JP3043064B2 - デキスメデトミジンを経皮的に投与する方法およびデバイス - Google Patents
デキスメデトミジンを経皮的に投与する方法およびデバイスInfo
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Description
たは不安除去を目的とするデキスメデトミジンの投与に
関し、特に、皮膚を介してこの薬剤を投与する方法およ
びデバイスに関する。
ジメチルベンジル〕イミダゾールは、 の構造を有しており、効果の高い選択的α−2受容体ア
ゴニストとして既知の、比較的新しい薬剤である。この
薬剤は、降圧剤(欧州特許公開公報第72615号)、動物
用鎮静剤(欧州特許公開公報第187471号)、および抗不
安剤(米国特許第4,783,477号)として有用であると確
認されている。メデトミジンは、その構造(I)から推
論し得るように、光学異性体の混合物を含有する。右施
性および左施性異性体の調製、分離および精製が記載さ
れている(欧州特許公開公報第300652号参照)。また、
右施性異性体−−「デキスメデトミジン」−−が活性異
性体である一方、左施性異性体ははるかに効果が低いと
いうことも確認されている。
ン、その塩、およびその構成異性体の化学および薬理学
に関するものである:A.Karjalainen、Acta Chem Scand
(1988)42:537−545;E.MacDonaldら、Eur J Pharmacol
(1988)158:119−127;E.MacDonldら、Ann Clin Res(1
988)20:298−310;R.Virtanenら、Eur J Pharmacol(19
88)150:9−14;R.G.Vickeryら、Anaesth Analg(1988)
67:611−615;D.Stenbergら、J Vet Pharmacol Ther(19
87)10:319−323;およびM.Scheininら、Br J Clin Phar
macol(1987)24:433−451。
の投与に関する。薬剤を経皮的に投与するために多くの
システムが開発されそして使用されている。皮膚を介し
た薬剤送達には多くの利点があることが分かっている。
第一に、そのような投与手段は苦痛がなく、便利な、非
浸潤性の投薬方法である。経口治療に見られる吸収率お
よび代謝率の変動が避けられ、経口治療に固有の他の不
都合−−例えば胃腸への刺激など−−もまた除去され
る。さらに、経非的薬剤送達では、いずれの特定の薬剤
の血中濃度をも高度に制御することができる。経皮的薬
剤送達デバイスについて記載する代表的な特許には、米
国特許第3,598,122号、第3,598,123号、第3,731,683
号、第3,797,494号、第3,854,480号、第3,923,939号、
第3,926,188号、第3,964,482号および第4,717,568号が
含まれる。
れの技術においても、デキスメデトミジンを投与するた
めの経皮投与デバイスの記載は無い。また従来技術では
デキスメデトミジンに関する皮膚透過性および治療投与
速度のいずれのデータも記載していない。したがって、
本願出願人が知る限りでは、デキスメデトミジンの経皮
的投与は既知のものではなく、当該分野で全く示唆され
ていないものである。
ジンを経皮的に投与する方法およびデバイスを提供する
ことである。
ることである。この方法は、鎮静をもたらすために十分
な時間に渡って十分な投与速度で、所定面積の無傷の皮
膚を介して患者にデキスメデトミジンを投与することを
包含する。
皮的に投与する方法を提供することである。この方法
