CN110530755B - 光敏感药品真空冷冻干燥时间的测试方法及用途 - Google Patents

光敏感药品真空冷冻干燥时间的测试方法及用途 Download PDF

Info

Publication number
CN110530755B
CN110530755B CN201910849586.1A CN201910849586A CN110530755B CN 110530755 B CN110530755 B CN 110530755B CN 201910849586 A CN201910849586 A CN 201910849586A CN 110530755 B CN110530755 B CN 110530755B
Authority
CN
China
Prior art keywords
containers
drying time
water
drying
vacuum
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910849586.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110530755A (zh
Inventor
徐希杰
邹美芬
徐栋
钦晓峰
陆春雄
陈正平
顾晓波
张荣军
俞惠新
张波
李文新
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Institute of Nuclear Medicine
Original Assignee
Jiangsu Institute of Nuclear Medicine
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Institute of Nuclear Medicine filed Critical Jiangsu Institute of Nuclear Medicine
Priority to CN201910849586.1A priority Critical patent/CN110530755B/zh
Publication of CN110530755A publication Critical patent/CN110530755A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110530755B publication Critical patent/CN110530755B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F26—DRYING
    • F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
    • F26B5/00—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat
    • F26B5/04—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum
    • F26B5/06—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum the process involving freezing
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N25/00—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means
    • G01N25/14—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means by using distillation, extraction, sublimation, condensation, freezing, or crystallisation
    • G01N25/142—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means by using distillation, extraction, sublimation, condensation, freezing, or crystallisation by condensation
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N25/00—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means
    • G01N25/14—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means by using distillation, extraction, sublimation, condensation, freezing, or crystallisation
    • G01N25/145—Accessories, e.g. cooling devices
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N5/00—Analysing materials by weighing, e.g. weighing small particles separated from a gas or liquid
    • G01N5/04—Analysing materials by weighing, e.g. weighing small particles separated from a gas or liquid by removing a component, e.g. by evaporation, and weighing the remainder

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Drying Of Solid Materials (AREA)

Abstract

本发明涉及光敏感药品真空冷冻干燥时间的测试方法，包括以下步骤：准备多个相同的容器并分成多组；向每组的容器加入水并且体积依次增加；其中不少于一组的容器为指示管，其余组的容器均全部包裹黑色纸或锡泊纸并在容器的进口处刺出小孔；将装有水的容器全部置于低温冰箱中冷冻；对所有预冻的容器快速称量并记录重量，然后快速放入真空罐开始真空冷冻干燥；真空干燥过程中每间隔一小时对容器快速称重并记录重量和干燥时间；直到容器失重的重量与加入水的重量相等，并记录重量和干燥时间；根据真空干燥过程中记录的容器的重量及时间制作干燥时间与水的体积曲线图。该方法能准确确定光敏感药品的真空干燥时间，干燥质量好，能耗低。

