MeOH(4 M, 133.3 mL, 40.8 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC(컬럼 : Phenomenex luna C18 250*50mm*15um; 이동상 : [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 1%-25%, 20min)로 정제하였다. 7(7.00 g, 조, HCl)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : (400MHz, DMSO)
δ 13.07 (br s, 1H), 12.05 (br s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.86 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.41 (br s, 3H), 8.35 (s, 1H), 8.02-8.10 (m, 3H), 7.95-8.01 (m, 2H), 7.42 (br s, 1H), 4.59 (br s, 2H), 4.00 (br d, J = 4.4 Hz, 6H), 3.83 (br d, J = 4.2 Hz, 4H), 3.33-3.69 (m, 2H), 2.83-3.13 (m, 2H), 1.84-2.15 (m, 3H), 1.53 (br s, 1H), 1.15-1.29 ppm (m, 1H)
화합물 13의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00138
DCM(50.0 mL) 중 7(4.00 g, 7.29 mmol, 1 eq, HCl), (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산(1.21 g, 7.29 mmol, 1 eq, HCl), DIEA(2.82 g, 21.8 mmol, 3.81 mL, 3 eq)의 용액에 T3P(4.64 g, 14.5 mmol, 4.33 mL, 2 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS : (ET22820-211-P1A1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(100.0 mL) 내로 붓고 DCM(50.0 mL x 3)으로 추출하였다. 이후에, 유기 상을 염수(100.0 mL)로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC(컬럼: Phenomenex luna c18 250mm*100mm*10um;이동상 : [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 1%-25%, 25min)로 정제하였다. 화합물 13(0.70 g, 1.09 mmol, 15.0% 수율, 97.4% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : (400MHz, DMSO)
δ 13.35 (br s, 1H), 11.49 (br s, 1H), 11.01-11.18 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.87 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.69 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.32-8.48 (m, 2H), 7.94-8.13 (m, 5H), 7.50 (s, 1H), 6.57-6.77 (m, 1H), 6.17-6.33 (m, 1H), 4.56 (br s, 2H), 4.02-4.08 (m, 5H), 3.85 (br d, J = 4.8 Hz, 6H), 3.30-3.42 (m, 2H), 2.87-3.00 (m, 1H), 2.75-2.82 (m, 1H), 2.66-2.74 (m, 6H), 1.75-2.08 (m, 3H), 1.61-1.75 (m, 1H), 1.36-1.52 ppm (m, 1H)
화합물 3의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00139
THF(350.0 mL) 중 화합물 1(50.0 g, 325.5 mmol, 1 eq), 나트륨;2-메틸프로판-2-올레이트(32.8 g, 341.8 mmol, 1.05 eq)의 용액에 화합물 2(62.6 g, 354.8 mmol, 45.4 mL, 1.09 eq)를 10℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, Rf = 0.59)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(100.0 mL)에 가하고, 여과하고 여과기 케이크를 MeOH(50.0 mL x 3)로 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다. 화합물 3(80.0 g, 272.3 mmol, 83.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO 400 MHz
8.79 - 8.85 (m, 1H), 8.11 - 8.20 (m, 3H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 7.64 - 7.72 (m, 2H), 6.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H)
화합물 4의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00140
THF(300.0 mL) 중 화합물 3(50.0 g, 170.2 mmol, 1 eq)의 용액에 LDA(2 M, 127.6 mL, 1.5 eq)를 -78℃에서 적가하였다. 이후에, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, THF(100.0 mL) 중 I2(56.1 g, 221.2 mmol, 44.5 mL, 1.3 eq)를 혼합물에 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, Rf = 0.71)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. HCl (1M, 200.0 mL)을 혼합물에 가하였다. 이후에, 혼합물을 진공하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 잔사를 H2O(100.0 mL)로 희석시키고, EtOAc(300.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(500.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 MeCN(200.0 mL)으로 25℃에서 2시간 동안 연마하였다. 화합물 4(50.0 g, 119.1 mmol, 70.0% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO 400 MHz
8.75 - 8.79 (m, 1H), 8.08 - 8.14 (m, 2H), 7.75 - 7.82 (m, 1H), 7.65 - 7.73 (m, 2H), 7.38 (s, 1H)
화합물 1A의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00141
THF(400.0 mL) 중 화합물 4(70.0 g, 166.8 mmol, 1 eq)의 용액에 NaOH/MeOH(5 M, 237.8 mL, 7.13 eq)를 가하였다. 이후에, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1, Rf = 0.62)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 THF 및 MeOH를 제거하였다. 잔사를 NH4Cl(aq, 500.0 mL)로 희석시키고, 여과하고 여과기 케이크를 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 조 생성물을 MeCN(50.0 mL)으로 25℃에서 2시간 동안 로 연마하였다. 화합물 1A (40.0 g, 143.1 mmol, 85.8% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO 400 MHz
13.14 (br s, 1H), 8.47 - 8.59 (m, 1H), 6.89 (s, 1H)
화합물 2A의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00142
n-부탄올(200.0 mL) 중 화합물 1A(40.0 g, 143.1 mmol, 1 eq), 모르폴린(24.9 g, 286.2 mmol, 25.1 mL, 2 eq)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징시킨 다음, 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 N2 대기하에 교반하였다. TLC(디클로로메탄/메탄올 = 10/1, Rf = 0.62)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고 여과기 케이크를 농축시켰다. 조 생성물을 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다. 화합물 2A(40.0 g, 121.1 mmol, 84.6% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO 400 MHz
12.27 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.77 - 3.82 (m, 4H), 3.67 - 3.72 (m, 4H)
화합물 3A의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00143
디옥산(100.0 mL) 및 H2O(25.0 mL) 중 화합물 2A(20.0 g, 60.5 mmol, 1 eq), (4-아미노페닐)붕산(15.7 g, 90.8 mmol, 1.5 eq, HCl), K2CO3(50.2 g, 363.5 mmol, 6 eq)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이후에, Pd(dppf)Cl2(4.43 g, 6.06 mmol, 0.1 eq)를 가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄/메탄올 = 10/1, Rf = 0.47)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 디옥산을 제거하였다. 잔사를 H2O(150.0 mL)로 희석시키고 EtOAc(300.0 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(300.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 조 생성물을 MeOH(60.0 mL)로 2시간 동안 25℃에서 연마하였다. 화합물 3A(8.50 g, 28.7 mmol, 47.5% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO 400 MHz
11.92 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57 (br d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.59 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.83 (br d, J = 4.6 Hz, 4H), 3.74 (br d, J = 4.6 Hz, 4H).
실시예 12
화합물 15의 합성
Figure pct00144
DCM(40.0 mL) 중 중간체 6(6.00 g, 11.49 mmol, 1 eq, HCl), (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산(1.90 g, 11.49 mmol, 1 eq, HCl), DIEA (3.71 g, 28.74 mmol, 5.01 mL, 2.5 eq)의 용액에 T3P(10.9 g, 17.24 mmol, 10.2 mL, 50% 순도, 1.5 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 ~0%의 중간체 6이 남아있었음을 나타내었다. 수개의 새로운 피크가 LC-MS 상에 나타났으며 ~39%의 목적한 화합물이 검출되었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(0.1% FA 조건)으로 정제하였다. 화합물 15(0.800 g, 1.26 mmol, 10.9% 수율, HCl, 96.8 순도)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : (400MHz, DMSO)
δ 13.25 - 13.10 (m, 1H), 13.09 - 12.95 (m, 1H), 11.40 - 11.19 (m, 1H), 11.05 - 10.86 (m, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.32 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 7.99 - 7.85 (m, 3H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 6.80 - 6.64 (m, 1H), 6.46 - 6.42 (m, 1H), 6.35 - 6.22 (m, 1H), 6.11 - 6.00 (m, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 2H), 4.10 (br s, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 5H), 3.89 - 3.82 (m, 5H), 2.78 - 2.69 (m, 6H)
실시예 13
화합물 19의 합성
Figure pct00145
Figure pct00146
화합물 1의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00147
DMF(12.0 mL) 중 화합물 3A(1.00 g, 3.39 mmol, 1 eq), 화합물 1b(1.04 g, 3.39 mmol, 1 eq), TEA(2.40 g, 23.7 mmol, 3.30 mL, 7 eq)의 용액에 HATU(1.93 g, 5.08 mmol, 1.5 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(150.0 mL)내로 부은 다음, 여과기 케이크를 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 250*50mm*10 um; 이동상: [물 (0.05% HCl) -ACN]; B%: 10%-30%, 20 min)로 정제하였다. 화합물 1(0.500 g, 804.9 umol, 23.7% 수율, HCl)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 2의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00148
MeOH(5.00 mL) 중 화합물 1(0.500 g, 804.9 umol, 1 eq, HCl)의 용액에 HCl/MeOH(4 M, 18.8 mL, 93.5 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 물질은 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다. 화합물 2(0.450 g, 조, HCl)를 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 19의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00149
DCM(10.0 mL) 중 화합물 2(0.300 g, 575.8 umol, 1 eq, HCl), TEA(582.6 mg, 5.76 mmol, 801.4 uL, 10 eq)의 용액에 DCM(2.00 mL) 중 프로프-2-에노일 클로라이드(52.1 mg, 575.8 umol, 46.9 uL, 1 eq)를 -20℃에서 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공 속에서 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 150*30mm*5um; 이동상: [물 (0.04% HCl) -ACN]; B%: 5%-35%,10 min) 및 (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*30mm*5um;이동상: [물 (0.04% HCl) -ACN]; B%: 5%-35%, 10 min) (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*30mm *5um; 이동상: [물 (0.04% HCl) -ACN]; B%: 5%-35%, 10 min)으로 정제하였다. 화합물 19(15.0 mg, 24.8 umol, 4.32% 수율, 95.4% 순도, HCl)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO Varian_S_400MHz
13.01 (br s, 2H), 11.10 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.99 (d, J = 6.72 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.21 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.38 (br s, 1H), 6.44 (dd, J = 7.21, 2.32 Hz, 1H), 6.20 - 6.28 (m, 1H), 6.11 - 6.18 (m, 1H), 6.08 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 5.64 - 5.71 (m, 1H), 4.66 - 4.78 (m, 1H), 4.47 (br s, 2H), 4.07 (br s, 2H), 3.99 (br d, J = 4.65 Hz, 5H), 3.78 - 3.86 (m, 4H)
화합물 3의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00150
THF(350.0 mL) 중 화합물 1(50.0 g, 325.5 mmol, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(32.8 g, 341.8 mmol, 1.05 eq)를 가한 다음, 화합물 2(57.5 g, 325.5 mmol, 41.6 mL, 1 eq)를 혼합물에 10℃에서 가하였다. 반응물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, Rf = 0.59)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(100.0 mL)에 가하고, 여과하고 여과기 케이크를 MeOH(50.0 mL x 3)로 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다. 화합물 3(90.0 g, 306.4 mmol, 94.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR: DMSO Bruker_E_400MHz
8.80- 8.85 (m, 1H), 8.13 - 8.19 (m, 3H), 7.76 - 7.83 (m, 1H), 7.64 - 7.71 (m, 2H), 6.96 - 6.99 (m, 1H)
화합물 4의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00151
2개의 반응을 동시에 수행하였다.
