CN101330903B - 防滥用的经黏膜给药装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于易被滥用药物给药并具有较低的违法滥用可能的固体药物剂型。该剂型作为生物可蚀性的经黏膜输送装置存在，该装置包括易被滥用药物和与防滥用基质相结合的该易被滥用药物的拮抗剂。本发明装置可为层状薄膜或片剂形式。在以非滥用方式应用时，本装置粘附于黏膜表面，提供药物的经黏膜给药，而拮抗剂仅最低限度地被吸收进入体循环。

Description

防滥用的经黏膜给药装置
相关申请
本专利申请要求2005年12月13日提交的美国临时专利申请第60/750,191号和2006年2月2日提交的美国临时申请第60/764,619号的权利和优先权。这些申请的内容以引用的方式全部并入本文中。
背景技术
阿片类药物或阿片类药物激动剂主要指一类表现出阿片或吗啡样特征的药物。阿片类药物可用作中度到强镇痛药，但它还具有另外的药理学作用，包括嗜睡、呼吸抑制、情绪改变和无意识丧失的精神恍惚。阿片类药物包含20种以上的不同生物碱。吗啡、可待因和罂粟碱均包括在这类物质中。随着具有吗啡样作用的全合成物质出现，术语“阿片类药物”通常被保留作为对能与阿片类受体几种亚型中任何一种立体特异性结合并产生激动作用的所有外源性物质的类名。
重复应用阿片类药物造成药物的耐受和生理依赖的可能是所有阿片类药物的特征，且造成心理依赖(即成瘾)的可能性是在采用阿片类药物治疗疼痛时主要关心问题之一。与阿片类药物的使用相关的另一主要关注点是药物使用从疼痛受治者向以消遣为目的的其他人(非受治者)(如成瘾者)转移。
在阿片类药物成功减轻并防止中、重度疼痛的同时，它们也被滥用以获得麻醉或欣快的状态。然而滥用者通过口服摄取这类药物通常不会引起他们预期的欣快感，即使是摄取极大滥用量，因为这类药物在途径胃肠道时吸收很少。
由于特定剂量的阿片镇痛剂在肠道外给药时的效力远强于相同剂量的口服给药，因而一种滥用口服药剂的形式包括从剂型中提取阿片类药物，再将阿片类药物进行注射(采用任意适合的注射媒介物)以 获得“快感”。这种提取通常很简单，采用水性液体或适合溶剂溶解剂型即可。但是，口服阿片制剂不仅能通过注射途径滥用，在受治者或成瘾者在任意服药间隔中自行口服超过规定口服剂量的药物时，还可通过经口途径滥用。另一种滥用方式中，滥用者将相应的剂型粉碎，如研磨，然后服用，例如吸食。还有另一种滥用方式，从粉碎剂型所得的粉末中提取阿片类药物(溶于任意适合的液体中)，再吸食(溶解的或粉末状)阿片类药物。与口服相比，这些给药方式可加速提高易被滥用药物的水平，从而向滥用者提供其预期的效果。
已做过一些改进以试图减轻或减少阿片类药物滥用的问题。例如，美国专利第5,866,164号提出一种两层核心的经口渗透治疗系统，其中面向系统开口的核心第一层包含阿片类镇痛剂，第二层包含该阿片类镇痛剂的拮抗剂并同时发挥推进功能，即将镇痛剂从对应层中排出至系统开口之外。美国专利第6,228,863描述了一种含有阿片类激动剂和阿片类拮抗剂组合的口服剂型，选择该制剂是因为，两种化合物在各种情况下只能从该剂型中同时被提取，此后还至少需要两步操作才可将它们分离。
美国专利第4,582,835描述了一种通过舌下给予有效剂量的丁丙诺啡与纳洛酮来治疗疼痛的方法。美国专利第6,277,384还披露了一种包括按特定比例组合的阿片类激动剂和阿片类拮抗剂的剂型，当给予成瘾者时会发挥负效应。美国专利申请公开文献第2004/0241218披露了一种包括灭活剂-如能够与阿片类药物交联的物质-的透皮系统以防止滥用。这种透皮制剂也可包括拮抗剂。
