CN102675418B - Lhrh拮抗剂衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents

Lhrh拮抗剂衍生物、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药、化学领域，具体涉及如式(I)所示的LHRH拮抗剂衍生物、其制备方法及其在制备用于治疗性激素相关疾病或避孕药物中的用途。本发明还涉及式(I)所示LHRH拮抗剂衍生物的立体异构体、溶剂合物或其无生理毒性的盐，以及包含上述化合物的药物组合物。本发明将LHRH拮抗剂用水溶性基团和水溶性维生素结构修饰，得到的LHRH拮抗剂衍生物能够保持原有拮抗剂的活性，同时具有低组胺释放活性，且水溶性增加，更有利于其在临床上的应用。R-D-Nal-D-Cpa-D-Aaa3-Ser-Aaa5-Aaa6-Leu-Aaa8-Pro-D-Ala-B式(I)。

Description

LHRH拮抗剂衍生物、其制备方法及用途
技术领域
本发明属于医药、化学领域，具体涉及LHRH拮抗剂衍生物、其制备方法及其在制备用于治疗性激素相关疾病或避孕的药物中的用途。
背景技术
LHRH(促黄体生成素释放激素)是由下丘脑分泌的肽激素之一，它的主要作用是促进垂体合成并释放黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，激发青春期发育和调节生殖、生育及性激素相关过程。LHRH由十个氨基酸残基组成，C-端含有酰胺结构。LHRH的一级结构如下：
p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
LHRH拮抗剂通过阻断LHRH作用进而抑制LH的释放，因此可以用于性激素相关疾病如前列腺癌等症的治疗。与激动剂相比，LHRH拮抗剂具有显效速度快、无上冲现象、停药后恢复快、对血清雄激素水平可控性强等优点。可以预料，LHRH拮抗剂治疗前列腺癌的疗效优于激动剂，更易被患者所接受，比激动剂具有更大的应用前景。
目前所发展的LHRH拮抗剂虽然已有很多，但作为一种肽类药物，大多数仍然存在生物利用度低，体内半衰期短，组胺释放量高等不足之处，水溶性较差，在较高浓度易形成凝胶，不利于注射给药，限制了LHRH拮抗剂在临床上的应用。与其它肽类药物相似，LHRH拮抗剂药物也很难通过口服吸收。据我们所知，目前上市的LHRH拮抗剂药物都是非口服途径给药。
为了解决上述问题，尚需要研究新的LHRH拮抗剂，以有利于其在临床的应用。
发明内容
本发明用水溶性基团和水溶性维生素结构修饰LHRH拮抗剂，得到新型LHRH拮抗剂药物，其在保持原有活性的同时，具有低组胺释放活性，且水溶性增加，当提高给药浓度时，能进一步达到缓释效果，从而从整体上提高了药物的生物利用度。具体包括以下几个方面：
本发明的第一方面涉及式(I)所示化合物、其立体异构体、溶剂合物或其无生理毒性的盐，
R-D-Nal-D-Cpa-Aaa3-Ser-Aaa5-Aaa6-Aaa7-Aaa8-Pro9-Aaa10-B
式(I)
其中，R为Ac、Cbm、Bio、Lip、Pan、Nic或R1；
Aaa3为D-Phe或D-Pal；
Aaa5和Aaa6各自独立地为维生素修饰的L或D型的氨基苯丙氨酸，例如为L或D型的以下化合物，Aph(Bio)，Aph(Lip)，Aph(Pan)，Aph(Nic)，Aph(Bio-AECbm)，Aph(Lip-AECbm)，Aph(Pan-AECbm)或Aph(Nic-AECbm)；
或者Aaa5和Aaa6各自独立地为水溶性基团修饰的L或D型的苯丙氨酸或氨基苯丙氨酸，例如为L或D型的以下化合物，Mop，Aph(Ac)，Aph(Cbm)，Aph(5F-Hor)，Phe(NAM)，Phe(NNM)，Phe(NOM)，Aph(Bet)，Aph(8-Qis)，Aph(2-Pyc)，Aph(Hor)，Aph(MorCbm)，Aph(Bet-AECbm)，Aph(DHE-Cbm)，Aph(HE-Cbm)，Aph(DCE-Cbm)，Aph(DAE-Cbm)，Aph(Gly-DAE-Ac)，Aph(Gly-DCE-Ac)，Aph(Gly-TAE-Ac)，Aph(Gly-TCE-Ac)，Aph(DAE)，Aph(DCE)，Aph(TAE)，Aph(TCE)，Aph(DHE)，Aph(HE)，Aph(DHE-Ac)，Aph(THE-Ac)，Aph(HE-Ac)，Aph[(D或L-Gln)-F-]，Aph[(D或L-Asn)-F-]，Aph[(D或L-Glu)-F-]，Aph[(D或L-Asp)-F-]，Aph[(D或L-Gln-NH2)-F-]，Aph[(D或L-Asn-NH2)-F-]或Aph(R1)；
R1为式(II)所示结构：
式(II)
其中R4和R5分别独立地为H，1-6个碳原子的烷基或环烷基，1-6个碳原子的烷氧基，-(CH2)nNR6R7，-(CH2)nOR8，-(CH2)nCOOR9或-(CH2)nCONR10R11；
R6-R11分别独立地为H，1-6个碳原子的烷基或环烷基，1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的杂环；
n为0，1，2，3，4，5，6。
Aaa7为Leu或Thr；
Aaa8可为Ilys或Arg；
Aaa10为D-Ala或β-Ala；
B可为-OH，-NR12R13，-NHNR12R13；
R12-R13分别独立地为H，1-6个碳原子的烷基或环烷基，1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的杂环。
优选地，R为AC或Cbm；
优选地，B为-NH2；
优选地，Aaa5为L或D型的以下化合物，Aph(Bio)，Aph(Lip)，Aph(Pan)，Mop，Aph(Bet)，Aph(Hor)，Aph(MorCbm)或Aph(5F-Hor)；
优选地，Aaa6为L或D型的以下化合物，Aph(MorCbm)，Aph(Bet-AECbm)，Aph(Bet)，Aph(Nic)，Aph(Bio-AECbm)，Aph(Lip-AECbm)，Aph(Pan-AECbm)，Aph(Nic-AECbm)，Aph(DHE-Cbm)，Aph(HE-Cbm)，Aph(DCE-Cbm)，Aph(Cbm)，Aph(Ac)，Aph(Bio)或Aph(DAE-Cbm)。
进一步优选地，其中所述化合物为：
(1)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(2)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(MorCbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(3)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(Bet-AECbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(4)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(8-Qis-AECbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(5)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(Bio-AECbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(6)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(Lip-AECbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