CN1036343C - 新促黄体生成素释放激素拮抗类似物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于含有5-100个链节完全确定的氨基酸的肽及其衍生物的合成方法、产品及应用。本发明以[NAC-D2Nal1，DPClDPClPhe2，D3Pal3，Ser4，TYr5，DArg6，LeU7，Arg8，Pro9，DAla10]NH2为母体，改造分子中的碱性区域与亲油区域，得到结构通式为[NAC-D2Nal1，AA2，AA3，Ser4，AA5，AA6，Leu7，AA8，Pro9，DAla10]NH2的化合物。本发明能在保持高的AOA的同时，降低HRA，能作为一种肽类药，治疗生殖内分泌系统紊乱的疾病和用于计划生育。

Description

新促黄体生成素释放激素拮抗类似物的制备方法
本发明属于含有5-100个链节完全确定的氨基酸的肽及其衍生物以及它们的制备方法。
下丘脑LHRH(促黄体生成素释放激素)作用于垂体前叶，刺激LH(促黄体生成素)和FSH(促卵泡成熟素)的分泌。其拮抗类似物作用迅速、有效时间长，安全、可逆，用于避孕或抑制促性腺激素的分泌，效果优于激动类似物。截止目前为止，已有两千多个类似物被设计和合成出来。其中抗生育活性较高的为“Nal-Arg”类似物。但是由于它有很强的组胺释放活性(HRA)，当以高于治疗剂量50-100倍的大剂量给药时，会引起大鼠四部和四肢暂时性水肿。且经临床试验结果证明，这种LHRH拮抗类似物可引起人的周身组胺反应。其它含DArg6或DLys6的LHRH—拮抗类似物也有类似副作用，HRA为ED，。1μg/ml以下。
本发明的目的是设计和合成一种在保持高AOA(抑排卵活性)的同时，又能降低HRA(组胺释放活性)，消除其副作用的LHRH拮抗类似物。
本发明的内容及实施例：
本发明的设计合成方法是以高活性的LHRH拮抗类似物〔NAc-D2Nal1，DpClPhe2，D3Pal3，Ser4，Tyr5，DArg6，Leu7，Arg8，Pro9，DAla10〕NH2(II)为母体，将改造分子中的碱性区域和亲油性区域相结合，得到兼顾低组胺释放副作用(HRA)、高抑制排卵活性(AOA)的类似物。主要是针对(II)中C端的DArg6-DArg8区域及N端的芳香族氨基酸进行调整和代换。更具体地说，是在(II)中C端的六位和八位上引入强碱性团和用非天然氨基酸进行代换。
本发明的合成方法还有以下几种
1、将(II)中的DArg6用适当碱性的芳香族氨基酸D3PaL代替，得到类似物(III)：〔NAc-D2Nal1，DpClPhe2，D3Pal3，Ser4，Tyr5，D3Pal6，Leu7，Arg8，Pro9，DAla10〕NH2。
2、在(III)中用Arg5代替Tyr5，得到(IV)：〔NAc-D2Nal1，DpClPhe2，D3Pal3，Ser4，Arg5，D3Pal6，Leu7，Arg8，Pro9，DAla10〕NH2。
3、在(IV)中用DPhe3代替D 3Pal3，得到(V)：〔NAC-D2Nal1，DpClPhe2，DPhe3，Ser4，Arg5，D3Pal6，Leu7，Arg8，Pro9，DAla10〕NH2。
4、在(III)中用DPhe3代替D3Pal3，得到(V1)：〔NAc-D2Nal1，Dp-ClPhe2，DPhe3，Ser4，Tyr5，D3Pal6，Leu7，Arg8，Pro9，DAla10〕NH2。
用上述合成方法制备出一系列的LHRH拮抗类似物，其结构式是：〔NAc-D2Nal1，AA2，AA3，Ser4，AA5，AA6，Leu7，AA8，Pro9，DAla10〕NH2，其中AA为天然和非天然氨基酸。更具体地说：
AA2＝D-PClPhe，D-ArCH2Phe。
AA3＝D3Pal，Ar-Ala，D-ArAla
AA5＝Arg，DPhe(NMe2)，Phe(Pip)，
Phe(Mop)，Phe(Pep)，Phe(NMe2)，
Phe(NEt2)，Phe(NPr2)，Phe(NBu2)。
AA6＝D3Pal，D-Ar-Ala，D-XCH2Phe。
AA8＝Ph(Pip)，Phe(Mop)，Phe(Pep)，
Phe(NMe2)，Phe(NEt2)，Phe(NPr2)
