CN1049450A - 右旋美托咪啶经皮肤使用的方法及用具 - Google Patents

Abstract

本发明阐述了经皮肤使用右旋美托咪啶。该方 法涉及在皮肤预定区域上在一段时间内使用右旋美 托咪啶以达到镇静所需的水平而使病人镇静，本发明 也提供了经皮肤使用药物的治疗系统。该治疗系统 呈皮肤膏药形式，它是由衬垫层、可选择地有固定粘 附层、接触粘附层及一层或多层附加层所组成的叠层 状混合物。

Description

本发明总的涉及将右旋美托咪定（dexmedetomidine）用于镇静、降低血压、止痛和/或抗焦虑的目的，更具体地说是涉及药物通过皮肤使用的方法及其用具

美托咪定（medetominding）或4（5）-[α-甲基2，2-二甲苯基）咪唑具有下式结构，

它是一种相当新的药物，已知它是一个有效的具有选择性的α-2受体的主动肌活性。它作为抗高血压剂（欧洲专利公报第72615号）、兽用的镇静药（欧洲专利公报第187471号）和抗焦虑药（美国专利第4，783，477号）也同样有效。如结构式（Ⅰ）所示的美托咪定包括光学异构体的混合物;已经阐明了其异构体的制备方法，右旋和左旋异构物的分离和纯化。（见欧洲专利公报第300652号）。也已经了解右旋异构体“右旋美托咪定”是活性异构体，而1-异构体则远远地效力差了。

除了上面引用的文献外，下列参考资料也涉及美托咪定、它的盐以及它们的异构体组分的化学和药学性质：

Karjalainen，Acta  Chem  Scand（1988）42：537-545;E.

MacDonald  et  al，Eur  J  Pharmacol（1988）158：119-127;E.

MacDonald  et  al，Ann  Clin  Res（1988）20：298-310;R.

Virtanen  et  al，Eur  J  Pharmacol（1988）150：9-14;R.

G.

Vickery  et  al，Anaesth  Analg（1988）67：611-615;D.

Stenberg  et  al，J  Vet  Pharmacol  Ther（1987）10：319-323;

和M.Scheinin  et  al，Br  J  Clin  Pharmacol（1987）24：433-451.

本发明特别是涉及美托咪定通过皮肤使用。许多系统已被开发出来并用来使药物经皮肤传送，已证明药物通过皮肤传送有许多优点。首先，这类给药方式是使用药物的舒适、方便和非侵袭性的方法。可以避免口服给药中遇到的吸收和代射率的变化，同样地也消除其它本身固有的不便，例如，胃肠道刺激等。经皮肤释放药物也使高度控制任何特定药物的血药浓度成为可能。揭示经皮传送药物的代表性专利包括美国专利：3，598，122;3，598，123;3，731，683;3，797，494;3，854，480;3，923，939;3，926，188;3，964，482和4，717，568号。

上述文章或其它文章中没有一篇申请人清楚地揭示了右旋美托咪定经皮肤传送的用具。现有技术中也没有右旋美托咪定皮肤渗透或治疗使用的给药速率数据。这样，根据这些专利的申请人的最佳知识，还未知且完全来提出右旋美托咪定的经皮肤使用方法。

因此，本发明的第一个目的是提供右旋美托咪定经皮肤使用的方法和用具。

本发明的另一个目的是提供使病人镇静的方法，它包括在一段时间内以足以使病人镇静的使用率以及通过完整皮肤的预定区域给病人使用右旋美托咪定。

本发明的再一个目的是提供右旋美托咪定经皮肤使用的方法，它包括共同使用皮肤渗透增进剂。

本发明的进一步目的是提供使用右旋美托咪定的经皮肤系统，它包括衬垫层的叠层复合物、它的上部可随选意地有一层固定粘附层、下部有一层原来含有药物的接触粘附层以及在两层粘附层之间有多孔结构的中间层。

本发明的进一步目的和其它目的将如下所述，通过下面的内容对于该技术领域的人员可以明了并实施本发明。

本发明的一个方面是通过右旋美托咪定经皮肤使用，即，通过完整皮肤的预定区域上给病人使用药物使病人镇静的方法，该方法的前提是右旋美托咪定可以视作通过皮肤使用以到达全身产生所需作用。在优选实例中，将皮肤渗透增进剂与药物一起使用以便增加皮肤的渗透性且使更快地传送。由于右旋美托咪定从体内的清除率相当高，故在镇静所需的持续时间内以连续使用较为优选。