THF(150.0 mL) 중 화합물 3(40.0 g, 136.1 mmol, 1 eq)의 용액에 LDA(2 M, 102.1 mL, 1.5 eq)를 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, THF(50.0 mL) 중 I2(44.9 g, 177.0 mmol, 35.6 mL, 1.3 eq)를 반응 혼합물에 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, Rf = 0.61)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 2개의 반응물을 후처리를 위해 합하였다. 혼합물에 HCl(1M, 200.0 mL)을 가하고, 농축시키고, 여과하였다. 여과기 케이크를 MeCN(100.0 mL)으로 2시간 동안 연마하고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 화합물 4(80.0 g, 190.6 mmol, 70.0% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR: DMSO Varian_S_400MHz
8.75 - 8.77 (m, 1H), 8.07 - 8.13 (m, 2H), 7.76 - 7.81 (m, 1H), 7.65 - 7.72 (m, 2H), 7.34 - 7.38 (m, 1H)
화합물 1A의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00152
THF(400.0 mL) 중 화합물 4(60.0 g, 142.9 mmol, 1 eq)의 용액에 NaOH/MeOH(5 M, 200.1 mL, 7 eq)를 가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1, Rf = 0.57)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 THF 및 MeOH를 제거하였다. 잔사를 NH4Cl(aq. 500.0 mL)로 희석시키고, 여과하고 여과기 케이크를 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 조 생성물을 MeCN(50.0 mL)으로 25℃에서 2시간 동안 연마하였다. 화합물 1A(35.0 g, 조)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR: DMSO Varian_Y_400MHz
13.11 - 13.18 (m, 1H), 8.47 - 8.55 (m, 1H), 6.81 - 6.92 (m, 1H)
화합물 2A의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00153
n-부탄올(200.0 mL) 중 화합물 1A(35.0 g, 125.2 mmol, 1 eq), 모르폴린(21.8 g, 250.4 mmol, 22.0 mL, 2 eq)의 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄/메탄올 = 10/1, Rf = 0.51)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고 여과기 케이크를 농축시켰다. 조 생성물을 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다. 화합물 2A(40.0 g, 조)를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 3A의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00154
디옥산(140.0 mL) 및 H2O(70.0 mL) 중 화합물 2A(40.0 g, 121.1 mmol, 1 eq), (4-아미노페닐)붕산(31.5 g, 181.7 mmol, 1.5 eq, HCl), K2CO3(100.4 g, 727.0 mmol, 6 eq)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이후에, Pd(dppf)Cl2(8.87 g, 12.1 mmol, 0.1 eq)를 가하였다. 반응물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄/메탄올 = 10/1, Rf = 0.42)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물 H2O(200.0 mL)로 희석시키고 EtOAc(500.0 mL x 5)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(300.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 조 생성물을 MeOH(50.0 mL)로 25℃에서 10시간 동안 연마하였다. 화합물 3A(13.0 g, 44.0 mmol, 36.3% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1 H NMR: DMSO Varian_S_400MHz
11.91 (br s, 1H), 8.10 - 8.15 (m, 1H), 7.53 - 7.62 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.56 - 6.64 (m, 2H), 5.23 - 5.38 (m, 2H), 3.83 (br d, J = 4.4 Hz, 4H), 3.70 - 3.77 (m, 4H)
화합물 2a의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00155
THF(70.0 mL) 중 화합물 1a(10.0 g, 58.1 mmol, 1 eq)의 용액에 LDA(2 M, 69.7 mL, 2.4 eq)를 -78℃에서 적가하였다. 이후에, 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이후에 디메틸 카보네이트(6.28 g, 69.7 mmol, 5.87 mL, 1.2 eq)를 혼합물에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, Rf = 0.57)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 HCl(1M, 100.0 mL)을 첨가하여 퀀칭(quenching)시킨 다음, H2O(50.0 mL)로 희석시키고 EtOAc(100.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 30/1 내지 0/1)로 정제하였다. 화합물 2a(9.00 g, 39.1 mmol, 67.3% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.
화합물 3a의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00156
DMF(30.0 mL) 중 화합물 2a(3.00 g, 13.0 mmol, 1 eq)의 용액에 3급-부틸 N-(아제티딘-3-일)카바메이트(2.78 g, 13.3 mmol, 1.02 eq, HCl), 디세슘;카보네이트(8.50 g, 26.0 mmol, 2 eq) 및 [2-(2-아미노에틸)페닐]-클로로-팔라듐;디사이클로헥실-[2-(2,6-디메톡시페닐)페닐]포스판;2-메톡시-2-메틸-프로판(496.0 mg, 652.0 umol, 0.05 eq)을 가하고, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0.28)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(100.0 mL) 내로 붓고 EtOAc(50.0 mL x 3)로 추출하였다. 이후에, 유기 상을 염수(200.0 mL)로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1~1/1로 용출시킨 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 3a(2.00 g, 조)를 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 1b의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00157
MeOH(10.0 mL) 중 화합물 3a(2.00 g, 6.22 mmol, 1 eq)의 용액에 NaOH(497.8 mg, 12.4 mmol, 2 eq) 및 H2O(10.0 mL)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔사를 H2O(30.0 mL)로 희석시키고 0.5 M HCl을 가하여 pH = 6으로 조절하였다. 이후에, 혼합물을 DCM(20.0 mL x 3)으로 추출하였다. 수성 층을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 MeOH(20.0 mL)로 희석시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 조 물질은 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다. 화합물 1b(1.50 g, 조)를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 14
화합물 23의 합성
Figure pct00158
Figure pct00159
화합물 2의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00160
EtOH(400.0 mL) 중 화합물 1(40.0 g, 230.4 mmol, 1 eq) 및 모르폴린(42.1 g, 483.9 mmol, 42.5 mL, 2.1 eq)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, Rf = 0.44)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 EtOAc(200.0 mL)로 추출하고, 여과하였다. 여과기를 진공 하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다. 화합물 2(51.0 g, 조)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : CDCl3 Bruker_F_400MHz
7.77 (d, J = 5.62 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 5.62 Hz, 1H), 5.98 (br s, 2H), 3.74 - 3.80 (m, 4H) 3.39 - 3.45 (m, 4H)
화합물 3의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00161
HCl(1.2 M, 297.3 mL, 2 eq) 중 SnCl2.2H2O(161.0 g, 713.6 mmol, 4 eq)의 용액에 화합물 2(40.0 g, 178.4 mmol, 1 eq) 및 EtOH(50.0 mL)를 가하고, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0.16)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 잔사를 H2O(100.0 mL)로 희석시키고 수성 NaHCO3를 가하여 pH = 10으로 조절하였다. 이후에, 혼합물을 EtOAc(50.0 mL x 7)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(200.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 조 물질은 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다. 화합물 3(28.0 g, 조)을 적색 고체로서 수득하였다.
화합물 4의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00162
Tol.(200.0 mL) 중 화합물 3(23.0 g, 118.4 mmol, 1 eq)의 용액에 MgSO4(14.2 g, 118.4 mmol, 1 eq) 및 4-니트로벤즈알데하이드(19.6 g, 130.2 mmol, 1.1 eq)를 가하였다. 혼합물을 115℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0.65)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용액을 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 조 물질은 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다. 화합물 4(35.0 g, 조)를 적색 오일로서 수득하였다(총 35.0 g 및 15.0 g이 화합물 4 50.0 g을 제공한다).
화합물 5의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00163
HCl(1.2 M, 204.9 mL, 2 eq) 중 SnCl2.2H2O(110.9 g, 491.8 mmol, 4 eq)의 용액에 화합물 4(40.0 g, 122.9 mmol, 1 eq) 및 EtOH(100.0 mL)를 가하고, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0.38)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 잔사를 H2O(500.0 mL)로 희석시키고 수성 NaHCO3를 가하여 pH = 7로 조절하였다. 이후에, 혼합물을 EtOAc(200.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(500.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1~1/1)로 용출시킨 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 5(20.0 g, 조)를 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 6의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00164
THF(80.0 mL) 중 화합물 5(2.00g, 6.77 mmol, 1 eq)의 용액에 K2CO3(2.81 g, 20.3 mmol, 3 eq)를 25℃에서 가하였다. 30분 후, 페닐 카보노클로리데이트(1.27 g, 8.13 mmol, 1.02 mL, 1.2 eq)를 반응물에 가하였다. 이후에, 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 화합물 1d(1.31 g, 4.94 mmol, 0.73 eq), TEA(3.43 g, 33.8 mmol, 4.71 mL, 5 eq) 및 DMAP(413.6 mg, 3.39 mmol, 0.5 eq)를 반응물에 가하였다. 반응물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고 여과기 액(liquor)을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC(컬럼 : Phenomenex luna c18 250mm*100mm*10um; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 35%-65%, 25min)로 정제하였다. 화합물 6(1.00 g, 1.54 mmol, 22.6% 수율, 90.0% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 7의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00165
MeOH(5.00 mL) 중 화합물 6(0.600 g, 1.02 mmol, 1 eq)의 용액에 HCl/MeOH(4 M, 12.8 mL, 50 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 물질은 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다. 화합물 7(0.600 g, 조, HCl)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 23의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00166
DCM(10.0 mL) 중 화합물 6(0.400 g, 766.2 umol, 1 eq, HCl), TEA(775.4 mg, 7.66 mmol, 1.07 mL, 10 eq)의 용액에 DCM(2.00 mL) 중 프로프-2-에노일 클로라이드(69.3 mg, 766.2 umol, 62.4 uL, 1 eq)를 -20℃에서 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(100.0 mL)내로 부은 다음, 여과하고 여과기 케이크를 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC(컬럼: Luna C18 150*25 5u; 이동상: [물 (0.04% HCl)-ACN]; B%: 10%-25%, 10min) 및 (컬럼: Luna C18 150*25 5u; 이동상: [물(0.04% HCl)-ACN]; B%: 10%-25%, 10min)으로 정제하였다. 화합물 23(35.0 mg, 59.8 umol, 7.81% 수율, 98.4% 순도, HCl)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO Varian_S_400MHz
14.32 (br s, 1H), 13.07 (br s, 2H), 10.99 (br s, 1H), 10.44 (br s, 1H), 8.97 (br d, J = 6.84 Hz, 1H), 8.18 (br d, J = 8.38 Hz, 2H), 7.88 (br d, J = 7.06 Hz, 1H), 7.61 - 7.77 (m, 3H), 7.21 (br d, J = 6.84 Hz, 1H), 6.44 (br d, J = 6.61 Hz, 1H), 6.07 - 6.30 (m, 3H), 5.68 (dd, J = 10.03, 2.09 Hz, 1H), 4.73 (br d, J = 6.17 Hz, 1H), 4.46 (br s, 2H), 4.31 (br s, 4H), 4.06 (br s, 2H), 3.87 (br s, 4H)
화합물 1c의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00167
DMSO(70.0 mL) 중 화합물 1a(10.0 g, 63.0 mmol, 1 eq), 화합물 1b(19.7 g, 94.6 mmol, 1.5 eq, HCl), NaHCO3(13.2 g, 157.6 mmol, 6.13 mL, 2.5 eq)의 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1, Rf = 0.24)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물 물(500.0 mL) 내로 붓고, EtOAc(300.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(300.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1 내지 1/1)로 정제하였다. 화합물 1c(13.0 g, 44.1 mmol, 70.0% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 1d의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00168
MeOH(110.0 mL) 중 화합물 1c(11.0 g, 37.3 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd/C(5.00 g, 37.3 mmol, 10.0% 순도, 1 eq)를 N2 하에 가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(50.0 psi)하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1, Rf = 0.07)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다. 화합물 1d(9.00 g, 34.0 mmol, 91.1% 수율)를 담황색 고체로서 사용하였다.