は、皮膚透過促進剤と共に投与することを包含する。
与するための経皮システムを提供することである。この
システムは、裏当て層、任意に用いられる上部の固定接
着剤層、最初に薬剤を含有する下部の接触接着剤層、お
よびこれらの2つの接着剤層の間にある高度に多孔性の
構造中間層を有する積層複合体を包含する。
れらの目的は、以下の説明を検討することによって部分
的に当業者に明らかとなり、あるいは本発明を実施する
ことによって理解され得る。
皮的に投与することによって、即ち所定面積の無傷の皮
膚を介して薬剤を患者に投与することによって、患者を
鎮静させる方法である。この方法は、デキスメデトミジ
ンを実際に経皮投与することができ、これによって所望
の全身効果が得られるという発見を前提としている。好
ましい実施態様では、皮膚透過促進剤を薬剤と共に投与
することによって皮膚の薬剤に対する透過性を増加して
送達速度をさらに高める。デキスメデトミジンの体内か
らのクリアランス速度は非常に高いので、鎮静が所望さ
れる時間中は投与が連続的であることが好ましい。
を記載しているが、本明細書で使用する「鎮静」は、薬
剤の、α−2受容体アゴニストとしての活性により得ら
れる全ての潜在的用途、例えば、降圧剤、抗不安剤、鎮
痛剤などとしての用途を含むことに留意すべきである。
に投与するための治療システムは皮膚用パッチの形態で
提供される。皮膚用パッチは、上部の裏当て層および2
つの別個の接着剤層を備えた積層複合体であり、下部の
「接触」接着剤層は、薬剤を含有するように最初に処方
される。積層複合体が、例えば不織布などの、高度に多
孔性の中間層を2つの接着剤層の間に備えていても好ま
しい。この中間層は、孔を介して薬剤およびデバイス内
に含有されているいずれの賦形剤または可溶化剤をも完
全に透過させ、そして主として構造上の補強層として作
用するが、投与速度制御層としては作用しない。
の断面図である。
に示すデバイスの断面図である。
る。
に投与することにより、薬剤の所望の全身効果を得るこ
とができ、経口のまたは他のタイプの全身投与で多く見
られる副作用または合併症のいずれも生じないという出
願人の発見から直接導いたものである。本発明の方法
は、患者を「鎮静させる」ために、即ち、実際の鎮静剤
として、あるいは降圧剤、鎮痛剤、抗不安剤などとして
使用するために、デキスメデトミジンを経皮的に投与す
ることを包含する。これらの種々の適用は全て、上記の
ように、デキスメデトミジンがα−アドレナリン性刺激
をもたらすという事実に基づく。
て十分な投与速度で、所定面積の無傷の皮膚にデキスメ
デトミジンを投与することを包含する。デキスメデトミ
ジンの体内からのクリアランス速度は比較的高いので、
鎮静が所望される時間中は投薬が連続的であることが望
ましい。軽い鎮静のために有効な薬剤の血中レベルを得
るためには、投与速度は好ましくは約0.10から約200μg
/時まで、さらに好ましくは約15から約75ug/時までの範
囲であり、投与のための皮膚の面積は、約2.0から約90c
m2、さらに好ましくは約10から約30cm2である。皮膚を
介して送達される薬剤の量は、皮膚用バッチのサイズ、
薬剤の初期の含有量、皮膚透過促進剤の使用、薬剤送達
デバイスへの異なる材料の使用を包含する、多くの要因
によって制御され得る。
ミジンを誘導することが望ましいこともあり得る。これ
は、本発明のゼロ次放出デバイスと共に、急速に薬剤を
放出する第2の経皮デバイスを用いることによって行い
得る。この補助デバイスは、初期に大量のデキスメデト
ミジンを送達し、被験体中に有効な濃度を得た後に、0.
