CN102753169A - 外用透皮右美托咪啶组合物及其应用方法 - Google Patents

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Abstract

右美托咪啶镇痛外用制剂以及使用其治疗和处理疼痛和其他病症的方法。

Description

外用透皮右美托咪啶组合物及其应用方法
相关申请的参考
本申请要求2010年1月8日提交的美国临时专利申请61/293,440的优先权，将其全部内容并入本文中作为参考。
不适用。
背景技术
右美托咪啶（dexmedetomidine），5-[(1S)-1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，是一种具有镇静和镇痛性质的非麻醉性α2-肾上腺素受体激动剂。
Figure BDA00001992240600011
右美托咪啶
目前，商业应用的右美托咪啶只有用于镇定作用的注射制剂，且仅能由专业的健康护理人员进行静脉注射给药。尽管右美托咪啶具有镇痛特性，然而用作镇痛剂的制剂在商业上尚未获得。而且由于一系列的原因，商业上获得的注射制剂并不适合用于自主给药的镇痛剂。因此，对于基于右美托咪啶的镇痛药物存在持续的未满足的需求，这种镇痛药物例如可自主给药用于产生镇痛作用（或在其他情况下治疗或预防疼痛），而无镇静作用。
发明内容
本申请描述了右美托咪啶、其药学可接受的盐和其衍生物的镇痛透皮制剂，以及它们的应用方法。
本申请提供了新型的右美托咪啶、其药学可接受的盐和/或其衍生物的镇痛透皮制剂，以及它们用于治疗或预防疼痛的应用方法。这种药物组合物包含：足以产生镇痛作用（例如，治疗或预防疼痛）的量的右美托咪啶或其药学可接受的盐或衍生物（例如前药）；以及药学可接受的透皮递送载体；以及其它可选成分，例如但不局限于粘度调节剂、pH调节剂、防腐剂、赋形剂、乳化剂、缓冲剂、着色剂等。在药学可接受的透皮载体（vehicle）中的右美托咪啶或其药学可接受的盐或衍生物（例如前药）可包装在适当的容器或装置中。
在一个示例性的实施方式中，一种向哺乳动物给予右美托咪啶或其药学可接受的盐或衍生物的方法包括：将预定剂量的透皮组合物施加（apply）在哺乳动物的皮肤上，该组合物包括在药学可接受的透皮递送载体中的右美托咪啶或其药学可接受的盐或衍生物，组合物的量可有效提供药学有效量的右美托咪啶通过哺乳动物皮肤进入哺乳动物全身循环系统（体循环系统，systemic circulatory system）的透皮吸收。当给药剂量适当时，通过透皮吸收，右美托咪啶在哺乳动物中起到镇痛作用（analgesia），而不具有镇静作用（sedation）。
通过参考以下具体实施方式和实施例，可理解更多的特征。
附图说明
图1通过图表示出了对人使用其示例性制剂每天给药一次之后稳态下的观察的相对于预测的血浆浓度-时间曲线。
图2通过图表示出了对人使用其示例性制剂每天给药两次之后稳态下的观察的相对于预测的血浆浓度-时间曲线。
图3通过图表示出了使用其示例性制剂对人每天给药一次在多天给药后的预测结果。
图4通过图表示出了使用其示例性制剂对人每天给药两次在多天给药后的预测结果。
图5通过图表示出了使用制剂（Formula）1-85在狗体内的给药结果。
图6通过图表示出了使用制剂（Formula）1-53在狗体内的给药结果。
图7通过图表示出了使用制剂（Formula）1-83在狗体内的给药结果。
具体实施方式
本文提供了新型的右美托咪啶或其药学可接受的盐或衍生物的镇痛透皮制剂，以及它们用于治疗和处理（management）疼痛的方法。
右美托咪啶是一种特异性的α2-肾上腺素受体激动剂，对哺乳动物具有镇静、麻醉和镇痛作用。对于人类，右美托咪啶在商业上可用于在重症护理环境下治疗的过程对最初插管治疗且机械性供氧的患者进行镇静，以及对手术和其他程序之前或过程中的未插管患者进行镇静。参照美国专利6,716,687号和6,313,311号。
对右美托咪啶经静脉注射（i.v.）、肌肉注射（i.m.）和透皮给药后的人体药代动力学特性均有研究。静脉注射和肌肉注射后的平均消除半衰期分别为1.5h和3h，而透皮给药后的消除半衰期为5.6h。肌肉注射和透皮给药后，血液中达到最大浓度的时间分别为1.6-1.7h和6h，绝对生物利用度分别估测为73%和88%。参见例如“右美托咪啶肌肉注射后的药效学及药代动力学研究”，Scheinin等，临床药理学治疗52期,53-46(1992)；“静脉和肌肉注射盐酸右美托咪啶在成人志愿者中的药代动力学和血液动力学效果”，Dyck等，麻醉学78期,813-20(1993)；及“右美托咪啶透皮制剂的药代动力学和药效学研究”，等，欧洲临床药理学杂志46期,345-49(1994)。
右美托咪啶已知也可从其他组织，如口腔中吸收。在颊部给予之后，其中人受试者在口中含有右美托咪啶溶液但不吞咽，平均颊部生物利用度测量为81.8%，最大浓度时间约为1.5h，表观消除半衰期为1.9h。参照例如，“健康受试者血管外给予右美托咪啶的生物利用度”，Anttila等，英国临床药理学杂志56期,691-93(2003)。
根据本发明，右美托咪啶可给予人或动物受试者用于缓解、处理、消除、预防疼痛，或在其他情况下治疗疼痛。在一个示例性实施例中，对哺乳动物给予右美托咪啶或其药学可接受的盐或衍生物的方法包括：将预定剂量的包括在药学可接受载体中的右美托咪啶或其药学可接受的盐或衍生物的透皮组合物施加（涂布）至哺乳动物的皮肤上，该组合物的量可有效提供药物有效剂量的右美托咪啶通过哺乳动物的皮肤进入全身循环系统的吸收。经皮吸收后，右美托咪啶在哺乳动物体内发挥镇痛作用。