Phe(NBu2)，Arg。
Figure C9010895500081
用上述合成方法制备出来的LHRH拮抗类似物作为一种肽类药，治疗生殖内分泌系统紊乱的疾病和用于计划生育。
对本发明的进一步说明如下：
在组胺释放反应中，神经肽P物质(SP)起着十分重要的作用，它自身的HRA为ED，。5-15μM。SP的化学结构为Arg1-Pro2-Lys3-Pro4-Gln5-Gln6-Phe7-Phe8-Gln9-Leu10-Met11-NH2，其构效关系研究表明，SP分子N端的Arg1-Pro2-Lys3是它引起组胺释放的必要特征，如果删去这三个氨基酸残基，则HRA完全丧失。而删去C端的一、二个甚至三个氨基酸，仍有相当于SP本身1/4以上的HRA，但当进一步删去Phe8和Phe7时，HRA降为SP的4％和0.57％，再进一步删去Gln5，6，HRA没有明显变化，可见亲油的Phe7，8区域对SP的HRA的大小有决定性的作用，这个区域同SP分子与肥大细胞受体的结合密切相关。
如前所述，D2Nal1，DAg6类的LHRH拮抗类似物有很强的HRA，其分子结构与SP顾有相似之处：前者含有DArg6-Leu7-Arg8，与后者的Arg1-Pro2-Lys3相当，二者都是相隔一个中性氨基酸的一对强碱残基，成1，3关系：而前者N端的一簇芳香族氨基酸的残基，与后者的Phe7 8的作用相当。
本研究的设计分为两大部分，一是针对C端的DArg6-Arg6区域，二是针对N端的芳香族氨基酸，即在合理修饰前者的基础上适当调整后者。
以高AOA的〔NAC-D2Nal1，DpClPhe2，D3Pal3，DArg6，DAla10〕LHRH(II)为母体化合物进行设计，其AOA为0.5μg100％，0.25μg57％(玉米油为赋形剂)。
首先用一系列弱碱性或中性的劳香族氨基酸包括D3Pa1，D6Qal四氢色氨酸，甲基色氨酸等取代(II)的DArg6，例如用D3Pal6取代时可得到〔NAC-D2Nal1，DpClPhe2，D3Pal5，6，DAla10〕LHRH(III)。其AOA为3.0μg时100％1μg 83％(玉米油赋形)，其HRA为ED，。9.8μg/ml，远远低于“Nal-Arg”类似物的HRA(ED，。＜1μg/ml)。其次为了得到很高活性的AOA，整个分子必须有相当于一对Arg的碱性基团存在。由于五位和六位一样，并不参与受体上特殊基团的结合，因而可以在五位上引入各类不同侧基氨基酸，包括Arg。据此设计了一个新的类似物，例如在上述(III)中用Arg5代替Tyr5得到：
〔NAC-D2Nal1，DpClPhe2，D3Pal3，6，Arg5，DAla10〕LHRH(IV)。(IV)和(II)一样含有两个Arg。但它们的距离变大，互成1.4关系，能减弱HRA。另一方面，由于分子中含有两个Arg，能得到与(II)相当的AOA。结果表明，其HRA比(II)大为减弱，ED，.3.5μg/ml，而AOA达到0.125μg 60％，0.25μg 85％，0.5μg100％(玉米油为赋形剂)。
这是LHRH拮抗类似物首次达到AOA的ED，.≤0.125μg于是进一步的设计就以类似物(IV)为出发点。
(IV)含有四个碱性残基，D3Pal3，6和Arg5，8，而(II)只有三个碱性残基，所以，为了进一步降低HRA，从(IV)中去掉一个D3Pal；同时，(IV)有很强的亲水性，适当减少一些亲水性有利于药物在体内的滞留，从而延长作用时间。于是设计了一组例如用DPhe3取代D3Pal3的新拮抗类似物：〔NAC-D2Nal1，DPClPhe2，DPhe3，Arg5，D3Pal6，DAla10〕LHRH(V)。其AOA为ED100 1μg，与母体化合物(IV)相当，而HRA降了一半：ED，。为7.4μg/ml。
再进一步用DPhe2代替DpClPhe2，可以降低这个部分的亲油性，从而降低HRA。
(IV)中C端的Arg5，D3Pal6，Leu7，Arg8部分是残存的HRA的决定区域。
D3Pal分子兼有芳香性，碱性和亲水性，而且有较适宜的空间特征。设计一系列新的兼顾这些特征的非天然氨基酸，并用以代替D3Pal，可以得到新的更好的LHRH拮抗类似物。