실시예 15
화합물 24의 합성
Figure pct00169
Figure pct00170
화합물 2의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00171
EtOH(400.0 mL) 중 화합물 1(40.0 g, 230.4 mmol, 1 eq) 및 모르폴린(42.1 g, 483.9 mmol, 42.5 mL, 2.1 eq)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, Rf = 0.44)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 EtOAc(200.0 mL)로 추출하고, 여과하였다. 여과기를 진공 하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다. 화합물 2(51.0 g, 조)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : CDCl3 Bruker_F_400MHz
7.77 (d, J = 5.62 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 5.62 Hz, 1H), 5.98 (br s, 2H), 3.74 - 3.80 (m, 4H) 3.39 - 3.45 (m, 4H)
화합물 3의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00172
HCl(1.2 M, 297.3 mL, 2 eq) 중 SnCl2.2H2O(161.0 g, 713.6 mmol, 4 eq)의 용액에 화합물 2(40.0 g, 178.4 mmol, 1 eq) 및 EtOH(50.0 mL)를 가하고, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0.16)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 잔사를 H2O(100.0 mL)로 희석시키고 수성 NaHCO3를 가하여 pH = 10으로 조절하였다. 이후에, 혼합물을 EtOAc(50.0 mL x 7)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(200.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 조 물질은 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다. 화합물 3(28.0 g, 조)을 적색 고체로서 수득하였다.
화합물 4의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00173
Tol.(200.0 mL) 중 화합물 3(23.0 g, 118.4 mmol, 1 eq)의 용액에 MgSO4(14.2 g, 118.4 mmol, 1 eq) 및 4-니트로벤즈알데하이드(19.6 g, 130.2 mmol, 1.1 eq)를 가하였다. 혼합물을 115℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0.65)은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용액을 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 조 물질은 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다. 화합물 4(35.0 g, 조)를 적색 오일로서 수득하였다.
화합물 5의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00174
HCl(1.2 M, 204.9 mL, 2 eq) 중 SnCl2.2H2O(110.9 g, 491.8 mmol, 4 eq)의 용액에 화합물 4(40.0 g, 122.9 mmol, 1 eq) 및 EtOH(100.0 mL)를 가하고, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0.38)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 잔사를 H2O(500.0 mL)로 희석시키고 수성 NaHCO3를 가하여 pH = 7로 조절하였다. 이후에, 혼합물을 EtOAc(200.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(500.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1~1/1로 용출시킨 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 5(20.0 g, 조)를 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 6의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00175
DMF(10.0 mL) 중 화합물 5(1.70 g, 5.76 mmol, 1 eq), 화합물 1b(1.77 g, 5.76 mmol, 1 eq), TEA(4.08 g, 40.2 mmol, 5.61 mL, 7 eq)의 용액에 HATU(3.28 g, 8.63 mmol, 1.5 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(150.0 mL) 내로 부은 다음, 여과하고 여과기 케이크를 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 250*50mm*10 um; 이동상: [물 (0.1% TFA) -ACN]; B%: 10%-40%, 20min)로 정제하였다. 화합물 6(0.800 g, 1.14 mmol, 19.8% 수율, TFA)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 7의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00176
MeOH(10.0 mL) 중 화합물 6(0.800 g, 1.14 mmol, 1 eq, TFA)의 용액에 HCl/MeOH(4 M, 16.7 mL, 58.4 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상: [물 (0.05% HCl) -ACN]; B%: 1%-20%,10 min)로 정제하였다. 화합물 7(0.500 g, 조, HCl)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 24의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00177
DCM(5.00 mL) 중 화합물 7(0.150 g, 287.9 umol, 1 eq, HCl), TEA(291.3 mg, 2.88 mmol, 400.7 uL, 10 eq)의 용액에 DCM(2.00 mL) 중 프로프-2-에노일 클로라이드(26.0 mg, 287.9 umol, 23.4 uL, 1 eq)를 -20℃에서 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공 속에서 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC(컬럼: Welch Ultimate AQ-C18 150*30mm*5um; 이동상: [물 (0.1% TFA) -ACN]; B%: 10%-40%, 12min)로 정제하였다.화합물 24(38.0 mg, 58.1 umol, 20.1% 수율, 99.8% 순도, TFA)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO Varian_S_400MHz
14.07 (br s, 1H), 13.43 (br s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.91 (br d, J = 6.39 Hz, 1H), 8.24 (br d, J = 6.61 Hz, 1H), 8.13 (br d, J = 8.38 Hz, 2H), 7.71 - 7.83 (m, 3H), 7.20 (br d, J = 6.61 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.67 (br d, J = 6.61 Hz, 1H), 6.09 - 6.27 (m, 2H), 5.68 (br d, J = 11.03 Hz, 1H), 4.74 (br d, J = 6.61 Hz, 1H), 4.51 (br d, J = 7.50 Hz, 2H), 4.25 (br s, 4H), 4.11 (br s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.86 (br s, 4H)
화합물 2a의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00178
THF(200.0 mL) 중 화합물 1a(10.0 g, 58.1 mmol, 1 eq)의 용액에 LDA(2 M, 69.7 mL, 2.4 eq)를 -78℃에서 적가하였다. 이후에, 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이후에 디메틸 카보네이트(5.24 g, 58.1 mmol, 4.89 mL, 1 eq)를 혼합물에 적가하였다. 반응물을 0℃로 가온시키고 4시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, Rf = 0.47)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl(200.0 mL) 내로 붓고 EtOAc(100.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(200.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 조 물질은 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다. 화합물 2a(8.00 g, 조)를 적색 오일로서 수득하였다.
화합물 3a의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00179
DMF(60.0 mL) 중 화합물 2a(6.00 g, 26.0 mmol, 1 eq)의 용액에 3급-부틸 N-(아제티딘-3-일)카바메이트(5.55 g, 26.6 mmol, 1.02 eq, HCl) 디세슘;카보네이트(16.9 g, 52.1 mmol, 2 eq) 및 [2-(2-아미노에틸)페닐]-클로로-팔라듐;디사이클로헥실-[2-(2,6-디메톡시페닐)페닐]포스판; 2-메톡시-2-메틸-프로판(991.9 mg, 1.30 mmol, 0.05 eq)을 가하고, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0.28)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(100.0 mL) 내로 붓고 EtOAc(50.0 mL x 3)으로 추출하였다. 이후에, 유기 상을 염수(200.0 mL)로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1~1/1로 용출시킨 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 3a(3.00 g, 조)를 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 1b의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00180
MeOH(10.0 mL) 중 화합물 3a(2.00 g, 6.22 mmol, 1 eq)의 용액에 NaOH(497.8 mg, 12.4 mmol, 2 eq) 및 H2O(10.0 mL)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔사를 H2O(30.0 mL)로 희석시키고 0.5 M HCl을 가하여 pH = 6으로 조절하였다. 이후에, 혼합물을 DCM(20.0 mL x 3)로 추출하였다. 수성 층을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 MeOH(20.0 mL)로 희석시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 조 물질은 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다. 화합물 1b(1.80 g, 조)를황색 고체로서 수득하였다.
실시예 16
화합물 25의 합성
Figure pct00181
Figure pct00182
화합물 2의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00183
THF(560.0 mL) 중 화합물 1(80.0 g, 520.9 mmol, 1 eq), Pd(dppf)Cl2(3.81 g, 5.21 mmol, 0.01 eq)의 용액을 MeMgBr(3 M, 694.5 mL, 4.0 eq)에 25℃에서 N2 하에 적가하였다. 이후에, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0.34)은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 NaHCO3(aq, 1.50 L)를 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(600.0 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(600.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 조 생성물을 MeCN(100.0 mL)으로 25℃에서 2시간 동안 연마하였다. 화합물 2(40.0 g, 300.4 mmol, 57.6% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 3의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00184
THF(200.0 mL) 중 화합물 2(30.0 g, 225.3 mmol, 1 eq), t-BuONa(22.7 g, 236.5 mmol, 1.05 eq)의 용액에 벤젠설포닐 클로라이드(43.3 g, 245.5 mmol, 31.4 mL, 1.09 eq)를 10℃에서 적가한 다음, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0.54)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 HCl(1M, 60.0 mL)에 가한 다음, EtOAc(300.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(200.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 100 : 1 내지 0 : 1)로 정제하였다. 화합물 3(60.0 g, 조)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR: DMSO Varian_S_400MHz
8.82 (s, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 2H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.63 (m, 3H)
화합물 4의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00185
THF(35.0 mL) 중 화합물 3(5.00 g, 18.2 mmol, 1 eq)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징시키고, LDA(2 M, 11.8 mL, 1.3 eq)를 가한 다음, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 N2 대기하에 교반한 다음, I2(6.04 g, 23.7 mmol, 4.79 mL, 1.3 eq)를 가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0.66)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O 100.0 mL와 EtOAc 300.0 mL 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 150.0 mL(50.0 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계로 추가의 정제없이 사용하였다. 화합물 4(9.00 g, 조)를 갈색 고체로서 수득하였다.