例如，尽管进行慢性镇痛治疗，但许多患有肿瘤或其它疾病的患者持续忍受中度至重度疼痛，并且经常由于患者活动水平的增加，而出现间歇性的突发性疼痛（breakthrough pain）。尝试通过增加长效镇痛制剂的用量来抵消这种疼痛的出现，但其起效较慢且具有镇静、便秘、恶心、呕吐副作用，而阿片类镇痛剂的副作用尤其明显。然而，文中所述具有镇痛作用的右美托咪啶透皮制剂提供了一种潜在的非麻醉性的镇痛作用，优选是延缓、长效、受控的镇痛作用，将它们组合用来缓解、控制、治疗、预防疼痛，或治疗疼痛。治疗可包括单独应用右美托咪啶透皮制剂，或与其它右美托咪啶制剂联合应用（如舌下、经粘膜、注射剂），和/或与其它镇痛组分（如NSAIDS、麻醉剂等）联合应用。
本发明所描述的右美托咪啶产品是用来治疗疼痛的透皮药物制剂。文中所用的术语“药学可接受的”包括落在可靠的医学判断的范围内并适用于与人类和动物的组织接触，无过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，而同时具有一个合理的效益/风险比例且产生所需的药理学反应的那些化合物、材料、组合物、剂型、包装及其使用方法。
右美托咪啶包含碱性氮原子，能够与药学可接受的酸形成药学可接受的盐。术语“药学可接受的盐”在这方面指相对无毒的右美托咪啶的有机和无机酸加成盐。这些盐可以在最终分离和纯化右美托咪啶过程中原位制备，或通过将以其游离碱形式的纯化右美托咪啶与适合的有机或无机酸单独反应后分离得到的盐而制备。而且，盐可能在制备透皮制剂的过程中形成。典型的药学可接受的盐包括氢卤酸盐（hydrohalide）（包括氢溴酸盐（hydrobromide）和盐酸盐（hydrochloride））、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、奈酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、2-羟乙基磺酸盐，十二烷基磺酸盐等。参照例如“药学盐类”，Berge等，医药科学杂志66期,1-19(1977)。盐酸右美托咪啶是其药学可接受的盐的一个实例。文中所述透皮制剂中，使用盐酸右美托咪啶优于使用右美托咪啶本身，这是由于在某些情况下，其盐酸盐的溶解度和抗环境中氧的氧化作用的稳定性更好。
右美托咪啶的衍生物可包括形成前药的共价修饰。给药后，前药衍生物在哺乳动物体内经过化学修饰生成右美托咪啶。前药可用来有利地改变右美托咪啶的生物分布、药代动力学，或达到其它需要的特性。例如，右美托咪啶中的反应性氮可用官能团（功能性基团）进行衍生化，该官能团可被通过酶、非酶、还原、氧化、水解而裂解，以显现活性药物成分。这种类型前药的应用是已知的（参见例如R.B.Silverman,1992,“药物设计与药物活性有机化学”，美国学术出版社，第8章）。例如，前药可在最终分离和纯化化合物过程原位制备，或通过使以其游离碱形式的纯化化合物与适当的衍生化试剂单独反应制备。
右美托咪啶透皮组合物包括一种或多种药学可接受的载体，例如按重量计为30%-99.995%的凝胶、乳膏剂或液体。载体可能是右美托咪啶或其药学可接受的盐或衍生物的溶剂、共溶剂或非溶剂。适合的材料为液体，或室温下具有流动性，且在室温下可以保持其状态的组分（组合物，compositions），优选环境压力以及高压下。适用液体和可流动组分不特别受限，条件是其不能干扰组合物所需的药物应用，并且其治疗有用量的右美托咪啶或其药学可接受的盐或衍生物（如盐酸右美托咪啶）。药学可接受的液体包括水、乙醇、二甲亚砜、丙二醇、聚乙二醇、碳酸亚丙酯、药学可接受的油（如大豆油、葵花籽油、花生油等）等。药学可接受的可流动组分包括如乳膏、凝胶、悬浮剂、洗剂、浆液、软膏等。药学可接受的液体或可流动组分选择用以溶解活性药学成分，产生其稳定、均一的悬浮剂，或形成悬浮剂和溶液的任何组合，混合物或其它药学相容的组合物。
除了上述的组成成分，右美托咪啶透皮制剂可包括一种或多种并非药学上活性药物的赋形剂（excipient），这些赋形剂可在制备过程中加入，或包含于最后的药品剂型中。赋形剂的实例包括例如粘度调节材料（如聚合物、糖、糖醇、树胶、粘土、二氧化硅（silicas）等（如聚乙烯吡咯烷酮（PVP））（按重量计约为0.01%至65%）。其它赋形剂实例包括防腐剂（如乙醇、苯甲醇、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸甲酯）（按重量计约为0.001%至20%）。其它赋形剂实例包括缓冲剂、pH调节剂（如氢氧化钠、柠檬酸盐和柠檬酸）（按重量计约为0.01%至5%）。其它适合赋形剂的实例尤其还包括着色剂（按重量计约为0.001%至5%）、芳香剂（按重量计约为0.001%至1%）、螯合剂（如EDTA）（按重量计约为0.001%至1%）、紫外线吸收剂（按重量计约为0.001%至10%）等。适当的透皮制剂的细节将在以下进一步示出的实施例中进一步详细叙述。
此外，根据本发明的教导，制备和应用本制剂的方法对于本领域技术人员是显而易见的。例如，右美托咪啶透皮制剂可通过将适当量文中所描述成分按照标准认可的商品生产实践进行混合而制备。将这些赋形剂添加至制剂中以提高患者或受试者的接受性（顺应性）、提高生物利用度、延长有效期、降低生产和包装成本、顺应尽管机构的要求以及达到其它的目的。每种成分的相对量不应对目标制剂的所需药理特性及药代动力学特性产生影响。
本文所描述的具有镇痛作用的右美托咪啶透皮制剂旨在直接在哺乳动物的皮肤和/或粘膜（如口腔、鼻腔、直肠或生殖器粘膜）给药。药物递送实际上是通过透皮途径发生——与吞咽后胃肠道吸收不同。术语“透皮”是指穿过或通过皮肤膜（skin membrane）递送。术语“透粘膜”是指穿过或通过粘膜给药。特别地，“口腔粘膜”递送药物包括穿过口腔、咽、喉、气管、或上消化道内任何组织，特别是舌下、颊、牙龈、和上颚粘膜组织的递送。