发明内容
本发明提供了一种生物可蚀性的防滥用经黏膜给药装置以及使用该装置进行治疗的方法。本发明的给药装置提供了降低的违法滥用可能性，特别适用于例如阿片类药物经黏膜给药。本发明的经黏膜给药装置主要包括药物和容纳于装置内的该药物的拮抗剂，以此阻止药物滥用。
因此，例如打算从本发明的经黏膜装置中提取易被滥用的药物进行注射(如通过将经黏膜装置部分或全部溶于水或其他溶剂以提取药物)的违法意图可被同时提取出的拮抗剂所阻止。产品中所含拮抗剂的用量要能阻断在药物单独注射给药时可能产生的任何心理药物作用。拮抗剂通常与防滥用的基质结合，并且它不干扰药物经黏膜给药。
本发明装置的一个优点是该装置通常包括防滥用基质，在以非滥用方式使用该装置时基质不会有效地释放拮抗剂。美国专利第4,582,384号和美国专利第6,227,384号中所述的剂型，即使在正当给药时也会释放相应的拮抗剂与阿片类药物一同进入黏膜。这会削弱阿片类镇痛剂的活性，因而常常需要增加剂型中的药物用量以使受治者获得满意疗效。与不含阿片拮抗剂的剂型相比，出现不良伴随症状的风险也增加。而且，当这种剂型在正确给药时，希望不会进一步增加由于释放大量阿片拮抗剂而对受治者造成的应激。
本发明装置的一个优点是该装置具有生物可蚀性，因此它在使用之后不需要清除。
因此一方面，本发明包括生物可蚀性的防滥用给药装置。该装置主要包括经黏膜给药组合物和防滥用基质。经黏膜给药组合物包括易被滥用的药物，而防滥用基质包括易被滥用药物的拮抗剂。例如，该给药装置可以是黏膜粘附给药装置、口腔给药装置、和/或舌下给药装置。在某些实施方式中，拮抗剂基本不可经黏膜利用。在另一些实施方式中，装置基本不含有灭活剂。
在某些实施方式中，防滥用基质是一层或涂层，例如至少部分邻近拮抗剂设置的水可蚀性涂层或层。在某些实施方式中，防滥用基质为可水解的、水可蚀的或水溶性基质，例如离子交换聚合物。在某些实施方式中，给药装置的剂型是片剂、锭剂、薄膜、贴片(disc)、胶囊或聚合物的混合物形式。
在某些实施方式中，装置包括黏膜粘附层。在某些实施方式中，装置包括黏膜粘附层和非粘性背衬层。在其它实施方式中，装置包括位于黏膜粘附层和背衬层之间的第三层。在某些实施方式中，易被滥用药物和防滥用基质任一个或两者被掺入在黏膜粘附层。在某些实施方式中，防滥用基质掺入在背衬层。在某些实施方式中，易被滥用药物和防滥用基质任一个或两者被掺入在第三层。在某些实施方式中，防滥用基质为第三层。在某些实施方式中，易被滥用药物和防滥用基质任一个或两者被掺入在这里提及的层的任意组合中。在某些实施方式中，易被滥用药物掺入在黏膜粘附层，防滥用基质掺入在背衬层。
在某些实施方式中，防滥用基质以低于背衬层、黏膜粘附层、第三层或其任意组合的速率消蚀。