(7)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(Pan-AECbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(8)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(Nic-AECbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(9)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(DHE-Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(10)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(HE-Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(11)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(DCE-Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(12)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(DAE-Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(13)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(8-Qis)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(14)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(2-Pyc-AECbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(15)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(Bio)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(16)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(Lip)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(17)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(Pan)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(18)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(Nic)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(19)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(Bet)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(20)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(2-Pyc)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(21)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(MorCbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(22)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(Bet-AECbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(23)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(8-Qis-AECbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(24)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(Bio-AECbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(25)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(Lip-AECbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(26)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(Pan-AECbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(27)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(Nic-AECbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(28)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(DHE-Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(29)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(HE-Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(30)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(DCE-Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(31)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(DAE-Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(32)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(8-Qis)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(33)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(2-Pyc-AECbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(34)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(Bio)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(35)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(Lip)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(36)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(Pan)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(37)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(Nic)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(38)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(Bet)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(39)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(2-Pyc)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(40)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph(Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(41)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph(MorCbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(42)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph(Bet-AECbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(43)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph(8-Qis-AECbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(44)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph(Bio-AECbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(45)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph(Lip-AECbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(46)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph(Pan-AECbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(47)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph(Nic-AECbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(48)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph(DHE-Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(49)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph(HE-Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(50)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph(DCE-Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(51)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph(DAE-Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(52)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph(8-Qis)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(53)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph(2-Pyc-AECbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(54)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph(Bio)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(55)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph(Lip)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(56)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph(Pan)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(57)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph(Nic)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(58)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph(Bet)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(59)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph(2-Pyc)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(60)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-β-Ala10-NH2；