5〜2時間に渡って指数関数的にゼロまで減少する。し
たがって、高い初期濃度の後に漸次減少して、本発明の
ゼロ次送達デバイスによる定常状態の投与となるという
効果が最終的に得られる。好ましくは補助デバイスは、
額などの透過性の高い皮膚に貼付する。このようなシス
テムは外科用麻酔に特に有用である。外科用麻酔では、
補助デバイスをゼロ次デバイスと組み合わせて使用する
と、患者に麻酔をかけるために十分なデキスメデトミジ
ンが投与され、その後に、ゼロ次デバイスのみによって
より低い術後鎮静状態の期間が得られる。
形態は遊離塩基である。皮膚の透過性が、薬剤の塩に対
するよりも塩基形態に対する方がある程度高いからであ
る。しかし、可溶化賦形剤を、好ましくは皮膚透過促進
剤と共に、用いる場合には、薬剤の酸付加塩を必要に応
じて経皮的に投与し得る。このような酸付加塩は、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機
酸、および、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピル
ビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マ
レイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケ
イ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機
酸によって形成され得る。
基または塩のいずれの形態であっても、薬剤と共に皮膚
透過促進剤を投与することが好ましい。当該分野で既知
の多くの皮膚透過促進剤が何種類でも使用され得る。適
切な促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド(DMS
O),ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルア
セトアミド(DMA)、デシルメチルスルホキシド(C10MS
O)、ポリエチレングリコールモノラウレート(PEGM
L)、グリセロールモノラウレート、エタノール、ユー
カリプトール、レシチン、1−n−ドデシルシクラザシ
クロヘプタン−2−オン(1−n−dodecylcyclazacycl
oheptan−2−one)類(商標AzoneでNelson Research
& Development Co,.Irvine,CAより市販)、およびプロ
ピレングリコールモノラウレート(PGML)がある。
しい皮膚透過促進剤は、式〔CH3(CH2)mCOO〕nRで示さ
れるエステルである。式中、mは8から16までの範囲の
整数、nは1または2、Rは低級アルキル(C1−C3)残
基であり、この残基は未置換であるかあるいは1個また
は2個の水酸基に置換されている。本明細書における好
ましい実施態様では、エステル成分は低級アルキル(C1
−C3)ラウレート(即ち、mは10、nは1である)であ
り、特に好ましい場合、「PGML」である。「PGML」とし
て市販の材料が典型的にはプロピレングリコールモノラ
ウレート自体と、プロピレングリコールジラウレート
と、プロピレングリコールもしくはメチルラウレートま
たはその両方との混合物であることは当業者に理解され
る。したがって、本明細書で使用する用語「PGML」また
は「プロピレングリコールモノラウレート」は、純粋な
化合物および典型的な市販の混合物との両方を包含する
ものとする。本明細書で使用する「有効な」量の皮膚透
過促進剤とは、皮膚の透過性が所望の増加を示し、それ
に伴って所望の浸透の深さ、投与速度、および送達され
る薬剤の量が得られるような量を意味する。
に加えて、典型的に担体または賦形剤が存在する。デキ
スメデトミジン塩基が固体である為に、経皮的投薬を行
うためには何らかの可溶化剤が必要である。特定の皮膚
透過促進剤はこの目的を達成し得る。その代わりに、皮
膚透過促進剤に1種類以上の可溶化剤を添加してもよ
い。他の担体または賦形剤もまた添加し得る。これらの
用語には、経皮的投薬において一般的に適切であり、毒
性がなく、組成物の他の成分と有害な相互作用を起こさ
ない担体材料が含まれる。本明細書で使用する適切な担
体および賦形剤の例としては、水、鉱油、シリコーン、
液糖類、ワックス、ペトロラタム、他のオイルおよび高
分子材料がある。
ための治療システムは、図1および図2に示すような積
層複合体である。デバイス(1)は、(a)デバイスの
上面を構成する裏当て層(10)、(b)任意に用いられ
る、裏当て層に隣接する固定接着剤層(11)、および
(c)デバイスの底面を構成し、かつ使用中に皮膚に接
触しそして付着する接触接着剤層(12)を備えている。
この複合体はまた、好ましくは、(d)任意に用いられ
る付加的な多孔性の中間層(13)を備えている。中間層
は、固定層が用いられる場合には固定層と接触接着剤層
との間に位置し、典型的には吸着性の不織布からなる。
積層後、固定接着剤および接触接着剤が中間層に浸透す
ることによって、複合層(14)が形成される。複合層
は、中間層および固定接着剤を備えた上部(15)と、中
間層および接触接着剤を備えた下部(16)とを有する。
デバイスはまた、投与に先立つ包装の際には、接触層の
露出面上に積層された剥離ライナー(17)を備えている
ことが好ましい。
能し、デバイスへの可とう性、適切なドレープ、および
必要に応じた閉塞作用の大部分を付与する。裏当て層は
また、デバイスの上面からの薬剤および/または賦形剤
の損失を防止するための保護被覆としても作用し得る。
裏当て層は、貼付時に覆われる皮膚部分が水和状態とな