在某些实施方式中，易被滥用的药物可以是，但不限于阿片制剂和阿片类药物，例如阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿扑吗啡、阿尼利定、阿朴可待因、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、cyclorphan、环丙诺啡、地素吗啡、右吗拉胺、右丙氧芬、地佐辛、地恩丙胺、海洛因、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙多、依他佐辛、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、芬太尼、芬坎法明、苯丙胺乙茶碱、氢可酮、氢吗啡酮、羟甲基吗啡喃、羟哌替啶、异美沙酮、左美沙酮、左芬啡烷、左啡诺、洛芬太尼、马吲哚、哌替啶、美他佐辛、美沙酮、甲基吗啡、莫达非尼、吗啡、纳布啡、尼可吗啡、去甲美沙酮、去甲吗啡、阿片、羟可酮、羟吗啡酮、福尔可定、普罗法多、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲马多，以及相应的衍生物、生理可接受的化合物、盐和碱。
在某些实施方式中，拮抗剂包括，但不限于阿片制剂或阿片类药物拮抗剂，例如纳洛酮、纳曲酮、纳美芬、纳美酮、烯丙吗啡、纳布啡、环佐辛、左洛啡烷和它们的生理可接受的盐和溶剂化物。
在某些实施方式中，防滥用基质包括，但不限于部分交联聚丙烯酸、聚卡波非(polycarbophilTM)、聚维酮(providoneTM)、交联羧甲基纤维素钠、明胶、壳聚糖、AmberliteTM IRP69、DuoliteTMAP143、AMBERLITETM IRP64、AMBERLITETM IRP88和它们的组合。在另一些实施方式中，防滥用基质包括，但不限于藻酸盐、聚氧化乙烯、聚乙二醇、聚交酯、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、聚ε-己内酯、聚原酸酯、聚酸酐及衍生物、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、和羧甲基纤维素钠、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚环氧乙烷、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物、胶原及衍生物、明胶、白蛋白、聚氨基酸及衍生物、聚膦腈、多糖及衍生物、甲壳质、或壳聚糖生物粘附聚合物、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠和它们的组合。
在某些实施方式中，该装置比易滥用药物单独使用较不易受滥用。在其它实施方式中，当以滥用方式使用时，易被滥用药物的效力维持在30％以下。在某些实施方式中，若以滥用为目的进行溶解时，拮抗剂和易被滥用药物会以基本相同的速率释放。在某些实施方式中，在溶解于水时拮抗剂和易被滥用药物会以基本相同的速率释放。在另一些实施方式中，拮抗剂释放与易被滥用药物释放的比例不低于约1∶20。
在某些方面，本发明提供了一种治疗受治者疼痛的方法。该方法包括给予这里所述的任意装置来治疗疼痛。在某些实施方式中，拮抗剂被受治者吸收进入体循环的程度低于约15％(重量比)。在某些实施方式中，易被滥用药物的剂量在约50μg-约10mg之间。
在某些方面，生物可蚀性的防滥用给药装置包括：一叠层薄膜，其具有至少一层待与黏膜表面接触的生物可蚀性黏膜粘附层，和至少一层生物可蚀性的非粘性背衬层，其中至少一种易滥用药物被掺入在至少黏膜粘附层中，并且包括易被滥用药物的拮抗剂的防滥用基质被掺入在任意层或所有层中。
附图简要说明 
图1以图解表明对受治者在给予安慰剂、仅芬太尼和不同比例的芬太尼与纳洛酮时所感受的正效应和负效应的测定。
