NO334290B1

NO334290B1 - Transdermal avleveringsinnretning inneholdende buprenorfin for anvendelse ved behandling av smerte samt fremgangsmåte for fremstilling derav

Info

Publication number: NO334290B1
Application number: NO20130298A
Authority: NO
Inventors: Robert Francis Kaiko; Robert F Reder; Paul D Goldenheim
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 1997-02-24
Filing date: 2013-02-26
Publication date: 2014-01-27
Also published as: HUP0002342A2; NO332248B1; EP0964677B1; EP1731152A3; AU2004218685A1; IL131561A; PT964677E; US6231886B1; US20140073663A1; USRE41571E1; EP0964677A4; CN1827107B; EP1731152A2; PL335306A1; AU2925402A; NO329838B1; BR9815439A; NO20120563L; US20060216340A1; CZ2015477A3

Description

Oppfinnelsens område

Oppfinnelsen angår en transdermal avleveringsinnretning inneholdende buprenorfin for

behandling av smerte. Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av avleveringsinnretningen.

Foreliggende søknad er avdelt fra norsk patentsøknad nr. 20111441.

O ppfinnelsens bakgrunn

Det er hensikten med alle farmasøytiske preparater med vedvarende frigivelse å

frembringe en lengre periode med farmakologisk effekt etter administrering av et medikament enn det som vanligvis oppleves etter administrering av preparater av samme medikament med umiddelbar frigivelse. Slike lengre effektivitetsperioder kan frembringe iboende terapeutiske fordeler som ikke oppnås med tilsvarende preparater med umiddelbar frigivelse. Fordelene med forlenget analgesi oppnådd ved orale analgesipreparater med vedvarende frigivelse, er blitt allment kjent, og orale

opioidanalgesipreparater med vedvarende frigivelse er kommersielt tilgjengelige.

Vedvarende analgesi er spesielt ønskelig hos pasienter som lider av moderat til alvorlig

smerte, slik som cancerpasienter. Tilgjengelige orale preparater frembringer en

effektvarighet fra ca. 12 timer (og noen ganger 24 timer), slik at et medikament bare trenger å administreres til en pasient 1-3 ganger pr. dag. Morfin for eksempel, som antas å være det prototypiske opioidanalgetikum, er blitt formulert i to ganger daglig, orale formuleringer med kontrollert frigivelse (f.eks. "MS Contin"-tabletter, kommersielt tilgjengelige fra The Purdue Frederick Company).

En annen innfallsvinkel til vedvarende avlevering av et terapeutisk aktivt middel er

transdermale avleveringsanordninger, slik som transdermale plastre. Vanligvis inne-

holder transdermale plastre et terapeutisk aktivt middel (f.eks. et opioidanalgetikum), et reservoar eller en matriks inneholdende opioidet eller andre aktive ingredienser, og et adhesiv som tillater det transdermale system å festes til huden og muliggjør passasje av det aktive stoff fra anordningen gjennom huden til pasienten. Når det aktive middel har trengt gjennom hudlaget, absorberes medikamentet i blodstrømmen der det kan utøve en ønsket farmakoterapeutisk effekt, slik som analgesi.

Transdermale avleveringsanordninger der et opioidanalgetikum er den aktive

ingrediens, er blitt vurdert. En kommersielt tilgjengelig opioidanalgetisk, transdermal formulering er f.eks. "Duragesic" (kommersielt tilgjengelig fra Janssen Pharmaceutical;

aktiv ingrediens er fentanyl). "Duragesic"-plastre sies å frembringe adekvat analgesi i opptil 48-72 timer (2-3 dager).

Buprenorfin, et delvis syntetisk opiat, er også blitt vurdert for vedvarende analgesi. Selv om andre typer opioidanalgetiske, transdermale formuleringer er blitt rapportert i litteraturen (slik som fentanyl, diskutert ovenfor), er transdermale avleveringsanordninger med buprenorfin av særskilt interesse fordi buprenorfin er et potent, delvis agonistopioid analgetikum med ønskede terapeutiske egenskaper. For eksempel er buprenorfin 50-100 ganger mer potent enn morfin, men har en mye tryggere terapeutisk indeks enn morfin (se Wallenstein, S.L. et al., Crossover Trials in Clinical Analgesic Assays: Studies of Buprenorphine and Morphine, Pharmacotherapy, G(5):225-235,1986, inkorporert heri ved referanse). Videre er de delvis agonistiske egenskapene til buprenorfin nyttige i behandling av misbruk av opioider.

Det er flere typer transdermale formuleringer av buprenorfin rapportert i litteraturen. Se f.eks. US-patent nr. 5 240 711 (Hille et al.), US-patent nr. 5 225 199 (Hidaka et al.), US-patent nr. 5 069 909 (Sharma et al.), US-patent nr. 4 806 341 (Chien et al.) og US-patent nr. 5 026 556 (Drust et al.), der alle er inkorporert ved referanse.

Buprenorfin har en lav oral biotilgjengelighet og er blitt antatt av enkelte fagpersoner innen teknikken å være likt andre narkotiske stoffer som er vanedannende (se f.eks. US-patent nr. 5 240 711 til Hille et al.), og indusere toleranse (se f.eks. US-patent nr. 5 613 958 til Kochinke et al.). Som rapportert av Hille et al., er eksperter av den mening at administrasjonsformen av et medisinsk medikament bidrar til risikoen for misbruk og høyere blodnivåer enn nødvendig dannet umiddelbart etter administrering av et medikament, slik som buprenorfin, etterfulgt av en drastisk nedgang (deretter følger eufori og deretter ineffektiv smertebehandling), hvilket gjør at pasienten starter for høyt ved neste dose (betegnet som et "iatrogent" misbruk). I tilfellet med buprenorfin rapporterte Hille et al. at kontinuerlig infusjon vil vurderes som den mest egnede metode for å unngå et slikt iatrogent misbruk ved å frembringe konstante blodnivåer; imidlertid krever kontinuerlig infusjon legekontroll og innsetting av en kanyle (som kan medføre inflammasjon på stedet). Dette problem antas av Hille et al. å overvinnes ved det fortrinn at de anvender en transdermal avleveringsanordning som omfatter buprenorfin eller et av dets farmasøytisk kompatible salter, og som frigir medikamentet i løpet av en periode på minst 24 timer på en kontrollert måte og sikrer at buprenorfin ikke brytes ned i betydelig grad når den transdermale avleveringsanordning lagres, og som ytterligere sikrer at buprenorfin in vivo trenger gjennom huden i den nødvendige mengde.

Kochinke et al. beskriver en transdermal anordning for modulert administrering av toleranseinduserende medikamenter. Buprenorfin identifiseres som et slikt medikament. Anordningen er formet for å avlevere medikamentet gjennom pasientens hud via en trefaset medikamentavleveringsprofil. I første fase, som begynner med å sette på plaster og slutter

2-10 timer etter plasterpåsetting, oppnås plasmanivåer av medikamentet. Denne fasen etterfølges av en andre fase der det terapeutiske plasmanivå av medikamentet opprettholdes. Den andre fasen begynner ca. 2-10 timer etter plasterpåsetting og slutter ca. 8-18 timer etter plasterpåsetting. I en tredje fase opprettholdes subterapeutiske nivåer av medikamentet via iboende plasterutforming og/eller plasterfjerning. Det rasjo-nelle bak medikamentavleverings-profilen til Kochinke et al. er at initielle høye blodnivåer kan være mer effektive når de følges av en periode med redusert dose (ned til subterapeutiske nivåer) enn hvis blodnivået opprettholdes enten på det høyere eller lavere nivå (det vil si subterapeutisk nivå) gjennom hele administrasjonsperioden. Ved fortrinnet til denne modulerte profil sies det at starten på toleransen overfor medikamentet som administreres kan forhindres eller vesentlig reduseres.

På tross av disse fremskritt innen teknikken er det fortsatt behov for fremgangsmåter for behandling av pasienter med buprenorfin som frembringer effektive analgetiske nivåer av buprenorfin over lange tidsperioder, mens avhengighet, toleranse og bivirkninger elimineres eller minimaliseres, og følgelig frembringes en sikker og effektiv metode for smerteregulering. Videre er det fortsatt behov for en transdermal formulering av et opioid-analgetikum, fortrinnsvis buprenorfin, som frembringer effektive analgetiske nivåer av buprenorfin i tidsperioder lengre enn de som er vurdert eller praktisert innen teknikken, mens avhengighet, toleranse og bivirkninger elimineres eller minimaliseres, og følgelig frembringes en sikker og effektiv metode for smerteregulering.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Et aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er å frembringe en farmasøytisk formulering (medikament) som muliggjør reduserte plasmakonsentrasjoner av buprenorfin over en lengre tidsperiode enn mulig ifølge teknikkens stand, samtidig som effektiv smerteregulering kan frembringes.

Det er et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen å frembringe en farmasøytisk formulering (medikament) for behandling av pasienter med smerte med buprenorfin som oppnår forlenget og effektiv smerteregulering, mens det samtidig frembringes mulighet for å redusere bivirkninger, avhengighet og toleranse som pasienten kan erfare når han er utsatt for langvarig behandling med et narkotikum, slik som buprenorfin. Det er enda et ytterligere aspekt å frembringe en farmasøytisk formulering (medikament) for behandling av smerte hos pasienter som benytter en transdermal avleveringsanordning som inneholder buprenorfin på en måte som maksimerer doseintervallet, det vil si det intervall der den transdermale avleveringsanordning beholdes i kontakt med huden, og minimaliserer plasmakonsentrasjonene hos pasienten under doseintervallet, samtidig som effektiv smerteregulering overraskende blir opprettholdt.

Også beskrevet er en fremgangsmåte for fremstilling av avleveringsinnretningen.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en transdermal avleveringsinnretning inneholdende buprenorfin for anvendelse ved behandling av smerte i et doseringsintervall på 7 dager, idet den transdermale avleveringsinnretningen omfatter et lag innbefattende 10 vekt-% buprenorfinbase, 10 vekt-% levulinsyre, 15 vekt-% oleyloleat, 55 vekt-% polyakrylat og 10 vekt-% polyvinylpyrrolidon.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av den ovenfor omtalte avleveringsinnretningen for anvendelse ved behandling av smerte, hvor laget kan oppnås ved å blande 1139 g av en 47,83 vekt-% polyakrylatløsning, 100 g levulinsyre, 150 g oleyloleat, 100 g polyvinylpyrrolidon, 150 g etanol, 200 g etylacetat og 100 g buprenorfinbase inntil alle faste stoffer er oppløpst, anbringelse av blandingen på en foile slik at overflatevekten av det tørkede laget av pasta vil være 80 g pr. m<2>, og fjernelse av løsningsmidlene og smelting av levulinsyren ved tørking av blandingen for å oppnå laget.

Ifølge de ovennevnte og andre aspekter angår oppfinnelsen delvis det overraskende resultat at effektiv smerteregulering frembringes ved anvendelse av et buprenorfinmedi-kament(er) som frembringer i hovedsak en første ordens (det vil si indikasjon på første ordens farmakokinetikk) kinetikk for økte blodplasmakonsentrasjoner av buprenorfin over et tidsintervall på 3 dager (f.eks. 72 timer), etterfulgt av en lengre tidsperiode på ca. 2 dager (f.eks. 48 timer) der plasmakonsentrasjonene av buprenorfin bibeholdes ifølge i alt vesentlig nulte ordens farmakokinetikk (det vil si indikasjon på nulte ordens farmakokinetikk).

Oppfinnelsen tilveiebringer følgeliget transdermalt avleveringssystem for behandling av smerte hos en human pasient for et doseringsintervall på 7 dager, der nevnte transdermale avleveringssystem er passende til å administrere buprenorfin transdermalt til en human pasient ved å påføre det transdermale avleveringssystemet på huden til pasienten, og som kan ha en gjennomsnittlig frigivelseshastighet på omtrent 0,3 ug/t til omtrent 9 ug/time inntil 168 timer etter initieringen av doseringsintervallet slik at gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner kan være tilveiebrakt på følgende måte: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra omtrent 0,3 til omtrent 113 pg/ml omtrent 6 timer initiering av doseringsintervallet,

en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra omtrent 3 til omtrent 296 pg/ml omtrent 12 timer etter initiering av doseringsintervallet,

en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra omtrent 7 til omtrent 644 pg/ml omtrent 24 timer etter initiering av doseringsintervallet,

en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra omtrent 13 til omtrent 753 pg/ml omtrent 36 timer etter initiering av doseringsintervallet,

en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra omtrent 16 til omtrent 984 pg/ml omtrent

48 timer etter initiering av doseringsintervallet,

en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra omtrent 20 til omtrent 984 pg/ml omtrent

60 timer etter initiering av doseringsintervallet,

en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra omtrent 20 til omtrent 1052 pg/ml omtrent

72 timer etter initiering av doseringsintervallet,

en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra omtrent 23 til omtrent 1052 pg/ml omtrent

96 timer etter initiering av doseringsintervallet,

en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra omtrent 23 til omtrent 1052 pg/ml omtrent 120 timer etter initiering av doseringsintervallet,

en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra omtrent 22 til omtrent 970 pg/ml omtrent 144 timer etter initiering av doseringsintervallet og

en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra omtrent 19 til omtrent 841 pg/ml omtrent 168 timer etter initiering av doseringsintervallet.

Medikamentet der buprenorfin er inneholdt i en transdermal avleveringsanordning kan når den plasseres på pasientens hud frembringe en frigivelseshastighet av buprenorfin i løpet av ca. et 72 timers doseringsintervall, slik at en maksimum plasmakonsentrasjon fra ca. 20 pg/ml til ca. 850 pg/ml oppnås (avhengig av dosenivåene nødvendig for å opprettholde analgesi i den enkelte pasient); når medikamentet beholdes på pasientens hud i ytterligere minst et 24 timers intervall, frembringes plasmakonsentrasjoner av buprenorfin hos pasientene over minste effektive konsentrasjon av buprenorfin, slik at pasientene fortsetter å oppleve effektiv smerteregulering under dette tilleggsvise doseringsintervall.

Medikamentet for effektiv smertebehandling hos mennesker, medbuprenorfin avlevert transdermalt til humane pasienter, kan medføre at gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet oppnås som følger: en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 3 ug/t til ca. 86 ug/t fra initiering av doseringsinter-vallet til ca. 72 timer etter; og en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 0,3 ug/t til ca. 9 ug/t fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet til minst ca. 120 timer etter initiering av doseringsintervallet. I spesielt foretrukne utførelsesformer opprettholdes gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 0,3 ug/t til ca. 9 ug/t fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet til minst ca. 168 timer etter initiering av doseringsintervallet.

Mens kronisk smerte ofte kontrolleres ved anvendelse av kombinasjonen av milde analgesimidler og ikke-farmakologiske intervensjoner, fortsetter utvalgte pasienter å oppleve uakseptabel intens smerte. Noen pasienter med kronisk smerte tåler ikke terapeutiske doser av milde analgesimidler, mens andre utvikler smerte av en slik alvorlighet at sterke analgesimidler bør vurderes for subakutt eller kronisk anvendelse.

Uttrykket "sterke analgesimidler" omfatter inter alia flere klasser av opioidanalgesimidler, inkludert de partielle agonister. Parenteralt buprenorfin (et skjema V-medikamet under "the Controlled Substances Act") er det eneste eksempel på et partielt opioidagonistanalgetikum som for tiden markedsføres i USA.

Partielle agonister frembringer flere terapeutiske fordeler hos mange pasienter når de sammenlignes med morfinlignende agonister og blandede agonister-antagonister. Til forskjell fra blandede agonister-antagonister (f.eks. pentazocin, butorfanol, nalbufin) er f.eks. buprenorfin uten psykotomimetiske skadelige reaksjoner; sammenlignet med agonister (f.eks. morfin og fentanyl) er dose-responsforholdet for respiratorisk depresjon med buprenorfin relativt lavt, og risikoen for misbruk av buprenorfin er mindre.

Det kjemiske navnet til buprenorfin er 21-syklopropyl-7u-[(S)-l-hyroksy-l,2,2-trimetylpropyl]-6,14-endoetano-6,7,8,14-tetrahydrooripavin. Molekylvekten til buprenorfinbase er 467,7; den empiriske formel er C29H41NO4.

Strukturformelen til buprenorfin vises nedenfor:

Buprenorfin er en partiell opioidagonist og deler mange av opioidagonistenes effekter, slik som analgesi. En "maksimal effekt" av analgesi (det vil si ingen ytterligere analgesi med økende dose) er godt dokumentert med hensyn til buprenorfin i mange dyremodeller. Det er svært lipofilt og dissosierer langsomt fra opioidreseptorer. Buprenorfin antas innen teknikken å være en partiell agonist ved u-opioidreseptorer i sentralnervesystemet ("CNS") og perifert vev. Det antas videre at buprenorfin bindes med høy affinitet til u- og Ki-reseptorer og med lavere affinitet til 8-reseptorer. Den intrinsikke agonistaktivitet ved K-reseptoren synes å være begrenset, og de fleste bevis antar at buprenorfin har antagonistaktivitet ved K-reseptorer. Mangel på K-agonisme er årsak til at buprenorfin ikke har dysforisk og psykotomimetisk effekt som ofte er observert for agonist-/antagonistmedikamenter. Andre studier antar at den opioidantagonistiske effekt av buprenorfin kan medieres via en interaksjon med 8-opioidreseptorer.

Det er kjent innen teknikken at buprenorfin bindes langsomt til, og disssosieres langsomt fra, u-reseptoren. Den høye affinitet av buprenorfin for^-reseptoren og dens langsomme binding til og dissosiasjon fra reseptoren antas å være en mulig forklaring på den forlengede varighet av analgesi, og delvis for det begrensede fysikalske avhengighetspotensialet observert med medikamentet. Høyaffinitetsbindingen kan også forklare det faktum at buprenorfin kan blokkere u-agonistisk effekt av andre administrerte opioider.

Som andre opioidagonister frembringer buprenorfin doseavhengig analgesi. Den eksakte mekanisme er ikke blitt fullstendig klarlagt, men analgesi synes å resultere fra en høy affinitet av buprenorfin for u- og muligens K-opioidreseptorer i CNS. Medikamentet kan også endre smerteterskelen (terskel for afferente nerveender for skadelige stimuli). På en vektbasis synes det analgetiske potensialet av parenteralt buprenorfin å være ca. 25 til ca. 50 ganger det analgetiske potensial av parenteralt morfin, ca. 200 ganger det av pentazocin og ca. 600 ganger det av meperidin. Buprenorfin kan frembringe kjønnsavhengige forskjeller i analgesi, der kvinner trenger vesentlig mindre medikament enn menn for å frembringe adekvat analgesi.

For en studie av transdermal avlevering av buprenorfin gjennom kadaverhud, se Roy, Samir, D. et al., "Transdermal Delivery of Buprenorphine Through Cadaver Skin", Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 83, nr. 2. s. 126-130 (1994). For en diskusjon av buprenorfinfarmakokinetikk etter applisering av en fyllbar transdermal, terapeutisk anordning, se Wilding, LR. et al., "Pharmacokinetic evaluation of transdermal buprenorphine in man", International Journal of Pharmaceutics, 132 (1996), s. 81-87. For en diskusjon av gjennomtrengning av buprenorfin og alkylestere derav, se Imoto et al., "Transdermal Prodrug Concepts: Permeation of Buprenorphine and its Alkyl Esters Through Hairless Mouse Skin and Influence of Vehicles", Biol. Pharm. Bull., 19( 2), 263-267 (1996).

Buprenorfin har en lav misbruksrisiko sammenlignet med fullstendig agonistiske opioider. Selv om det er sjeldent, kan imidlertid buprenorfin også frembringe begrenset fysikalsk avhengighet, og tegn og symptomer på svak abstinens kan fremkomme etter avslutning av langvarig terapi med medikamentet alene. På grunn av buprenorfins langsomme binding med, og langsomme dissosiasjon fra, u-reseptoren er elimineringen av medikamentet fra CNS langvarig etter plutselig avslutning; følgelig er tegn og symptomer på akutt abstinens mindre intense enn dem frembrakt ved morfin og kommer forsinket til syne.

Hos pasienter som er fysikalsk avhengig av opioider frembringer buprenorfin mange av de subjektive og objektive effekter av opioider; imidlertid kan medikamentet ikke være en tilfredsstillende erstatning for opioidagonister hos alle pasienter som er fysikalsk avhengige av opioider. Toleranse overfor opioidagonistisk aktivitet av medikamentet rapporteres og utvikles sjelden, eller ikke i det hele tatt.

Buprenorfin kan frembringe psykologisk avhengighet. Buprenorfin er en partiell opioidagonist med atferd og psykiske effekter lik morfin. Til forskjell fra pentazocin frembringer imidlertid buprenorfin sjelden psykotomimetiske effekter. Som andre opioidagonister kan buprenorfin frembringe økning av cerebrospinalvæsketrykket.

Farmakokinetikken til buprenorfin administrert parenteralt eller sublingualt er kjent. Intravenøs administrering av en enkeltdose på ca. 0,3 mg buprenorfin er vist å frembringe gjennomsnittlig maksimal plasmamedikamentkonsentrasjon på ca. 18 ng/ml, hvilket oppstår innen ca. 2 minutter; plasmakonsentrasjonen synker til ca. 9 og ca. 0,4 ng/ml etter henholdsvis ca. 5 minutter og ca. 3 timer. Etter intramuskulær administrering av en andre 0,3 mg-dose 3 timer etter den initielle intravenøse dose oppstår gjennomsnittlig maksimal plasmabuprenorfinkonsentrasjon på ca. 3,6 ng/ml innen ca. 2 til ca. 5 minutter og avtar til ca. 0,4 ng/ml etter ca. 3 timer. Cirka 10 minutter etter administrering er plasmakonsentrasjonen av buprenorfin den samme etter intravenøs eller intramuskulær injeksjon.

En parenteral løsning av buprenorfin-hydroklorid (0,3 mg buprenorfin/ml) er kommersielt tilgjengelig som "Buprenex" (Reckitt & Colman) for intramuskulær og intravenøs administrering. Den vanlige dose for voksen (over 13 år) er 0,3 mg IM eller IV hver 6.-8. time etter behov for moderat til alvorlig smerte. Den pediatriske dose hos pasienter fra 2 til 12 år er 2-6 ug/kg kroppsvekt hver 4.-6. time. Den økte admini-streringsfrekvens i den pediatriske populasjon antas å være forårsaket av økt clearance av buprenorfin sammenlignet med den voksne populasjon. Gjennomsnittlig varighet av analgesi er vanligvis 6 timer etter en enkelt intramuskulær eller intravenøs dose på 0,2-0,3 mg eller 2-4 ug/kg; i noen studier rapporteres imidlertid gjennomsnittlig varighet av analgesi å variere fra 4 til 10 timer etter en enkelt intravenøs dose på 0,2-0,6 mg og 2-24 timer etter en enkelt intravenøs dose på 0,3 mg eller 2-15 ug/kg.

Som referanse er gjennomsnittlig maksimal plasmabuprenorifnkonsentrasjon, tiden til maksimal konsentrasjon og systemisk tilgjengelighet for en 0,5 mg og 0,8 mg sublingual enkeltdose av buprenorfin rapportert av Cowan, Alan og Lewis, John W., Buprenorphine: Combating Drug Abuse With a Unique Opioids, Wiley-Liss, Inc., New York, s. 137-147 (1995). For en 0,4 mg sublingualdose ble Cmaksrapportert til 0,50 + 0,06 ng/ml; Tmaksble rapportert til 210 ± 40 minutter; og en systemisk tilgjengelighet på 57,7 % ± 6. For en 0,8 mg sublingualdose ble Cmaksrapportert til 1,04 ± 0,27 ng/ml; Tmaksble rapportert til 192 ± 49 minutter; og en systemisk tilgjengelighet på 54,1 % ± 12,7.

Det er tidligere blitt rapportert at en vanlig sublingual analgetisk dose av buprenorfin er 0,2-0,4 mg hver 8. time (f.eks. Kuhlman, J.J. et al., J. Analyt. Toxicol., 1996:20( 10)). For et transdermalt plaster som kan frembringe en nominell avleveringshastighet på ca. 12,5 ug/t, vil det totale buprenorfin administrert i løpet av en 24 timers periode være ca. 0,3 mg, og den ekvivalente sublinguale dose i løpet av den samme periode ville være ca. 0,6 mg. For en transdermal avleveringsanordning (f.eks. et transdermalt plaster) som kan frembringe en nominell avleveringshastighet på ca. 25 ug/t, vil det totale buprenorfin administrert i løpet av en 24 timers periode være ca. 0,6 mg, og den ekvivalente sublinguale dose i løpet av den samme periode ville være ca. 1,2 mg. For et transdermalt plaster som kan frembringe en nominell avleveringshastighet på ca. 50 ug/t, vil det totale buprenorfin administrert i løpet av en 24 timers periode være ca. 1,2 mg, og den ekvivalente sublinguale dose i løpet av den samme periode ville være ca. 2,4 mg. Det antas at en fagperson innen teknikken vil forstå at ved enkle farmasøytiske be-regninger kan de ekvivalente doser for å oppnå den nye buprenorfinplasmakonsentrasjon anført i dokumentet bestemmes uavhengig av administrasjonsmåten. I foreliggende diskusjon utføres sammenligningen mellom transdermal dose og sublingual dose.

Distribusjon av buprenorfin i menneskekroppens vev og væsker er ikke fullstendigkarakterisert. Etter oral eller intramuskulær administrering hos rotter fordeler buprenorfin seg til lever, hjerne, placenta og Gl-tkanalen; høyest konsentrasjon ble oppnådd i leveren innen 10 eller 40 minutter etter henholdsvis oral eller intramuskulær administrering. Det hepatiske ekstraksjonsforhold for buprenorfin er ca. 1. Medikamentet og dets metabolitter distribueres til galle. Etter intravenøs administrering hos mennesker fordeles medikamentet raskt i cerebrospinalvæsken ("CSF") (innen fa minutter). CSF-buprenorfinkonsentrasjonen synes å være ca. 15 % til 25 % av den samtidige plasmakonsentrasjon. Buprenorfin er ca. 96 % bundet til plasmaproteiner, hovedsakelig til □- og □-globuliner; medikamentet synes ikke å binde vesentlig til albumin.

Buprenorfin metaboliseres nesten fullstendig i leveren, prinsipielt ved N-dealkylering, og danner norbuprenorfin (N-dealkylbuprenorfin); buprenorfin og norbuprenorfin gjennomgår også konjugering med glukuronsyre. Som metabolittene til andre opioidagonister kan norbuprenorfin ha svak analgetisk aktivitet; imidlertid er studier for å bestemme den analgetiske aktivitet av buprenorfins metabolitter ikke blitt utført. Buprenorfin og dets metabolitter utskilles prinsipielt i feces via galleutskillelse og også i urin. Buprenorfin utskilles i feces hovedsakelig som uforandret medikament; små mengder av norbuprenorfin utskilles også i feces. Medikamentet og dets metabolitter antas å gjennomgå enterohepatisk sirkulering. Norbuprenorfin synes å bli utskilt hovedsakelig i urin ved en langsommere hastighet enn det opprinnelige medikament. Total plasmaclearance av buprenorfin rapporteres å være ca. 1,28 l/minutt hos bevisste postoperative pasienter. Begrensede data indikerer at det er en betydelig interindividuell variasjon i buprenorfinfarmakokinetikken hos barn; imidlertid synes clearance av medikamentet å være økt hos barn (f.eks. hos dem mellom 5 og 7 år) sammenlignet med voksne. Optimale doseringsintervaller av buprenorfin kan måtte reduseres hos pediatriske pasienter.

Å oppnå effektiv analgetisk plasmaopioidkonsentrasjon hos pasienter er svært komplisert og omfatter en vurdering av verten, omfattende iboende kjemiske og fysikalske egenskaper av opioidet selv. Ytterligere vurderinger omfatter in vivo-metabolisme, individuell pasientrespons og -toleranse. Det er imidlertid vanligvis en "minimal effektiv analgetisk konsentrasjon" (MEAC) i plasma for et spesielt opioid, under hvilken ingen analgetisk effekt frembringes. Det er forhold mellom plasmaopioidnivået og analgesi. Høyere plasmanivåer er vanligvis forbundet med større smertelindring og (muligens) høyere insidens og alvorlighet av bivirkninger. I spesielle tilfeller, der pasientene behandles for moderat til alvorlig smerte, administreres buprenorfin på en måte slik at de følgende gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner oppnås i løpet av et 72 timers doseringsintervall: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 0,3 til ca. 113 pg/ml ca. 6 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 3 til ca. 296 pg/ml ca. 12 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 7 til ca. 644 pg/ml ca. 24 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 13 til ca. 753 pg/ml ca. 36 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 16 til ca. 984 pg/ml ca. 48 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 20 til ca. 984 pg/ml ca. 60 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 20 til ca. 1052 pg/ml ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet. Deretter administreres buprenorfin på en måte slik at gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner opprettholdes fra ca. 19 til ca. 1052 pg/ml i løpet av minst de neste 48 timer. I ytterligere varianter av en slik fremgangsmåte kan at buprenorfindosen opprettholdes i løpet av de neste 48 timer i henhold til nulte ordens kinetikk. Fordelaktig opprettholdes gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner etter 72 timers doseringsintervall som følger: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 23 til ca. 1052 pg/ml ca. 96 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 23 til ca. 1052 pg/ml ca. 120 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 22 til ca. 970 pg/ml ca. 144 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig plasma-

konsentrasjon fra ca. 19 til ca. 841 pg/ml ca. 168 timer etter initiering av doseringsintervallet (for et 7 dagers doseringsintervall).

En hvilken som helst administrasjonsmåle kan benyttes for å oppnå de ovenfor nevnte plasmakonsentrasjoner over tid. For eksempel kan buprenorfin administreres transdermalt, parenteralt, sublingualt, oralt, bukkalt, rektalt etc. Med hensyn til de foregående diskusjoner er følgelig plasmanivåene beskrevet med hensyn til transdermale avleveringsanordninger anvendelige for disse andre administrasjonsmåler. Oral biotilgjengelighet av buprenorfin er svært lav (beregnet til 15 %). For bedre å kontrollere plasmakonsentrasjonen av buprenorfin innenfor de ønskede konsentrasjoner i de her beskrevne nye fremgangsmåter det er det fordelaktig at buprenorfin administreres via en transdermal avleveringsanordning eller via kontinuerlig infusjon.

Den transdermale administreringen av buprenorfin til humane pasienter kan foregå medsvært forskjellige relative frigivelseshastigheter i de første 3 dagene av doseringsintervallet (indikativt for i alt vesentlig første ordens frigivelse) og ytterligere minst en 2 dager lang andel av doseringsintervallet (indikativt for nulte ordens frigivelse), slik at gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet oppnås over doseringsintervallet som følger: en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 3 ug/t til ca. 86 jig/t fra initiering av doseringsintervallet frem til ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 0,3 ug/t til ca. 9 jig/t fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet (f.eks. ca. 168 timer etter initiering av et 7 dagers doseringsintervall).

Transdermal avlevering av aktive midler måles i form av "relativ frigivelseshastighet" eller "fluks", det vil si hastigheten på penetrasjonen av det aktive middel gjennom huden til et individ. Hudfluks kan vanligvis bestemmes ved hjelp av følgende ligning:

der J er hudfluks, P er permeabilitetskoeffisienten, og C er konsentrasjonsgradienten over membranen, antatt å være den samme som donorkonsentrasjonen. M betegner den kumulative mengde medikament som kommer inn i blodstrømmen. Variablene dM og dt betegner forandringer i henholdsvis kumulativ mengde av medikament som inntar blodstrømmen og endring i tid.

Det er godt forstått innen fagområdet transdermale avleveringsanordninger at for å opprettholde en ønsket flukshastighet i løpet av en ønsket doseringsperiode, er det nød- vendig å inkludere et overskudd av aktivt stoff i den transdermale avleveringsanordning i en mengde som er vesentlig større enn mengden som skal avleveres til pasienten, i den ønskede tidsperiode. For eksempel er det for å opprettholde den ønskede flukshastighet i løpet av en 3 dagers tidsperiode antatt å være nødvendig å inkludere langt mer enn 100 % av en 3 dagers dose av et aktivt stoff i en transdermal avleveringsanordning. Dette overskudd er nødvendig for å danne en konsentrasjonsgradient der det aktive stoff migrerer gjennom lagene av den transdermale avleveringsanordning til det ønskede sted på en pasients hud. Resten av det aktive stoff er igjen i den transdermale avleveringsanordning. Det er bare den del av aktivt stoff som går ut av den transdermale avleveringsanordning som blir tilgjengelig for absorpsjon på huden. Den totale mengde aktivt stoff absorbert i pasientens blodstrøm er mindre enn den totale tilgjengelige mengde. Mengden overskudd som inkluderes i en transdermal avleveringsanordning, er avhengig av disse og andre faktorer kjent for fagpersoner innen teknikken.