透皮给药允许药物进入全身血液循环，因此提供独立于胃肠道影响的直接全身给予并避免不希望的首过（first-pass）肝代谢。与其它给药途径相比，本发明制剂中右美托咪啶的透皮吸收可具有显著更加可控的和延长的持续期，且生物利用度理想，甚至是在给药多天后。而且，由于避免了首过代谢，可以减少制剂中的活性药学成分的总量，从而降低了有害副作用发生的风险（例如低血压、镇静），并且给制造者带来成本益处。
透皮制剂可给予哺乳动物，包括人、人伴侣动物（如猫、狗）、家畜以及其它需要其的动物。应明了，给予常规剂型，如片剂、胶囊、糖浆等，或注射镇痛制剂至非人动物常常存在问题，而文中所描述的透皮制剂对于治疗这些动物来说尤其有用。对于小孩和老人，透皮递送的使用相比其他递送方法也具有相同的优点。
“镇痛”是指减轻或消除疼痛的感觉。如文中所用，“疼痛”包含广泛的临床表现，其有广泛的意义。对疼痛的感知是高度主观的，不同的人经历疼痛的方式和程度都有很大的差别。国际疼痛研究协会将疼痛定义为“一种与急性或潜在的组织损伤相关、或以这种损伤情况描述的不愉快的感觉和情绪上的经历”。简而言之，疼痛包括任何引起痛苦的感觉经历，与其身体不愉快的感觉相关。疼痛的非限制性类型和诱因包括：神经痛、肌痛、痛觉过敏（hyperalgesia）、痛觉过度（疼痛性触觉过敏，hyperpathia）、神经炎和神经病。疼痛通常是潜在的生理异常，如癌症或关节炎的症状。某些类型的疼痛，如偏头疼，没有明确的原因。疼痛也可能由物理创伤，如烧伤或外科手术引起。病毒感染，如带状疱疹病毒（水痘和带状疱疹），也会带来疼痛。化学品如酒精或滥用药物的戒断也常与疼痛症状有关。因此，此处“疼痛”的释义非常广泛，其应用不应该被局限在任何特殊的疾病或病症下。
本文使用的“镇静”是指意识降低，其中患者或受试者具有独立的、持续的维持开放气道和规律呼吸模式的能力，以及对物理刺激和口头指令做出适当和合理响应的能力。此处“无镇静作用”是指患者的拉姆齐镇静评分（Ramsay Sedation Scale）分级不大于3级，换言之，患者属于以下分级之一：1级=焦虑、激动或不安；2级=协作、定向（有方向感，oriented）和安静；或3级=镇静但对指令有反应。此处“显著镇静”指患者或受试者的拉姆齐镇静评分分级大于等于4级。其中4级=熟睡；但对眉间轻叩或大声听觉刺激反应敏锐；5级=熟睡；对眉间轻叩或大声听觉刺激反应迟缓；6级=熟睡；对痛觉刺激无反应。此处“显著镇静”也与患者通过斯坦福嗜睡量表（Stanford Sleepiness Scale）自测一致，受试患者的镇静等级评定大于等于3级，其中：1级=感觉活跃、充满活力、警觉或清醒；2级=高水平的功能性，但不在峰值；能集中精力；3级=醒的，但松弛；有反应但不完全清醒；4级=有些迷糊，放松；5级=迷糊；没兴趣保持清醒；行动缓慢；6级=困乏、头昏眼花、极力保持清醒；想躺下；或7级，不再保持清醒，很快进入睡眠；有类似做梦的意识。
此处所述右美托咪啶制剂可以与其它疼痛治疗药物共给予，包括：NSAIDS如阿司匹林、布洛芬、萘普生、塞来考昔、醋氨酚和其它环氧化酶抑制剂；鸦片类药物如可待因、羟考酮、吗啡、美沙酮和芬太尼；抗惊厥药和抗心律不齐药如苯妥英、和卡马西平；抗抑郁药如阿米替林、丙咪嗪和文拉法辛。这种共给予是同时进行的，其中右美托咪啶与另一种疼痛治疗药物二者同时给药。可替换地，由于本文所述透皮组合物的长效特性，患者可定期给予短效或长效疼痛药物，而透皮右美托咪啶可在当天按照需要进行给予或者按照需要有时给予。在有些病例中，由于右美托咪啶产生有益的协同作用，对最初的（primary）药物治疗有补充，因此可替换的疼痛治疗药物的剂量可降低。右美托咪啶尤其可以显著增强鸦片类的疗效，因此在保持相同疗效的状况下，可以降低所需鸦片类的剂量。
具有镇痛作用的右美托咪啶或其药学可接受的盐或衍生物的透皮制剂优选提供在计量剂量中，以便预定量的活性药物成分以药物有效量适当地给予至受试者。例如，透皮制剂可以提供在单个剂量包装或多个包装单位中，作为一个大容器（集装容器，bulk container），其在一个系统中包含多剂量，该系统包括配有计量泵的密封容器。具有代表性的是，患者可以通过从该泵一次或多次致动而外用自己给药进行治疗。每次泵的致动都可以得到一个计量的剂量。这种递送的优势是可以在单次离散施加中按照需要通过单一剂量滴定患者的能力。而其它类型的药物递送（如贴剂、锭剂、片剂和栓剂）不具有此种有时，其中，以标准方案给予单-尺寸-适用-所有剂量（one-size-fits-all dosage）。局部透皮制剂的另一个优点包括其应用简单，特别是在没有健康护理专业人员的情况下自我给药时。
泵功能分配器（pump action dispenser）的特点是需要施加外界压力用于驱动，例如，外部手动、机械或电致压力。这与加压系统相反，例如，推进剂驱动的气溶胶或压缩气体喷雾，是通过控制压力释放来典型地实现驱动的，如通过控制阀的打开。在特定实施方式中，泵制剂优选使用具有本文所述制剂的泵喷雾，其允许已知量的给药，同时可以控制制剂大小。在其它实施方式中，包含压缩推进剂气体（例如，二氧化碳、氮气、氟氯烃类、氢氟酸（hydrofluoroalkane）等）储器的压力系统可以产生适当的分配量。在特定优选的实施方式中，递送制剂的粘度进一步增加了表面积，其通过均匀涂布在皮肤或粘膜上，而不是在皮肤和粘膜以较厚层摩擦（如凝胶和乳膏相比）。密度（乳膏与泡沫与凝胶相对比）有助于理想的模式和皮肤或粘膜上组合物的厚度。
喷雾泵装置可以是预先计量的，或可替换地，该装置可以是装置计量的（device-metered）。预先计量装置优选含有先前测量的剂量或在某些单元类型中的剂量部分（例如单一单元剂量溶液，单一或多个泡室（blister）或其它腔室（cavity）），这些部分在制备过程中或在患者使用之前引入装置中。典型的装置计量单元具有储器，其容纳足够用于多剂量的制剂，当患者致动时，可以通过装置自身以计量的喷雾进行递送。装置可以递送的药物的量（如每次致动的剂量）和每次给药间隔时长来计量。限制每次给药间隔时间可以通过限制向患者递送剂量的频率来防止过度使用。