具体实施方式
遭受疼痛(如癌症疼痛)的患者由于受治者长期使用麻醉剂控制疼痛而一般具有阿片类药物耐受。并且，由于对阿片类药物的耐受，经黏膜阿片类药物(如芬太尼)治疗突发性疼痛(例如异常活动相关的疼痛)所需剂量升高。事实上，常常会使用接近一毫克的用量，这一剂量对于没有阿片类药物耐受的人可能是致命的。装置中含有这一数量的强力麻醉剂使得该装置可能被通过预定的给药途径以及通过提取芬太尼供注射或吸食而移用及滥用。
注射滥用可通过向制剂中加入拮抗剂(如纳洛酮)以防止或减少发生，拮抗剂可阻断注射的阿片类药物的精神药物效应。
因此，本发明涉及新型给药装置，为易被滥用药物提供经黏膜输送，同时减少-及在某些实施方式中消除-药物滥用可能性。该给药装置主要包括易被滥用药物和至少一种整合于装置中(例如多层经黏膜输送装置)的该药物的拮抗剂，以防止药物滥用。利用本发明可以阻止多种、非限定性方式的药物滥用。在某些实施方式中，拮抗剂可防止药物滥用是因为从经黏膜给药装置中提取药物的尝试会同时将拮抗剂提取出来，后者可阻断药物的预期效应。在其他实施方式中，易被滥用药物和拮抗剂被掺入于本发明给药装置中的相同层或不可分的不同层中，因而它们不能够相互分离，例如通过将一层与装置剥离。
然而当按预定目的使用时，易被滥用药物将通过黏膜被输送，例如通过贴附于口腔黏膜，药物由此进入体循环。拮抗剂与防滥用基质结合，例如分散于包衣微粒中或者与妨碍或阻止黏膜吸收的聚合物(如高分子量聚合物或离子交换聚合物)进行化学结合。在某些实施方式中，以非滥用方式使用时拮抗剂基本不可经黏膜利用。不希望局限于任何特定理论，可以认为在以非滥用方式使用时阿片类拮抗剂会被吞下，例如作为存在于不与黏膜接触的层或基质中的非结合拮抗剂，和/或作为完整的微囊、聚合物结合微粒或一些难于黏膜给药的其他形式。由于阿片类拮抗剂在胃肠道吸收极少，其在体循环中的含量低于能够产生显著对抗药物的药理作用的水平，因此在这种情形下拮 抗剂是相对无活性的。
为了更加清楚和简明地描述权利要求的主题，下列定义将对本文所使用术语的意义提供指导。
本文中可交替使用的术语“易被滥用药物”或“药物”是指能够促使滥用、过度使用后会产生高耐受性、和/或化学或生理依赖性的任何药学活性物质或试剂。易被滥用药物包括，但不限于治疗疼痛的药物，如阿片类镇痛剂和阿片类药物或阿片制剂。
本文所使用的术语“拮抗剂”是指一类可导致活性剂不能产生药理作用、抑制特定受体的激动剂(如易被滥用药物)的功能或者产生不良药理作用的物质。例如，在某些实施方式中，当以滥用方式使用时，拮抗剂将以一定量释放以有效地减轻所述阿片类激动剂的副作用，或产生不良作用如抗镇痛、痛觉增敏、超兴奋、生理依赖、耐受或它们的任意组合。不局限于任何特殊理论，可以认为拮抗剂通常不会改变易被滥用药物自身的化学结构，而是至少部分地通过作用于受治者而发挥作用，例如通过与受体结合而干扰激动剂的作用。拮抗剂可与激动剂竞争特异结合位点(竞争性拮抗剂)，和/或结合于与激动剂不同的结合位点，通过其他结合位点(非竞争性拮抗剂)干扰激动剂的作用。拮抗剂的非限定性实例包括阿片中和抗体；麻醉性拮抗剂如纳洛酮、纳曲酮和纳美芬；致烦躁或兴奋剂如东莨菪碱、氯胺酮、阿托品或芥子油；或它们的任意组合。在一种实施方式中，拮抗剂为纳洛酮或纳曲酮。
本文所使用的术语“生物可蚀性的”是指本发明装置可使装置的固体或半固体部分通过表面浸蚀、生物浸蚀、和/或本体分解的方式降解为足够小的体积以至于能被吞下的性质。本体分解是整个基质中的材料(如聚合物)以相当均一的方式发生降解的过程。其结果是分子量(Mn)降低而物理性质尚未改变，随后由于唾液或水渗入到装置的过程快于装置转化为唾液或水溶性形式而发生碎裂。生物浸蚀或表面浸蚀通常在唾液或水渗入材料的速率低于材料转化为唾液或水溶性物质时发生。生物浸蚀的结果通常是随着时间材料变薄，但依旧保 持着本体的完整性。应当理解“生物可蚀性的”是指装置整体而言的，不是必须指它的单个组分。例如，如果拮抗剂是经微囊化或包衣的，该微囊或包衣可以是或不是生物可蚀性的，但装置整体可以是生物可蚀性的，从而当装置被浸蚀后，完整的微囊化或包衣拮抗剂即被吞下。这可能是有利的，因为装置被浸蚀而微囊化或包衣的拮抗剂可被完好无缺的输送至胃肠道，即不通过黏膜。术语“生物可蚀性的”意图包括多种物质清除方式，如酶和非酶水解、氧化、酶辅助氧化、磨损、降解和/或溶解。
生物可蚀性材料通常基于它们的降解特性进行选择，要求能为特定应用提供足够长的功能性使用寿命。在应用本发明时，功能性使用寿命在1分钟至10小时较为合适。在某些实施方式中，功能性使用寿命约为2分钟。在某些实施方式中，功能性使用寿命约为5分钟。在某些实施方式中，功能性使用寿命约为10分钟。在某些实施方式中，功能性使用寿命约为15分钟。在某些实施方式中，功能性使用寿命约为20分钟。在某些实施方式中，功能性使用寿命约为30分钟。在某些实施方式中，功能性使用寿命约为45分钟。在某些实施方式中，功能性使用寿命约为60分钟。在某些实施方式中，功能性使用寿命约为2小时。在某些实施方式中，功能性使用寿命约为3小时。在某些实施方式中，功能性使用寿命约为4小时。在某些实施方式中，功能性使用寿命约为5小时。在某些实施方式中，功能性使用寿命约为10小时。在本文所列的范围和数值之间的所有范围和数值均包含于本发明范围内。例如，使用寿命在约5-约45分钟、约6-约53分钟、约13-约26分钟之间等均包含在本发明范围内。更短或更长的时间也是适宜的。
生物可蚀性材料包括但不限于聚酸酐的聚合物、共聚物和混合物(如采用熔融聚合、溶液聚合，或使用偶联剂、芳香酸、脂肪族二元酸、氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸制备的，和它们的共聚物)；环氧端基聚合物与酸酐的共聚物；聚原酸酯；α-羟酸的均聚物和共聚物，包括乳酸、羟乙酸、ε-己内酯、γ-丁内酯和δ-戊内酯；α-羟基 链烷酸酯的均聚物和共聚物；聚磷腈；聚氧化烯，例如1-4碳烯，作为均聚物和共聚物包括接枝共聚物；聚氨基酸，包括拟聚氨基酸；聚二氧杂环己酮；和聚乙二醇与上述任意物质的共聚物。
如无特别指明，本文所使用的冠词“一(a)”和“一(an)”指“一个或多个”或“至少一个”。更确切地说，由不定冠词“一(a)”和“一(an)”所指的本发明任意要素不排除存在一个以上要素的可能性。
术语“防滥用基质”主要指与易被滥用药物的拮抗剂相结合的基质。防滥用基质是当装置以滥用方式(例如溶于水中试图提取药物、使溶解、打开、咀嚼和/或切开)使用时能有效释放拮抗剂的基质，因而，例如拮抗剂被同时提取并改变或阻断药物的效应。然而在按预定目的使用时，例如以非滥用方式使用时，防滥用基质不会有效释放拮抗剂。例如，拮抗剂转而保持在基质中并输送至不易被吸收的胃肠道，因此通过黏膜和/或胃肠道运送至机体的拮抗剂的含量不会显著阻断或改变药物效应。