将天然亲油芳香族氨基酸苯丙氨酸进行适当的修饰，例如用下文中给出的方法III修饰，即可方便地得到一系列新的兼有芳香性，亲水性、碱性的氨基酸：
R1 R2 NCH2 C6 H4 CH2 CH(NH)CO2 H(VI)，R1 R2可以相同，也可以不同：可以是链状的，也可以是环形的；还可以含有杂原子。由此可以得到一组在碱性，亲水性，空间位阻等方面系列变化的氨基酸，将其分别代入(IV)中的五位、六位、八位等碱性位置，得到三个不同系列的新拮抗类似物。结果表明，每个系列中都有与母体(IV)AOA相近的新拮抗类似物，其AOA的ED100为1μg，而HRA均比(IV)降低，如(VII)，〔N-Ac-D-2-Nal1，D-pCl-he2，D-3-Pal3，Ser4，Arg3，D-3-Pal6，Leu7，Phe(Mop)8，Pro9，DAla10〕-NH2AOA为1μg 100％，HRA为ED，。14.7μg/ml，优于(V)。在这里HRA降低程度与R基的长度正相关，其HRA可达ED，。200μg/ml以上，并且这些化合物的水溶性很好，有利于临床应用，这结果表明，Arg8或Lys8并非高AOALHRH拮抗类似物所必需的，只要在八位保持适当的碱性中心就可能得到高活性AOA的LHRH拮抗类似物。另一方面，当这碱性中心有较大的空间障碍时，诱导肥大细胞释放组胺的活性大幅度降低。
本发明方案将以上N端和C端两方面的修饰工作结合，指导更新更好的LHRH拮抗类似物的合成。
具体合成步骤如下：
1、非天然氨基酸的合成。
Figure C9010895500131
Path I    D或 其中：Path II   D或 其中： 其中： R2′N-Path IVPath IV D或 其中
Figure C9010895500172
Y＝(CH3)2N-，(CH3CH2)2N-，(CH3CFeCH2)2N-，
Figure C9010895500173
采用以上四种合成路线，设计合成出60余种系列和非系列、D型和L型的非天然氨基酸。这些非天然氨基酸的结构见以上四种合成氨基酸方法中所列结构通式。这些氨基酸或分别具有碱性、亲水性、芳香性或集碱性、亲水性、芳香性于一体。
2、肽合成：
采用Merriefield固相肽合成法，在二苯甲胺基树酯(BHA)上进行，从肽的C端开始合成。其流程包括锚固，缩合和裂解三大步骤，参见下列流程。每步反应之间用二氯甲烷(DCM)为主进行洗涤，必要时加入异丙醇(IPA)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)洗涤。缩合用过量的二环己基碳二亚胺(DCC)催化，加入适量1-羟基苯并三唑(HOBT)。采用Kaiser法监测缩合反应的程度，如呈阳性反应，进行第二次缩合。在树脂上完成全部必要的化学反应后，用无水氟化氢在苯甲醚存在下将肽链从树脂上切下，同时脱去所有的暂时性保护基。反应后用乙酸乙酯或乙醚洗涤，再用醋酸水溶液提取，冻干，即得LHRH类似物
3、肽的纯化
①用凝胶渗透色谱或硅胶分配色谱纯化，柱高60～100cm，用UV和TLC监测，主成份冻干后可得一次纯化的LHRH类似物，产率为50～90％，纯度可达90％以上。
②再用7.8×300mm的反相C18半制备柱(μ-BondaPak84176)在Waters高效液相色谱仪上分离，此步收率为20～50％，产品纯度可达99％以上。
4、肽的纯度分析
①薄层色谱(TLC)分析，在硅胶板(Plastic sheetsilica gel 60 F254)上进行，板高5～10cm，点样1～10μg，在五种不同溶剂体系展开，用UV254和联甲苯胺—氯法显色，均为单点。
②高效液相色谱(HPLC)分析，用Waters高效液相色谱仪，3.9×300mm反相C18分析柱，(μ.Bondapak 27324)UV230监测，分别用两种溶剂体系洗脱，均为单峰，进样量10～200μg。
5、肽的氨基酸组成分析
采用Waters公司的pico-TAG法，在10-5天平上准确称取真空干燥过2小时以上的样品50μg，溶于水后取10μg加入反应小管，按说明书加入1∶1盐酸(含1％苯酚)，适当充氮气抽真空除去氧气后，在封闭条件下105℃反应22-24小时，除去过量的盐酸后加入异硫氰酸苯酯将氨基衍生，用装有pico-TAG氨基酸分析柱的高效液相色谱仪分析。UV254检测。根据各氨基酸的积分面积与Waters的H型标样对照，求出各氨基酸的含量和相对摩尔比，以此表示样品的氨基酸组成。也用经典离子交换法进行了对照，结果相同，但需要10倍量的样品才能得出满意的结果。