(61)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph(Bio)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(62)Bio-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(63)Bio-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph(Bio)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(64)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(65)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(5F-Hor)5-D-Aph(Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(66)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Ac)5-D-Aph(Mor-Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(67)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph(Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(68)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(69)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(70)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(71)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Bio)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(72)Bio-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(73)Bio-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Bio)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(74)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Mor-Cbm)5-D-Aph(Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(75)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Nic)5-D-Aph(Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(76)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Bio)5-D-Aph(Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(77)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Nic)5-D-Aph(Bet)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(78)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(Hor)5-D-Aph(Cbm)6-Thr7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(79)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(5-Gly-DCE)5-D-Aph(Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(80)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(5-Gly-DAE)5-D-Aph(Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(81)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(5-Gly-TCE)5-D-Aph(Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；或
(82)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(5-Gly-TAE)5-D-Aph(Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2。
更优选地，本发明化合物选自化合物1、21、28、34、37、68、69、70、71、72、74、75、76。
更优选地，本发明化合物选自化合物1、21、28、71、74、75。
本发明第二方面涉及药物组合物，其含有至少一种本发明第一方面的化合物、其立体异构体、溶剂合物或其无生理毒性的盐，以及可药用载体或赋形剂。
本发明的第三方面涉及L或D型的以下化合物，或其衍生物，Aph(Bio)，Aph(Lip)，Aph(Pan)，Aph(Nic)，Aph(Bio-AECbm)，Aph(Lip-AECbm)，Aph(Pan-AECbm)，Aph(Nic-AECbm)，Mop，Aph(Ac)，Aph(Cbm)，Aph(5F-Hor)，Phe(NAM)，Phe(NNM)，Phe(NOM)，Aph(Bet)，Aph(8-Qis)，Aph(2-Pyc)，Aph(Hor)，Aph(MorCbm)，Aph(Bet-AECbm)，Aph(DHE-Cbm)，Aph(HE-Cbm)，Aph(DCE-Cbm)，Aph(DAE-Cbm)，Aph(Gly-DAE-Ac)，Aph(Gly-DCE-Ac)，Aph(Gly-TAE-Ac)，Aph(Gly-TCE-Ac)，Aph(DAE)，Aph(DCE)，Aph(TAE)，Aph(TCE)，Aph(DHE)，Aph(HE)，Aph(DHE-Ac)，Aph(THE-Ac)，Aph(HE-Ac)，Aph[(D或L-Gln)-F-]，Aph[(D或L-Asn)-F-]，Aph[(D或L-Glu)-F-]，Aph[(D或L-Asp)-F-]，Aph[(D或L-Gln-NH2)-F-]，Aph[(D或L-Asn-NH2)-F-]或Aph(R1)；其中所述R1与本发明第一方面中的定义相同。
本发明的第四方面涉及第一方面的化合物、其立体异构体、溶剂合物或其无生理毒性的盐的制备方法，其包括以下几种情况：
(1)5位氨基酸修饰：按照标准Boc策略从C端向N端合成肽序列至1位氨基酸，20-50％哌啶/DMF溶液脱除5位Fmoc保护基，加入修饰单元、HBTU、DIEA，反应4-10小时后茚三酮检测，反应完全后，无水HF裂解肽树脂，10-30％醋酸水溶液溶解，冷冻干燥后得粗肽，中压色谱纯化得纯品。
(2)6位氨基酸修饰：按照标准Boc策略从C端向N端合成肽序列，缩合至6位氨基酸后，20-50％哌啶/DMF溶液脱除6位的Fmoc保护基，加入修饰单元、HBTU、DIEA，反应4-10小时后茚三酮检测，反应完全后，再按照标准Boc策略依次连接好剩余氨基酸，无水HF裂解肽树脂，10-30％醋酸水溶液溶解，冷冻干燥后得粗肽，中压色谱纯化得纯品。
(3)5位和6位氨基酸同时修饰：按照标准Boc策略从C端向N端合成肽序列，缩合至6位氨基酸后，20-50％哌啶/DMF溶液脱除6位的Fmoc保护基，加入修饰单元、HBTU、DIEA，反应4-10小时后茚三酮检测，反应完全后，再按照标准Boc策略依次连接好剩余氨基酸，20-50％哌啶/DMF溶液脱除5位Fmoc保护基，加入修饰单元、HBTU、DIEA，反应4-10小时后茚三酮检测，反应完全后无水HF裂解肽树脂，10-30％醋酸水溶液溶解，冷冻干燥后得粗肽，中压色谱纯化得纯品。
(4)N端修饰(包括同时修饰5位和/或6位氨基酸)：按照标准Boc策略从C端向N端合成肽序列，并按照上述方法完成5位和/或6位修饰。然后脱除1位氨基酸保护基，加入修饰单元、HBTU、DIEA，反应4-10小时后茚三酮检测，反应完全后无水HF裂解肽树脂，10-30％醋酸水溶液溶解，冷冻干燥后得粗肽，中压色谱纯化得纯品。