制造考虑因素包括制剂的重复性和任何分配机制或透皮递送载体。在产品有效期过程维持这些参数的可重复性，以及在患者使用条件下在其整个使用寿命中确保装置的功能性（如喷雾机制、电力特征、传感器等）是非常重要的，因为这些参数中任何改变可能会导致剂量和吸收的变化，这可能导致潜在的副作用和疗效减低。
任何装置对制剂的给予剂量可能取决于容器封闭系统（containerclosure system）的设计、重复性、以及性能特点。对于具有正确性能的右美托咪啶产品来说，提供所需分布的适当装置是一个重要的因素。驱动参数（如力、速度、保持和返回时间）也是装置需要考虑的因素。而且，装置应当与制剂组分相容。更进一步，当患者按照说明书应用时，装置应设计为防止对右美托咪啶制剂的部分计量或过度计量，其中右美托咪啶制剂包括右美托咪啶及其药学可接受的盐或衍生物。
一个典型的制剂装置包括基本单元、释放致动器、用于将制剂从装置中释放的孔，和储器。在分配患者前，储器优选填充有药物及其它赋形剂（如液体载体、赋形剂等，将在文中其它部分叙述），例如，在制造场所（site）中。储器优选定义一个致动后可释放的测量的量的右美托咪啶或其药学可接受的盐或衍生物。储器体可以是任何可接受的材料，例如，由一节圆柱形中空的塑料、钢如不锈钢、透明材料等简单形成，因此其非常容易制备。致动器，相对于用于致动释放的孔是可移动的，可以提供在装置上提供有该装置（提供在装置旁）。在致动移动的过程中，储器打开，例如，通过穿刺（puncture），从孔中给出单次给药剂量。在起始位置后的致动行进部分过程中，建立了升压（环境）。在随后的致动移动部分中，以相同的方向，介质在两侧之一的压力解除，并传达至孔处。通过这种方式，在压力作用下，介质被从储器中推出，并通过孔。
通常，当任何可喷雾的透皮制剂离开孔时，液滴所遵循的轨迹受孔形状和施加压力的影响。在一些实施方式中，液滴尺寸、喷雾几何形状和喷雾模式取决于泵的设计和/或制剂性质。在某些实施方案中，定位致动器、泵的设计及制剂性质会对喷雾对称性和形状产生影响。喷雾模式也可被优化，以将液滴以更广泛的路径分散，因此化合物吸收在皮肤上的表面积增加。任何这种喷雾装置可进一步设计为，方便患者的应用，及方便皮肤特殊区域的给予喷雾的布置。
实施例
以下右美托咪啶透皮制剂作为实施例进行制备。一些示例性制剂在哺乳动物上进行了测试，并在文中进行了描述。
实施例1a-安慰剂（placebo）透皮凝胶制剂（载体）
用来制备50g甲基水杨酸盐/薄荷水醇透明凝胶（MethylSalicylate/Menthol Hydroalcoholic Clear Gel）的示例性成分和方法。
表A：50g甲基水杨酸盐/薄荷水醇透明凝胶（RECRO1-45）
Figure BDA00001992240600121
表B：50g甲基水杨酸盐/薄荷水醇透明凝胶（RECRO1-45）的制备方法
Figure BDA00001992240600122
Figure BDA00001992240600131
在此实施例中，发明者注释如下：1）pH=0.592g，且加水后产生大量白色团块（白色沉淀，white mass）；和2）加入水再水化或复溶凝胶也产生沉淀。沉淀效应被认为起因于更多水加入后甲基水杨酸盐的不可溶。此外，沉淀的产生至少部分与pH值有关。
实施例1b-透皮右美托咪啶凝胶制剂
表C：[0.5mg/g Dex HCl]浓度的50g凝胶制剂（RECRO1-53）
  组分No.  材料   g/50g
  1  甲基水杨酸盐/薄荷水醇透明凝胶（批号Recro 1-45）   49.975g
  2  盐酸右美托咪啶   0.025g
表D：[0.5mg/g Dex HCl]浓度的50g凝胶制剂（RECRO1-53）的制备方法
  步骤   说明
  A   分配组分No.1在100ml玻璃烧杯中
  B   加入组分No.2
  C   充分混合
  D   采用适当的容器，如玻璃闪烁瓶包装步骤C制得的制剂
  E   对步骤D得到的包装进行密封，适当时贴标签
在此实施例的方法中，对步骤B进行了多方面观测（在加入组分No.2盐酸右美托咪啶之前）：1）凝胶制剂变混浊；和2）与步骤A得到的凝胶相比，步骤B得到的凝胶粘度降低。为了解决在1中出现的混浊，加入三乙醇胺并且这是有效的。在该实施例中，三乙醇胺的加入比例为0.463g三乙醇胺（标识为批号XT0007）加至步骤C得到的32.532g凝胶中。
实施例2、3和4-Dex HCl（盐酸右美托咪啶）外用（局部，topical）乳膏制剂
此处进一步描述采用基础安慰剂乳膏制剂（base placebo creamformulation）来制备活性盐酸右美托咪啶透皮制剂。
实施例2a-安慰剂O/W乳膏基础制剂（载体）
表D2：油和乳膏基础（base）制剂（RECRO1-88）
Figure BDA00001992240600141
表D3：油和乳膏基础制剂（RECRO1-88）的制备方法
Figure BDA00001992240600151
实施例2b-透皮右美托咪啶乳膏制剂
表E：盐酸右美托咪啶外用（topical）乳膏0.5mg/g（RECRO2-1）
Figure BDA00001992240600152
表F：盐酸右美托咪啶外用乳膏0.5mg/g（RECRO2-1）的制备方法
  步骤   描述
  A   将组分No.1分配至100ml玻璃烧杯中
  B   加入组分No.2
  C   充分混合
  D   采用适当的容器，如20ml玻璃闪烁瓶包装C步骤制得的制剂