6、生物活性评价
采用Corbin的大鼠抑排卵方法参照Bowers实验室的实际操作步骤进行。选用健康、成年SD雌性大鼠，体重200～250g者，在室温22℃～24℃，光照/黑暗(14小时/10小时)条件下，用标准饲料喂养。用阴道细胞涂片检查有连续两个四日动情周期者，在P期中午给药，(通常用1μg肽/0.2ml生理盐水)次日剖腹取出两侧卵管，镜检，检查出卵数。给药组按剂量分组，每组10只左右，用注射等量生理盐水的大鼠9～10只为对照组。抑排卵活性(AOA)用一定剂量下给药组不排卵动物数所占的百分比表示：
Figure C9010895500201
7、组胺释放副作用的评价
①体外组胺释放试验(HRT)
参照Siraganian和Hook实验室的实际操作步骤进行。选用上述标准条件下饲养的SD成年健康雄鼠，体重200～250g，脊髓离断处死后，腹腔注射含肝素20Iu的Pipes AC溶液，注射后按摩腹部3分钟，打开腹腔吸取腹腔液，离心，取细胞再用PipesAC液洗涤一次，最后用Pipes AC配成肥大细胞悬液，其细胞数控制在8～24×105/ml范围内，经5％中性红染色后镜下计数，肥大细胞比例占5％～10％。即可使用。将新制得的细胞悬液以每管0.3ml分装在塑料试管内。再加入不同浓度的LHRH拮抗类似物的Pipes AC溶液0.3ml，混匀后37℃培养15分钟，然后再4℃离心，取上清液经正丁醇及正庚烷分步萃取后，用岛津RF-500型荧光分光光度计测定OD值，再从标准曲线上读出组胺含量，用下列公式计算组胺释放率。
其中E为上清液中组胺含量，B为未加LHRH类似物的空白对照值，C为HClO4溶液破坏肥大细胞后测得的全部组胺量。
准确称取盐酸组胺标准品，配制成一系列不同浓度的溶液，分别与荧光增效剂OPT反应后，用荧光分光度计测定OD值，激发波长350nm，发射波长440nm)即得标准曲线，其相关系数γ＝0.9998，此法最低可测的组胺浓度为0.5ng/ml。
用组胺释放率对肽的剂量在半对数座标纸上作图，即可求得ED，。每种LHRH类似物至少在三只鼠上重复。
②皮肤过敏样反应试验(CAT)：参照Bowers实验室的实际步骤进行。采用健康、雌性SD大鼠，体重250g左右。试验前用戊巴比妥麻醉，在大鼠背部两侧距脊柱1.5cm的范围内，把毛剪光以备注射，每侧注射2-3处。股静脉注射含0.05％伊文思兰生理盐水1ml，15分钟后于无毛处注射不同浓度的(5mg/ml，0.5mg/ml，0.05mg/ml)LHRH拮抗类似物溶液及生理盐水0.05ml，各点注射的深度及速度应大致相同。30分钟后处死大鼠并剥离背部皮肤，检查各点的兰色反应斑。用两种方法测定兰色反应斑，其一为直径测定法(G)，即用游标卡尺测定兰缀互相垂直的两个直径，以mm为单位，做对照的生理盐水兰斑直径通常在5.5mm以内。其二为分光光度法(v·s)测定，即将兰色斑皮片剪下，并尽量剪碎，用丙酮/生理盐水(7∶3)浸泡过夜，次日离心取上清液，以丙酮/N·S(7∶3)为参比，用岛津UV-260分光光度计，在610nm处测吸收值，每一拮抗剂最少用三只大鼠进行检测。
用以上方法设计、合成了一系列LHRH拮抗类似物，结构如下：N-Ac-D2Nal1，D-pClPhe2，D3Pal35，Arg5，DAla10LHRHN-Ac-D2Nal1，D-pClPhe2，DTyr3，Phe5，DArg6，DAla10LHRHN-Ac-D2Nal1，D-PClPhe2，DPhe3，Arg5，D3Pal6，DAla10LHRHN-Ac-D2Nal1，D-pClPhe2，D3Pal3，Arg5，D3Pal6，Gly10LHRHN-Ac-D2Nal1，D-pClPhe2，D3Pal3，6，Phe(Pip)5，DAla10LHRHN-Ac-D2Nal1，D-pClPhe2，D3Pal3，6，Phe(Mop)5，DAla10LHRHN-Ac-D2Nal1，D-pClPhe