るように、デバイスにある程度の閉塞作用を与えるため
に用いられ得る。裏当ては好ましくは、デキスメデトミ
ジンに対して実質的に透過性の無い、好ましくは可とう
性の弾性材料から成るシートまたはフィルムで形成され
る。この層は、好ましくは厚さが、0.0005インチから約
0.003インチ程度であり、任意に着色、金属被覆、ある
いは文字を書くために適切なマット仕上げを施し得る。
この層は、好ましくは、デバイスが皮膚の曲線に沿い、
かつ関節もしくは他の湾曲部などの部分に無理なく貼付
されることを可能にし、しかも通常は機械的歪みを受け
ても、皮膚とデバイスとの可とう性もしくは弾性の違い
からデバイスが皮膚から離脱する可能性がほとんどある
いは全く無いような材料からなる。裏当て層に有用な弾
性ポリマーの例としては、PEBAXポリマーなどのポリエ
ーテルアミドブロックポリマー、NUKRELLポリマーなど
のポリエチレンメチルメタクリレートブロックポリマー
(EMA)、PELLATHANEまたはESTANEポリマーなどのポリ
ウレタン、シリコーンエラストマー、硬質セグメントお
よび軟質セグメントにより構成されるポリエステルブロ
ックポリマー(例えばHYTRELポリマー)、ゴム系ポリイ
ソブチレン、スチレン、ならびに、スチレン−ブタジエ
ンおよびスチレン−イソプレンコポリマーがある。可と
う性ポリマーには、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポ
リエステル類(例えばポリエステルテレフタレート「PE
T」)などが包含され、これらはフィルムまたは積層体
として提供され得る。裏当てに使用される特定のポリマ
ーは、賦形剤、可溶化剤、透過促進剤などを含む、デバ
イスに組み込まれる材料によって決定される。現存する
好ましい可とう性裏当て材料は、文字を書くために適切
なマット仕上げされた1ミルのポリエステルフィルムで
あり、これはDuPont(Mylar)およびICI Americas In
c.(Melinex)から市販されている。他の現存する好ま
しい材料は、3Mから#1109として市販の、ポリエチレン
を積層した金属被覆ポリエステルである。これに代わる
好ましい裏当て材料は透明ポリエステル(3M #139)
である。
着する。固定層は、透過促進剤を使用したデバイスの実
態様において特に好ましい。固定層がなければ増強剤が
裏当て層と接触接着剤層との分離を促すからである。固
定接着剤は使用すればデキスメデトミジンおよび賦形剤
と適合するものでなければならない。デキスメデトミジ
ンは、好ましくは固定層中で低溶解度を示し、特に好ま
しくは、接触層から固定層中へデキスメデトミジンが有
意に分配されることはない。したがって、固定層のため
に選択する特定の接着剤は、選択する接触層組成物およ
び裏当て材料によってある程度決定され、また接触層と
固定層との相対分配係数によってある程度決定される。
固定層に適切な接着剤には、ポリシロキサン、ポリイソ
ブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン、可塑化エ
チレン−ビニルアセテートコポリマー、低分子量ポリエ
ーテルアミドブロックポリマー(例えばPEBAX)、ポリ
イソブテンなどの粘着性ゴム、ポリスチレン−イソプレ
ンコポリマー、ポリスチレン−ブタジエンコポリマー、
およびこれらの混合物が包含される。現存する好ましい
固定接着剤は、ポリイソブチレン、アクリレートおよび
シリコーンであり、特にポリイソブチレンが好ましい。
固定層の厚さは一般に約10から約75umまで、好ましくは
約50um(約2ミル)である。固定層は通常接触接着剤層
よりも薄く、これによって薬剤の固定層中への分配量が
最小となる。
ある。接触接着剤もまた、使用するデキスメデトミジ
ン、担体、および賦形剤と物理的および化学的に適合す
るものでなければならない。さらに、この薬剤は、(皮
膚から離れて)固定層中へ分配されることなく、皮膚中
へ分配されるように、接着剤中である程度可溶性を有す
るものでなければならない。この材料はさらにデキスメ
デトミジンに対して高い拡散率を有するものでなければ
ならない。接触層の厚さは、一般に約10から約100umま
での範囲であり、好ましくは約75umである。適切な接着
剤としては、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリ
アクリレート、ポリウレタン、可塑化エチレン−ビニル
アセテートコポリマー、低分子量ポリエーテルアミドブ
ロックポリマー(例えばPEBAX)、ポリイソブテンなど
の粘着性ゴム、ポリスチレン−イソプレンコポリマー、
ポリスチレン−ブタジエンコポリマー、およびこれらの
混合物が包含される。現存する好ましい接触接着剤は、
アクリレート、シリコーンおよびポリウレタンである。
層と接触層との双方を固定して、完成したデバイスの湾
曲、層間剥離、およびコールドフローを防止するための
ものである。中間層を備えることは好ましいが絶対必要
なものではない。中間層は、固定層も含むデバイスにの
み備えられる。デバイスの作製中に、固定接着剤および
接触接着剤が中間層へ移動し、中間層中で接触する。中
間層は、デバイスの全ての成分に対して完全に透過性で
あらねばならず、従って、投与速度制御膜としては機能
しない。この層は好ましくはポリエステル、ポリエチレ
ン、ポリプロピレン、ポリアミド、レーヨンまたは綿な
どの不織布、特に100%不織ポリエステルから作製され
る。これに代わるものとして織物が使用可能であるが、
不織布ほど好ましくはない。中間層の厚さは一般に約0.