Description

光敏感药品真空冷冻干燥时间的测试方法及用途
技术领域
本发明涉及一种真空冷冻干燥的干燥时间的估算方法，尤其是光敏感药品真空冷冻干燥时间的测试方法及用途。
背景技术
在真空冷冻干燥样品时，常常会有样品要求避光等特殊的条件下进行，如临床常用维生素类、化疗类、喹诺酮类、抗结核类、氨基酸类、硝普钠、氨甲环酸、去甲肾上腺素、滴眼剂及碘制剂等，这些药物在光线作用下，吸收光能，引起或催化药物发生氧化反应，造成药物的分解变性。
在真空冷冻干燥时，这些光敏感药品需用黑色纸或锡泊纸包裹、覆盖，防止透光，因此无法直接观测样品的实际状态，导致对干燥情况无法准确判断，通常设置较长的干燥时间，这样造成干燥时间长，能耗大。如果设置的干燥时间较短会导致干燥不完全。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供一种利用同真空度和低温条件下相同、相似样品升华、干燥平均速率相同或相似的特性进行真空干燥时间的测试，从而方便根据待真空冷冻干燥光敏感药品的体积或重量确定光敏感药品的真空干燥时间的光敏感药品真空冷冻干燥时间的测试方法，具体技术方案为：
光敏感药品真空冷冻干燥时间的测试方法，包括以下步骤：准备多个相同的容器，将容器分成多组，每组容器的数量相等且均不少于三个，将多个容器依次编号和称重，记录各个容器的重量；用精密移液器向每组的容器加入水，每组容器中的各个容器加入水的体积依次增加；其中不少于一组的容器为指示管，其余组的容器均包裹黑色纸或锡泊纸，所述黑色纸或锡箔纸将容器全部包裹在内，在容器的进口处用小针随机刺出小孔，所述小孔不少于一个；将装有水的容器全部置于低温冰箱中冷冻，使所有容器中的水全部结冰；预先开启真空冷冻干燥机，对所有预冻的容器快速称量并记录重量，然后快速放入真空罐开始真空冷冻干燥；真空干燥过程中每间隔一小时对容器快速称重并记录重量和干燥时间；直到容器失重的重量与加入水的重量相等，并记录重量和干燥时间；根据真空干燥过程中记录的各个容器中水的失重及时间制作干燥时间与水的体积曲线图；将光敏感药品的体积与水的体积等同，然后根据水的体积查找制得的干燥时间与水的体积曲线图，根据干燥时间与水的体积曲线图估算光敏感药品的干燥时间。
通过采用上述技术方案，由于这些药物中的水含量通常大于90％，因此避光干燥时参照水的干燥时间来控制干燥时间能够取得较好的干燥质量，能比较精确的控制干燥时间，不会造成较长时间的过渡真空干燥，节约了干燥时间和能耗。
优选的，所述容器为50ml离心管。
通过采用上述技术方案，离心管使用方便，并且方便观察。
优选的，所述每组容器的数量为七个，每个容器中水的加入量依次为1ml、5ml、10ml、15ml、20ml、25ml、30ml。
通过采用上述技术方案，通过多组数据来提高测试的准确性。
优选的，所述冷冻时的温度为-80℃，冷冻时间不小于12小时。
通过采用上述技术方案，先低温快速冷冻与正常的真空冷冻干燥流程一致，保证试验的准确性。
光敏感药品真空冷冻干燥时间的测试方法的用途，将光敏感药品的体积与水的体积等同，然后根据水的体积查找根据光敏感药品真空冷冻干燥时间的测试方法制得的干燥时间与水的体积曲线图，根据干燥时间与水的体积曲线图估算光敏感药品的干燥时间。
通过采用上述技术方案，利用同真空度和低温条件下相同、相似样品升华、干燥平均速率相同或相似的特性进行真空干燥时间的估算，解决了光敏感样品干燥时间的估算问题，估算的时间可信性高、实用，提高了光敏感冻干品质量和减少能耗。
优选的，在估算的光敏感光敏感药品的干燥时间的基础上增加0.5-2小时的真空干燥时间。
通过采用上述技术方案，延长干燥时间能有效保证干燥的质量，避免干燥不充分。
与现有技术相比本发明具有以下有益效果：
本发明提供的光敏感药品真空冷冻干燥时间的测试方法利用同真空度和低温条件下相同、相似样品升华、干燥平均速率相同或相似的特性进行真空干燥时间的测试，从而方便根据待真空冷冻干燥光敏感药品的体积或重量确定光敏感药品的真空干燥时间，可信性高，更加直观、实用，能提高光敏感冻干品质量和减少能耗。
附图说明
图1是本发明的干燥时间与水的体积曲线图。
具体实施方式
实施例一