화합물 5의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00186
디옥산(100.0 mL) 및 H2O(10.0 mL) 중 화합물 4(9.00 g, 22.5 mmol, 1 eq), (4-아미노페닐)붕산(3.09 g, 17.8 mmol, 0.79 eq, HCl), K2CO3(18.7 g, 135.2 mmol, 6 eq)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, Pd(dppf)Cl2(1.65 g, 2.25 mmol, 0.1 eq)에 N2 대기하에 적가하였다. 반응물을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0.18)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc 500.0 mL와 H2O 200.0 mL 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 150.0 mL(50.0 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 100 : 1 내지 0 : 1)로 정제하였다. 화합물 5(2.50 g, 6.86 mmol, 30.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 6의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00187
THF(15.0 mL) 중 화합물 5(2.50 g, 6.86 mmol, 1 eq)의 용액에 NaOH/MeOH(5 M, 9.60 mL, 7 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM 500.0 mL와 H2O 100.0 mL 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 45.0 mL(15.0 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 화합물 6(1.10 g, 조)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 7의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00188
THF(5.00 mL) 중 화합물 6(600.0 mg, 2.68 mmol, 1 eq)의 용액에 DMAP(163.4 mg, 1.34 mmol, 0.5 eq)를 가하였다. 30분 후, 4-니트로페닐 카보노클로리데이트(539.2 mg, 2.68 mmol, 1 eq)를 반응물에 가하였다. 이후에, 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 화합물 1d(353.59 mg, 1.34 mmol, 0.5 eq), K2CO3(1.11 g, 8.03 mmol, 3 eq) 및 TEA(1.35 g, 13.3 mmol, 1.86 mL, 5 eq)를 반응물에 가하였다. 반응물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(0.1% NH3·H2O 또는 0.1% FA 조건)(컬럼 : Phenomenex luna C18 250*50mm*10 um; 이동상: [물 (0.1% TFA) -ACN]; B% : 10%-40%, 20min)으로 정제하였다. 화합물 7(0.400 g, 777.3 umol, 29.0% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 8의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00189
MeOH(5.00 mL) 중 화합물 7 (300.0 mg, 583.0 umol, 1 eq)의 용액에 HCl/MeOH(4 M, 145.7 uL, 1 eq)을 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 화합물 8(0.300 g, 조)을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 25의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00190
THF(5.00 mL) 중 4-메틸모르폴린(40.3 mg, 399.1 umol, 43.8 uL, 1.2 eq)의 용액에 아크릴산(23.9 mg, 332.6 umol, 22.8 uL, 1 eq) 및 이소부틸 카보노클로리데이트(45.4 mg, 332.6 umol, 43.6 uL, 1 eq)를 -10℃에서 적가하고, 혼합물을 여과한 다음, 화합물 8(0.150 g, 332.6 umol, 1 eq, HCl) 및 4-메틸모르폴린(67.2 mg, 665.3 umol, 73.1 uL, 2 eq)을 가하였다. 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(0.1% NH3·H2O 또는 0.1% FA 조건)(컬럼: Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5um; 이동상: [물 (0.04% HCl)-ACN]; B%: 10%-37%, 10min)로 정제하였다. 화합물 25(6.00 mg, 12.8 umol, 3.85% 수율, 89.9% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR: DMSO Varian_S_400MHz
13.71 (br s, 1H), 11.21 (br s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.07 - 8.98 (m, 2H), 8.04 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.66 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.45 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.29 - 6.08 (m, 3H), 5.67 (dd, J = 2.1, 9.8 Hz, 1H), 4.73 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.47 (br s, 2H), 4.08 (br d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H)
화합물 1c의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00191
DMSO(70.0 mL) 중 화합물 1a(10.0 g, 63.0 mmol, 1 eq), 화합물 1b(19.7 g, 94.6 mmol, 1.5 eq, HCl) NaHCO3(13.2 g, 157.6 mmol, 6.13 mL, 2.5 eq)의 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1, Rf = 0.24)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물(500.0 mL) 내로 붓고, EtOAc(300.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(300.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1 내지 1/1)로 정제하였다. 화합물 1c(13.0 g, 44.1 mmol, 70.0% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 1d의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00192
MeOH(110.0 mL) 중 화합물 1c(11.0 g, 37.3 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd/C(5.00 g, 37.3 mmol, 10.0% 순도, 1 eq)를 N2 하에 가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(50.0 psi) 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1, Rf = 0.07)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다. 화합물 1d(9.00 g, 34.0 mmol, 91.1% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
실시예 17
화합물 26의 합성
Figure pct00193
화합물 2의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00194
EtOH(400.0 mL) 중 화합물 1(40.0 g, 230.4 mmol, 1 eq) 및 모르폴린(42.1 g, 483.9 mmol, 42.5 mL, 2.1 eq)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, Rf = 0.44)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 EtOAc(200.0 mL)로 추출하고, 여과하였다. 여과기를 진공하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다. 화합물 2(51.0 g, 조)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : CDCl3 Bruker_F_400MHz
7.77 (d, J = 5.62 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 5.62 Hz, 1H), 5.98 (br s, 2H), 3.74 - 3.80 (m, 4H) 3.39 - 3.45 (m, 4H)
화합물 3의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00195
HCl(1.2 M, 297.3 mL, 2 eq) 중 SnCl2.2H2O(161.0 g, 713.6 mmol, 4 eq)의 용액에 화합물 2(40.0 g, 178.4 mmol, 1 eq) 및 EtOH(50.0 mL)를 가하고, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0.16)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 잔사를 H2O(100.0 mL)로 희석시키고 수성 NaHCO3를 가하여 pH = 10으로 조절하였다. 이후에, 혼합물을 EtOAc(50.0 mL x 7)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(200.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 조 물질은 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다. 화합물 3(28.0 g, 조)을 적색 고체로서 수득하였다.
화합물 4의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00196
Tol.(200.0 mL) 중 화합물 3(23.0 g, 118.4 mmol, 1 eq)의 용액에 MgSO4(14.2 g, 118.4 mmol, 1 eq) 및 4-니트로벤즈알데하이드(19.6 g, 130.2 mmol, 1.1 eq)를 가하였다. 혼합물을 115℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0.65)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용액을 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 조 물질은 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다. 화합물 4(35.0 g, 조)를 적색 오일로서 수득하였다.
화합물 5의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00197
HCl(1.2 M, 204.9 mL, 2 eq) 중 SnCl2.2H2O(110.9 g, 491.8 mmol, 4 eq)의 용액에 화합물 4(40.0 g, 122.9 mmol, 1 eq) 및 EtOH(100.0 mL)를 가하고, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0.38)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 잔사를 H2O(500.0 mL)로 희석시키고 수성 NaHCO3를 가하여 pH= 7으로 조절하였다. 이후에, 혼합물을 EtOAc(200.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(500.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1~1/1)로 용출된 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 5 (20.0 g, 조)를 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 6의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00198
DMF(10.0 mL) 중 화합물 5(1.70 g, 5.76 mmol, 1 eq), 화합물 1b(1.77 g, 5.76 mmol, 1 eq), TEA(4.08 g, 40.2 mmol, 5.61 mL, 7 eq)의 용액에 HATU(3.28 g, 8.63 mmol, 1.5 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(150.0 mL) 내로 부은 다음, 여과하고 여과기 케이크를 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 250*50mm*10 um; 이동상: [물 (0.1% TFA) -ACN]; B%: 10%-40%, 20min)로 정제하였다. 화합물 6(0.800 g, 1.14 mmol, 19.8% 수율, TFA)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 7의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00199
MeOH(10.0 mL) 중 화합물 6(0.800 g, 1.14 mmol, 1 eq, TFA)의 용액에 HCl/MeOH(4 M, 16.7 mL, 58.4 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상: [물 (0.05% HCl) -ACN]; B%: 1%-20%, 10min)로 정제하였다. 화합물 7(0.500 g, 조, HCl)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 26의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00200
DCM(5.00 mL) 중 화합물 7(0.200 g, 334.1 umol, 1 eq, TFA), (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산(55.3 mg, 334.1 umol, 1 eq, HCl), TEA(236.6 mg, 2.34 mmol, 325.5 uL, 7 eq)의 용액에 HATU(190.5 mg, 501.1 umol, 1.5 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 150*30mm*5um; 이동상: [물 (0.04% HCl) -ACN]; B%: 5%-30%, 10min)로 정제하였다. 화합물 8(30.0 mg, 46.6 umol, 13.9% 수율, 98.3% 순도, HCl)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO Bruker_E_400MHz
14.71 (br s, 1H), 13.80 (br s, 1H), 13.48 (br s, 1H), 11.12 (br s, 2H), 9.43 (br d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.13-8.26 (m, 3H), 7.81 (br d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.68-6.77 (m, 1H), 6.64 (br d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.31 (br d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.69-4.81 (m, 1H), 4.50 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 4.35 (br s, 4H), 4.15 (br dd, J = 9.8, 4.7 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.85 (br s, 6H), 2.71 ppm (br d, J = 4.4 Hz, 6H)
화합물 2a의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00201
THF(200.0 mL) 중 화합물 1a(10.0 g, 58.1 mmol, 1 eq)의 용액에 LDA(2 M, 69.7 mL, 2.4 eq)를 -78℃에서 적가하였다. 이후에, 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이후에 디메틸 카보네이트(5.24 g, 58.1 mmol, 4.89 mL, 1 eq)를 혼합물에 적가하였다. 반응물을 0℃로 가온시키고 4시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, Rf = 0.47)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl(200.0 mL)에 붓고 EtOAc(100.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(200.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 조 물질은 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다. 화합물 2a(8.00 g, 조)를 적색 오일로서 수득하였다.
화합물 3a의 일반적인 제조 과정
Figure pct00202
DMF(60.0 mL) 중 화합물 2a(6.00 g, 26.0 mmol, 1 eq)의 용액에 3급-부틸 N-(아제티딘-3-일)카바메이트(5.55 g, 26.6 mmol, 1.02 eq, HCl) 디세슘;카보네이트(16.9 g, 52.1 mmol, 2 eq) 및 [2-(2-아미노에틸)페닐]-클로로-팔라듐;디사이클로헥실-[2-(2,6-디메톡시페닐)페닐]포스판; 2-메톡시-2-메틸-프로판(991.9 mg, 1.30 mmol, 0.05 eq)을 가하고, 혼합물 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0.28)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(100.0 mL) 내로 붓고 EtOAc(50.0 mL x 3)로 추출하였다. 이후에, 유기 상을 염수(200.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1~1/1로 용출시킨 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 3a(3.00 g, 조)를 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 1b의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00203
MeOH(10.0 mL) 중 화합물 3a(2.00 g, 6.22 mmol, 1 eq)의 용액에 NaOH(497.8 mg, 12.4 mmol, 2 eq) 및 H2O(10.0 mL)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 MeOH을 제거하였다. 잔사를 H2O(30.0 mL)로 희석시키고 0.5 M HCl을 가하여 pH = 6으로 조절하였다. 이후에, 혼합물을 DCM(20.0 mL x 3)으로 추출하였다. 수성 층을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 MeOH(20.0 mL)로 희석시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 조 물질은 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다. 화합물 1b(1.80 g, 조)를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 18
화합물 10의 대안적인 합성
Figure pct00204
화합물 2의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00205
CHCl3(200.0 mL) 중 화합물 1(23.0 g, 137.5 mmol, 1 eq)의 교반 용액에 TEA(21.0 g, 207.7 mmol, 28.9 mL, 1.51 eq) 및 메탄설포닐 클로라이드(17.8 g, 155.4 mmol, 12.0 mL, 1.13 eq)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0.62)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 빙(ice) H2O(400.0 mL) 내로 붓고 DCM(200.0 mL x 3)으로 추출하였다. 이후에, 유기 상을 염수(500.0 mL)로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 조 물질은 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다. 화합물 2(33.0 g, 조)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : (400MHz, CDCl3)
δ 8.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.00-4.04 (m, 3H), 3.10 ppm (s, 3H)
화합물 4의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00206
DMF(300.0 mL) 중 화합물 2(33.0 g, 134.5 mmol, 1 eq), 화합물 3(53.9 g, 269.1 mmol, 2 eq) , K2CO3(92.9 g, 672.7 mmol, 5 eq)의 용액을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징시킨 다음, 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0.55)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(500.0 mL) 내로 붓고 DCM(300.0 mL x 3)으로 추출하였다. 이후에, 유기 상을 염수(1.00 L)로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1~1/1로 용출시킨 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 4(43.0 g, 123.0 mmol, 91.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 5의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00207
THF(200.0 mL) 중 화합물 4(43.0 g, 123.0 mmol, 1 eq)의 용액에 H2O(200.0 mL) 중 LiOH.H2O(15.4 g, 369.1 mmol, 3 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(100.0 mL) 내로 붓고 DCM : MeOH = 10 : 1(100.0 mL x 7)으로 추출하였다. 이후에, 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 조 물질은 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다. 화합물 5 (33.0 g, 조)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : (400MHz, DMSO)
δ 8.37 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.31-7.40 (m, 1H), 6.74 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.46-3.61 (m, 2H), 3.40 (br s, 1H), 2.74 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.59 (br d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.76-1.91 (m, 2H), 1.70 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.42-1.50 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.04-1.19 ppm (m, 1H)
화합물 6의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00208
DCM(100.0 mL) 중 화합물 5(5.50 g, 18.6 mmol, 1 eq), 화합물 3A(9.99 g, 29.8 mmol, 1.6 eq), DIEA(6.02 g, 46.5 mmol, 8.11 mL, 2.5 eq)의 용액에 T3P(17.7 g, 27.9 mmol, 16.6 mL, 50% 순도, 1.5 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0.51)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(150.0 mL) 내로 붓고 DCM(100.0 mL x 3)으로 추출하였다. 이후에, 유기 상을 염수(500.0 mL x 3)로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 MeCN(150.0 mL)으로 20℃에서 2시간 동안 연마하였다. 화합물 5(4.00 g, 조)를 황색 고체로서 수득하였다.
