HU230374B1 - Gyógyszerkészítmény buprenorfin hosszan tartó analgetikus hatásának kiváltására - Google Patents
Gyógyszerkészítmény buprenorfin hosszan tartó analgetikus hatásának kiváltására Download PDFInfo
- Publication number
- HU230374B1 HU230374B1 HU0002342A HUP0002342A HU230374B1 HU 230374 B1 HU230374 B1 HU 230374B1 HU 0002342 A HU0002342 A HU 0002342A HU P0002342 A HUP0002342 A HU P0002342A HU 230374 B1 HU230374 B1 HU 230374B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- approx
- hours
- buprenorphine
- dosing period
- transdermal
- Prior art date
Links
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 title claims abstract description 215
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 title claims abstract description 213
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 title abstract description 18
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 title 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 31
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 26
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N oleic acid oleyl ester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 claims description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 abstract description 182
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 abstract description 68
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 74
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 36
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 36
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 15
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 14
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 12
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 9
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 9
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 9
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 8
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 8
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 8
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 8
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 7
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 7
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 7
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 7
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 7
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 7
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 7
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 5
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 5
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 5
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 5
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 5
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YOYLLRBMGQRFTN-IOMBULRVSA-N Norbuprenorphine Chemical compound C([C@@H](NCC1)[C@]23CC[C@]4([C@H](C3)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)C3=CC=C(O)C5=C3[C@@]21[C@H]4O5 YOYLLRBMGQRFTN-IOMBULRVSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 3
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 3
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 208000000003 Breakthrough pain Diseases 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000000774 hypoallergenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 2
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 2
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000002385 psychotomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical class CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 102000006734 Beta-Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010087504 Beta-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004821 Contact adhesive Substances 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical class CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910001583 allophane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229940087828 buprenex Drugs 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940099191 duragesic Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000010235 enterohepatic circulation Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HIHIPCDUFKZOSL-UHFFFAOYSA-N ethenyl(methyl)silicon Chemical compound C[Si]C=C HIHIPCDUFKZOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001038 ethylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- 239000002632 kappa opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012035 limiting reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N morphinan Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@]23CCCC[C@H]3[C@@H]1NCC2 INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920000131 polyvinylidene Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013138 pruning Methods 0.000 description 1
- 230000004800 psychological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002321 radial artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical group FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZCOBSUOFHDEE-UHFFFAOYSA-N tetrapropyl silicate Chemical compound CCCO[Si](OCCC)(OCCC)OCCC ZQZCOBSUOFHDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003106 tissue adhesive Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY BUPRENORFiN hosszan tartó analgetikus
HATASANAK KIVALTASARA
A találmány olyan buprenortín-tartalmú gyógyszerkészítményre, annak előállítására és alkalmazására vonatkozik, amely hosszantartó és hatásos fájdalomcsillapításra alkalmas.
Minden nyújtott hatóanyag-leadásé gyógyszerkészítménynek az a célja, hogy a gyógyszer beadása után hosszabb Ideig tartó farmakológia! hatást biztosítson az azonos hatóanyagot tartalmazó azonnali hatóanyag-leadásé készítmények beadása után általában tapasztaltnál, A hatásosság hosszabb Időtartama számos olyan sajátos terápiás előnyt jelenthet, amelyek azonnali hatóanyag-leadásé készítményekkel nem érhetők el, A nyoitott hatóanyag-leadásé orális analgetlkus (fájdalomcsillapító) készítmények által biztosított hosszantartó fájdalomcsillapítás előnyeit általánosan elismerik és nyújtott hatóanyag-leadásé orális analgetlkus opiold-készltmények kereskedelmi forgalomban vannak.
Különösen kívánatos a hosszantartó fájdalomcsillapítás a mérsékelttől az erősig terjedő tartományba eső fájdalomtól szenvedő, például rákos betegeknél, A rendelkezésre álló orális készítmények pl. úgy biztosítanak kb, 12 (és néha 24) órán át tartó hatást, hogy a szert naponta csak 1-3-szor kell a páciensnek beadni. A morfint például, amelyet az opioid anaigetikumok prototípusának tekintünk, naponta kétszer beadandó szabályozott hatóanyag-leadásé orális készítménnyé íormuiálíák (pl a The Purdue Frederick Company cég kereskedelmi forgalomban levő MS Centin® tablettái)
t) valósi a transzdermáiís hatőanyagbevltelre alkalmas rendszerek (eszközök), amelyeket pl. transzdermáiís (hatóanyag)beviteíi, transzdermáiís (hatóanyag)leadő, transzdermális (hatóanyag)adagoío, transzdermáiís (hatóanyag)bej altató eszközöknek is szokás nevezni, ilyenek pl, a transzdermális ta lis tapaszok általában valamely gyógyszer-hatóanyagot (|
analgetlkumot), az opioidot vagy egyéb hatőanyago(ka)f tartalmazó rezervoárt vagy mátrixot, és a transzdermális eszköznek, a bőrhöz tapadását biztosító ragasztó anyagot tartalmaznak, lehetővé téve, hogy a hatóanyag az eszközből a ~2~ páciens bőrén át annak a szervezetébe juthasson. Amint a hatóanyag behatói a hörrétegbe, a véráram abszorbeálja azt. és ott kifejtheti kívánt farmakoterápiás hatását, pl. a fájdalomcsillapítást.
Eltervezlek olyan transzdermáiis hatóanyagbevitelre alkalmas eszközt is, amelyben valamely opioid anaigefikum a hatóanyag. Kereskedelmi forgalomban van például egy opioid anaigefikum transzdermáiis formulációja, a Duragesíc® (forgalmazza a Janssen Pharmaeeotieaí cég; hatóanyaga a fentanll). A Duragesíc® tapasz állítólag 48 - 72 érán (2-3 napon) át kielégítő mértékű fájdalomcsillapítást képes biztosítani.
Nyújtott analgetlkos hatásra a buprenorfin féiszmteiikus opíát is számításba került. Habár az irodalomból ismertek az opioid analgetikumok más típusainak (pl. a fent tárgyalt fentaniinak) a transzdermáiis formulációi, a transzdermáiis buprenorfinbevíteire alkalmas eszközök azért különlegesen érdekesek, mert a ana emel' buprenorfin olyan hatásos részleges agonista kívánatos terápiás tulajdonságai vannak. A buprenorfin például 5Q-1ÖÖ-szor hatásosabb a morfinnál, de a terápiás indexe a morfinénál sokkal biztonságosabb (lásd Wallenstein SL és munkatársai, Crossover trlals in Chnsoal Analgesio Assays: Stúdiós of Buprenorphine and Morphine, Pbarmaootherapy G(5): 225235, 1986) (a közleményt a rá való hivatkozással a jelen leírásba beépítjük). Ezen kívül a buprenorfin részleges agonista tulajdonságai hasznosak az opioid addíkoió (szerfüggőség) kezelésében.
Az irodalom többféle transzdermáiis buprenorfin formuiációról számol be pl. az 5,240,711 számú (Hilíe és munkatársai), az 5,2.25,199 számú (Bidaka és munkatársai), az 5,059,909 számú (Sharma és munkatársai), a 4,806,341 számú (Chlen és munkatársai) és az 5,025,555 számú (Drust és munkatársai) Egyesült Áilamok-belí szabadalmakban, amelyek mindegyikét a rájuk való hivatkozással a jelen leírásba beépítjük.
A buprenorfin orális biológiai hasznosíthatósága kicsiny, és egyes szakemberek olyan függőséget (lásd pl. a Billenek megadott 5,249,711 számú Egyesült Áilamok-belí szabadalmat), illetve toleranciát (lásd: pl. a Kocáinkénak megadott 5,613,958 számú Egyesült Áilamok-belí szabadalmat) előidéző szernek tartják, mint más narkotikumokat Hilie és munkatársai arról számolnak be, hogy a a van a
3~ kialakulásának a kockázatára, ás az olyan hatóanyagoknak, mint a buprenoríinnak, közvetlenül a beadása után létrejövő, a szükségesnél magasabb vérszintje, majd az azt követő drasztikus vérszintcsökkenése (az előbbi eufóriát okoz, az utóbbi hatástalanítja a íájdaíomkezelést) előidézi a páciensnél a további adag utáni vágyakozást (ezt nevezik “iatrogén függőségnek). Buprenorfin esetében Hifié és munkatársai szerint a folyamatos infúzió lenne a legalkalmasabb mód az latrogén addikció elkerülésére, mert állandó vérszintet biztosit; a folyamatos Infúzió azonban orvosi ellenőrzést és injekciós tű behelyezést igényel (ami helyi gyulladást okozhat). Ezt a problémát tekintik leküzdhetőnek Hilte és munkatársai a buprénortint vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó, a hatóanyagot a bőrön át leadó eszközük alkalmazásával, ami órán át szí
a Ouprenorhn nem bomlik el számottevően a íranszdermáhs hatőanyagbevitelre alkalmas eszköz tárolása közben, és ami továbbá biztosítja, hogy a buprenorfin in vőo a kívánt mennyiségben hatoljon át. a bőrön.
Kochinke és munkatársai egy a toleranciát előidéző hatóanyagok modulált, bőrön át történő beadását biztosító eszközt írnak le, Leírásukban a buprénortint a páciens ilyen hatóanyagként adjak meg, fennél az esz9 bőrén át történő bevitele három fázisból áll. Az első fázisban, amely a tapasz alkalmazásával (felhelyezésével) kezdődik és 2-10 órával a felhelyezés után ér véget, beáll a hatóanyag vérszintle. Ezt a fázist a második fázis követi, amelyben fennmarad a hatóanyag terápiás plazmaszintje. A második fázis kb. 2-10 órával a z felhelyezése után kezdődik és kb. 8-18 órával a tapasz felhelyezése után be. A harmadik fázisban a hatóanyag szubterápiás szintjét tartják fenn inherens tapasztervezés és/vagy tapaszeítávolííás útján, A Kochinke és munkatársai hatóanyag-leadási profiljának az alapgondolata az, hogy a kezdeti magas vérszint hatásosabb lehet, ha azt egy (egészen a szubterápiás szintig) csökkenő adagolás követi, mint ha a vérszintet a beadás egész tartama alatt akár magasabb, akár alacsonyabb (azaz szubterápiás) szinten tártjuk. Azt mondják, hogy ennek a modulált adagolási profitnak a következtében a beadott gyógyszer iránti tolerancia kialakulása
ellenere van a történő kezelésének olyan módszereire, amelyek hosszabb időszakokra biztosítják a bupreoorfin analgetikusan hatásos szintjét, és kizárják vagy a minimálisra csökkentik a függőséget, toleranciát és mellékhatásokat, biztosítva ez által a fájdalomcsillapítás biztonságos és hatásos módszerét. Továbbá szükség van egy opioid fájdalomcsillapító, előnyösen a buprenoríin transzdermális formulációjára, amely a korábban elgondolt vagy gyakorlatban
alkalmazott időtartamoknál hosszabb ideig biztosítja a buprenoríin hatásos fájdalomcsillapító szintjét, és kizárja vagy a minimálisra csökkenti a és mellékhatásokat, biztosítva ez által a fáidalomcslí
Jelen találmány célja olyan ácíó (gyógyszerkészítmény, gyógyszer) biztosítása, amely úgy teszi lehetővé a buprenoríin csökkentett plazmakoncentrációinak az eddigi ismeretek szerinti eljárásokkal elérhető időtartamoknál hosszabb ideig történő fenntartását, hogy mégis hatásos fájdalomcsillapítást biztosít.
Jelen találmánynak a további célja olyan eljárás és olyan gyógyászati formuládé (gyógyszer) biztosítása fájdalomban szenvedő pácienseknek buprenorfmnat történő kezelésére, amely hosszantartó hatásos fájdalomcsillapítást eredményez, és ugyanakkor alkalmas azon mellékhatások, függőség és tolerancia csökkentésére, amelyeket az olyan narkotikumokkal történő hosszantartó kezelésnek alávetett páciensek tapasztalhatnak, mint amilyen pl. a buprenoríin.
Jelen találmánynak még további célja eljárás és gyógyászati formuládé (gyógyszer) biztosítása fájdalomban szenvedő pácienseknek a kezelésére buprenorfini tartalmazó, transzdermális beviteli eszköz alkalmazásával oly módon, amely maximalizálja az adagolási Időszakot (azaz az adagolási időtartamot), vagyis azt az időtartamot, ameddig a íranszdermáils hatóanyagbeviteíre alkalmas eszköz a bőrrel érintkezik, és az adagolás időtartama (azaz az adagolási időszak) alátt minimális szinten tartja a páciensekben a plazmakoncentrációt, ugyanakkor meglepő módon fenntartja a hatásos fájdalomcsillapítást.
Jeten találmánynak a további célja eljárás és gyógyászati formuládé (gyógyszer) biztosítása opioid-függö pácienseknek az oly módon való kezelésére, amely fokozatosan csökkenti a páciensek plazmájában az plazmakoncentrációt, és ugyanakkor biztosítja a detoxikálandö pácienseknek a hatásos plazmakoncentrációt.
A fenti es egyéb célokkal összhangban a találmány egyrészt azon a meglepő eredményen alapszik, begy hatásos fájdalomcsillapítást lehet biztosítani buprenorfin gyógyszer(ek) (készitmény(ek)) alkalmazásával, amely kb három napon át (pl, 72 óra hosszat) a vérplazma buprenorko-koncentráciöjának lényegében elsőrendű (azaz elsőrendű fannakokinefikára utaló) növekedési sebességét biztosítja, amit egy elnyújtott, legalább kb, két napig (pl; 48 éra hosszat) tartó időszak követ, amelyben a plazma buprenoríln-konceníráclcjál lényegében zérórendű farmakoklnetlkának megfelelő szinten farija (azaz zérőrendö íatmakekmefikái jelez).
A találmány transzdermális hatóanyagbevitelre alkalmas eszköz 7 napos adagolási időszakon át való alkalmazásra fájdalom kezelésében humán páciensben, amely eszköz tartalmaz egy formolációt, amely megkapható 645 g poiiakhlátböl, 100 g levoíinsavből, 150 g öleli-oíeátböi, 1Ö0 g pcií(vlnil-plrmlldon)· bei és 100 g boprenoríln bázisból álló kombinációból, amint azt az 1. Igénypontban meghatározzuk,
A találmány továbbá boprenoríln alkalmazására vonatkozik emberben a fajdalom hatásos kezelésére alkalmas olyan eljáráshoz szolgáló gyógyszer előállítására, melynek során humán pácienseknek a buprenorfiof oly módon adjuk be, hogy egy 72 óra hosszat tarfő adagolási időszak során a kővetkező közepes plazmakoncentrációkat érjük el: kb. 6 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 0,3 és kb. 113 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció: kb. 12 órával az adagolási időszak megkezdése után kb, 3 és kb. 296 pg/ml közötti közepes öiazrnakoneeoííáciő; kb, 24 órával az adagolási időszak meokezdése után kb. 11 és kb, 644 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 30 órával az adagolási időszak megkezdése után kb 13 és kb. 630 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 36 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 15 és kb. 715 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 46 órával az adagolási időszak megkezdése után kb 20 és kb. 984 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 60 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 21 és kb. 914 pg/ml közötti kö plazmakoncentráció; kb. 72 órával az időszak megkezdése után kb.
. 860 pg/ml közötti
es plazmakoncentráció; és ezt követően úgy adagolva a huprenorflnt, hogy legalább a rákövetkező 48 óra folyamán a közepes plazmakoncentrációja kb. 19 és kb. 8SQ pg/mi közé esik. Bizonyos előnyös megvalósítások esetében ez adagolási időszak nap.
A 'találmány vonatkozik továbbá a huprenorfin alkalmazására olyan gyógyszer előállítására, amelyben a buprenoéin egy olyan transzdermális hatóanyagbevttéli eszközben található, amely a páciensek bőrére helyezve kb.. 72 órás adagolási időszak alatt olyan buprenodimfolszabadalásl sebességet biztosit, amelynél az elért maximális plazmakoncentráció (az adott pácienseknél a fájdafomcsfepités eléréséhez szükséges adagolási szintektől függően) kb. 20 és kb. 850 pg/rnl között van (azaz kb. 20 - kb. 850 pg/mi), ha a készítményt legalább további 24 óra hosszat a. páciensek bőrén hagyjak, az a pácienseknek olyan, a minimális hatásosnál magasabb buprenorfln-piazmakoncentrációt biztosit, hogy a páciensek ezen pótlólagos adagolási időszakban is hatásos fájdalomcsillapító hatást tapasztalnak.
A találmány továbbá bupreoortln alkalmazására irányai emberben a fájdalom hatásos kezelésére alkalmas olyan eljáráshoz szolgáló gyógyszer előállítására, melynek során humán pácienseknek a huprenorflnt a bőrön át oly módon adjuk be, hogy a kővetkező közepes (átlagos) relatív (viszonylagos) hatóanyag-leadási (felszabadulási) sebességeket (másszóval “közepes relatív leadáss/telszabadulási sebességö-et) érjük el; az adagolási időszak kezdetétől (megkezdésétől) kb. 72 érával az adagolási időszak kezdete utánig kb, 3 pg/óra - kb. 88 pg/óra közepes relatív hatóanyag-leadási sebesség, és kb. 72 órával az adagolási időszak kezdete utántól legalább kb. 128 órával az adagolási Időszak kezdete utánig kb. 8,3 ugróra - kb. 8 pg/óra közepes relatív hatóanyag-leadási sebesség. Bizonyos előnyös megvaiósitások esetében a kb. 8,3 pg/óra - kb. 9 pg/őra közepes relatív
-tel asi s rával iási utániéi legalább kb. 168 órával az adagolási időszak kezdete utánig biztosítjuk.
A jelen találmány továbbá vonatkozik boprenorfin alkalmazására emberben a fájdalom hatásos kezelésére alkalmas olyan eljáráshoz szolgaló gyógyszer előállítására, amelynek során humán pácienseknek a buprenotfint franszdérmáiisan oly módon adjuk be, hogy a transzdermális beviteli eszköz felvitelének kezdetétől az utána következő kb. 72 óráig kb. 3 pg/órá - kb. 88
.. ί ..
pg/óra közepes relatív buprenoríimieadási sebességet érünk el majd (ugyanazzal a transzdermális beviteli eszközzel) kb. 72 órával az adagolási Időszak megkezdése utántól legalább kb. 120 órával az adagolási időszak megkezdése utánig, előnyösen legalább kb 168 órával az adagolási időszak megkezdése utánig kb. 0,3 pg/óra - kb. 0 |xg/óra relatív közepes buprenorfin-leadási sebességet biztosítunk.
Az itt leid találmány szerint kb. 72 órás fájdalomcsillapításra tervezett franszdermáíis boprenorfín gyógyszert (győgyszertörmát) alkalmazunk, amely kb. 72 órán át olyan fájdalomcsillapító hatást biztosít, hogy a készítmény a bőrre alkalmazva ez alatt a 72 óra alatt általában elsőrendű farmak.oksnebkát követő .hatóanyag-felszabadulási sebességei biztosít; és a találmány kihasználja továbbá azt a jelenséget is, hogy az ezen transzdermális hatéanyagbevitelre alkalmas eszközök buprenorfínleadásí sebessége az első 72 óra után jellegzetesen és drámai módon csökken, de ennek ellenére egy viszonylag csekély, ámde a fájdalom csillapításához és a páciensek kívánatos plazmakoncentrációinak a biztosításához elegendő buprenorfimfelszabaduiást biztosít egy további Időtartamra, például előnyösen legalább 48 óra további időfartamm, ha a transzdermális hafőanyaghevifeíre alkalmas eszközt a páciens bőrén hagyjuk ebben az utólagos adagolási Időszakban, amelynek hossza például 96 vagy több óra is lehet. .Meglepő módon azt találtuk, hogy az ilyen transzdermális adagoló eszközök a kezdeti kb, 72 órás adagolás; doszak után lényegében zérőrendű hatóanyag-leadást mutatnak, és azért sokkal tovább képesek hatásos buprenortinplazmakoncentrációkat biztosítani, mint azt a korábbi irodalomban leírták.
Jeten találmány részben a buprenorfin páciensek fájdalmának hatásos kezelésére alkalmas gyógyszer előállításában történő alkalmazására is vonatkozik, ahol a páciensek bőrére olyan, huprenotfbt tartalmazó transzdermális hatőanyaghevífelre alkalmas készítményt (gyógyszert) viszünk fel, amely transzdermális hatéanyagbevitelre alkalmas készítmény a bupronorflnt lényegében elsőrendű kinetikának megfelelően úgy adja le, hogy az alkalmazás kezdetétől (felviteltől) kb. 3 napig a közepes plazma-koncentráció kb. 24 és kb. 850 pg/ml között van; a transzdermális buprenorfin-készítményt további kb. 2 - kb.
napig a páciens bőrével érintkezésben hagyva a páciens a transzdermális baprenoífin-förmuiáoíőlöl további hatásos fafdalomősiilapításban részesül.
-8A találmány továbbá arra is irányul, hogy emberben a fájdalom olyan kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására alkalmazzuk a buprenorflnt. amelynél egy 3 napos, buprenorflnf tartalmazó transzdermális hatöanyagbevstelre alkalmas tormát (gyógyszert) a páciensnek a bőrére viszünk, és egy 3 napos adagolási időszakon át a transzdermális· beviteli tonnát a bőrrel érintkezni hagyja* A transzdermális beviteli gyógyszer (forma) olyan bupmnörtin-mermy s^get tartalmaz, amely elegendő ahhoz, hogy a páciensnek kb 3 napig tartó hatásos fájdaiomosillapitást biztosítson; A transzdérmális beviteli gyógyszert (gyógyszertormáf) a 3 napos adagolási időszakon túl még legalább 2 - kb. 8 napig érintkezni hagyjuk a páciens bőrével;
Ά jelen találmány részben kapcsolatos azzal is, hogy emberben á fájdalom olyan kezelésére alkalmas gyógyszer (gyógyszertorma} előállítására alkalmazzuk a boprenoríinl, ahol olyan, hatóanyagként buprenorflnt tartalmazó transzdermális batéanyagbevitelre alkalmas eszközt viszünk a pácienseknek a bőrére, amely egy 3 napos adagolási időszakon át a buprenorfin elsőrendű felszabadulási sebességét biztosítja úgy, hogy annak maximális plazmakoncentrációja kb. 20 és kb, 1052 pg/ml közötti lesz. Á transzdermális hatóanyagbevitelre alkalmas eszközt legalább 2 további napon át énntkezm hagyjuk a páciensek bőrével, amely idő alatt ez a transzdermális hafóanyagfeevlfelré alkalmas eszköz lényegében olyan zérőrenőö kinetikát biztosit, amelynél a páciensek fájdalomcsillapító hatást érzékelnek az egész, legalább két napos kiegészítő adagolási időszak alatt.