001インチから約0.010インチである。
とする使い捨ての要素である。典型的には、剥離ライナ
ーは、薬剤、ビヒクルおよび接着剤に対して透過性の無
い材料で形成され、接触接着剤から容易に剥離する。剥
離ライナーは典型的にはシリコーンまたは過フッ化炭化
水素で処理される。現状ではシリコーン被覆ポリエステ
ルが好ましい。
を用いて、溶媒−蒸発フィルムキャスティング、薄膜ラ
ミネーション、およびダイカッティングによって作製さ
れる。本発明の現状での好ましい実施態様では以下のよ
うに調製される: エチルアセテート、トルエン(もしくはこれに代わる
ものとしてイソプロパノール)およびエタノールに2種
類のビニルアセテート−アクリレートマルチポリマーを
加えた溶液を調製する。その際には、ポリマー/溶媒の
溶液それぞれの重量を測定して適切な容器に入れ、滑ら
かで均質になるまで混合し、接触層溶液を形成する。必
要に応じて、溶媒ベースの溶液の代わりに水性乳濁液ベ
ースのアクリレート接着剤を使用し得る。所望量のデキ
スメデトミジンを加えて十分に混合する。促進剤(例え
ばPGML)がこの時点で任意に加えられる。次に、ヘキサ
ンにポリイソブチレンポリマーおよびポリブテンポリマ
ーを加えた溶液を調製する。その際には、ポリマーおよ
びヘキサンの重量を測定して適切な容器に入れ、滑らか
で均質になるまで混合し、固定層のキャスティング用溶
液を形成する。その後に、固定接着剤溶液を、例えば押
出用ダイ、コーティングナイフ、もしくはナイフ−オー
バー−ロールコーティング法を用いて、剥離ライナーの
剥離処理面に塗布する。その塗膜を乾燥オーブン中に通
過させることによって、ヘキサン溶媒を除去する。次
に、乾燥した固定接着剤に裏当て層を均等なロール圧で
積層する。その後に、剥離ライナーを剥離し、代わりに
不織繊維フィルムを均等なロール圧で積層する。得られ
た積層体をロール上に巻く。
その層を乾燥オーブン中に通過させることによって、溶
媒を除去する。その後に、乾燥した接触層を裏当て/固
定/繊維積層体の繊維面に均等なロール圧で積層し、固
定接着剤および接触接着剤を中間繊維層中へ流入させ
る。最後に、ダイカッティングにより積層体を個々のデ
バイスとし、検査し、そしてパウチに入れてヒートシー
ルする。
い案内書として提供されるものであり、決して本発明を
限定するものではない。
た: ビニルアセテート−アクリレートマルチポリマー(1
8.84% Gelva737および75.36% Gelva 788)をプロ
ピレングリコールモノラウレート(PGML、4.96%、Gatt
efosseより入手)およびデキスメデトミジン(0.84%、
遊離塩基、Farmosより入手)と合わせて、ステンレスス
チールジャーミル中で24時間混合し、滑らかで均質にな
るようにして、接触接着剤層を調製した。
エステル剥離ライナー(PolySlik 、HP Smith)上に
流し込んだ。ガードナー(Gardner)ハンドコーティン
グナイフを用いてこの流し込み溶液を正確に10ミル(乾
燥前の厚さ)だけ堆積した。流し込みフィルムを乾燥オ
ーブン中で65℃にて20分間乾燥することによって溶媒を
除去した。
stanex L−100 PIBおよび22.50% Vistanex LM−M
S−SC PIB、Exxonより入手)を、ポリブテン粘着付与
剤(9.00% Indopol H1900 PB、Amocoより入手)お
よびヘキサン(64%)と混合して固定接着剤層を調製し
た。これらを合わせたものを約60時間混合して、滑らか
で均質な状態にした。