本发明的第五方面涉及本发明第一方面的化合物、其立体异构体或其无生理毒性的盐在制备用于治疗性激素依赖相关疾病或避孕药物中的用途。
其中所述的性激素依赖相关疾病例如为前列腺癌、乳腺癌或子宫内膜癌。
本发明的第六方面涉及本发明第一方面的化合物、其立体异构体或其无生理毒性的盐在制备用于拮抗LHRH、拮抗LHRH受体、抑制垂体分泌促性腺激素(例如LH和/或FSH)和/或抑制性腺分泌甾类激素(例如雌激素、孕激素和/或睾酮)的药物中的用途。
发明的有益效果
本发明人经研究发现式(I)所示化合物，其保持了良好的LHRH拮抗剂活性，且具有低组胺释放活性，降低了药物的副作用；而且水溶性增加，有利于其注射给药；当高浓度给药时，可进一步达到缓释效果；部分药物还可用于口服给药。因此，从整体上看，本发明的化合物药物副作用降低，生物利用度提高，可选择多种给药方式，更有利于其在临床上的应用，可用于治疗前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌或避孕等性激素依赖相关疾病。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
在本发明中使用的缩写具有下面的含义：
Ac乙酰基
Ala-丙氨酸，
Arg-精氨酸，
Aph-4-氨基苯丙氨酸
Boc-叔丁氧羰基，
BOP-苯并三唑-1-氧-三(二甲氨基)磷六氟磷酸，
Cbm-氨基甲酰基
DCC-二环己基碳二亚胺，
DIEA-二异丙基乙胺，
HOBt-1-羟基苯并三唑，
Leu-亮氨酸，
ILys-异丙基赖氨酸
MBHA-苯基氨甲基树脂，
Mop-吗啉甲基苯丙氨酸，
Nal-萘丙氨酸，
Pal-3-吡啶丙氨酸，
Phe-苯丙氨酸，
RP-HPLC-反相高效液相色谱
Pro-脯氨酸，
Ser-丝氨酸，
TEA-三乙胺，
Aph(Bet-AECbm)-4-甜菜碱酰基-氨乙基-氨基甲酰基-氨基苯丙氨酸
Aph(8-Qis-AECbm)-4-喹啉璜酰基-氨乙基-氨基甲酰基-氨基苯丙氨酸
5-F-Hor5-氟乳清酸
部分水溶性维生素修饰基团的结构和缩写含义如下所示：
部分水溶性基团的结构和缩写含义如下所示：
除非另有说明，在本申请中使用的术语具有以下含义。
本发明中，所有氨基酸构型除注明为D-型外，均为L-型。
″酰基″是指H-CO-或烷基-CO-。
根据本发明，式(I)十肽衍生物及其立体异构体和其无生理毒性盐不仅在动物抗雄激素分泌实验中显示出良好效果，而且在体外测定中显示出较低的组胺释放量，因此可作为激素类药用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人。
本发明因此还涉及含有作为活性成分的有效剂量的至少一种式(I)十肽衍生物和/或其立体异构体或其无生理毒性盐以及常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。这里“常规药物赋形剂或辅剂”包括任一种或所有溶剂，分散介质，包衣，抗菌剂或抗真菌剂，等渗及缓释试剂，以及类似的生理配伍制剂，以适合静脉注射，肌肉注射，皮下注射，或其它给药方式，如口服给药。根据给药的方式，可将活性化合物包衣以保护化合物免受酸或其它自然条件的影响而失活。
本发明所用术语“无生理毒性的盐”是指可保留母体化合物预期生理活性而不会产生任何意料之外毒副作用的盐或者它们的组合物。例如：盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，以及醋酸盐，草酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，苯甲酸盐，双羟萘酸盐，海藻酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐等。根据盐中含有的阳离子又可为：钾盐，锂盐，锌盐，铜盐，钡盐，铋盐，钙盐等无机盐，还可为诸如三烷基铵盐等有机盐。
本发明式(I)十肽衍生物及其立体异构体、溶剂合物、无生理毒性盐或含有它的药物组合物可以以已知的任何方式给药，如口服、肌肉、皮下等，给药剂型例如片剂、胶囊、口含片、咀嚼片、酏剂、混悬剂、透皮剂、微囊包埋剂、埋植剂、糖浆剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种生物可降解的或生物相容载体。关于载体的例子，如盐水基及各种缓冲水溶液、乙醇或其它多元醇、脂质体、聚乳酸、乙酸乙烯酯、聚酐、聚羟乙酸、胶原、聚原酸酯等。
本发明式(I)十肽衍生物或其立体异构体的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重，敏感性及个体反应，所用的具体化合物，给药途径，给药次数以及所希望达到的治疗效果等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三、四个剂量形式给药。单个最大剂量一般不超过30mg/Kg体重，例如0.001-30mg/Kg，优选0.01-5mg/Kg，较佳剂量范围为0.5-2mg/Kg体重。但是，在某些情况下，也可能使用30mg/Kg体重以上或者0.001mg/Kg以下的单个剂量。
实施例
下面的实例及生物活性实验用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。
实施例所用固相合成载体MBHA树脂为天津南开合成责任有限公司产品；DCC、HOBT、BOP、DIEA以及Boc-保护或Fmoc-保护的天然氨基酸由上海吉尔生化公司以及成都凯泰新技术有限责任公司产品，Boc-或Fmoc-保护的非天然氨基酸除说明外均由本实验室合成提供。
实施例1：Boc-Aph(Bet)-OH的合成：
参考文献方法(高永清，周宁，吕玉健，史卫国，程卯生，刘克良，甲酸铵催化转移氢化还原肽链中的芳香硝基-对氨基苯丙氨酸的间接引入，高等学校化学学报，2010，31(4)，718-722。)合成Nα-叔丁氧羰基-4-(苯氧羰基)氨基苯丙氨酸甲酯[Boc-Aph-OMe]
5.88g(20mmol)Boc-Aph-OMe用50mlDCM溶解，加入6.9ml(40mmol)DIEA，分批加入3.44g(20mmol)新制备的甜菜碱酰氯盐酸盐。TLC检测原料消失后，加入少量水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤。浓缩，硅胶柱层析。得黄色固体4.26g[Boc-Aph(Bet)-OMe]，产率52.3％。
4.26g(9.9mmol)Boc-Aph(Bet)-OMe加入250ml圆底烧瓶中，冰浴下加入80ml2NNaOH水溶液，搅拌反应。TLC检测原料消失后，冰浴下调pH至3，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，加石油醚重结晶。得黄色固体3.44g，收率82.6％。
实施例2：Boc-Aph(DHE-Cbm)-OH的合成：
参考文献方法(周宁，付慧君，荣嫡，程卯生，刘克良，含有络合功能基的非天然氨基酸的设计、合成及在生物活性肽中的应用，高等学校化学学报，2007，28(4)：668-671.)合成Nα-叔丁氧羰基-4-(苯氧羰基)氨基苯丙氨酸[Boc-Aph(PhOCO)-OH]和N，N-二乙基苄醚基-亚胺盐酸盐(NDOB)
4.00g(10mmol)Boc-Aph(PhOCO)-OH，1.4ml(200mmol)吡啶，10ml甲醇加入50ml圆底烧瓶中，原料溶解后，加入32.2g(100mmol)NDOB，TLC检测原料消失后，减压蒸干用稀盐酸调pH至3，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸干。硅胶柱层析，得白色固体3.32g，收率56.2％.