A jelen találmány részben kapcsolatos azzal Is, hogy emberben a fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására: alkalmazzuk a buprenortlnt, ahol egy olyan, hatóanyagként bujronorfint tartalmazó transzdermális hatőanyagbevltelre alkalmas eszközt viszünk a pácienseknek a bőrére, amely elsőrendű farmakökinetikára utaló hatóanyagdeadást. például olyan buprenorfinfelszabadulási sebességei biztosit az első háromnapos adagolási időszak alatt, hogy kb. 21 és kb, 1082 pg/ml kozetn lesz a közepes piazmakoneentrádő kb. 72 órával a transzdermális halóanyagbevilelre alkalmas eszköz felhelyezései után; és legalább .2 további napon át érintkezni hagyjuk a páciensek bőrével a transzdermáhs beviteli eszközt, amely időszak alatt a transzdermális beviteli eszköz zérőrendü kinetikára utaló hatóanyag-felszabadulást biztosit, vagyis legalább két napos kiegészítő adagolási időszakra biztosítja a buprenortlnnak a kb. 0,3 és kb. 9 pg/óra közötti közepes relatív felszabadulási sebességét, és a páciens az egész, legalább két napos kiegészítő adagolási időszak alatt fájdalomcsillapító hatást érzékel. Egyes előnyös megvalósítási módoknál a kb. 72 órával a transzdermális hatóanyaghevitelre alkalmas eszköz felhelyezése után elért közepes plazmakoncentráció kb. 85 és kb. 263 pg/ml között, és a legalább két napos kiegészítő adagolási időszak alatt a középes relatív hatóanyag-felszabadulási sebesség kb. 13 és kb. 21 pg/óra között van. Más előnyös megvalósítási módoknál a kb, 72 órával a transzdermális hatóanyagbevitelre alkalmas eszköz felhelyezése után elért közepes plazmakoncentráció kb. 20 és kb. 60 pg/ml között, és a legalább két napos kiegészítő adagolási időszak alatt a közepes relatív lesi sebesség kb. 0,3 és kb. 0,8 ug/óra között van. Még további előnyös megvalósítási módoknál a kb. 72 órával a transzdermális hatóanyagbevitelre alkalmas eszköz felhelyezése után elért közepes plazmakoncentráció kb, 42 és kb, 132 pg/ml között, és a legalább két napos láss relatív hatóanyag-felszabadulási sebesség kb. 0,7 és kb, 1 pg/őra között van. Még további előnyős megvalósítási módoknál a kb, 72 órával a transzdermális hatóanyagbevitelre alkalmas eszköz felhelyezése (felvitele) után elért közepes plazmakoncentráció kb 169 és kb. 528 pg/mi között, és a legalább két napos kiegészítő adagolási időszak alatt a közepes ölt van. Még
| J ítőkC;! l | && νί·\ ?í s cyí /Áf'iS | |
| ukáas r | iu . 4í. ?\s? v v<« |
további előnyös megvalósítási módoknál a kb. 72 érával a transzdermális /itelre alkalmas eszköz felhelyezése (alkalmazása) után elért plazmakoncentráció kb. 254 és kb. 789 pg/ml között, és a legalább két napos kiegészítő adagolási időszak alatt a közepes relatív hatóanyagfelszabadulási sebesség kb 4 és kb. 7 ug/óra között van. Még ennél is további előnyös megvalósítási módoknál a kb. 72 órával a transzdermális haíóanyagbevítehe alkalmas eszköz felhelyezése után elért közepes plazmakoncentráció kb. 339 és kh. 1052 pg/ml között, és a legalább két napos kiegészítő adagolási Időszak alatt a közepes relatív hatóanyag-felszabadulási sebesség kb. 8 és kb. 9 pg/óra között van.
Míg az időit fájdalmat gyakran le lehet küzdeni enyhe a kombinálásával és nem-farmakoiógiai beavatkozásokkal, állandóan elviselhetetlenül erős fájdalmat éreznek. Némely idült fájdalmat érző
· 10 páciens nem viseli el az enyhe” fájdalomcsillapítók terápiás dózisait, másoknál viszont annyira erős fájdalomérzet fejlődik ki, hogy fontolóra kell venni az erős analgetikumok szobákét vagy krónikus alkalmazását.
Az erős analgefikumok kifejezés magában foglalja az opioid analgetikumok különböző csoportjait, Idetartoznak a részleges agonisták is tartoznak. Jelenleg a pareníerálls buprenorfin [a Controlled Suhstances Act (Ellenőrzött anyagokra vonatkozó törvény) V jegyzékén szereplő) az egyetlen részleges agonisfa opioid analgetikum, amely az Egyesült Államokban kereskedelmi forgalomban van.
A morfin-szerö agonístákkal és vegyes agonísta-antagonistákkal összehasonlítva sok páciensnél számos terápiás előnnyel jár a részleges agonisták alkalmazása. Példának okául a vegyes agonísta-antagonistákkal (pl. pentazocinnal. butorfanollal, nalhuíinna!) ellentétben a buprenoríinnak nincsenek ártalmas pszichotomimetikus reakciói; az agonístákkal (pl. morfinnal és féntanillal) összehasonlítva a buprenorfin dózísfüggő légzési depressziója viszonylag csekély, és a huprenoríln-íüggőség kialakulása is kisebb.
A buprenorfin kémiai neve 21-cíklopropil-7rx-|(S)-1-hidroxi-1,2;2~ trimetilpropilj-8,14-endo-etano-8,7,8,14-tetrahidroorlpavln. A buprenorfin bázis molekulatömege 487,7; összegképlete C^H^NÖ^
részleges
t, és sok opioldagonlsta tulajt pl. fájdalomcsillapító hatása van. Számos állati modellen mutatták ki a bu analgetikus plafon-hatását (azaz növekvő dózisa már nem fokozta a fájdalomcsillapítást). Erősen iípőfíl, és csak lassan disszociál az opioid receptorokról. A buprenortint a központi idegrendszer (Central nervous system; CHS) és a perifériás szövetek opioid μ-receptorai részleges agonistájának
- 11 tekintik. Továbbá úgy vélik, hogy nagy affinitással kötődik a μ- és κ··~ receptorokhoz, és kisebb affinitással a δ-receptoroKhcz. Valódi agonisia aktivitása a κ-receptorokon korlátozottnak tűnik, és a legtöbb bizonyíték arra utal. hogy a buprenorfin a k-receptorokon antagonistaként hat. A κ-agonista tulajdonság hiánya lehet az oka annak, hogy a buprenerfinnak nincsenek meg azok a rosszuliéti és pszlchotomimetikus hatásai, amelyek gyakoriak az agonlsta/antagonista hatóanyagoknál. Más tanulmányok szerint a buprenorfin opioid-antagenisfa hatásait a δ-opioidreceptorokkal történő kölcsönhatása
Ismeretes, hogy a buprenorfin lassan kötődik a μ- receptorokhoz, és lassan is szakad le rólak. Meglehet, hogy a buprenorfin nagy affinitása a μ-receptorok iránt, valamint lassú kötődése hozzájuk, illetve leszakadása róluk a hosszantartó fájdalomcsillapító hatásának az oka, és részben az ennél a hatóanyagnál észlelt korlátozott fizikai föggőségbe-kerülésnek is. Ez a nagy kötődési affinitás tehet az oka annak is, hogy a buprenorfin képes blokkolni más beadott oploidok μ-agonista hatásait.
A többi opioid-agonistáéhoz hasonlóan a buprenorfin analgeíikus hatása is dózisfüggő. Pontos hatásmechanizmusát még nem sikerült teljesen tisztázni, de úgy tűnik, hogy a buprenorfin fájdalomcsillapító hatása ennek a hatóanyagnak a CMS opioid p-reoeptorai és esetleg κ-receptprai iránti nagy affinitására vezethető vissza. A szer talán a fájdalom küszöbértékét (az afferens Idegvégződések ártalmas ingerek iránti küszöbértékét) is megváltoztatja. Tőmegaiapon a parenterális buprenorfin analgetikus hatásossága a parenterális morfinénak kb. 25-50-szerese, a pentazocínénak kb. 200-szorosa és a mepeddinének kb. 6GÖszorosa. A buprenorfin nemtől függően eltérő Intenzitással hathat: egy megfelelő fájdalomcsillapító hatás eléréséhez a nőknél lényegesen kisebb mennyiségű hatóanyagra van szükség, mint a férfiaknál,
A buprenorfin transzdennáiis leadását hullák bőrén például Roy Samir 0. és munkatársai vizsgálták, „Transdermal Delivery of Suprenorphine Through Cadaver Skin” fd. Pharm Sci. 83(2):126-130 (1994)], közleményüket a rá való hivatkozással a jelen leírásba beépítjük. Egy tölthető transzdennáiis terápiás alkalmazásakor evauiaílon
Wílding I.R. és of transdermal
- 12 buprenorphine in man,:! [inti J, Pharm. 132:81-87 (1998}], a közleményt a rá való hivatkozással a jelen leírásba beépítjük, imoto és munkatársai a buprenorfinnak és aikiíésztereinek az áthatolását tárgyalják, „Transdermal Prodrug Concepts: Permeatlon of Buprenorphine and its Aíkyl Esters Through Hairless Mouse Skin and Influence oí VehiciesE [Bioi, Pharm. Buli, 19(2):283-267 (1996)], amelyet a rá való hivatkozással a jelen leírásba beépítünk
A teljesen agomsta opioidokkai összehasonlítva a buprenorfin gyógyszerfüggőségre (abúzusra) késztető tulajdonsága csekély. Ritkán ugyan, de korlátozott mértékű fizikai függőséget a buprenorfin is előidézhet, és jelentkezhetnek enyhe elvonási jelek és tünetek az ezzel a szerrel önmagában végzett hosszantartó gyógyítási folyamat megszakításakor is. Mivel a buprenorfin lassan kötődik a μreceptorokhoz és lassan szakad le róluk, az adagolásának a hirtelen megszakítása után ez a hatóanyag csak lassan ürül ki a CNS-bői: ennek következtében a hirtelen elvonás jelei és kórtünefei kevésbé intenzivek, és később jelentkeznek, mint a morfinnál.
az opioidok számos szubjektív és objektív hatását idézi elő; ez a szer azonban nem lehet mi fizikai az megfelelő helyettesifője. Tolerancia a szer opíoid agonista hatása iránt az irodalom szerint ritkán vagy egyáltalán nem fejlődik ki.
A buprenorfin pszichológiai függőséget idézhet elő, A buprenorfin részleges opíoid agonista, viselkedési és pszichikai hatásai hasonlítanak a morfinéhoz. A penfazöcintól eltérően azonban a buprenorfin ritkán okoz pszichotomimellkus hatásokat. Elás opíoid agonistákhoz hasonlóan a buprenorfin is növelheti a cereferospináfis folyadék nyomását.
A parenterálisan és szubllngválisan adagolt buprenorfin farmakokínetikája ismert. Egyetlen kb. 0,3 mg-os buprenorfinadag intravénás beadása kb 2 percen belül kb. 18 ng/ml közepes plazma-batőanyagcsúcskoncentrációt mutat; ez kb. 5 perc után kb, S, illetve kb. 3 óra után kb. 0,4 ng/ml-re esik vissza. Ha 3 órával a kezdeti intravénás adag után intramuszkuiárisan egy további 0,3 mg-os dózist adunk be, kb. 2-5 percen belül kb. 3,8 ng/ml közepes plazmabuprenorfíncsúoskohcentrácíó észlelhető, amely kb. 3 óra elteltével kb. 0,4 ng/ml- 13 re esik vissza, intravénás vagy Inframuszkuláns injekcióknál kb, 10 perccel a beadás után hasonló a buprenoríln plazmakoncentrációja.
Buprenex® (Reckifi & Colrnan) néven kereskedelmi forgalomban van egy buprenortin-hldroklond (0,3 mg buprenorfin/ml) parenterális oldat intravénás és intramuszkuláris Injektálásra. A szokásos felnőtt adag (13 éves kor fölött) 0,3 mg i.m. vagy i.v. 6-8 óránként szükség szerint, a fájdalom erősségétől függően. A gyermekgyógyászati adag 2-12 éves korban 2-6 ag/kg testtömeg 4-6 óránként. Úgy gondolják, hogy a gyermekek esetében az adagolás felnőttekhez viszonyítva nagyobb gyakoriságát a buprenoríln fokozott kiürülése okozza. Egyetlen 02-0,3 mg-os, Illetve 2-4 pg/kg-os intramuszkuláris vagy intravénás adag után a fájdalomcsillapító hatás átlagos időtartama általában 8 óra. Egyes tanulmányok szerint azonban az analgetikus hatás közepes időtartama egyetlen 0,2-0,6 mg-os intramuszkuláris adagot követően 4-10 óra, és egyetlen 0,3 mg-os, Illetve 2-15 pg/kg-os Intravénás adagot követően 2-24 óra.
Egyetlen 0,4 mg-os és 0,8 mg-os szublíngvális buprenoríln dózisra vonatkozóan a közepes csúcs-plazmabuprenorfinkcncentrációt, a csúeskoneentráeiő idejét és a szisztémás hasznosíthatóságot Cowan Alán és Levés John W. Irta le Boprenorphine: Combatlng Drog Ábuse With a Unique rrel való visszaélés leküzdése egy egyedülálló opioiddal)1’ (Wiiey-Liss, Inc., New York) című könyvének 137-147, oldalán, a művet teljes egészében a rá való hivatkozással a jelen leírásba beépítjük. Egy 0,4 mg-os szublíngvális adag közölt Cmí!)<-értéke Ο.δΟιΟ,Οδ ng/ml; deklarált T^-értéke 210 ± 40 perc; deklarált szisztémás biológiai hasznosíthatósága 57,7 % 16. Egy 0,8 mgos szubllngváhs adag közölt C^x-értéke 1,04 ± 0,27 ng/mí; deklarált 1'^-értéke 192 ± 49 perc; közölt szisztémás biológiai hasznosíthatósága 54,1 % ± 12,7.
Egy korábbi közlemény arról szól, hogy a buprenoríln szokásos szublíngvális analgetlkus adagja 8 óránként 0,2 - 0,4 mg (Kuhlmann JJ és mtsal, J. Anal.
Toxiccl leges hatóanyag-beviteli (leadási) sebessége kb. 12,5 pg/óra, egy 24 órás adagolás alatt összesen kb. 0,3 mg buprenorfiní adhatna le, és az ekvivalens szublíngvális adag azonos időtartam alatt kb. 0,8 mg lenne. Egy olyan transzdermális alkalmas névl transzdermális tapasz), amelynek kb. 25 pg/óra, egy 24 órás összesen kb. 0,6 mg buprénortint adhatna le, és az ekvivalens szubiingvális adag azonos időtartam alatt kb. 1,2 mg lenne Egy olyan transzdermálís tapasz, amelynek névleges hatóanyag-beviteli sebessége kb. 50 pg/ora lenne, egy 24 órás adagolás alatt összesen kb. 1,2 mg buprénortint adhatna le, és az ekvivalens szubiingvális adag azonos időtartam alatt kb. 2,4 mg lenne, Úgy véljük, hogy az átlagos szakember megérti, hogy az itt leírt, találmány szerinti buprenorfinplazmakoncentrációhoz szükséges egyenértékű dózisok az adagolás módjától függetlenül egyszerű gyógyszerészeti számításokkal megállapíthatok. Jelen értekezésünkben a transzdermálís és a szubiingvális dózisokat hasonlítjuk össze.
A buprenorfin eloszlását az emberi test szöveteiben és folyadékaiban eddig nem jellemezték eléggé. Patkánynál orális vagy intramuszkuláns beadást követően a buprenorfin a máj, az agy, a piacén ta és a gyomor-bél-traktus között oszlik meg;
koncentrációját a májban találták szájon át történő beadás után 10 perccel, intramuszkuláns injekció után 40 perccel, A buprenorfin májextrakclós arányszáma megközelíti az 1-et. A hatóanyag és metabolitjai az epébe kerülnek. Emberbe történő intravénás beadás után a gyógyszer gyorsan percen belül) eljut a cerebrospinális folyadékba (CSF‘! be). Úgy tűnik, ioia a
15-26 %-a. A buprenorfin mintegy 96 %-a plazma-fehérjékhez, főleg «··· és βglobulinokhoz kötődik; úgy tűnik, hogy az albuminhoz nem kötődik jelentősebb
A buprenorfin a májban, főleg M-dezalkilezcdés útján, csaknem teljesen norbuprenorfinná (N-dezalkilbuprenorfinná) metabolizálódik. A buprenorfin és a norbuprenorfln glökuronsavval is konjugálódik, A nor-buprenorfinnak, mint más opiold agonisták metaboíitjainak. szintén lehet gyenge anaígetikus hatása; a buprenorfin metabolitjai analgetikus hatásának a meghatározására azonban nem végeztek tanulmányokat. A buprenorfin és metabolitja főleg a bélsárral, epével történő kiürülés útján, valamint a vizelettel távoznak a szervezetből. A buprenorfin a bélsárban főleg változatlan hatóanyagként ürül ki. Csekély mennyiségű norbuprenorfln is távozik a bélsárral. A hatóanyag és annak metabolitjai feltehetőleg részt vesznek az enterohepatikus cirkulációban. Úgy tűnik, hogy a ncr-buprenorfin főleg a vizelettel, és az anyavegyüleíénéi kisebb sebességgel ürül ki. A buprenorfin teljes píazma-clearance értékét öntudatnál lévő posztoperatív • 15 betegeknél megközelítőleg 128 l/perc-nek találták. Korlátozott számú adat arra utal, hogy gyermekeknél a buprenoríin farmakoklnetíkája egyedenként jelentősen változékony: a szer ciearanee-értéke azonban (pl. 5-7 éves korú) gyerekekné nagyobbnak mutatkozik, mint a felnőtteknél. Megt az optimális adagolási időszakot
szükséges plazmaoploldkoncentráció elérése a pácienseknél, és egész sor megfontolást igényel, ideértve magának az oploldnak az inherens kémiai és fizikai tulajdonságait ís. A további megfontolandó kérdések közt van az ín vivő mefabolizmus, a páciens egyéni biológiai válasza és toleranciája. Létezik azonban az adott opioldnak egy minimális analgetikusan hatásos koncentrációja (ME.AC-), amely alatt nincs anaígeflkus hatása. A plazma-opioidszinf és a fájdalomcsillapító hatás között van összefüggés. A magasabb plazmaszintek általában nagyobb fájdalomcsökkentést és (talán) gyakoribb és súlyosabb mellékhatásokat jelentenek. A jelen találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjaiban, amelyeknél a páciensnek a mérsékelttől a súlyosig terjedő tartományban levő fájdalomérzetet kezeljük, a buprenorfint oly módon adagoljuk, így a 72 óra hosszat tartó adagolási időszakban a következő közepes plazmakoncentrációk jönnek létre; kb. 8 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 0,3 és kb, 113 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb 12 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 3 és kb. 296 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 24 órával az adagolási Időszak megkezdése után kb, 7 és kb. 644 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció' kb. 38 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 13 és kb. 753 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 48 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 16 és kb. 984 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció: kb, 80 érával az adagolási időszak megkezdése után kb. 20 és kb. 984 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 72 órával az adagolási Időszak megkezdése után kb. 20 és kb. 1052 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció. Ezt kővetően úgy adagoljuk a buprenorfint, hogy legalább a következő 48 óra alatt a közepes plazmakoncentrációja kb. 19 és kb. 1052 pg/ml közötti. További előnyös megvalósítási módokban ezekhez az eljárásokhoz jgölas órás van a zérórendű kinetikával. A 72 órás adagolási
- 16 ·· időszak után a közepes plazmakoncentrációt (7 napos adagolási időszak esetében) előnyösen a következő szinteken tartják: kb. 86 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 23 és kb. 1052 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 120 őrávai az adagolási időszak megkezdése után kb, 23 és kb. 1052 pg/mf közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 144 órával az. adagolási Időszak megkezdése után kb, 22 és kb. 970 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; és kb 168 órával az adagolási Időszak megkezdése után kb. 18 és kb, 841 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció. Ebben a megvalósítási módban, amelyben egy transzdermáíis hatóanyagbevltelre alkalmas eszközt alkalmazunk, a találmány vonatkozik továbbá egy buprenodlnt fráhszöermáiisao bejuttató (adagoló) eszköz alkalmazására is, amely előnyösen az adagolási időszak kezdetétől kb. 72 órával az adagolási Időszak megkezdése ntánigkb, 3 pg/óra - kb. 88 pg/óra közepes relatív bu:prenörbn--felszabadulási sebességet, majd az adagolási időszak megkezdése után kb. 72 órától az adagolási időszak végéig kb. 8,3 gg/óra -- kb, 9 pg/Őra közepes relatív felszabadulási sebességet biztosit,
A huprenorfin (15 %-osra becsült) orális biológiai hasznosíthatósága nagyon az lést kicsiny. Annak érdekében, hogy a buprenorfin plazmakoncentráció; találmány szerint megkívánt koncentráció-határok közt jobban kontroll alatt tartsuk, a buprenorfint transzdermáíis hatőanyagbevitelre alkalmas eszköz segítségével adjuk be A beadást úgy végezzük, hogy a páciens bőrére egy transzdermáíis halőarv/agbevltelre alkalmas eszközt helyezünk,, és azt legalább 5 napon át: a. páciens bőrével érintkezni hagyjuk,
A találmány egy további előnyős megvalósítási módja szerint a buprenorfint a humán pácienseknek oly módon adjuk be, hogy egy 72 órás adagolási időszak alatt a következő közepes plazmakoncentrációkat érjük el: kb, 8 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 1 és kb, 28 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció· kb, 12 órával az adagolási Időszak megkezdése piám kb, 14 és kb. 74 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 24 őrávai az adagolási időszak megkezdése után kb. 38 és kb, 161: pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció: kb. 36 órával az adagolási időszak megkezdése után kb, 51 és kb, 1:88 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 48 órával az adagolási: Időszak megkezdése után kb, 82 és kb, 246 pg/ml közötti közepes
- 17 · plazmakoncentráció; kb. 60 órával az adagolást időszak megkezdése után kb, 79 és kb, 246 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 72 órával az adagolási Időszak megkezdése után kb, 65 és kb. 263 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció. Ezt kővetően a buprenorfint oly módon adagoljuk, hogy legalább a következő 48 órában a közepes plazmakoncentráció kb. 77 és kb, 263 pg/ml közötti A 72 órás adagolási Időszak után a közepes plazmakoncentrációkat (egy 7 napos adagolási időszakban) előnyösen a következő értékeken tartjuk; kb. 98 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 92 és kb. 283 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 128 érával az adagolási időszak megkezdése után kb. 94 és kb. 283 pg/ml közötti közepes plázmakoncenfraclö:; kb. 1:44 órával az adagolási időszák megkezdése után kb, 36 es kb. 243 pg/ml közötti: közepes plazmakoncentráció; és kb. 168 órával az adagolási időszak megkezdésé után kb. 77 és kb. 210 pg/ml között; közepes plazmakoncentráció. Ebben a megvalósítás; módban, ahol egy transzdermáiis batóanyagbevltelre alkalmas eszközt alkalmazunk, előnyös, ha az adagolási időszak kezdetétől kb. 72 órával az adagolási Időszak megkezdése utánig: rö, 13 pg/ora - kb. 21 pg/óra közepes fel :ass kezdete után kb. 72 ás; időszak esetében majd az adagomé; t órától az adagolási időszak végéig (pi. egy 7 napos « kb. 168 órával az adagolási: Időszak kezdete utánig): kb. 1 pg/őra - kb. 2: pg/Őra közepes relatív felszabadulás; sebességet tartunk fenn.
A találmány egy további előnyös megvalósítási módja szerint a buprenorfint oly módon adjuk be humán pácienseknek, hogy egy 72 órás adagolási időszak alatt a következő közepes plazmakoncentrációkat énük el; kb. 6 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 0,3 és kb. 7 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció, kb. 12 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 4 és kb. 19 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 24 órával az adagolási Időszak megkezdése után kb. 7 és kb, 40 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció,; kb, 36 órával az adagolási Időszak megkezdése után; kb. 13 és kb. 47 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció:; kb. 48 órával az adagolási Időszak megkezdése után kb. 18 és kb. 62 pg/ml között; közepes plazmakoncentráolő; kb 60 órával az adagolási Időszak megkezdése után kb. 28 és kb, 62 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 72 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 20 és kb. 68 pg/ml
-18 ·· plazmakoncentráció.. Ezt követően bupreoorfinf oly módon adagoljuk, hogy a további legalább 48 órában a közepes plazmakoncentráció kb, 19 és kb, 68 pg/ml közötti. A buprenorflnf előnyösen ágy adagoljuk, hogy a közepes plazmakoncentrációkat a következő- értékeken tartjuk {egy 7 napos adagolási időszakban): kb, 96 órával az adagolási időszak megkezdése után kb, 23 és kb, 68 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció: kb, 128 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 23 és kb. 68 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb, 144-órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 22 és kb. 61 pg/ml között? közepes plazmakoncentráció;; kb. 188 órával az adagolási időszak megkezdése után kh. 19 és kb, S3 pg/ml közötti: közepes plazmakoncentráció. Ebben a megvalósítási módban, ahol egy transzdermális hatóanyagbevitelre alkalmas eszközt alkalmazunk, a találmány továbbá egy transzdormáhs huprenodin-beviteli eszköz alkalmazására is vonatkozik, amely az adagolási Időszak kezdetétől kb, 72 órával az adagolási: időszak megkezdése utánig kb. 3 pg/őra - kb. § pg/Öra közepes relatív felszabadulási sebességet, majd kh. 72 órával az adagolási időszak kezdete útóntól az adagolási Időszak végéig (pl. egy 7 napos adagolási Időszak esetében kb, 188 órával az adagolási időszak kezdete utánig) kb. 0,3 pg/óra ~ kb. 0,8 ug/óra közepes relatív felszabadulási sebességet biztosít.
A találmány egy további előnyős megvalósítási módja szerint a buprenorfint oly módon adjuk he a humán pácienseknek, hogy egy 72: órás adagolási időszak alatt a következő közepes plazmakoncentrációkat érjük el: kh 8 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 0,7 és kb. 14 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 12 órával az adagolási Időszak megkezdése után kb, 7 és kb, 37 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb, 24 órával az adagolási Időszak megkezdése után kb. 18 és kb. 80 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció: kb. 38 órával az adagolási időszak megkezdése után kh. 25 és kb. 94· pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció: kb. 48 órával az adagolási Időszak megkezdése után kb. 31 és kb, 123 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 68 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 40 és kb, 123 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 72 órával az adagolási időszak megkezdése után kb 42 és kb. 132 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció. Ezt kővetően a buprenoi'flnt oly módon adagoljuk, hogy legalább a további 48 órában a közepes plazmakoncentráció kb. 38 és kb. 132 ,, 1 ο ..
pg/ml közötti. A buprenorfint a továbbiakban előnyösen úgy adagoljuk, hogy a közepes plazmakoncentrációk a következők (egy 7 napos adagolási Időszakban): kh. 96 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 48 és kh. 132 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 120 órával az adagolási időszak megkezdése ötén kb. 47 és kb, 132 pg/ml: közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 144 órával az adagolási Időszak megkezdése után kb. 43 és kb, 121 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 168 órával az adagolási időszak megkezdése öten kb. 38 és kb, 105 pg/ml: közötti közepes plazmakoncentráció. Ebben a megvalósítási módban, ahol egy transzdermálls balöanyagbevifeire alkalmas eszközt alkalmazónk, a találmány továbbá egy boprenorísní transzdermáíisan bejuttató eszköz alkalmazására is vonatkozik, amely az adagolási Időszak kezdetétől kb. 72 órával az adagolási időszak megkezdése utánigkb. 6 pg/óra - kb. 11 pg/óra közepes relatív felszabadulási sebességet, majd kb, 72 órával az adagolási dószak kezdete utántól az adagolási időszak végéig (pl, egy 7 napos adagolási Időszak esetében kb. 168 órával az adagolási időszak kezdete utánig) kb. 0,7 pg/óra - kb, 1 ug/óra közepes relatív felszabadulási sebességet biztosít.
A találmány egy további előnyős megvalósítási módja szerint a buprenorfint oly módon adjuk be a humán pácienseknek, hogy egy 72 órás adagolási időszak alatt a következő közepes plazmakoncentrációkat érjük el: kb. 6 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 3 és kb, 67 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 12 órával az adagolási Időszak megkezdése után kh, 28 és kb. 148 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 24 órával az adagolási időszak megkezdése után kb, 68 és kb. 322 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb., 36 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 102 és kb, 377 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 48 órával: az adagolási időszak megkezdése után kb. 124 és kb, 492 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb, 80 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 159 és kb. 492 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb, 72 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 189 és kb. 628 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció. Ezt követően: a buprenorfint oly módon adagoljuk, hogy legalább a további 48 órában a közepes plazmakoncentráció kb. 163 és kb. 628 pg/ml közötti, A buprenod'inf előnyösen úgy adagoljuk, hogy a közepes
-20·· plazmakoncentrációk (egy 7 napos adagolási Időszakban)· a következők: kb. 98 órával az adagolási időszak megkezdése után kb·. 184 és kb. 526 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 120 órával az adagolási időszak megkezdése után kb 187 és kb 528 pg/mi közötti közepes plazmakoncentráció: kp 144 órával az adagolási Időszak megkezdése után kb. 173 és kb, 485 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb, 188 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 153 és kb. 420 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció. Ebben a megvalósítási módban, ahol egy transzdermális hatoanyagbevítelre alkalmas eszközt alkalmazunk, a találmány továbbá egy bupíenorfint franszdermállsan bejuttató eszköz alkalmazására is vonatkozik, amely az adagolási időszak kezdetétől kb. 72 órával az adagolási időszak megkezdése ufánigkh. 28 pg/óra - kb, 43 ugróra relatív buprenorfin-felszabadulási sebességet, majd kb. 72: órával az adagolási Időszak kezdete utántói az adagolási Időszak végéig (pl, egy 7 napos adagolási Időszak esetében kb. 188 órával az adagolási időszak kezdete utánig) kb, 2 pg/óra - kb, 4 gg/óra közepes relatív felszabadulási sebességet biztosit.
A találmány egy további előnyős megvalősiiási módja szerint a buprenorfint oly módon adjuk be a humán pácienseknek, hogy egy 72 őrás adagolási időszak alatt a következő alábbi közepes plazmakoncentrációkat érjük el: kb. 8 órával az adagolási Időszak megkezdése után kb. 4 és kb. 85 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 12 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 42 és kb. 222 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 24 órával az adagolási Időszak megkezdése után kb. 89 és kb. 483 pg/mt közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 38 órával az adagolási Időszak megkezdése után kb. 152 és kb. 585 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 48 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 188 és kb. 738 pg/mi közötti közepes plazmakoncentráció: kb 88 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 238 és kb. 738 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb, 72 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 254 és kb. 789 pg/ml közötti! közepes plazmakoncentráció. Ezt követően a buprenoríint oly módon adagoljuk, begy legalább a további 48 órában a közepes plazmakoncentráció kb. 23Ó és kb, 788 pg/mí közötti. A buprenorfinf előnyösen úgy adagoljuk, hogy a közepes plazmakoncentrációk (egy 7 napos adagolási Időszakban) a következők: kb, 93 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 278 ős kb. 789 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 120 órával az adagolás; időszak megkezdése után kb. 281 és kb, 782 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb, 144 órává! az adagolási időszak megkezdése után kb. 258 és kb, 727 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb 168 órával az adagolási időszak megkezdése után kb, 230 és kb. 630 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció. Ebben a megvalósítási módban, ahol egy transzdermálls hatóanyagbevitelre alkalmas eszközt alkalmazunk, a találmány továbbá egy huprenorfint franszdermálisan bejuttató eszköz alkalmazására is vonatkozik, amely az adagolási időszak kezdetétől kb, 72 órával az adagolási időszak megkezdése utánig kb 38 ug/őra - kb. 64 ugróra közepes relatív felszabadulási sebességet, majd kb, 72 órával az adagolási időszak kezdete utániéi az adagolási időszak végéig (pl. egy 7 napos adagolási időszak esetében kb. 188 órával az adagolási időszak kezdete utánig) kb. 4 ugróra - kb. 7 pgróra közepes relatív felszabadulási sebességei: biztosít.
A találmány ogv tovább? előnyős megvalósítási módja szerint a buprenorfinf oly módon adjuk be a humán pácienseknek, hogy egy 72 órás adagolási időszak alatt a következő közepes plazmakoncentrációkat épük el: kb. 6 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 5 és kb. 113 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció;, kb. 12 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 85 és kb. 298 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb, 24 órával az adagolást időszak megkezdése után kb. 118 és kb. 644 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 38 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 283 és kb. 753 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 48 órával az adagolási Időszak megkezdése után kb. 247 és kb. 984 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb, 80 órával az adagolási Időszak megkezdése után kb, 317 és kb, 984 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 72 órával az adagolási ooszax wogkozdoso te' \p 339 és kb. 1052 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció, Ezt követően a buprenorfini oly módon adagoljuk, hogy legalább a további 48 órában a közepes plazmakoncentráció kb, 308 és kb, 1052 pg/ml közötti, A huprenorfint előnyösen úgy adagoljuk, hogy a közepes plazmakoncentrációk (egy 7 napos adagolási időszakban) a következők: kb. 98 órával az adagolási Időszak megkezdése után kb. 389 és kb. 1052 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 120 órával az adagolási időszak megkezdése után kb, 374 és kb. 1882 pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb. 144
-22 órával az adagolási időszak megkezdése után kb. 346 és kb. 970 pg/mi közötti közepes plazmakonoenóáciő· kb. 168 órával az. adagolási Időszak megkezdése után kb. 308 és kb. 841 pg/mi közötti közepes plazmakoncentráció, Ebben a megvalósítási módban, ahol egy transzdermális hatőanyagbevifelre alkalmas eszközt alkalmazunk, a találmány továbbá egy buprenorfint transzdermálisan bejuttató eszköz alkalmazására is vonatkozik, amely az adagolási Időszak kezdetétől kb. 72 órával az adagolási időszak megkezdése utánig kb, 51 pg/őra kb. 88 pg/óra közepes relatív felszabadulási sebességet, majd kb. 72 órával az adagolási időszak kezdete utántól az adagolási Időszak végéig (pl. egy 7 napos adagolási időszak esetében kb. 188 órával az adagolási Időszak kezdete utánig) kb. 6 pg/óra - kb. 9 pg/őra közepes relatív felszabadulási sebességei biztosit.
A találmány tovább; megvalósítási módjaiban az eljárás során a buprenorfint a humán pácienseknek bőrön át, az adagolási időszak első 3 napján (amelyre lényegében elsőrendű hatóanyag-felszabadulás a jellemző) nagyon különböző relatív hatóanyag-felszabadulási sebességekkel, és az adagolási Időszak kiegészítő, legalább 2' napjában (amelyre a zérórendü hatóanyag-felszabadulási a jellemző) pedig ügy adagoljuk, hogy a kővetkező közepes relatív hatóanyagfelszabadulás; sebességek valósulnak meg. az adagolás; időszak kezdetétől kb. 72 órával az adagolási időszak megkezdése nfánlgkb. 3 pg/óra - kb. 86 pg/óra közepes relatív felszabadulási sebesség, majd kb. 72 érával az adagolási időszak kezdete utántól az adagolási időszak végéig (pl. egy 7 napos adagolási időszak esetében kb. 188 órával az adagolási időszak kezdete utánig) kb. 0,3 pg/óra - kb. 0 pg/óra közepes relatív felszabadulási: sebesség.
Az egyik előnyös megvalósítási módban az adagolási időszak kezdetétől kb, 72 órával az adagolási időszak kezdete utánig kb. 3 pg/óra - kb. 5 pg/őra a közepes relatív felszabadulási sebesség, majd kb. 72 órával az adagolási időszak kezdete utántól az adagolási időszak végéig (pl egy 7 napos adagolási időszak esetében kb. 188 órával az adagolási Időszak kezdete utánig) kb 0,3 pg/őra - kb. 0,8 pg/őra a közepes relatív felszabadulási sebesség.
Egy másik előnyös megvalósítási módban az adagolási időszak kezdetétől kb. 72 órával az adagolási Időszak kezdete utánig kb, 6 pg/őra - kb. 11 pg/őra a közepes relatív felszabadulási sebesség:, nrajd kb. 72 órával az adagolas.) -döszak kezdete utántól az adagolási időszak végéig (pl. egy 7 napos adagoiasi időszak esetében kb. 168 órával az adagolási időszak kezdete utánig) kb. 0,7 pg/óra - kb. 1 ug/óra a közepes relatív felszabadulási sebesség.
Egy másik előnyös megvalósítási módban az adagolási időszak kezdetétől kb, 72 órával az adagolási időszak kezdete utánig kb. 13 pg/őra - kb. 21 ug/óra a rés asr lasi sebesség, majd kb, 72 órával az utántól az adagolási Időszak végéig (pl egy 7 napos adagolási Időszak esetében kb. 168 órával az adagolási időszak kezdete utánig) kb, 1 pg/óra - kb. 2 pg/óra a fel
g.
Egy még további előnyös megvalósítási módban az adagolási időszak kezdetétől kb. 72 órával az adagolási időszak kezdete utánig kb. 28 ug/óra - kb, est pg/óra a közepes relatív felszabadulási set kezdete után eltelt kb. 72 órától ez adagolási időszak végéig (pl. egy 7 napos adagolási időszak esetében kb. 168 eltelt Óráig) kb. 3 pg/óra - kb. 4 pg/őra a közepes relatív felszabadulási sebesség.
Egy még másik előnyös megvalósítási módban az adagolási időszak ). 72 órával az adagolási időszak kezdete utánig kb. 39 ug/óra ~ kb. óra a közepes relatív felszabadulási sebesség, majd kb. 72 Órával az
az adagolási i időszak esetében kb. 188 órával az adagolási időszak kezdete kb. 7 pg/óra a közepes relatív fe még további előnyös megvalósítási kb. 72 órával az adagolási pg/óra a közepes relatív felszabadulási s d időszak kezdete utántól az
pasi sebe az adagolási időszak utánig kb. 51 pg/óra - kb. kb. 72 órával az g (pl. egy 7 napos adagolási Időszak esetében kb, 188 órával az adagolási időszak kezdete utánig) kb. 5 pg/óra - kb 9 ug/óra a közepes relatív A találmány megvalósítási módjaiban a beadott sebességükkel vagy fluxusukká é áasr t bőrön át adagoljuk. A transzdermális íeadását/bevitelét a relatív felszabadulási való
I fluxus egyenlet segí
J = P*C,
- 24 J ~ a bőrön keresztüli fluxus,
P ~ a permeabllitási együttható,
C ~ a membránon-áfhatoiás koncentráció-gradiense, amelyet a donorkoncentrációval azonosnak tekintünk, halmozott mennyisége, dM lepő halmozott mennyiségének a változása, dt - az sdö változása.
A transzdermális hatóanyagbevitelre alkalmas eszközökben járatos szakemberek számára világos, hogy ahhoz, hogy egy kívánt adagolási időszakon át egy kívánt fluxust/áramiási sebességet fenn tudjunk tartani, a transzdermális hatóanyagbevitelre alkalmas eszközbe átlagosán olyan mennyiségű hatóanyagot kell behelyezni, amely lényegesen meghaladja azt a mennyiséget, amelyet az adott időszakban be kívánunk adni a páciensnek. Ahhoz például, hogy a kívánt fluxust/áramiási sebességet három napon át fenn tudjuk tartani, a transzdermális
100 %-ánál sokka nagyobb mennyiséget kell belehelyeznünk. A feleslegre azért van szükség, hogy az a koncentráció-gradiens alakuljon ki, amelynek a hatására a hatóanyag az eszköz rétegem keresztül áthatol a kívánt helyre a páciens bőrén. A maradék hatóanyag benne marad a transzdermális beviteli rendszerben. A transzdermális hatóanyagbevitelre alkalmas eszközt a hatóanyagnak csak. egy része hagyja el és áll rendelkezésre a bőrön át történő abszorpcióhoz. A páciens véráramába jutó teljes hatóanyag-mennyiség kisebb a teljes rendelkezésre álló mennyiségnél. A transzdermális hatóanyagbevitelre alkalmas eszközbe juttatandó felesleg mennyisége ezektől és más, a tapasztalt szakember előtt ismert tényezőktől függ.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a fájdalom kezelése lehetséges a jelen találmány szerint, oly módon, hogy elegendő mennyiségű buprenorfin opioidot tartalmazó transzdermális hatóanyagbevitelre alkalmas eszközt biztosítunk, amely egy kívánt relatív hatóanyag-felszabadulási sebességet egészen három napig biztosítani képes, és a transzdermális adagolási formát a transzdermális adagolási forma egyetlen dózisának aíkalmazása (felvitele) után kb. 5-8 napos időszakon át a bőrön hagyjuk, aminek az a következménye, hogy a fluxus és a hatásos plazmaszlnt valamint a fájdalomcsillapító hatás hosszabb időszakon át fennmarad. Előnyösen a kívánt fluxus a transzdermális hatóanyagbevitelre alkalmas eszköz felhelyezése után legalább kb. 5 napon át, előnyösen legalább kb, 8 napon át fennmarad. Ha a transzdermális batőanyagbevitelre alkalmas eszközt 3 nappal az alkalmazása (felhelyezése) után eltávolítjuk, rövid idővel az eltávolítása után már nincs fájdalomesiilapítő hatás (az időtartam, amely alatt a fájdalomcsillapító hatás még fennmarad, függ pl. attól, mennyi hatóanyag raktározódik el a bőrben a transzdermális hatóanyagbevitelre alkalmas eszköz alkalmazási helye alatt), Meglepő módon azonban, ha ugyanazt a transzdermális
íré alkalmas eszközt kb. 5 páciens bőrével
- kb. 8 ezen hosszabb ideje alatt is megmarad, és a páciens is tovább érzékeli a fájdalomesiilapítő hatást. Más szóval, a buprenorfin fent említett feleslegének a bevonása a várt 3 napos adagolási időszaknak legalább a kb. kétszeresére omessl
A jelen találmány szerinti eljárásokkal összhangban bármilyen típusú transzdermális hatőanyagbevltelre alkalmas eszköz alkalmazható, ha a kívánt farmakokínetikai és farmakodlnamíkai válasz(oks)t legalább 3 napon túl, pl, kb. 5 kb. 8 napon át biztosítani képes. Az előnyös transzdermális hatóanyagbevitelre alkalmas eszközök közé tartoznak pl. a transzdermális tapaszok, transzdermális fíastromok, transzdermális korongok, transzdermális lapok, transzdermális diszkek, iontoíorehkus transzdermális eszközök es ezekhez hasonlók.
re
Ami a jelen találmány azon megvalósítási módjait illeti, amel rmális hatóanyagbevitelre alkalmas c például azzal számolunk, hogy a transzdermális hatóanyagbevitel alkalmas eszköz az adagolási időszak végén a buprenorfinnak kb. 68 és kb. I közötti %-át tartalmazza.
Ami a jelen találmány azon megvalósítási módjait illeti, amei buprenorflnt egy transzdermális hatőanyagbevltelre alkalmas eszköz adagoljuk, azzal számolunk, hogy a 'í'ín;5X egy a transzdermális alkalmas eszköz felhelyezése után kb. 3 - kb. 5 nap.
A találmánnyal összhangban alkalmazott transzdermális eszközök élőn·
tartalmaznak (hátlapot). amelyen a
el) in nem tud áthatolni. Ez a
hatóanyag, a buprenorfin védő rétegeként és hordozóként (támaszfőként) is szolgálhat. A fedőréteg előállítására alkalmas anyagok például nagy és kissűröségü polietilén-, polipropilén-, poli(vinil-klond)-, poliuretán-, poliészter-filmek (például a pölifetilén-ftalátj-filmek), fémfőliák, fém-fóliákkal rétegzett efféle alkalmas polimer-filmek, lextllszövetek, hacsak a rezervoár összetevői fizikai tulajdonságaik következtében nem képesek a szövetbe behatolni, és más hasonló anyagok. Előnyösek a fedőréteg anyagaként az ilyen (felsorolt) polimer filmeknek iái. A fém-fóliával, pl. alumínium-fóliával tetszőleges lehet, feltéve, hogy védő és hordozó funkcióját betölti. Megfelelő pl. a kb. 10 - kb. 200 mikron vastagság. Az alkalmazható anyagok és vastagságok a szakemberek számára nyilvánvalóak.
Bizonyos előnyös megvalósítási módoknál a találmánnyal összhangban alkalmazott transzdermálls hatóanyagbevitelre alkalmas eszközök polimer mátrixréteget tartalmaznak. Áltálában azok a biológiailag elfogadható mátrix képzésére alkalmas polimerék, amelyek olyan vékony falakat vagy bevonatokat képesek alkotni, amelyeken a gyógyszer-hatóanyagok szabályozott sebességgel haladhatnak át. Korlátozó hatály nélküli példái egy polimer mátrixba zárható
a polietilén, polipropilén, éti
-, etilén/etii-aknlát-, efilén/vinil iimerek, szilikonok, gumi, gumlszerü szintetikus homo-, ko- és rek, poliakhlsav-észterek és azok kopolimegei. poliorelánok, poliizobutilén, klórozott poh-etién, poli(vinil-klorid), vlnil-klond/viml-acetát kopolimer, pokmeiakhlát polimer (hldrogél), po!i(vinilidén~kiodd}, polietiléntereftaláf), etílén/vinii-aikohol kopolimer, efiién/vinii-oxi-etanol kopolimer, szilikonok, ideértve az olyan szilikon kopolimereket Is, mint például a pollsziloxán/pclimetaknlát kcpolimerek, cellulóz polimerek (pl. etil-cellulóz és cellulóz-észterek), polikarbonátok, poh(tetrafluoretilén) és ezek elegye!.
Á polimer mátrix-rétegbe bevihető előnyös anyagok közé tartoznak pl. az akriláf- és/vagy metaknlát-alapú polimerek.
Kívánt esetben a polimer mátrix-réteg gyögyszerészetileg elfogadható térhálősitó ágenst, pl. tetrapropoxlszilánt is tartalmazhat.
A jelen találmány eljárásaival összhangban alkalmazott előnyős transzdermálls hatőanyagbevitelre alkalmas eszközök tapadó réteget is tartalmaznak, amely az. adagolási formát az adagolás kívánt időtartamára, pl. kb. ó
- 27 - kb, 8 napra a páciens bőréhez tapasztja, Ha a formuládé tapadó rétege nem képes a kívánt ideig a tapadást biztosítani, a formuládé és a bőr közötti érintkezést ragtapasszal, pl, sebészeti ragtapasszal biztosíthatjuk. A jelen találmány célja: szempontjából nem lényeges, hogy csupán maga a tapadó réteg biztosítja-e a formuiáció hozzátapadását a páciens bőréhez, vagy egy perifériális odatapasztás, pí. egy sebészeti tapasz, csak az szükséges, hogy a formuládé a megkívánt adagolási időszakon át a páciens bőréhez tapadjon.
A tapadó réteg előnyösen valamely a szakmában isméd, gyógyszerészetiieg az adagolási formával kompatíbilis és lehetőleg hipoaiíergén tapasztószert tartalmaz, ilyenek pl. a tapadó poíiakríl polimerek, akríláf kopolímerek (pl. pollakriiát) és tapadó políizobutilén polimerek. A találmány más előnyős megvalósítási módjaiban a kontakt tapadó réteg nyomásra érzékeny, amely előnyösen hipoallergén is.
Kívánt esetben a jelen találmánnyal összhangban alkalmazott előnyős franszdermális haíóanyaghevííeíre alkalmas eszközök permeáciof fokozó szert is farfaimazhatnak. A permeádóf fokozó szerek olyan vegyöletek, amelyek elősegítik a buprenorfin behatolását és/vagy abszorpcióját a páciens véráramába/vérárama által. A permeáciof fokozó szerek közé tartoznak (a nélkül, hogy ezekre korlátozódnának) a polieliiénglíkoíok, felületaktív anyagok és hasonlók.