光敏感药品真空冷冻干燥时间的测试方法，包括以下步骤：准备多个相同的容器，将容器分成多组，每组容器的数量相等且均不少于三个，将多个容器依次编号和称重，记录各个容器的重量；用精密移液器向每组的容器加入水，每组容器中的各个容器加入水的体积依次增加；其中不少于一组的容器为指示管，其余组的容器均包裹黑色纸或锡泊纸，所述黑色纸或锡箔纸将容器全部包裹在内，在容器的进口处用小针随机刺出小孔，所述小孔不少于一个；将装有水的容器全部置于低温冰箱中冷冻，使所有容器中的水全部结冰；预先开启真空冷冻干燥机，对所有预冻的容器快速称量并记录重量，然后快速放入真空罐开始真空冷冻干燥；真空干燥过程中每间隔一小时对容器快速称重并记录重量和干燥时间；直到容器失重的重量与加入水的重量比大于99％，并记录重量和干燥时间；根据真空干燥过程中记录的容器的重量及时间制作干燥时间与水的体积曲线图，如图1所示；将光敏感药品的体积与水的体积等同，然后根据水的体积查找制得的干燥时间与水的体积曲线图，根据干燥时间与水的体积曲线图估算光敏感药品的干燥时间。
由于这些药物中的水含量通常大于90％，因此避光干燥时参照水的干燥时间来控制干燥时间能够取得较好的干燥质量，能比较精确的控制干燥时间，不会造成较长时间的过渡真空干燥，节约了干燥时间和能耗。
具体的，所述容器为50ml离心管。离心管使用方便，透明，方便观察内部的干燥情况。
每组容器的数量为七个，每个容器中水的加入量依次为1ml、5ml、10ml、15ml、20ml、25ml、30ml。通过多组数据来提高测试的准确性。
还可以采用每组均设置一个平行组进行准确性的验证。
冷冻时的温度为-80℃，冷冻时间不小于12小时。先低温快速冷冻与正常的真空冷冻干燥流程一致，保证试验的准确性。
不同体积的水随着干燥时间的失重率如下表所示
Figure GDA0003021494240000041
实施例二
光敏感药品真空冷冻干燥时间的测试方法的用途，将光敏感药品的体积与水的体积等同，然后根据水的体积查找根据光敏感药品真空冷冻干燥时间的测试方法制得的干燥时间与水的体积曲线图，根据干燥时间与水的体积曲线图估算光敏感药品的干燥时间。
利用同真空度和低温条件下相同、相似样品升华、干燥平均速率相同或相似的特性进行真空干燥时间的估算，解决了光敏感样品干燥时间的估算问题，估算的时间可信性高、实用，提高了光敏感冻干品质量和减少能耗。
在估算的光敏感药品的干燥时间的基础上增加0.5-2小时的真空干燥时间。延长干燥时间能有效保证干燥的质量，避免干燥不充分。
本发明提供的光敏感药品真空冷冻干燥时间的测试方法及用途具有下列优点：
真空冷冻干燥机所承接的样品除水溶性这一共性外，其样品体积、容器等各不相同，在真空干燥过程中的体积变化更是千变万化，特别是浓度大、粘性大的样品很难通过目测确定是否达到干燥，然而在一定时间内样品中水分重量平均减重速率趋于线性变化，通过对该线性变换的测试得到干燥时间与水的体积曲线图，通过干燥时间与水的体积曲线图能够准确的估算所需干燥时间。
由于采用了精密称重的方法，建立精密的水分体积与干燥时间之间的相关性，判断真空冷冻光敏感样品干燥程度的方法客观和可靠，保证了样品冷冻干燥的质量，节约了可能多余的耗时、耗能的成本。
在日常实验中轻易施行、成本低廉，通过样品水分失重等于样品总水分重量百分比达到≌100％来说明干燥程度，解决了真空冷冻干燥机对光敏感样品干燥程度判断的问题，节约了时间和能耗成本。
通过指示管的对照验证，一台机组一旦确定了时间段的平均减重速率，无论样品管包裹黑色纸、锡泊纸对速率影响几乎可以忽略。
综上所述，本发明提供的光敏感药品真空冷冻干燥时间的测试方法可保证真空冷冻光敏感样品干燥质量，又可减少主观判断引起的时间和能源浪费。
克服了现有的真空冷冻干燥光敏感样品是否干燥无判断依据，而主观随意性总存在着一方面干燥效果不满意或另一方面引起的时间、能源浪费，此发明提供的方法，达到实际减重判断的时间节点基本重合、一致。利用平均减重速率来判断真空冷冻样品干燥程度是一种简单、较客观、可行的方法，且具有保证样品干燥质量、合理控制仪器运行的能耗的效果。
本领域的技术人员虽然通过各种方法来解决干燥时间设定的问题，但是并没有找出可靠的方法，也没有联想到通过根据水的真空干燥速率来确定光敏感药品的真空干燥时间，而实际上由于这些药物中的水含量通常大于90％，其真空干燥时间与纯水的真空冷冻干燥时间相差较小，解决了技术人员的偏见，本发明的采用的方法虽然简单，但是有效解决了干燥时间估算的问题，取得了意料不到的效果。