  E   密封步骤D的包装，适当时贴标签
实施例3a-安慰剂O/W乳膏基础制剂（载体）
表F1：油和水乳膏基础（基质，base）（RECRO1-98）
Figure BDA00001992240600153
表F2：油和水乳膏基础（RECRO1-98）的制备方法
Figure BDA00001992240600162
实施例3b-透皮右美托咪啶乳膏制剂
表G：盐酸右美托咪啶外用乳膏制剂0.5mg/g（RECRO2-2）的成分
Figure BDA00001992240600163
表H：盐酸右美托咪啶外用乳膏0.5mg/g（RECRO2-2）的制备方法
  步骤   描述
  A   将组分No.1分配至100ml玻璃烧杯中
  B   加入组分No.2
  C   充分混合
  D   采用适当的容器，如20ml玻璃闪烁瓶包装C步骤制得的制剂
  E   密封步骤D的包装、适当时贴标签
实施例4a-安慰剂O/W乳膏基础制剂（载体）
表H1：油和水乳膏基础（RECRO1-100）
Figure BDA00001992240600171
表H2：油和水乳膏基础（RECRO1-100）的制备方法
Figure BDA00001992240600172
Figure BDA00001992240600181
实施例4b-透皮右美托咪啶乳膏制剂
表I：盐酸右美托咪啶外用乳膏0.5mg/g（RECRO2-3）
Figure BDA00001992240600182
表J：盐酸右美托咪啶外用乳膏0.5mg/g（RECRO2-3）的制备方法
  步骤   描述
  A   将组分No.1分配入100ml玻璃烧杯中
  B   加入组分No.2
  C   充分混合
  D  采用适当的容器，如20ml玻璃闪烁瓶包装C步骤制得的制剂
  E   密封步骤D的包装、适当时贴标签
实施例5a-安慰剂O/W硅酮基础制剂（载体）
表J1：RECRO1-86-油和水硅酮乳剂（RECRO1-85）
Figure BDA00001992240600183
Figure BDA00001992240600191
表J2：RECRO 1-86-油和水硅酮乳剂（RECRO1-85）制备方法
Figure BDA00001992240600192
实施例5b-透皮右美托咪啶乳膏制剂
表J3：盐酸右美托咪啶0.5mg/g外用硅酮乳剂制剂（RECRO 1-85）
  No.   材料   %   g/50g   批号
  1   盐酸右美托咪啶   0.05   0.025   1224654349
  2   硅酮乳剂基础，pH 8.5   99.95   49.975   Recro1-86
  总计   100.000   50.000
表J4：盐酸右美托咪啶0.5mg/g外用硅酮乳剂（RECRO 1-85）的方法
Figure BDA00001992240600193
这里几种示例性制剂给予犬类以确定作为外用透皮右美托咪啶递送组合物的吸收和其它性能特点。在测定的那些组合物中，本文中识别为Recro 1-85的组合物提供理想的右美托咪啶系统水平。这些制剂至少适用于治疗犬类的疼痛及相关症状，也可适用于包括人类在内的其它哺乳动物。上述实施例仅仅是示例性，且不旨在限制本发明的范围。几种示例性外用透皮制剂在动物上进行了测试，其它正在研究和/或测试的包括乙醇凝胶、油、水乳液霜（water emulsion cream）及其它。相关动物测试的相关结果在文中总结。
临床实施例
临床研究1期（REC-10-006）
基于涉及透皮制剂在动物中的成功实验，在人体对一些制剂及其给药和治疗方法开展并进行了测试和实验。人用制剂来源于示例性的动物研究制剂，但是在符合cGMP要求和其它人用监管要求的条件下制备的。在早期临床试验中（aka 1期研究），一些外用透皮制剂及方法的示例性实施方式在人类中已有应用。迄今在这些临床试验中使用的示例性制剂如下：
Figure BDA00001992240600201
Figure BDA00001992240600202
Figure BDA00001992240600211
人的疼痛处理。从2000年起，联合委员会修改其对疼痛评估和处理的标准，在医疗护理中，疼痛治疗变得越来越重要。通常被称作“第五生命体征（fifth vital sign）”，受试者现在必须经过常规的疼痛症状评估，以便适当调整治疗方案。尽管越来越多的注意力集中到患者舒适度和生活质量的问题，但可获得的工具范围大致保持相同。目前的药物覆盖全效范围，从提供1-2h舒缓作用的短效药物，到镇痛作用长达72h的可替换制剂。同时，这些剂型通常依靠一系列类似的活性成分，它们通常通过类似阿片类药物的途径发挥作用，以提供舒缓作用（吗啡、羟可酮、芬太尼）。结果，虽然一般阿片类药物不具有效果的最高限，但高剂量，和多种阿片类药物的使用，可能会增加不良事件的发生率，因此需要在症状和副作用之间做出决策。
右美托咪啶是一种选择性的α2-肾上腺素受体激动剂，其选择性是可乐定的10倍左右。右美托咪啶利用其镇定作用，在急性和临床环境中具有安全静脉注射使用的长久历史，并且标识为商品名
Figure BDA00001992240600212
进行使用。低剂量时，右美托咪啶已被观察为具有镇痛和抗焦虑作用，而没有呼吸抑制的风险。
右美托咪啶透皮剂型的应用提供了一种延长药物摄取的非侵入性机制。这种延长的药物摄取促进了活性持续时间的延长，对于慢性疼痛患者具有潜在优势。右美托咪啶具有控制疼痛的潜能，而无额外的镇静作用或呼吸抑制作用。适当的应用会减少患者的不适，同时保持其参与每日活动的能力。
文中所描述的示例性透皮制剂的第一种人类应用，被设计为评估两个右美托咪啶透皮制剂，被标识为DEX-TD.02和DEX-TD.03，的安全性、耐受性及药代动力学性质。药代动力学观测将集中于评估右美托咪啶穿过人皮肤的吸收，和逐增剂量的影响。