应当注意当本发明针对把右旋美托咪定的作用作为镇定作用，这里使用的“镇定”趋于包括药物的所在潜在用途，它是α-2受体主动肌活性派生出来的，例如，它可用作降血压剂、止痛药、抗焦虑药等等。

本发明的另一个方面，用作透皮使用右旋美托咪定是呈皮肤膏药形式。皮肤膏药是一种多层状复合层，它包括上面的衬垫层及两层分开的粘附层，下面一层接触“粘附层在原有配方中含有药物。较优选的是在两层粘附层间，叠层状混合物含有多孔中间层，例如非织造的织物等等。中间层对药物及任何载体或包含于方案中的助溶剂通过多孔中间层是完全通透的，该中间层主要是起结构加固层的作用，但不是作为速率控制层。

图1  描述本发明层叠合后的剖面图。

图2  描述如图1所示的剖面层各层经过相互渗透的时间以后的剖面图。

图3  描述实施例2所示实验的图示结果。

申请者发现右旋美托咪定可以通过皮肤使用以达到药物所需的全身作用而无口服或其它全身使用类型所通常产生的任何副作用或并发症的结果而直接得到本发明。本发明的方法涉及给病人经皮肤使用右旋美托咪定以达到“镇静”的目的，即用于实际上的镇静剂，或用作抗高血压剂、止痛药、抗焦虑药等。上述的这些各种指征是从右旋美托咪定产生肾上腺素能的刺激作用的事实中派生出来的。该方法涉及在完整的皮肤的预定区域上，在一段时间里给药便能有效地产生镇静的使用率的右旋美托咪定。由于右旋美托咪定从体内的消除率相当高，故在所需获得镇静的整个时间内持续使用药物是优选的。为了达到轻度镇静所需的有效血药浓度，较优选的给药率在约0.10至约200 μg/小时，较优选的范围是约15-75μg/小时通过约2.0-90cm²的皮肤面积，最好通过约10-30cm²的面积。通过许多因素，包括皮肤膏药的大小、起始药物的负载程度、所使用的皮肤渗透增进剂、用于输送药物的不同材料等等可以控制释放入皮肤的药物量。

在某些实例中应当产生快速、高血药浓度的右旋美托咪定。除了本发明O级释放方法外这也可通过经皮肤辅助地快速清除的第二种措施。该补充措施首先输送大量右旋美托咪定以在体内达到有效的浓度，然后经0.5-2小时后指数衰退至零。这样，纯净的效果是高的起始浓度，它逐渐下降至本发明零级释放方法的稳定状态。补充的方法较好地用在高通透性皮肤上，例如前额。这类系统对外科麻醉成尤为有用，其中将补充方法与零级方法相结合以提供足以使病人麻醉的右旋美托咪定的量，然后在手术后的一段时间内只通过零级方法产生镇静作用。

优选的经皮肤使用的右旋美托咪定的化学形式是游离碱，由于皮肤对药物碱的形式的通透性比它的盐大。但是，如果需要药物的酸加成盐也可被经过皮肤使用，条件是采用增溶载体以及较好地加入皮肤渗透增进剂。例如，这类酸加成盐可用诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸以及诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等的有机酸成盐。

如果使用的药物呈碱或盐的形式，虽然经皮肤使用药物时不是主要的，可较好地和皮肤渗透增进剂一起给药。可以使用现有技术已知的许多种类皮肤渗透增进剂。合适的增进剂实例包括二甲亚砜（DMSO）、二甲基甲酰胺（DMF）、N，N-二甲基乙酰胺（DMA）、癸甲基亚砜（C₁₀MSO）、聚乙二醇单月桂酸酯（PEGML）、甘油单月桂酸酯、乙醇、桉叶油素、卵磷脂、1-正十二烷基环氮杂庚-2-酮（Nelson Research & Development CO.，Irvine，CA得到的商标为Azone）和丙二醇单月桂酸酯（PGML）。