7의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00209
MeOH(50.0 mL) 중 화합물 5(8.00 g, 13.0 mmol, 1 eq)의 용액에 HCl/MeOH(4 M, 133.3 mL, 40.8 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1, Rf = 0)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 250*50mm*15um; 이동상 : [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 1%-25%, 20min)로 정제하였다. 중간체 7(7.00 g, 조, HCl)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : (400MHz, DMSO)
δ 13.07 (br s, 1H), 12.05 (br s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.86 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.41 (br s, 3H), 8.35 (s, 1H), 8.02-8.10 (m, 3H), 7.95-8.01 (m, 2H), 7.42 (br s, 1H), 4.59 (br s, 2H), 4.00 (br d, J = 4.4 Hz, 6H), 3.83 (br d, J = 4.2 Hz, 4H), 3.33-3.69 (m, 2H), 2.83-3.13 (m, 2H), 1.84-2.15 (m, 3H), 1.53 (br s, 1H), 1.15-1.29 ppm (m, 1H)
화합물 10의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00210
DMF(6.00 mL) 중 중간체 7(0.35 g, 637.4 umol, 1 eq, HCl)의 용액에 TEA(451.5 mg, 4.46 mmol, 621.0 uL, 7 eq) 및 프로프-2-에노일 클로라이드(57.6 mg, 637.4 umol, 51.9 uL, 1 eq)를 가하였다. 이후에, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 2개의 배치(batch)를 함께 후처리하였다. 반응 혼합물을 H2O(100.0 mL) 내로 붓고 EtOAc(50.0 mL x 5)로 추출하였다. 이후에, 유기 상을 염수(100.0 mL)로 세척하고 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC(컬럼: Agela DuraShell C18 250*25mm*10um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 35%-60%, 22min)로 정제하였다. 화합물 10(0.15 g, 254.0 umol, 19.9% 수율, 95.9% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : (400MHz, DMSO)
δ 12.20 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96-8.04 (m, 3H), 7.88-7.94 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.17-6.28 (m, 1H), 6.01-6.09 (m, 1H), 5.53-5.58 (m, 1H), 3.86-3.92 (m, 4H), 3.83 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.72-3.79 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 2.79 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.65-2.69 (m, 1H), 2.04 (br t, J = 9.8 Hz, 1H), 1.90 (br t, J = 9.7 Hz, 1H), 1.65-1.81 (m, 2H), 1.54 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.14-1.27 ppm (m, 1H)
화합물 3의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00211
THF(350.0 mL) 중 화합물 1(50.0 g, 325.5 mmol, 1 eq), 나트륨;2-메틸프로판-2-올레이트(32.8 g, 341.8 mmol, 1.05 eq)의 용액에 화합물 2(62.6 g, 354.8 mmol, 45.4 mL, 1.09 eq)를 10℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, Rf = 0.59)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물에 H2O(100.0 mL)을 가하고, 여과하고 여과기 케이크를 MeOH(50.0 mL x 3)로 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다. 화합물 3(80.0 g, 272.3 mmol, 83.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO 400 MHz
8.79 - 8.85 (m, 1H), 8.11 - 8.20 (m, 3H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 7.64 - 7.72 (m, 2H), 6.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H)
화합물 4의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00212
THF(300.0 mL) 중 화합물 3(50.0 g, 170.2 mmol, 1 eq)의 용액에 LDA(2 M, 127.6 mL, 1.5 eq)를 -78℃에서 적가하였다. 이후에, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, THF(100.0 mL) 중 I2(56.1 g, 221.2 mmol, 44.5 mL, 1.3 eq)를 혼합물에 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, Rf = 0.71)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. HCl (1M, 200.0 mL)을 혼합물에 가하였다. 이후에, 혼합물을 진공하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 잔사를 H2O(100.0 mL)로 희석시키고, EtOAc(300.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(500.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 속에서 농축시켰다. 조 생성물을 MeCN(200.0 mL)으로 25℃에서 2시간 동안 연마하였다. 화합물 4(50.0 g, 119.1 mmol, 70.0% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO 400 MHz
8.75 - 8.79 (m, 1H), 8.08 - 8.14 (m, 2H), 7.75 - 7.82 (m, 1H), 7.65 - 7.73 (m, 2H), 7.38 (s, 1H)
화합물 1A의 일반적인 제조 과정 -
Figure pct00213
THF(400.0 mL) 중 화합물 4(70.0 g, 166.8 mmol, 1 eq)의 용액에 NaOH/MeOH(5 M, 237.8 mL, 7.13 eq)를 가하였다. 이후에, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1, Rf = 0.62)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 THF 및 MeOH를 제거하였다. 잔사를 NH4Cl(aq, 500.0 mL)로 희석시키고, 여과하고 여과기 케이크를 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 조 생성물을 MeCN(50.0 mL)으로 25℃에서 2시간 동안 연마시켰다. 화합물 1A(40.0 g, 143.1 mmol, 85.8% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR : DMSO 400 MHz
13.14 (br s, 1H), 8.47 - 8.59 (m, 1H), 6.89 (s, 1H)
본 발명의 추가의 예시적인 화합물
본 발명의 다른 화합물을 본원에 기술된, 합성 방법, 또는 이의 일부 변형에 따라 제조하였거나 제조할 수 있다. 화합물은 다음의 일반적인 방법 및 과정을 사용하여 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 대표적인 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 제공된 경우; 달리 제시하지 않는 한, 다른 공정 조건을 또한 사용할 수 있음이 인식될 것이다. 최적 반응 조건은 특수한 반응물 또는 사용된 용매로 변할 수 있지만, 이러한 조건은 통상의 최적화 과정에 의해 당해 분야의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 본원에 기술된 일반적인 방법 및 과정을 사용하여 제조되거나 제조될 수 있는 다음의 화합물을 표 1에 나타낸다:
[표 1]
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 본원에 기술된 일반적인 방법 및 과정을 사용하여 제조할 수 있는 다음의 추가의 화합물을 하기 나타낸다:
[표 2]
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 본원에 기술된 일반적인 방법 및 과정을 사용하여 제조되거나 제조될 수 있는 다음의 추가의 화합물을 하기에 나타낸다:
Figure pct00222
실시예 101a: 시험관내 억제 활성에서 메닌-MLL
본원에 개시된 화합물의 메닌-MLL IC50은 하기 기술된 바와 같이 측정한다.
세포 제조:
대수기 배양물(log phase culture) 속에서 성장하는 MLL-재정렬된 MOLM13 세포주 및 MLL-생식계열 세포주 HL60를 계수하고 Pen/Strep이 들어있는 RPMI 10% FBS 함유 배지 속에서 10,000개의 세포/100ul(100,000개의 세포/ml)의 농도에서 재-현탁시켰다.
총 100ul를 환저(round-bottom) 96 웰 비-조직 처리된 플레이트(Corning)의 각각의 웰에 플레이팅하였다. 따라서, 각각의 웰은 당일에 10,000개의 MOLM13 또는 HL60 세포를 가졌다.
화합물 희석:
각각의 화합물을 DMSO 속에서 5mM의 최종 농도로 희석시켰다. 15 ml의 팔콘 튜브(Falcon tube)를 희석하는데 사용하였다. 이러한 5mM 스톡(stock)을 2ml의 광-보호 에펜도르프 튜브(light-protective Eppendorf tube) 속에서 다수의 50ul 분취량으로 저장하여 전체 스톡의 반복된 동결-해동을 방지하였다.
다음의 농도를 각각의 화합물에 대해 결정하였다: 0.01uM, 0.03uM, 0.1uM, 0.3uM, 0.5uM, 1uM, 3uM 및 5uM.
첫째로, 각각의 목적한 농도에 대해 2x 작업 스톡을 희석제로서 표준 RPMI 10% FBS 매질을 사용하여 이루었다.
구체적으로, 0.02uM, 0.06uM, 0.2uM, 0.6uM, 1uM, 2uM, 6uM 및 10uM(상술한 목적 농도의 2x)의 작업 스톡을 5mM 스톡으로부터 제조하였다 -(보다 세부사항에 대해서는 하단의 주목을 참고한다).
100ul의 각각의 작업 스톡 희석물을 100ul의 플레이팅된 세포를 함유하는 각각의 웰에 가함으로써, 1x의 약물 농도를 달성한다. 유사한 전략을 DMSO 대조군 아암(arm)에 대해 사용하였다.
증식 검정:
증식을 BD 포르테 유동 세포분석법 기계(Fortes' flow cytometry machine) 및 FACS Diva 소프트웨어를 사용하여 측정한다. 살아있는 세포의 총 수는 세포를 사멸 세포 착색제(dead cell stain), 예를 들면, Sytox로 역색함으로써 측정한다. 세포를 3 내지 4일마다 재-플랜팅(re-planting)하고, 계수를 3일, 7일 및 10일 또는 3일, 6일 및 9일째에 수행한다. 세포의 분화를 단세포 분화의 마커로서 CD11b를 사용하여 측정한다.
주목: 부정확성을 최소화하기 위해, 보다 높은 농도의 스톡이 제조되면, 이러한 작업 스톡으로부터 10배 희석물을 제조하였다. Eg: 첫번째 10uM 2x 작업 스톡은 4ul의 5mM 약물을 2ml의 배지에 가하여 제조하였다. 이로부터, 10uM 스톡을 격렬하게 와동시키고 이의 90ul를 810ul의 배지에 가하여(1:10 희석) 1uM 및 0.1 작업 스톡을 제조하였다. 후속적으로, 1uM 스톡의 유사한 1:10 희석(90ul의 1uM 스톡 + 810ul의 배지)으로 0.1uM 작업 스톡을 제공하였다. 이러한 방식으로, 0.02uM, 0.06uM, 0.1uM, 0.2uM, 0.6uM, 1uM, 2uM 및 10uM의 2x 작업 스톡을 제조하였다.
IC50의 메닌-MLL 억제를 당해 분야의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 측정하였다.
실시예 101b: 다양한 세포주에서 본 발명의 화합물의 IC50 측정(장기간 증식 검정)
1.1 세포주
다음의 5개의 세포주를 사용하거나 장기간 증식 검정을 위해 사용할 수 있다(표 2).
[표 2]
Figure pct00223
[표 3a]
Figure pct00224
[표 3b]
Figure pct00225
[표 3c]
Figure pct00226
부착된 세포: pIC50/IC50 요약 표
[표 3d]
Figure pct00227
장기간 증식 검정 설계
본 발명의 화합물을 14일 장기간 증식 검정에 의해 5개의 현탁액 라인에서 시험한다.
화합물을 10-pt 용량 적정(의뢰인은 출발 농도 및 희석 도식을 결정할 것이다)에서 시험하고 최종 DMSO 농도를 0.2%에서 유지한다.
비히클 및 배지 대조군을 또한 포함시킨다. 모든 처리는 3회 수행한다.
3개의 플레이트를 각각의 세포주에 대해 사용하고 15개의 플레이트를 5개의 세포주에 대해 사용한다.
장기간 증식 검정 프로토콜
0일째에, 평편 바닥 96-웰 플레이트에서, 최적화된 밀도에서 웰당 100 μL의 세포를 가한다. 화합물을 DMSO 속에서 500X의 최종 농도로 제조한다. 화합물을 희석시 DMSO로 희석시킨다. 화합물을 배지 속에서 3×최종 농도로 희석시킨다. 50 μL의 화합물 또는 DMSO를 3× 최종 농도에서 각각의 웰에 가한다. 각각의 웰 속의 최종 용적은 150 μL이고, DMSO의 최종 농도는 0.2%이다. 또한 50 μL의 배지 만을 가함으로써, 3개의 비처리된 대조군 웰을 포함시킨다. 플레이트를 96시간 동안 항온처리한다.