Claims (6)

1.光敏感药品真空冷冻干燥时间的测试方法，其特征在于，包括以下步骤：
准备多个相同的容器，将容器分成多组，每组容器的数量相等且均不少于三个，将多个容器依次编号和称重，记录各个容器的重量；
用精密移液器向每组的容器加入水，每组容器中的各个容器加入水的体积依次增加；
其中不少于一组的容器为指示管，其余组的容器均包裹黑色纸或锡泊纸，所述黑色纸或锡箔纸将容器全部包裹在内，在容器的进口处用小针随机刺出小孔，所述小孔不少于一个；
将装有水的容器全部置于低温冰箱中冷冻，使所有容器中的水全部结冰；
预先开启真空冷冻干燥机，对所有预冻的容器快速称量并记录重量，然后快速放入真空罐开始真空冷冻干燥；
真空干燥过程中每间隔一小时对容器快速称重并记录重量和干燥时间；
直到容器失重的重量与加入水的重量相等，并记录重量和干燥时间；
根据真空干燥过程中记录的各个容器中水的失重及时间制作干燥时间与水的体积曲线图；
将光敏感药品的体积与水的体积等同，然后根据水的体积查找制得的干燥时间与水的体积曲线图，根据干燥时间与水的体积曲线图估算光敏感药品的干燥时间。
2.根据权利要求1所述的光敏感药品真空冷冻干燥时间的测试方法，其特征在于，所述容器为50ml离心管。
3.根据权利要求2所述的光敏感药品真空冷冻干燥时间的测试方法，其特征在于，所述每组容器的数量为七个，每个容器中水的加入量依次为1ml、5ml、10ml、15ml、20ml、25ml、30ml。
4.根据权利要求1所述的光敏感药品真空冷冻干燥时间的测试方法，其特征在于，所述冷冻时的温度为-80℃，冷冻时间不小于12小时。
5.光敏感药品真空冷冻干燥时间的测试方法的用途，其特征在于，将光敏感药品的体积与水的体积等同，然后根据水的体积查找根据权利要求1至4任一项所述的光敏感药品真空冷冻干燥时间的测试方法制得的干燥时间与水的体积曲线图，根据干燥时间与水的体积曲线图估算光敏感药品的干燥时间。
6.根据权利要求5所述的光敏感药品真空冷冻干燥时间的测试方法的用途，其特征在于，在估算的光敏感药品的干燥时间的基础上增加0.5-2小时的真空干燥时间。
CN201910849586.1A 2019-09-09 2019-09-09 光敏感药品真空冷冻干燥时间的测试方法及用途 Active CN110530755B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910849586.1A CN110530755B (zh) 2019-09-09 2019-09-09 光敏感药品真空冷冻干燥时间的测试方法及用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910849586.1A CN110530755B (zh) 2019-09-09 2019-09-09 光敏感药品真空冷冻干燥时间的测试方法及用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110530755A CN110530755A (zh) 2019-12-03
CN110530755B true CN110530755B (zh) 2021-06-08

Family

ID=68667853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910849586.1A Active CN110530755B (zh) 2019-09-09 2019-09-09 光敏感药品真空冷冻干燥时间的测试方法及用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110530755B (zh)

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101327192A (zh) * 2008-06-20 2008-12-24 海南锦瑞制药有限公司 一种注射用氟罗沙星及其制备方法
CN102675418A (zh) * 2011-03-15 2012-09-19 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 Lhrh拮抗剂衍生物、其制备方法及用途
CN104197656A (zh) * 2014-09-17 2014-12-10 山东新华医疗器械股份有限公司 一种药品干燥机及药品干燥方法
CN204085077U (zh) * 2014-09-17 2015-01-07 山东新华医疗器械股份有限公司 一种药品干燥机
CN105232396A (zh) * 2015-10-31 2016-01-13 杨洋 生物防紫外线腮红化妆品组合物及其制备方法
CN108168221A (zh) * 2018-02-01 2018-06-15 江苏派乐滋食品有限公司 一种真空冷冻干燥装置及真空冷冻干燥物料的方法
CN109323952A (zh) * 2018-12-18 2019-02-12 日照普惠动物营养科技有限公司 一种批量检测饲料原料中粗脂肪含量的方法
CN210057410U (zh) * 2019-05-29 2020-02-14 淄博锦源生物科技有限公司 一种蛋白胨干燥不结块的装置
CN112088017A (zh) * 2018-07-19 2020-12-15 赫利世弥斯株式会社 用于裸脱氧核糖核酸基因疗法的经冷冻干燥的药剂学组合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109490242B (zh) * 2018-12-29 2024-02-27 深圳职业技术学院 微波冻干过程中水分含量的在线监测方法及微波冻干设备
CN110131965B (zh) * 2019-05-10 2020-04-07 特一药业集团股份有限公司 一种铝碳酸镁咀嚼片制备用制粒设备及铝碳酸镁咀嚼片生产工艺