Overraskende er det blitt funnet at det er mulig å behandle smerte ifølge foreliggende oppfinnelse ved å frembringe en transdermal avleveringsanordning inneholdende en tilstrekkelig mengde opioid, f.eks. buprenorfin, for å frembringe en ønsket relativ frigivelseshastighet i opptil 7 dager, og etter enkel administrering (applisering) av den transdermale doseringsform etterlates doseringsformen på huden i en ca. 7 dagers tidsperiode, som resulterer i at fluksen opprettholdes over en forlenget periode, og effektive plasmanivåer og smerteregulering opprettholdes over en forlenget periode.

Transdermale avleveringsanordninger ifølge oppfinnelsen omfatter fortrinnsvis et støttende lag laget av farmasøytisk akseptabelt materiale, som er impermeabelt for buprenorfin. Det støttende lag fungerer som et beskyttende deksel for det aktive stoff, f.eks. buprenorfin, og kan også frembringe en støttefunksjon. Eksempler på materialer egnet for å lage støttelaget er filmer med høy og lav tetthet av polyetylen, polypropylen, polyvinylklorid, polyuretan, polyestere, slik som poly(etylenftalat), metallfolier, metall-folielaminater av slike egnede polymerfilmer, tekstilstoffer, dersom komponentene i reservoaret ikke kan penetrere stoffet på grunn av deres fysikalske egenskaper og lignende. Materialer som fortrinnsvis anvendes som støttelag, er laminater av slike polymerfilmer med en metallfolie, slik som aluminiumsfolie. Støttelaget kan være av en hvilken som helst passende tykkelse som vil frembringe de ønskede beskyttelses- og støttefunksjoner. En egnet tykkelse vil være fra ca. 10 til ca. 200 mikrometer. Egnede materialer og tykkelser vil være klart for fagpersoner.

De transdermale avleveringsanordninger i henhold til oppfinnelsen inneholder et polymermatrikslag. Vanligvis er polymerene som anvendes for å danne den biologisk akseptable polymermatriks de som har evnen til å danne tynne vegger eller belegg, gjennom hvilke farmasøytiske midler kan passere ved en kontrollert hastighet. En liste av eksempelmaterialer for innføring i polymermatriksen omfatter polyetylen, polypropylen, etylen-/propylenkopolymerer, etylen-/etylakrylatkopolymerer, etylenvinylacetatkopolymerer, silikoner, gummi, gummilignende syntetiske homo-, ko-eller blokkpolymerer, polyakrylestere og kopolymerer av disse, polyuretaner, polyisobutylen, klorerte polyetylen-, polyvinylklorid-, vinylkloridvinylacetatkopolymerer, polymetakrylatpolymer (hydrogel), polyvinylidenklorid, poly(etylentereftalat), etylenvinylalkoholkopolymer, etylenvinyloksyetanolkopolymer, silikoner omfattende silikonkopolymerer, slik som polysiloksanpolymetakrylatkopolymerer, cellulosepolymerer (f.eks. etylcellulose og celluloseestere), polykarbonater, polytetrafluoretylen og blandinger av disse.

Foretrukne materialer for inkludering i polymermatrikslaget er silikonelastomerer av den generelle polydimetylsiloksanstruktur (f.eks. silikonpolymerer), silikon-polymerkryssbindere og er farmasøytisk akseptable. Andre foretrukne materialer for inkludering i polymermatrikslaget omfatter: silikonpolymerer som er kryssbindbare kopolymerer med dimetyl- og/eller dimetylvinylsiloksanenheter som kan kryssbindes ved hjelp av en egnet peroksidkatalysator. Foretrukket er også de polymerer som består av blokkopolymerer basert på styren og 1,3-diener (spesielt lineære styrenisopren-blokkopolymerer av styrenbutadienblokkopolymerer), polyisobutylener, polymerer basert på akrylat og/eller metakrylat.

Polymermatrikslaget kan eventuelt omfatte et farmasøytisk akseptabelt kryssbindingsmiddel. Egnede kryssbindingsmidler omfatter f.eks. tetrapropoksysilan.

Foretrukne transdermale avleveringsanordninger omfatter et adhesivt lag som fester doseringsformen på huden til pasienten for en ønsket administrasjonsperiode, f.eks. ca. 5 til ca. 8 dager. Dersom det adhesive lag av doseringsformen mislykkes i å frembringe feste for en ønsket tidsperiode, er det mulig å opprettholde kontakt mellom doseringsformen og huden ved f.eks. å feste doseringsformen til huden hos pasienten med en festende tape, f.eks. kirurgisk tape. Det er ikke kritisk om festingen av doseringsformen til huden hos pasienten oppnås i sin helhet ved det adhesive lag på doseringsformen eller i forbindelse med en perifer adhesiv kilde, slik som kirurgisk tape, forutsatt at doseringsformen festes til pasientens hud i den foreskrevne administrasjonsperiode.

Det adhesive lag omfatter fortrinnsvis anvendelse av et hvilket som helst adhesiv kjent innen teknikken som er farmasøytisk kompatibelt med doseringsformen og fortrinnsvis hypoallergent, slik som adhesive polyakrylpolymerer, akrylatkopolymerer (f.eks. polyakrylat) og adhesive polyisobutylenpolymerer. I andre foretrukne utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er adhesivet et trykksensitivt kontaktadhesiv som fortrinnsvis er hypoallergent.

De transdermale avleveringsanordninger ifølge foreliggende oppfinnelse kan eventuelt omfatte et gjennomtrengningsøkende middel. Gjennomtrengningsøkende midler er forbindelser som fremmer penetrasjon og/eller absorpsjon av buprenorfinet inn i blodstrømmen hos pasienten. En liste over gjennomtrengningsøkende midler omfatter polyetylenglykoler, surf akt anter og lignende.

Alternativt kan gjennomtrengning av buprenorfin økes ved okklusjon av doseringsformen etter applisering til det ønskede sted på pasienten med f.eks. en okklusiv bandasje. Gjennomtrengning kan økes ved å fjerne hår fra applikasjonsstedet ved f.eks. klipping, barbering eller anvendelse av et hårfjerningsmiddel. En annen gjennomtrengningsøker er varme. Det antas at varmeøkning kan induseres ved, blant andre ting, anvendelse av strålingsvarmeformer, slik som en infrarød lampe, på appliseringsstedet etter applisering av den transdermale doseringsformen. Andre metoder for å øke gjennomtrengning av buprenorfin, slik som anvendelse av iontoforetiske midler, vurderes også å være innen rammen av foreliggende oppfinnelse.

En foretrukket transdermal avleveringsanordning som kan anvendes, omfatter et ikke-permeabelt støttelag laget f.eks. av polyester, et adhesivt lag av f.eks. et polyakrylat; og en matriks inneholdende buprenorfin og andre ønskede farmasøytiske hjelpemidler, slik som mykgjørere, permeabilitetsøkere, viskositetsmidler og lignende.

Det aktive stoff kan inkluderes i anordningen i et medikamentreservoar, en medikamentmatriks eller medikament/adhesivt lag.

Spesielle fordelaktige transdermale avleveringsanordninger omfatter også et mykgjøringsmiddel. Egnede mykgjøringsmidler omfatter høyere alkoholer, slik som dodekanol, undekanol, oktanol, estere av karboksylsyrer, der alkoholkomponenten også kan være en polyetoksylert alkohol, diestere av dikarboksylsyrer, slik som di-n-butyladipat, og triglyserider, spesielt middelskjedede triglyserider av kapryl-/kapron-syrer og/eller kokosnøttolje har vist seg å være spesielt egnet. Ytterligere eksempler på egnede mykgjøringsmidler er multivalente alkoholer, f.eks. levulinsyre, kaprylsyreglyserol og 1,2-propandiol, som også kan foretres med polyetylenglykoler. Et buprenorfinløsningsmiddel kan også inkluderes i den transdermale avleveringsanordning ifølge oppfinnelsen. Fortrinnsvis løser løsningsmidlet buprenorfinet i tilfredsstillende grad, dermed unngås fullstendig saltdannelse. En liste over egnede løsningsmidler omfatter dem med minst én syregruppe. Spesielt egnet er monoestere av dikarboksylsyrer, slik som monometylglutarat og monometyladipat.

Andre farmasøytisk akseptable forbindelser som kan inkluderes i reservoaret eller matriksen, omfatter: løsningsmidler, f.eks. alkoholer, slik som isopropanol; gjennomtrengningsøkende midler, slik som dem beskrevet ovenfor; og viskositetsmidler, slik som cellulosederivater, naturlig eller syntetisk gummi, slik som guargummi, og lignende.

I foretrukne utførelsesformer omfatter den transdermale avleveringsanordning et beskyttende lag som kan fjernes. Det beskyttende lag som kan fjernes, fjernes før applisering, og består av materialene anvendt for fremstilling av støttelaget beskrevet ovenfor, forutsatt at de gjøres fjernbare, f.eks. ved silikonbehandling. Andre beskyttende lag som kan fjernes, er f.eks. polyetrafluoretylen, behandlet papir, allofan, polyvinylklorid og lignende. Vanligvis er det beskyttende lag som kan fjernes, i kontakt med det adhesive lag og frembringer en hensiktsmessig måte å opprettholde integriteten av det adhesive lag på frem til det ønskede appliseringstidspunkt.

Sammensetningen av de transdermale avleveringsanordninger anvendt ifølge oppfinnelsen og typen system (anordning) som anvendes, er ikke ansett som kritisk ved oppfinnelsen, forutsatt at anordningen avleverer det aktive stoff, f.eks. buprenorfin, i den ønskede tidsperiode og ved den ønskede flukshastighet og/eller den ønskede avleveringshastighet for den transdermale doseringsform.

Eksempler på transdermale avleveringsanordninger er beskrevet i US-patent

nr. 5 240 711 (Hille et al.; tildelt LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH & Co.). Slike transdermale buprenorfinavleveringsanordninger kan være i en laminatoppbygging med et impermeabelt støttende lag inneholdende buprenorfin, og eventuelt en gjennomtrengningsøker kombinert med et trykksensitivt adhesiv. En fordelaktig transdermal doseringsform i henhold til '711-patentet omfatter:

(i) et polyesterstøttelag som er impermeabelt for buprenorfin; (ii) et adhesivt polyakrylatlag; (iii) et separerende polyesterlag; og (iv) en matriks inneholdende buprenorfin, et løsningsmiddel for buprenorfinet og et mykgjøringsmiddel og et polyakrylatadhesiv. Buprenorfinløsningsmidlet kan eller kan ikke være til stede i sluttformuleringen. Den transdermale avleveringsanordning beskrevet deri omfatter et støttelag som er impermeabelt for den aktive substans, et trykksensitivt adhesivreservoarlag og eventuelt et beskyttende lag som kan fjernes. Fortrinnsvis omfatter reservoarlaget ca. 10 til ca. 95 vekt% polymert materiale, ca. 0,1 til ca. 40 vekt% mykgjøringsmiddel, ca. 0,1 til ca. 30 vekt% buprenorfin. Et løsningsmiddel for buprenorfinbasen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan inkluderes som ca. 0,1 til ca. 30vekt%.

I en foretrukket utførelsesform er den transdermale avleveringsanordning fremstilt i henhold til det etterfølgende eksempel 1.1 dette eksemplet ble den transdermale avleveringsanordning fremstilt i henhold til beskrivelsen i den internasjonale patentsøknad nr. WO 96/19975 (Hille et al.; tildelt LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH). I denne anordningen inneholder den transdermale buprenorfinavleveringsanordning resorpsjonsfremmende hjelpesubstanser. Den resorpsjonsfremmende hjelpesubstans danner en underkjølt masse. Avleveringssystemet inneholder 10 vekt-% buprenorfinbase, 10vekt-% levulinsyresyre, 15 % bløtgjøringsmiddel i form av oleyloleat; 5 5vekt-% polyakrylat; og 10 vekt-% polyvinylpyrrolidon (PVP).

I utførelsesformer der de beskrevne buprenorfinplasmakonsentrasjoner oppnås ved anvendelse av en transdermal avleveringsanordning fremstilt ifølge WO 96/19975, vurderes det f.eks. at den nominelle buprenorfinavleveringsanordning fra slike plastre vil være f.eks. ca. 12,5 til ca. 100 ug/t. I spesielle fordelaktige utførelsesformer er det totale buprenorfin inkludert i det transdermale plaster ca. 5 mg, det aktive overflateareal er ca. 6,25 cm<2>, og plasterstørrelsen kan være f.eks. ca. 19,4 cm<2>for å oppnå en nominell avleveringshastighet på 12,5 ug/t. I spesielle foretrukne utførelsesformer er det totale buprenorfin inkludert i det transdermale plaster ca. 10 mg, det aktive overflateareal er ca. 12,5 cm ry , og plasterstørrelsen kan være f.eks. ca. 30,6 cm ryfor å oppnå en nominell avleveringshastighet på 25 ug/t. I spesielle foretrukne utførelsesformer er det totale buprenorfin inkludert i det transdermale plaster ca. 20 mg, det aktive overflateareal er ca. 25 cm<2>, og plasterstørrelsen kan være f.eks. ca. 51,8 cm<2>for å oppnå en nominell avleveringshastighet på 50 \ ig/ t. I spesielle foretrukne utførelsesformer er det totale buprenorfin inkludert i det transdermale plaster ca. 30 mg, det aktive overflateareal er ca. 37,5 cm<2>, og plasterstørrelsen kan være f.eks. ca. 69,8 cm<2>for å oppnå en nominell avleveringshastighet på 75 ug/t. I spesielle fordelaktige utførelsesformer er det totale buprenorfin inkludert i det transdermale plaster ca. 40 mg, det aktive overflateareal er ca. 50 cm n , og plasterstørrelsen kan være f.eks. ca. 87,8 cm ry for å oppnå en nominell avleveringshastighet på 100 ug/t.

En betydelig høyere frekvens av bivirkninger, slik som kvalme, oppkast eller søvnighet, ville normalt forventes når høyere blodnivåer av opioidanalgetiske midler administreres. Foreliggende oppfinnelse har en lavere frekvens av bivirkninger ved å opprettholde et lavere blodnivå av medikamentet over 7 dagers-doseringsperioden, mens effektiv smerteregulering opprettholdes. Til sammenligning ses en langt høyere plasmakonsentrasjon hos pasienter i løpet av den samme tidsperiode når en ny transdermal avleveringsanordning av samme styrke settes på hver 3. dag, og derfor forventes økte bivirkninger ved hver nye 3 dags transdermale påføring.

Vanligvis er det ved administrering av et opioidanalgetikum en ventetid eller "hysterese" mellom de farmakodynamiske effekter og tidsforløpet på opioidplasma-konsentrasjonsnivået. Vanligvis oppnås ofte maksimal plasmanivåkonsentrasjon før det fremvises maksimal farmakoterapeutisk effekt eller bieffekt. Det er overraskende blitt funnet at administreringen ved hjelp av avleveringsinnretningen ifølge foreliggende oppfinnelse frembringer en "revers hysterese", det vil si økningen i plasmakonsentrasjonen følger tilsynekomsten og økningen av noen av de farmakodynamiske hendelser og bivirkninger.

Det bør forstås at for hensikter ifølge foreliggende oppfinnelse har de følgende betegnelser følgende betydning: Betegnelsen "effektiv analgesi" defineres for hensikter ifølge foreliggende oppfinnelse som en tilfredsstillende reduksjon i eller eliminasjon av smerte, forbundet med et tolererbart nivå av bivirkninger, bestemt av den humane pasient.

Betegnelsen "effektiv smerteregulering" betyr for hensikter ifølge foreliggende oppfinnelse den objektive evaluering av en human pasients respons (smerteopplevelse versus bivirkninger) overfor analgesibehandling av en lege, så vel som subjektiv evaluering av terapeutisk behandling av pasienten som gjennomgår en slik behandling. En fagperson vil forstå at effektiv analgesi vil variere i henhold til mange faktorer, inkludert individuelle pasientvairasjoner.

Betegnelsen "gjennomsnittlig" i sammenheng med betegnelsene "plasmakonsentrasjon", "frigivelseshastighet", "maksimal plasmakonsentrasjon" og "minimal plasmakonsentrasjon" må forstås å omfatte flere doseringer til en individuell pasient, så vel som en gruppe pasienter (enten i forhold til en enkeltdose eller stabile tilstander).

Med hensyn til utførelsesformer der buprenorfinmedikamentet er en transdermal avleveringsanordning, er fjerning av den transdermale buprenorfinavleveringsanordning fra huden til en pasient og etterfølgende reapplisering av den samme eller en annen transdermal avleveringsanordning før plasmanivået av buprenorfin faller under en minimumseffektiv konsentrasjon for en spesiell pasient, vurdert å omfattes innen rammen av de etterfølgende krav. Det er f.eks. vurdert at en transdermal buprenorfinavleveringsanordning kan fjernes av pasienten under bading etc. for fra få minutter til fa timer. Det er virkelig demonstrert heri at når en effektiv plasmakonsentrasjon av buprenorfin er blitt oppnådd transdermalt, da bibeholdes selv ved fjerning av den transdermale avleveringsanordning analgetisk effektive plasmanivåer av buprenorfin hos pasienten i f.eks. 24 timer. Hypotetisk forklares at det er et hudreservoar som oppstår ved anvendelse av transdermale buprenorfinavleveringsanordninger, omfattende dem demonstrert i eksemplene. I tilfeller der den transdermale avleveringsanordning igjen påføres før fullstendig uttømming av hudreservoaret, foretrekkes det at den transdermale avleveringsanordning reappliseres på samme sted på pasientens hud for å etterfylle hudreservoaret (eller "depotet"). Plasmakonsentrasjonskurvene oppnådd i løpet av f.eks. 7 dagers dosering kan forklares ved en liten mengde buprenorfin som fortsatt frigis fra den transdermale avleveringsanordning på dagene 4-7 etter initiell applisering av anordningen på pasientens hud (hvilket etterfyller huddepotet), samtidig med en kontinuerlig frigivelse og kontinuerlig avlevering av buprenorfin fra huddepotet. Balansen mellom kontinuerlig frigivelse fra anordningen og kontinuerlig avlevering fra huddepotet ville (blant andre elementer, slik som distribusjon) bestemme plasmakonsentrasjonen observert hos et hvilket som helst spesielt individ. Det ville også forklare hvorfor buprenorfinplasmakonsentrasjonene ikke bratt faller på dag 4 til f.eks. dag 7, slik de gjør når anordningen fjernes fra kontakt med pasientens hud. Huddepothypotesen foreslått her i dokumentet ville også forklare hvorfor eliminasjons-kurven etter fjerning av plasteret er forlenget sammenlignet med hva en fagperson innen teknikken ville forvente for medikamentet buprenorfin dersom medikamentet var blitt administrert intravenøst. Huddepothypotesen foretrekkes utelukkende for forklarende hensikter.

Betegnelsen "gjennombruddssmerte" betyr smerte som pasienten opplever på tross av det faktum at pasienten er blitt administrert med vanligvis effektive doser, av f.eks. et opioidanalgetikum, slik som buprenorfin.

Betegnelsen "redningsdose" refererer til en dose av et analgetikum som administreres til en pasient, som opplever gjennombruddssmerte.

Betegnelsen "første ordens" farmakokinetikk defineres som plasmakonsentrasjoner som øker i løpet av en spesifisert tidsperiode. Medikamentfrigivelse fra suspensjonsmatrikser ifølge første ordens kinetikk kan defineres som følger:

Mengde frigitt pr. arealenhet Q =

Deff= tilsynelatende diffusjonskoeffisient

Co = initiell medikamentkonsentrasjon i den trans-

dermale avleveringsanordning

Cs = metningskonsentrasjon

t = tid

Forutsetninger: perfekt inntrengning; diffusjon av oppløst medikament er

hastighetsregulerende; derfor er Q « konstant • Vt

Medikamentfrigivelse fra løsningsmatrikser ifølge første ordens kinetikk kan defineres som følger:

Mengde frigitt pr. arealenhet Q =

Forutsetninger: perfekt inntrengning; diffusjon av oppløst medikament er hastighetsregulerende; Mt < 0,4 Mo, derfor er Q konstant • Vt

Betegnelsen "nulte ordens" farmakokinetikk vurderer en mengde medikament frigitt fra en buprenorfinformulering som i alt vesentlig opprettholder plasmakonsentrasjonene på et relativt konstant nivå. For hensikter ifølge foreliggende oppfinnelse er en relativ konstant plasmakonsentrasjon definert som en konsentrasjon som ikke synker mer enn ca. 30 % i løpet av en 48 timers tidsperiode.

Membranrfigivelse fra membrankontrollerte anordninger kan defineres som følger: Mengde frigitt pr. arealenhet Q = konstant (nulte ordens kinetikk).

Betegnelsen "gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet" bestemmes fra mengden medikament frigitt pr. tidsenhet fra den transdermale avleveringsanordning gjennom huden og inn i pasientens blodstrøm. Gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet kan uttrykkes f.eks. som ug-medikament/ cm<2>/t. For eksempel er en transdermal avleveringsanordning som frigir 1,2 mg buprenorfin i løpet av en tidsperiode på 72 timer vurdert til å ha en relativ frigivelseshastighet på 16,67 ug/t. I forbindelse med foreliggende oppfinnelse forstås det at relativ frigivelseshastighet kan endres mellom et hvilket som helst tidspunkt innen et spesielt doseringsintervall, og betegnelsen reflekterer derfor bare den totale frigivelseshastighet under det spesielle doseringsintervall. I forbindelse med foreliggende oppfinnelse bør relativ frigivelseshastighet anses synonymt med betegnelsen "flukshastighet".

Betegnelsen "vedvarende frigivelse" defineres i forbindelse med foreliggende oppfinnelse som frigivelse av medikamentet (opioidanalgetikum) fra den transdermale formulering ved en slik hastighet at blod(f.eks. plasmakonsentrasjoner (nivåer) opprettholdes innen det terapeutiske området (over den minste effektive analgetiske konsentrasjon eller "MEAC"), men under toksiske nivåer i løpet av en tidsperiode på 7 dager eller lenger.

Betegnelsen "likevektstilstand" betyr at blodplasmakonsentrasjonskurven for et gitt medikament, i all hovedsak gjentas fra dose til dose.

Betegnelsen "minste effektive analgesikonsentrasjon" defineres i forbindelse med denne oppfinnelsen som minste effektive terapeutiske blodplasmanivå av medikamentet der minst noe smertelindring, oppnås hos en gitt pasient. Det er enkelt å forstå for fagpersoner innen dette medisinske området at smertemåling er høyst subjektivt, og store individuelle variasjoner kan oppstå blant pasienter.

I forbindelse med foreliggende oppfinnelse skal betegnelsen "buprenorfin" omfatte buprenorfinbase, farmasøytisk akseptable salter av dette, stereoisomerer derav, etere og estere derav, og blandinger av disse.

Betegnelsen "overskudd" betyr i forbindelse med foreliggende oppfinnelse mengden av buprenorfin inneholdt i en transdermal avleveringsanordning, som ikke avleveres til pasienten. Overskuddet er nødvendig for å danne en konsentrasjonsgradient der det aktive middel (f.eks. buprenorfin) migrerer gjennom lagene i den transdermale doseringsform til det ønskede området på en pasients hud.

Kort beskrivelse av figurene

De følgende figurer er illustrative for utførelsesformer ifølge oppfinnelsen.

Figur 1 er en grafisk fremstilling av gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon (pg/ml) versus tid (dager) for eksempel 1. Figur 2 er en grafisk fremstilling av farmakodynamiske variabler versus tid (dager) for eksempel 1. Figur 3 er en grafisk fremstilling av plasmakonsentrasjonen (pg/ml) over tid (timer) for sammenligningseksempel A. Figur 4 er en grafisk fremstilling av plasmakonsentrasjonen (pg/ml) over tid (timer) for sammenligningseksempel B (intravenøs konsentrasjon delt på 100). Figur 5 er en grafisk fremstilling av plasmakonsentrasjonen (pg/ml) over tid (timer) for sammenligningseksempel C. Figur 6 er en grafisk fremstilling av farmakodynamiske variabler versus tid (timer) for sammenligningseksempel A. Figur 7 er en grafisk fremstilling av farmakodynamiske variabler versus tid (timer) for sammenligningseksempel B. Figur 8 er en grafisk fremstilling av farmakodynamiske variabler versus tid (timer) for sammenligningseksempel C. Figur 9 er en grafisk fremstilling av plasmakonsentrasjonen (pg/ml) over tid (timer) for sammenligningseksempel D. Figur 10 er en grafisk fremstilling av plasmakonsentrasjonen (pg/ml) over tid (timer) for sammenligningseksempel E. Figur 11 er en grafisk fremstilling av plasmakonsentrasjonen (pg/ml) over tid (timer) for sammenligningseksempel F. Figur 12 er en grafisk fremstilling av farmakodynamiske variabler versus tid (timer) for sammenligningseksempel D. Figur 13 er en grafisk fremstilling av farmakodynamiske variabler versus tid (timer) for sammenligningseksempel E; og Figur 14 er en grafisk fremstilling av farmakodynamiske variabler versus tid (timer) for sammenligningseksempel F.

Detaljert beskrivelse av foretrukne utførelsesformer

De følgende eksempler illustrerer ulike aspekter ved foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

En 7 dagers farmakokinetisk/farmakodynamisk studie ble utført på 24 friske humane pasienter. Individene omfattet omtrent et likt antall menn og kvinner. I denne studien ble buprenorfin administrert via et transdermalt plaster, beskrevet i WO 96/19975.

Det transdermale plaster fremstilles i henhold til beskrivelsen i WO 96/19975 i eksempel 1 som følger: 1,139 g av en 47,83 vekt% polyakrylatløsning med en selvnettverksdannende akrylatkopolymer inneholdende 2-etylheksylakrylat, vinylacetat, akrylsyre (oppløsende middel: etylacetat:heptan:isopropanol:toluen:acetylacetonat i forholdet 37:26:26:4:1), 100 g levulinsyre, 150 g oleyloleat, 100 g polyvinylpyrrolidon, 150 g etanol, 200 g etylacetat og 100 g buprenorfinbase homogeniseres. Blandingen røres i ca. 2 timer, og deretter undersøkes visuelt for å avgjøre om alt fast stoff er blitt oppløst. Tap ved fordamping må kontrolleres ved fremgangsmåten å veie igjen og gjøre opp for løsnings-midlet ved hjelp av etylacetat om nødvendig. Deretter overføres blandingen til en 420 mm vid, gjennomsiktig polyesterfolie, siden overflatevekten av det tørkede pastalag er 80 g pr. m<2>. Polyesterfolien, som kan oppløses igjen ved behandling med silikon, fungerer som et beskyttende lag. Løsningsmidlet fjernes ved tørking med oppvarmet luft som ledes over et fuktig felt. Ved denne varmebehandling fordamper ikke bare løsningsmidlet, men levulinsyren smelter også. Deretter dekkes forseglingsfilmen med en polyesterfolie, 15 u ab. En overflate på ca. 16 cm skjæres ved hjelp av et passende skjæringsverktøy, og remsene som blir igjen mellom de enkelte anordninger, fjernes.

Formuleringen benyttet i eksempel 1 er i alt vesentlig den samme som den som er beskrevet i eksempel 3 i WO 96/19975, som fremstilles ifølge eksempel 1 og bekreftes å omfatte 10 % buprenorfin, 10 % levulinsyre, 10 % polyvinylpyrrolidon, 10 % oleyloleat og 60 % polyakrylat.

For å oppnå den nominelle avleveringshastighet på 25 ug/t som er forventet for formuleringen i eksempel 1, er det totale buprenorfin omfattet i det transdermale plaster ca. 10 mg, det aktive overflateareal er ca. 12,5 cm<2>, og plasterstørrelsen kan være f.eks. 30,6 cm<2>.

Doseringsregimet var ett (1) plaster inneholdende 10 mg

buprenorfinbase/plasterreservoar påført individets hud og bibeholdt i kontakt med huden i en tidsperiode på sju (7) dager.

Det adhesive plaster med medisineringen som testes ble plassert på den høyre midtaksillære linje på nivået til det femte interkostalrommet, ca. kl 0800 på dag 1. Ved plasterpåsetting ble huden vasket med lunkent såpevann, renset med rent vann og lufttørket. Huden ble ikke skrubbet mens den ble vasket. Appliseringsområdet var relativt hårløst. Hår ble ikke klippet eller barbert. Plastrene ble fjernet ca. kl 0800 på dag 8. Etter plasterfjerning ble plasterstedet ikke vasket eller skrubbet før den siste blodprøven for behandlingsperioden var over. Hvert plaster ble plassert ufoldet på sitt avtakbare deksel, og plasteret/avtakbart deksel-enheten ble plassert tilbake i den riktige posen, som deretter ble sendt til et bioanalytisk laboratorium for analyse av resterende buprenorfin.

Blodprøve (10 ml ved hvert tidspunkt) startet på dag 1 og fortsatte deretter ved de følgende tidspunkter: 1 time (predose) og ved regelmessige intervaller deretter i løpet av 7 dagers-doseringsintervallet.

Hudobservasjoner på plasterstedet ble utført av forskere som vurderte hudkvaliteten på stedet for det aktuelle medisineringsreservoar av plasteret ved tid 0 (før plassering av plasteret) og 30 minutter etter fjerning av plasteret. Vurderingsskalaen var som følger: Erytem: 0 = ingen synlig rødhet; 1 = svært svak rødhet (knapt synlig); 2 = svak, men veldefinert rødhet; 3 = moderat intens rødhet; 4 = alvorlig erytem (mørkerød misfarging av huden).

Ødem: 0 = ingen synlig reaksjon; 1 = svært mildt ødem (knapt synlig); 2 = mildt ødem (hjørner av arealet er veldefinert på grunn av merkbar svelling); 3 - moderat ødem (opptil 1 mm svelling i diameter); 4 = alvorlig ødem (mer enn 1 mm svelling i diameter, utstrakt over hjørnene av plasteret).

De følgende farmakokinetiske parametere ble beregnet: AUC(o-siste) (pg-t/ml) - arealet under kurven fra tid null til tid for siste plasmabuprenorfinkonsentrasjon forskjellig fra null, beregnet ved den lineære trapesoidale metode; Cmaks(pg/nil) - maksimal observert plasmabuprenorfinkonsentrasjon i løpet av doseringsintervallet; dersom Cmaksoppstår ved flere enn ett tidspunkt, defineres Tmakssom tidspunktet for første Cmaks; rest buprenorfin gjenværende i anvendte plastre (mg/plaster).

En oppsummering av plasmabuprenorfinkonsentrasjoner (gitt i pikogram pr. milliliter, eller pg/ml) er vist i tabell 1 nedenfor:

standardavvik for gjennomsnittlige blodplasmakonsentrasjoner<4>variasjonskoeffisienten (%)

Gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner fremstilles ytterligere i figur 1 (konsentrasjon pg/ml versus tid (dager)). Det er tydelig fra de farmakokinetiske resultater frembrakt i henhold til eksempel 1 at gjennomsnittlige blodplasmakonsentrasjoner steg jevnt og nådde et maksimum på ca. 3 dagers-tidspunktet for doseringsintervallet (f.eks. ca. 72 timer etter påsetting av plasteret), og deretter forble overraskende relativt stabile gjennom det resterende av doseringsintervallet (f.eks. til ca. 7 dagers-tidspunktet,

168 timer etter initiering av doseringsintervallet). Videre er det klart fra buprenorfinplasmakonsentrasjonene at første ordens kinetikk var til stede under de første 72 timer av doseringsintervallet, og i alt vesentlig nulte ordens kinetikk var til stede deretter.

En oppsummering av de farmakokinetiske parametere frembrakt i eksempel 1 vises i tabell 2 nedenfor:

De følgende farmakodynamiske parametere ble vurdert 5 minutter før hver blodprøve ved å få pasientens svar på flere spørsmål ved å plassere et vertikalt merke ved en passende flekk på en 100 mm visuell analog skala ("VAS"), forankret i én ende ved "ikke i det hele tatt" og i den andre enden ved "grusomt mye". Det første spørsmålet til individet var: "Føler du noen virkning av medikamentet?". Etter at pasienten merket av hans/hennes svar på VAS på dette spørsmål, fremkom svar via VAS i forhold til hvordan individet opplevde (1) kvalme, (ii) svimmelhet og (iii) søvnighet. Resultatene vises i tabell 3. Alle farmakodynamiske parametere ble oppsummert og tabulert. Deretter ble en blandet (lineær eller ikke-lineær) effekt anvendt for å modellere de farmakokinetiske og farmakodynamiske forhold. Resultatene angående farmakodynamiske parametere (VAS) vises i figur 2.

Som det fremgår av resultatene vist i tabell 3, var det bare ett tilfelle av en moderat bivirkning, og ingen tilfeller av alvorlige bivirkninger rapportert blant testindividene under appliseringsintervallet. Fra figur 2 kan det ses at nivået av svimmelhet, kvalme og søvnighet synker betydelig etter 3 dager av doseringsintervallet. Andre bivirkninger, slik som hodepine, oppkast og forstoppelse oppsto også sjelden.

Tabell 4 viser en oppsummering av mengden medikament som ble målt gjenværende i plastrene som ble fjernet fra individene etter 7 dager.

Sammenligningseksempler A- C

En randomisert, overkrysningsstudie med tre (3) behandlinger ble utført på normale frivillige. Behandlingene besto av sammenligningseksempel A (en enkelt applisering av en transdermal buprenorfinavleveringsanordmng), sammenligningseksempel B (en enkelt dose av buprenorfin administrert intravenøst) og sammenligningseksempel C (tre etterfølgende appliseringer hver 3. dag av en transdermal buprenorfinavleveringsanordning anvendt i sammenligningseksempel A). En 10-14 dagers utvaskingsperiode ble innført mellom den første doserings(appliserings)dag for hver behandling. For den transdermale buprenorfinavleveringsanordning ble utvaskingen startet når det tredje sekvensielle plaster ble fjernet. Denne studien var ikke analytisk blind med hensyn til analytiske kjemiske betraktninger og ulike prøvetidspunkter.

Den transdermale buprenorfinavleveringsanordning (plaster) anvendt i sammenligningseksemplene A og C, inneholdt 20 mg buprenorfinbase og fremstilles i henhold til eksempel 1. Det ble vurdert at buprenorifnplaster ifølge sammenligningseksemplene A og C ville frembringe ca. den doble dose og ca. den doble relative frigivelseshastighet sammenlignet med buprenorfinplasteret ifølge eksempel 1. For sammenligningseksemplene A og C ble det vurdert at tilnærmet 1,2 mg buprenorfin ville bli frigitt fra plasteret pr. dag, hvilket er ekvivalent med en intravenøs dose på 0,3 mg hver 6. time. Intravenøse referanseinjeksjoner av buprenorfin (sammenligningseksempel B) var 0,3 mg ("Temgesic", til injeksjon 0,3 mg/ml [1 ml/ampulle]).

I sammenligningseksempel A ble den transdermale buprenorfinavleveringsanordning (enkeltdose) festet til et relativt hårløst område på et individs høyre toraks på nivå med femte interkostalrom på den midtaksillære linje ca. kl 0800 om morgenen på dag 1 og fjernet ca. kl 0800 om morgenen på dag 4. For sammenligningseksempel A (enkeltdose av en transdermal buprenorfinavleveringsanordning) ble blodprøver tatt som følger: dag 1: 0 (transdermal buprenorfinavleveringsanordning festet), 2, 3,4,6, 8,10,12 og 16 timer; dag2: 0, 6,12 timer; dag 3: 0,12 timer; dag 4: 0 (før fjerning), 0,25, 0,5, 0,75,1, 2, 3, 6,12 timer etter fjerning; dag 5: 0,12 timer; dag 6: 0,12 timer; dag 7: 0 timer.

Med hensyn til sammenligningseksempel B ble intravenøs (IV) injeksjon av 0,3 mg buprenorfin infusert i løpet av 2 minutter ca. kl 0800 om morgenen på dag 1 gjennom en "in-dwelling"-kanyle i høyre antikubitalvene. Blodprøver ved 0,3 mg buprenorfin intravenøst ble utført som følger: dag 1: 0,1, 2, 3, 5,10,15,20,25, 30,45 minutter og 1,1,5,2, 3,4, 5, 6,10,12,24 timer; arteriell blodprøve (venstre radialarterie) i de første 4 timer; venøs blodprøve fra 2 timer etter dosering til 24 timer etter dosering. Dermed oppsto arteriell og venøs blodprøvetaking samtidig 2, 3 og 4 timer etter dosering.

Med hensyn til sammenligningseksempel C ble den transdermale buprenorfinavleverings-anordning (tre etterfølgende appliseringer) festet til et relativt hårløst område på et individs høyre toraks på nivå med femte interkostalrom på den midtaksillære linje ca. kl 0800 om morgenen på dag 1 og fjernet ca. kl 0800 om morgenen på dag 4. Den andre transdermale buprenorifnavleveirngsanordningen,

50 ug/t, ble plassert rett ved siden av det første plasteret etter at det første ble fjernet på dag 4 ca. kl 0800 om morgenen og fjernet på dag 7 ca. kl 0800 om morgenen. Den tredje transdermale buprenorifnavleveirngsanordningen, 50 ug/t, ble plassert rett ved siden av det andre plasteret, men ikke på samme sted som det første plasteret, etter at det andre plasteret ble fjernet på dag 7 ca. kl 0800 om morgenen og fjernet på dag 10 ca. kl 0800 om morgenen. Blodprøver for sammenligningseksempel C ble tatt som følger

etter tre etterfølgende appliseringer av transdermale buprenorifnavleveirngsanordrunger: dag 1: 0 (transdermal buprenorfinavleveringsanordning festet), 2, 3,4, 6, 8,10,12 og 16 timer; dag 2: 0, 6,12 timer; dag 3: 0,12 timer; dag 4: 0 (før fjerning) og 2, 3,4, 6, 8,10, 12,16 timer (etter festing av den andre transdermale

buprenorfinavleveringsanordningen); dag 5: 0, 6,12 timer; dag 6: 0,12 timer; dag 7:

0 (før fjerning) og 2, 3,4, 6, 8,10,12,16 timer (etter festing av den tredje transdermale buprenorfinavleveringsanordningen); dag 8: 0,6,12 timer; dag 9: 0,12 timer; dag 10: 0 (før fjerning av transdermal buprenorfinavleveringsanordning) og 0,25,0,5, 0,75,1,2, 3,6,12 timer (etter fjerning); utvaskingsperioden startet etter plasterfjerning på dag 10; dag 11: 0,12 timer; dag 12: 0,12 timer; og dag 13: 0.

De farmakokinetiske variabler bestemt for sammenligningseksemplene A-C var som følger: AUC(o-siste): pg-t/ml - arealet under kurven beregnet ved den lineære trapesoidale metode, opp til siste observerte verdi;

AUC(inf): pg-t/ml - arealet under kurven beregnet ved hjelp av den lineære trapesoidale metode;

Cmaks: pg/ml - maksimum målte plasmabuprenorfin i løpet av den spesifiserte tidsperiode;

Tmaks: timer - tid for måling av maksimumsplasmabufrenorfin; når maksimumsverdien oppstår ved flere enn ett tidspunkt, defineres Tmakssom det første tidspunktet med denne verdi;

T(i/2)eim: plasmahalveringstid for buprenorfineliminering, definert som In2/Keim, der Keimer den tilsynelatende første ordens eliminasjonskonstant. Eliminasjons- hastighetskonstanten fremkommer ved vinkelkoeffisienten på den siste del av plasmakonsentrasjonstidskurven bestemt ved regresjonsanalyseteknikker;

T(i/2)abs: absorpsjonshalveringstiden for transdermal buprenorfineliminering, definert som ln2/KabS, der KabSer den tilsynelatende første ordens absorpsjonskonstant. Absorpsjonshastigheten ble beregnet bare for det transdermale buprenorfin;

Cl: ml/min eller l/t - total clearancekarakterisert vedrensing av det hypotetiske plasmavolum av medikament pr. tidsenhet;

Va: 1 eller l/kg - hypotetisk volum der medikamentet distribueres i kroppen; og

absorpsjonshastighet: u.g/t - den hastighet som buprenorfin trenger inn i systemisk sirkulasjon med.

Plasmakonsentrasjonsdata ble analysert ved hjelp av standard, ikke-avdelingsvise og avdelingsvise, teknikker for å avlede farmakokinetiske parametere. I tillegg ble ulike eksploratoriske fremgangsmåter omfattende tilpasning av intravenøse data til farmakokinetiske modeller for å bestemme hvilken modell som best beskriver dataene, og dekonvolveirngsanalyser for å bestemme absorpsjonshastigheten, utført. Andre parametere, slik som clearance, distribusjonsvolum, absorpsjonshastighet, mengde absorbert og biotilgjengelighet ble bestemt ved enten standard, ikke-avdelingsvise eller avdelingsvise, analyser eller eksploratoriske fremgangsmåter. De intravenøse data ble også analysert ved hjelp av avdelingsvise modelleringsteknikker.

En oppsummering av plasmabuprenorfirikonsentrasjoner for sammenligningseksempel A vises i tabell 5 nedenfor:

En oppsummering av plasmabuprenorfinkonsentrasjoner (pg/ml) for sammenligningseksempel C ved hvert prøvetidspunkt vises i tabell 6 nedenfor:

En oppsummering av gjennomsnittlige plasmabuprenorfinkonsentrasjoner (pg/ml) ved hvert prøvetidspunkt for sammenligningseksempel B (buprenorfin intravenøst, 0,3 mg enkeltdose) vises i tabell 7 nedenfor:

En oppsummering av gjennomsnittlig maksimal konsentrasjon (Cmaks) for sammenligningseksemplene A-C målt i pg/ml vises i tabell 8 nedenfor:

En oppsummering av Tmaks-verdier fremskaffet i sammenligningseksemplene A-C vises i tabell 9 nedenfor:

Tabell 10 viser en oppsummering av arealet under kurven (AUC) (O-t) for sammenligningseksemplene A-C:

Farmakodynamikken ble bestemt via VAS-"medikamenteffekt"-observasjoner. Individet ble spurt: "Føler du noen virkning av medikamentet?". Individet vurderte spørsmålet ved å plassere et vertikalt merke langs en 100 mm visuell analog skala

(VAS) forankret i den ene enden ved "ikke i det hele tatt" og i den andre enden ved "grusomt mye". "Medikamenteffekt"-spørsmålet ble vurdert rett før hver blodprøve under studien. Følgende bivirkninger ble utløst rett før blodprøvetaking ved anvendelse av VAS: kvalme; svimmelhet og søvnighet. Asymmetriske blodprøver ble anvendt i studien på grunn av antall prøvetidspunkter.

De farmakokinetiske resultater (konsentrasjon i pg/ml versus timer) for sammenligningseksemplene A-C vises i henholdsvis figurene 3-5. Figur 4 viser plasmakonsentrasjonen frembrakt dividert med 100. De farmakodynamiske resultater (PD-variabler (VAS)) for sammenligningseksemplene A-C vises i henholdsvis figurene 6-8.

Med hensyn til figur 5 antas det at en buprenorfinplasmakonsentrasjon på 100 pg/ml er en minste effektiv konsentrasjon, og kurven demonstrerer huddepoteffekten beskrevet heri. Ved å undersøke slutten av kurven fra tidspunktet der den transdermale avleveringsanordning fjernes fra pasientens hud, synes det som om buprenorfinplasmanivåer ved eller over 100 pg/ml opprettholdes i omtrent ytterligere 24 timer (det vil si fra 216 timer til 240 timer). Følgelig bør det begrunnes at det er en analgesi i ytterligere 24 timer etter fjerning av anordningen fra pasientens hud. Sikkert er det at det er en buprenorfinplasmakonsentrasjon som eksisterer under den tidsperioden som en fagperson innen teknikken ville assosiere med analgesi. Gitt reseptorbindingsegenskapene til dette medikament og det faktum at det er blitt rapportert at den kliniske halveringstid av dette medikament kan være flere dager, er det i tillegg mulig at analgesi kan opprettholdes selv for lenger enn 7 dager (f.eks. ca. 10 dager) når det antas at anordningen fjernes fra huden 7 dager etter initiell påføring.

Sammenlieningseksempler D- F

Bioekvivalenten mellom en transdermal buprenorfinavleveringsanordning ifølge eksempel 1 er sammenlignet med identisk fremstilte plastre med ulik størrelse og derfor ulik mengde buprenorifninnhold.

Sammenligningseksempel D benytter et plaster med identisk størrelse og inneholdende den samme mengde buprenorfin som eksempel 1. Det totale buprenorfin inkludert i det transdermale plaster er 10 mg, det aktive overflateareal er 12,5 cm , og plasterstørrelsen er 30,6 cm<2>.1 sammenligningseksempel E benyttes to plastre, hvert plaster inkluderer totalt ca. 5 mg buprenorfin, og har et aktivt overflateareal på 6,25 cm og en plasterstørrelse på 19,4 cm<2>. Sammenligningseksempel F tillater bestemmelse av doseproporsjonaliteten av en transdermal buprenorfinavleveringsanordning (plaster) som har dobbel dose sammenlignet med eksempel 1.1 sammenligningseksempel F er det totale buprenorifmnnhold i det transdermale plaster 20 mg, det aktive overflateareal er på 25 cm<2>og plasterstørrelsen 51,8 cm<2>. Studien ble utført via en treveis overkrysningsdesign. Plastrene ble værende på plass i 72 timer og deretter fjernet.

Tabell 11 viser en oppsummering av gjennomsnittlige

plasmabuprenorfinkonsentrasjoner (pg/ml) ved hvert prøvetidspunkt for sammenligningseksempel D:

Tabell 12 viser en oppsummering av de farmakokinetiske parametere for sammenligningseksempel D:

Tabell 13 viser en oppsummering av gjennomsnittlig plasmabuprenorfinkonsentrasjon for sammenligningseksempel E:

Tabell 14 viser en oppsummering av de farmakokinetiske parametere for sammenligningseksempel E:

Tabell 15 viser en oppsummering av gjennomsnittlig plasmabuprenorifnkonsentrasjon for sammenligningseksempel F:

Tabell 16 viser en oppsummering av dosekorrigerte farmakokinetiske parametere for sammenligningseksempel F. Verdiene er beregnet basert på en Cmaks-verdi som er halv-parten av den aktuelle rapporterte verdi:

Tabell 17 viser en oppsummering av buprenorfinplasterrestene for hvert av sammenligningseksemplene D-F:

De farmakokinetiske resultater (konsentrasjon i pg/ml versus timer) for sammenligningseksemplene D-F er vist i henholdsvis figurene 9-11. De farmakokinetiske resultater (PD-variabler (VAS)) for sammenligningseksemplene A-C er vist i henholdsvis figurene 12-14.

Konklusjoner

For enkelt å vurdere resultatene frembrakt ved å sammenligne fremgangsmåten ved anvendelse av foreliggende oppfinnelse med sammenligningseksemplene er de følgende tabeller laget.

Tabell 18 viser en direkte sammenligning av plasmakonsentrasjonene frembrakt i eksempel 1 (et 10 mg buprenorfinplaster opprettholdt i kontakt med individets hud i 7 dager) med sammenligningseksempel A (20 mg buprenorfinplaster bibeholdt på individets hud i bare 3 dager, deretter fjernet) og med sammenligningseksempel C (tre etterfølgende påføringer av et 20 mg buprenorfinplaster bibeholdt på individets hud i bare 3 dager, deretter fjernet). For å sammenligne plasmakonsentrasjonene presenteres også plasmakonsentrasjonene fra sammenligningseksemplene A og C ved 50 %-konsentrasjonene for hvert tidsintervall:

Dataene presentert i tabell 18 viser overraskende at plasmanivåer som effektivt frembringer analgesi, var1eksempel 1 (plaster bibeholdt på huden i 7 dager) selv 7 dager etter påsetting av plasteret; mens i sammen eksempel A (plaster fjernet etter 3 dager) falt blodnivåene dramatisk med en gang plasteret ble fjernet, sli! nivåer som ville være indikative for ineffektiv behandling for dosen av buprenorfin, oppsto kort tid etter f plasteret. På den annen side er det, når det gjelder sammenligningseksempel C, tydelig at plasmanivåene f fra 3 dagers sekvensiell administrering av buprenorfinplaster resulterte i en signifikant økning i Cmaks-niv£ hver dag av doseringsintervallet. Dette faktum bekreftes ved den grafiske fremstilling av plasmakonsentra tid for sammenligningseksempel C, vist i figur 3.1 motsetning forble plasmanivået i eksempel 1 på et ves< løpet av tidsrommet på 72 timer til 168 timer etter påføring av plaster. Resultatene indikerer at fremgangs: anvendelse av foreliggende oppfinnelse har den overraskende fordel at den reduserer total plasmakonsent buprenorfin nødvendig for å tillate at pasientene opplever effektiv analgesi. Når VAS-resultatene grafisk i eksempel 1 videre sammenlignes med sammenligningseksempel C, er det tydelig at bivirkningene var bet redusert ifølge fremgangsmåten i eksempel 1 i løpet av 7 dagers-doseringsintervallet. Ytterligere fordeler oppfinnelsen med hensyn til andre administrasjonsmåler enn transdermalt, der store plasmakonsentrasjoni oppnådd i tidligere kjent teknikk, f.eks. ved intravenøs dosering, kan unngås. I sammenligningseksempel'. en Cmakshøyere enn ca. 30 000 pg/ml frembrakt.

Tabell 19 viser en direkte sammenligning av plasmakonsentrasjonene i eksempel 1 (et

10 mg buprenorfinplaster bibeholdt i kontakt med individets hud i 7 dager) med

sammenligningseksempel D (samme 10 mg buprenorfinplaster bibeholdt på individets

hud i bare 3 dager, deretter fjernet) og med sammenligningseksempel E (to 5 mg buprenorfinplastre bibeholdt på individets hud i bare 3 dager, deretter fjernet):

Resultatene vist i tabell 19 bekrefter at fremgangsmåten ved anvendelse av foreliggende oppfinnelse frembringer effektive plasmanivåer i løpet av 7 dagers-perioden; mens dersom plasteret inneholdende den samme dose fjernes etter 3 dager, faller buprenorfinplasmanivåene raskt i løpet av det neste 24 timers intervall til nivåer som vil være indikative for ineffektiv behandling for dosering av buprenorfin. Dette resultat er overraskende sett i lys av det faktum at plastrene opprinnelig ble utformet for å frembringe effektive analgesinivåer av buprenorfin bare for en 3 dagers periode - disse plastrene er ikke utformet for å frembringe effektive plasmanivåer av buprenorfin over en vesentlig lengre tidsperiode. (Det må bemerkes at de absolutte gjennomsnittlige plasmanivåer i eksempel 1 og sammenligningseksemplene ikke er direkte sammen-lignbare, da disse resultater er tatt fra ulike studier som involverer ulike individer etc.)

Ytterligere overraskende resultater er tydelige fra dataene vist i tabell 20 nedenfor, som sammenligner mengden buprenorfin gjenværende i de transdermale avleveringsanordninger i eksempel 1 med spesielle sammenligningseksempler, så vel som deres relative frigivelseshastigheter:

Den totale mengde buprenorfin frigitt i eksempel 1 (1,40 mg) kan uttrykkes som 0,2 mg buprenorfin administrert pr. dag, som et gjennomsnitt i løpet av 7 dagers-doseringsintervallet. I motsetning frigir sammenligningseksempel E (samme plaster over 3 dager) totalt 1,23 mg, som kan uttrykkes som 0,41 mg buprenorfin administrert pr. dag. Sammenlignes den kumulative mengde frigitt i eksempel 1 med sammenligningseksempel D, blir det klart at foreliggende oppfinnelse resulterer i halve dosen (mg/plaster/dag) som ville bli administrert basert på tidligere kjent metodologi. Videre er det klart at nesten hele buprenorfindosen i eksempel 1 frigis i løpet av de første 72 timer (3 dager) -1,23 mg frigitt fra 10 mg-plasteret i løpet av 3 dager er 87,86 % av de 1,4 mg frigitt fra samme plaster i løpet av 7 dager. Det er overraskende at analgesi kan opprettholdes ved den svært lave mengden buprenorfin frigitt fra 10 mg-plasteret i løpet av 72-168 timers-doseringsintervallet.

Videre indikerer resultatene at i løpet av de første 72 timer frigis buprenorfin vesentlig ifølge første ordens kinetikk, mens i løpet av 72-168 timers-tidsperioden etter administrering frigis buprenorfin vesentlig ifølge nulte ordens kinetikk. Dette bekreftes ved plasmakonsentrasjonskurven vist for eksempel 1 i figur 1. Følgelig oppnås i løpet av de første 72 timer etter administrering en relativ frigivelseshastighet på 17,1 \ ig/ t (1,23 mg dividert med 72 timer); mens fra 72 til 168 timer etter administrering kan den relative frigivelseshastighet senkes til bare 1,77 ug/t (1,40 mg minus 1,23 mg = 0,17 mg dividert med 96 timer), samtidig som effektive analgesinivåer av buprenorfin opprettholdes hos humane pasienter.

Claims

1. Transdermal avleveringsinnretning inneholdende buprenorfin for anvendelse ved behandling av smerte i et doseringsintervall på 7 dager, idet den transdermale avleveringsinnretningen omfatter et lag innbefattende 10 vekt-% buprenorfinbase, 10 vekt-% levulinsyre, 15 vekt-% oleyoleat, 55 vekt-% polyakrylat og 10 vekt-% polyvinylpyrrolidon.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av den transdermale avleveringsinnretningen for anvendelse ved behandling av smerte ifølge krav 1, hvor laget kan oppnås ved å blande 1139 g av en 47,83 vekt-% polyakrylatløsning, 100 g levulinsyre, 150 g oleyloleat, 100 g polyvinylpyrrolidon, 150 g etanol, 200g etylacetat og 100 g buprenorfinbase inntil alle faste stoffer er oppløst, anbringelse av blandingen på en folie slik at overflatevekten av det tørkede laget av pasta vil være 80 g pr. m<2>, og fjernelse av løsningsmidlene og smelting av levulinsyren ved tørking av blandingen for å oppnå laget.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvor polyakrylatløsningen er en løsning av selvnettverksdannende akrylatkopolymer av 2-etylheksylakrylat, vinylacetat og akrylsyre i etylacetat: heptan : isopropanol: toulen : acetylacetonat i forholdet på 37 : 26 : 26 : 4 : 1 som oppløsende middel.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 eller 3, hvor komponentene homogeniseres, blandingen omrøres i omkring 2 timer, undersøkes deretter visuelt for å bestemme om alle faste stoffer er oppløst før blandingen anbringes på foilen.

5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 2 til 4, hvor foilen er en 420 mm bred, transparent polyesterfoile, som kan oppløses igjen ved behandling med silikon og tjener som et beskyttende lag.

6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 2 til 5, hvor tørkingen utføres med oppvarmet luft som føres over det fuktige laget.

7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 2 til 6, hvor den samlede mengden buprenorfin innbefattet i den transdermale avleveringsinnretningen er 10 mg, og det aktive overflatearealet er 12,5 cm<2>.