术语“基本不可经黏膜利用”用于形容拮抗剂时是指在以非滥用方式使用时，本发明的组合物和装置中含有的拮抗剂经黏膜获得的数量不会或者微不足道地影响易被滥用药物的功效或者影响微不足道。不希望被任何特殊理论所束缚，可以认为拮抗剂经黏膜进入机体受阻或减缓，但仍可通过其他给药途径获得(如吞下或溶解)，这保证了易被滥用药物以经黏膜组合物的形式可有效发挥作用，而以滥用方式时则阻碍组合物的使用。更确切地说，应理解为在本发明组合物被滥用时拮抗剂将影响易被滥用药物的功效。在非滥用情形下，拮抗剂不会或者仅微不足道地发挥作用，例如被吞下时。在某些实施方式中，低于约25％的拮抗剂(与易被滥用药物的重量比)以非滥用方式(如经黏膜)运送。在另一些实施方式中，低于约15％的拮抗剂经黏膜运送。在再另一些实施方式中，低于5％的拮抗剂经黏膜运送。在某些实施方式中，低于2％的拮抗剂经黏膜运送。在再另一些实施方式中，低于1％的拮抗剂经黏膜运送。
因此，在某些实施方式中，若装置为多层贴片或薄膜，防滥用基质是一层或掺入在被置于黏膜粘附层和背衬层之间的一层中。在另一些实施方式中，防滥用基质被掺入在背衬层中。不希望被任何特殊理论所束缚，可以认为拮抗剂将不能以任何有效的量经黏膜进入体循环中，因为它将被冲入胃肠道，例如吞下。在某些实施方式中，防滥用基质为涂层或可水解基质，例如离子交换聚合物。涂层或可水解基质应加以选择，使其溶解慢于上述背衬层。还可以另外地或替代地选择涂层或可水解基质，使其溶解慢至完全不释放出拮抗剂。不限定本发明，可以认为拮抗剂可以作为游离拮抗剂或作为包衣或其他包埋形式-例如通过部分离子交换聚合物-的部分被冲入胃肠道。应理解层、涂层和可水解基质均为示例性的，利用本发明的教导可以使用其他的防滥用基质。
本文使用的术语“滥用方式”是指不按预定目的的方式使用该给药装置，例如以不经黏膜方式或未被医师规定的其他方式。在某些实施方式中，滥用方式包括从输送装置中提取药物进行口服或胃肠外给药。本文使用的“非滥用方式”是指按预定目的使用该给药装置，例如经黏膜给药。在某些情况时，部分药物会并非故意的不经黏膜运送，例如装置的部分溶解后口服。这种无意或非故意的输送不属于滥用方式使用。
因此，在某些实施方式中，本发明的装置比易被滥用药物单独使用更不易被滥用。例如，以滥用方式使用时，易被滥用药物仅能维持约50％、40％、30％、20％、10％、5％、2％、1％或0％的如作为镇痛剂的功效。因此，当以滥用方式使用时，相信易被滥用药物的效力，例如对成瘾者产生“快感”的能力，将被降低相应的量，如降低50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％或100％。
本文使用的受治者“治疗”包括向受治者给药以防止、医治、治愈、缓解、减轻、改变、补救、改善、促进、稳定或影响疾病或病症、或者疾病或病症的症状(如缓解疼痛)。
术语“受治者”是指活的机体，如人、狗、猫和其他哺乳动物。
本发明装置内所含药物可依剂量并在受试者的保持治疗有效的一段时间给药。药物达到治疗效果所需的“有效剂量”根据不同因素而变化，例如受治者的年龄、性别和体重。可调节用药方案以提供最佳治疗反应。例如，每日多个单独剂量给药，或者根据治疗中紧急情况的指示相应地减少用量。同样地，药物拮抗剂的有效剂量也根据这些因素而变化，例如装置内所含药物的数量。