研究目的。人体研究的目的是评价健康男性和女性受试者体内单一的逐增剂量的透皮右美托咪啶的安全性、耐受性和药代动力学性质。
研究计划。整个研究设计是在健康受试者体内的开放标记的、单剂量、剂量逐增、交叉的1期临床研究，其目的是评估两种右美托咪啶透皮制剂，DEX-TD.02和DEX-TD.03的安全性、耐受性和药代动力学性质。年龄为18-50岁的健康受试者，在给予研究药物前28天在澳大利亚一个研究站进行筛选。在筛选访问过程中，进行药物史、身体检查、基础实验室测定、12-导程心电图（ECG）、怀孕测试、生命体征测量，并签署了知情同意书。1期给药前，研究参与者被随机分配到两个研究治疗序列之一中（参见表M）。每个参与者在每个根据所分配治疗序列的研究阶段中，接受一次单剂量研究药物。给药期间隔充分的窗口期，以便于在前期（约14天）对血浆药物浓度进行药代动力学分析。
表M：研究治疗序列
Figure BDA00001992240600221
每一期中，受试者从给药前的晚上（第一天）至给药后约48h（第三天）收到限制（confined）。受试者被要求在给药前的早上洗澡，而在给药后48h内禁止洗澡或清洗该区域。受限制期间，受试者每天接受标准饮食。表N给出该研究中的药物、施加的剂量及外用给予区域。
表N：研究治疗
Figure BDA00001992240600231
单剂量给药后从每个受试者在每一期中收集16份血样用于药代动力学分析。这些收集品是针对初剂量（0时刻）及研究药物给药后以下的近似时间：30、60、90min及2、3、4、6、8、10、12、18、24、30、36和48h。当将药物给予至受试者后，给予后的时间即开始。安全性测定包括AE监测、临床实验室测定、生命体征检测、身体检查、刺激评估和ECG。
研究设计和对照组的机理。此研究评价了已知药物通过可替换的递送途径给予的安全性、耐受性及药代动力学性质。发明人和申请人之前的研究已表明右美托咪啶通过静脉内和舌下途径给予的安全性。
如本文先前所述，发明人和申请人的初始研究已经利用动物模型（犬类和猪）中的制剂DEX-TD而进行，从而为健康人受试者的初始剂量提供依据。该研究中使用的剂量逐增模型鉴别并评估了DEX-TD.02和DEX-TD.03施加于人皮肤的吸收性质，包括其是如何依赖于所施加的剂量而改变的。交叉设计（crossover design）的目的是在相同组的受试者中比较这两种制剂的吸收。在一个亚组的受试者中，透皮制剂给予至皮肤的一个区域上，并快速地覆盖上敷裹物（dressing）（“封闭”）。所采用的敷裹物为TEGADERMTM牌敷裹物（TEGADERMTM是3M公司的注册商标）。在另一亚组受试者中，透皮制剂给予至皮肤后，没有覆盖（“非封闭”）。基于良好形成的敷裹给药经验，发明人预期在透皮制剂皮肤施加位点（腹部）上施加有敷裹物的患者中吸收更多。然而，令人吃惊的是，在皮肤施加位点上没有施加敷裹物的亚组中，DEX-TD.02的吸收显著更高。而且，结果表明，不封闭是必要或可取的，使得至少DEX-TD.02的组合物成为真正的“无贴片（patchless）”透皮（即，无敷裹物，不需要包含该制剂的贴片）。当施加至皮肤上时该制剂是稳定的，并且无需敷裹物或其他覆盖物而很容易被吸收。由于本研究的药代动力学焦点，故不需对照人群（control population）。
在了解1期的药代动力学结果之后，决定在I1期临床研究中仅给药制剂DEX-TD.02。这部分是由于DEX-TD.03的明显更低的吸收。由于本研究是寻求高吸收，以提供右美托咪啶的全身吸收，因而DEX-TD.02制剂更适合本研究中进一步的临床实验。而DEX-TD.03，尤其其较低的吸收速率和非常低的系统吸收，也许更适合用于治疗其它的疼痛处理应用，如局部皮肤和/或硬膜下神经病的治疗。值得注意的是，在1期研究中每一种制剂所处理的任何受试者，都没有观察或报道镇静作用。
2期临床研究
目的。2期临床研究的目的是计算DEX-TD.02制剂中0.5g右美托咪啶剂量每天1次和每天2次外用施加后的稳态血浆浓度-时间曲线，采用申请人单剂量逐增研究产生的数据（1期，（REC-10-006））。
研究设计。临床研究#REC-10-006中右美托咪啶的血浆浓度-时间数据用来预测0.25g、0.5g和1g剂量每天1次（QD）和每天2次（BID）外用施加的稳态浓度-时间曲线。采用以下三个受试者的数据：1001、1004和1005。这三个受试者参加了以下治疗部分（臂，arms）：治疗A（剂量0.25g）、治疗C（剂量0.5g）和治疗E（剂量1.0g）。临床研究#REC-10-006是具有多个治疗部分（治疗A、B、C、D和E）的单剂量逐增研究（singleascending-dose study）。用于药物分析的血浆样品在初剂量（给药前，pre-dose）（0小时）及给药后以下指定时间获取：0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、18、24、30、36和48h。生物分析实验的定量下限为0.02ng/mL。值得注意的是，在2期研究中，任一制剂所治疗的任何受试者没有观察或报道镇静作用。
方法学和分析。所有的药代动力学参数通过区域分析（compartmentalanalysis）获得。1期（REC-10-006）中右美托咪啶的血浆浓度-时间数据用来预测0.25g、0.5g和1.0g剂量每天给药1次（QD）和2次（BID）的稳态浓度-时间曲线。采用的数据来自于参与以下治疗部分的三个受试者（标识符1001、1004和1005）：A（剂量0.25g）、C（剂量0.5g）和E（剂量1.0g）。药物分析用血样获取自给药前及给药后的以下指定时间：0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、12、24、48和72h。大部分（67%）血浆浓度都低于可计量水平0.02ng/mL；因此，PK参数采用更高级的计算机非线性混合效应模型方法（如，群体药物动力学[PopPK]）计算。非线性混合效应模型利用软件Monolix3.1版本（法国国家信息与自动化研究所[INRIA]）进行。一旦计算出PK参数并产生单剂量浓度，将数据输入至WinNonlinTM5.2版本（WinNonlinTM版权