96-웰 플레이트에 대한 역량(capabilities)을 지닌, Acumen을 사용하여 세포를 계수한다. 세포를 각각의 웰 속에서 상하로 피펫팅하고, 목적한 용적의 세포를 새로운 평편 바닥 폴리-D-라이신 96-웰 플레이트에 가한다. 칼세인 AM을 1 M의 최종 농도에서 가한다. 세포를 실온에서 10분 동안 둔 후 신속하게 회전시켜 웰의 바닥에 놓여진 세포를 입수한다. 플레이트를 항온처리기 속에서 추가로 40분 동안 항온처리한다. 플레이트를 꺼내어 Acumen으로 판독한다. 세포 수를 희석 인자를 고려하여 계산한다.
마스터 플레이트(master plate) 분할.- 이를 수행하는 것은 단계를 사용하여 계산된 총 생존가능한 세포 수를 취한다:
1. 각각의 용량에 대해 중복물의 평균을 취하여 세포를 분할하는데 사용한다.
2. 96웰 V-바닥 플레이트를 사용하여 세포를 분할하고 오래된 배지 및 화합물을 제거하여 세포를 분할한다.
3. 분할 비를 기반으로 적절한 양의 배지 및 세포를 V-바닥 플레이트에 두고, 플레이트를 1100 rpm에서 5분 동안 회전시킨다.
4. 회전을 배지로부터 제거한 후, 세포 펠렛이 파괴되지 않도록 주의한다. 펠렛을 100 μL의 신선한 배지에 재-현탁시키고, 새로운 96-웰 평편 바닥 플레이트에 가한다.
5. 단계 3)과 동일한 방식으로, 새로운 화합물을 가한다.
6. 플레이트를 72시간 동안 항온처리한다. 7일째에 단계 5) 내지 10)을 반복한다.
7. 플레이트를 96시간 동안 항온처리한다. 11일째에 단계 5) 내지 10)을 반복한다.
8. 72시간 항온처리하고 단계 5)를 반복하여 최종 계수한다.
9. 데이타 분석.
4일, 7일, 11일, 및 14일 동안 성장을 계산하기 위하여:
1. 분할 인자를 4일 내지 7일, 7일 내지 11일, 및 11일 내지 14일 동안 계산한다. 분할 인자는 다시 분할되는 세포 밀도로 나눈 X일(4일, 7일 또는 11일)에서의 생존가능한 세포/mL이다.
2. 4 내지 7일째로부터의 세포의 성장에 대해, 7일째 생존가능한 세포/mL 밀도를 4일로부터의 분할 인자와 곱한다.
3. 7 내지 11일째로부터의 세포의 성장에 대해, 11일째 생존가능한 세포/mL 밀도를 4일, 7일 분할 인자와 곱한다.
4. 11 내지 14일째로부터의 세포의 성장에 대해, 14일째 생존가능한 세포/mL 밀도를 4일, 7일, 및 11일 분할 인자와 곱한다.
5. 반-로그 차트(semi-log chart)(Y 축은 생존가능한 세포/mL를, 로그 단위로 나타내고, X축은 일 수를 나타낸다).
6. 성장 억제를 식 ((비처리된 세포 수 - 처리된 세포 수)/(비처리된 세포))을 사용하여 계산한다.
7. XLFit(시그모이드 용량(Sigmoidal Dose)-반응 모델(Response Model), y= (하단+((상단-하단)/(1+((IC50/x)^경사(Hill))))) )을 사용하여 각각의 라인에서 각각의 화합물에 대한 IC50을 계산한다.
실시예 102
본 연구의 목적은 세포 증식을 억제하는 본 발명의 화합물, 메닌/MLL 상호작용의 억제제의 능력을 평가하기 위한 것이다. 증식 억제 효과를 MLL 융합 단백질을 기반으로 선택된 2개의 사람 MLL-백혈병 세포에서 시험하고 표 1에 나타내었다. HL-60 세포주를 음성 대조군으로서 사용하였다(표 3).
Figure pct00228
ATP는 모든 대사 활성 세포에 존재하며 세포 생존능 및 증식에 대한 마커로서 고려된다. 대사 세포 활성을 ATP와 첨가된 UltraGlo® 재조합 루시퍼라제의 반응에 의한 발광성의 생산을 기반으로 한 ATP 모니터링 시스템(Kawano et al., 2016)인, Promega로부터의 CellTiter-Glo 키트를 사용하여 공급업자의 실험 추천에 따라 측정하였다.
실험 설계
기술된 검정은 사람 MLL-백혈병 세포 및 음성 대조군 세포주에서 세포 증식을 억제하는 본 발명의 대표적인 화합물의 능력을 평가한다.
검정은 동일한 시점인 4일째(T4)에 각각의 시험 화합물에 대한 효능 값(IC50)을 제공한다.
NCE의 7개 농도( 2.00E-05 - 6.67E-06 - 2.22E-06 - 7.41E-07 - 2.47E-07 - 8.23E-08 - 2.74E-08M)를 모든 세포주에서 개개 시험 시기에 이중으로 평가하였다. MI-503(Borkin et al., 2015)을 참고 화합물로서 사용하였으며 NCE와 동일한 농도에서 시험하였다. 100%의 증식은 비처리된 세포(0.2% DMSO)에 의해 나타났다. 세포 성장을 배양물 속에서 4일까지 모니터링하였다.
물질 및 방법
세포 배양
MV4-11, MOLM-13 및 HL-60 세포(참고: 표 2)를 10%의 열 불활성화된 FBS(Invitrogen, 제품 번호 10500, 배치 번호(Batch n.) 08Q8078K) 및 1% Pen-Strep(Invitrogen, 제품 번호 15140, 배치 번호 1910859)가 들어있는 RPMI-1640 배지(Invitrogen, 제품 번호 618700, 배치 번호 1965930) 속에서 유지시키고 37℃에서 5% CO2가 들어있는 습윤화된 항온처리기 속에서 배양하였다. 모든 세포주를 현탁액 속에서 성장시키고 세포 밀도를 2x105 내지 1x106개의 생존가능한 세포/ml의 범위에서 유지시켰다. 세포를 130 g x 5 min에서 펠렛화하고 조건화된 배지를 사용하여 세포 현탁액을 희석하였다.
[표 3]
Figure pct00229
시험 항목 스톡 용액
[표 4]
Figure pct00230
시험 항목을 순도가 ≥99.9%인 DMSO(Sigma, D8418, 배치 번호 SHBH4245V) 중 10 mM에서 유리 바이알 속에 용해하고 -20℃에서 1.5 mL의 에펜도르프 튜브 속에 저장하였다.
화합물 플레이트 제조
DMSO 100% 속에서 일련의 희석물 1 내지 3을 10 mM 스톡 용액으로부터 출발하여 제조하여 7개의 점 농도 반응 곡선(concentration response curve)(CRC)을 생성시켰다.
시험을 위한 각각의 플레이트에 대해, 1개의 0.4 μL의 카피 플레이트 및 4개의 0.3 μL의 카피 플레이트를 이후 세포 부착에 대해 시험되지 않은 96-웰 플레이트(Sarstedt - 제품 번호 82.1581.001) 내로 음향 액체 취급 장치(acoustic liquid Handling, Echo)에 의해 500배의 최종 검정 농도인 농도에서 스탬핑(stamping)하였다. 스탬핑된 플레이트를 -20℃에서 저장하였다. 참고 화합물, MI-503, 및 시험 항목에 대한 최종 농도는 2.00E-05, 6.67E-06, 2.22E-06, 7.41E-07, 2.47E-07, 8.23E-08 및 2.74E-08 M이었다.
장기간 증식 검정 과정
세포를 96-웰 평편 바닥 미세역가 플레이트 속에서 HL-60의 경우 15,000개의 세포/ml, MOLM-13의 경우 1000개의 세포/ml 및 MV4-11의 경우 10,000개의 세포/ml의 세포 밀도에서 플레이팅하였다. 세포를 0.2% DMSO(Sigma, D8418, 배치 번호 SHBH4245V) 또는 DMSO(0.2% 최종 농도) 중 화합물의 일련 희석물(0.027μM 내지 20μM)로 처리하였다. 세포를 5% CO2 항온처리기 속에서 37℃에서 4일 동안 항온처리하였다. CellTiterGlo 생존능 검정(Promega)을 사용하였다. 발광성을 VictorV(Perkin Elmer) 다중표지 플레이트 판독기에 의해 96 웰 플레이트 속에서 발광성에 대한 표준 프로토콜을 사용하여 판독하였다. 실험은 중복 수행하였다.
데이타 취급 및 분석
데이타는 0.2% DMSO 음성 대조군과 비교하여 억제%로 나타내고, 다음과 같이 계산하였다:
억제 % =100-[(RLU 샘플) x 100/(RLU 평균 대조군*)]
*0.2% DMSO를 함유하는 세포
CRC를 GraphPad로 분석하고 IC50 값을 4개의 매개변수 로지스틱 방정식(parameter-logistic equation)을 사용하여 비-선형 회귀로 계산하였다. IC50(μM) 값을 최종 데이타 표에 기록하였다. 곡선 맞춤(curve fitting)을 모든 매개변수를 자유로이 남겨두고 수행하였다. 임의의 제약은 결과 표에 기록하였다.
결과
육안 검사 후 용해도 문제는 시험한 모든 화합물에 대해 관찰되지 않았다. 증가하는 농도의 MI-503은 HL-60에서 0.42μM, MV4-11에서 0.19μM 및 MOLM-13에서 0.23μM의 IC50 값으로 처리한 모든 세포주에서 농도 의존적 방식으로 세포 생존능을 억제하였다(도 1, 도 2 및 도 3).
표 5에 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 MV4-11 및 MOLM-13의 생존능을 0.15μM 및 0.20μM의 IC50 값으로 억제하였다. 유사한 결과가 HL-60 세포에서 화합물 둘 다에 대해 관찰되었고 화합물 1의 경우 IC50은 0.19μM이었다.
[표 5]
Figure pct00231
결론
MI-503은 이미 수득된 데이타와 비슷한 효능 값을 나타내었다.
MV4-11, MOLM-13 및 HL-60 세포에서, 화합물 1은 유사한 효능 값을 나타내었고; 유사한 프로파일이 관찰되었다. 화합물 1은 보다 가파른 기울기를 나타내었고 모든 3개의 세포주에 걸쳐 MI-503에 대해 보다 낮은 농도에서 최대 억제에 도달하였다.
추가의 LTP 검정 데이타:
[표 7]
Figure pct00232
[표 8]
Figure pct00233
실시예 103 - 대안적인 장기간 증식 검정 과정
실험 당일(T0)에 모든 세포주 현탁액을 세포 생존능 분석기(Cell Viability Analyser), Vi-CELL로 계수하고 새로운 배지로 적절히 희석시켜 시험 시스템 단락에 기록된 세포 밀도를 수득하였다.
세포를 해동 후 4회 계대배양한 다음 시험하였다.
200μL/웰 및 150μL/웰의 세포 현탁액을 0.4μL/웰 및 0.3μL/웰의 화합물 플레이트에 각각 가하였다.
· 200μL/웰의 세포 현탁액을 함유하는 세포 플레이트를 37℃에서 5% CO2가 들어있는 습윤화된 항온처리기 속에서 항온처리하였다.
· 150μL/웰의 세포 검정 플레이트의 각각의 웰로부터, 100 μL를 수거하고 96-웰 Optiplate(Perkin Elmer, 제품 번호 6005290)로 이전시키고 세포 생존능을 4.3 단락에 기술한 바와 같이 측정하였다(T0).