エステル剥離ライナー(PolySlik 、HP Smith)上に
流し込んだ。ガードナー(Gardner)ハンドコーティン
グナイフを用いてこの流し込み溶液を正確に5ミル(乾
燥前の厚さ)だけ堆積した。そして、流し込みフィルム
を乾燥オーブン中で65℃にて20分間乾燥することによっ
て溶媒を除去した。
離ライナーを除去し、中間繊維層を接着した(Reemay
2250)。得られた生成物を接触接着剤層に手動加圧ロー
ラを用いて積層した。その際には、構成層中に界面が得
られるまで固定接着剤および接触接着剤を押圧し、これ
によって、最終的な積層体を形成した。次に、この積層
体を切断して、丸みを帯びた角を有するそれぞれ20cm2
の矩形となるようにし、ラベルを付け、ホイルパウチに
入れて密封した。
たもの)を火傷専門診療所から入手した。試料を(液体
窒素中で保管して)冷蔵または冷凍状態で受け取った。
使用するまでは全ての試料を−20℃で冷凍しておいた。
試料を水中で60℃にて2分間加熱した後に、真皮から表
皮を手操作で除去した。表皮を水の表面に浮かべ、その
後にこれを取り出し、2枚のセルロースアセテートフィ
ルムの間に積層した。これらの調製物を即座に使用する
か、あるいは後で使用するために冷凍した。
ディング範囲=0.5〜3.0%) PGML:8%; ポリエステル不織層:Reemay 2250 固定層:ポリイソブチレン混合物 裏当て:0.5ミルの透明ポリエステル(3M#139) B: アクリル接触接着剤:Monsanto Gelva 737 & 788混
合物 デキスメデトミジン塩基:1.8〜2.2% PGML:8%; ポリエステル不織層:Reemay 2250 固定層:ポリイソブチレン 裏当て:0.5ミルのポリエステル(3M#139) C: アクリル接触接着剤:Gelva 737/788混合物 デキスメデトミジン塩基:1.8〜2.2% PGML:12%; ポリエステル不織層:Reemay 2250 固定層:ポリイソブチレン 裏当て:0.5ミルの透明ポリエステル(3M#139) D: シリコーン接触接着剤:Dow Corning 2920; デキスメデトミジン塩基:1.8〜2.2% PGML:8%; 中間層無し 固定層:ポリイソブチレン混合物 裏当て:0.5ミルのポリエステル(3M#139) E: アクリル接触接着剤:Gelva 737/788混合物 デキスメデトミジン塩基:1.8〜2.2% PGML:12%; 中間層無し 固定層:ポリイソブチレン混合物 裏当て:0.5ミルのポリエステル(3M#139) アーチパンチを用いて表皮調製物から円形皮膚を打ち
抜き、水に浮べ、そして、漏れ箇所がないかを検査しつ
つセルロースアセテートフィルム上で水分を吸収させる
ことにより乾燥した。上記のように調製したパッチをこ
れと同じ寸法になるように切断し、皮膚調製物上に積層
した(各処方に付き3個)。次に、各積層体を、フラン
ツ(Franz)型拡散セル(水平皮膚面)の、手操作で採
取した拡散セルオリフィス上に載置し、適切な位置で固
定した。このセルの受け器の容積は7.5mL、拡散面積は
0.689cm2である。インキュベーターを用いてこのセルを
32℃で加熱した。受け器の流体は0.1%のゲンタマイシ
ンを含有するpH5.0のリン酸緩衝等張塩水である。試料
の体積を1.0mLとし、0.5、1.0、1.5、2.0、4.5、17.0、
21.0、および26.5時間後にそれぞれ取り出した。デキス
メデトミジン濃度をHPLCにより測定した。
スメデトミジンの累積量(単位ug/cm2)を示す(点付き