2，D3Pal3，6，Phe(Pep)5，DAla10LHRHN-Ac-D2Nal1，D-pClPhe2，D3Pal3，6，Phe(NMe2)5，DAla10LHRHN-Ac-D2Nal1，D-pClPhe2，D3Pal3，6，Phe(NEt2)5，DAla10LHRHN-Ac-D2Nal1，D-pClPhe2，D3Pal3，6，Phe(NPr2)5，DAla10LHRHN-Ac-D2Nal1，D-pClPhe2，D3Pal3，5，Phe(NBu2)5，DAla10LHRHN-Ac-D2Nal1，D-pClPhe2，D3Pal3，Arg5，DPhe(Pip)6，DAla10LHRHN-Ac-D2Nal1，D-pClPhe2，D3Pal3，Arg5，DPhe(Mop)6，DAla10LHRHN-Ac-D2Nal1，D-pClPhe2，D3Pal3，Arg5，DPhe(Pep)6，DAla10LHRHN-Ac-D2Nal1，D-pClPhe2，D3Pal3，Arg5，DPhe(NMe2)6，DAla10LHRHN-Ac-D2Nal1，D-pClPhe2，D3Pal3，Arg5，DPhe(NEt2)6，DAla10LHRHN-Ac-D2Nal1，D-pClPhe2，D3Pal3，6，DPhe(NMe2)5，DAla10LHRHN-Ac-D2Nal1，D-pClPhe2，D3Pal3，6，Arg5，DPhe(NMe2)8DAla10LHRHN-Ac-D2Nal1，D-PClPhe2，D3Pal3，6，Arg5，Phe(Pip)8，DAla10LHRHN-Ac-D2Nal1，D-pClPhe2，D3Pal3，6，Arg5，Phe(Mop)8，DAla10LHRHN-Ac-D2Nal1，D-pClPhe2，D3Pal3，6，Arg5，Phe(Pep)8，DAla10LHRHN-Ac-D2Nal1，D-PClPhe2，D3Pal3，6，Arg5，Phe(NMe2)8，DAla10LHRHN-Ac-D2Nal1，D-pClPhe2，D3Pal3，6，Arg5，Phe(NEt2)8，DAla10LHRHN-Ac-D2Nal1，D-pClPhe2，D3Pal3，6，Arg5，Phe(NPr2)8，DAla10LHRHN-Ac-D2Nal1，D-PClPhe2，D3Pal3，6，Arg5，Phe(NBue)8，DAla10LHRH
我们用前面所列举的各种新非天然氨基酸，在以上母体化合物肽链上进行单位或多位置取代，即得到各种新的LHRH拮抗类似物，其结构就不再一一描述了。
本发明的应用：
1、将我们设计的高效、低副作用的新LHRH拮抗类似物，在完成了临床前  的药毒理试验后，即可推向临床开发成我国自己的新药，它可以治疗子宫内膜异位症和其他生殖内分泌系统紊乱的疾病，包括儿童真性性早熟，前列腺癌、乳腺癌等，因为它是通过与内源性LHRH竞争受体而抑制促性腺激素的分泌，作用迅速、可逆、安全还可以发展成为新型的男性及女性避孕药物。
做为一种肽类药，LHRH类似物不宜于口服，在临床需要长期连续给药不仅可制成冻干粉用生理盐水注射给药(iv，sc，im均可)而且我们还进行了释放LHRH拮抗类似物长效缓释剂型的研究，即可生物降介，可注射的长效缓释胶囊，置于皮下释药完毕后，可被组织吸收，不必取出。
以下为实施例的具体分析结果：(以其中的三个类似物IV、V、VII为例)。
(1)纯度：
薄层分析(TLC)：在五种不同溶剂体系中均为单点。
高效液相色谱分析(HPLC)：在两种不同溶剂体系为单峰。
Rf值和保留时间TR见表1
表1 LHRH拮抗类似物的色谱分析结果
类似物           HPLC                         TLC
  TR1   TR2   Rf1   Rf2   Rf3   Rf4   Rf5
  IV   7.55   5.26   0.23   0.21   0.31   0.19   0.65
  V   7.90   8.11   0.32   0.30   0.35   0.30   0.69
  VII   16.19   9.58   0.17   0.08   0.16   0.40   0.12
A液+80％乙腈