Lehet a buprenorfin permeácíóját más módon Is fokozni, pl úgy, hogy a dözísformáf, miután ráhelyeztük a páciens bőrének a kívánt helyére, bandázzsal (szoros kötéssel) odarógzitjük. A permeácíót fokozza az is. ha az alkalmazás helyén a szőrzetet pl. levágással, borotválással vagy depilátor alkalmazásával eltávolítjuk A permeácíót fokozza a hő is. Úgy gondoljuk, hogy a hővel való fokozódását, többek között, egy hősugárzó forma, igy például egy iníraíámpa alkalmazásával válthatjuk ki a franszdermális dózisforma felvitele után az alkalmazás helyén. A buprenorfin pemneáeíójának fokozására alkalmas más eszközök, így például ionfoforefikus eszközök alkalmazását szintén a találmány körébe tartozónak tekintjük.
A jelen találmánnyal összhangban alkalmazható előnyös franszdermális hatőanyagbevitelre alkalmas eszköz tehát tartalmaz nem-permeáhíils, pl. poliészterből készült fedőréteget; pl. políakrílátből készült tapadó réteget; és a buprenorfint és más kívánatos gyógyszerészeti segédanyago(ka)t, ilyenek pl. a lágyító, permeabiíitást és viszkozitást fokozó és más hasonló szerek, tartalmazó mátrixot.
Az eszközben a hatóanyag jelen lehet hatóanyag-rezervoárban, előnyösen a buprenoríin vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója.
Bizonyos előnyös transzdermális hatóanyagbevitelre alkalmas eszközök lágyitószert is tartalmaznak. A megfelelő lágyítőszerek közé tartoznak pl. a hoszszabb szénláncú alkoholok, mint pl. a dodekanoi, undokánál, oktanoi: karbonsavészterek, amelyeknek az alkohoi-összetevöje egy polietoxilezett alkohol is lehet; dikarbonsavak dlészterei, mint például a di(n-bufií)-adipáí; és triglioeridek, különösen a kapril/kapronsavak közepes lánchosszúságú frlglícendjeí és a kókusz-olaj bizonyultak különösen alkalmasaknak. Az alkalmas lágyítók további példái a föbbértékü alkoholok, például a levolinsav, kokprílsavak glicerin és 1,2propándioi, amelyek polietlléngllkolokkal éteresitettek is lehetnek.
A jelen találmány transzdermális hatóanyagbevitelre alkalmas eszközei a buprenoríin oldószerét ís tartalmazhatják. Előnyös, ha az oldószer olyan mértékben oldja fel a buprenorfint, hogy elkerülje a teljes sóképzést. Az alkalmas oldószerek nem korlátozott listáján többek között olyanok szerepelnek.
amelyeknek legalább egy savas csoportja van,
Más gyógyszerészetileg elfogadható vegyületek ís lehetnek a rezervoárban vagy a mátrixban: ilyenek pl. az oldószerek, például alkoholok, mint például az ízopropanol; a permeáoiót fokozó szerek, mint például a fent ismertetettek; és a viszkozitást fokozó szerek, mint például a cellulóz-származékok, természetes vagy szintetikus gumik, mint például a guar-gumi és hasonlók.
Előnyös megvalósítási módokban a transzdermális hatóanyagbeviteíre alkalmas eszköz egy eltávolítható védőréteget (védőlapot) is tartalmaz Az eltávolítható védőréteg, amelyet használat előtt eltávolítunk, a fent ismertetett fedőréteg előállításához használt szerkezeti anyagokból áll, feltéve, hogy azokat például szillkonos kezeléssel eitávolíthatová tettük, Egyéb eltávolítható védőrétegek pl. a poh(tetrafluoretllén), kezelt papiros, allofán, poli(vinií-kloríd) és nasonlo az rétég réteggel, ami kényelmes módja annak, hogy a használatba vétel pillanatáig Meg épségét.
- 29 A találmánnyal összhangban alkalmazott transzdermálís hatőanyagbevitelre alkalmas rendszerek (eszközök) összetételének és típusának nincs döntő jelentősége a találmány szempontjából, csak az kell, hogy az eszköz a hatóanyagot, pl. a buprenorfint a transzdermálís kikészítés! termától megkívánt időtartamig és a kívánt fluxus-sebességgel és/vagy kívánt hatóanyagfelszabadulási sebességgel szállítsa.
Az 5,240,711 számú Egyesült Áílamok-hel! szabadalom (Hllle és munkatársai; az LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH & Co. cégre átruházva) leír bizonyos előnyös transzdermálís hatóanyagbevitelre alkalmas eszközöket, amelyek alkalmasak arra, hogy a jelen találmánnyal összhangban alkalmazzuk ókét (a szabadalom leírását a rá való hivatkozással a jelen leírásba beépítjük). Ezek a buprénortint transzdermáíísan bejuttató eszközök lehetnek olyan réteges összetett eszközök, amelyeknek nem permeábslis fedőrétege van, buprénortint, és kívánt esetben permeáció-fokozót tartalmaznak nyomásérzékeny tapadószerrel kombinálva. Egy előnyös ilyen transzdermálís adagolási forma tartalmazza a következő összetevőket a 7ÍT számú szabadalom leírása szerint: (í) a buprenorfin számára át nem hatolható poliészter fedőréteg: (is) políakrilát tapadó réteg; (íii) elválasztó poliészter-réteg; (ív) buprenorfint, buprenorfint oldószerét, lágyitószert és políakrilát ragaszfőszert tartalmazó mátrix. A buprenorfin oldószere vagy benne van a végső íormulácíőban, vagy nincs benne. Egv ott leírt transzdermálís hatóanyag bevitelre alkalmas eszköz tartalmaz a részére át nem hatolható fedőréteget, nyomásérzékeny adhezlv rezervoárréfegef, és kívánt esetben eltávolítható védőréteget. A rezervoárréteg előnyösen kb. 10 95 tomeg% polimer anyagot, kb. 0,1 - 40 tömeg% lágyitószert és kb. 0,1 - kb. 30 buprenorfint tartalmaz. Tartalmazhat még kb. 0,1 - kb. 30 tömeg7, oldószert is, amely feloldja a buprenorfin bázist vagy a gyógyszerészeti!
Egy előnyös megvalósítási módban a transzdermálís hatóanyagbevitelre alkalmas eszközt a jelen 1. példa szerint állítjuk elő. Ebben a példában egy a WO 96/19975 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésből (Hllle és munkatársai, az LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH cégre átruházva) ismert előnyös, buprenorfint transzdermáíísan bejuttató eszközt állítottunk elő, a szabadalmi bejelentést a rá való hivatkozással a jelen leírásba beépítjük. Ebben a
- 30 rendszerben a transzdermális buprenortinbevfteíre alkalmas eszköz tartalmaz felszívódást elősegítő segédanyagokat A felszívódást elősegítő segédanyagok tülbütött masszát képeznek. Az eszköz 10 % buprenorfin bázist. 10-15 % savat (pl. levulinsavat), kb. 10 % íágyítöszert (pl. oíeil-oleátot), 55-70 % políakrilátot és 010 % pofi(vlnil-pirfohdonjí (PVP-t) tartalmaz.
A jelen találmány azon megvalósítási módjaiban, amelyeknél a megadott buprencrfin-piazmakoncentráclókat a WO 96/19875 számú szabadalmi bejelentés szerinti transzdermális hatóanyagbevitelre alkalmas eszköz segítségével érjük el, pl. kb. 12,5 és kb. 1GG pg/óra közötti névleges buprenorfin-bevítelí sebességet érünk el. Bizonyos előnyős megvalósítási módokban ahhoz, hogy a 12,5 pg/óra névleges beviteli sebességet elérjük, a transzdermális tapasz mérete lehet pl. kb. 19,4 cm2, az aktív felülete kb. 6.25 cm5, és összesen kb. 5 mg buprenorfínt tartalmaz. Bizonyos előnyös megvalósítási módokban ahhoz, hogy a 25 pg/óra névleges beviteli sebességet elérjük, a transzdermális tapasz mérete lehet pl. kb. 30,6 cm2, az aktív felülete kb 12.5 cm2, és összesen kb. 10 mg buprenorfínt tartalmaz. Bizonyos előnyös megvalósítási módokban ahhoz, hogy a 50 pg/óra névleges beviteli sebességet elérjük, a transzdermális tapasz mérete lehet pl kb.
51.8 cm2, az aktív felülete kb. 25 cm2, és összesen kb. 20 mg buprenorfínt tartalmaz. Bizonyos előnyös megvalósítási módokban ahhoz, hogy a 75 pg/óra névleges beviteli sebességet elérjük, a transzdermális tapasz mérete lehet pl. kb
89.8 cm2, az aktív felülete kb. 37,5 cm2, és összesen kb. 30 mg buprenorfínt tartalmaz. Bizonyos előnyös megvalósítási módokban ahhoz, hogy a 100 pg/óra névleges beviteli sebességet elérjük, a transzdermális tapasz mérete lehet pl. kb.
87.8 cm2, az aktív felülete kb. 50 cm2, és összesen kb. 40 mg buprenorfínt tartalmaz.
A találmány egyik eljárásával összhangban úgy terveztük, hogy a fentebb leírt transzdermális hatőanyagbevitelre alkalmas eszközt csak három napra tapasztjuk a páciensre, és azt vártuk, hogy az eszköz csak kb. 3 napon át szabadít fel analgetikusan hatásos buprenorfin-adagokat Valójában a jelen találmánnyal összhangban a transzdermális hatóanyagbevitelre alkalmas eszközt, sokkal hosszabb Ideig, pl. kb. 5 - 8 napig tartjuk érintkezésben a páciens bőrével anélkül, hogy magén a transzdermális hatőanyagbevitelre alkalmas eszköz formuláclöján bármit Is változtatnánk. Meglepő módon ugyanis azt tapasztaltuk, hogy a fájdalomcsillapító hatás fennmarad: ez alatt a meghosszabbított idő alatt is (messze túl a transzdermális formuládé tervezett hasznos élettartamán).
Más megvalósítási módoknál a transzdermális buprenorfin-bevlteli eszköz ült i írom lenet, amnyet az o zzbjyy számú lom (Hidaka és munkatársai) ismertet, amelyet a rá való hivatkozással a jelen leírásba beépítünk. Ez a flastrom tartalmaz filmréteget, amely tartalmaz poliészter filmet, amely kb, 0,5 kb. 4,9 pm vastagságú, a két egymást lényegileg derékszögben metsző két Irányban kb. 8 - kb. 85 g/mm erősségű (szakltószl lögben metsző
- kb. 150 % a nyúlása a két , ahol az A:B nyúlási arány kb. 1,0 - kb. 5,0, az A és B adatok a két egymást derékszögben metsző irányra vonatkoznak, , 1,0 tömeg% mennyiségben finom szilárd film teljes tömegére b. 0,001 - kb. 3.0 nm;
-nel.
Ez a poliészter film kb. 0,01 részecskéket tartalmaz a amelyeknek az / ' és tartalmaz tapadó réteget, amely a transzdermálisan felszívódó tartalmazza,
A tapadó réteg kb. 2 - kb. 80 pm vastagságban van rárétegezve az említett film felületére, A részecskék átlagos mérete nem lényegesen nagyobb a poliészter film vastagságának az 1,5-szeresénéi.
Előállítható a jelen találmányban alkalmazott transzdermális hatóanyagbevitelre alkalmas eszköz a 4,806,341 számú Egyesült Áilamok-beli szabadalommal összhangban (Chien és munkatársai) is, amelynek tartalmát a rá való hivatkozással a jelen leírásba beépítjük, összhangban is, amely transzdermális morfinán narkotikus analgetikum vagy antagonista (köztük a buprenorfin) polimer-mátrix olyan gyógyszerészeti adagolási egységét írja le, amely buprenorfin számára át nem hatolható fedőréteget és hozzá tapasztott, hatásos mennyiségű mikrodlszpergált buprenorflnt tartalmazó polimer-mátrix korong réteget tartalmaz. A pohmer mátrix lehet p gy szilikon polimer vagy imer, pl. meíil-szilikon, illetve metil-vinil-szilikon pohmer vagy kopolirner. A
- 32 polimer mátrix-rétegben előnyösen a bőrön való áthatolást elősegítő olyan szer lehet diszpergálva, mint például az izopropll-mirísztát, az azon, vagy az etíl-kapbiát és a kapríhalkohol kombinációja.
Feltehető, hogy minden (az 1. példában leírttól eltérő) fent Ismerteteti transzdermális hatóanyagbevitelre alkalmas eszköz kisebb módosítást igényel ahhoz, hogy a jelen találmány eljárásai általa megvalósíthatókká váljanak. A szakemberek képesek ezekre a módosításokra.
Általában feltételezhető, hogy az opioid analgetifcumok magas vérszíntjéí jelentősen gyakoribbá teszik az olyan mellékhatásokat, mint a hányinger, hányás, vagy szédülés. A jelen találmány egy 7 napos adagolás? időszakon át az által teszi ritkábbá a mellékhatásokat hogy a hatásos fájdalomcsillapítást a hatóanyag vérszíntjéí alacsonyabb értéken tartva biztosítja. Ugyanaz, alatt az időszak alatt azoknál a pácienseknél, akiknek a bőrére három naponként azonos hatáserősségö új transzdermális hatóanyagbevitelre alkalmas eszközt helyezőnk el, sokkal magasabb vérszintek tapasztalhatók, és ezért náluk minden uj transzdermáiís alkalmazás után három naponként fokozott mellékhatásokra
Az opioid analgetikumok alkalmazása után legtöbbször késleltetés, hiszterézís tapasztalható a farmakodinámiás hatások és az opioid plazmakoncentrációjának az idögörbéje között, Általában a plazmakoncentráció görbéjének a csúcspontja megelőzi a maximális farmakoterápiás választ vagy mellékhatást. Meglepő módon azt fedeztük fel, hogy a jelen találmány szerinti eljárás fordított híszterézisf' biztosit, azaz a plazmakoncentráció növekedése csak bizonyos farmakoterápiás válaszok és mellékhatások megjelenése és fokozódása után következik be.
A jelen leírás során az egyes fogalmakat a következő értelemben használjuk;
,!Hatásos analgézián (fájdalomosíllapitéson)” együttesen értjük a fájdalom megfelelő enyhítését vagy megszüntetését és a mellékhatások tűrhető szintjét, ahogyan ezeket a humán páciens meghatározza,
Hatásos fájdalomcsillapításon a humán páciens egy orvos által végzett fájdalomcsillapító kezelésre adott válaszának (tapasztalt fájdalom vs mellékhatások) az objektív értékelését, valamint a kezelésnek alávetett páciens ezen terápiás kezelés szubjektív értékelését értjük. A szakember megérti, hogy a
analgetikus hatás több tényezőtől pl, az egyes páciensek közötti eltérésektől függően is változó lesz.
A közepes” fogalma a plazmakoncentráció, (hatőanyagjleadási/felszabadulás 1 sebesség”, maximális és “minimális plazmakoncentráció fogalmakkal kapcsolatosan ma mind az egyedi pácienseknek történő többszörös adagolást, mind a páciensek egy-egy csoportját (akár egyetlen adagra, akár a stacionárius állapotnak megfelelő feltételekre vonatkozóan).
A jelen találmány azon megvalósítási módjainak a tekintetében, amelyekben a buprenorfin-győgyszer egy transzdermális hatóanyagbevitelre alkalmas eszköz, a buprenorfint transzdermáiisan bejuttató eszköz eltávolítása, vagy egy másik transzdermális hatóanyagbevitelre alkalmas eszköznek az
felvitele a páciens bőrére, mielőtt a buprenorfin plazmaszintje az adott páciensre vonatkozó minimális hatásos koncentráció alá süllyedne, a jelen találmány céljaira a csatolt szabadalmi igénypontok hatálya alá esőnek tekintendő. Előfordulhat például, hogy a páciens a fürdés, stb,, idejére néhány percre vagy akár néhány órára a buprenorflnt transzdermáiisan bejuttató eszközt eltávolítja magáról Valóban kimutattuk ilt, hogy ha már egyszer transzdermáiisan elértük a buprenorfin hatásos plazmaszintjék akkor még a transzdermális hatóanyagbeviteire alkalmas eszköz eltávolítása ellenére is a páciens analgetikusan hatásos buprenorfln-plazmaszintje pl. 24 óra hosszat megmarad. Azt feltételezzük, hogy a buprenorflnt transzdermáiisan bejuttató eszközöknek (azoknak Is, amelyeket a Példákban ismertetünk) az alkalmazása következtében egy bőr alatti buprenorfin-lerakat (tároló) keletkezik. Az olyan esetekben, amelyeknél még ezen bőr alatti lerakat teljes kiürülése előtt újra felvisszük a transzdermális batőanyagbevitelre alkalmas eszközt, előnyős azt a páciens bőrének ugyanazon a helyén alkalmazni, hogy ez a bőr alatti tároló (lerakat (depó)'') újra íeltőitodjék, A pl. 7 napos adagolás során kapott plazmakoncentrációgörbék magyarázhatók azzal, hogy az eszköznek a páciens bőrére történő alkalmazásának a kezdetétől (azaz a felvitelétől) számítva még a 4-7, napokon is a buprenorfinnak a bőr-lerakatből történő folytatólagos felszabadulása és folytatólagos szállítása mellett a transzdermális hatőanyagbevltelre alkalmas eszközből még mindig felszabadul a buprenorfin kis mennyisége (ami feltölti a bőr- 34 t). Az eszközből történő folyamatos buprenorbn-felszabadulás és a bor alatti lerakatbői történő folyamatos leadás közti egyensúly (egyéb fényezőkkel együtt, mint pl az eloszlás) határozhatja meg az egyes egyebekben falait plazmakoncentrációt. Ezzel lehet megmagyarázni azt is, msén nem zuhan le a in plazmakoncentrációja olyan hirtelenül a 4 - pl 7. napon, mint abban a paciens való az esetben, ha az eszközt eltávolítjuk, és kh érintkezésből. A bőr alatti lerakat itt ismertetett hipotézise magyarázatul szolgálhat arra is, miért olyan elhúzódó a kiürülés! görbe a tapasz eltávolítása után ahhoz a görbéhez képest, amelyet a szakember a buprenortin hatóanyagnak pl. intravénás után elvárna. A bőr alatti lerakat hipotézisét csupán magyarázat! céllal elő a nélkül, hogy általa a szabadalmi igénypontokat bármilyen
Az áttörő fájdalom fogalma azt a fájdalmat jelents, amelyet a páciens annak ellenére érzékel, hogy megkapta pl. egy opioid analgetikumnak.pl. a huprenortinnak az általában hatásos adagjait.
A mente fogalom az anaígefikumnak arra az adagjára vonatkozik, amelyet az áttörő fájdalmat érzékelő páciensnek beadunk.
Az elsőrendű farmakokinetlka fogalmát mint olyan plazmakoncentrációt határozzuk meg, amely egy adott időszakban növekedőben van. A szuszpenzíos mátrixokból elsőrendű kinetikával történő hatoanyagfelszabadulás a következően határozható meg;
A felületegységenként felszabadított mennyiség (elsőrendű farmakokinetlka esetében)
- ÍDen-(2-C0 - Cs)-Cstf?2, ahol
ÍV ~ látszólagos diffúziós együttható 2*Co*(Defy n)V2
Co ~ kezdeti hatóanyag-koncentráció a transzdermális hatóanyagbevitelre alkalmas eszközben,
Teljes kiürülést és a felöl iezve
1/2
Az oldat mátrixokból elsőrendű kinetikával történő haioanyagfelszabadutás a következően határozható meg:
A feiüietegységenként felszabadított mennyiség (elsőrendű kinetika
Q = í2Oö(Ds}f-fm)j ·*
Teljes kiürülést és a feloldott hatóanyag diffúzióját sebességmeghatározónak feltételezve, ha 5 Ö.4MO, akkor
A zérőrendü farmakokinetika fogalma azzal számol, hogy a buprenorfin·győgyszertorrnáből olyan hatóanyag-mennyiség szabadul fel, amely a plazmakoncentrációt lényegében egy viszonylag állandó szinten tartja. A jelen találmány céljaira a viszonylag állandó koncentrációt olyan koncentrációként határozhatjuk meg, amely egy 48 órás időszakon belül nem csökken kb. 30 %-nái
membrán álta
konstans mennyiség (zérőrendü kinetika
A közepes relatív hatőanyag-leadási/felszabadulási sebesség~et abból a hatóanyag-mennyiségből határozzuk meg, amelyet a transzdermáiis hatóanyagbevitelre alkalmas eszköz a bőrön át lead (azaz ami a transzdermáiis hatóanyagbevifeire alkalmas eszközből a bőrön át felszabadul), és a humán páciens véré; sebesség r ki. Annak a transzdermáiis batóanyagbevlteire alkalmas eszköznek például, amely 72 óra alatt 1,2 mg buprenorfint ad le, a relatív hatóanyag-leadási sebessége 16.87 ug/óra. A jelen találmány céljaira tudomásul kell vennünk, hogy egy adott adagolási
belül a közepes relatív hatóanyag-leadási sebesség időpontokban más és más lehet., és ezért a fogalom csak az adott leadási sebességét tükrözi. A jelen találmány céljaira a relatív hatóanyag-!
lesi sebesség) a fluxus-sebesség (áramlási sebesség) szinonimájának tekintendő.
A nyújtott hatőanyag-ieadás/felszahadulás a hatóanyagnak (opioid anaigefikum) a transzdermáiis formulációból olyan sebességgel történő
- 36 felszabadulásaként határozható meg, amelynél a vér (pl. plazma) koncentrációk (szintek) kb. 3 napon át vagy még hosszabb ideig a terápiás tartományon beiül (a minimális hatásos analgetikus koncentráció, a MEAC. fölött), de a toxikus színt alatt vannak,
A stacionárius állapot fogalma azt jelent!, hogy egy adott hatóanyag esetében a vérplazmakoncentráclős görbe adagról adagra lényegében megismétlődik.
Az analgetikusan minimális hatásos koncentráció” fogalma a jelen találmány céljaira úgy határozható meg, mint a hatóanyag terápiásán hatásos minimális vérplazma-szintje, amellyel egy adott páciensnél legalább némi fájdalomcsillapítás érhető el. A fájdalom mérése közismerten nagyon szubjektív, és az egyes páciensek között előforduló különbségek rendkívül nagyok.
A buprenörfin a jelen találmány céljaira buprenorfin bázist, annak győgyszerészetiieg elfogadható sóit, sztereoizomerjeít, étereit, észtereit, valamint ezek keverékeit is jelenti.
A jelen találmány Góljaira a felesleg a buprenorflnnak azt a mennyiségét jelenti, amely jelen van a transzdermális hatóanyagbevitelre alkalmas eszközben, de nem vivődik át a páciensbe. A feleslegre annak a koncentráció-gradiensnek a kialakításához van szükség, amely által a hatóanyag (pl. a buprenorfin) a kívánt helyére.
A rajzok rövid leírása;
Az alábbi rajzok a taíáimá szemléltetik a nélkül, hogy a találmány szabadalmi igénypontjai által meghatározott oltalmi körét korlátoznák.