· 배양 4일(T4) 후, 150μL/웰의 신선한 배지를 새로운 0.3μL/웰의 카피 화합물 플레이트에 가하였다.
· 200μL/웰의 세포 검정 플레이트의 각각의 웰로부터:
- 100μL를 4.3 단락에 기술된 바와 같이 세포 생존능 측정을 위해 샘플링하였다(T4).
- 50 μL를 수거하고 처음 시점에 기술된 바와 같이 제조한 150μL/웰의 화합물 플레이트에 가하여 1:4의 세포 현탁액을 희석시켰다.
· 희석되고 200μL/웰의 현탁액을 함유하는 세포 검정 플레이트를 37℃에서 5% CO2가 들어있는 습윤화된 항온처리기 속에서 항온처리하였다.
T7 - T11 - T14에서 T14에서 추가의 세포 희석을 수행하지 않는 것을 제외하고는, 이를 T4에 기술된 바와 같이 진행시켰다.
세포 생존능 측정
시험할 샘플을 함유하는 플레이트를 실온에서 대략 30분 동안 평형화시킨 다음, 30μL/웰의 Promega CellTiterGlo® 시약을 가하였다. 내용물을 5분 동안 오비탈 진탕기(orbital shaker) 속에서 혼합하여 세포 분해를 유도한 다음, 실온에서 추가로 10분 동안 항온처리하여 발광성 신호를 안정화시켰다.
발광성을 발광성에 대한 표준 프로토콜을 사용하는 VictorV(Perkin Elmer) 다중표지 플레이트 판독기를 사용함으로써 96 웰 플레이트 속에서 판독하였다.
데이타 취급 및 분석
데이타는 0.2% DMSO 음성 대조군과 비교하여 억제%로 나타내고, 다음과 같이 계산하였다:
· 억제% = 100-[(RLU 샘플) x 100/(RLU 평균 대조군*)]
· * 0.2% DMSO를 함유하는 세포
CRC를 GraphPad로 분석하고 IC50 값을 4개 매개변수-로지스틱 방정식을 사용하여 비-선형 회귀로 계산하였다. IC50(μM) 값을 최종 데이타 표에 기록하였다.
곡선 맞춤을 모든 매개변수를 자유로이 남겨두고 수행하였다. 임의의 제약은 결과 표에 기록하였다.
결과
세포 성장 곡선
세포 성장 곡선을 실험 설계 세션에 기술된 바와 같이 플롯팅하고 부록 1에 기록하였다.
MOLM-13 및 MV4-11 세포를 성장 속도 세포형 의존성인 배양물 속에서 14일에 따라 대수적으로 성장시켰다.
HL-60 세포를 실험 둘 다에서 배양물 속에서 11일까지 대수 방식으로 성장시켰다. 성장 둔화(growth slowdown)는 T11과 T14 사이에서 관찰되었다.
RS4; 11개의 세포는 배양시 7일까지 느린 성장 프로파일에 이어서 성장의 점진적인 감소와 함께 T14에 유의적인 신호 감소를 나타내었다. T14에 세포 생존능은 작업가능한 신호 윈도우(workable signal window)의 부재로 보다 낮은 검출 한계에 근접하게 매우 낮았다. 이러한 시점(T14)에서 수득한 데이타는 데이타 분석에서 배제시켰다.
세포 증식 억제
처리된 웰의 육안 검사를 전체 치료 기간에 따라 수행하여 화합물 침전이 일어났는지의 여부를 평가하였다. 용해도 문제는 시험한 어떠한 화합물에 대해서도 관찰되지 않았다.
상이한 종점에서 세포 증식을 억제하는 시험 물질의 효과를 도 7 및 도 8에 요약한다. 최대 시험 농도에서 pIC50, IC50, 기울기 및 최대 효과%를 기록한다.
화합물 10 - T4에서, 증가하는 농도의 화합물 10은 유사한 효능 값으로 모든 세포의 세포 생존능을 완전히 억제하였다. 이러한 화합물 프로파일은 배양시 14일 동안 유지되었다.
화합물 13 - T4에서, 증가하는 농도의 화합물 13은 유사한 효능 값으로 모든 세포의 세포 생존능을 완전히 억제하였다. 배양시 증가하는 시간으로 CRC의 좌측 방향 이동이 MOLM-13 세포에서 관찰되었다.
화합물 15 - T4에서, 화합물 15는 모든 세포주의 세포 생존능을 완전히 억제하였다. 효능의 약한 이동이 배양물 속에서 시간에 따라 관찰되었다.
화합물 23 - T4에서 화합물 23은 RS4; 11에서만 효과를 나타내었다. 14일 동안 배양물 속에서 효과의 증가가 MOLM-13 및 MV4-11 세포에 대해 관찰되었지만 HL-60 에서 활성의 부재는 T14까지 확인되었다.
실시예 6: 약제학적 조성물
하기한 조성물은 설명 목적을 위해 화학식 (I) 내지 (XLIIIc)을 사용하여 나타낸다.
실시예 6a: 비경구 조성물
주사에 의한 투여에 적합한 비경구 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 (I) 내지 (XLIIIc)의 화합물의 수용성 염을 DMSO 속에 용해한 다음, 10 mL의 0.9% 멸균 염수와 혼합한다. 혼합물을 주사에 의한 투여에 적합한 투여량 단위로 포함시킨다.
실시예 6b: 경구 조성물
경구 전달을 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 100 mg의 화학식 (I) 내지 (XLIIIc)의 화합물을 750 mg의 전분과 혼합한다. 혼합물을 예를 들면, 경구 투여에 적합한 경질 젤라틴 캡슐용의 경구 투여량 단위 내로 혼입한다.
실시예 6c: 설하(경질 로젠지제((Hard Lozenge)) 조성물
경질 로젠지제와 같은, 협측 전달용 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 (I) 내지 (XLIIIc)의 화합물을 1.6 mL의 묽은 옥수수 시럽, 2.4 mL의 멸균수, 및 0.42 mL의 민트 추출물과 혼합된, 420 mg의 분말화된 당과 혼합한다. 혼합물을 온화하게 배합하고 주형(mold)에 부어 협측 투여에 적합한 로젠지제를 형성시킨다.
실시예 6d: 흡입 조성물
흡입 전달용 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 20 mg의 화학식 (I) 내지 (XLIIIc)의 화합물을 50 mg의 무수 시트르산 및 100 mL의 0.9% 염화나트륨 용액과 혼합한다. 혼합물을 흡입 투여에 적합한 흡입 전달 단위, 예를 들면, 네블라이저(nebulizer) 내로 혼입시킨다.
실시예 6e: 직장 겔 조성물
직장 전달용 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 (I) 내지 (XLIIIc)의 화합물을 2.5 g의 메틸셀룰로즈(1500 mPa), 100 mg의 메틸파라펜, 5 g의 글리세린 및 100 mL의 정제수와 혼합한다. 수득되는 겔 혼합물을 이후에, 직장 투여용으로 적합한 직장 전달 단위, 예를 들면, 주사기 내로 혼입시킨다.
실시예 6f: 국소 겔 조성물
약제학적 국소 겔 조성물을 제조하기 위하여, 100 mg의 화학식 (I) 내지 (XLIIIc)의 화합물을 1.75 g의 하이드록시프로필 셀룰로즈, 10 mL의 프로필렌 글리콜, 10 mL의 이소프로필 미리스테이트 및 100 mL의 정제된 알코올 USP와 혼합한다. 수득되는 겔 혼합물을 이후에, 국소 투여에 적합한 용기, 예를 들면, 튜브 내로 혼입시킨다.
실시예 6g: 안과용 용액 조성물
약제학적 안과용 용액 조성물을 제조하기 위하여, 100 mg의 화학식 (I) 내지 (XLIIIc)의 화합물을 100 mL의 정제수 중 0.9 g의 NaCl과 혼합하고 0.2 마이크론 여과기를 사용하여 여과한다. 수득되는 등장성 용액을 이후에, 안과 투여용으로 적합한 안과용 전달 장치, 예를 들면, 눈 점적 용기 내로 혼입시킨다.
본원에 기술된 실시예 및 구현예는 설명 목적 만을 위해서이며 이의 관점에서 다양한 변형 또는 변화가 당해 분야의 기술자에게 시사될 것이고 본 출원의 취지 및 고찰 및 첨부된 청구범위의 영역 내에 포함되어야 한다. 본원에 인용된 모든 공보, 특허, 및 특허원은 모든 목적을 위해 이의 전문이 참고로 본원에 포함된다.
본 출원에 제공되고 나타낸 바와 같은 본 발명의 화합물의 화학명 중 적어도 일부는 상업적으로 이용가능한 화학명 소프트웨어 프로그램의 사용에 의한 자동화된 기준으로 생성되었으며, 독립적으로 입증되지는 않았다. 나타낸 화학명 및 묘사된 구조가 상이한 경우, 묘사된 구조가 우선할 것이다. 키랄 중심이 구조 내에 존재하지만 구체적인 입체화학이 키랄 중심에 대해 나타나지 않은 화학 구조에서, 키랄 구조와 관련된 거울상이성체 둘 다는 구조에 포함된다.

Claims (126)

  1. 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00234

    상기 화학식 (I)에서:
    A는 C 또는 N이고;
    Cy는 치환되거나 비치환된
    Figure pct00235
    Figure pct00236
    또는
    Figure pct00237
    이고;
    Q는 N, -N(H)-, -O-, 또는 -S-이고;
    Z는 -CR5a= 또는 -N=이고;
    X는 -NR3a-, -C(R3b)2-, 또는 -O-이고;
    Y는 단일 결합, -NR3a-, -C(R3b)2-, 또는 -O-이고;
    W는 -C(O)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
    R1 및 R2 중 하나는 Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c), 또는 CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c)이고; 다른 것은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, 또는 CN이고;
    Cy2는 페닐, 피리딜, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬 환으로부터 선택된 임의 치환된 그룹이고;
    각각의 R3a, 및 R3b는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 할로, CN, OR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -SO2R, -C(O)R, -CO2R, 또는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 8 내지 10원의 비사이클릭 아릴 환, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의 치환된 그룹이고;
    각각의 R은 독립적으로 H, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 8 내지 10원의 비사이클릭 아릴 환, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 포화되거나 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의 치환된 그룹이거나:
    동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은 이들의 개재되는 원자(intervening atom)와 함께 취해져서, 질소 외에, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 포화된, 부분 불포화된, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    R5a는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, 또는 CN이고;
    각각의 R6a 및 R6b는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나; R6a 및 R6b는 함께 결합하여 결합을 형성하고;
    R6c는 H 또는 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬이고;
    m은 1, 2, 또는 3이고; n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, W가 -S(O)-, 또는 -S(O)2-인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, W가 -C(O)-인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -NR3a-이고; Y가 -C(R3b)2-, -NR3b-, 또는 -O-인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 단일 결합, 또는 -NR3a-이고; X가 -C(R3b)2-, -NR3b-, 또는 -O-인 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Y 각각이 독립적으로 -NR3a-인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3a가 H인 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3b가 H 또는 Me인 화합물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Y 각각이 -N(H)-인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, -X-W-Y-가 -N(H)-C(O)-N(H)-, -N(H)-C(O)-CH2-, -CH2-C(O)-N(H)-, -N(H)-S(O)-N(H)-, -N(H)-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-N(H)-, -N(H)-S(O)2-N(H)-, -N(H)-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-N(H)-, 또는 -N(H)-C(O)-인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c), 또는 CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c)이고; R2가 H, 할로, 하이드록실, CN, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 또는 치환되거나 비치환된 알콕시인 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c), 또는 CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c)이고; R2가 H, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt, 또는 CN인 화합물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c), 또는 CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c)이고; R2가 H인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c), 또는 CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c)이고; R1이 H, 할로, 하이드록실, CN, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 또는 치환되거나 비치환된 알콕시인 화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c), 또는 CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c)이고; R1이 H, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt, 또는 CN인 화합물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c), 또는 CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c)이고; R1이 H인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, -X-W-Y-가 -N(H)-C(O)-이고; R1이 -CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c)이고; R2가 H인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (XXI)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00238

    상기 화학식 (XXI)에서,
    A, Cy, Cy2, R4b, R6a, R6b, R6c, m, 및 n은 제1항에서와 같고; 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, 또는 CN이다.