溶剂体系2：A液为0.01MKH2PO4水溶液(PH3)，B液为20％A液+80％乙腈。
TLC溶液体系：
1.nBuOH/Et OAC/HOAC/H2O(5∶5∶1∶3)
2.nBuOAC/nBuOH/HOAC/H2O(2∶8∶2∶3)
3.nBuOAC/HOAC/H2O(4∶1∶5)上相
4.nBuOH/HOAC/H2O(4∶1∶2)
5.nBuOH/EtOAC/HOAC/H2O(1∶1∶1∶1)
(2)氨基酸组成：
用经典离子交换法(IEN)和新的柱前衍生Pico-TAG法进行了分析，结果见表2。
表2  LHKH拮抗类似物的氨基酸组成
类似物IVVVII 方法IENPico-TAGIENPico-TAGIEN     Ser0.860.920.810.680.91     Arg2.052.252.022.260.91     Ala1.010.911.030.931.00   Pro0.991.011.031.291.00  Leu1.130.911.121.041.09
  类似物IVVVII     方法IENPico-TAGIENPico-TAGIEN     Phe0.991.00     Pal+++++     pClPhe+++++   Nal未测+++未测
附图说明：
图1、图2、图3分别为LHRH拮抗类似物IV、V、VII在五种不同体系中的TLC图。
图4为LHRH拮抗类似物IV纯品的反相HPLC图。测定条件：柱：μ.Bondapak C18(分析型)
  流动相：A：0.1M NHOAc(PH7)
       B：20％A+80％乙腈
梯度程序：15分钟B从10％到100％
流    速：2ml/分，检测器：UV229nm
图5为LHRH拮抗类似物V纯品的HPLC图测定条件：柱：μ Bondapak C18(分析型)
流动相：A：0.1M KH2PO4(PH3)
        B：20％A+80％乙腈
梯度程序：15分钟B从40％到100％
流    量：2ml/分，检测器  UV210nm
图6为LHRH拮抗类似物VII纯品的HPLC图。
测定条件：柱：μ Bondapak C18(分析型)
         流动相：A：0.01M KH2PO4(PH3)
                 B：20％A+80％乙腈
梯度程序：15分钟B从40％到100％
流  速：1ml/分，检测器：UV210nm
图7为高活性LHRH拮抗类似物IV的PICO-TAGTM图。
图8为LHRH拮抗类似物V的PICO-TAGTM图。(3)生物活性评价结果：
下表以其中26个LHRH拮抗类似物为例，列出生物活性评价的结果，包括不同剂量下的大鼠抗排卵活性(AOA)和组胺释放活性(HRA)ED50。表中母体化合物(parent)的结构为：[NAc-D2Nal1，DpClPhe2，D3Pal3，Ser4，Arg5，D3Pal6，Leu7，Arg8，Pro9，DAla10]NH2
 类似物 替代的氨基酸                    ％AOA/ug    HRA(ug/ml)ED50±SEM
  0.125   0.25 0.5     1.0  2.0
  1234567891011121314151617181920212223242526   parentDPhe3DPhe(Pip)3，DPhe(Mop)6DTyr3，Lys5DPhe2，Phe(Mop)5Phe(NMe2)5Phe(NEt2)5Phe(NPr2)5Phe(NBu2)5DPhe(NMe2)5Phe(Tep)5Phe(Pip)5Phe(Mop)5DPhe(NMe2)6DPhe(NEt2)6DPhe(Tep)6DPhe(Pip)6DPhe(Mop)6Phe(NMe2)8Phe(NEt2)8Phe(NPr2)8Phe(NBu2)8Phe(Tep)8Phe(Pip)8Phe(Mop)8DPhe(NMe2)8 17   50293333 756060294301412.51471251414710675725     100100040100100100501001002950010043710 5787.5   3.5±0.387.4±0.9818.5±7.06.05±2.1535±5.0524.8±4.4712±0.59.63±0.1923.5±5.7818.3±2.3836.75±5.689.4±1.6314.7±2.719.5±2.513±1.022.5±3.257.625±2.48＞115.38±1.2256.86±15.1370.4±26.8＞2356.6±2.1827.5±2.552.5±17.528±9.0