与经皮肤使用右旋美托咪定配伍使用的最好皮肤渗透增进剂是由式[CH₃（CH₂）mCOO]nR表示的酯，其中m是8-16的整数，n是1或2，R是未取代的或是被1或2个羟基取代的低级烷基（C₁-C₃）。在较好的实例中，酯组分是低级烷基（C₁-C₃）月桂酸酯（即，m是10，n是1），最好的例子是“PGML”。熟知该技术领域的人意识到市售物质“PGML”是丙二醇单月桂酸酯本身、丙二醇二月桂酸酯和丙二醇或月桂酸甲酯中一个或丙二醇和月桂酸甲酯两者的混合物。因此，这里使用的“PGML”或“丙二醇单月桂酸酯”一词包含纯净的化合物及市售的混合物。这里使用皮肤渗透增进剂的“有效”量表示该数量将提供增加所需的皮肤通透性，相应地增加渗透深度给药速率以及药物传送量。

一般地说，在仅有皮肤渗透增进剂的右旋美托咪定配方中应典型地存在载体或带着剂，既然右旋美托咪定碱是一种固体，则几种助溶剂对经皮肤使用药物是必要的。选择皮肤渗透增进剂来达到该目的，可替换的是，除了皮肤渗透增进剂外还可有一种或多种助溶剂。也可存在其它的载体或带着剂：包括一般适合于药物经皮肤给药且无毒，与组合物中其他组分不相互作用力形成有害物。这里使用的合适载体和带着剂例子包括水、矿物油、聚硅氧烷、液态糖、蜡、石油冻以及其它油和聚合物材料。

根据本发明方法的经皮肤使用右旋美托咪定的治疗系统是如图1和2所示的叠层状组合物。用具（1）包括：（a）作用用具上表面的衬垫层（10）;（b）任意地有与衬垫层相邻的固定粘附层（11）以及（c）限定于用具基部表面且在使用时接触粘附于皮肤的接触粘附层（12）。该复合物较好地含有（d）在固定层和接触粘附层之间任选地有一层多孔中间层（13），其中固定层典型地包括粘附的、非织造织物。成层后，将固定粘附层和接触粘附层浸入中间层形成复合层（14），该复合层的上部包括中间和固定粘附层（15）以及其下部部分（16）包括中间层和接触粘附层。包装时在使用前，用具较好地也包括释放衬里（17），它和所暴露的接触表面上形成多层。

衬垫层作为用具的基本结构组成并给用具提供出柔韧性、合适的褶皱以及需要时提供密封性。衬垫层也可用作保护覆盖物以防止药物和/或载体通过用具的上表面传递而损失。衬垫层可赋予用具的在一定程度上的密封性，诸如所复盖的皮肤面积上水合。衬垫层较好地由挠性较好地弹性材料构成的薄片或膜，这些材料基本上不能渗透右旋美托咪定。该层较好的厚度是“0.0005”至约“0.003”，任意地可被染色、被喷涂金属或可配以暗淡色的保护层以便于书写。该层能较好地采用使用具遵循皮肤的轮廓且在诸如关节或其它弯曲点处的皮肤区域处能舒适地贴上的材料，由于皮肤和用具的挠性或回复性的不同故通常用具从皮肤上解开的力要小些。用于衬垫层的弹性聚合物例子是诸如PEBAX聚合物的聚醚酰胺嵌段聚合物、诸如NUKRELL聚合物的聚乙烯甲基丙酸甲酯嵌段聚合物（EMA）、诸如PELLATHANE或ESTANE聚合物的聚氨基甲酸乙酯、聚硅氧烷弹性体、由硬或软链段组成的聚酯嵌段聚合物（例如，HYTREL聚合物）、橡胶基底的聚异丁烯、苯乙烯以及丁二烯和苯乙烯及苯乙烯-异丙烯共聚物。挠性聚合物包括聚乙烯、聚丙烯、聚酯（例如，聚酯对苯甲酸酯，“PET”）等，这些可供作成膜或成层。用作衬垫层的特定聚合物视掺入用具的材料而定，包括载体、助溶剂、渗透增进剂等。目前优选的挠性衬垫材料是适合于书写的1  mil暗淡色保持层的聚酯膜，从Du  Pont（Mylar）和ICI  Americas  Inc.（Melinex）中得到。另一个目前优选的材料是用聚乙烯成层的喷涂金属的聚酯，从3M得到的＃1109。可替换的优选衬垫材料是透明聚酯（3M＃139）。