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101327192A (zh) * 2008-06-20 2008-12-24 海南锦瑞制药有限公司 一种注射用氟罗沙星及其制备方法
CN102675418A (zh) * 2011-03-15 2012-09-19 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 Lhrh拮抗剂衍生物、其制备方法及用途
CN104197656A (zh) * 2014-09-17 2014-12-10 山东新华医疗器械股份有限公司 一种药品干燥机及药品干燥方法
CN204085077U (zh) * 2014-09-17 2015-01-07 山东新华医疗器械股份有限公司 一种药品干燥机
CN105232396A (zh) * 2015-10-31 2016-01-13 杨洋 生物防紫外线腮红化妆品组合物及其制备方法
CN108168221A (zh) * 2018-02-01 2018-06-15 江苏派乐滋食品有限公司 一种真空冷冻干燥装置及真空冷冻干燥物料的方法
CN112088017A (zh) * 2018-07-19 2020-12-15 赫利世弥斯株式会社 用于裸脱氧核糖核酸基因疗法的经冷冻干燥的药剂学组合物
CN109323952A (zh) * 2018-12-18 2019-02-12 日照普惠动物营养科技有限公司 一种批量检测饲料原料中粗脂肪含量的方法
CN210057410U (zh) * 2019-05-29 2020-02-14 淄博锦源生物科技有限公司 一种蛋白胨干燥不结块的装置

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"浅谈药品的冷冻干燥技术";宋立岩;《医药保健》;20091231(第10期);全文 *
"药品冷冻干燥过程的终点判断和残余水分的测量方法简介";bainianxielao;《百度文库》;20150112;全文 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110530755A (zh) 2019-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Sun et al. Stability of dry liposomes in sugar glasses
Campbell International biological standards and reference preparations: I. Preparation and presentation of materials to serve as standards and reference preparations
Taylor-Robinson Metabolism inhibition tests
Lu et al. Development and application of time–temperature indicators used on food during the cold chain logistics
Kurek et al. Comparison of two pH responsive color changing bio‐based films containing wasted fruit pomace as a source of colorants
CN110530755B (zh) 光敏感药品真空冷冻干燥时间的测试方法及用途
CN102353670A (zh) 利用酶抑制法检测含硫蔬菜中农药残留的方法
CN108148889A (zh) 肝素酶冻干制剂、肝素酶杯及其制备方法和用途
Messia et al. Storage stability assessment of freeze-dried royal jelly by furosine determination
Tao et al. Effect of temperature fluctuation during superchilling storage on the microstructure and quality of raw pork
CN104360052B (zh) 一种克伦特罗检测质控用动物尿液干粉及其制备方法与应用
EP2883056A1 (en) Composition and use of substances for the in vitro stabilization of glucose, lactate and homocysteine in blood
CN204758582U (zh) 一种检测羊肉新鲜度的装置
CN109323952A (zh) 一种批量检测饲料原料中粗脂肪含量的方法
CN105067785A (zh) 一种检测羊肉新鲜度的装置及方法
CN109387643A (zh) 一种血糖分析仪通用型全血血糖质控品及其制备方法
Nakagawa et al. Redistribution of protein biological activity in a freeze-dried cake
CN110530921B (zh) 一种外挂式真空冷冻干燥程度的判断方法
JP2977339B2 (ja) 遊離カルシウムイオン濃度測定法及び抗凝血性綿撒糸
CN103464382A (zh) 西林瓶真空在线检测机
RU2577703C1 (ru) Способ получения положительного контроля стандартного образца иммуноглобулина человека для определения антикомплементарной активности препаратов иммуноглобулинов человека, и стандартный образец иммуноглобулина человека для определения антикомплементарной активности препаратов иммуноглобулинов человека
CN103063847B (zh) 一种elisa标准品的制备方法
CN103352032A (zh) 丁酰胆碱酯酶及其制备方法和其制得的快速检测农药残留试剂盒
CN111912734A (zh) 一种检测聚合氯化铝溶液中聚合氯化铝和氧化铝配制浓度的方法
Weigel et al. Considerations for Development of a Lyophilized Biosimilar

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant