JP6505177B2 - 鼻腔内デクスメデトミジン組成物およびその使用方法 - Google Patents

Description

本発明は一部、鎮痛剤であるが、顕著な鎮静作用のない、デクスメデトミジンの鼻腔内製剤またはその医薬的に許容しうる塩、ならびにその使用方法に関する。

デクスメデトミジン（5-[(1S)-1-(2,3-ジメチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾール）は、鎮静および鎮痛特性を有する非麻薬性α2-アドレナリン受容体アゴニストである。現在、デクスメデトミジンは、集中治療環境下で病初に挿管され、人工呼吸器を装着されている患者の鎮静、ならびに外科手術およびその他の医療手当の前および／または中の挿管されていない患者の鎮静用の注射製剤としてのみ市販されており、熟練した認可を受けた医療従事者によって静脈内投与されなければならない。デクスメデトミジンは鎮痛特性を有するが、鎮静作用のない鎮痛剤として有用な鼻腔内製剤は市販されていない。さらに、様々な理由から、市販の注射製剤は、自己投与できる鎮痛剤としての使用に適していない。

たとえば、顕著な鎮静作用のない鎮痛をもたらすための患者による鼻腔内自己投与が可能なデクスメデトミジン系の鎮痛医薬品の必要性は継続しており、満たされていない。

発明の要約
本発明は、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩を哺乳動物に鼻腔内投与することによって、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩が、投与から約15分〜約20分以内に約0.1 ng/mlの血漿濃度(C_plasma)をもたらして顕著な鎮静作用のない鎮痛効果をもたらすことを含む、哺乳動物において顕著な鎮静作用なしで痛みを治療または予防する方法を提供する。

本発明はまた、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩を成人に鼻腔内投与することによって、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩が、投与後約2時間以内に成人において顕著な鎮静作用をもたらさずに、該時間内に鎮痛効果をもたらすことを含む、成人において顕著な鎮静作用なしで痛みを治療または予防する方法を提供する。

本発明はまた、デクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩を哺乳動物、特にヒトの単鼻孔に鼻腔内投与することを含む、哺乳動物において顕著な鎮静作用なしで痛みを治療または予防する方法を提供する。

本発明はまた、約150 μm以下のDv90を有する液滴を含む噴霧器で、デクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物を哺乳動物に鼻腔内噴霧することを含む、哺乳動物において顕著な鎮静作用なしで痛みを治療または予防する方法を提供する。

本発明はまた、顕著な鎮静作用なしで哺乳動物において鎮痛性がある医薬組成物の定量噴霧を鼻腔内に送達する、デクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物を含む定量噴霧装置を提供する。

いくつかの実施態様についての鼻腔内デクスメデトミジンの薬物動態を示す。 いくつかの実施態様についてのデクスメデトミジンの血漿濃度(ng/mL)を示す。

実施態様の記載
他に特記しない限り、すべての技術用語および科学用語は、開示された実施態様が属する分野における当業者によって一般に理解されている意味と同じ意味を有する。

本明細書で用いる用語「a」または「an」は、文脈が明確に示さない限り、「少なくとも一つ」または「一つ以上」は、を意味する。

本明細書で用いる用語「約」は、数値がおおよそであり、変動が、開示された実施態様の正確さに重大な影響を及ぼさないことを意味する。数値限定が用いられる場合、文脈によって他に特記されない限り、「約」は、±10%で変動しうる数値を意味し、開示された実施態様の範囲内にある。

本明細書で用いる用語「鎮痛」は、痛みの感覚の緩和(部分または完全)または除去を指す。

本明細書で用いる用語「担体」は、化合物が共に投与される希釈剤、補助剤または賦形剤を意味する。医薬担体は、水、および石油，動物，野菜または合成由来の油などの液体でありえ、落花生油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などが挙げられる。医薬担体は、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などでもありえる。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を用いることができる。

本明細書で用いる用語、「化合物」は、化合物のすべての立体異性体、互変異性体および同位体、または本明細書に記載のありとあらゆる代謝物などのその医薬的に許容しうる塩を意味する。

本明細書で用いる用語「を含む」(および「含む」および「含まれた」などの含んでいるの任意の形態)、「を有する」(および「有する」などの「を有する」の任意の形態)、「を包含する」(および「包含する」などの「を包含する」の任意の形態)、または「を含有する」(および「含有する」などの「を含有する」の任意の形態)は、包括的またはオープンエンドであり、追加的な、引用されていない要素または方法ステップを排除しない。

本明細書で用いる用語「接触」は、インビトロ系またはインビボ系において、二つの要素が一緒になることを意味する。たとえば、本明細書に記載の化合物または組成物を個人または患者と「接触させる」ことは、該化合物を、ヒトなどの個人または患者に投与することを包含する。

本明細書で用いる用語「Dv90」は、複数の液滴の体積の90%がその下に存在する粒子径を表す値を意味する(たとえば、噴霧ミスト中など；1または2滴を含む点鼻剤とは対照的に)。

同じ意味で使われる、本明細書で用いる用語「個人」または「患者」は、マウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマなどの哺乳動物またはヒトなどの霊長類を包含する任意の動物を意味する。

本明細書で用いる語句「それを必要とする」は、動物またはヒトが、特定の方法または治療に対する必要性を有するることが確認されていることを意味する。いくつかの実施態様においては、確認は、診断のいずれかの手段によって行うことができる。本明細書に記載の任意の方法および治療において、動物または哺乳動物は、それを必要とすることができる。いくつかの実施態様においては、動物または哺乳動物は、特定の疾患、障害または身体状態が広がっている環境下にあるか、または該環境へ移動することになっている。たとえば、哺乳動物または動物は、鎮静作用または顕著な鎮静作用なしでの痛みの治療または予防を必要としている。

本明細書で用いる語句「定量噴霧装置」は、特定の用量を提供する機器を指す。

本明細書で用いる語句「X〜Y」は、XとYとの間のいずれかの数を意味し、終点を包含する。たとえば、語句「1〜5」は、1、2、3、4または5を意味する。

本明細書で用いる「痛み」は、広範囲の臨床症状を指し、広い意味をもつ。痛みの知覚は非常に主観的であり、様々な人がいろいろな様式および著しく異なる強度で痛みを経験する。国際疼痛学会は、痛みを「実質的または潜在的な組織損傷に結びつく、あるいはこのような損傷を表わす言葉を使って述べられる不快な感覚および情動体験である」と定義している。より簡単に言えば、痛みは、苦痛を引き起こす感覚体験を包含し、ヒト自身の身体の不快な自覚を伴う。痛みの非限定的タイプおよび原因として、神経痛、筋肉痛、痛覚過敏(hyperalgesia)、痛覚過敏(hyperpathia)、神経炎および神経障害が挙げられる。痛みは、がんまたは関節炎などの原因となっている生理的異常の症状であることが多い。痛みのいくつかのタイプは、片頭痛などのように、明らかに確認された原因をもたない。痛みはまた、火傷または外科手術などの身体的外傷によって引き起こされることもある。帯状疱疹(Herpes zoster)(水疱瘡および帯状疱疹(shingles))などのウイルス感染もまた、痛みを引き起こしうる。禁酒または薬物濫用からの離脱もまた、痛みの症状を伴うことが多い。したがって、本明細書において「痛み」は、非常に広い意味をもつと理解される。

本明細書で用いる語句「医薬的に許容しうる」は、適切な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適している化合物、材料、組成物および／または投与剤形を意味する。いくつかの実施態様においては、「医薬的に許容しうる」は、連邦または州政府の規制当局によって承認されるか、または米国薬局方もしくは動物、その他の、特にヒトにおける使用のために一般的に認可された薬局方にリストされたものを意味する。

本明細書で用いる語句「医薬的に許容しうる塩」として、酸性または塩基性グループの塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。天然において塩基性である化合物は、無機および有機酸と多種多様な塩を形成する能力がある。そのような塩基性化合物の医薬的に許容しうる酸付加塩を製造するのに用いることができる酸は、
硫酸塩、チオ硫酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシネート(gentisinate)、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロネート(glucaronate)、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、重炭酸塩、マロン酸塩、メシレート、エシレート、ナプシジシレート(napsydisylate)、トシレート、ベシレート(besylate)、オルトホスフェート(orthophoshate)およびパモ酸塩(すなわち、1,1’-メチレン-bis-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート))など(これらに限定されるものではない)の非毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容しうるアニオンを包含する塩を形成しうる酸である。アミノ部分を包含する化合物は、上述の酸に加えて、様々なアミノ酸と医薬的に許容しうる塩を形成することができる。天然において酸性である化合物は、様々な薬理学的に許容しうるカチオンと塩基性塩を形成する能力がある。このような塩の例として、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩および、特に、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウムおよび鉄の塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明はまた、本発明化合物の第4級アンモニウム塩を包含しうる。

本明細書で用いる用語「予防」または「を予防する」は、特定の疾患、身体状態または障害を獲得するリスクを減少させることを意味する。

本明細書で用いる用語「プロドラッグ」は、既知の直接作用薬と比較して、増強された送達特性および治療的価値を有し、酵素的または化学的処理によって活性のある薬物に変換される該作用薬の誘導体を意味する。

本明細書で用いる用語「鎮静」は、患者または被験者が、独立して継続的に、気道確保と通常の呼吸パターンを維持し、物理的刺激および言葉による指示に対して適切および理性的に応答する能力を保持している意識低下状態を意味する。

本明細書で用いる語句「顕著な鎮静作用」は、自己の眠気の程度をレベル3以上であると評価している被検患者のスタンフォード眠気尺度における患者の自己評価と一致する［レベル1＝やる気があり、活発で、頭がさえていて、眠くない感じ；レベル2＝最高とはいえないまでも、頭の働きが活発、集中していられる；レベル3 =くつろいで起きている、しかしどちらかというと少し頭がぼんやりし反応が悪い；レベル4＝すこしぼんやりしていて、何かしたいと思わない；レベル5＝ぼんやりしている、集中していられない、起きているのが困難；レベル6＝眠いので横になりたい、ぼおっとしている；またはレベル7＝まどろんでいる、起きていられない、すぐにねむってしまいそうだ］。「顕著な鎮静作用」はまた、患者または被験者が、ラムゼイ鎮静スケールにおけるレベル4以上の鎮静を経験することを意味する［レベル1＝患者は、不安が強い、興奮しているか、またはそわそわして落ち着きがない、あるいはその両方；レベル2＝患者は、診療に協力的、オリエンテーション良好、落ち着きがある；レベル3＝患者は、指示に対してのみ応答する程度である；レベル4＝患者は眠っているが、眉間を軽くたたくか、大声での呼びかけに、すばやく反応する；レベル5＝患者は眠っており、眉間を軽くたたくか、大声での呼びかけに、ゆっくりと反応する；レベル6＝患者は眠っており、痛みの刺激に反応しない］。「顕著な鎮静作用」はまた、患者または被験者が、覚醒/鎮静スケール(Alertness/Sedation Scale)に関する変更オブザーバー評価におけるレベル5以下の鎮静を経験することを意味する［レベル6＝覚醒しているように見える、通常の呼びかけに反応；レベル5＝眠っているように見える、通常の呼びかけに反応；レベル4＝通常の呼びかけに対し、嗜眠状態の反応；レベル3＝大声での繰り返し呼びかけた場合にのみ反応；レベル2＝軽くつつくか、揺さぶった場合にのみ反応；レベル1＝軽くつつくか、揺さぶっても反応しない；およびレベル0＝侵害刺激に反応しない］。

本明細書で用いる語句「可溶化剤」は、薬物のミセル溶液または真溶液の形成をもたらす作用剤を意味する。

本明細書で用いる用語「溶液/懸濁液」は、液体マトリックス中の懸濁液において、活性剤の第一の部分が溶液中に存在し、活性剤の第二の部分が粒子形態で存在する液体組成物を意味する。

本明細書で用いる語句「実質的に単離された」は、それが形成されるか、検出される環境から少なくとも一部あるいは実質的に分離された化合物を意味する。

本明細書で用いる語句「治療有効量」は、一般に、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて求められている生物学的または医薬的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。治療効果は、治療される障害または所望の生物学的効果に応じて変わる。このように、治療効果は、障害に伴う症状の重篤度の減少、および／または障害の進行の阻害(部分的または完全)、あるいは障害もしくは副作用の治療、治癒、予防もしくは排除の改善でありうる。治療応答を誘発するのに必要な量は、被験者の年齢、健康状態、身体の大きさおよび性別に基づいて決定されうる。最適量はまた、治療に対する被験者の応答のモニタリングに基づいて決定されうる。いくつかの実施態様においては、治療有効量は、本明細書に記載する特定の量または範囲である。

本明細書で用いる用語「治療」「治療された」または「を治療する」は、治療的処置、あるいは望ましくない生理的状態、障害もしくは疾患を予防または遅延化させること、あるいは有益もしくは望ましい臨床的結果を得ることを目的とする予防的もしくは防止的手段の両方を意味する。本発明の目的にとって、有益または所望の臨床結果として、症状の緩和；身体状態、障害または疾患の程度の減少；健康状態、障害または疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しない）；発症の遅延化または身体状態、障害または疾患の進行の遅延化；検出可能または検出不可能を問わない、身体状態、障害または疾患状態の改善または寛解（部分的または全体的を問わず）；必ずしも患者によって認識されない少なくとも一つの測定可能な物理パラメーターの改善；または身体状態の強化、障害または疾患の改善が挙げられるが、これらに限定されるものではない。治療は、顕著な鎮静作用(これに限定されるものではない)などの過剰レベルの副作用なしで、臨床的に重大な鎮痛応答を引き起こすことを包含する。したがって、「痛みの治療」または「痛みを治療する」は、痛みを伴う一次的現象や二次的症状を予防、緩和または改善する活性を意味する。

本明細書で用いる「顕著な鎮静作用なしで」は、患者が、ラムゼイ鎮静スケールにおいてレベル3以下、スタンフォード眠気尺度においてレベル2以下および／または覚醒/鎮静スケールに関する変更オブザーバー評価においてレベル6以上の鎮静レベルを経験することを意味する。

明確化のために別の実施態様との関連で記載される本明細書に記載の特定の特徴は、一つの実施態様において組み合わせて提供されうることもさらに理解される。反対に、簡潔化のために一つの実施態様との関連で記載される様々な特徴は、別々に、あるいは任意の適当なサブコンビネーションにおいて提供されうる。

デクスメデトミジンは哺乳動物に鎮静、麻酔および鎮痛を引き起こす特定のアルファ-２-アドレナリン受容体アゴニストである。ヒトにおいては、デクスメデトミジンは、集中治療室での治療中の、病初に挿管され、人工呼吸器を装着されている患者の鎮静、ならびに外科手術およびその他の医療手当の前および／または中の挿管されていない患者の鎮静用の注射製剤として市販されている。たとえば、米国特許番号6,716,867および6,313,311を参照のこと(それぞれ、その全体において参照することによって本明細書に援用される)。

デクスメデトミジンは、医薬的許容しうる酸と医薬的許容しうる塩を形成することができる塩基性窒素原子を含んでいる。この関係での「医薬的許容しうる塩」とは、デクスメデトミジンの比較的非毒性の無機および有機酸との付加塩を意味する。これらの塩は、デクスメデトミジンの最終単離および精製工程中にその場で（in situ）調製するか、または別途、その遊離塩基形として精製されたデクスメデトミジンを適当な有機もしくは無機酸と反応させ、その後に、生成した塩を単離することによって調製することができる。さらに、塩は、噴霧製剤を製造する製造工程中でも形成することができる。代表的な医薬的許容しうる塩には、ハロゲン化水素酸塩（臭化水素および塩化水素を含む）、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、2-ヒドロキシエチル硫酸塩、およびラウリルスルホン酸塩等が含まれる。たとえば、「Pharmaceutical Salts」、 Bergeら、 J. Pharm. Sci.、1977、66、1-19を参照のこと。デクスメデトミジン塩酸塩は医薬的に許容しうる塩の一例である。デクスメデトミジン塩酸塩の使用は、本明細書で記載した噴霧製剤中でのデクスメデトミジン自体の使用に適しているであろう、なぜならば、いくつかの場合、塩酸塩は大きな水溶解度と雰囲気酸素による酸化に対する安定性を有するからである。

デクスメデトミジン誘導体はプロドラッグを生み出す共有結合性改変を含む。投与に際して、プロドラッグ誘導体は哺乳類によってデクスメデトミジンを生じる化学修飾を受ける。プロドラッグはデクスメデトミジンの生体内分布もしくは薬物動態を好ましい方向に変えるために、または他の望ましい特徴を生み出すために用いることがでる。たとえば、デクスメデトミジンの反応性窒素は、酵素的にもしくは非酵素的に、還元的に、酸化的にもしくは加水分解的に解裂されて活性な薬学的構成要素を発現させる様な官能基によって誘導体化されてよい。特定のタイプのプロドラッグの使用が知られている（たとえば、 R.B. Silverman, 1992,「The Organic Chemistry of Drug Design and Drug ActionAcademic Press, Chp. 8を参照のこと)。たとえば、化合物の最終単離および精製の間に、または精製された遊離塩基の形態にある化合物を別途、適当な誘導体化試薬と反応させて、プロドラッグをその場で（in situ）調製することができる。

本開示は、C_plasma、C_maxに対応する痛みの緩和の開始までの時間が短縮され、T_maxまでの時間が短縮され、哺乳動物において鎮静作用または顕著な鎮静作用なしで痛みの緩和または予防をもたらすことができる、デクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩の鼻腔内製剤が、痛みの治療のために開発されうるという驚くべきかつ予期せぬ結果を記載する。

本発明は、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩を哺乳動物に鼻腔内投与することを含む、哺乳動物において顕著な鎮静作用なしで痛みを治療または予防する方法を提供する。デクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩、またはそれを含む組成物は、組成物が鼻腔内投与されるように従来の方法で投与することができる。すなわち、組成物は、鼻腔に接触する。組成物はまた、たとえば、鼻腔内吸収されるように、組成物を埋め込むことによって投与することができる。

いくつかの実施態様においては、デクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩は、鼻粘膜を通して吸収される。いくつかの実施態様においては、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%の組成物が、鼻粘膜を通して吸収される。いくつかの実施態様においては、デクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩は、口腔粘膜を通して吸収されない。

いくつかの実施態様においては、方法は、鎮静作用または顕著な鎮静作用なしで痛みを治療または予防することを含む。いくつかの実施態様においては、鎮静のレベルは、ラムゼイ鎮静スケールにおけるレベル1以下である。いくつかの実施態様においては、鎮静のレベルは、ラムゼイ鎮静スケールにおけるレベル2以下である。いくつかの実施態様においては、鎮静のレベルは、ラムゼイ鎮静スケールにおけるレベル3以下である。いくつかの実施態様においては、鎮静のレベルは、スタンフォード眠気尺度におけるレベル1以下である。いくつかの実施態様においては、鎮静のレベルは、スタンフォード眠気尺度におけるレベル2以下である。いくつかの実施態様においては、鎮静のレベルは、覚醒/鎮静スケールに関する変更オブザーバー評価におけるレベル6以上である。いくつかの実施態様においては、哺乳動物またはヒトへのデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩の投与直後の時間において、鎮静のレベルは、ラムゼイ鎮静スケールにおけるレベル3以下である。いくつかの実施態様においては、哺乳動物またはヒトへのデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩の投与直後の時間において、鎮静のレベルは、ラムゼイ鎮静スケールにおけるレベル2以下である。いくつかの実施態様においては、哺乳動物またはヒトへのデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩の投与直後の時間において、鎮静のレベルは、ラムゼイ鎮静スケールにおけるレベル1以下である。いくつかの実施態様においては、哺乳動物またはヒトへのデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩の投与直後の時間において、鎮静のレベルは、スタンフォード眠気尺度におけるレベル2以下である。いくつかの実施態様においては、哺乳動物またはヒトへのデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩の投与直後の時間において、鎮静のレベルは、スタンフォード眠気尺度におけるレベル1以下である。いくつかの実施態様においては、哺乳動物またはヒトへのデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩の投与直後の時間において、鎮静のレベルは、覚醒/鎮静スケールに関する変更オブザーバー評価におけるレベル6以上である。

いくつかの実施態様においては、痛みは、特発性疼痛である。いくつかの実施態様においては、特発性疼痛は、神経痛、筋肉痛、痛覚過敏(hyperalgesia)、痛覚過敏(hyperpathia)、神経炎および神経障害である。いくつかの実施態様においては、痛みは、がん、ウイルス感染、身体的外傷、関節炎、頭痛、片頭痛または腰痛に伴うか、またはによって引き起こされる。いくつかの実施態様においては、身体的外傷は、外科手術、火傷、鈍器外傷または事故などで引き起こされうるその他の外傷に伴うか、またはによって引き起こされる。

いくつかの実施態様においては、本明細書に記載の組成物を投与する手段および方法は周知である。投与する手段および方法は、当技術分野において周知であり、当業者は、ガイダンスのための様々な薬理学的参考文献を示すことができる(たとえば、Modern Pharmaceutics、Banker & Rhodes、Marcel Dekker、Inc.(1979)；およびGoodman & Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics、6th Edition、MacMillan Publishing Co.、New York(1980)を参照)。

いくつかの実施態様においては、投与される化合物の量は、治療有効量または鼻腔内有効量である。投与される用量は、治療される被験者の特徴、たとえば、治療される特定の動物、年齢、体重、健康状態、もしあれば併用療法、および治療の頻度に応じて変化しうるものであり、当業者(たとえば、臨床医)によって容易に決定されうる。特定の用量処方の選択は、所望の臨床的応答を得るための臨床医に知られている方法あるいは本明細書に記載の方法にしたがって臨床医によって選択または調節または漸増することができる。さらに、特定の疾患、身体状態または障害の治療および／または予防に有効な本明細書に記載の化合物の量は、疾患、身体状態または障害の性質および程度によって変わり、標準的臨床技術によって決定することができる。さらに、最適用量範囲を特定するのを補助するために、インビトロまたはインビボアッセイを必要に応じて用いることができる。用量は、たとえば、本明細書に記載の用量でありうる。

化合物またはそれを含む組成物は、鼻腔内投与に適した様々な投与剤形で投与されうる。投与剤形中に存在する用量は、医薬的または鼻腔内有効量である。いくつかの実施態様においては、有効量は、痛みを治療または予防するのに十分な量である。いくつかの実施態様においては、有効量は、鎮静作用を生じない量である。いくつかの実施態様においては、有効量は、顕著な鎮静作用を生じない量である。いくつかの実施態様においては、有効量は、痛みを治療または予防するのに十分な量であって、鎮静作用または顕著な鎮静作用を生じない量である。

C_plasmaは、投与後の特定の時間における哺乳動物またはヒトの血漿中のデクスメデトミジンの濃度である。いくつかの実施態様においては、デクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩の鼻腔内有効量は、投与から約15分〜約20分以内に約0.1 ng/mlのC_plasmaをもたらして顕著な鎮静作用のない鎮痛効果をもたらす。したがって、いくつかの実施態様においては、哺乳動物またはヒトへのデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩の投与から約15分〜約20分以内に哺乳動物またはヒトは、約0.1 ng/mlのC_plasmaに達することになる。いくつかの実施態様においては、C_plasmaは、約0.09 ng/ml〜約0.11 ng/ml、約0.08 ng/ml〜約0.12 ng/ml、約0.06 ng/ml〜約0.09 ng/ml、約0.07 ng/ml〜約0.09 ng/mlまたは約0.08 ng/ml〜約0.09 ng/mlである。いくつかの実施態様においては、標的化C_plasmaは、投与から約8分〜約30分以内、約10分〜約30分以内、約12分〜約30分以内、約8分〜約20分以内、約10分〜約20分以内、約12分〜約20分以内、約8分〜約15分以内、約10分〜約15分以内、約12分〜約15分以内、約8分〜約10分以内、約8分〜約12分以内、約15分〜約20分以内、約15分〜約20分以内、約15分以内、約12分以内、約10分以内または約8分以内に達成され、顕著な鎮静作用のない鎮痛効果をもたらす。この時点は、痛みの軽減の開始(すなわち、鎮痛効果)を反映することができる。

いくつかの実施態様においては、痛みの軽減の開始は、約60分以内、約55分以内、約50分以内、約45分以内、約40分以内、約35分以内、約30分以内、約25分以内、約20分以内、約15分以内、約12分以内、約10分以内、約15分以内、約12分以内、約10分以内または約8分以内である。痛みの軽減の開始は、と哺乳動物が、本明細書に記載の化合物または組成物の投与前よりも痛みが少ない感じるときである。いくつかの実施態様においては、痛みの軽減は、完全であり、哺乳動物は、もはや軽減された痛みを感じない。

本発明はまた、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩を成人に鼻腔内投与することによって、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩が、投与後約2時間以内に成人において顕著な鎮静作用をもたらさずに、該時間内に鎮痛効果をもたらすことを含む、成人において顕著な鎮静作用なしで痛みを治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、投与後約1.5時間以内に成人において顕著な鎮静作用がもたらされず、該時間内に鎮痛効果がもたらされる。いくつかの実施態様においては、投与後約1.0時間以内に成人において顕著な鎮静作用がもたらされず、該時間内に鎮痛効果がもたらされる。いくつかの実施態様においては、投与後約45分以内に成人において顕著な鎮静作用がもたらされず、該時間内に鎮痛効果がもたらされる。いくつかの実施態様においては、投与後約1.5時間以内に成人において顕著な鎮静作用がもたらされず、該時間内に鎮痛効果がもたらされる。いくつかの実施態様においては、投与後約30分〜約1.5時間以内に成人において顕著な鎮静作用がもたらされず、該時間内に鎮痛効果がもたらされる。いくつかの実施態様においては、投与後約40分〜約75分以内に成人において顕著な鎮静作用がもたらされず、該時間内に鎮痛効果がもたらされる。いくつかの実施態様においては、投与後約45分〜約70分以内に成人において顕著な鎮静作用がもたらされず、該時間内に鎮痛効果がもたらされる。いくつかの実施態様においては、投与後約50分〜約65分以内に成人において顕著な鎮静作用がもたらされず、該時間内に鎮痛効果がもたらされる。いくつかの実施態様においては、投与後約55分〜約60分以内に成人において顕著な鎮静作用がもたらされず、該時間内に鎮痛効果がもたらされる。

本発明はまた、デクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩を哺乳動物、特にヒトの単鼻孔に鼻腔内投与することを含む、哺乳動物において顕著な鎮静作用なしで痛みを治療または予防する方法を提供する。単鼻孔への投与は、単位用量の一部が両方の鼻腔に投与されるのではなく、単位用量全体が単鼻孔に投与されることを意味する。いくつかの実施態様においては、単位用量は、単鼻孔にのみ投与される。すなわち、もし一用量が4時間毎に投与されるなら、該用量は、4時間毎に単鼻孔にのみ投与される。しかしながら、組成物が投与される単鼻孔は、二つの鼻孔の間で交互であってもよい。いくつかの実施態様においては、方法は、本明細書に記載のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩または組成物を一つ以上の鼻孔(たとえば、二つの鼻孔)に投与しないこと含む。

本発明はまた、約150 μm以下のDv90を有する液滴を含む噴霧器で、デクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物を哺乳動物に鼻腔内噴霧することを含む、哺乳動物において顕著な鎮静作用なしで痛みを治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、噴霧器は、約125 μm以下のDv90を有する液滴を含む。いくつかの実施態様においては、噴霧器は、約100 μm以下のDv90を有する液滴を含む。いくつかの実施態様においては、噴霧器は、約60 μm〜約150 μm、約60 μm〜約125 μm、または約60 μm〜約100 μmのDv90を有する液滴を含む。いくつかの実施態様においては、噴霧器は、約50 μm以上のDv90を有する液滴を含む。いくつかの実施態様においては、噴霧器は、約60 μm以上のDv90を有する液滴を含む。いくつかの実施態様においては、噴霧器は、約70 μm以上のDv90を有する液滴を含む。

いくつかの実施態様においては、本発明は、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩を哺乳動物に鼻腔内投与することによって、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩が、投与から約15分〜約20分以内に約0.1 ng/mlのC_plasmaをもたらして顕著な鎮静作用のない鎮痛効果をもたらし、そして、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩が、投与後約2時間以内に顕著な鎮静作用をもたらさずに該時間内に鎮痛効果をもたらすことを含む、哺乳動物において顕著な鎮静作用なしで痛みを治療または予防する方法を提供する。

いくつかの実施態様においては、本発明は、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩を哺乳動物、特にヒトの単鼻孔に鼻腔内投与することによって、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩が、投与から約15分〜約20分以内に約0.1 ng/mlのC_plasmaをもたらして顕著な鎮静作用のない鎮痛効果をもたらすことを含む、哺乳動物において顕著な鎮静作用なしで痛みを治療または予防する方法を提供する。

いくつかの実施態様においては、本発明は、約150 μm以下のDv90を有する液滴を含む噴霧器で、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩を哺乳動物に鼻腔内噴霧することによって、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩が、投与から約15分〜約20分以内に約0.1 ng/mlのC_plasmaをもたらして顕著な鎮静作用のない鎮痛効果をもたらすことを含む、哺乳動物において顕著な鎮静作用なしで痛みを治療または予防する方法を提供する。

いくつかの実施態様においては、本発明はまた、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩を成人の単鼻孔に鼻腔内投与することによって、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩が、投与後約2時間以内に成人において顕著な鎮静作用をもたらさずに、該時間内に鎮痛効果をもたらすことを含む、成人において顕著な鎮静作用なしで痛みを治療または予防する方法を提供する

いくつかの実施態様においては、本発明はまた、約150 μm以下のDv90を有する液滴を含む噴霧器で、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩を成人に鼻腔内噴霧することによって、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩が、投与から約15分〜約20分以内に約0.1 ng/mlのC_plasmaをもたらして顕著な鎮静作用のない鎮痛効果をもたらすことを含む、成人において顕著な鎮静作用なしで痛みを治療または予防する方法を提供する。

いくつかの実施態様においては、約150 μm以下のDv90を有する液滴を含む噴霧器で、デクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩を哺乳動物、特にヒトの単鼻孔に鼻腔内噴霧することを含む、哺乳動物において顕著な鎮静作用なしで痛みを治療または予防する方法を提供する。

いくつかの実施態様においては、本発明は、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩をヒトの単鼻孔に鼻腔内噴霧することによって、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩が、投与から約15分〜約20分以内に約0.1 ng/mlのC_plasmaをもたらして顕著な鎮静作用のない鎮痛効果をもたらし、そして、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩が、投与後約2時間以内にヒトにおいて顕著な鎮静作用をもたらさずに該時間内に鎮痛効果をもたらすことを含む、ヒトにおいて顕著な鎮静作用なしで痛みを治療または予防する方法を提供する。

いくつかの実施態様においては、本発明は、約150 μm以下のDv90を有する液滴を含む噴霧器で、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩を哺乳動物に鼻腔内噴霧することによって、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩が、投与から約15分〜約20分以内に約0.1 ng/mlのC_plasmaをもたらして顕著な鎮静作用のない鎮痛効果をもたらしそして、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩が、投与後約2時間以内に哺乳動物において顕著な鎮静作用をもたらさずに該時間内に鎮痛効果をもたらすことを含む、哺乳動物において顕著な鎮静作用なしで痛みを治療または予防する方法を提供する。

いくつかの実施態様においては、本発明は、約150 μm以下のDv90を有する液滴を含む噴霧器で、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩をヒトの単鼻孔に鼻腔内噴霧することによって、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩が、投与から約15分〜約20分以内に約0.1 ng/mlのC_plasmaをもたらして顕著な鎮静作用のない鎮痛効果をもたらすことを含む、ヒトにおいて顕著な鎮静作用なしで痛みを治療または予防する方法を提供する。

いくつかの実施態様においては、本発明は、約150 μm以下のDv90を有する液滴を含む噴霧器で、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩をヒトの単鼻孔に鼻腔内噴霧することによって、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩が、投与後約2時間以内にヒトにおいて顕著な鎮静作用をもたらさずに、該時間内に鎮痛効果をもたらすことを含む、ヒトにおいて顕著な鎮静作用なしで痛みを治療または予防する方法を提供する。

いくつかの実施態様においては、本発明は、約150 μm以下のDv90を有する液滴を含む噴霧器で、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩をヒトの単鼻孔に鼻腔内噴霧することによって、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩が、投与から約15分〜約20分以内に約0.1 ng/mlのC_plasmaをもたらして顕著な鎮静作用のない鎮痛効果をもたらし、そして、鼻腔内有効量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩が、投与後約2時間以内にヒトにおいて顕著な鎮静作用をもたらさずに、該時間内に鎮痛効果をもたらすことを含む、ヒトにおいて顕著な鎮静作用なしで痛みを治療または予防する方法を提供する。

本明細書に記載の方法のいずれにおいても、デクスメデトミジンの血漿C_maxは、約0.08 ng/ml〜約0.25 ng/ml、約0.08 ng/ml〜約0.2 ng/ml、約0.1 ng/ml〜約0.2 ng/ml、約0.08 ng/ml〜約0.15 ng/ml、約0.1 ng/ml〜約0.15 ng/mlまたは約0.15 ng/ml〜約0.2 ng/mlである。いくつかの実施態様においては、デクスメデトミジンの血漿C_maxは、約0.08 ng/ml〜約0.2 ng/mlである。いくつかの実施態様においては、デクスメデトミジンの血漿C_maxは、約0.15 ng/mlである。いくつかの実施態様においては、デクスメデトミジンの血漿C_maxは、約0.2 ng/mlである。いくつかの実施態様においては、デクスメデトミジンの血漿C_maxは、約0.25 ng/mlである。

本明細書に記載の方法のいずれにおいても、T_maxは、約60分未満、約50分未満、約40分未満、約35分未満または約30分未満である。いくつかの実施態様においては、T_maxは、約20分〜約60分、約20分〜約50分、約20分〜約40分、約20分〜約30分、約30分〜約60分、約30分〜約50分、約30分〜約40分、約40分〜約60分、約40分〜約50分または約50分〜約60分である。いくつかの実施態様においては、デクスメデトミジンのT_maxは、約1時間以下である。いくつかの実施態様においては、T_maxは、約50分未満である。

本明細書に記載の方法のいずれにおいても、化合物または組成物は、特定のスケジュールにしたがって投与されうる。いくつかの実施態様においては、組成物は、約2時間毎、約4時間毎、約6時間毎、約8時間毎、約10時間毎、約12時間毎または約24時間毎に投与される。組成物は、必要に応じて投与することもできる。
いくつかの実施態様においては、デクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩、またはそれを含む組成物は、約6時間毎に投与される。

本明細書に記載の方法のいずれにおいても、デクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩は、約10 μg〜約100 μg、約10 μg〜約90 μg、約10 μg〜約80 μg、約10 μg〜約70 μg、約10 μg〜約60 μg、約10 μg〜約50 μg、約10 μg〜約40 μg、約10 μg〜約30 μg、約10 μg〜約20 μg、約25 μg〜約100、約25 μg〜約90 μg、約25 μg〜約80 μg、約25 μg〜約70 μg、約25 μg〜約60 μg、約25 μg〜約50 μg、約25 μg〜約40 μg、約25 μg〜約35 μg、約25 μg〜約30 μg、約30 μg〜約45 μg、約35 μg〜約45 μg、約30 μg〜約40 μgまたは約25 μg〜約45 μgの単位用量で投与される。いくつかの実施態様においては、デクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩は、約10 μg、約15 μg、約20 μg、約25 μg、約30 μg、約35 μg、約40 μg、約45 μg、約50 μg、約55 μg、約60 μg、約70 μg、約75 μg、約80 μg、約85 μg、約90 μg、約95 μgまたは約100 μgの単位用量で投与される。いくつかの実施態様においては、デクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩は、約100 μg以下、約90 μg以下、約80 μg以下、約70 μg以下、約60 μg以下、約50 μg以下、約40 μg以下、約30 μg以下、約20 μg以下または約10 μg以下の単位用量で投与される。いくつかの実施態様においては、デクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩は、約10 μg、約25 μg、約30 μg、約35 μg、約40 μg、約50 μg、約75 μgまたは約100 μgの単位用量で投与される。本明細書で述べたように、単位用量は、多くの異なる様式で投与されうる。いくつかの実施態様において、単位用量は、単回点鼻噴霧によって投与される。いくつかの実施態様において、単位用量は、プライミング不要の単回投与用噴霧装置を用いる単回点鼻噴霧によって投与される。単回投与は、点鼻噴霧装置の一回の作動で投与されうる。プライミング不要の噴霧装置の一例として、Aptar Unitdose Intranasal Systemsが挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施態様において、噴霧装置は、約100 μlの量を送達することができる。いくつかの実施態様においては、該量は、約10、20、30、40、50、60、70、80または90 μlである。いくつかの実施態様においては、該量は、約10〜100、約20〜100、約30〜100、約40〜100、約50〜100、約60〜100、約70〜100、約80〜100、約90〜100 μlである。

本明細書に記載の方法のいずれにおいても、方法は、投与後の血圧に影響を及ぼさないかまたは最小の影響しか及ぼさない。いくつかの実施態様においては、本明細書に記載の化合物が投与された直後の時間において血圧に影響はない。いくつかの実施態様においては、本明細書に記載の化合物が投与された直後の時間において血圧における影響は最小限である。いくつかの実施態様においては、哺乳動物の安静時平均動脈血圧は、多くて約5 mmHg、約10 mmHg、約15 mmHg、約20 mmHg、約25 mmHgまたは約30 mmHgまでしか影響されない。安静時平均動脈血圧は、当業者に周知の方法によって測定することができる。いくつかの実施態様においては、デクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩の投与後の血圧における影響は無いか、最小である。

本明細書に記載の方法のいずれにおいても、方法は、さらに、一種以上の追加治療薬をヒトまたは哺乳動物に同時、交互または連続併用で投与することを含む。一種以上の追加の治療薬は、オピオイド鎮痛薬(たとえば、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルフォンなど)、合成オピオイド様鎮痛薬(たとえば、メペリジン、フェンタニル、ペンタゾシン、ブトルファノールなど)または非オピオイド鎮痛薬(たとえば、NSAID、ケタミン、サリチル酸塩、ステロイドなど)などの鎮痛薬；ビタミン；血管拡張薬；ベンゾジアゼピン(たとえば、クロナゼパム、アルプラゾラム、ロラゼパムなど)；トリプタン(および他の片頭痛用化合物)；抗痙攣薬(たとえば、プレガバリン、バルプロ酸、ガバペンチンなど)；抗うつ薬(たとえば、アミトリプチリン、ノルトリプチリンなどの三環系；デュロキセチン、フルオキセチン、ベンラファキシンなどのセロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬)；制吐薬(たとえば、メトクロプラミド、プロクロルペラジン、オンダンセトロン、グラニセトロンなど)；および降圧剤(たとえば、プロプラノロールなどのβ遮断薬およびベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断薬)から選ばれる。

本発明はまた、顕著な鎮静作用なしで哺乳動物において痛みを治療するための、いずれか一種以上の本明細書に記載の組成物を提供する。

本発明はまた、顕著な鎮静作用なしで哺乳動物において痛みを治療するための医薬の製造において使用するための、いずれか一種以上の本明細書に記載の組成物を提供する。

本明細書に記載の方法のいずれにおいても、装置を用いて、デクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩を鼻孔内投与することができる。いくつかの実施態様においては、装置は、定量噴霧装置である。いくつかの実施態様においては、定量噴霧装置は、複数回用量用、単位用量用または二回用量用装置である。

いくつかの実施態様においては、装置は、鼻腔投与に適している。鼻腔投与に適している任意の装置を用いることができる。いくつかの実施態様においては、装置は、定量噴霧装置である。定量噴霧装置は、特定量の組成物を送達することができる。定量噴霧装置は、単位用量、二回用量または複数回用量用装置でありうる。定量噴霧装置を用いて投与することができる医薬有効量は、単位用量装置でありうる。いくつかの実施態様においては、定量は、医薬組成物を鼻腔内送達することができる装置でありうる。定量噴霧装置の例として、ポンプ装置、機械装置、加圧装置および/または電気機械装置である装置が挙げられるが、これらに限定されるものではない。定量噴霧装置の例として、噴霧ポンプ、与圧点鼻噴霧ポンプ、定量バルブ装置、作動噴霧装置、側面作動噴霧装置、シリンジ点鼻噴霧装置(たとえば、鼻腔に噴霧を送達するためのアトマイザーを有するシリンジ)、粘膜用霧化装置(mucosal atomization device)、電気機械式ポンプ装置(カウンター有りまたは無し)などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、定量噴霧装置の例として、Aptar Pharma(Congers、NY)によって製造され、市販されている装置が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、定量噴霧装置の例として、UDS(Aptar Pharma)、BDS(Aptar Pharma)、eDevices(Aptar Pharma)、Equadel(Aptar Pharma)、Latitude(Aptar Pharma)、DF30(Aptar Pharma)、VP7(Aptar Pharma)、Classic Nasal Device(Aptar Pharma)、MAD Nasal Drug Device(Wolf Tory Medical、Inc.)、BD Accuspray SCF(商標)(Becton Dickinson)などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ほかの例として、Aptar Unitdose Intranasal Systemが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

デクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは誘導体の鎮痛鼻腔内製剤を、所定量の活性医薬成分が医薬有効量で被験者に適切に投与されるように、定量投与することができる。たとえば、定量ポンプが装着された密封容器を含むポンプ噴霧システム中に、複数回用量を含有するバルク液体として鼻腔内製剤を充填してもよい。いくつかの実施態様においては、被験者は、噴霧ポンプからの一回以上の作動によるなどの鼻腔内自己投与によって処置される。本明細書に記載する鼻腔内送達の利点は、一回の個別の作動により供給される単回用量によって、量を漸増する能力である。この利点は、標準レジメンにおいて万能サイズの用量(one-size-fits-all dosage)が投与される薬物送達の他の形態(たとえば、パッチ、トローチ剤、錠剤および坐剤)には一般に存在しない。鼻腔内製剤のさらなる利点として、使い易さ、特に担当の健康管理専門家不在の自己投与の場合の使い易さが挙げられる。

いくつかの実施態様においては、定量噴霧装置は、ベースユニット、放出アクチュエータ、装置から放出される製剤のためのオリフィスおよびリザーバーを包含する噴霧送達装置である。リザーバーには、たとえば、製造現場において、患者に分配する前に、デクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩および必要に応じて本明細書に記載したような他の賦形剤を入れる。リザーバーは、作動によって排出される定量のデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは誘導体を含有することができる。リザーバー本体は、その製造が非常に単純であるように、たとえば、単純にプラスチック、ステンレススチールなどのスチール、透明材料などの円筒状の中空の部分によって形成された任意の許容しうる材料であってよい。放出を活性化合物するためのオリフィスに対して移動可能であるアクチュエータは、装置上で、あるいは装置とともに提供されうる。作動運動の過程において、リザーバーは、たとえば、刺すことによって開いて、オリフィスを通って単回用量を投与する。開始位置からの作動移動中に、圧力が上昇する。同じ方向で継続する作動運動の次の部分において、側面の一方において媒体が圧力から開放され、オリフィスに伝えられる。このような様式で、媒体は、圧力の作用によってリザーバーからオリフィスを通って押し出される。

いくつかの実施態様においては、液体製剤がオリフィスから離れるとき、液体の液滴は、オリフィスの形状ならびにかけられた圧力によって影響を受ける軌跡をたどる。いくつかの実施態様においては、液滴サイズ、噴霧の幾何形状および噴霧パターンは、ポンプのデザインおよび／または製剤の特性に応じて変化する。いくつかの実施態様においては、アクチュエータの方向、ポンプのデザインおよび製剤の特性は、噴霧の対称性および形状に影響を及ぼす。噴霧パターンもまた、より広い経路にわたって液滴を分散させることによって化合物が吸収されうる表面領域が増加するように最適化される。装置はさらに、患者による使用および鼻粘膜の特定の領域に投与される噴霧の配置の容易さを促進するように設計されてもよい。

ポンプアクション噴霧は、たとえば、外部の手動または機械的または電気的に開始された圧力などの、作動のための外部圧力の適用を特徴とする。これは、バルブの制御開放などの、圧力の制御された放出によって作動が典型的に達成される、たとえば、噴射剤駆動エアロゾルまたは圧縮ガス噴霧器などの加圧システムとは対照的である。いくつかの実施態様においては、ポンプ噴霧器を用いる。本明細書に記載の製剤を入れたポンプ噴霧器の使用により、液滴の小さい平均直径および制御可能なサイズ分布を有する液滴または粒子の投与が可能になる。いくつかの実施態様においては、加圧噴射剤ガスのリザーバーを含む加圧システム(たとえば、二酸化炭素、窒素、クロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロアルカンなど)は、適当な粒子または液滴を作成することができる。小さすぎる直径を有する液体の液滴または粒子は、投与すると被験者の肺に入る能力を有する。いくつかの実施態様においては、たとえば点滴器で鼻孔に置かれるのとは対照的に、鼻腔内噴霧されることによって送達された製剤の液滴サイズは、さらに、表面領域の増加を提供する。噴霧粒子のサイズおよび噴霧パターンの形状はまた、有効成分が鼻粘膜以外の身体システム(たとえば肺など)に吸収されるかどうかに寄与しうる。

本明細書に記載するように、噴霧ポンプ装置は、予め計量されてもよく、あるいはデバイス計量(device-metered)されてもよい。予め計量された噴霧装置は、予め測定された用量、あるいは製造中に、または使用前に患者によって入れられてよいいくつかのタイプの単位(たとえば、溶液、シングルもしくはマルチブリスターまたはその他の空洞の単回用量)の用量フラクションを含んでもよい。典型的なデバイス計量単位は、患者によって使われた場合に装置自体によって定量噴霧として送達される複数回投与に十分な製剤を含むリザーバーを有する。装置は、送達される薬物物質の量(すなわち、作動当たりの用量)ならびに各投与間の時間の長さの両方を計量することができる。各投与間の時間に限定を与えることは、投薬量を患者に送達することができる頻度が限定されることから、乱用を防止することができる。

本明細書に記載の装置の実施態様は、限定を意図するものではない。いくつかの実施態様においては、デクスメデトミジンを含有する製剤を、交互に、または追加的に、他の鼻腔内投与剤形として提供してもよい。たとえば、鼻腔内組成物を、点滴器または類似の装置による投与に適合する液体として提供してもよい。鼻腔内製剤を、鼻腔内に投与される粉末として提供することもできる。たとえば、製剤の単回用量を分注するために、患者の鼻腔に挿入されるようにアンプルを開口することができるパチンと折り取れる上端をもつ医薬的に許容しうる単位用量アンプルに製剤を充填することができる。

さらにもう一つの実施態様においては、制御放出システムにおいて化合物を送達することができる。一つの実施態様においては、ポンプを用いてもよい(Langer、上記；Sefton、CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.、1987、14、201；Buchwaldら、Surgery、1980、88、507 Saudekら、N. Engl. J. Med.、1989、321、574を参照)。もう一つの実施態様においては、ポリマー材料を用いることができる(Medical Applications of Controlled Release、LangerおよびWise(編)、CRC Pres.、Boca Raton、Fla. (1974)；Controlled Drug Bioavailability、Drug Product Design and Performance、SmolenおよびBall(編)、Wiley、New York(1984)；Rangerら、J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem.、1983、23、61を参照；Levyら、Science、1985、228、190；Duringら、 Ann. Neurol.、1989、25、351；Howardら、J. Neurosurg.、1989、71、105も参照)。Langerによる概説(Science、1990、249、1527-1533)で議論された制御放出システムを用いてもよく、鼻腔内投与用に適合させることができる。

いくつかの実施態様においては、水性デクスメデトミジン鼻腔内組成物を、液滴または微細ミストとして投与してもよい。微細ミストとしての投与は、鼻粘膜上の組成物の沈着を促進することによって、投与の再現性を改善することができる。いくつかの実施態様においては、ポンプ装置を用いて、バルク点鼻液組成物から微細ミストを生成させる。単位用量装置および二回用量装置は、単回装置から送達されうる投薬の総用量および／または総回数を限定して過剰投与／乱用の可能性を低下させることができるので、デクスメデトミジンの噴霧式点鼻薬に、これらの装置を用いることができる。さらに、単位用量装置および二回用量装置は、ポンププライミング(呼び水)のために失われる溶液の必要量を減らすことによって、噴霧量を送達するための充填量が少なくすることができる。いくつかの実施態様においては、製造コストが低いこと、および包装廃棄物が少ないことにより、複数回用量装置を用いる。

本発明はまた、デクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物を含む定量噴霧装置を提供し、ここで、定量噴霧装置は、顕著な鎮静作用なしで哺乳動物において鎮痛性がある医薬組成物の鼻腔内定量噴霧を送達する。

いくつかの実施態様においては、該装置によって生成される定量噴霧は、約150 μm以下のDv90を有する、デクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩を含む液滴を含む。いくつかの実施態様においては、該噴霧は、約125 μm以下のDv90を有する液滴を含む。いくつかの実施態様においては、該噴霧は、約100 μm以下のDv90を有する液滴を含む。いくつかの実施態様においては、該噴霧は、約60 μm〜約150 μm、約60 μm〜約125 μmまたは約60 μm〜約100 μmのDv90を有する液滴を含む。

いくつかの実施態様においては、該装置によって生成される定量噴霧は、約10 μg〜約100 μg、約10 μg〜約90 μg、約10 μg〜約80 μg、約10 μg〜約70 μg、約10 μg〜約60 μg、約10 μg〜約50 μg、約10 μg〜約40 μg、約10 μg〜約30 μg、約10 μg〜約20 μg、約25 μg〜約100、約25 μg〜約90 μg、約25 μg〜約80 μg、約25 μg〜約70 μg、約25 μg〜約60 μg、約25 μg〜約50 μg、約25 μg〜約40 μg、約25 μg〜約35 μg、約25 μg〜約30 μgまたは約25 μg〜約45 μgのデクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩の定量を含む。いくつかの実施態様においては、該装置によって生成される定量噴霧は、約10 μg、約15 μg、約20 μg、約25 μg、約30 μg、約35 μg、約40 μg、約50 μg、約55 μg、約60 μg、約70 μg、約75 μg、約80 μg、約85 μg、約90 μg、約95 μgまたは約100 μgの定量を含む。いくつかの実施態様においては、該装置によって生成される定量噴霧は、約100 μg以下、約90 μg以下、約80 μg以下、約70 μg以下、約60 μg以下、約50 μg以下、約40 μg以下、約30 μg以下、約20 μg以下または約10 μg以下の定量を含む。いくつかの実施態様においては、該装置によって生成される定量噴霧は、約10 μg、約25 μg、約35 μg、約50 μg、約75 μgまたは約100 μgの定量を含む。

いくつかの実施態様においては、該装置によって生成される定量噴霧は、約150 μl以下、約140 μl以下、約130 μl以下、約120 μl以下、約110 μl以下、約100 μl以下、約75 μl以下または約50 μl以下の量を含む。いくつかの実施態様においては、該装置によって生成される定量噴霧は、約150 μl、約140 μl、約130 μl、約120 μl、約110 μl、約100 μl、約75 μlまたは約50 μlの量を含む。

いくつかの実施態様においては、該装置によって生成される定量噴霧は、哺乳動物において、投与から約12分〜約30分以内、約12分〜約20分以内、約15分〜約20分以内または約15分以内に約0.09 ng/ml〜約0.11 ng/ml、約0.08 ng/ml〜約0.12 ng/mlまたは約0.1 ng/mlのC_plasmaをもたらして顕著な鎮静作用のない鎮痛効果をもたらす。いくつかの実施態様においては、該装置によって生成される定量噴霧は、投与から約15分〜約20分以内に約0.1 ng/mlのC_plasmaをもたらす。

いくつかの実施態様においては、定量噴霧は、約60分以内、約55分以内、約50分以内、約45分以内、約40分以内、約35分以内、約30分以内、約25分以内、約20分以内または約15分以内に痛みの軽減の開始をもたらす。

いくつかの実施態様においては、該装置によって生成される定量噴霧は、投与後約2時間以内に成人において顕著な鎮静作用をもたらさずに、該時間内に鎮痛効果をもたらす。いくつかの実施態様においては、成人における顕著な鎮静作用は、投与後約1.5時間以内に成人において顕著な鎮静作用をもたらさないが、該時間内に鎮痛効果をもたらす。いくつかの実施態様においては、成人における顕著な鎮静作用は、投与後約1.0時間以内に成人において顕著な鎮静作用をもたらさないが、該時間内に鎮痛効果をもたらす。いくつかの実施態様においては、成人における顕著な鎮静作用は、投与後約45分以内に成人において顕著な鎮静作用をもたらさないが、該時間内に鎮痛効果をもたらす。いくつかの実施態様においては、成人における顕著な鎮静作用は、投与後約30分〜約1.5時間以内に成人において顕著な鎮静作用をもたらさないが、該時間内に鎮痛効果をもたらす。いくつかの実施態様においては、成人における顕著な鎮静作用は、投与後約40分〜約75分以内に成人において顕著な鎮静作用をもたらさないが、該時間内に鎮痛効果をもたらす。いくつかの実施態様においては、成人における顕著な鎮静作用は、投与後約45分〜約70分以内に成人において顕著な鎮静作用をもたらさないが、該時間内に鎮痛効果をもたらす。いくつかの実施態様においては、成人における顕著な鎮静作用は、投与後約50分〜約65分以内に成人において顕著な鎮静作用をもたらさないが、該時間内に鎮痛効果をもたらす。いくつかの実施態様においては、成人における顕著な鎮静作用は、投与後約55分〜約60分以内に成人において顕著な鎮静作用をもたらさないが、該時間内に鎮痛効果をもたらす。

いくつかの実施態様においては、該装置によって生成される定量噴霧は、哺乳動物において、約0.08 ng/ml〜約0.25 ng/ml、約0.08 ng/ml〜約0.2 ng/ml、約0.1 ng/ml〜約0.25 ng/ml、約0.1 ng/ml〜約0.2 ng/ml、約0.08 ng/ml〜約0.15 ng/ml、約0.1 ng/ml〜約0.15 ng/ml、約0.15 ng/ml〜約0.2 ng/mlまたは約0.15 ng/ml〜約0.25 ng/mlの血漿C_maxをもたらす。いくつかの実施態様においては、該装置によって生成される定量噴霧は、哺乳動物において、約0.08 ng/ml〜約0.25 ng/mlの血漿C_maxをもたらす。いくつかの実施態様においては、該装置によって生成される定量噴霧は、哺乳動物において、約0.08 ng/ml〜約0.2 ng/mlの血漿C_maxをもたらす。いくつかの実施態様においては、該装置によって生成される定量噴霧は、哺乳動物において、約0.15 ng/mlの血漿C_maxをもたらす。いくつかの実施態様においては、該装置によって生成される定量噴霧は、哺乳動物において、約0.08 ng/ml、約0.1 ng/ml、約0.2 ng/mlまたは約0.25 ng/mlの血漿C_maxをもたらす。

いくつかの実施態様においては、該装置によって生成される定量噴霧は、哺乳動物において、約60分未満、約50分未満、約40分未満、約35分未満または約30分未満のT_maxをもたらす。いくつかの実施態様においては、該装置によって生成される定量噴霧は、哺乳動物において、約20分〜約60分、約20分〜約50分、約20分〜約40分、約20分〜約30分、約30分〜約60分、約30分〜約50分、約30分〜約40分、約40分〜約60分、約40分〜約50分または約50分〜約60分のT_maxをもたらす。いくつかの実施態様においては、該装置によって生成される定量噴霧は、哺乳動物において、約1時間未満のT_maxをもたらす。いくつかの実施態様においては、該装置によって生成される定量噴霧は、哺乳動物において、約60分未満、約50分未満、約40分未満、約35分未満または約50分未満のT_maxをもたらす。

いくつかの実施態様においては、哺乳動物への投与直後の時間において、該装置によって生成される定量噴霧は、ラムゼイ鎮静スケールにおけるレベル1、レベル2またはレベル3以下の鎮静のレベルをもたらす。いくつかの実施態様においては、哺乳動物への投与直後の時間において、該装置によって生成される定量噴霧は、ラムゼイ鎮静スケールにおけるレベル3以下の鎮静のレベルをもたらす。いくつかの実施態様においては、哺乳動物への投与直後の時間において、該装置によって生成される定量噴霧は、ラムゼイ鎮静スケールにおけるレベル2以下の鎮静のレベルをもたらす。