Figure BDA00001992240600251
2008，Pharsight公司），对由QD和BID给药获得的稳态血浆浓度-时间曲线进行非参数叠加。
来自单剂量数据的药代动力学参数的计算。如前所述，通过利用Monolix3.1软件的非线性混合效应模型计算PK参数。参加以下治疗部分：A（剂量0.25g）、C（剂量0.5g）和E（剂量1.0g）的三个受试者（1001、1004和1005）的右美托咪啶血浆浓度拟合至零级吸收的单室线性模型（linear one-compartment model）。图1中给出了拟合和观测的浓度。在图1中，注释：数字是受试者标识（例如，1001、1004或1005）；下标（例如A、C、E）为治疗：A（剂量0.25g）、C（剂量0.5g）或E（剂量1.0g）；加号（+）是指测得右美托咪啶浓度高于剂量限值；和星号（*）是指右美托咪啶浓度低于剂量限值（0.02ng/mL）；且实线构成最佳拟合的PK曲线。检查拟合和观测浓度-时间曲线（图1）表明，零级吸收的单室（实线）恰当描述了可定量的右美托咪啶（加号）的浓度并且与被认为低于可计量水平（BQL）（星号）的样品一致。
总的来说，如图2所示，受试者给药的模型和观测值具有良好的一致性。图2显示，预测的值（来自模型）与观测值具有紧密的一致性，如通过散射所表明的，其接近于观测值的理论线，该理论线等同于预测值，并且显示大部分BQL值随着来自模型的值保持恒定。对于图2，注释：菱形指可测量浓度高于可计量限值；星号指可测量浓度低于计量限值（0.02ng/mL）；直线指观测浓度=预测浓度的单一线（line of unity）；曲线是描绘点的趋势线（trend line）。
由拟合衍生出的药代动力学参数见表P1。右美托咪啶表皮施加似乎可在约20h时间内以恒定速率吸收，半衰期约为15h。累计因子约2.2x和1.5x分别针对BID和QD给药计算得出。
表P1.1期临床研究（REC-10-06）测定的药代动力学参数
Figure BDA00001992240600261
*V/F：分布体积除以药物吸收分数
kel：表观首过（first-order）消除速率常数
BID和QD给药的稳态浓度的计算。如前所述，当计算出PK参数并产生单剂量浓度时，将数据输入至WinNonlinTM5.2版本（WinNonlinTM版权
Figure BDA00001992240600271
2008，Pharsight公司）。采用非参数叠加预测QD和BID给药的稳态血浆浓度-时间曲线。非参数叠加假定药物的每一剂量独立于每种其它剂量发挥作用，而每个给药间隔的吸收和平均全身清除的速度和程度是相同的。线性药物动力学适用于使得多计量方案中的剂量改变可以得到调节。
为了预测来自多剂量给药的药物浓度，单剂量给药后浓度-时间曲线的完全表征是必要的。这意味着，必须知道足够时间点ti（i=1,2，...,n），来表征药物吸收和消除过程。需要两个对数据的假设：每个剂量效应的独立性，和潜在药代动力学的线性。前者假定每个剂量的作用可独立于其它剂量的影响。后者，线性药物动力学，假定药物浓度的变化会与给药量呈线性变化。
0.25g（tx A）、0.5g（tx C）和1.0g（tx E）每日给药一次稳态的预测血浆浓度-时间曲线如图3所示。每日给药两次的预测稳态血浆浓度-时间曲线如图4所示。对两种给药方案（QD和BID），所得稳态时的血浆浓度-时间曲线相当平坦。这是由于药物从真皮层至全身循环的延长零级（zero-order）扩散和长的半衰期。BID和QD的预测稳态血浆浓度分别在表Q2和表R3中给出。
表Q2.每日两次给药的稳态血浆浓度（ng/mL）
Figure BDA00001992240600272
表R3.每日一次给药的稳态血浆浓度（ng/mL）
Figure BDA00001992240600291
2期结果和结论。图3和图4给出了基于以每日一次和每日两次的给药方案使用DEX-TD.02的临床研究，在成年人体内随时间的预测稳态血浆浓度。回想在本研究中用作镇痛剂而无镇静作用的目标稳态右美托咪啶浓度范围为0.1至0.2ng/mL。因此，图3和图4清楚显示，这可以通过0.5g剂量（这将达到范围的下限）或1.0g剂量（这将达到范围的上限）的BID给药实现。在此实施例中，预测所需的稳态浓度发生多次给药第4天或以后。基于此模型，每日给药一次仍是一种挑战，因为DEX-TD.02制剂和DEX-TD.03制剂每日给药一次，无论剂量是0.5g还是1g，都不能快速使稳态血浆浓度达到目标范围（0.1至0.2ng/mL）。再一次，采用DEX-TD.02或类似制剂，至少要经过4天的多剂量给药后，才能达到稳态血浆浓度。然而，根据本发明人所预期的以及本文中的知识和信息，无论是在短时间内或是通过交替的给药方案，这些和其它外用制剂可显示透皮吸收，并在哺乳动物中达到所需右美托咪啶的目标稳态血浆浓度。例如，给药达到需要的稳态可以使用快速吸收的舌下、透粘膜、和/或快速吸收的透皮组合物（例如，包括快速吸收的溶剂载体如DMSO、乙醇及其它药学相容的载体和制剂），结合文中描述的持续、受控、延长的释放和吸收的右美托咪啶透皮制剂的组合而实现。