Az 1. ábra az 1. példában szereplő közepes plazmakoncentrációt (pg/mi) ábrázolja grafikusan az idő (napok) függvényében; jelzések: o ~ közepes plazma konc.; ~ kiegyenlített vonal a 2. ábra az 1. példa farmakodmámiás változóit ábrázolja grafikusan az idő es; - hányinger; ·- ·- · álmosság a 3 ábra az ”A összehasonlító példában szereplő plazmakoncentrációt (pg/mi) ábrázolja grafikusan az idő (napok) függvényében;
- 37 a 4. ábra a B összehasonlító példában szereplő plazmakoncentrációt (108zat osztott intravénás koncentrációk; pg/ml) ábrázolja grafikusan az idő (órák) az 5, ábra a ”C” összehasonlító példában szereplő p (pg/ml) ábrázolja grafikusan az idő (órák) függvényében;
a 6, ábra az ”A” összehasonlító példa farmakodínámiás változóit grafikusan az idő (órák) függvényében;
a 7. ábra a ”B’: összehasonlító példa farmakodínámiás változóit grafikusan az idő (órák) függvényében;
a 8. ábra a ”G” összehasonlító példa farmaködínámiás változóit grafikusan az idő (órák) függvényében;
a 9, ábra a !!D’: összehasonlító példa plazmakoncentrációját grafikusan az idő (órák) függvényében;
a lő. ábra az Έ” összehasonlító példa plazmakoncentrációját grafikusan az idő (órák) függvényében;
a 11. ábra az ”F: összehasonlító példa plazmakoncentrációját az Idő (órák) függvényében;
a 12 ábra a ”D” összehasonlító példa farmakodínámiás változóit az idő (órák) függvényében;
jelzések;szédülés; - - hányinger;—álmosság; ~ ·~~ P effektusok; a 13. ábra az Έ” összehasonlító példa farmakodínámiás változóit ábrázolja grafikusan az idő (órák) függvényében;
P effektusok;
- hányinger; - - álmosság; - ·a 14. ábra az ’’F” össze hason Ufó példa farmakodínámiás változóit grafikusan az idő (órák) függvényében;
jelzések:.....szédülés· - ~ hányinger;---álmosság; ~ - P effektusok.
Az alábbi példák a jelen találmány különböző részleteit szemléltetik..
Semmiképpen sem tekinthetők a szabadalmi igénypontok korlátainak.
1, Pél egészséges humán páciensen végeztünk hét napos farmakokínetikai/farmakodínámiás vizsgálatokat. Férfiak és nők hozzávetőlegesen azonos számban voltak a vizsgálati alanyok között. A buprenorfint ebben a tanulmányban a WO 98/19975 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt transzdermáíis tapasz alkalmazásával adagoltak.
A transzdermáíis tapaszt a WO 98/19975 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés 1... példájával összhangban a következő módon állítjuk elő:
1139 g 47,83 tömeg%-os poíiakníát-oídatot, amely Önhálőzódó, 2-eliihexíl-akrilátökat, viníl-aceíátokat, akriisavat tartalmazó aknlátkopolimereket tartalmaz (az oldószer 37:28:28:4:1 etílaGetát:beptán'izopropanol;toluol:aoetií~aoetonát elegy),
100 g levulinsavat, 150 g oleií-oíeáíot,
100 g poli(víníl~pirmlídon)t, 150 g etanolt,
200 g etil-acetátot és
100 g buprenortin bázist homogenizálunk. Az elegye! kb. 2 éra hosszat kevertetjük, majd vizuálisan ellenőrizzük, felcldődott-e minden szilárd anyag. Vísszaméréssel ellenőrizzük a párolgási veszteséget, és szükség esetén a hiányzó oldószer-mennyiséget etil-acetáttal pótoljuk. Ezt követően az elegye! egy 420 mm széles, átlátszó poliészter fóliára helyezzük, a szárított paszta-réteg felületi tömege 80 g/m'4, A poliészter fólia, amely szllíkonos kezeléssel újra feloldható, védőrétegként szolgál. Az oldószert egy nedves réteg fölött vezetett forró levegővel távolítjuk el. Ezzel a meleg kezeléssel nemcsak az oldószerek A. el, hanem a ievulinsav is megolvad. Ezt követően a záröfilmet egy 15 ágú poliészter fóliával takarjuk le. Egy megfelelő vágó szerszámmal kb.
cm2~es felületeket vág peremeket eltávolítjuk.
ki, és az egyes eszközök között visszamaradó
Az 1. példára alkalmazott formulácíő lényegében azonos azzal, amelyet a WO 98/19975 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés 3. példája leír, és amelyről megállapítja, begy az 10 % boprenortínt, 10 % levulinsavat, 10 % poh(vinii-pirroiidön}t 10 % oleil-oleátet és 80 % poliakrilátot tartalmaz.
Ahhoz, hogy az 1. példa formuláciőjátói elvárt 25 gg/őra névleges
beviteli sebességét elérjük, a transzdermáíis tapaszba zárt teljes mennyiség kb. IQ mg, az aktív felület kb. 12,5 cm2, és a tapasz mérete lehet pl. kb. 30,8 cnr.
Az •lás rendje a következő volt egy (í) 10 mg buprenorfin ár tartalmazó tapaszt a páciens bőrére helyeztünk, és azt hét (?) napon át a bőrrel érintkezni hagytok.
A hatóanyagot tartalmazó vizsgált lapaszt a jobb hónalj: középvonalában az ötödik bordaköz szintjén az 1. napon kb. 08:00 órakor helyeztük fel. A tapasz alkalmazása (felvitele) előtt a bőrt langyos szappanos vízzel lemostuk, majd tiszta vízzel leöblítettük, és levegőn megszáradni hagytuk. Mosás közben a bőrt nem dörzsöltük. Az alkalmazás helye viszonylag szertelen volt. A szőrzetet nem és nem borotváltuk le. A tapaszokat a 8. napon megközelítőleg 08:00 távölitotfuk el. A tapasz eltávolítása után a tapasz helyét az adott kezelési időszakot követő utolsó vér-mintavételig nem mostuk és nem dörzsöltük. Mindegyik tapaszt összehajtogatás nélkül a saját eltávolítható fóliájára helyeztük, és ezeket a tapasz/eltávolífható fólia egységeket a megfelelő tasakba rakva a bioanalitikai laboratóriumba küldtük a visszamaradt buprenorfin meghatározása végett.
A vér-mintavételt (minden időpontban 10 -10 ml) az 1, napon kezdtük,, és a következő időzítés szerint folytattuk: 1 óra (dózis előtti), majd szabályos időközönként a 7 napos adagolási időszak alatt.
és 30 perccel a voltak;
Erythema: 0 ~ nem látható börpir; 1 ~ igen enyhe (épphogy észlelhető) bőrpir; 2 ~ enyhe, de jól meghatározott bőrpir; 3 ~ közepesen erős bőrpír; 4 ~ komoly erythema (a bőr sötétvörös elszíneződése).
ödéma: 0 “ nem látható reakció; 1: = igen enyhe (épphogy észlelhető) ödéma; 2 ~ enyhe ödéma (a terület sarkai a látható duzzanat miatt jól definiáltak); 3 - közepes ödéma (a duzzanat átmérője 1 mm alatt); 4 - súlyos Ödéma (a duzzanat átmérője 1 mm fölötti, átnyúlik a tapasz szélein túl)
A következő farmakokinetíkaí paramétereket állapítottuk meg: AUC(c.utojSó) (pgőra/mi) - a görbe alatti, lineáris trapezoid módszerrel számított terület zéró időponttól a buprenortín utolsó nem-zéró plazmakoncentrációjáig:
C;w (pg/ml) - a buprenorflnnak az adagolási időszak alatt észlelt maximális előfordulásának a legelső Időpontja: maradék visszamaradó buprenorfln-mennylség (mg/tapasz).
Az alábbi 1.
a használt tapaszokban plazmakoncentrációit
Középérték/ 17* ázat
35277
58,94
67,69
7576
72,06
84,32
49,14
4475
| | 84 | | 129,03 f 139,50 | --------1-------- | 51,50 68,26 | 39,92 | |
| 96 | | 146,70 | 6278 | 42,78 | ||
| l 102 | 130,19 | 57,68 | 44,31 | ||
| ! 108 | | 135,49 | 6772 | 49,98 | ||
| 114 | 150,24 | 71 ,69 | 47,72 | ||
| 120 | ) 136,22 | 63.62 | I 4670 |
42,1
4792
| 150 | 116,30 | 49,04 | 42,16 |
| 156 | 120,07 | 50,88 | 42.38 |
| 162 | 117.86 | 52,71 | 44,80 |
| 168 | 102.00 | 49,92 | 48,94 |
• Az adag beadása (plL a tapasz felhelyezése) után eltelt órák száma. 2 A 24 vizsgált személy közepes vérplazma-koncentrációja (pg/ml).
A közepes vérplazma-koncentrációk szörásértéke.
4 Variációs együttható (%).
A közepes plazmakoncentrációkat ábrázolja az idő (napok) függvényében az 1. ábra Is, Az 1, példa esetében kapott farmakokinetika? eredményekből kitűnik, hegy a közepes vérplazma-koncentráció folyamatosan nőtt, és a csúcsértékét kb a 3 napos időpontnál (pl kb. 72 érával a tapasz felhelyezése után) érte el az ási időszak folyamán. Azt követően meglepő módon az adagolási időszak további részében mindvégig (pl. kb. a 7 napos időpontig, kb. 188 órával az adagolási időszak megkezdése utánig) viszonylag állandó maradt. A buprenorfin plazmakoncentrációiból továbbá kitűnik az is, hogy az adagolási időszak első 72 órájában a kinetika elsőrendű, és azt követően lényegében zérórendö volt.
Az 1. példában kapott farmakokinetikai paramétereket az alábbi 2 táblázatban foglaljuk össze:
| Középérték | Szórás | Mértani középérték | Var. együttható (%) | |
| AUC (0-168 óra) | 17740,88 | 7503,50 | 16263,88 | 42,30 |
| f-rf:;jx(pg/ml) | 184,80 | 88,84 | 171,78 | 37.25 |
| Tfnsx(Órák) | 110,50 | 28,48 | 23,98 |
perccel minden vér-mintavétel előtt a farmakodinámiás állapítottuk meg úgy, hogy minden vizsgált személynek néhány kérdésre kellett oly válaszolnia, hogy egy függőleges jelet helyezett el egy 100 mm hosszú vizuális analóg skálán (VAS-on), amelynek az egyik vége az egyáltalán nem’-et, a másik vége az “óriási mértékben~f jelképezte Az első feltett kérdés: Érzi a gyógyszer valamilyen hatását?” Miután a vizsgált személy megjelölte a VAS-on a válaszát, a VAS útján válaszokat kaptunk arra, éreztek-e (i) hányingert, (ii) szédülést vagy (Isi) álmosságot. Az eredmények a 3. táblázatban láthatók. Minden farmakodinámlás paramétert összesítettünk és táblázatba foglaltunk. Azután egy vegyes (lineáris vagy nem-lineáris) effektus alkalmazásával modelleztük a farmakeklnetikai és a farmaködinámiás kapcsolatokat A farmaködinámiás paraméterekre vonatkozó (VAS) eredményeket a 2. ábrán mutatjuk be.
3. Táblázat
A kedvezőtlen mellékhatások összefoglalása.
A (kezeléssel kapcsolatban) legtöbben (a vizsgált személyek több mint 10 %-a) a következő kedvezőtlen mellékhatásokról számoltak be:
| (N~24) | ||||||||
| Enyhe | Mérsékelt | Súlyos | Összesen | |||||
| N | <%) | N | ÍW | N | (%) | N | {%) ! | |
| Székrekedés | 3 | 12,5 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 3 | 12,5 |
| Szédülés | 8 | 33,3 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 8 | 33,3 |
| Fejfájás | 7 | 28,2 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 7 | 29,2 |
| Hányinger | 6 | 25,0 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 5 | 25,0 |
| Hasmenés | 28 | 83,3 | 0 | 0.0 | 0 | 0,0 | 20 | 83,3 ) |
| Álmosság | 11 | 45,8 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 11 | 45,8 |
| Hányás | ........2....... | 8,8 | .......1....... | 4,2 | .........0 | 0,0 | ...........3........... | 12,5 |
A 3. táblázatban feltüntetett eredményekből látható, hogy csak egyetlen mérsékelt kedvezőtlen mellékhatás fordult elő, és az alkalmazás ideje alatt a vizsgált személyek semmilyen súlyos kedvezőtlen eseményről nem számoltak be. Ezen kívül a 2. ábrán látható, hogy az adagolási időszak 3, napja után a szédülés, hányinger és álmosság szintje jelentős mértékben csökkent. Az olyan egyéb mellékhatások, mint a fejfájás. hányás és székrekedés, szintén ritkán fordultak elő.
A 4. táblázatban összefoglaljuk azokat a hatóanyag-mennyiségeket, amelyeket a 7 nap után a vizsgált személyekről eltávolított tapaszokban
4. Táblázat
| A tapaszban visszamaradt mennyiség (mg) | |
| Középérték | 8.59 |
| SE (standard hiba) | 0,11 |
| Leadott hatóanyag %-a (meghatározás) | |
| Középérték | 14,02 |
| SE (standard hiba) | 1,08 |
Normális önkéntesekem egy 3 kezelésből álló randömízátt, keresztezett (cross-over) vizsgálatot végeztünk. A kezelések a következők voltak:
:!Α-' Összehasonlító példa (buprenorfint transzdermálisan bejuttató eszköz ális bupreoürfin-hevitelre alkalmas eszköz) egyszeri alkalmazása),
ΤΓ Összehasonlító példa (egyetlen intravénásán beadott buprenorfin-adag), itó példa szerinti, buprenorfint követő alkalmazása, 3
C Összehasonlító példa (az !!Á” transzdermáhsan bejuttató eszköz három lés első adagolást (felviteli) napját egy 10 -14 napos kiürülés! időszak előzte meg. A buprenorfint transzdermálisan bejuttató eszköz esetében ez az időszak a sorban harmadik tapasz eltávolításával kezdődött. A tanulmányt analitikai kémiai szempontok és elférő mintavételi időpontok miatt nem végeztük analitikailag vakositott vizsgálatként.
Az ”A és ”€!’ összehasonlító példákban használt, buprenorfint transzdermálisan bejuttató eszköz (tapasz) 20 mg buprenorfint tartalmazott, és az számol
1. példával összf összehasonlító példák buprenorfin-tapaszai az 1. példa szerinti buprenorfintapasszal összehasonlítva megközelítőleg kétszer akkora adagot biztosítanak, és azt megközelítőleg kétszer akkora relatív sebességgel adják le. Úgy számoltunk, az A és C” összehasonlító példák tapaszai naponta megközelítőleg 1,2 mg adnak le, ami egyenértékű 0,3 mg-os intravénás adagok 6 óránként történő beadásával. A referencia buprenorfin intravénás injekció CB'! összehasonlító példa) 0,3 mg-os (Temgesic® Injeofable 0,3 mg/mí, [1 ml/tiölaj) volt.
Az A” összehasonlító példában a buprenorfint transzdermállsan len adagot) a vizsgálati alany mellkasának viszonylag szőrtelen részére a jobb hónalj középvonalában az ötödik bordaköz szintjén az 1 nap kb. d,e. 8 órakor tapasztottuk, és onnan a 4. napon. kb. de. 8 órakor távolítottak el. Az :’A összehasonlító példánál (buprenorfint transzdermállsan bejuttató eszköz, egyetlen adag) a vér-mintavétel a következő Időrendben történt:
az 1 nap: 0 (odatapasztés), 2, 3, 4. 6, 8, 10, 12 és 16 órával az odatapasztés után („óránál);:
a 2. nap: mérés 0, 6 és 12 óránál', a 3. nap: 0 és 12 óránál;
a 4. nap: 0 óránál: (eltávolítás előtt), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 6, 12 órával: eltávolítás után, („óránál):
az 5. nap: Ö, 12 óránál; a 8. nap: 0, 12 óránál; a 7. nap: 0 óránál.
A ΕΓ összehasonlító példában az 1. napon kb. d.e. 8 órakor 0,3 mg be iníúzi perc alatt a jobb a t injekciós tön át Ebben az esetben a vér-mintavétel menete
(i.v.) inje
1. nap: 0, 1, 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45 perc után és 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 8, 10, 12 és 24 óra után (óránál); artériás vér-mintavétel az első 4 órában a bal radiális artériából; vénás vér-mintavétel az adagolás után számított 2 órától kezdve az adagolás után számított 24 óráig,. Ezért az adagolás után 2, 3 és 4 órával egyidejűleg volt artériás és vénás vér-mintavétel.
A C összehasonlító példában a buprenorfint transzdermállsan bejuttató eszközt (3 egymást követő adagot) a vizsgálati alany mellkasának viszonylag szőrtelen részére a jobb hónalj középvonalában az ötödik bordaköz szintjén az 1. napon kb d.e. 8 órakor tapasztottuk, és onnan a 4, napon kb. d.e. 8 ói távolítottul el. A második, 50 ug/őra buprenorfint transzdermállsan az első helyre, az első
lenül szc eltávolítása után a 4. napon kb. d.e. 8 órakor tapasztottuk a bőrre. A harmadik, 60 »4δ~ ugróra buprenorfint transzdermáíísan bejuttató eszközt a második tapasz helyével közvetlenül szomszédos helyre, de nem ugyanoda, ahol az első tapasz volt, a második tapasz eltávolítása után. a 1. napon kb. d.e. 8 órakor tapasztottuk a bőrre, és a 10. napon, megközelítőleg d.e. 8 órakor iávolstottuk el. A C összehasonlító példánál, ahol buprenorfint transzdermáíísan bejuttató eszközt háromszor egymást követően alkalmaztunk, a vér-mintavétel a kővetkező időrendben történt.
az 1. nap: 0 (buprenorfint transzdermáíísan bejuttató eszköz odatapasztása), 2, 3, 4, 6, á 2. a 3. a 4. második, („órán áh);
az 5. nap: 0, 8, 12 óránál: a 8. nap: 0. 12 óránál;
a 7. nap: 0 óránál (eltávolítás előtt), és 2. 3, 4, 6, 8, 10, 12, és 18 órával a harmadik, buprenorfint transzdermáíísan bejuttató eszköz odatapasztása után
8, 10,12 és 18 óra múlva („oranal); nap; 0, 8, és 12 óránál; nap: 0 és 12 óránál;
nap; 0 óránál (eltávolítás előtt), és 2, 3, 4, 8, 8, 10, 12, és 18 órával a transzdermáíísan bejuttató eszköz odatapasztása után a 8, nap; 0, 6, 1:2 óránál;
a 9. nap: 0, 12 óránál;
a 19. nap: 0 óránál (a buprenorfint transzdermáíísan bejuttató eszköz eltávolítása előtt), és 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 8, 12 Órával az eltávolítás után („óránál a 11. nap; 0, 12 óránál: a 12. nap: 0, 12 óránál; és a 13. nap: 0 óránál.
Az A ·· C” összehasonlító példákra meghatározott farmakokinetikai változók a következők voltak;
yo-atow· pg-óra/ml - a lineáris terület az utolsó észlelt értékig;
módszerrel számított görbe alatti r óra/ml - a lineáris trapezoid módszerrel számított görbe al terület;
Cmax' pg/ml - az adott időtartamon beiül mért legnagyobb plazmabuprenorfinkonpenfráoló;
T^;: óra - a mért legnagyobb plazmabuprenorflnkoncenírácíó időpontja; ha a maximum érték egynél több időpontban jelentkezik, a Tn5i>: időpontot az ezt az értéket mutató első időpontként határozzuk meg;
Τ(ν5}8ί·<> A buprenorfin plazma kiürülésének ln2/Ke:in-ként kifejezett felezési ideje, ahol a látszólagos elsőrendű kiürülési (ellmináciős) állandó. A kiürülés! sebességi állandót a regressziós analízis útján meghatározott időgörbéjének a meredekségéből kaptuk;
Ta/2)abS: A buprenorfin franszdermális felszívódásának !n2/KSbs-ként kifejezett felezési Ideje, ahol Ks·-* a látszólagos elsőrendű felszívódási (abszorpciós) állandó. A felszívódási sebességet csak a franszdermális buprenorfinra számítottuk;
Cl; ml/pero vagy l/őra ·· Teljes clearance (kiürülés), amely a feltételezhető plazma-térfogatnak az időegység alatt történő hatóanyag-mentesülését jellemzi;
Vá; I vagy l/kg ·· Feltételezhető test térfogat, amelyben a ható· megoszlik; és ta); pg/ora - A buprenorfin szisztémás lépésének a sebessége.
A farmakokínetskai paraméterek levezetéséhez a plazmakoncentrációs adatokat szabványos non-kompartmentális és kompartmentálls módszerekkel elemeztük. Ezen kívül különböző kutató módszereket is alkalmaztunk, közöttük olyanokat is, amelyekben az Intravénás adatokat különböző farmakokínetikei modellekhez illesztjük, keresve azt a modellt, amely a legjobban írja le ezeket az valamint dekonvolúciös elemzést az abszorpciós sebesség meghatározásához. Olyan egyéb paramétereket, mint a elearance-t (kiürülés), megoszlási térfogatokat, abszorpciós sebességet, abszorbeált mennyiséget és biológiai hasznosítást vagy szabványos non-kompartmentális vagy kompartmentálls elemzéssel, vagy kutató módszerekkel határoztuk meg.
Az A összehasonlító példában meghatározott plazmabuprenorfinkonoentráoiókat az alábbi 5. táblázat foglalja össze.
-475. Táblázat - 'W összehasonlító példa
| Óra | Közepes plazmakoncentráció (pg/ml) | Szórás (std.deviatlon) | Variációs együttható (CV) % |
| 2 | 2,04 | 5,87 | 287,10 |
| 3 | 7.98 | 16.28 | 204,47 |
| 4 | 14,84 | 18,63 | 125.51 |
| 8 | 23,49 | 25,81 | 109,85 |
| 8 | 42.34 | 37,91 | 89,52 |
| 10 | 72,03 | 71,36 | 99,07 |
| 12 | 85,98 | 68,69 | 79,90 |
| 16 | 133,89 | 103,43 | 77,25 |
| 24 | 175,58 | 120,17 | 68,44 |
| 30 | 169,15 | 108,65 | 84,23 |
| 36 | 200,18 | 134,45 | 87,17 |
| 48 | 251,10 | 158,68 | 82,39 |
| 80 | 250,11 | 125,01 | 49,98 |
| 72 | 286,50 | 131,58 | 45,92 |
| 78 | 188,73 | 81,26 | 38,30 |
| 84 | 114,68 | 52,72 | 45,97 |
| 98 | 90,75 | 39,12 | 43,11 |
| 108 | 56,82 | 25,66 | 45,17 |
| 120 | 44,85 | 23,80 | 53,08 |
| 132 | 30,40 | 21,87 | 71,95 |
| 144 | 29,14 | 20.27 | 69,58 |
A C összehasonlító példa egyes mintavétel plazma- buprenorfínkc-ncentráciőkat az alábbi, 8. táblázatban foglaljuk össze.