任意地固定层粘附于衬垫层和接触层。固定层在器械中最好的实例是配有渗透增进剂，由于增进剂将相反地促进衬垫层和接触层分开。固定层必须与右旋美托咪定和所用的载体剂其可相容的。优选的是右旋美托咪定在固定层中的溶解性差，特别是药物不能从接触层中分配而入固定层内。因此，选择固定层的特定粘附剂一部分按照接触层的组合物和选择的衬垫材料以及在一部分按照接触层和固定层之间相应的分配系数而定。用作固定层的合适粘附剂包括聚硅氧烷、聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚氨基甲酸酯、可塑的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、低分子量聚醚酰胺嵌段聚合物（例如，PEBAX）、诸如聚异丁烯、聚苯乙烯-异丙烯共聚物、聚苯乙烯-丁二烯共聚及其它们的混合物的粘性橡胶。目前优选的固定粘合剂是聚异丁烯-丙烯酸酯和聚硅氧烷，最好是聚异丁烯。固定层的厚度一般是约10至约75μm，较好的约50μm（约2密耳）。它常比接触粘合层薄，这有助于使分配入固定层的药物量减至最小。

接触粘附剂适合于长期皮肤接触的对压力敏感的粘附剂。它也必须与右旋美托咪定和载体及所用的带着剂的物理化学性质有相容性。进一步地说，药物必须稍溶于粘附剂，以便使药物不能分配入固定层（离开皮肤），但是药物能分配入皮肤。该材料对右旋美托咪定也应有高度的扩散性。接触层的厚度常为约10-约100μm，较好地约为75μm。合适的粘附剂包括聚硅氧烷、聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚氨基甲酸酯、可塑的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、低分子量聚醚酰胺嵌段聚合物（例如，PEBAX）、诸如聚异丁烯、聚苯乙烯-异丙烯共聚物、聚苯乙烯-丁二烯共聚物及其混合物的粘性橡胶。目前优选的接触粘附剂是丙烯酸酯、硅氧烷和聚氨基甲酸酯。

中间层是一层薄的挠性吸附层，它可以起固定层和接触层的作用。防止扭曲、防止所装配好的用具脱层及冷流动。包括中间层是较优选的但不是必不可少。中间层仅包括于只含有一层固定层的用具中。在用具制备中，固定粘附剂和接触粘附剂移动中间层内，并在其中相遇。中间层应当对用具中的所有组分都能完全渗透，这样它就不能作为速率控制的膜。该层较好地从诸如聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺、人造丝或棉花的非织造物制得，最好用100%未非织造的聚酯织物制得。可替换地使用纺织过的织物维，但不是优选的。中间层通常约“0.09”至约“0.010”厚度。

在本申请前的保护释放的衬里是随意使用的，它仅起保持用具的作用。典型地说，保护释放的衬里是对药物、载体和粘附剂是不渗透的材料，它可以很容易地从接触粘附剂上剥离。保护释放的衬里典型地用硅氧烷或碳氟化合物进行处理。目前优选的是覆盖硅氧烷的聚酯。

一般地说，本发明用具用现有技术的标准方法通过溶剂蒸发膜浇铸、薄膜成层及模冲切而制备。目前本发明优选的实例是通过如下制备：

两种乙酸乙烯酯-丙烯酸酯多聚物在乙酸乙酯、甲苯（或替换地用异丙醇）和乙醇中的溶液通过将每份（重量）聚合物/溶剂溶液放入合适的容器中，使之混合均匀而流畅以形成接触层溶液而制得。如果需要，可将水乳剂作基质的丙烯酸酯粘合剂代替溶剂作基础的溶液。将所需量的右旋美托咪定加入并混合完全。此时随意地加入增进剂（例如，PGML）。接着，称重聚合物和己烷放入合适的容器中来制得聚异丁烯和聚丁烯聚合物在己烷中的溶液，混合直至均匀而且流畅以形成固定层浇铸溶液。然后将固定粘附剂溶液通过，例如挤出冲垫、包覆切割或刀片-滚筒包覆技术施加在保护释放衬里的保护释放处理过的一侧。通过干燥烘箱使包覆物经过来除去己烷溶剂。然后，在均匀的滚动压力下使衬垫层在干燥的固定粘附剂上成层。然后撕去保护释放衬里，在均匀的滚动压力下将非织造织物在上面成层，并将所得的层状物绕在辊筒上。