实施例3：十肽衍生物的合成
以1gMBHA树脂(0.96mmol)为固相载体，DCC/HOBt为缩合剂，根据化合物的氨基酸序列，按标准的Boc固相多肽合成方法(参考文献：黄惟德，陈常庆著，多肽合成，科学出版社，1985)，首先合成Leu7-Ilys(Cbz)[或Arg(Tos)]8-Pro9-D-Ala10-MBHA树脂。
A：化合物69的合成：按照标准Boc策略依次连接好剩余氨基酸，将上述肽树脂放入HF切割仪的反应器中，加入1.0mL苯甲醚，装好后将HF切割仪的体系抽成真空，用液氮冷却反应器，转入约10mL液态HF，于0℃反应40分钟。用油泵抽走HF，取下反应器，加入冷冻无水乙醚沉淀出固体，再将混悬液转移至砂芯漏斗中。用少量冷却的无水乙醚洗涤三次，再用10％的乙酸水溶液冲洗至树脂不再相互粘附，收集洗涤液，冷冻干燥后得1.45g白色干粉，粗肽收率96.0％。经中压色谱纯化得纯品，纯肽收率14.3％。ESI-MS：[M+2H]788.7(理论值：1575.3)。
以上述方法制备了化合物62、64、66、67、68、69、70。
B：化合物71的合成：按照标准Boc策略与Boc-Aph(Fmoc)6缩合，将上述肽树脂用20％哌啶/DMF脱除Fmoc保护基，反应30分钟后抽干，洗涤，加入2mmol的生物素或其他要修饰的单元、2mmolHBTU、2mmolDIEA，反应4-10小时后茚三酮检测，反应完全后，再按照标准Boc策略依次连接好剩余氨基酸，放入HF切割仪的反应器中，同上处理，冷冻干燥后得1.53g白色干粉，粗肽收率91.1％。经中压色谱纯化得纯品，纯肽收率12.1％。ESI-MS：[M+2H]874.2(理论值：1745.5)。
以上述方法制备了化合物60、63、65、71、72、73。
C：化合物34的合成：按照标准Boc策略与Boc-Aph(Fmoc)6缩合，脱除Fmoc保护基后，加入2mmol的生物素或其他要修饰的单元、2mmolHBTU、2mmolDIEA，反应4-10小时后茚三酮检测，反应完全后，再按照标准Boc策略与Boc-Aph(Fmoc)缩合，同上脱除Fmoc保护基后，加入2mmol的乳清酸或其他要修饰的单元、2mmolHBTU、2mmolDIEA，反应4-10小时后茚三酮检测，反应完全后，再按照标准Boc策略依次连接好剩余氨基酸，放入HF切割仪的反应器中，同上处理，冷冻干燥后得1.62g白色干粉，粗肽收率92.8％。经中压色谱纯化得纯品，纯肽收率12.1％。ESI-MS：[M+2H]908.4(理论值：1815.5)。
以上述方法制备了化合物34、37、21。
D：化合物1的合成：按照标准Boc策略依次与6位的保护氨基酸单元、及5位的Boc-Aph(Fmoc)缩合，同上脱除Fmoc保护基后，加入2mmol的乳清酸或其他要修饰的单元、2mmolHBTU、2mmolDIEA，反应4-10小时后茚三酮检测，反应完全后，再按照标准Boc策略依次连接好剩余氨基酸，放入HF切割仪的反应器中，同上处理，冷冻干燥后得1.47g白色干粉，粗肽收率93.5％。经中压色谱纯化得纯品，纯肽收率12.1％。ESI-MS：[M+2H]817.7(理论值：1633.2)。
以上述方法制备了化合物1、28、74、75、76。
实施例4：大鼠体内抑制睾酮作用、油水分配系数测定和组胺释放EC50测定实验：
血清睾酮含量测定方法：实验前称SD雄性大鼠体重，玻璃毛细管球后静脉丛采血，分离血清后用化学发光法测定血清睾酮含量，按睾酮含量和体重随机分组，每组4只大鼠，分别于一次性过量皮下注射或灌胃待测化合物后8、16、24、48小时、3天、6天、8天、10天、13天、15天等，球后静脉丛采血，5000rpm离心8min，将分离得到的血清用化学发光法(美国BeckmanCoulter公司AccessImmunoassaySystem化学发光仪)测定血清睾酮含量。
油水分配系数测定方法：用RP-HPLC方法，根据化合物在不同比例甲醇/磷酸盐缓冲液中的保留时间推导得到化合物在pH7.4的油水分配系数。
组胺释放EC50测定方法：将化合物用PBS缓冲液分别配成2.0μg/mL，20.0μg/mL，200μg/mL母液备用。5只SD雄性大鼠处死后腹腔注射冷PBS，开膛吸出腹腔液低温离心，重复洗涤一次后合并沉淀细胞，加适量PBS制成单细胞悬液，白细胞稀释液稀释，取其部分(约含2×106个细胞)加入若干离心管中，然后分别加样，浓度配成0(全脱颗粒管)，0.1，0.3，1.0，3.0，10.0，30.0，100.0μg/mL，37C水浴中孵育15min，全脱颗粒管煮沸5min，冰浴中止反应，4C、1500rpm离心5min后，取上清液用化学发光测定仪在EX340nm和EM460nm波长处测定荧光强度，根据仪器的相关公式自动计算组胺释放百分率，得出每个化合物的EC50。EC50值越大，表明样品导致组胺释放的能力越弱。
按照上述方法，测定结果见表1。
表1
a：皮下给药，500ug/kg，浓度1mg/mL；
b：皮下给药，2mg/kg，浓度25mg/mL；
c：口服给药，15mg/kg；
d：未检测；
先导化合物：
Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Arg5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