这些描述是参考示例性实施方式而做出的，对本领域内的技术人员，在不偏离本发明范围的前提下，对于其要素可以进行各种改变，并且可替换等同物。而且，为了适应特殊情况或材料的需求，在不偏离本发明基本范围的前提下，也会做出多种调整。此外，在本发明的说明书中已经披露了示例性实施方式，尽管特定的术语可能被采用，但除非另有说明，它们仅以通用的和描述性的含义使用，不用于限制的目的，因此权利要求书的范围也不被限制。并且，本领域技术人员将明了，本文所描述的某些步骤和方法可以另外的顺序排序，或者某些步骤可以合并。因此，所附权利要求不旨在限制为本文所披露的特定实施方式。

Claims (25)

1.一种治疗或预防疼痛的方法，包括：
向哺乳动物的皮肤施加组合物，所述组合物包括一剂量的在药学可接受载体中的右美托咪啶或其药学可接受的盐或前药，
其中，所述右美托咪啶或其药学可接受的盐或前药通过皮肤吸收，并产生镇痛作用且无镇静作用。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，右美托咪啶或其药学可接受的盐的所述剂量为约0.05μg/kg至约15mcg/kg，且其中，所述哺乳动物为人。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述哺乳动物为人，且右美托咪啶或其药学可接受的盐的透皮剂量为约100μg至约1500μg。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，通过透皮施加而吸收并进入所述人的全身循环系统之后，右美托咪啶的血浆Cmax小于约0.30ng/mL。
5.根据权利要求2所述的方法，其中，所述施加步骤包括将所述药物组合物外用施加于以下中的至少一种的皮肤上：腿部、臂部、腹部、胸部、腹股沟、颈部、背部、以及肩部。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述施加步骤包括将所述药物组合物的乳膏剂、洗剂、或凝胶剂施加至所述哺乳动物的所述皮肤上。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述施加步骤在将所述药物组合物给予至所述哺乳动物的皮肤上之后，不要求用敷裹物覆盖所述皮肤。
8.根据权利要求2所述的方法，其中，在施加所述药物组合物之后紧接的至少6小时内，人的静止平均动脉血压变化不大于约20mmHg。
9.根据权利要求2所述的方法，其中，在施加所述药物组合物之后紧接的至少6小时内，所述人能够保持清醒，并能够响应指令，且所述人是警觉的和定向的。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述右美托咪啶或其药学可接受的盐与一种或多种其它镇痛剂共同给予。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述药物组合物间歇地给予以治疗所述一种或多种其它镇痛剂不能充分控制的突发性疼痛。
12.根据权利要求2所述的方法，其中，所述疼痛为原发性疼痛。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述原发性疼痛选自由神经痛、肌痛、痛觉过敏、痛觉过度、神经炎、以及神经病所构成的组。
14.根据权利要求2所述的方法，其中，所述疼痛与癌症、病毒感染、物理创伤、关节炎、头痛或下背痛相关，或由癌症、病毒感染、物理创伤、关节炎、头痛或下背痛引起。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述物理创伤与外科手术、烧伤、或钝力创伤相关，或由外科手术、烧伤、或钝力创伤引起。
16.一种治疗或预防疼痛的方法，包括：
将药物组合物施加到哺乳动物的皮肤膜上，所述药物组合物包括在药学可接受载体中的右美托咪啶或其药学可接受的盐或前药，
其中，所述右美托咪啶或其药学可接受的盐或前药通过所述皮肤吸收，并产生镇痛作用且无镇静作用。
17.一种治疗或预防疼痛的方法，包括：
以给予后在哺乳动物中有效治疗或预防疼痛的量，将包含右美托咪啶或其药学可接受的盐或前药的全身吸收的药物组合物给予至所述哺乳动物的皮肤上，
其中，所述药物组合物以在给予至少6小时内产生镇痛效果且无镇静作用的速率，提供生理活性量的右美托咪啶至所述哺乳动物的全身循环系统中。
18.一种镇痛药物组合物，包括在药学可接受的载体中的右美托咪啶或其药学可接受的盐或前药，所述药物组合物被配制和调整用于通过将所述镇痛药物组合物施加至哺乳动物的皮肤而外用给予所述哺乳动物。
19.根据权利要求18所述的镇痛药物组合物，其中，所述镇痛药物组合物被配制和调整用于通过将所述组合物每天多于一次地施加至所述皮肤而外用给予。
20.根据权利要求18所述的镇痛药物组合物，其中，所述镇痛药物组合物被配制和调整用于通过将所述组合物施加于所述哺乳动物的以下中的至少一种的皮肤上而外用给予：腿部、臂部、腹部、胸部、腹股沟、颈部、背部、和肩部。
21.根据权利要求18所述的镇痛药物组合物，其中，所述右美托咪啶的药学可接受的盐为盐酸右美托咪啶，且其中，所述载体选自乳膏剂、凝胶剂、和悬浮剂中的至少一种。
22.根据权利要求21所述的镇痛药物组合物，其中，所述组合物在给予至哺乳动物的皮肤上后，不要求封闭或覆盖。
23.根据权利要求18所述的镇痛药物组合物，其中，所述镇痛药物组合物包装在分配器中。
24.一种用于治疗或预防疼痛的装置，所述装置包括：
镇痛药物组合物，包括在药学可接受的载体中的右美托咪啶或其药学可接受的盐或前药，以及
分配器，其容纳并分配所述镇痛药物组合物。
25.根据权利要求24所述的装置，其中，所述装置包括施加器，所述施加器被设计和安排用于将所述组合物从所述装置递送至哺乳动物的皮肤。
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