我们合成出的高效、低副作用的新LHRH拮抗类似物的水溶性也好，能够开发成我国自已的一类新药，可用于治疗子宫内膜异位症和其他生殖内分泌系统紊乱的疾病，还可用于男性或女性避孕。
附页简称和缩写FSH     促卵泡成熟素           BuOAc  乙酸丁酯LH      促黄体生成素           nBuOH  正丁醇LHRH    促黄体生成激素释放激素 CH3CN  乙腈
                           DCC    环己基碳二亚胺AOA     抑排卵活性             DCM    二氯甲烷CAT     皮肤过敏样试验         DMF    N，N-二甲基甲酰胺ED50   引起50％效应的剂量     EtOAc  乙酸乙酯HRA     组胺释放活性           HOAc   醋酸HRT     组胺释放试验           HOBT   1-羟基苯并三唑
                           IPA    异丙醇Ala     丙氨酸                 KH2PO4 磷酸二氢钾Arg     精氨酸                 NH4AC  醋酸铵Glu     谷氨酸                 N.S.   生理盐水Gly     甘氨酸                 TFA    三氟醋酸His     组氨酸                 Boc-   叔丁氧羟基Leu     亮氨酸                 HPLC   高效液相色谱Lys     赖氨酸                 IEN    离子交换法Met     甲硫氨酸               Rf     比移值Phe     苯丙氨酸               TLC    薄层色谱Pro     脯氨酸                 TR     保留时间Ser     丝氨酸                 S.E.   标准误差Trp     色氨酸Tyr     酪氨酸D2Nal   D-B-(2-萘基)丙氨酸D3Pal   D-B-(3-吡啶基)丙氨酸DpClPhe D-对氯苯丙氨酸DpFPhe  D-对氟苯丙氨酸D6Qal   D-B-(6-喹啉基)-丙氨酸补充缩写定义Phe(Mop)：N-吗啉甲基苯丙氨酸，其结构为
Figure C9010895500311
Phe(Tep)：N-四氢吡咯甲基苯丙氨酸，其结构为
Figure C9010895500312
Phe(Pip)：N-哌啶甲基苯丙氨酸，其结构为
Figure C9010895500313
Phe(NMe2)：二甲氨甲基苯丙氨酸，其结构为
             Me2NCH2C6H4CH2CH(NH2)COOHPhe(NEt2)：二乙氨甲基苯丙氨酸，其结构为
             Et2NCH2C6H4CH2CH(NH2)COOHPhe(NPr2)：二丙氨甲基苯丙氨酸，其结构为
             Pr2NCH2C6H4CH2CH(NH2)COOHPhe(NBu2)：二丁氨甲基苯丙氨酸，其结构为
             Bu2NCH2C6H4CH2CH(NH2)COOH

Claims (6)

1、一种新LHRH拮抗类似物的制备方法，其特征在于该类化合物的结构通式为：[NAc-D2Nal1，AA2，AA3，Ser4，AA5，AA6，Leu7，AA8，Pro9，DAla10]NH2，在通式中AA2，AA3，AA5，AA6，AA8为可替换的天然或非天然氨基酸残基，其中AA2是DPhe，或DpClPhe；AA3是D3Pal，或DPhe，DTyr，DPhe(Pip)；AA5是Arg，或DPhe(NMe2)，Phe(Pip)，Phe(Mop)，Phe(Tep)，
        Phe(NMe2)，Phe(NEt2)，Phe(NPr2)，Phe
        (NBu2)；AA6是D3Pal，或DPhe(Pip)，DPhe(Mop)，DPhe(Tep)，
          DPhe(NMe2)，DPhe(NEt2)，DPhe(NPr2)，
          DPhe(NBu2)；AA8是Phe(Pip)，或Phe(Mop)，Phe(Tep)，Phe(NMe2)，
          Phe(NEt2)，Phe(NPr2)，Phe(NBu2)，
          Arg；但[NAc-D2Nal1，DpClPhe2，D3Pal3，Ser4，Arg5，D3Pal6，Leu7，Arg8，Pro9，DAla10]NH2，[NAc-D2Nal1，DpClPhe2，D3Pal3，Ser4，Arg5，DPhe(Tep)6，Leu7，Arg8，Pro9，DAla10]NH2，[NAc-D2Nal1，DpClPhe2，D3Pal3，Ser4，Arg5，DPhe(Pip)6，Leu7，Arg8，Pro9，DAla10]NH2，[NAc-D2Nal1，DpClPhe2，D3Pal3，Ser4，Arg5，DPhe(Mop)6，Leu7，Arg8，Pro9，DAla10]NH2，[NAc-D2Nal1，DpClPhe2，D3Pal3，Ser4，Arg5，DPhe(NMe2)6，Leu7，Arg8，Pro9，DAla10]NH2，
[NAc-D2Nal1，DpClPhe2，D3Pal3，Ser4，Arg5，DPhe(NEt2)6，
Leu7，Arg8，Pro9，DAla10]NH2，
排除在外；
本方法的特征在于根据上列通式在第2、3、5、6、8位选择相应的氨基酸合成并保护后进行肽合成，即在适合所选氨基酸的反应条件下经缩合、去保护、再缩合循环操作并纯化，得到有预期药理活性的LHRH拮抗类似物。
2、按照权利要求1所述的LHRH拮抗类似物的制备方法，其特征在于制备中选择AA2为DpClPhe2，AA3为DPhe3，AA5为Arg5，AA6为D3Pal6，AA8为Arg8，其产物的结构式为[NAc-D2Nal1，DpClPhe2，DPhe3，Ser4，Arg5，D3Pal6，Leu7，Arg8，Pro9，DAla10]NH2。
3、按照权利要求1所述的LHRH拮抗类似物的制备方法，其特征在于制备中选择AA2为DpClPhe2，AA3为D3Pal3，AA5为Arg5，AA6为D3Pal6，AA8为Phe(NPr2)8，其产物的结构式为[NAc-D2Nal1，DpClPhe2，D3Pal3，Ser4，Arg5，D3Pal6，Leu7，Phe(NPr2)8，Pro9，DAla10]NH2。
4、按照权利要求1所述的LHRH拮抗类似物的制备方法，其特征在于制备中选择AA2为DpClPhe2，AA3为D3Pal3，AA5为Arg5，AA6为D3Pal6，AA8为Phe(NMe2)，其产物的结构式为[NAc-D2Nal1，DpClPhe2，D3Pal3，Ser4，Arg5，D3Pal6，Leu7，Phe(NMe2)8，Pro9，DAla10]NH2。
5、按照权利要求1所述的LHRH拮抗类似物的制备方法，其特征在于制备中选择AA2为DPhe2，AA3为D3Pal3，AA5为Phe(Mop)5，AA6为D3Pal6，AA8为Arg8，其产物的结构式为[NAc-D2Nal1，DPhe2，D3Pal3，Ser4，Phe(Mop)5，D3Pal6，Leu7，Arg8，Pro9，DAla10]NH2。
6、按照权利要求1所述的LHRH拮抗类似物的制备方法，其特征在于制备中选择AA2为DpClPhe2，AA3为D3Pal3，AA5为Arg5，AA6为D3Pal6，AA8为Phe(Tep)8，其产物的结构式为[NAc-D2Nal1，DpClPhe2，D3Pal3，Ser4，Arg5，D3Pal6，Leu7，Phe(Tep)8，Pro9，DAla10]NH2。
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