いくつかの実施態様においては、哺乳動物への投与直後の時間において、該装置によって生成される定量噴霧は、スタンフォード眠気尺度におけるレベル1またはレベル2以下の鎮静のレベルをもたらす。いくつかの実施態様においては、哺乳動物への投与直後の時間において、該装置によって生成される定量噴霧は、スタンフォード眠気尺度におけるレベル2以下の鎮静のレベルをもたらす。

いくつかの実施態様においては、哺乳動物への投与直後の時間において、該装置によって生成される定量噴霧は、覚醒/鎮静スケールに関する変更オブザーバー評価におけるレベル1またはレベル6以上の鎮静のレベルをもたらす。

いくつかの実施態様においては、該装置によって生成される定量噴霧は、投与後の哺乳動物の血圧に影響を及ぼさないかまたは最小の影響しか及ぼさない。いくつかの実施態様においては、該装置によって生成される定量噴霧は、本明細書に記載の化合物が投与された直後の時間において、血圧に影響を及ぼさない。いくつかの実施態様においては、該装置によって生成される定量噴霧は、本明細書に記載の化合物が投与された直後の時間において、血圧における影響を最小限しか及ぼさない。いくつかの実施態様においては、哺乳動物の安静時平均動脈血圧は、多くて約5 mmHg、約10 mmHg、約15 mmHg、約20 mmHg、約25 mmHgまたは約30 mmHgまでしか影響されない。

いくつかの実施態様においては、本明細書に記載の組成物のいずれかは、さらに、一種以上の他の治療薬を含むことができる。一種以上の追加の治療薬は、オピオイド鎮痛薬(たとえば、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルフォンなど)、合成オピオイド様鎮痛薬(たとえば、メペリジン、フェンタニル、ペンタゾシン、ブトルファノールなど)または非オピオイド鎮痛薬(たとえば、NSAID、ケタミン、サリチル酸塩、ステロイドなど)などの鎮痛薬；ビタミン；血管拡張薬；ベンゾジアゼピン(たとえば、クロナゼパム、アルプラゾラム、ロラゼパムなど)；トリプタン(および他の片頭痛用化合物)；抗痙攣薬(たとえば、プレガバリン、バルプロ酸、ガバペンチンなど)；抗うつ薬(たとえば、アミトリプチリン、ノルトリプチリンなどの三環系；デュロキセチン、フルオキセチン、ベンラファキシンなどのセロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬)；制吐薬(たとえば、メトクロプラミド、プロクロルペラジン、オンダンセトロン、グラニセトロンなど)；および降圧剤(たとえば、プロプラノロールなどのβ遮断薬およびベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断薬)から選ばれる。

他の鎮痛薬の例として、麻酔薬、NSAID、COX-2阻害剤、ステロイドなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の例として、アスピリン、コデイン、オキシコドン、イブプロフェン、ブタルビタール、アセトアミノフェン（APAP）、カフェイン、アスピリン、ヒドロコドン、アセトアミノフェン、プロポキシフェン、n-アセトアミノフェン(n-apap)、プロポキシフェンHCl、酒石酸ブトルファノール、ペンタゾシン-apap、ペンタゾシンナロキソン、トラマドール、トラマドール徐放、フェンタニル、モルヒネ、メペリジンHCl、ヒドロモルフォンHCl、メタドン、レボルファノール酒石酸塩、オキシモルフォン、ブプレノルフィン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ナルトレキソン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、スリンダク、オキサプロジン、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、メクロフェナメート、メロキシカム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、トルメチン、ケトロラクトロメタミン、サルサレート、ジフルニサル、コリンおよびサリチル酸マグネシウム、あるいはその組合せが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書に記載の化合物またはその塩、およびそれを含む組成物を、単独または他の医薬との併用のいずれかで投与することができる。いくつかの実施態様においては、本明細書に記載の組成物を、一種以上の他の鎮痛薬とともに投与することができる。

いくつかの実施態様においては、組成物は、さらに、担体ビヒクルを含む。いくつかの実施態様においては、医薬組成物は、さらに、リン酸ナトリウムおよび／またはクエン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施態様においては、医薬組成物は、さらに、クエン酸ナトリウム、クエン酸および塩化ナトリウムを含む。いくつかの実施態様においては、医薬組成物は、さらに、約0.2%〜約0.3%(w/w)のクエン酸ナトリウムおよび約0.005%〜約0.015%(w/w)のクエン酸を含む。

いくつかの実施態様においては、組成物は、医薬的に許容しうる塩などの塩を含む。いくつかの実施態様においては、組成物は、塩化ナトリウム、塩化カリウムまたはその組合せを含む。いくつかの実施態様においては、組成物は、クエン酸を含む。いくつかの実施態様においては、組成物は、クエン酸ナトリウム、クエン酸および塩化ナトリウム(これに限定されない)などの塩を含む。いくつかの実施態様においては、組成物は、約0.1%〜約0.5%、約0.1%〜約0.4%、約0.2%〜約0.5%、約0.2%〜約0.4%、約0.2%〜約0.3 %(w/w)のクエン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施態様においては、組成物は、約0.005%〜約0.015%、約0.005%〜約0.05%、約0.005%〜約0.004%、約0.005%〜約0.03%、約0.005%〜約0.02%または約0.005%〜約0.0175 %(w/w)のクエン酸を含む。

いくつかの実施態様においては、医薬組成物は、さらに、必要な場合、化学的安定性を増強するのに用いることができるキレート剤または安定剤を含む。適当な安定剤として、たとえば、カルシウム錯化剤であるエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、EDTAの塩、クエン酸、キトサン、ソルビトールおよび酒石酸などのキレート剤または錯化剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。たとえば、EDTAまたはその塩、たとえば、ジナトリウム塩の適切な量は、過剰のカルシウムイオンを複合して、貯蔵中のゲル形成を防止するように組成物に含まれうる。EDTAまたはその塩は、約0.01%〜約0.5%の量で適切に包含されうる。EDTA以外の保存剤を含んでいるこれらの実施態様においては、EDTAまたはその塩、特に、EDTAジナトリウムは、約0.025重量%〜約0.1重量%で存在することができる。特定の理論に縛られることなく、キレート剤は、組成物中のデクスメデトミジンまたはその他の成分の多価カチオン分解を防止することができる。

いくつかの実施態様においては、本明細書に記載の鼻腔内組成物は、必要に応じて、pHの変化に抵抗する酸／塩基対から構成される緩衝系を含むことができる。組成物のpHを、鼻腔噴霧の刺激を制限するように制御することができる。いくつかの実施態様においては、約6.0〜約6.5の溶液pHを、溶液中の薬物を維持しながら、該pHの鼻汁と互換性があるように使用することができる。鼻粘膜と互換性のあるpHを提供する医薬的に許容しうる緩衝液として、クエン酸塩、リン酸塩などが挙げられる。いくつかの実施態様においては、組成物のpHは、7以下、6.9以下、6.8以下、6.7以下、6.6以下、6.5以下、6.4以下、6.2以下または6.1以下である。いくつかの実施態様においては、組成物のpHは、約6〜約6.1、約6〜約6.2、約6〜約6.3、約6〜約6.4、約6〜約6.5、約6〜約6.6、約6〜約6.7、約6〜約6.8、約6〜約6.9または約6〜約7.0である。いくつかの実施態様においては、組成物のpHは、組成物が鼻腔を刺激しないようなpHである。

いくつかの実施態様においては、医薬組成物は、さらに、一種以上の抗菌性保存剤を含む。保存剤の例として、フェニル水銀塩(たとえば、酢酸、ホウ酸および硝酸フェニル水銀)およびチメロサールなどの水銀含有物質；安定化二酸化塩素；塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムなどの第4級アンモニウム化合物；イミダゾリジニルウレア；メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンおよびブチルパラベンなどのパラベン、ならびにその塩；フェノキシエタノール；クロロフェノキシエタノール；フェノキシプロパノール；クロロブタノール；クロロクレゾール；フェノキシエチルアルコール；ジナトリウムEDTA；ならびにソルビン酸およびその塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。組成物中、保存剤は、他の賦形剤の存在下で沈殿してもよい。たとえば、塩化ベンザルコニウムは沈殿することができる。したがって、保存剤が存在するいくつかの実施態様においては、保存剤は、沈殿せずに、組成物中で溶液のままであるものである。適当な保存剤はフェニルエチルアルコールである。たとえば、最終送達システムにおける微生物および真菌の増殖を抑制するために、一種以上の抗菌性保存剤を含むことができる。

いくつかの実施態様においては、医薬組成物は、さらに、一種以上の抗酸化剤を含む。たとえば、酸化の長期影響に対して製剤を安定化するために、必要に応じて適当な抗酸化剤を鼻腔用組成物に含めてもよい。抗酸化剤の例として、ビタミンE（およびその誘導体）、ビタミンC（およびその誘導体）、BHT、BHA、没食子酸プロピル、クエン酸、エリソルビン酸、チオグリセロール、メタ重亜硫酸塩（ナトリウムまたはカリウム）、プロピオン酸、亜硫酸ナトリウムおよびチモールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

いくつかの実施態様においては、医薬組成物は、さらに、一種以上の、適切な使用の促進および/または過剰投与の回避を補助する用量確認賦形剤(dose confirmation excipient)を含む。鼻腔内投与される薬物に療法にとって、薬物療法が適切に行われたかどうかを被験者が決定するのは困難な場合がある。用量確認賦形剤を含めることにより、投与後の被験者に肯定的なフィードバックを提供することができ、用量が鼻腔内に投与されたことが確認される。いくつかの実施態様においては、用量確認賦形剤は、用量が鼻内に投与して取り込まれるか、または沈着されたことを被験者が確認できるようにする匂いがある。他のフィードバックメカニズムを用いて、用量が適切に投与されたことを確認することができる。匂いは、一つの非限定的例である。いくつかの実施態様においては、用量確認賦形剤は、フェニルエチルアルコールである。特定の理論に縛られることなく、用量確認賦形剤は、用量が送達されたことを確認するための患者への感覚フィードバックを提供し、それによって所定の投与計画へのコンプライアンスが向上され、過剰投与の可能性が低減化される。フェニルエチルアルコールは、独特の匂いがあり、前述の組成物において抗菌賦形剤および用量確認賦形剤の両方として働くことができる。

いくつかの実施態様においては、医薬組成物は、さらに、一種以上の保湿剤を含む。保湿剤の例として、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよび糖/糖アルコールまたはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。保湿剤は、保湿効果を提供し、鼻の刺激を低減することができる。

いくつかの実施態様においては、医薬組成物は、さらに、一種以上の浸透圧調節剤を含む。鼻腔内組成物の浸透圧は、鼻腔内薬物取り込みにも関連しうる。適当な浸透圧調節剤として、塩化ナトリウム、デキストロース、糖、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。浸透圧調節剤は、投与される溶液と鼻粘膜の浸透圧を揃えることにより鼻粘膜に対してより刺激の少ない溶液を製造するために、組成物に含まれてもよい。

いくつかの実施態様においては、医薬組成物は、増粘剤を含まない。メトセルE4M(これに限定されるものではない)などの増粘剤を必要に応じて加え、鼻粘膜に注入されるか、または噴霧された溶液の滞留時間を増加させることができる。
しかしながら、デクスメデトミジンの場合、増粘剤の使用は、デクスメデトミジン血漿レベルの低下をもたらす可能性があり、したがって、デクスメデトミジン組成物の迅速な取り込みを意図する場合などの特定の条件下では除外されてもよい。このように、驚くべきことには、鼻腔内組成物の粘度が、有効成分の取り込みに影響を及ぼしうることが見出された。したがって、いくつかの実施態様においては、粘度の増加は、デクスメデトミジンの取り込みを減少させることができる。したがって、いくつかの実施態様においては、該組成物は、液体ビヒクルまたは組成物の粘度を増加させるポリマーを含まない。いくつかの実施態様においては、ポリマーは水溶性ポリマーである。可溶性ポリマーの例として、セルロースエーテル（たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、他のセルロース系ポリマー（メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、ポビドン、ポリビニルアルコール、ガム（たとえば、キサンタンガム）、ポリエチレングリコール（PEG）、ポリエチレンオキシド（PEO）、ヒアルロン酸（及びそれらの誘導体および塩）、カラギーナン、デキストランおよびポロキサマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施態様においては、セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である。したがって、いくつかの実施態様においては、組成物は、HPMCを含まない。いくつかの実施態様においては、鼻腔内組成物の粘度は、水の粘度よりも大きくない。

いくつかの実施態様においては、鼻腔内組成物の粘度は、水の粘度の110%よりも大きくない、120%よりも大きくない、130%よりも大きくない、140%よりも大きくない、150%よりも大きくない、160%よりも大きくない、170%よりも大きくない、180%よりも大きくない、190%よりも大きくない、または200%よりも大きくない。いくつかの実施態様においては、鼻腔内製剤の粘度は、約1 mPa＊s、2 mPa＊s、3 mPa＊s、4 mPa＊sまたは5 mPa＊sである。いくつかの実施態様においては、鼻腔内製剤の粘度は、約1 mPa＊s、2 mPa＊s、3 mPa＊s、4 mPa＊sまたは5 mPa＊s以下である。いくつかの実施態様においては、鼻腔内製剤の粘度は、約1 mPa＊s〜約2 mPa＊s、約1 mPa＊s〜約3 mPa＊s、約1 mPa＊s〜約4 mPa＊s、約1 mPa＊s〜約5 mPa＊s、約1.5 mPa＊s〜約2.5 mPa＊s、約2 mPa＊s〜約3 mPa＊s、約2 mPa＊s 〜約4 mPa＊sまたは約2 mPa＊s 〜約5 mPa＊sである。

組成物の粘度は、様々な方法によって計算することができる。粘度はまた、様々な技術を用いて直接測定することができる。たとえば、組成物の粘度は、以下の方程式にしたがって計算することができる。方程式は、溶液粘度とポリマー濃度の間の近似的関係が、η^1/8＝(C＊α)＋1［ここで、ηはミリパスカル-秒で表される溶液粘度であり；Cは溶液中のポリマー濃度(パーセントで表される)であり；およびαは分子量固有の定数である。］であることを表す。たとえば、αの値は、代入によって計算することができ、次いで、それを用いて所望の濃度における近似粘度を計算することができる。

化合物およびそれを含む組成物が、医薬的に許容しうる希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、疎水性ビヒクル、水溶性ビヒクル、乳化剤、緩衝剤、保湿剤(humectant)、湿潤剤(moisturizer)、可溶化剤、防腐剤などと共に製剤に含まれうることが当技術分野で知られている。いくつかの実施態様においては、化合物およびそれを含む組成物は、医薬的に許容しうる希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、疎水性ビヒクル、水溶性ビヒクル、乳化剤、緩衝剤、保湿剤、湿潤剤、可溶化剤、防腐剤などを含まない製剤に含まれうる。いくつかの実施態様においては、化合物およびそれを含む組成物は、界面活性剤を含まない製剤に含まれうる。医薬組成物はまた、適当な固相またはゲル相担体または賦形剤を含みうる。本明細書に記載の他の賦形剤に加えて、このような担体または賦形剤の例として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施態様においては、本明細書に記載の化合物は、局所鎮痛薬（たとえば、リドカイン）、バリアデバイス（たとえば、GelClair）またはリンス（たとえば、Caphosol）などの作用剤(これらに限定されるものではない)と共に用いられうる。

いくつかの実施態様においては、ヒトに投与する場合、化合物を滅菌することができる。水は、化合物を鼻腔内投与する場合の適当な担体でありうる。生理食塩水および水性デキストロースおよびグリセロール溶液もまた、液体担体として用いられうる。また。適当な医薬担体として、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどの賦形剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤(wetting agent)もしくは乳化剤、またはpH緩衝剤を含むこともできる。

本明細書に記載の組成物は、溶液、懸濁液、エマルション、粉末、徐放性製剤、エアロゾル、噴霧、または本明細書に記載される使用に適した任意の他の形態をとることができる。適当な医薬担体は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、A.R. Gennaro(Editor) Mack Publishing Co.に記載されている。

いくつかの実施態様においては、化合物は、常法にしたがって、ヒトへの投与に適合した医薬組成物に製剤される。いくつかの実施態様においては、化合物は、滅菌等張緩衝液中の溶液であり、たとえば、本明細書に記載の他の成分を含む。必要ならば、組成物はまた、可溶化剤を含むことができる。組成物は、必要に応じて、たとえば、組成物からの刺激による、投与部位における痛みを緩和するために、リドカインなどの局所麻酔薬を含んでもよい。

いくつかの実施態様においては、本発明はまた、一種以上の本明細書に記載の化合物を含んでいる一つ以上の容器を含む医薬パックまたはキットを提供する。このような容器は、必要に応じて、医薬製剤または生物学的製剤の製造、使用または販売を規制する、政府機関によって規定された形式の通知を伴うことができ、該通知は、本明細書に記載する身体状態、疾患または障害を治療するためのヒトへの投与のための製造、使用または販売の政府機関による認可を反映する。いくつかの実施態様においては、キットは、本明細書に記載された複数の化合物を含む。いくつかの実施態様においては、キットは、鼻腔に噴霧または粉末を投与する定量噴霧装置などの鼻腔内投与可能な装置に入れた単回用量などの単回単位投与剤形で本明細書に記載された化合物を含む。

いくつかの実施態様においては、本明細書に記載の成分は、単位投与剤形において別々に、または混合して供給され、たとえば、成分を混合して鼻腔内製剤にすることができる。このような製剤の製造例は、本明細書に記載され、任意の適当な鼻腔内製剤を得るために変更することができる。

医薬組成物は、単位投与剤形にすることができる。このような剤形においては、組成物は、適切な量の有効成分を含有する単位用量に分割することができる。単位投与剤形は、包装された製品にすることができ、パッケージは、個別の量の製品を包含する。投与剤形として、本明細書に記載した任意の剤形が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

いくつかの実施態様においては、本発明の組成物は、溶液中、懸濁液中、エマルションとして、または溶液/懸濁液として、活性薬剤が存在する液体形態である。いくつかの実施態様においては、液体組成物は、ゲルの形態である。他の実施態様のいては、液体組成物は、水性である。他の実施態様においては、組成物は、軟膏の形態である。液体組成物は、噴霧でもありうる。

液体ビヒクルは、デクスメデトミジンが懸濁または溶解される液体を指す。液体ビヒクルの例として、水、生理食塩水、水性溶液、DMSOなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

いくつかの実施態様においては、医薬組成物は、デクスメデトミジンに加えて、以下の成分を含む(すべて、% w/wに基づく)：約0.245%の無水クエン酸ナトリウム、約0.01%の無水クエン酸、約0.7%の塩化ナトリウム、約99.045%の精製水、開始pH6.31を2N水酸化ナトリウムで最終pH約6.78に調節。いくつかの実施態様においては、医薬組成物は、デクスメデトミジンに加えて、以下の成分を含む(すべて、% w/wに基づく)：約0.245%の無水クエン酸ナトリウム、約0.01%の無水クエン酸、約0.1%のメトセルE4M、約0.7%の塩化ナトリウム、約98.945%の精製水、開始pH6.36を2N水酸化ナトリウムで最終pH約6.83に調節。いくつかの実施態様においては、医薬組成物は、デクスメデトミジンに加えて、以下の成分を含む(すべて、% w/wに基づく)：約0.193%のリン酸二水素ナトリウム(一水和物)、約0.162%のリン酸水素二ナトリウム(七水和物)、約0.7%の塩化ナトリウム、約98.946%の精製水、開始pH6.37を2N水酸化ナトリウムで最終pH約6.53に調節。いくつかの実施態様においては、医薬組成物は、デクスメデトミジンに加えて、以下の成分を含む(すべて、% w/wに基づく)：約0.193%のリン酸二水素ナトリウム(一水和物)、約0.162%のリン酸水素二ナトリウム(七水和物)、約0.75%の塩化ナトリウム、約98.896%の精製水、開始pH6.37を2N水酸化ナトリウムで最終pH約6.53に調節。いくつかの実施態様においては、医薬組成物は、デクスメデトミジンに加えて、以下の成分を含む(すべて、% w/wに基づく)：約0.193%のリン酸二水素ナトリウム(一水和物)、約0.162%のリン酸水素二ナトリウム(七水和物)、約0.25%のフェニルエチルアルコール、約0.68%の塩化ナトリウム、約98.616%の精製水、開始pH6.15を2N水酸化ナトリウムで最終pH約6.51に調節。いくつかの実施態様においては、医薬組成物は、デクスメデトミジンに加えて、以下の成分を含む(すべて、% w/wに基づく)：約0.226%の無水クエン酸ナトリウム、約0.024%の無水クエン酸、約0.25%のフェニルエチルアルコール、約0.76%の塩化ナトリウム、約98.64%の精製水、開始pH5.68を2N水酸化ナトリウムで最終pH約6.04に調節。

本明細書に記載のデクスメデトミジンを含む組成物は安定である。0.035%のデクスメデトミジン塩酸塩を含む鼻腔内噴霧製剤では、たとえば、安定性は、貯蔵条件が、25℃、相対湿度60%である場合、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも9ヶ月または少なくとも1年であり、貯蔵条件が、40℃、相対湿度75%である場合、少なくとも1ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月である。

デクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩を、本明細書に記載の任意の方法または装置において用いる場合、デクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩のありとあらゆる代謝物も同様に用いることができることが理解される。

本明細書に開示された本発明がより効率的に理解されるように、以下に実施例を提供する。これらの実施例は、説明のみを目的とし、いかなる方法によっても本発明を制限すると解釈されるべきではないと理解すべきである。

鼻腔内製剤の製造
容器に、精製水、USPを加えた。水に、無水クエン酸、クエン酸ナトリウム二水和物、塩化ナトリウム、フェニルエチルアルコールおよびジナトリウムEDTAを溶解するまで混ぜ合わせた。必要に応じて、pH6.0〜6.5となるように溶液のpHを調節した。混合を継続しながら、デクスメデトミジンHClを加え、溶解させた。デクスメデトミジンHClが最終選択濃度になるように水を加えて調節した。

デクスメデトミジンの鼻腔内製剤
水性噴霧器から、デクスメデトミジンHCl(DEX)の経鼻送達を評価して、顕著な鎮静作用のない鎮痛を提供する薬物動態プロファイルを提供した。送達の経鼻経路は、経口経路(たとえば、頬側、舌下、嚥下)によるか、または直腸経路(たとえば、泡剤、座剤など)、あるいは注射による治療に耐えることができない、あるいは該治療が不本意かもしれない痛みを有する患者によって望まれることが多い。鼻腔内投与されたDEXの評価のために、最初に開発された水性経鼻噴霧器に加えて、本明細書の記載から明らかなように、乾燥粉末、懸濁液および／または蒸気を包含するように製剤を変更することができる。

点鼻液として投与されたDEX水性点鼻組成物の最初のスクリーニングを、イヌモデルにおいて評価した。以下のベース組成において、緩衝液種および粘度の影響を評価した。

DEXをプラセボ系組成物に溶解させて、100 μL容にて50 μgのDEXを送達する製剤溶液を製造した。DEX組成物は以下の通りであった。

DEX点鼻液組成物の濃度は、室温にて、およそ1 g/mLであり、使用される量および体積は交換可能であった。3種のDEX点鼻液組成物をイヌに投与した。驚くべきことに、製剤1-Dexおよび製剤3-Dexなどの増粘剤であるセルロースエーテルを含まない組成物は、投与後15分以内に有意な血漿レベルを提供した。また驚くべきことに、0.1% メトセルE4Mを含み、最も溶液粘度が高い製剤2-Dexは、DEXのごくわずかな血漿レベルをもたらしたが、このことは、溶液粘度の上昇が、鼻腔内送達されたDEXの有効性を低下させることを示す。この結果は予期せぬものであった。

さらなる製剤添加物の影響を、マルチユース水性噴霧ポンプから微細ミストとして送達される水性DEX液により、さらに調査した。インキュベーションかのプラセボ系組成物を調製した。

DEXをプラセボ系組成物の第二セットに溶解させて、100 μL容にて50 μgのDEXを送達する製剤溶液を製造した。DEX組成物は以下の通りである。

DEX点鼻噴霧用組成物の濃度は、室温にて、およそ1 g/mLであり、使用される量および体積は交換可能であった。手動で作動する点鼻ポンプを用いて3種のDEX点鼻噴霧用組成物をイヌに投与した。イヌ実験の結果は、早ければ5分で測定可能な血漿レベルを示し、製剤4-Dex＞製剤5-Dex＞製剤6-Dexの順で血漿レベルは低下した。

さらなるプラセボ系組成物を以下のとおり調製した。

DDEXを第三プラセボ系組成物に溶解させて、100 μL容にて25 μgのDEXを送達する溶液を製造した。DEX組成物は以下の通りである。

DEX点鼻噴霧用組成物の濃度は、室温にて、およそ1 g/mLであり、使用される量および体積は交換可能であった。DEX点鼻組成物は、点鼻噴霧装置から点鼻液または微細ミストとして送達されうる水性溶液として開発された。DEX点鼻組成物は、25 μL〜200 μLの意図したDEX用量を送達するための適当な濃度で精製水に溶解したDEXを最小限で含んでいる。25 μL以下の投与量は、様々な送達をもたらしうるが、200 μL以上の投与量は、鼻腔からの過剰の流出をもたらしうる。水性点鼻組成物は、必要に応じて、DEXの鼻腔内送達を促進するためのさらなる材料を含むことができる。

液滴粒径決定
薬物製品(DEX-IN.02 50μg API/100 μL 鼻腔内スプレーおよびDEX-IN.03 25μg API/50 μL 鼻腔内スプレー)およびプラセボ(DEX-IN.02P 100 μL 鼻腔内スプレー)のインビトロ噴霧ポンプ性能は、マルバーン・スプレーテックを用いるレーザー回折によって測定された液滴サイズ分布に基づくものであった。マルバーン・スプレーテックは、レーザー回折原理に基づいて作動し、点鼻スプレーからの液滴サイズ分布を特徴付けるために通常使用される技術である。液滴サイズ分布は、以下の測定基準によって特徴付けられた：点鼻スプレーのためのFDA CMCガイダンス(2002)および工業のためのFDAドラフトガイダンス：Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action、April 2003による体積分布(Dv10、Dv50、Dv90)、10 μm以下のスパンおよびパーセンテージ(%)。

イヌにおける鼻腔内または舌下投与後のデクスメデトミジン製剤の薬物動態研究
本研究の一つの目的は、イヌにおいて鼻腔内または舌下投与した場合の、複数の実験的デクスメデトミジン製剤の薬物動態を、市販のデクスメデトミジン製剤の薬物動態と比較することであった。各投薬イベントに対し、5匹の雄性イヌに、イヌに100 μL中25 μLのデクスメデトミジン遊離塩基(29.5 μLのデクスメデトミジンHClに相当)を投与した製剤7-Dex以外は、100 μLの製剤中50 μgのデクスメデトミジン遊離塩基(59 μLのデクスメデトミジンHClに相当)および
500 μLの溶液中50 μgのデクスメデトミジン塩基等価物を含むPRECEDEX（登録商標）製剤を、鼻腔内または舌下投与した。投与は、下記表に示すように、最低2日の投薬イベント間隔で、製剤に関して三つのセグメントにおいて、10の投薬イベントで行った：

＊投与量＝50 μLのデクスメデトミジン遊離塩基(59 μLのデクスメデトミジンHClに相当)。
＊＊新たな噴霧器を用いる製剤6-Dexの再投与。
＊＊＊投与量＝25 μLのデクスメデトミジン遊離塩基(29.5 μLのデクスメデトミジンHClに相当)。
デクスメデトミジンについての平均薬物動態パラメーターを以下にまとめる。

NC¹＝排出相のためのデータポイントが不十分であったことにより、値をWinNonlinによって計算することができなかった。
＊新たな噴霧器を用いる製剤6-DEXの再投与。

鼻腔内投与（投薬イベント1〜9）について、デクスメデトミジンのT_maxおよび排出半減期は、 PRECEDEX（登録商標）製剤と、実験的投薬1〜3と5〜9との間で類似していた。PRECEDEX（登録商標）製剤のデクスメデトミジンの平均T_maxは、0.38時間であり、鼻腔内投与された実験的製剤（投与1〜3と5〜9）のデクスメデトミジンの平均T_maxは、0.32時間〜0.80時間の範囲で変動した。RECEDEX（登録商標）製剤のデクスメデトミジンの平均排出半減期は、0.52時間であり、鼻腔内投与された実験的製剤（投与1〜3と5〜9）のデクスメデトミジンの平均排出半減期は、0.43時間〜0.93時間の範囲で変動した。舌下投与(投薬イベント10、製剤DEX-SL.01)について、平均T_maxは、PRECEDEX（登録商標）および実験的投薬1〜9の鼻腔内投与後に得られたT_maxに類似した0.60時間であったが、DEX-SL.01製剤の平均排出半減期は、PRECEDEX（登録商標）および実験的投薬1〜3と5〜9の鼻腔内投与後に得られた排出半減期より長い1.72時間であった。

C_maxおよびAUC_lastに基づいて、鼻腔内投与後のデクスメデトミジン曝露は、製剤3-DEX製剤が最も高かった。製剤3-DEX製剤の平均C_maxは、PRECEDEX（登録商標）の平均C_maxの約140％であったが、製剤3-DEX製剤の平均AUC_lastは、PRECEDEX（登録商標）の平均AUC_lastの約180%であった。製剤6-Dexおよび製剤1-DEX製剤の平均AUC_lastは、PRECEDEX（登録商標）のものと類似していたが、これらの製剤の平均C_maxは、PRECEDEX（登録商標）の平均C_maxの約70&であった。すべての他の鼻腔内投与された実験的製剤の平均C_maxおよびAUC_lastは、PRECEDEX（登録商標）のものよりも低かった。鼻腔内投与後のデクスメデトミジン曝露は、製剤2-DEXおよび製剤7-DEX製剤で最も低かった。驚くべきことに、製剤DEX-SL.01の舌下投与後のデクスメデトミジン曝露は、PRECEDEX（登録商標）の鼻腔内投与よりも実質的に低かった；DEX-SL.01製剤の平均C_maxは、PRECEDEX（登録商標）の平均C_maxの18%であり、DEX-SL.01製剤の平均AUC_lastは、PRECEDEX（登録商標）の平均AUC_lastの34%であった。

NC¹＝排出相のためのデータポイントが不十分であったことにより、値をWinNonlinによって計算することができなかった。＊噴霧器を用いる製剤6-Dexの再投与。

鼻腔内投与(投薬イベント1〜9)について、この表のT_maxは、一般に、PRECEDEX（登録商標）製剤と、実験的投薬1〜3と5〜9との間で類似していた。PRECEDEX（登録商標）製剤の平均T_maxは、1.55時間であり、鼻腔内投与された実験的製剤(投薬1〜3、5〜9) の平均T_maxは、0.65時間〜1.80時間の範囲で変動した。大部分の製剤について、排出半減期は、排出相のためのデータポイントが不十分であるか、または排出相の適合度が低いこと(R2＜0.8) により、計算されないか、または記録されないかのいずれかであった。計算可能な場合、半減期は、1.3時間〜8.7時間の範囲で変動した。舌下投与(投薬イベント10、製剤DEX-SL.01)については、平均T_maxは、PRECEDEX（登録商標）および実験的投薬1〜3と5〜9の鼻腔内投与後に得られたT_maxに類似した1.80時間であった。

C_maxおよびAUC_lastに基づいて、鼻腔内投与後の曝露は、製剤3-DEX製剤が最も高かった。製剤3-DEX製剤の平均C_maxは、PRECEDEX（登録商標）の平均C_maxの約117％であったが、製剤3-DEX製剤の平均AUC_lastは、PRECEDEX（登録商標）の平均AUC_lastの約108%であった。製剤4-DEXおよび製剤7-DEX(製剤7-DEXにより投与されたデクスメデトミジンの量は、他の製剤のものの半分であった)以外は、すべての他の鼻腔内投与された実験的製剤の平均C_maxおよびAUC_lastは、PRECEDEX（登録商標）のものに類似していた。製剤DEX-SL.01の舌下投与後の曝露は、PRECEDEX（登録商標）の鼻腔内投与よりも低かった；DEX-SL.01製剤の平均C_maxは、PRECEDEX（登録商標）の平均C_maxの約61%であり、DEX-SL.01製剤の平均AUC_lastは、PRECEDEX（登録商標）の平均AUC_lastの約57%であった。

本明細書に開示した結果は、驚くべきことに、以前に研究された舌下投与製剤DEX-SL.01と比較すると、鼻腔経路を介して、吸収がより迅速に起こることを明らかにする。したがって、DEXの鼻腔内投与は、舌下もしくは口腔粘膜を通してDEXを投与する方法と比較して、顕著な鎮静作用なしで、血圧に最小の影響しか及ぼさないかまたは影響を及ぼさずに、痛みの軽減および／または痛みの予防をより速く患者に提供することができる。

投薬
投薬のために頭部を反転させ(inverted)、投薬1〜3をマイクロピペットで鼻腔内投与した。投薬量は、100 μLの製剤中の50 μLのデクスメデトミジン遊離塩基(59 μgのデクスメデトミジンHClに相当)であった。市販の鼻腔スプレーボトルを用いて投薬4を投与した。噴霧毎に両鼻孔を交代で、噴霧投薬は、姿勢を正した状態で行なった。頭部は、噴霧投与後30秒〜1分間反転させた。スプレーボトルは、一噴霧当り100 μLを投与し、50 μLのデクスメデトミジン遊離塩基(59 μgのデクスメデトミジンHClに相当)の用量を送達するには5回の噴霧が必要であった。起こりうる交差汚染を防止するために、投薬前に、投薬場所から離れた領域でスプレーボトルをプライミングした。さらに、エアロゾル化した被験物質による、起こりうる血液サンプルの汚染を防止するために、採血場所から離れた領域で投薬を行った。

市販の鼻腔スプレーボトルを用いて投薬5〜7を投与した。噴霧投薬は、姿勢を正した状態で行なった。頭部は、噴霧投与後30秒〜1分間反転させた。スプレーボトルは、一噴霧当り100 μLを投与し、50 μLのデクスメデトミジン遊離塩基(59 μgのデクスメデトミジンHClに相当)の用量を送達するには1回の噴霧が必要であった。起こりうる交差汚染を防止するために、投薬前に、投薬場所から離れた領域で5回の作動を行ってスプレーボトルをプライミングした。さらに、エアロゾル化した被験物質による、起こりうる血液サンプルの汚染を防止するために、採血場所から離れた領域で投薬を行った。

市販の鼻腔スプレーボトルを用いて投薬8を投与した。噴霧投薬は、姿勢を正した状態で行なった。頭部は、噴霧投与後30秒〜1分間反転させた。スプレーボトルは、一噴霧当り100 μLを投与し、50 μLのデクスメデトミジン遊離塩基(59 μgのデクスメデトミジンHClに相当)の用量を送達するには1回の噴霧が必要であった。起こりうる交差汚染を防止するために、投薬前に、投薬場所から離れた領域で5回の作動を行ってスプレーボトルをプライミングした。さらに、エアロゾル化した被験物質による、起こりうる血液サンプルの汚染を防止するために、採血場所から離れた領域で投薬を行った。

市販の鼻腔スプレーボトルを用いて投薬9を投与した。噴霧投薬は、姿勢を正した状態で行なった。頭部は、噴霧投与後30秒〜1分間反転させた。スプレーボトルは、一噴霧当り100 μLを投与し、50 μLのデクスメデトミジン遊離塩基(59 μgのデクスメデトミジンHClに相当)の用量を送達するには1回の噴霧が必要であった。起こりうる交差汚染を防止するために、投薬前に、投薬場所から離れた領域で5回の作動を行ってスプレーボトルをプライミングした。さらに、エアロゾル化した被験物質による、起こりうる血液サンプルの汚染を防止するために、採血場所から離れた領域で投薬を行った。

マイクロピペットを用いて投薬10を投与した。用量は、100 μLの製剤中の50 μLのデクスメデトミジン遊離塩基(59 μgのデクスメデトミジンHClに相当)であった。

鼻腔内投与のために、製剤は、鼻腔内に投与された。投薬後、イヌの鼻孔を閉じたままにし、頭部を約1分間反転させた。各投薬イベントは、最低2日間の間隔を空けて分離し、適切な休薬を行った。
投薬後、血液サンプルを得、DEX血漿レベルについて試験した。

ヒトにおいて鼻腔内投与されたデクスメデトミジンの薬物動態
四つの異なるDEX製剤を用いた。10分間にわたって静脈内投与される25 μgの投薬量でのPRECEDEX（登録商標）(処置A)、および三つの異なる鼻腔内用量または製剤。製剤B(1回噴霧で一方の鼻孔に100 μl中で35 μg投与)；製剤C(二つの鼻孔を介して合計35 μg投与)；および製剤D((1回噴霧で一方の鼻孔に50 μl中で17.5 μg投与)。

[1]C_maxおよびAUC_0-24の幾何平均(CV%)；T_maxのメジアン(分、max)；およびt_1/2の算術平均±SD；† n=11；‡ n=10；§ n=4；# n=1。

観察された薬物動態は、単鼻孔への一回噴霧を介した用量の投与が、二つの鼻孔二回の噴霧を介して投与された同じ合計用量(半分の用量が、各鼻孔に投与されている)と比較して、より良いC_max、および、より短いT_maxを提供するという驚くべき結果を明らかにした。この結果は、予想しえなかったものであり、部分的には、表面領域比較により当業者によって予想されたものの逆である。処置Bによってもたらされた平均血漿濃度は、投薬後20分以内に最小標的濃度(0.1 ng/ml)に達した。単鼻孔への投与のこの驚くべき結果は、標的患者集団において、より迅速な活性(たとえば、痛みの軽減など)の開始を促進することができる。において観察された吸収速度は、これまでに研究された非IV製剤または投与経路よりも迅速であった。この予期せぬより迅速な吸収は、鎮痛効果の迅速な開始を可能にする。実際に、鎮痛効果は、20分以内に始まることができる。17.5および35 μgの鼻腔内投与により達成された血漿濃度を図１に示す。

投薬
健康なボランティアに、選択した用量を鼻孔内投与するか、または指示された場合、別の投与経路で投与した。処置しない鼻孔を指で覆うと同時に、単鼻孔に投与した。血液サンプルを採取し、示したとおり、DEX濃度を測定した。

健康なボランティアにおける、鼻腔内デクスメデトミジンの安全性、認容性および薬物動態の第１相、２期、非盲検、反復投与評価
この研究の第一の目的は、健康な雄性および雌性被験者における鼻腔内デクスメデトミジンの反復用量の薬物動態プロファイルを評価することである。この研究の第二の終点は、健康なボランティアにおける鼻腔内デクスメデトミジンの安全性および認容性を評価することである。

方法論
これは、鼻腔内デクスメデトミジンの安全性、認容性および薬物動態を調査するための、健康な被験者における第１相、非盲検、２期、反復投与研究である。合計12人の被験者(男性6人および女性6人)が計画され、登録された。年齢18〜50歳(両端を含む)の健康な被験者を、米国にある一つの研究施設にて、試験薬物投与の前28日以内に、参加についてスクリーニングした。スクリーニング滞在中に、病歴、身体検査、基本臨床試験、12リード心電図(ECG)、妊娠検査、バイタルサイン要素およびインフォームドコンセントを完了した。

すべての試験用量は、左鼻孔への単回100 μL噴霧として投与された35 μg用量のDEX IN.01であった。DEX-IN.01は、各100 μLの溶液の溶液中に、35 μgのデクスメデトミジンならびにクエン酸、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、フェニルエチルアルコール、ジナトリウムEDTAおよび精製水などの賦形剤を含んだ。DEX-IN.01の投与は、治療割り当てにしたがって、鼻孔投与用100 μLスプレーノズルを利用した。

期間１の間、被験者は、6時間間隔で試験薬物の投与を2回受けた。期間２の間、試験参加者は、6時間間隔で試験薬物の投与を7回受けた。試験期間は、期間１の最終投与と期間２の最初の投与の間で少なくとも24時間空けた。

期間１の間、被験者は、投与(第1日)の前の晩から用量２の後約18時間(第2日)隔離された。期間２の間、被験者は、投与(第1日)の前の晩から最後の試験投薬の後約24時間(第3日隔離された。隔離されている間、被験者は、標準的な日々の食事を付与された。

鼻腔内投与されたデクスメデトミジンおよびその代謝物の薬物動態プロファイルを評価するために、各試験期間中、一連の血液サンプルを一定の間隔で採取した。K₂EDTAで処理した6 mLの真空採血管に全血を採取した。

血漿サンプルは、投薬後60分間の計画された投与後時間の±2分以内に採取され、投薬後75分〜6時間に採取されるサンプルは、±5分以内に採取され、投与後12時間を越えて採取されるサンプルは、計画された投与後時間の±15分以内に採取された。すべてのイベントについて、実際の時間が記録され、特定の範囲の外側の偏差は、被験者の試験記録において明確に文書化されることが必要であった。

各サンプルの採取の直後に、採血管をゆっくりと反転させ、次いで、ウエットアイス(wet ice)の中に置いた。30分以内に引き出し、約2,000×gにて10〜15分間、採血管を遠心分離して、血漿から細胞を分離した。分離のための補助を使用することはなかった。清浄なピペットで血漿の二つのアリコート(それぞれ、≧0.5 mL)を各サンプルから移し、等量で二つのポリプロピレンス貯蔵管(storage tube)に入れた。貯蔵管に以下の情報のラベルを貼った：プロトコル番号、被験者番号、サンプルの試験日および相対時間(たとえば、期間１、用量１、投薬後10分)および分析される生物学的マトリックス(たとえば、血漿)。採血から60分以内に、貯蔵管を-20℃以下の冷凍庫に入れた；貯蔵管は、分析用に持ち出すまで冷凍庫に保管した。

期間１における薬物動態分析のために、各試験用量の投与の前後に、被験者から12個の血液サンプルを採取した。これらは、以下の、投与前(0時間)および試験医薬の各投薬後のおよその時点で採取した：10、20、30、45、60および90分、ならびに2および4時間；用量２の6、12および18時間後の時点でさらなる血液サンプルを採取した。期間２において、用量１および用量７の投与の前後に、各被験者から13個までの血液サンプルを採取した。これらは、以下の、投与前(0時間)および試験医薬の各投薬後のおよその時点で採取した：10、20、30、45、60および90分、ならびに2および4時間；用量７の6、12、18および24時間後の時点でさらなる血液サンプルを採取した。用量２から用量６の血液サンプルは、投与前(0時)のみにおいて採取した。

試験滞在および割り当てられた時点をまとめた以下の表は、全体的な試験、期間１、期間２の用量１および７ならびに期間２の用量２〜６を提供する。
表： 試験滞在のまとめ

試験対象患者基準
被験者は、試験に参加するための以下の基準を満たした：1)年齢18〜50歳(両端を含む)の男性または女性；2)妊娠の可能性のある女性被験者は、外科的に無菌であり、試験完了までは、二重バリア避妊を使用するか、禁欲を遵守する(性行為の際は二重バリア避妊を使用することに同意しなければならない)か、またはFDAにより認可された挿入可能、注射可能、経皮もしくは経口の避妊薬を併用で用い、試験薬物の投与前に行う血清妊娠試験の結果が陰性であり、次の尿妊娠試験の結果が陰性である（閉経後の女性［少なくとも2年間無月経］もまた、参加する資格がある）；3)ボディ・マス・インデックス(BMI)≦32 kg/m²および体重50〜95 kg(両端を含む)；および4)試験手順を理解し、試験プログラムの参加に同意し、自発的に同意書を提出することができた。

投与された処置
試験担当者は、処置スケジュールにしたがって、試験薬物のすべての用量を投与した。デクスメデトミジンの用量は、鼻腔内送達装置を用いて左鼻孔に投与された。用量は、処置しない鼻孔を指で覆うと同時に、割り当てられた鼻孔に投与された。被験者の頭部をまっすぐに保ち、処置鼻孔へ噴霧アプリケーターをおよそ1/2挿入した。ポンプが押され、用量が送達されると、被験者は、処置鼻孔を通して吸入した。

試験薬物の投与後、参加者は試験施設の周囲を移動し、激しくない活動を行うことを許可された。被験者は、試験担当者の同伴なしに試験施設の周囲を移動することが被験者にとって安全ではないと試験責任医師が判断した場合、一定の時間座ったままでいることを要求された。

続いて、17.5および35 μgの用量での単回およびペア噴霧投与を用いてDEX-INが評価される、健康なボランティアでの単回用量試験において用量を評価した。観察された薬物動態に基づいて、単鼻孔に投与された35 μg用量レベルが、標的である血漿濃度を達成することをさらに探求するのに最も適していることが決定された。17.5および35 μgの鼻腔内用量により達成された血漿濃度を図１に示す。

ラムゼイ鎮静スケール
試験責任医師または被指名人は、ラムゼイ鎮静スケールを用いて各被験者の鎮静度を評価した。各時点における各被験者について、ラムゼイ格付け区分にしたがって、鎮静度を評価した。ラムゼイ鎮静スケールを、投与前（0時間）および各投与後30、60および90分の時点で行った。すべてのスコアは、投薬後6時間以内に、それらのベースライン(スコア２)に戻った。試験の過程中に、RSSスコアの5が二人の被験者に割り当てられたが、大部分の被験者は、顕著な鎮静作用を経験しなかった。被験者は、6時間毎に試験用量を投与され、期間２の間の7回の投与について、各投与に続いて、24時間体制で安全性モニタリング活動が行われた；このスケジュールの交絡効果は、評価ツール／結果において取り扱われていない。

評価基準
血漿中のデクスメデトミジンおよびその主要代謝物(ORM-14305)の濃度のための薬物動態パラメーターを、期間１中の用量１および２、ならびに期間２中の用量１および７に対して計算した。計算されたパラメーターとして、ピーク(最大)観察血漿薬物濃度(C_max)、C_maxに対する時間(T_max)、定量化できる血漿薬物濃度である0時間から最終サンプリング時間(t)の濃度時間曲線下領域(AUC_0-t)、投与後0時間から6時間のAUC(AUC_0-6)、0時間から無限のAUC(期間１の用量２および期間２の用量７のAUC_0-∞)、および最終相の排出半減期(期間１の用量２および期間２の用量７のt_1/2)が挙げられる。

結果
観察されたデクスメデトミジンの薬物動態パラメーター、C_max、T_maxおよびAUC_0-6を下記の表に示す。

デクスメデトミジンの薬物動態パラメーター

用量間の薬物動態パラメーターの比較

観察された平均デクスメデトミジン血漿濃度(ng/mL)

観察された平均ORM-14305血漿濃度(ng/mL)

これらの結果を図２に示す。

この試験は、鼻腔内投与による反復投与の安全性および認容性をサポートした。6時間の投薬間隔で投与される場合、用量1〜用量7のAUCと比較して、デクスメデトミジンの蓄積の証拠はほとんどなかった。6時間間隔で投与される7回までの投与において、DEX-IN.01が、反復投与において認容性が良好であることが実証された。副作用の明らかな増加、バイタルサインの変化または反復投与による重篤な鼻への刺激はなかった。35 μgの初期用量として投与される場合、DEX-IN.01は、1.01-1.26時間(メジアン)後に、0.09-0.12 ng/mLの平均C_maxというピーク血漿濃度に達した。試験中の様々な時点での被験者において顕著な鎮静作用は観察されなかった。

慢性腰痛患者における鼻腔内デクスメデトミジンの有効性、安全性および薬物動態の無作為、二重盲検、プラセボ対照、３期交差評価
慢性腰痛患者における、プラセボと比較しての、鼻腔内デクスメデトミジンの二つの用量レベル(DEX-IN.02およびDEX-IN.03)の有効性、安全性および薬物動態を評価するために試験を行った。

方法：3ヶ月以上継続し、24時間ベースライン疼痛強度≧4(0-10スケール)である慢性腰痛の症状を有する成人被験者は、参加する資格があった。DEX-IN.02(50 μg；50 μg/100 μL)、DEX-IN.03(25 μg；25 μg/50 μL)および対応するプラセボからなる治療群に、被験者を無作為に割り当てた。プライミング不要の単回用量噴霧装置を用い、鼻腔内噴霧として、試験用量を投与した。用量を単鼻孔に投与した。投与装置を適切な容量の薬物溶液で満たし、デクスメデトミジンの指定された25または50 μg用量を送達した。投薬間に少なくとも24時間の休薬を挟んで、試験用量を連日投与した。基準の長期鎮痛療法を受けている被験者は、試験期間を通して彼等の投薬計画を継続することを許可されたが、試験治療の2時間以内には投与を行わなかった(鎮痛救護(analgesic rescue)が必要でない限り)。救護鎮痛は、個々の基準鎮痛投薬計画にしたがって、被験者が要求すれば利用可能であった。

有効性評価は、疼痛強度(PI)、疼痛緩和(PR)およびグローバル・メディケーション・パフォーマンス(GMP)の測定を含んだ。投与後の複数の時点で、有効性測定を用いて、疼痛強度差(PID)、合計疼痛強度差(SPID)および総疼痛緩和(TOTPAR)を計算し、療法に対して部分および完全応答した被験者の数を決定した。安全性評価は、バイタルサインの収集、鼻の症状の評価、鎮静および副作用を含んだ。薬物動態分析のために、投与後の最初に12時間にわたって、インターバルを置いて血漿サンプルを集めた。

結果：試験では、24人の被験者が登録され、DEX-IN.02、DEX-IN.03およびプラセボで処置された；すべての登録された被験者は、すべての計画された試験投与を完了した。被験者は、主として白人(91.7%)で、男性(58.3%)であり、平均年齢は、33.7±10.19歳であった。被験者は、主として内臓痛(91.7%)を有しており、平均疼痛症状暦は、持続的な6.75±6.85年であった。被験者の1/3は、彼等の疼痛症状に対してオピオイド鎮痛薬を用いていた。

被験者のPID値における平均改善は、投与後45分〜2時間において、プラセボと比較して、50 μg用量(DEX-IN.02)について有意に大きかった(45分：2.2 対1.2、p=0.0291；1時間：2.2対0.8、p=0.0082；1.5時間：2.2対0.7、p=0.0028；2時間：2対0.9、p=0.0126)。
平均SPID値は、投与後60分の時点で、プラセボよりも、50 μg用量について有意に大きかった(7.1対3.6；p=0.0352)。平均TOTPARは、投与後45分および60分の時点で、プラセボよりも、50 μg用量について有意に高かった(それぞれ、4.3対2.5；p=0.0298および6.2対3.3；p=0.0097)。試験の結果を以下の表に示す。

表：投与後のすべての時点における平均±SD PID値の要約

表：平均±SE SPID値の要約

表：平均±SE TOTPAR値の要約

平均GMPスコアは、投与後30分および60分の時点で、3つの処置グループすべての間で類似していた。50 μgデクスメデトミジン処置グループは、プラセボグループにおける90分の時点での4人の被験者および2時間の時点での3人の被験者と比較して、投与後15分以降のすべての時点において、≧33%および≧50%の改善を示す被験者が多かった；11人のDEX-IN.02処置被験者は、90分の時点で、≧50%の改善を示し(95% CI、1.02-7.44)、10人の被験者は、2時間の時点で、≧50%の改善を示した(95% CI、1.05-10.63)。いずれの処置グループにおいても、救急医薬処置を必要とする被験者はなかった。

副作用は、一般に、DEX-IN処置被験者において穏やかであり、5つのイベント(事象)が重篤度において中程度であると決定された(血圧減少2人、めまい1人、傾眠1人および低血圧の低下1人)。試験実行中に起こる有害事象(AE)による重篤有害事象(SAE)、死亡または禁断症状なし。収縮期および拡張期血圧(それぞれSBPおよびDBP)の変化は、DEX-IN.02処置被験者において、DEX-IN.03およびプラセボ処置被験者よりも大きかった。心拍数(HR)の変化は、 DEX-IN.03およびプラセボ処置後と同様であったが、DEX-IN.02処置被験者における心拍数の減少はより大きく；ベースライン以下の最大平均パーセント変化は、プラセボについて-1%であり、DEX-IN.02について-9%であったが、DEX-INの平均HRは、ベースライン以下には決してならなかった。鼻の刺激について鼻評価の結果は、投与後1時間の時点で、DEX-IN.02処置被験者において平均スコアが1を超えず、すべての時点において、すべての処置グループ間で類似していた(0-10のスケール)。DEX-IN.02処置グループの被験者は、投与後60分で、最高のスタンフォード眠気尺度値を経験し、17人の被験者がスコア≧5を報告した。

DEX-IN.03の単回用量(25 μg)は、0.11 ng/mLの平均C_maxおよび0.75時間のメジアンT_maxをもたらしたが、DEX-IN.02の単回用量(50 μg)は、0.25 ng/mLの平均C_maxおよび0.51時間のメジアンT_maxをもたらした。インキュベーションかの表は、これらの結果を要約したものである。

表：観察された平均デクスメデトミジン血漿濃度 (ng/mL)

表：デクスメデトミジンの観察された薬物動態

この試験は、鼻腔内経路が、デクスメデトミジンを投与する実行可能な非侵襲的手段であることを明らかにする。DEX-IN.02およびDEX-IN.03の投与は、より迅速な吸収をもたらし、これまでに検討された製剤よりも、より高いデクスメデトミジン最大血漿濃度が得られた。SPIDおよびTOTPAR値の分析は、慢性腰痛の被験者における、投与後45分で開始する、25 μg用量またはプラセボと比較した場合の、鼻腔内デクスメデトミジンの50 μg用量の有意な鎮痛効果を実証する。全体として、DEX-INは、認容性が良好であった；報告された有害事象は、一般に、重篤度において軽度であり、重篤な有害事象は報告されなかった。

Claims (12)

1. ヒトにおいて、投与直後の時間に鎮痛効果をもたらすための鼻腔内医薬の製造のための、デクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩の使用であって、
   デクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩が、約2時間毎、約4時間毎、約6時間毎、約8時間毎、約10時間毎、約12時間毎または約24時間毎に、35 μg、40 μgまたは50 μgの単位用量でヒトの単鼻孔への１回噴霧で投与される、使用。
2. デクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩が、40 μgまたは50 μgの単位用量で投与される、請求項１に記載の使用。
3. 医薬的に許容しうる塩が、塩酸塩である、請求項１または２に記載の使用。
4. デクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩が、一種以上の追加の治療薬とともに投与される、請求項１〜３のいずれか一つに記載の使用。
5. 一種以上の追加の治療薬が、オピオイド鎮痛薬；非オピオイド鎮痛薬；ビタミン；血管拡張薬；ベンゾジアゼピン；トリプタン；抗痙攣薬；抗うつ薬；制吐薬；および降圧剤から選ばれる請求項４に記載の使用。
6. デクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩が、約6時間毎にヒトに投与される、請求項１〜５のいずれか一つに記載の使用。
7. ヒト成人が、がん、ウイルス感染、身体的外傷、関節炎、頭痛、片頭痛または腰痛に伴うか、または、それらによって引き起こされる特発性疼痛を有する、請求項１〜６のいずれか一つに記載の使用。
8. 特発性疼痛が、神経痛、筋肉痛、痛覚過敏(hyperalgesia)、痛覚過敏(hyperpathia)、神経炎または神経障害である、請求項７に記載の使用。
9. 身体的外傷が、外科手術、火傷または鈍器外傷に伴うか、または、それらによって引き起こされる、請求項７に記載の使用。
10. デクスメデトミジンまたはその医薬的に許容しうる塩が、定量噴霧装置で鼻腔内投与される、請求項１〜９のいずれか一つに記載の使用。
11. 定量噴霧装置が、複数回用量、単位用量または二回用量用装置である、請求項１０に記載の使用。
12. 定量噴霧装置によって製造された定量噴霧が、150 μl以下、140 μl以下、130 μl以下、120 μl以下、110 μl以下、100 μl以下、75 μl以下または50 μl以下の量を含む、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の使用。

Images