8. Táblázat - C” összehasonlító példa
| Óra | Közepes plazma- koncentráció (pg/ml) | Szórás (stci. deviatíon) | Variációs együttható (CV) % |
| 2 | 054 | 2,83 | 489,90 |
| 3 | 570 | 13,18 | 231,23 |
| 4 | 10,33 | 14,84 | 141,71 |
| 6 | 28,84 | 31,19 | 108,13 |
| 8 | 54,62 | 85,83 | 120,52 |
| ......10 | 78,92 | 81,23 | 102,93 |
| 12 | 95,14 | 75,70 | 79,57 |
| 16 | 162,26 | 114,80 | 70,75 |
| 24 | 218,57 | 153,58 | 70,27 |
| 30 | 206,10 | 141,70 | 68.75 |
| 36 | 205,08 | 11078 | 54,01 |
| 48 | 265,04 | 123,88 | 46,86 |
| 80 | 256,18 | 133,48 | 52,11 |
| 72 | 306,02 | 152,77 | 49,92 |
| 74 | 278,22 | 135,14 | 48,57 |
| 75 | 245,91 | 112,68 | 45,82 |
| 78 | 237,01 | 83,41 | 35,19 |
| 78 | 213,54 | 94,42 | 44,22 |
| 80 | 215,45 | 103,75 | 48,15 |
| 82 | 216,00 | 107,68 | 49,85 |
| 84 | 210,52 | 107,87 | 51.14 |
| 88 | 21977 | 110,48 | 50.28 |
| 98 | 269,91 | 134,81 | 49,87 |
| 102 | 205,54 | 102,03 | 49,84 |
| 108 | 225,11 | 87,97 | 39,08 |
| 120 | 310,27 | 153,57 | 49,50 |
| 132 | 300,34 144 '] 305,99 | 157,05 52,29 159,75 52,21 |
| 148 | 301,39 289,98 I 148 1 287,88 | 141,37 48,91 132,91 1 45,84 151,93 5.2,81 |
| i 150 i 280,04 | 152 I 238,81 | 130,19 50,07 119,77 50.62 |
| 154 | 284,15 |............._..................|..................... | 180 303,48 | 158,84 55,90 145,11 1 53,38 |
| 182,37 60,10 | |
| 188 340,71 | 209,87 81,80 |
| 174 ! 302.22 | 179,74 59,47 |
A B” összehasonlító példa (egyetlen i.v, 0,3 mg adag buprenorfin) egyes mintavételi időpontjaiban meghatározott közepes plazmaboprenorfinkonoentrációkat (pg/ml) az alábbi 7. táblázat foglalja össze.
7. Táblázat - Έ összehasonlító Példa
| Óra | Közepes plazmakoncentráció (pg/ml) | Szórás (síd.deviatlon) | Variációs együttható (CV) % |
| 0,02 | 14812,04 | 11319,10 | 76,42 |
| 0,03 | 31052,04 | 10158,81 | 52,03 |
| 0,05 | 24547,00 | 18481,86 | 67 06 |
| 0,08 | 6418,80 | 1976,26 | 30,79 |
| 0,17 | 3380,76 | 2457,58 | 73,13 |
| 0 25 | 1747,96 | 465,81 | 26,65 |
| 0,33 | 1210,08 | 219,28 | 18,12 |
| 0,42 | 1050,00 | 242,10 | 23,06 |
| 0,30 | 931,52 | 207,25 | 22,25 |
| 0,75 | 692,92 | 175,29 | 25,30 |
| 1,00 | 584,40 | 148,93 | 25,48 |
| 1,50 | 457,44 | 131,44 | 28,73 |
| 2,00 | 335,12 | 79,38 | 23,68 |
| 3,00 | 238,80 | 83,03 | 26,39 |
| 4,00 | 170,87 | 49,84 | 29,17 |
A 8, táblázatban bemutatjuk az A - ”C'! összehasonlító példák pg/ml-ben mért közepes maximális koncentrácio-értékeit
- 51 8. Táblázat
Az “A ~ C összehasonlító példák Cwax értékei (pg/ml-ben)
| „A« Összehasonlító példa Cm3X (pg/ml) | “C* Összehasonlító példa Crna;< (pg/ml) | i<gn Összehasonlító példa Cmsx (pg/ml) | |
| Középérték | 318,20 | 477,33 | 38635,56 |
| Szórás | 151,24 | 216.92 | 14499,55 |
| Mértani közép | 291,13 | 435,50 | 35251,92 |
| CVlá | 47,53 | 45,44 | 37,53 |
A 9. táblázatban az :7V’ - “C összehasonlító példák mért ékel láthatók.
9. Táblázat
| Tmax-érték (óra) a tapasz eltávolítása előtt | Tmax-érték (óra) | ||
| ”A,: összehasonlító példa | C összehasonlító példa | 'ΤΓ összehasonlító példa | |
| Kőzépérték | 81,92 (az összes 72 órából) | 168,39 (az összes 280 órából) | 0,04 |
| Szórás | 13,27 | 42,58 | 0,01 |
| CV% | 21,43 | 25,35 | 28,26 |
A 10. táblázatban az A
- !!C“ összehasonlító példák (AUC)(0-t) görbe alatti területeit foglaljuk össze:
10. Táblázat
| A” összehasonlító példa | j C összehasonlító | példa | Έ összehasonlító példa | |
| Kőzépérték | 18829,13 | | 65217,25 | 3699,91 |
| Szórás | 9138,12 | 1 31127,37 | 526,64 |
| Geometriai | 16780,39 | I 57794,90 | 3666,85 |
| kőzépérték | 1___ __ | ||
| |CV% | 48,52 | [ 47,72 | 14,23 |
-52A fa rmakod in amiká t a VAS gyógyszerhatás megfigyelések útján határoztuk meg, A vizsgálati alanyt megkérdeztük: Érzi a gyógyszer valamilyen hálását? Ekkor ő egy függőleges jelet helyezet el egy 100 mm hosszú vszuahs analóg skálán (VAS-on), amelynek az egyik vége az egyáltalán pem“-et, a másik vége az óriási mértékben-! jelképezte. A tanulmány során a gyógyszer hatására vonatkozó kérdést minden vér-mintavétel előtt tettük fel, Közvetlenül a vérmintavétel előtt a VAS alkalmazásával a következő kedvezőtlen hatások jelentkeztek; hányinger: szédülés; és álmosság. A tanulmányban, tekintettel a mintavételi Időpontok számára, aszimmetrikus vér-mintavételt végeztünk.
Az A - C összehasonlító példák tarmakokinetikai eredményeit (koncentrációkat pg/ml-ben az órák függvényében) a 3. - 5. ábrák ábrázolják A 4. ábra a kapott plazmakoncentráció századrészét ábrázolja. A C, “B. A* Összehasonlító példák farmakodlnámiás eredményeit (a VAS PO változóit) a 6 - 8. ábrákon mutatjuk be,
Feltételezve, hogy ICO pg/ml a minimális hatásos plazmahupronorfinkoncenfrácíő, az 5. ábrán látható görbe világosan láttatja a leid hőríerakstí (depó) effektust. Attól az Időponttól vizsgálva a görbe végét, amikor a transzdermális hafóanyagbevitelre alkalmas eszközt a páciensek bőréről eltávolítjuk, azt láthatjuk, hogy a buprenorfin plazmaszintjei: még kb. további 24 órán át (azaz a 216 órától a 240 óráig) 100 pg/ml~né! vagy a fölött vannak. Ennek megfelelően állíthatjuk, hogy az analgetlkus hatás az eszköznek a páciens bőréről való eltávolítása után még további 24 órán át fennáll. Az biztos, hogy ez alatt az idő alatt a plazma-buprenörflnkoncentrácio olyan, amelynél minden szakember analgetlkus hatásra következtethet. Ráadásul a beszámolók tanúsága szerint ezen: hatóanyag úgy kötődik a receptoraihoz, hogy klinikai hatásénak a felezési ideje akár főbb nap is lehet, vagyis lehetséges, hogy az analgetlkus hatás még hét napon túl is fenntartható (pl. kb, 10 napig), ha feltevésünk szerint az eszközt az alkalmazás kezdetétől számított ? nap után távolijukéi a bőrről.
D - Tw ÖSSZEHASöNÜTÖ PÉLDÁK
Az 1. példa szerinti, buprenodint franszdermálisan bejuttató eszköz biológiai egyenértékűségét (bioekvivalenciáját) megvizsgálandó, összehasonlítjuk azt azonos módon előállított, de különböző méretű és ezért külön!
baprenorfin-mennyiségeka! tartalmazó tapaszokkal.
- 53 A D” összehasonlító példában az 1. példa szerintivel azonos mérető, ugyanazt a buprenorfimrnennyiséget tartalmazó tapaszt használtunk. A transzdermáíis tapasz összesen 10 mg buprenorfint tartalmazott, aktív felülete 12,5 cnr és a tapasz mérete 30,8 cm2 volt. Az Έ” összehasonlító példában két olyan tapaszt alkalmaztunk, amelynek mindegyike összesen 5 mg buprenorfint tartalmazott, aktív felülete 6,25 cm2 es a tapasz mérete 19,4 cm2 volt. Az “í' összehasonlító példa lehetővé teszi olyan buprenorfint transzdermállsan bejuttató eszköz (tapasz) dózis-arányosságának vizsgálatát, amely az 1. példában alkalmazott mennyiség kétszeresét tartalmazza. Az T;: összehasonlító példában a transzdermáíis tapasz összesen 20 mg buprenorfint tartalmazott, aktív felülete 25 cnl és a tapasz mérete 51,8 cm2 volt, A tanulmányt háromirányú keresztezett (cross-over) kísérleti rendszerben végeztük, A tapaszokat 72 órán át a helyükön hagytuk, majd eltávolitottuk őket.
A 11. táblázatban összefoglaljuk a ”0” összehasonlító példa egyes mintavételi időpontjaiban mért közepes plázma11. Táblázat
Szórás f Variációs együttható
| 108 | 55,08 | I 30,82 | 55,94 j | |
| 120 | | 41,63 | | 20,74 | 49,82 | | |
| 132 | 27,14 | ( 25,47 | | | 93,84 j |
| 144 | 17,54 | | 20,09 | | | 114,51 |
A 12. táblázatban
D összehasonlító példa farmakoklnetikai
| Paraméter | Számtani közép (SE) ΐ Mértani közép (SE) | |
| AUC (O-végtelen) | 16278,05 (1246,8) | i 15255,84 (1272,5) |
| AUC (0-utoiső) | 14446,10(1292,0) | | 13162,96(1340,6) |
| Cínax (pg/ml) | 229,87(19,20) | | 214,47 (17,92) |
| Kiürülés! T1/2 (1½ elim,, | 30,53 (2,80) | 1 |
| óra) | ||
| Tmax(óra) | 67,02 (3,14) | |
SE ~ Standard Error ~ Standard hiba
AUC ~ Area Under Cerve ~ Görbe alatti terület
A 13 táblázatban összefog iái luk az Έ összehasonlító példa közepes plazma- buprenorhnkoncentrációlt.
Táblázat
| Óra | Közepes plazmakoncentráció (pg/ml) | Szórás (std.devlation) | Variációs együttható (CV) % |
| 3 | 1,63 | 7,29 | 447,21 |
| 8 | 19,81 | 33,28 | 169,70 |
| 9 | 29,09 | 44,04 | 15140 |
| 12 | 44,43 | 58,91 | 128,09 |
| 16 | 59,77 | 68,25 | 110,88 |
| 24 | 110,49 | 98,86 | 89,48 |
| 30 | 107,58 | 88,83 | 80,71 |
| 36 | 116,36 | 83,01 | 71,34 |
| 48 | 154,36 | 83,40 | 54,83 |
| 60 | 151,22 | 90,70 | 59,98 |
| 72 | 145,20 | 82,84 | 43,28 |
~ 55 -
| 84 | 106.91 | 38,86 | 36,35 |
| SS | 82,61 | 34,87 | 42,21 |
| 108 | 44,83 | 26,74 | 59,65 |
| 120 | 29,68 | 24,28 | 81,73 |
| 132 | 22.52 | 24,42 | 108,44 |
| 144 | 9,24 | 17,28 | 186,93 |
A 14. táblázatban az Έ összehasonlító példa íarmakokinetíkaí paramétereit foglaljuk össze.
14. Táblázat
| Paraméter | Számtani közép (SE) | Mértani közép (SE) |
| AUC (0-végtelen) | 13450,96(1326,8) | 12315,56(114.2,0) |
| AUC (0-utoisó) | 12026,65 (1318,7) | 10796,23(1110,3) |
| CCTax (pg/mi) | 199,10(17,50) | Í 186,49(14,69) |
| Kiürülést T1/2 (7½ ellm., óra) | 25,82 (1,51) | |
| Tmsx (óra) | 68,26 (3,18) |
SE ~ Standard Error = Standard hiba
AÜC Area Under Curve ~ Görbe alatti terület
A 15. táblázatban összefoglaljuk az !!F:: összehasonlító példa közepes piazma-buprenorfínkoncentrációit.
15. Táblázat
| Óra | Közepes plazmakoncentráció (pg/mi) | Szórás (std.devíation) | Variációs együttható (CV) % |
| 3 | •5,23 | 13,21 | 252,44 |
| 6 | 34,49 | 55,11 | 159,80 |
| 9 | 58,67 | 91,17 | 155,40 |
| 12 | 94,52 | 111,07 | 117,51 |
| 16 | 137,07 | 118,65 | 88,56 |
| 24 | 195.58 | 148,53 | 75,94 |
| 30 | 201,51 | 142,24 | 70,59 |
| ..............36.................. | 229,52 | 154,25 | 87,20 |
| 48 | 283,35 | 124,08 | 43,78 |
| 60 | 314,17 | 173,81 | 55,32 |
| 72 | 306,80 | 124,57 | 40,63 |
| 84 | 209,66 | 62,84 | 29,97 |
| 96 | 143,30 | 43,88 | 30,62 |
| 108 | 113,53 | 70,33 | 81,95 |
| 120 | 78,71 | 37,48 | 47 59 |
| 132 | 75,29 | 47,92 | 83,84 |
| 144 | 44,45 | 32,26 | 72.57 |
Α 18 táblázatban az F összehasonlító példa déziskorrigált farmakokinetikai paramétereit foglaljuk össze. Az értékek olyan értéken alapulnak, amely fele a ténylegesen mértnek.
16. Táblázat
| Paraméter | Számtani közép (SE) | Mértani közép (SE) |
| AUC (Ö-végteien) | 14761,59(1469,7) | 13540,78 (1228,3) |
| AUC (0-utölső) | 12558,04(1313,9) | 11458,78(1087,0) |
| Cn&;< (pg/ml) | 191,84(18,93) | 179.80 (14,23) |
| T>2 ellm. (óra) | 26,59(1,52) | |
| T-fiax (óra) | 72.37 (1.89) | |
| E ~ Standard Error ~ Standarc | hiba |
AUC ~ Area tender Curve = Görbe alatti terület az egyes O” - F,! összehasonlító
A 17. tál visszamaradt buprenerfin-r össze.
te τ
17.
az öszefoölalása példa “F’ példa ”E!'
A tapaszokban visszamaradt mennyiség (mg)
| N | 27 | 27 | 52 |
| Középérték | 8,76 | 18,31 | 4,75 |
| Standard hiba | 0Ό7 | 0,15 | 0,03 |
| A vizsgálat alatt leac | ott mennyiség (%-ban) | ||
| N | 27 | 27 | 53 |
| Középérték | 12,31 | 10,84 | 8.43 |
| Standard hiba | 0,87 | 0,73 | 0,53 |
A :’D!: - ”F összehasonlító példák farmakokíneiikaí eredményeit □g/ml-hen az ídö függvényében) egyenként a 9 - 11. ábrák szemléltetik. A ”D” - F!! összehasonlító példák farmakodinámiás eredményei (Pö változók (VAS-on)) egyenként a 12 -14. ábrákon láthatók.
A jelén találmány szerinti eljárásnak az összehasonlító példákkal történő egybevetését megkönnyítendő, a kapott eredményeket tartalmazó alábbi táblázatokat állítottuk össze,
A 18. táblázatban közvetlenül hasonlítjuk össze a plazma -koncentrációkat az 1. példa (10 mg buprenortlnt tartalmazó tapasz 7 napon át a vizsgálati alany bőrével érintkezésben hagyva), az. A összehasonlító példa (20 mg buprenorflnt tartalmazó tapasz csak 3 napon át a vizsgálati alany borén hagyva, majd eltávolitva) és a C összehasonlító példa (három egymást követő 20 mg buprenoríint tartalmazó tapasz csak 3 napon át a vizsgálati alany bőrén majd eltávolitva) esetére. A plazma-koncentrációk összehasonlít az A és s’C!t összehasonlító példák 50 %-os adagjaira számított pl
18. Táblázat,
Plazmakoncentrációk összehasonlítása.
| Órák (napok) | 1. példa | ”C összehasonlító példa | A” összehasonlító példa | | ||
| Kőzépérték | Középérték | Középérték (172 adag) | Középérték | ||
| 24(1) | 58,94 | 218,57 | 109,29 | 175,58 | 87,78 |
| 48 (2) | 104,89 | 285,04 | 132,52 | 251,10 | 125,55 |
| 72 (3) | 130,55 | 305,02 | 153,01 | 286,50 | 143,25 |
| 96 (4) | 146,70 | 289,91 | 134,96 | 90,75 | 45,38 |
| 120(5) | 136.22 | 310,27 | 155,14 | 44,85 | 22,43 |
| 144 (6) | 115,23 | 305,99 | 153,00 | 29,14 | 14,57 |
| 188 (7) | 102.00 | 340.71 | 170,36 | ||
| 192 (8) | 395,95 | 197,98 |
A 18. táblázat adatai meglepő módon azt mutatják, hogy az analgetikus hatás kifejtéséhez elegendő plazmaszíntek voltak jelen még 7 nappal a tapasz felhelyezése után Is, amikor azt 7 napon át a bőrön hagytuk (1. példa), míg akkor, amikor a tapaszt 3 nap után eltávolítottak (A összehasonlító példa), a plazmaszintek a tapasz eltávolítása után drámaian lecsökkentek, és nem sokkal a tapasz eltávolítása után már olyan plazmaszintek jelentkeztek, ame!yek az adott buprenorfin-adagra hatástalan kezelést jeleznének. Másrészt a “C:! összehasonlító példa tanúsága szerint a buprenorfin tapasz 3 naponként történő felviteléből kapott plazmaszintek mindegyik adagolási Időszak alatt jelentősen növekvő Cmaxszinteket eredményeztek. Ezt a €· összehasonlító példa plazmakoncentrációjának 3. ábrán látható időgörbéje is igazolja. Ezzel szemben az 1. példa plazmaszintje a tápász felhelyezése utáni 72 - 168 óra időszakban lényegében azonos maradt. Az eredmények arra utalnak, hogy a jelen találmány szerints eljárásnak az a meglepő előnye, hogy csökkenti a buprenorfin azon összplazmakoncenfrációit, amelyek szükségesek ahhoz, hogy a páciens hatásos fájdalomcsillapítást érzékeljen. Ezen kívül az 1, példa grafikailag ábrázolt VAS eredményeinek a ”C” összehasonlító példa eredményeivel történő összehasonlításából szembe tűnik, hogy az 1. példa szerinti eljárásnál a 7 napos adagolási időszak alatt a mellékhatások lényegesen kisebbek voltak. A találmány további előnye a korábbi nem transzdermális adagolási módokkal, pl. az intravénás adagolással szemben az, hogy elkerülhetők a plazmakoncentráció magas csúcsai. Példának okául a ”Bi! összehasonlító példa esetében a Cmax fel it
- 59 A 19. táblázatban közvetlenül hasonlítjuk össze a plazma-koncentrációkat az 1. példa (10 mg buprenorfin tapasz 7 napon át a vizsgálati alany bőrével érintkezésben tartva), a D összehasonlító példa (azonos 10 mg-os buprenorfin tapasz csak 3 napon át a vizsgálati alany bőrén hagyva, majd eltávolítva) és az !iE!: összehasonlító példa (két 5 mg-os buprenorfin tapasz csak 3 napon át a vizsgálati alany bőrén hagyva, majd eltávolítva) esetére.
19. Táblázat lazmakoncentrációk összehasonIitása (pg/mI) 1. példa jórák (alkal jmazás utár .................3
| D összehasonlító példa | Έ összehasonlító példa |
| Középérfék | Középérték |
| 1,92 | | 1,83 |
18.47
| j... | 89,85 | 59,77 | |
| 24 | | 58.94 { | 128,70 | 110,49 |
| 30 | 87,69 | 125,99 | 107,58 |
| 38 | 82,44 : | 143,07 | | 116,38 |
| 48 j | 104,89 | 196,72 | j 154,35 |
| 80 112,93 | 182,72 | 151,22 | |
| V9 = .........................................|... | 130,55 | 189,95 | 145,20 |
| 84 j | 129,03 | 122,19 | | 108,91 |
| 98 | | 146,70 | 83,30 | | 82,81 |
| 108 | 135,49 | 55.09 | 44,83 | |
| 120 | | 138,22 | 41,83 | | 29,88 |
27,14
17.54
124,78
116,23
22,52
9,24
A 19. táblázatban megadott eredmények megerősítik, hogy a jelen találmány szerinti eljárás 7 napon át biztosítja a hatásos plazmaszinteket, mig ha az azonos mennyiségű adagot tartalmazó tapaszt (vagy tapaszokat) 3 nap után eltávolítjuk, a következő 24 órában a buprenorfin plazmaszíntje rohamosan olyan alacsonyra esik le, ami a buprenorfin-adagra már a kezelés hatástalanságát jelenti. Ez az eredmény azért meglepő, mert úgy gondoltuk, hogy a tapaszok csak három napon át biztosítják a buprenorfin analgetíkusan hatásos szintjét, nem pedig úgy, hogy lényegesen hosszabb időszakra biztosítják a buprenorfin hatásos plazmaszintjét. (Megjegyzendő, hogy az 1. példa és az összehasonló példák plazmaszintjeinek az abszolút középértékei közvetlenül nem hasonlíthatók össze egymással, mert ezek az eredmények különböző vizsgálati alanyokon végzett különböző tanulmányokból származnak.)
További meglepő eredmények mutatkoznak az alábbi 20. táblázatban, amely az 1. példa és egyes összehasonlító példák esetében hasonlítja össze a transzdermálls hatóanyagbevitelre alkalmas eszközben visszamaradó buprenorfin-mennyiségeket, valamint a relatív hatóanyag-leadási sebességeket
20. táblázat
Buprenorfin tapaszok
| Tapasz erőssége | Pék i Teljes leadott da mennyiség [mg] | 3 napos alkalmazás RR-e ímg/tap./nap] | 7 napos alkalmazás RR- e jmg/tap./nap] | RRriOrr,- [mg/cm2/ nap) |
| 5 mg | £ 0,44 mg | 0,146 | - | 0,0234 |
| 10 mg | D 1,23 mg | 0,410 | - | 0,0328 |
| 20 mg | F 2,52 mg | 0,742 | - | 0,0297 |
| 20 mg | Á,C 3,21 mg | 1,090 | - | 0,0437 |
| 10 mg | 1 1,40 mg | - | 0.200 | !________0:0160 |
relatív sebesség (relatíve release mennyiséget a net napos adagoias? íuprenorfin-mennyisége (1,40 mg) napi 0,2 mg felei meg. Ezzel szemben a ”D” összehasonlító példa (ugyanaz a t, az tapasz 3 napon át) összesen 1,23 mg-ot adott te, ami napi 0,41 mg beadott buprenorfinnak felel meg. Ha az 1. példában leadott teljes (kumulált) mennyiséget a D összehasonlitő példáéval hasonlítjuk össze, látjuk, hogy a jelen találmány szerinti adag (mg/tapasz/nap) a korábbi módszer adagjának a fele. Nyilvánvaló továbbá, hogy az 1. példa csaknem egész buprenorfin-adagja az első 72 órában (az első 3 napban) szabadul fel a 10 mg-os tapaszból, hiszen 1,23 mg az ugyanabból a tapaszból 7 nap alatt felszabaduló 1,4 mg~nak a 87,36 %-a. Meglepő, hogy a buprenorfinnak az az igen csekély mennyisége, amely a 10 mgos tapaszból az adagolási időszaknak a megkezdése utáni 72 óra ~ 163 óra szakaszában még felszabadul, képes fenntartani az analgetikus hatást.