血清睾酮含量测定结果表明，LHRH拮抗剂在用水溶性基团和水溶性维生素结构修饰后，能够保持原有拮抗剂的活性，有效降低血清睾酮含量；
组胺释放EC50测定结果表明，本发明的衍生物具有低组胺释放活性，能够有效降低组胺释放引起的副作用。
油水分配系数测定结果和抑制睾酮作用时间结果表明，本发明的十肽衍生物水溶性增加，且皮下给药在提高药物浓度后，作用时间延长，达到了缓释效果，提高了生物利用度。
同时，部分化合物，例如化合物71，口服后仍具有LHRH拮抗剂活性。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (8)

1.以下化合物或其无生理毒性的盐，所述化合物选自：
(1)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(4-Hor)5-D-Aph(4-Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(21)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(4-Hor)5-D-Aph(4-Mor-Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(28)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(4-Hor)5-D-Aph(4-DHE-Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(34)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(4-Hor)5-D-Aph(4-Bio)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(74)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(4-Mor-Cbm)5-D-Aph(4-Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(75)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(4-Nic)5-D-Aph(4-Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2；
(76)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph(4-Bio)5-D-Aph(4-Cbm)6-Leu7-Ilys8-Pro9-D-Ala10-NH2。
2.药物组合物，其含有至少一种权利要求1的化合物或其无生理毒性的盐，以及可药用载体或赋形剂。
3.权利要求1的化合物或其无生理毒性的盐的制备方法，其包括以下几种情况：
(1)5位氨基酸修饰：按照标准Boc策略从C端向N端合成肽序列至1位氨基酸，20-50％哌啶/DMF溶液脱除5位Fmoc保护基，加入修饰单元、HBTU、DIEA，反应4-10小时后茚三酮检测，反应完全后，无水HF裂解肽树脂，10-30％醋酸水溶液溶解，冷冻干燥后得粗肽，中压色谱纯化得纯品；
(2)6位氨基酸修饰：按照标准Boc策略从C端向N端合成肽序列，缩合至6位氨基酸后，20-50％哌啶/DMF溶液脱除6位的Fmoc保护基，加入修饰单元、HBTU、DIEA，反应4-10小时后茚三酮检测，反应完全后，再按照标准Boc策略依次连接好剩余氨基酸，无水HF裂解肽树脂，10-30％醋酸水溶液溶解，冷冻干燥后得粗肽，中压色谱纯化得纯品；
(3)5位和6位氨基酸同时修饰：按照标准Boc策略从C端向N端合成肽序列，缩合至6位氨基酸后，20-50％哌啶/DMF溶液脱除6位的Fmoc保护基，加入修饰单元、HBTU、DIEA，反应4-10小时后茚三酮检测，反应完全后，再按照标准Boc策略依次连接好剩余氨基酸，20-50％哌啶/DMF溶液脱除5位Fmoc保护基，加入修饰单元、HBTU、DIEA，反应4-10小时后茚三酮检测，反应完全后无水HF裂解肽树脂，10-30％醋酸水溶液溶解，冷冻干燥后得粗肽，中压色谱纯化得纯品；
(4)N端修饰，包括同时修饰5位和/或6位氨基酸：按照标准Boc策略从C端向N端合成肽序列，并按照上述方法完成5位和/或6位修饰，然后脱除1位氨基酸保护基，加入修饰单元、HBTU、DIEA，反应4-10小时后茚三酮检测，反应完全后无水HF裂解肽树脂，10-30％醋酸水溶液溶解，冷冻干燥后得粗肽，中压色谱纯化得纯品。
4.权利要求1的化合物或其无生理毒性的盐在制备用于治疗性激素依赖相关疾病或避孕药物中的用途。
5.权利要求4的用途，其中所述的性激素依赖相关疾病为前列腺癌、乳腺癌或子宫内膜癌。
6.权利要求1的化合物或其无生理毒性的盐在制备用于拮抗LHRH、拮抗LHRH受体、抑制垂体分泌促性腺激素和/或抑制性腺分泌甾类激素的药物中的用途。
7.权利要求6的用途，其中所述促性腺激素为LH和/或FSH。
8.权利要求6的用途，其中所述甾类激素为雌激素、孕激素和/或睾酮。
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