然后将药物/接触粘附剂溶液涂覆在保护释放的衬里上，并将层经过干燥烘箱以除去溶剂。在均匀的滚动压力下将干燥的接触层在衬垫/固定层/织物层上的织物表面上成层，让固定和接触粘附剂流入中间织物层。最后，将薄层模冲切成每个用具检查并热封入袋内。

实施例

下面所列的实施例用来进一步指导熟知该技术领域人员实施，但在任何方面不限制本发明。

实施例1（制备）

如下来制备本发明的例举用具：

将乙酸乙烯酯-丙烯酸酯多聚物（18.84%Gelva  737  75.35%（Gelve  788）与丙二醇单月桂酸酯（PGML  4.96%，从Gattefosse得到）和右旋美托咪定（0.84%，游离碱，从Farmos得到）相合并，并在不锈钢振荡研磨机中混合24小时直至均匀而且流畅。

将所得的溶液浇铸在3密耳硅氧烷化的聚酯保护释放的衬里（Poly  Slike  HP  Smith）上。精确地用Gardner手动涂覆刀片浇铸10密耳（干燥前厚度）厚度的溶液。在65℃下的干燥烘箱内干燥20分钟使浇铸膜干燥以除去溶剂。

将两种丁烯/聚异丁烯（4.50%  Vistanex  L-100  PIB和22.50%Vistanex  LM-MS-SC  PIB，HExxon得到）与一种聚丁烯粘合剂（9.00%Indopol  H1900PB，从Amoco中得到）和己烷（64%）混合。将合并物混合60小时直至均匀。

所得的溶液浇铸在3密耳的硅氧烷化的聚酯保护释放衬里上（Polysilke，HP  Smith）。用Gardner手动涂覆刀浇铸5密耳厚的溶液，在65℃的干燥烘箱中干燥20分钟使浇铸薄膜的溶剂除去。

然后在干燥的固定粘附剂层上形成衬垫层，除去保护释放的衬里，并施加中间织物层（Reemay 2250）。用手动压力滚筒施加足够的压力使固定粘附剂和接触粘附剂在结构层中形成分界面以形成最终的多层片。然后将叠层片用圆角刀切成20cm²矩形，贴上标签并封入金属箔衬袋的内。

实施例2（体外流通量测定）

从烧伤诊所中得到植皮用皮肤/表皮（对皮肤移植排斥）。将样品收集在冰箱或冷冻保藏（贮存在液氮中）。所有的样品冻至-20℃直至使用。将样品在60℃水中加热2分钟后从皮肤上人工地移出表皮。将表皮漂浮在水表面，然后收集表皮并放在两片醋酸纤维薄膜之间形成叠片。马上使用这样的皮肤制品或冰冻后留作以后使用。

用下列配方制备试验膏药。

A：硅氧烷接触粘附剂：Dow  Corning  2920;

右旋美托咪定碱：1.8-2.2%（无水负载范围＝0.5-3.0%）;

PGML：8%;

非织造聚酯：Reemay  2250

固定层：聚异丁烯混合物

衬垫：0.5密耳透明聚酯（3M＃139）

B：丙烯酸接触粘附剂：Monsanto  Gelva  737  &  788  i混合物;

右旋美托咪定：1.8-2.2%

PGML：8%

非织造聚酯：Reemay  2250

固定层：聚异丁烯

衬垫：0.5密耳聚酯（3M＃139）

C：丙烯酸接触粘附剂：Gelva  737/788  混合物

右旋美托咪定：1.8-2.2%

非织造聚酯层：Reemay  2250

固定层：聚异丁烯

衬垫：0.5密耳透明聚酯（3M＃139）

D：硅氧烷接触粘附剂：Dow  Corning  2920;