Az eredmények továbbá arra utalnak, hogy az első 72 órában a enorfin lényegében elsőrendű kinetika szerint szabadul fel, míg az adagolás kezdése utáni 72 - 168 óra időszakban a buprenorfin lényegében zérőrendö kinetika szerint szabadul fel. Ezt igazolja az 1. példának az 1. ábrán feltüntetett plázmakoneentrációs görbéje is, A találmány szerinti adagolásbál tehát a relatív hatóanyag-leadási sebesség az első 72 órában 17,1 pg/óra (1,23 mg osztva 72 órával), míg a találmány szerinti adagolás megkezdése utáni 72 - 168 óra időszakban a relatív hatóanyag-leadási sebesség egészen 1,77 pg/órára csökkenhet (1,40 mg mínusz 1,23 mg ~ 0,17 mg osztva 06 órával), fenntartva ugyanakkor humán pácienseknél az anaigetikusan hatásos buprenorfin-szintet.
Könnyen belátható, hogy szakember a találmány különböző módosításait képes elvégezni a nélkül, hogy a jelen találmány keretein kívül esnék. Például az itt közölt relatív hatóanyag-leadási sebességek és plazmaszintek eléréséhez sok különböző transzdermálls hatőanyagbeviteire alkalmas eszköz hasznosítható. Az is lehet, hogy a páciensek bizonyos populációjánál az adagolási időszakon belüli bizonyos leid időpontban a plazmakoncentrációk középértékei eltérnek az arra az időpontra itt közölt plazmakoncentráció-tartományoktól. Az efféle módosításokat a szabadalmi igénypontok hatálya alá esőknek kell tekinteni.
Claims (1)
1 Transzdermális batóanyagbeviteire alkalmas eszköz ? napos adagolási Időszakon át való alkalmazásra fájdalom kezelésében humán páciensben, amely eszköz tartalmaz egy fommlácsőt. amely megkapható ··· 545 g pöllaknláihól,
- 100 g Sevuíinsavbóí,
- 150 g oleil-öleáthól.
- 100 g peli(v!ni|-piTOlídon)-bóS és
- 100 g buprenorfin bázisból álló kombinációból.
A bejelentő helyett a meghatalmazott
ΖκΟίΟίκ®. VVVíírSífespKír; '»09: :íeí:á<sisi
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP1500370 HUP1500370D0 (hu) | 1997-02-24 | 1998-02-24 | Gyógyszerkészítmény buprenorfin hosszan tartó analgetikus hatásának kiváltására |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3891997P | 1997-02-24 | 1997-02-24 | |
| US60/038,919 | 1997-02-24 | ||
| US08/939,068 US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1997-09-29 | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
| US08/939,068 | 1997-09-29 | ||
| PCT/US1998/003584 WO1998036728A2 (en) | 1997-02-24 | 1998-02-24 | Sustained analgesia achieved with buprenorphine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0002342A2 HUP0002342A2 (hu) | 2000-12-28 |
| HUP0002342A3 HUP0002342A3 (en) | 2001-04-28 |
| HU230374B1 true HU230374B1 (hu) | 2016-03-29 |
Family
ID=26715643
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HUP1500370 HUP1500370D0 (hu) | 1997-02-24 | 1998-02-24 | Gyógyszerkészítmény buprenorfin hosszan tartó analgetikus hatásának kiváltására |
| HU1200599A HU230608B1 (hu) | 1997-02-24 | 1998-02-24 | Gyógyszerkészítmény buprenorfin hosszan tartó analgetikus hatásának kiváltására |
| HU0002342A HU230374B1 (hu) | 1997-02-24 | 1998-02-24 | Gyógyszerkészítmény buprenorfin hosszan tartó analgetikus hatásának kiváltására |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HUP1500370 HUP1500370D0 (hu) | 1997-02-24 | 1998-02-24 | Gyógyszerkészítmény buprenorfin hosszan tartó analgetikus hatásának kiváltására |
| HU1200599A HU230608B1 (hu) | 1997-02-24 | 1998-02-24 | Gyógyszerkészítmény buprenorfin hosszan tartó analgetikus hatásának kiváltására |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (15) | US5968547A (hu) |
| EP (9) | EP0964677B1 (hu) |
| JP (1) | JP2000511936A (hu) |
| KR (1) | KR100703101B1 (hu) |
| CN (2) | CN1252705A (hu) |
| AT (3) | ATE336212T1 (hu) |
| AU (2) | AU2004218685B2 (hu) |
| BR (1) | BR9815439A (hu) |
| CA (1) | CA2276170C (hu) |
| CZ (2) | CZ299414B6 (hu) |
| DE (2) | DE69835584T2 (hu) |
| DK (4) | DK1570823T3 (hu) |
| ES (4) | ES2271988T3 (hu) |
| HK (3) | HK1096847A1 (hu) |
| HU (3) | HUP1500370D0 (hu) |
| IL (4) | IL131561A0 (hu) |
| NO (11) | NO322515B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ337386A (hu) |
| PL (1) | PL196086B1 (hu) |
| PT (4) | PT1731152E (hu) |
| SI (3) | SI2305194T1 (hu) |
| WO (1) | WO1998036728A2 (hu) |
Families Citing this family (114)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020114827A1 (en) * | 1995-07-28 | 2002-08-22 | Jie Zhang | Methods and apparatus for improved administration of analgesics |
| US20040265353A1 (en) * | 1995-07-28 | 2004-12-30 | Zars, Inc. | Systems and methods for treating panic attacks |
| US20030211157A1 (en) * | 1996-05-06 | 2003-11-13 | Simon David Lew | Semi-sol delivery blend for water soluble molecules |
| US20040024006A1 (en) * | 1996-05-06 | 2004-02-05 | Simon David Lew | Opioid pharmaceutical compositions |
| US5968547A (en) * | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
| DE19746191C2 (de) * | 1997-10-18 | 2000-05-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur Anwendung eines Wirkstoff enthaltenden Pflasters zur Bekämpfung oder Linderung einer Sucht |
| ES2412409T3 (es) | 1997-12-22 | 2013-07-11 | Euro-Celtique S.A. | Forma farmacéutica para dosificación oral que comprende una combinación de un agonista opiáceo y un antagonista opiáceo |
| US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
| SE9803240D0 (sv) * | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | A pharmaceutical composition having a rapid action |
| US6716449B2 (en) | 2000-02-08 | 2004-04-06 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
| EP1935421A1 (en) * | 2000-02-08 | 2008-06-25 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
| GEP20053614B (en) | 2000-02-08 | 2005-09-26 | Euro Celtique Sa | Compositions for Oral Administration Containing Opioid Agonist |
| EP1280485A4 (en) * | 2000-02-29 | 2006-11-29 | Zars Inc | TRANSDERMAL STAMP FOR IMPROVED MEDICINE |
| KR100452972B1 (ko) * | 2000-05-16 | 2004-10-14 | 주식회사 삼양사 | 경피투여용 하이드로젤 조성물 |
| WO2001093868A1 (fr) * | 2000-06-02 | 2001-12-13 | Teijin Limited | Bande adhesive contenant de la buprenorphine |
| GB0021317D0 (en) * | 2000-08-30 | 2000-10-18 | Queen Mary & Westfield College | Transdermal pharmaceutical delivery composition |
| US9259397B2 (en) | 2000-10-23 | 2016-02-16 | Purdue Pharma L.P. | Loratadine transdermal device and methods |
| AU2002232755A1 (en) * | 2000-10-23 | 2002-05-06 | Euroceltique S.A. | Felodipine transdermal device and methods |
| US7018649B2 (en) * | 2000-10-23 | 2006-03-28 | Euro-Celtique, S.A. | Felodipine transdermal device and methods |
| US6682757B1 (en) | 2000-11-16 | 2004-01-27 | Euro-Celtique, S.A. | Titratable dosage transdermal delivery system |
| US20020106407A1 (en) * | 2000-12-11 | 2002-08-08 | Dennis Coleman | Method and apparatus for treating breakthrough pain |
| HU229354B1 (en) * | 2001-02-16 | 2013-11-28 | Gruenenthal Gmbh | Buprenorphine for urinary incontinence therapy |
| JP2004525960A (ja) * | 2001-02-16 | 2004-08-26 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 尿失禁、特に切迫尿失禁の治療用経皮デリバリーディバイスの製造にブプレノルフィンを使用する方法 |
| KR20030088445A (ko) * | 2001-03-02 | 2003-11-19 | 유로-셀티큐 에스.에이. | Ｎ-부-3-테닐 노르부프레노르핀 및 사용방법 |
| CA2446550C (en) | 2001-05-11 | 2012-03-06 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form |
| WO2003002100A1 (en) * | 2001-06-26 | 2003-01-09 | Farrell John J | Tamper-proof narcotic delivery system |
| WO2003007802A2 (en) | 2001-07-18 | 2003-01-30 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone |
| WO2003013433A2 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Euro-Celtique S.A. | Sequestered antagonist formulations |
| AU2002323032B2 (en) | 2001-08-06 | 2005-02-24 | Euro-Celtique S.A. | Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist |
| US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
| US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
| WO2003014247A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-02-20 | Cosmed. Co., Ltd. | Pressure-sensitive adhesive for the skin and tapes or sheets for the skin made by using the same |
| EP1455784A1 (en) * | 2001-12-17 | 2004-09-15 | Aryx Therapeutics | Analgesic delivery systems and methods of use |
| US20040033253A1 (en) * | 2002-02-19 | 2004-02-19 | Ihor Shevchuk | Acyl opioid antagonists |
| SI1485051T1 (sl) * | 2002-03-20 | 2008-10-31 | Euro Celtique Sa | Postopek dajanja buprenorfina za zdravljenje depresije |
| CA2708900C (en) | 2002-04-05 | 2019-06-04 | Purdue Pharma | Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone |
| US20050106249A1 (en) * | 2002-04-29 | 2005-05-19 | Stephen Hwang | Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms |
| SI2561860T1 (en) * | 2002-05-31 | 2018-05-31 | Titan Pharmaceuticals, Inc. | An implantable polymeric device for prolonged release of buprenorphine |
| WO2003103673A1 (en) | 2002-06-10 | 2003-12-18 | Purdue Pharma, L.P. | Disposal systems of transdermal delivery devices to prevent misuse of the active agents contained therein |
| AU2003283055A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-25 | Grunenthal Gmbh | Opioid-receptor antagonists in transdermal systems having buprenorphine |
| ATE423560T1 (de) * | 2002-08-20 | 2009-03-15 | Euro Celtique Sa | Transdermale dosierungsform enthaltend einen wirkstoff und einen antagonisten in freier base und in salz form |
| DK1551372T3 (en) | 2002-09-20 | 2018-07-23 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | SEQUERATION SUBSTANCES AND RELATED COMPOSITIONS AND PROCEDURES |
| AU2003272601B2 (en) * | 2002-09-20 | 2009-05-07 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Sustained-release opioid formulations and methods of use |
| US7084150B2 (en) * | 2002-10-25 | 2006-08-01 | Euro-Celtique S.A. | Analogs and prodrugs of buprenorphine |
| SI1572167T1 (sl) * | 2002-12-13 | 2008-12-31 | Euro Celtique Sa | Transdermalni buprenorfinski dozirni reĹľim za analgezijo |
| EP1913938A1 (en) | 2002-12-13 | 2008-04-23 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine dosage regimen for analgesia |
| WO2004054554A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine to treat pain in sickle cell crisis |
| US20050031667A1 (en) | 2003-03-31 | 2005-02-10 | Patel Rajesh A. | Implantable polymeric device for sustained release of dopamine agonist |
| US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
| MY135852A (en) | 2003-04-21 | 2008-07-31 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products |
| US7879357B2 (en) * | 2003-04-28 | 2011-02-01 | Bayer Schering Pharma Ag | Pharmaceutical composition in the form of a hydrogel for transdermal administration of active ingredients |
| CL2004000927A1 (es) | 2003-04-30 | 2005-01-28 | Purdue Pharma Lp | Forma de dosificacion transdermica que comprende un agente activo, una superficie proxima y una superficie distal. |
| US8790689B2 (en) | 2003-04-30 | 2014-07-29 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant transdermal dosage form |
| WO2004103317A2 (en) * | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine dosage regimen for treatment of diarrhea |
| ES2295929T3 (es) | 2003-07-25 | 2008-04-16 | Euro-Celtique S.A. | Tratamiento de suspension de la dependencia. |
| ATE382354T1 (de) * | 2003-07-25 | 2008-01-15 | Euro Celtique Sa | Präoperative behandlung von postoperativen schmerzen |
| US20080020028A1 (en) * | 2003-08-20 | 2008-01-24 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent |
| EP1718258B1 (en) | 2004-02-23 | 2009-03-25 | Euro-Celtique S.A. | Abuse resistance opioid transdermal delivery device |
| US7220842B2 (en) * | 2004-04-05 | 2007-05-22 | Dade Behring Inc. | Immunoassays for buprenorphine and norbuprenorphine |
| EP1604666A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| WO2005123039A1 (en) | 2004-06-12 | 2005-12-29 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent drug formulations |
| EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
| US20060281775A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Applied Pharmacy Services, Inc. | Two-component pharmaceutical composition for the treatment of pain |
| EP1743638A1 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical formulations of substituted pyrazoline compounds |
| US9289583B2 (en) * | 2006-01-06 | 2016-03-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
| US8252329B2 (en) * | 2007-01-05 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
| US8252328B2 (en) * | 2006-01-06 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
| US8535714B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-09-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
| US8865743B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-10-21 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
| US8202535B2 (en) * | 2006-01-06 | 2012-06-19 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small-volume oral transmucosal dosage forms |
| US9066847B2 (en) | 2007-01-05 | 2015-06-30 | Aceirx Pharmaceuticals, Inc. | Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
| US8753308B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-06-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
| US8357114B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-01-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Drug dispensing device with flexible push rod |
| NZ596498A (en) * | 2006-04-13 | 2013-05-31 | Nupathe Inc | Transdermal methods and systems for the delivery of anti-migraine compounds |
| EP2526932B1 (en) | 2006-06-19 | 2017-06-07 | Alpharma Pharmaceuticals LLC | Pharmaceutical composition |
| EP1897543A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy |
| DE102006054731B4 (de) | 2006-11-21 | 2013-02-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin und Verwendung desselben in der Schmerztherapie |
| DE102006054732B4 (de) | 2006-11-21 | 2010-12-30 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System mit Ionenpaar-Mikroreservoiren |
| US20110008431A1 (en) * | 2007-04-02 | 2011-01-13 | Toyo Boseki Kabushiki Kaisha | Therapeutic tablet for postherpetic neuralgia and method of treating postherpetic neuralgia |
| US20090048237A1 (en) * | 2007-08-07 | 2009-02-19 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for procedural sedation and analgesia using oral transmucosal dosage forms |
| US20090082383A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched buprenorphine |
| US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
| WO2009114118A2 (en) * | 2008-03-08 | 2009-09-17 | Theraquest Biosciences, Inc. | Oral pharmaceutical compositions of buprenorphine and method of use |
| AU2009271271A1 (en) * | 2008-06-23 | 2010-01-21 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Multidirectional mucosal delivery devices and methods of use |
| US8945592B2 (en) | 2008-11-21 | 2015-02-03 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same |
| PT2405915T (pt) | 2009-03-10 | 2019-01-29 | Euro Celtique Sa | Composições farmacêuticas de libertação imediata compreendendo oxicodona e naloxona |
| WO2010107761A1 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Improved storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
| US8475832B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-07-02 | Rb Pharmaceuticals Limited | Sublingual and buccal film compositions |
| US20110037455A1 (en) * | 2009-08-17 | 2011-02-17 | Oren Navot | System for measuring electrical power |
| US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| DE102010024105A1 (de) * | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Grünenthal GmbH | Transdermale Verabreichung von Memantin |
| PL2611445T3 (pl) * | 2010-09-03 | 2018-12-31 | Zoetis Belgium S.A. | Kompozycje buprenorfiny w dużej dawce i ich zastosowanie jako środka przeciwbólowego |
| WO2012048455A1 (zh) * | 2010-10-12 | 2012-04-19 | 武汉大学 | 一种抗病毒透皮吸收贴片及其制备方法 |
| DK2640389T3 (en) * | 2010-11-17 | 2015-03-09 | Hexal Ag | Transdermal therapeutic system comprising buprenorphine |
| DE102011076653A1 (de) | 2011-05-27 | 2012-11-29 | Acino Ag | Transdermales therapeutisches System enthaltend Buprenorphin und eine alpha-Hydroxysäure |
| WO2013042054A1 (en) * | 2011-09-19 | 2013-03-28 | Carmel - Haifa University Economic Corporation Ltd. | Buprenorphine for the treatment of acute suicidality |
| CN107669662A (zh) * | 2011-12-12 | 2018-02-09 | Lts勒曼治疗系统股份公司 | 包含丁丙诺啡的经皮递送系统 |
| CN104125828A (zh) * | 2011-12-21 | 2014-10-29 | 拜欧帝力威瑞科学有限公司 | 用于慢性疼痛缓解的跨粘膜药物传递装置 |
| ES2663412T3 (es) * | 2012-01-31 | 2018-04-12 | Grünenthal GmbH | Parche farmacéutico para la administración transdérmica de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4-b]indol]-4-amina |
| CA2868413C (en) | 2012-04-17 | 2021-07-20 | Purdue Pharma L.P. | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
| CN107582544A (zh) * | 2012-08-24 | 2018-01-16 | 英特格拉斯疗法有限公司 | 用于增强治疗剂透皮递送的化学组合物和方法 |
| AU2013205080B2 (en) * | 2012-12-12 | 2016-07-07 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal Delivery System |
| JP6370802B2 (ja) * | 2012-12-28 | 2018-08-08 | テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド | 持続性ブプレノルフィン経皮送達組成物およびそれの使用方法 |
| CA2914425C (en) | 2013-06-04 | 2019-09-17 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal delivery system |
| EP3024461B1 (en) | 2013-07-23 | 2020-05-13 | Euro-Celtique S.A. | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
| DE102014013448A1 (de) | 2014-09-16 | 2016-03-17 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales Therapeutisches System umfassend Buprenorphin |
| US9849124B2 (en) | 2014-10-17 | 2017-12-26 | Purdue Pharma L.P. | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
| SG11201704797TA (en) | 2014-12-23 | 2017-07-28 | Acelrx Pharmaceuticals Inc | Systems, devices and methods for dispensing oral transmucosal dosage forms |
| US9656441B2 (en) | 2015-01-08 | 2017-05-23 | Alfred E. Tiefenbacher ( Gmbh & Co. Kg) | Transdermal patch |
| EP3283490A1 (en) | 2015-03-10 | 2018-02-21 | Rhodes Technologies Inc. | Acetate salt of buprenorphine and methods for preparing buprenorphine |
| WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
| BR112020018300A2 (pt) * | 2018-03-13 | 2020-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Sistema terapêutico transdérmico compreendendo um polímero híbrido de silicone e acrílico |
| WO2021163529A2 (en) * | 2020-02-13 | 2021-08-19 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Methods of treatment with buprenorphine |
| CZ37580U1 (cs) | 2022-03-02 | 2023-12-21 | RECUTECH s.r.o | Teplo-vlhkosměnná deska a entalpický výměník |
Family Cites Families (160)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3996934A (en) * | 1971-08-09 | 1976-12-14 | Alza Corporation | Medical bandage |
| US4058599A (en) | 1973-02-24 | 1977-11-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Ethyleneimine inactivated organisms |
| US4262003A (en) * | 1975-12-08 | 1981-04-14 | Alza Corporation | Method and therapeutic system for administering scopolamine transdermally |
| US4060084A (en) * | 1976-09-07 | 1977-11-29 | Alza Corporation | Method and therapeutic system for providing chemotherapy transdermally |
| US4119713A (en) | 1977-02-09 | 1978-10-10 | Sam Carosio | Analgesic and anti-inflammatory composition |
| US4379454A (en) * | 1981-02-17 | 1983-04-12 | Alza Corporation | Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer |
| DE3330750A1 (de) * | 1983-08-26 | 1985-03-14 | Chemische Werke Hüls AG, 4370 Marl | Verfahren zur erzeugung von acetylen und synthese- oder reduktionsgas aus kohle in einem lichtbogenprozess |
| GB8332556D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
| US4636539A (en) | 1984-01-30 | 1987-01-13 | Loctite (Ireland) Limited | Instant adhesive composition utilizing calixarene accelerators |
| US4601893A (en) | 1984-02-08 | 1986-07-22 | Pfizer Inc. | Laminate device for controlled and prolonged release of substances to an ambient environment and method of use |
| US4588580B2 (en) * | 1984-07-23 | 1999-02-16 | Alaz Corp | Transdermal administration of fentanyl and device therefor |
| DE3546830C2 (de) | 1984-07-23 | 1995-07-20 | Alza Corp | Transdermales Abgabesystem zur Verabreichung von Fentanyl |
| US4626539A (en) | 1984-08-10 | 1986-12-02 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Trandermal delivery of opioids |
| US4834978A (en) | 1984-10-01 | 1989-05-30 | Biotek, Inc. | Method of transdermal drug delivery |
| GB8430346D0 (en) * | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
| US4806341A (en) * | 1985-02-25 | 1989-02-21 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration |
| US4698062A (en) | 1985-10-30 | 1987-10-06 | Alza Corporation | Medical device for pulsatile transdermal delivery of biologically active agents |
| DE3634016A1 (de) * | 1986-04-17 | 1987-10-29 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Flaechenfoermiges therapeutisches system, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
| US4673679A (en) | 1986-05-14 | 1987-06-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration |
| JPS62298530A (ja) | 1986-06-16 | 1987-12-25 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 坐薬用医薬組成物 |
| USRE33093E (en) | 1986-06-16 | 1989-10-17 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process |
| US4938759A (en) | 1986-09-02 | 1990-07-03 | Alza Corporation | Transdermal delivery device having a rate controlling adhesive |
| US4908027A (en) * | 1986-09-12 | 1990-03-13 | Alza Corporation | Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics |
| US5344656A (en) * | 1986-09-12 | 1994-09-06 | Alza Corporation | Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics |
| US4906463A (en) * | 1986-12-22 | 1990-03-06 | Cygnus Research Corporation | Transdermal drug-delivery composition |
| US5091405A (en) * | 1987-01-05 | 1992-02-25 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Insecticidal pyrazolines |
| US5171576A (en) | 1987-03-09 | 1992-12-15 | Alza Corporation | Prevention of contact allergy by coadministration of a corticosteroid with a sensitizing drug |
| US4879297A (en) * | 1987-06-01 | 1989-11-07 | Warner-Lambert Company | Fatty acids and their small chain esters as penetration enhancers in aqueous systems |
| DE3812481A1 (de) * | 1987-08-26 | 1989-03-09 | Bayer Ag | Wasserhaertende polymerzubereitung |
| US4915954A (en) | 1987-09-03 | 1990-04-10 | Alza Corporation | Dosage form for delivering a drug at two different rates |
| US4983395A (en) * | 1987-11-12 | 1991-01-08 | Theratech Inc. | Device for administering an active agent to the skin or mucosa |
| US5656286A (en) | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US4994278A (en) * | 1988-03-04 | 1991-02-19 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Breathable backing |
| US5236714A (en) | 1988-11-01 | 1993-08-17 | Alza Corporation | Abusable substance dosage form having reduced abuse potential |
| US5026556A (en) * | 1988-11-10 | 1991-06-25 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the transdermal delivery of pharmaceutical actives |
| CA2002299A1 (en) * | 1988-11-10 | 1990-05-10 | Eugene G. Drust | Compositions for the transdermal delivery of buprenorphine salts |
| US4945103A (en) * | 1989-01-17 | 1990-07-31 | Michael Cohen | Method of treating pre-menstrual syndrome |
| US5336210A (en) * | 1989-02-28 | 1994-08-09 | Teijin Limited | Plaster agent |
| US5028435A (en) | 1989-05-22 | 1991-07-02 | Advanced Polymer Systems, Inc. | System and method for transdermal drug delivery |
| US4956171A (en) * | 1989-07-21 | 1990-09-11 | Paco Pharmaceutical Services, Inc. | Transdermal drug delivery using a dual permeation enhancer and method of performing the same |
| US5091186A (en) * | 1989-08-15 | 1992-02-25 | Cygnus Therapeutic Systems | Biphasic transdermal drug delivery device |
| US5240711A (en) * | 1989-11-29 | 1993-08-31 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Transdermal therapeutic system comprising as active component buprenorphine |
| DE3939376C1 (hu) | 1989-11-29 | 1991-05-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg, 5450 Neuwied, De | |
| US5075341A (en) | 1989-12-01 | 1991-12-24 | The Mclean Hospital Corporation | Treatment for cocaine abuse |
| EP0432945A1 (en) * | 1989-12-12 | 1991-06-19 | Warner-Lambert Company | A transdermal delivery system for treatment of cocaine and heroin addiction |
| JP2849937B2 (ja) * | 1990-04-18 | 1999-01-27 | 日東電工株式会社 | 医療用貼付剤 |
| WO1991016044A1 (fr) * | 1990-04-24 | 1991-10-31 | Teijin Limited | Emplatre |
| US5069909A (en) * | 1990-06-20 | 1991-12-03 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of buprenorphine |
| DE4020144A1 (de) * | 1990-06-25 | 1992-01-09 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pflaster mit hohem gehalt an weichmachenden inhaltsstoffen |
| US5688547A (en) | 1990-08-03 | 1997-11-18 | American Cyanamid Company | Meal replacement composition and method of weight control |
| GB9021674D0 (en) * | 1990-10-05 | 1990-11-21 | Ethical Pharma Ltd | Transdermal device |
| CN1036343C (zh) | 1990-11-10 | 1997-11-05 | 天津市计划生育研究所 | 新促黄体生成素释放激素拮抗类似物的制备方法 |
| PL166095B1 (pl) * | 1991-04-03 | 1995-03-31 | Warszawskie Zaklady Farma | Sposób wytwarzania N-cyklopropylometylo-7a -[(S)-1-hydroksy-1,2,2-trimetylopropylo] endo-etano-6,7,8,14-tetrahydronororipaviny |
| US5486362A (en) * | 1991-05-07 | 1996-01-23 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency |
| EP0720478A1 (en) | 1991-05-07 | 1996-07-10 | Dynagen, Inc. | A controlled, sustained release delivery system for smoking cessation |
| US5149538A (en) * | 1991-06-14 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Misuse-resistive transdermal opioid dosage form |
| US5225440A (en) * | 1991-09-13 | 1993-07-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase |
| US5238933A (en) * | 1991-10-28 | 1993-08-24 | Sri International | Skin permeation enhancer compositions |
| US5229130A (en) | 1991-12-20 | 1993-07-20 | Cygnus Therapeutics Systems | Vegetable oil-based skin permeation enhancer compositions, and associated methods and systems |
| US5478577A (en) | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| US5958459A (en) | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
| US5272149A (en) | 1992-05-05 | 1993-12-21 | Stalling Reginald W | Symptom controlled receptor substitution for addiction withdrawl |
| WO1993023019A1 (en) | 1992-05-11 | 1993-11-25 | Sri International | Transdermal drug delivery systems and related compositions and methods of use |
| ES2137261T3 (es) | 1992-05-13 | 1999-12-16 | Alza Corp | Administracion transdermica de oxibutinina. |
| CA2135925C (en) | 1992-06-11 | 2001-04-10 | Werner E. Heiber | Use of glycerin in moderating transdermal drug delivery |
| US5580876A (en) * | 1992-09-21 | 1996-12-03 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists |
| US6096756A (en) | 1992-09-21 | 2000-08-01 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists |
| DE4237453C1 (hu) | 1992-11-06 | 1993-08-19 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
| DE4301783C1 (de) * | 1993-01-23 | 1994-02-03 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit Galanthamin als wirksamem Bestandteil |
| US5512593A (en) | 1993-03-02 | 1996-04-30 | John S. Nagle | Composition and method of treating depression using natoxone or naltrexone in combination with a serotonin reuptake inhibitor |
| DK0813865T3 (da) * | 1993-04-20 | 2001-11-19 | Hexal Ag | Plaster med virksomt stof |
| US5613958A (en) * | 1993-05-12 | 1997-03-25 | Pp Holdings Inc. | Transdermal delivery systems for the modulated administration of drugs |
| JPH08512054A (ja) | 1993-06-25 | 1996-12-17 | アルザ・コーポレーション | 経皮系におけるポリ−ｎ−ビニルアミドの含有 |
| WO1995005138A1 (en) | 1993-08-16 | 1995-02-23 | Cygnus Therapeutic Systems | Contact adhesive extends wear time on skin |
| US5662933A (en) | 1993-09-09 | 1997-09-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release formulation (albuterol) |
| JPH09508114A (ja) | 1994-01-20 | 1997-08-19 | アクゾ・ノベル・エヌ・ベー | 卵胞刺激活性を有する糖タンパク質イソ型新規組成物 |
| JPH07206710A (ja) * | 1994-01-21 | 1995-08-08 | Nitto Denko Corp | 経皮投薬用テープ製剤 |
| PE44995A1 (es) | 1994-01-27 | 1995-12-18 | Schering Corp | Furoato de mometasona para el tratamiento de las enfermedades pulmonares y de las vias respiratorias |
| JP2819236B2 (ja) * | 1994-05-06 | 1998-10-30 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収製剤 |
| US5635203A (en) | 1994-09-29 | 1997-06-03 | Alza Corporation | Transdermal device having decreased delamination |
| US20020006438A1 (en) | 1998-09-25 | 2002-01-17 | Benjamin Oshlack | Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics |
| US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| US5468457A (en) | 1994-12-22 | 1995-11-21 | Osram Sylvania Inc. | Method of making tungsten-copper composite oxides |
| DE4446600A1 (de) | 1994-12-24 | 1996-06-27 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermale Resorption von Wirkstoffen aus unterkühlten Schmelzen |
| US6024974A (en) * | 1995-01-06 | 2000-02-15 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods for transdermal delivery of acid labile drugs |
| US5601839A (en) | 1995-04-26 | 1997-02-11 | Theratech, Inc. | Triacetin as a penetration enhancer for transdermal delivery of a basic drug |
| US5785991A (en) * | 1995-06-07 | 1998-07-28 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate |
| WO1997004835A1 (de) | 1995-07-28 | 1997-02-13 | Novartis Ag | Transdermales system |
| CA2182851A1 (en) * | 1995-08-15 | 1997-02-16 | August Masaru Watanabe | Method for treating substance abuse withdrawal |
| FR2739731B1 (fr) | 1995-10-09 | 1998-01-02 | Axon Cable Sa | Procede de raccordement de micro-cables coaxiaux aux pistes d'un circuit imprime |
| DE19642043A1 (de) * | 1995-10-23 | 1997-04-24 | Hexal Ag | Transdermales therapeutisches System (TTS) für die Verabreichung von Wirkstoffen zur Behandlung von Drogenabhängigkeit oder Drogensucht |
| US5792740A (en) | 1996-03-08 | 1998-08-11 | Firmenich Sa | Fragrant macrocyclic lactones |
| PL329196A1 (en) | 1996-03-25 | 1999-03-15 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermal therapeutic system of small thickness and high elasticity and methos of obtaining such system |
| US6004969A (en) | 1996-04-15 | 1999-12-21 | National Science Council | Transdermal delivery of buprenorphine preparations |
| US6271240B1 (en) | 1996-05-06 | 2001-08-07 | David Lew Simon | Methods for improved regulation of endogenous dopamine in prolonged treatment of opioid addicted individuals |
| SE9602442D0 (sv) | 1996-06-20 | 1996-06-20 | Astra Ab | Administration of pharmaceuticals |
| JPH1036265A (ja) * | 1996-07-19 | 1998-02-10 | Nitto Denko Corp | ブプレノルフィン経皮吸収製剤 |
| US5837289A (en) * | 1996-07-23 | 1998-11-17 | Grasela; John C. | Transdermal delivery of medications using a combination of penetration enhancers |
| EP0821957A3 (en) * | 1996-08-01 | 1998-04-22 | Eli Lilly And Company | Use of 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine (xanomeline) for treating substance abuse |
| US20010006677A1 (en) | 1996-10-29 | 2001-07-05 | Mcginity James W. | Effervescence polymeric film drug delivery system |
| AT405158B (de) * | 1996-12-04 | 1999-06-25 | Steyr Daimler Puch Ag | Verfahren zur selbsttätigen steuerung der sperrkupplungen eines allradgetriebenen fahrzeuges und fahrzeug mit knicklenkung und sperrbaren differentialen |
| US6787149B1 (en) | 1996-12-12 | 2004-09-07 | El Khoury And Stein Ltd. | Topical application of opioid analgesic drugs such as morphine |
| DE19652188C2 (de) | 1996-12-16 | 2002-02-14 | Lohmann Therapie Syst Lts | Flache Arzneizubereitung zur Applikation und Freisetzung von Buprenorphin oder einer pharmakologisch vergleichbaren Substanz in der Mundhöhle und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP0998289A1 (en) | 1997-02-07 | 2000-05-10 | TheraTech, Inc. | Composition and method for supplementing testosterone in women with symptoms of testosterone deficiency |
| US5968547A (en) * | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
| WO1998048811A1 (en) | 1997-04-30 | 1998-11-05 | Human Pheromone Sciences, Inc. | Method of fixing fragrances in fragrance composition and other compositions |
| US5919473A (en) * | 1997-05-12 | 1999-07-06 | Elkhoury; George F. | Methods and devices for delivering opioid analgesics to wounds via a subdermal implant |
| US5900420A (en) | 1997-06-19 | 1999-05-04 | Cole; William L. | Method for treating chronic fatigue syndrome and fibromyalgia with buprenorphine |
| GB2328443B (en) | 1997-08-21 | 2001-09-05 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | In situ formation of pharmaceutically acceptable polymeric material |
| US5942530A (en) | 1997-08-28 | 1999-08-24 | Eli Lilly And Company | Method for treating pain |
| DE19738855C2 (de) * | 1997-09-05 | 2001-01-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit haftklebender Reservoirschicht und unidirektional elastischer Rückschicht |
| RS49982B (sr) * | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
| US7011843B2 (en) | 1997-10-01 | 2006-03-14 | Lts Lohmann-Therapie Systeme Ag | Method for protecting a human being against health impairment by ingestion of a transdermal therapeutic system |
| DE19746191C2 (de) * | 1997-10-18 | 2000-05-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur Anwendung eines Wirkstoff enthaltenden Pflasters zur Bekämpfung oder Linderung einer Sucht |
| US6210705B1 (en) | 1997-12-15 | 2001-04-03 | Noven Pharmaceuticals, Nc. | Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate |
| JP2001526229A (ja) * | 1997-12-22 | 2001-12-18 | ユーロ−セルティーク，エス．エイ． | オピオイド投薬剤形の乱用を防止する方法 |
| WO1999045906A1 (en) | 1998-03-09 | 1999-09-16 | Trustees Of Tufts College | Treatment of compulsive behaviours in man and animals |
| ATE254938T1 (de) | 1998-03-23 | 2003-12-15 | Elan Corp Plc | Vorrichtung zur arzneimittelverarbreichung |
| CA2329128C (en) | 1998-04-29 | 2008-03-18 | Virotex Corporation | Pharmaceutical carrier device suitable for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces |
| DE19840758A1 (de) * | 1998-09-07 | 2000-03-09 | Liedtke Pharmed Gmbh | Systemische Therapie von Schmerz- und depressiver Befindlichkeit |
| KR100383252B1 (ko) | 1998-12-17 | 2003-07-16 | 주식회사 삼양사 | 부프레놀핀을함유하는경피투여조성물및이를포함하는패취 |
| US6552024B1 (en) | 1999-01-21 | 2003-04-22 | Lavipharm Laboratories Inc. | Compositions and methods for mucosal delivery |
| IT1305303B1 (it) | 1999-03-10 | 2001-05-04 | Farmigea Spa | Uso dell'olio essenziale di niaouli come promotore per la permeazionetransdermica. |
| US6210699B1 (en) | 1999-04-01 | 2001-04-03 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Oral transmucosal delivery of drugs or any other ingredients via the inner buccal cavity |
| US6554851B1 (en) | 1999-05-07 | 2003-04-29 | Scimed Life Systems, Inc. | Methods of sealing an injection site |
| US6436977B1 (en) * | 1999-09-29 | 2002-08-20 | Pfizer Inc. | Dosing regimens for lasofoxifene |
| US6716449B2 (en) * | 2000-02-08 | 2004-04-06 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
| JP4659943B2 (ja) * | 2000-02-25 | 2011-03-30 | 帝三製薬株式会社 | 塩酸ブプレノルフィン含有貼付剤 |
| US7067116B1 (en) | 2000-03-23 | 2006-06-27 | Warner-Lambert Company Llc | Fast dissolving orally consumable solid film containing a taste masking agent and pharmaceutically active agent at weight ratio of 1:3 to 3:1 |
| WO2002017927A1 (en) | 2000-08-30 | 2002-03-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men |
| US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| US6682757B1 (en) * | 2000-11-16 | 2004-01-27 | Euro-Celtique, S.A. | Titratable dosage transdermal delivery system |
| KR20030088445A (ko) * | 2001-03-02 | 2003-11-19 | 유로-셀티큐 에스.에이. | Ｎ-부-3-테닐 노르부프레노르핀 및 사용방법 |
| CA2441889A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Methods for increasing analgesic potency and attenuating adverse excitatory effects of bimodally-acting opioid agonists by inhibiting gm1-ganglioside |
| EP2266718B1 (en) * | 2001-04-23 | 2016-06-22 | Euro-Celtique S.A. | Disposal system for transdermal dosage form |
| ATE415952T1 (de) | 2001-05-01 | 2008-12-15 | Euro Celtique Sa | Vor missbrauch geschützte opioid-haltige transdermale systeme |
| ATE456097T1 (de) | 2001-05-22 | 2010-02-15 | Euro Celtique Sa | Behälter und verfahren zum abgeben transdermaler dosierungsformen |
| BR0210147A (pt) | 2001-06-04 | 2004-06-08 | Qinetiq Ltd | Métodos para preparar um material de substrato, para preparar um substrato, para depositar um material sobre um substrato em um padrão definido pelo usuário através de uma reação catalìtica e para galvanizar metal sobre um substrato em um padrão definido pelo usuário através de um processo autocatalìtico, e, formulação de tinta |
| WO2003009805A2 (en) | 2001-07-23 | 2003-02-06 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Analgesic methods using endothelin receptor ligands |
| WO2003037313A2 (en) | 2001-10-31 | 2003-05-08 | Recovery Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of addiction |
| SI1485051T1 (sl) | 2002-03-20 | 2008-10-31 | Euro Celtique Sa | Postopek dajanja buprenorfina za zdravljenje depresije |
| DE60224288T2 (de) | 2002-11-25 | 2009-04-16 | Chi Mei Foundation Medical Center | Buprenorphinesterderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, und langwirksame analgetische Arzneimittel |
| SI1572167T1 (sl) | 2002-12-13 | 2008-12-31 | Euro Celtique Sa | Transdermalni buprenorfinski dozirni reĹľim za analgezijo |
| WO2004054554A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine to treat pain in sickle cell crisis |
| WO2004103317A2 (en) | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine dosage regimen for treatment of diarrhea |
| ES2295929T3 (es) | 2003-07-25 | 2008-04-16 | Euro-Celtique S.A. | Tratamiento de suspension de la dependencia. |
| ATE382354T1 (de) | 2003-07-25 | 2008-01-15 | Euro Celtique Sa | Präoperative behandlung von postoperativen schmerzen |
| US20070059254A1 (en) | 2003-08-21 | 2007-03-15 | Transoral Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivering 5-ht agonists across the oral mucosa and methods of use thereof |
| EP1877094A1 (en) | 2005-05-03 | 2008-01-16 | Innozen, Inc. | Edible film for transmucosal delivery of nutritional supplements |
| CN101330903B (zh) | 2005-12-13 | 2015-07-08 | 生物递送科学国际公司 | 防滥用的经黏膜给药装置 |
| US8252329B2 (en) | 2007-01-05 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
| WO2008002591A2 (en) | 2006-06-26 | 2008-01-03 | Amgen Inc | Methods for treating atherosclerosis |
| KR101230804B1 (ko) | 2006-07-21 | 2013-02-08 | 바이오딜리버리 사이언시스 인터내셔널 인코포레이티드 | 향상된 흡수를 갖는 경점막 전달 장치 |
| EP1897543A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy |
| US8580830B2 (en) | 2006-10-02 | 2013-11-12 | Labtec Gmbh | Non-mucoadhesive film dosage forms |
| AU2007305166A1 (en) | 2006-10-03 | 2008-04-10 | University Of Southern California | GRP78 as a predictor of responsiveness to therapeutic agents |
| GB2447016A (en) | 2007-03-01 | 2008-09-03 | Reckitt Benckiser Healthcare | Buprenorphine/naloxone compositions |
| US20080226702A1 (en) | 2007-03-16 | 2008-09-18 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal Delivery Form Disposal Systems and Methods |
| AU2009271271A1 (en) | 2008-06-23 | 2010-01-21 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Multidirectional mucosal delivery devices and methods of use |
| DK2640389T3 (en) | 2010-11-17 | 2015-03-09 | Hexal Ag | Transdermal therapeutic system comprising buprenorphine |
-
1997
- 1997-09-29 US US08/939,068 patent/US5968547A/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-02-24 PT PT61188769T patent/PT1731152E/pt unknown
- 1998-02-24 EP EP98906678A patent/EP0964677B1/en not_active Revoked
- 1998-02-24 CN CN98804261A patent/CN1252705A/zh active Pending
- 1998-02-24 PT PT10185240T patent/PT2305194E/pt unknown
- 1998-02-24 EP EP10185235A patent/EP2301493A1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-24 HU HUP1500370 patent/HUP1500370D0/hu unknown
- 1998-02-24 WO PCT/US1998/003584 patent/WO1998036728A2/en active Application Filing
- 1998-02-24 DE DE69835584T patent/DE69835584T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 EP EP05011213A patent/EP1570823B1/en not_active Revoked
- 1998-02-24 CN CN2005101286952A patent/CN1827107B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 JP JP10536980A patent/JP2000511936A/ja active Pending
- 1998-02-24 BR BR9815439-7A patent/BR9815439A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-24 EP EP10185241A patent/EP2301494A1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-24 EP EP10185240A patent/EP2305194B1/en not_active Revoked
- 1998-02-24 DK DK05011213.5T patent/DK1570823T3/da active
- 1998-02-24 EP EP10185237A patent/EP2305193A1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-24 ES ES98906678T patent/ES2271988T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 IL IL13156198A patent/IL131561A0/xx unknown
- 1998-02-24 KR KR1019997007713A patent/KR100703101B1/ko active IP Right Grant
- 1998-02-24 SI SI9830937T patent/SI2305194T1/sl unknown
- 1998-02-24 SI SI9830933T patent/SI1570823T1/sl unknown
- 1998-02-24 AT AT98906678T patent/ATE336212T1/de active
- 1998-02-24 DE DE05011213T patent/DE05011213T1/de active Pending
- 1998-02-24 ES ES05011213T patent/ES2380023T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 CZ CZ0300999A patent/CZ299414B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 CA CA002276170A patent/CA2276170C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 HU HU1200599A patent/HU230608B1/hu unknown
- 1998-02-24 AT AT05011213T patent/ATE538765T1/de active
- 1998-02-24 SI SI9830859T patent/SI0964677T1/sl unknown
- 1998-02-24 EP EP06118876.9A patent/EP1731152B1/en not_active Revoked
- 1998-02-24 AT AT10185240T patent/ATE556682T1/de active
- 1998-02-24 DK DK10185240.8T patent/DK2305194T3/da active
- 1998-02-24 EP EP10185233A patent/EP2305192A1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-24 PT PT05011213T patent/PT1570823E/pt unknown
- 1998-02-24 PT PT98906678T patent/PT964677E/pt unknown
- 1998-02-24 EP EP10185230A patent/EP2305191A1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-24 CZ CZ2015-477A patent/CZ2015477A3/cs unknown
- 1998-02-24 DK DK98906678T patent/DK0964677T3/da active
- 1998-02-24 PL PL335306A patent/PL196086B1/pl unknown
- 1998-02-24 HU HU0002342A patent/HU230374B1/hu unknown
- 1998-02-24 ES ES06118876T patent/ES2423925T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 NZ NZ337386A patent/NZ337386A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 DK DK06118876.9T patent/DK1731152T3/da active
- 1998-02-24 ES ES10185240T patent/ES2387752T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-14 US US09/311,997 patent/US6231886B1/en not_active Ceased
- 1999-08-24 IL IL131561A patent/IL131561A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-08-24 NO NO994087A patent/NO322515B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-08 US US09/756,419 patent/US6344212B2/en not_active Ceased
- 2001-12-27 US US10/033,056 patent/US20030091631A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-03-28 US US10/402,288 patent/US20030198675A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-10-08 AU AU2004218685A patent/AU2004218685B2/en not_active Expired
-
2006
- 2006-05-26 US US11/442,512 patent/US20060216340A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-28 NO NO20064395A patent/NO329734B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-12 HK HK07101623.6A patent/HK1096847A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-05-01 US US11/799,611 patent/USRE41489E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-05-01 US US11/799,610 patent/USRE41571E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-05-01 US US11/799,608 patent/USRE41408E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-06-12 HK HK07106323.8A patent/HK1103621A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-08-22 NO NO20074292A patent/NO329838B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-19 AU AU2008261134A patent/AU2008261134B2/en not_active Expired
-
2009
- 2009-10-11 IL IL201437A patent/IL201437A/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-07-18 IL IL207067A patent/IL207067A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-08-23 NO NO20101190A patent/NO332248B1/no unknown
- 2010-09-22 US US12/888,298 patent/US20110288112A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-07-19 HK HK11107538.1A patent/HK1153377A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2011-10-24 NO NO20111441A patent/NO333374B1/no not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-05-14 NO NO20120563A patent/NO333139B1/no unknown
- 2012-10-29 US US13/663,033 patent/US20130197020A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-02-26 NO NO20130298A patent/NO334290B1/no unknown
- 2013-11-14 US US14/080,168 patent/US20140073663A1/en not_active Abandoned
- 2013-11-18 NO NO20131533A patent/NO337094B1/no active Protection Beyond IP Right Term
-
2014
- 2014-07-15 US US14/331,966 patent/US20150157625A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-09-08 US US14/847,211 patent/US20160220559A1/en not_active Abandoned
- 2015-10-26 NO NO20151450A patent/NO340067B1/no active Protection Beyond IP Right Term
-
2016
- 2016-07-18 NO NO2016013C patent/NO2016013I1/no unknown
- 2016-11-15 US US15/351,879 patent/US9642850B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-04-04 NO NO2017011C patent/NO2017011I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU230374B1 (hu) | Gyógyszerkészítmény buprenorfin hosszan tartó analgetikus hatásának kiváltására | |
| WO1998036728A9 (en) | Sustained analgesia achieved with buprenorphine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: EURO-CELTIQUE S.A., LU Free format text: FORMER OWNER(S): EURO-CELTIQUE S.A., LU |