正方形=A、黒の菱形=B、白の正方形=C、白の菱形
=D、黒の正方形=E)。算出したフラックスを表Iに
示す。
でヒトの皮膚を介して治療に有効な量のデキスメデトミ
ジンを放出し得るということが実証される。
Claims (15)
- 【請求項1】患者を鎮静させる使用のための経皮システ
ムであって、患者の鎮静をもたらすのに充分な量のデキ
スメデトミジンを含有し、患者の所定面積の無傷の皮膚
を通して経皮投与のために配される、システム。 - 【請求項2】さらに、皮膚透過促進剤を含む、請求項1
に記載のシステム。 - 【請求項3】前記皮膚透過促進剤が、式[CH3(CH2)mC
OO]nRのエステルを含有し、ここでmは、8〜16の範囲
の整数であり、nは1または2であり、そしてRは、1
つまたは2つのヒドロキシル基で置換されるか、または
置換されてないかのいずれかである低級アルキル(C1−
C3)残基である、請求項2に記載のシステム。 - 【請求項4】前記デキスメデトミジンが塩基形態であ
る、請求項2に記載のシステム。 - 【請求項5】所定面積の無傷の皮膚を介して経皮的にデ
キスメデトミジンを投与するためのシステムであって、 (a)デバイスの上面を構成する裏当て層、および (b)該所定の無傷皮膚面積と実質的に等しい面積を有
し、デキスメデトミジンに対して透過性を有する材料で
形成されており、該デバイスの底面を構成し、該デバイ
ス使用時には該皮膚に接触し付着する感圧性の薬学的に
許容可能な接触接着剤層の層を含有し、 該デバイスにおいて平衡状態が得られた後に該デキスメ
デトミジンが該接触接着剤層中に分散している、システ
ム。 - 【請求項6】前記接触接着剤層と前記裏当て層との間に
配され、かつこれらの層に積層されている固定接着剤層
(c)をさらに含有する、請求項5に記載のシステム。 - 【請求項7】前記固定接着剤層と前記接触接着剤層との
間に配され、かつデキスメデトミジンに対して透過性を
有する多孔性中間層(d)をさらに含有する、請求項6
に記載のシステム。 - 【請求項8】前記多孔性中間層が不織布を含有する、請
求項7に記載のシステム。 - 【請求項9】前記接触接着剤層がさらに皮膚透過促進剤
を含有する、請求項6に記載のシステム。 - 【請求項10】前記皮膚透過促進剤が、式[CH3(CH2)
mCOO]nRで示されるエステルを含有しており、式中、m
は8から16までの範囲の整数、nは1または2、Rは低
級アルキル(C1−C3)残基であり、該低級アルキル(C1
−C3)残基が未置換であるかあるいは1個または2個の
水酸基により置換されている、請求項9に記載のシステ
ム。 - 【請求項11】前記皮膚透過促進剤がプロピレングリコ
ールモノラウレート、またはプロピレングリコールジラ
ウレートと組み合わせたプロピレングリコールモノラウ
レートを含有する、請求項10に記載のシステム。 - 【請求項12】前記接触接着剤の面積が2.0から90cm2ま
での範囲であり、0.10から200μg/時までの範囲の投与
速度でデキスメデトミジンを送達するように構成されて
いる、請求項5に記載のシステム。 - 【請求項13】前記固定接着剤層がポリイソブチレンを
含有する、請求項6に記載のシステム。 - 【請求項14】前記接触接着剤層がアクリレートを含有
する、請求項5または13に記載のシステム。 - 【請求項15】前記デキスメデトミジンが塩基形態であ
る、請求項5、9、13または14に記載のシステム。
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