右旋美托咪定碱：1.8-2.2%

PGML：8%

无中间层

固定层：聚异丁烯混合物

衬垫：0.5密耳聚酯（3M＃139）

E：丙烯酸接触粘附剂：Gelva  737/788  混合物

右旋美托咪定碱：1.8-2.2%

PGML：12%

无中间层

固定层：聚异丁烯混合物

衬垫：0.5密耳聚酯（3M＃139）

用Arch冲床将表皮制品冲出皮肤圆片，使之漂浮在水上，在纤维素乙酸酯膜上吸干水分同时检查漏洞。将如前所述制得膏药并割成相同尺寸，并和皮肤制品一起做成叠层片（每个配方用三个叠片层）。然后将每个叠层片放在Frane型扩散池的手工取样的扩散池孔上（皮肤平放），用夹子放好。该扩散池的收集器体积是7.5毫升。扩散面积是0.689cm，用在培养箱温度32℃下加热。收集器的液体是含0.1%庆大霉素的磷酸盐缓冲的等渗透水、pH5.0，样品体积是1.0毫升，在0.5、1.0、1.5、2.0、4.5、17.0、21.0和26.5小时时取出样品。用HPLC测定右旋美托咪定浓度。

图3表示透过皮肤样品的每个制品的右旋美托咪定累积量（μg/cm）（黑点正方形＝A，全黑菱形＝B，空白和正方形＝C，空白的菱形-D，全黑正方形＝E）。计算得的流通量如表Ⅰ所示。

表  Ⅰ

平均流量

制剂  流量  滞后时间

（μg/cm²/hr） （小时）

A  3.9  1.0

B  3.5  1.7

C  4.4  0.9

D  3.4  1.1

E  4.6  1.9

上述结果表示本发明的用具在体外能通过人体皮肤释放治疗有效量的右旋美托咪定。

Claims (13)

1、一种用于使病人镇静的方法，其特征在于该方法包括：

在一段时间里用足以对镇静有效的使用比率通过完整皮肤的预定区域给所述的病人经过皮肤使用右旋美托咪啶。

2、一种经过皮肤使用右旋美托咪定碱的方法，其特征在于该方法包括将右旋美迪托咪定源与完整皮肤的所述预定区域接触，在至少的1小时的一段时间内保持使所述的药源与所述皮肤区域相接触，同时以约0.1-200μg/小时的速率向皮肤内传送右旋美托咪定碱。

3、一种通过完整皮肤预定区域经皮肤使用右旋美托咪定的系统，其特征在于它包括

（a）限定于用具上表面的衬垫层;

（b）对压力敏感的、药学上可接受的接触粘附剂层，它具有与所述的预定的完整皮肤区域基本相等的面积，包括可对右旋美托咪定能渗透的材料，它被限定于用具的基底表面上，当使用用具时它接触并粘附在皮肤上，

在所述的用具平衡后其中的右旋美托咪定通过所述的接触粘附剂层分散。

4、根据权利要求3所述的系统，其特征在于它进一步包括：

（c）在接触粘附层和衬垫层之间放入固定粘附层，并在其中成多层片。

5、根据权利要求4所述的系统，其特征在于它进一步包括：

（d）在所述的固定粘附层和接触粘附层之间有多孔的中间层，它对右旋美托咪定是可渗透的。

6、根据权利要求5所述的系统，其特征在于其中所述的多孔中间层包括非织造的织物。

7、根据权利要求4所述的系统，其特征在于其中所述的接触粘附层进一步包括一种皮肤渗透增进剂。

8、根据权利要求7所述的系统，其特征在于其中的皮肤渗透增进剂包括式[CH₃（CH₂）mCOO]nR的酯，其中m是8-16的整数，n是1或2，R是未取代的或被1个或2个羟基取代的低级烷基（C₁-C₃）。

9、根据权利要求8所述的系统，其特征在于其中所述的皮肤渗透增进剂包括丙二醇单月桂酸酯或是与丙二酸二月桂酸酯相混合的丙二醇单月桂酸酯。

10、根据权利要求3所述的系统，其特征在于其中所述的接触粘附面积在约2.0至约90cm²，该体系适合以约0.10至约200 μg/小时的使用速率释放右旋美托咪定。

11、根据权利要求4所述的系统，其特征在于其中所述的固定粘附剂包括聚异丁烯。

12、根据权利要求3或11所述的系统，其特征在于其中所述的接触粘附层包括丙烯酸酯。

13、根据权利要求3、7、11或12所述的系统，其特征在于其中右旋美托咪定呈碱形式。

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