  19. 제18항에 있어서, R8 및 R9 중 하나가 H, 할로, 하이드록실, CN, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 또는 치환되거나 비치환된 알콕시이고; 다른 것이 H인 화합물.
  20. 제18항에 있어서, 각각의 R8 및 R9가 H, 또는 Me인 화합물.
  21. 제18항에 있어서, 각각의 R8 및 R9가 H인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, A가 N인 화합물.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, A가 C인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1 또는 2인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1 또는 2인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4a가 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, CN, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 또는 치환되거나 비치환된 알콕시인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4a가 독립적으로 H, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt, 또는 CN인 화합물.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4a가 H인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4b가 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, CN, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 또는 치환되거나 비치환된 알콕시인 화합물.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4b가 독립적으로 H, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt, 또는 CN인 화합물.
  31. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4b가 H인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (IIa), (IIb), (IIc) 또는 (IId)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00239
    .
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt, 또는 CN인 화합물.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  35. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (XXIIa) 또는 (XXIIb)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00240
    ;
    여기서, Cy, Cy2, R6a, R6b, 또는 R6c는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  36. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (IIIa), (IIIb), (IIIc) 또는 (IIId)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00241
  37. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (XXXIIa), (XXXIIb), (XXXIIc), (XXXIId), (XXXIIe), 또는 (XXXIIf)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00242
    .
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt, 또는 CN인 화합물.
  39. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  40. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (XXXIIIa), (XXXIIIb), (XXXIIIc), (XXXIIId), (XXXIIIe), 또는 (XXXIIIf)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00243
    .
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, Cy2가 치환되거나 비치환된 Ph, 피리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 아제피닐인 화합물.
  42. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (IVa), 또는 (IVb)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00244
    ;
    여기서, p는 0, 1, 2, 또는 3이다.
  43. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (XXIIIa) 또는 (XXIIIb)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00245
    ;
    여기서, p는 0, 1, 2, 또는 3이다.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Cy가 치환되거나 비치환된
    Figure pct00246
    .인 화합물.
  45. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Cy가 치환되거나 비치환된
    Figure pct00247
    인 화합물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 -N(H)-인 화합물.
  47. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 -O-인 화합물.
  48. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 -S-인 화합물.
  49. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -N=인 화합물.
  50. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -CR5a=인 화합물.
  51. 제50항에 있어서, R5a가 H, Me, Et, i-Pr, Cl, F, CF3, 또는 CN인 화합물.
  52. 제50항에 있어서, R5a가 H, Me, 또는 F인 화합물.
  53. 제50항에 있어서, R5a가 H인 화합물.
  54. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -C(H)=인 화합물.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, Cy가 치환되거나 비치환된
    Figure pct00248
    이고;
    여기서 R7이 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬 환, 페닐, 8 내지 10원의 비사이클릭 아릴 환, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의 치환된 그룹인 화합물.
  56. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, Cy가 치환되거나 비치환된
    Figure pct00249
    이고;
    여기서 R7이 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬 환, 페닐, 8 내지 10원의 비사이클릭 아릴 환, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의 치환된 그룹인 화합물.
  57. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (Va), 또는 (Vb)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00250
    ;
    여기서 p는 0, 1, 2, 또는 3이고; R7은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬 환, 페닐, 8 내지 10원의 비사이클릭 아릴 환, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의 치환된 그룹이다.
  58. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (XXIVa), 또는 (XXIVb)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00251
    ;
    여기서 p는 0, 1, 2, 또는 3이고; R7은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬 환, 페닐, 8 내지 10원의 비사이클릭 아릴 환, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로아릴 환로부터 선택된 임의 치환된 그룹이다.
  59. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (XXXIVa), 또는 (XXXIVb)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00252
    .
  60. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (XXXVa), 또는 (XXXVb)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00253
    .
  61. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (XXXVIa), 또는 (XXXVIb)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00254
    .
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 Me, Et, 또는 i-Pr로 치환된, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 헤테로사이클로알킬 환인 화합물.
  63. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐인 화합물.
  64. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 모르폴리닐인 화합물.
  65. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 치환되거나 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  66. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 치환되거나 비치환된 피리딜 또는 피리미딜인 화합물.
  67. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 비치환된 피리딜인 화합물.
  68. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 할로, 하이드록실, CN, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 또는 치환되거나 비치환된 알콕시로 치환된 피리딜인 화합물.
  69. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 Me, Et, i-Pr, OH, Cl, F, CF3, CN, 또는 NH2로 치환된 피리딜인 화합물.
  70. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 Me, Et, i-Pr, Cl, F, CF3, 또는 CN으로 치환된 피리딜인 화합물.
  71. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 치환되거나 비치환된 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 또는 타아디아졸릴인 화합물.
  72. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 치환되거나 비치환된 이미다졸릴인 화합물.
  73. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 Me, Et, i-Pr, Cl, F, CF3, 또는 CN으로 치환된 이미다조일인 화합물.
  74. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 Me로 치환된 이미다조일인 화합물.
  75. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (VIa), 또는 (VIb)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00255
    ;
    여기서 p는 0, 1, 2, 또는 3이다.
  76. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (XXVa), 또는 (XXVb)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00256
    ;
    여기서 p는 0, 1, 2, 또는 3이다.
  77. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0, 1, 또는 2인 화합물.
  78. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H 또는 F인 화합물.
  79. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  80. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (VIIa), (VIIb), 또는 (VIIc)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00257
    .
  81. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (XXVIa), (XXVIb), 또는 (XXVIc)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00258
    .
  82. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (VIIIa), (VIIIb), 또는 (VIIIc)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00259
    .
  83. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (XXXVIIa), 또는 (XXXVIIb)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00260
    .
  84. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (XXXVIIIa), 또는 (XXXVIIIb)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00261
    .
  85. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (XXXIXa), 또는 (XXXIXb)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00262
    .
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R6a, R6b, 및 R6c 각각이 H인 화합물.
  87. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R6a, 및 R6b 각각이 H이고; R6c가 치환되거나 비치환된 알킬인 화합물.
  88. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R6a, 및 R6b 각각이 H이고; R6c가 비치환된 알킬인 화합물.
  89. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R6a, 및 R6b 각각이 H이고; R6c가 Me, 또는 Et인 화합물.
  90. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R6a, 및 R6b 각각이 H이고; R6c가 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 치환된 알킬인 화합물.
  91. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R6a, 및 R6b 각각이 H이고; R6c가 디메틸아미노로 치환된 알킬인 화합물.
  92. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R6a, 및 R6b 각각이 H이고; R6c가 -CH2NMe2인 화합물.
  93. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R6a, 및 R6b가 결합을 형성하고; R6c가 H 또는 치환되거나 비치환된 알킬인 화합물.
  94. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R6a, 및 R6b가 결합을 형성하고; R6c가 Me인 화합물.
  95. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (IXa), (IXb), 또는 (IXc)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00263
    .
  96. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (Xa), (Xb), 또는 (Xc)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00264
    .
  97. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (XIa), (XIb), 또는 (XIc)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00265
    .
  98. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (XIIa), (XIIb), 또는 (XIIc)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00266
    .
  99. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (XIIIa), (XIIIb), 또는 (XIIIc)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00267
    .
  100. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (XIVa), (XIVb), 또는 (XIVc)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00268
    .
  101. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (XV)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00269
    .
  102. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (XVI)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00270
    .
  103. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (XVII)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00271
    .
  104. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (XXVIIa), (XXVIIb), 또는 (XXVIIc)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00272
    .
  105. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (XXVIIIa), (XXVIIIb), 또는 (XXVIIIc)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00273
    .
  106. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (XXIXa), (XXIXb), 또는 (XXIXc)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00274
    .
  107. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (XLa), (XLb), 또는 (XLc)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00275
    .
  108. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (XLIa), (XLIb), 또는 (XLIc)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00276
    .
  109. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (XLIIa), (XLIIb), 또는 (XLIIc)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00277
    .
  110. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (XLIIIa), (XLIIIb), 또는 (XLIIIc)에 따르는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00278
    .
  111. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (XLIIa)에 따르는 것인 화합물.
  112. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (XLIIIa)에 따르는 것인 화합물.
  113. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물(prodrug); 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  114. 제113항에 있어서, 경구 투여, 비경구 투여, 협측 투여(buccal administration), 비강 투여, 국소 투여, 또는 직장 투여로부터 선택된 투여 경로용으로 제형화된 약제학적 조성물.
  115. 이를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 제113항 또는 제114항에 따른 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 자가면역 질환 또는 상태(condition)의 치료 방법.
  116. 이를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 제113항 또는 제114항에 따른 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 이종면역 질환 또는 상태의 치료 방법.
  117. 이를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 제113항 또는 제114항에 따른 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 암의 치료 방법.
  118. 제114항에 있어서, 암이 B-세포 증식성 장애(B-cell proliferative disorder)인 방법.
  119. 제114항에 있어서, B-세포 증식성 장애가 광범위 큰 B세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma), 여포성 림프종(follicular lymphoma), 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 림프구성 백혈병(lymphoid leukemia), ALL, 연조직 종양(soft tissue tumor), 교아세포종(Glioblastoma), 췌장 종양(pancreatic tumor) 또는 신장 세포 암(renal cell cancer)인 방법.
  120. 의약의 제조시의, 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 대사산물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 또는 제113항 또는 제114항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  121. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 대사산물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 또는 제113항 또는 제114항에 따른 약제학적 조성물.
  122. 자가면역 질환, 이종면역 질환, 증식성 질환(proliferative disease), 및 염증 상태(inflammatory condition)의 치료, 방지(prevention) 또는 예방(prophylaxis)시 사용하기 위한, 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 대사산물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물, 또는 제113항 또는 제114항에 따른 약제학적 조성물.
  123. 암, 비만 세포증(mastocytosis), B-세포 림프종(B-cell lymphoma), 루푸스(lupus), 및 골다공증(osteoporosis)/골 흡수 장애(bone resorption)의 치료, 방지 또는 예방시 사용하기 위한, 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 대사산물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물, 또는 제113항 또는 제114항에 따른 약제학적 조성물.
  124. 자가면역 질환, 이종면역 질환, 증식성 질환(proliferative disease), 및 염증 상태의 치료, 방지 또는 예방용 의약의 제조시의, 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 대사산물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물의 용도.
  125. 암, 비만 세포증, B-세포 림프종, 루푸스, 및 골다공증/골 흡수의 치료, 방지 또는 예방용 의약의 제조시의, 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 대사산물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물의 용도.
  126. 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 제115항 내지 제119항 중 어느 한 항에 따른 방법, 또는 제120항 내지 제125항 중 어느 한 항에 따른 용도로서, 여기서 화합물이 메닌-MLL 상호작용(Menin-MLL interaction)의 억제제인, 화합물, 방법 또는 용도.
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