在某些实施方式中，拮抗剂和易被滥用药物被掺入在输送装置中，例如美国专利第5,800,832号和/或美国专利第6,585,997号(其全部内容以引用的方式并入本文)所述的装置。在其他实施方式中，拮抗剂和易被滥用药物被掺入在不同于美国专利第5,800,832号和/或美国专利第6,585,997号所述的输送装置中。应理解在本发明的教导下可采用任何经黏膜给药装置来提供本发明的防滥用装置。
在某些实施方式中，拮抗剂和易被滥用药物被掺入在麻醉药物制剂中。在其他实施方式中，拮抗剂和易被滥用药物被掺入在拮抗剂药物产品中。在一种实施方式中，拮抗剂药物产品是纳洛酮药物制剂。
在某些实施方式中，拮抗剂和易被滥用药物被掺入在输送装置中如美国专利第6,200,604号(其全部内容以引用的方式并入本文)和/或美国专利第6,759,059号(其全部内容以引用的方式并入本文)所述的装置中。在其他实施方式中，拮抗剂和易被滥用药物可被组合于舌下或口腔单层或多层片剂中。在某些实施方式中，拮抗剂和易被滥用药物被掺入在黏膜粘附液体和/或黏膜粘附固体制剂中。应理解在本发明的教导下可采用任何舌下片剂、口腔片剂、黏膜粘附液体制剂和/或黏膜粘附固体制剂来提供本发明的防滥用装置。
在某些实施方式中，拮抗剂和易被滥用药物被掺入在如透皮给药装置的输送装置中，例如透皮贴剂。在某些实施方式中，透皮给药装置为透皮镇痛给药装置。应理解在本发明的教导下可采用任何透皮给药装置来提供本发明的防滥用装置。
在某些实施方式中，防滥用给药装置的剂型为贴片、贴剂、片剂、固溶液、锭剂、液体、气雾剂或喷雾剂或者其他任何适宜经黏膜 输送的剂型。
本文用于药物和/或拮抗剂掺入在本发明的装置或本发明装置的任意层中使用的术语“掺入在”，是指药物或拮抗剂被放置于经黏膜装置的部分中、与其结合、与其混合或以其他方式组合，例如存在于多层装置中的一层或多个层中或者作为装置的一层或包衣形式存在。应理解混合、结合或组合不需要是规则的或均匀的。
在某些实施方式中，本发明的输送装置基本上没有灭活剂。本文使用的术语“灭活剂”是指可灭活或交联易被滥用药物的化合物，目的是降低剂型的滥用可能。灭活剂的实例包括聚合剂、光敏引发剂和福尔马林。聚合剂的实例包括二异氰酸酯、过氧化物、二酰亚胺、二醇、三醇、环氧化物、氰基丙烯酸酯和紫外线活化单体。
因此，在某些实施方式中，本发明涉及治疗受治者(如人类)疼痛的、采用易被滥用药物给药而同时降低被滥用可能的装置和方法。该方法可采用具有这里所需的任意释放特征-例如拮抗剂经黏膜进入体循环的吸收低于10％-的本文列举的任意装置。
在本发明中，使用新型装置应用于黏膜表面以将易被滥用药物(如阿片类镇痛剂)经黏膜输送至体循环，快速起效而不适感极小，且使用方便。因此，在一个方面，本发明装置包括易被滥用药物和与防滥用基质结合的该易被滥用药物的拮抗剂。输送装置可以是黏膜粘附给药装置、口腔给药装置和/或舌下给药装置。
本发明装置可包括任意数量的层，包括但不限于黏膜粘附层、非粘性层、背衬层和它们的任意组合。在某些实施方式中，装置包括黏膜粘附层。在某些实施方式中，装置包括黏膜粘附层和非粘性背衬层。在另一些实施方式中，装置包括被置于黏膜粘附层和背衬层之间的第三层。在某些实施方式中，易被滥用药物和防滥用基质任一个或两者被掺入在黏膜粘附层。在某些实施方式中，防滥用基质掺入在背衬层。在某些实施方式中，易被滥用药物和防滥用基质任一个或两者被掺入在第三层。在某些实施方式中，防滥用基质为第三层。并且，若装置含有在黏膜粘附层和背衬层之间的第三层，则该第三层可能是 与黏膜粘附层不可分的。这种实施方式可能是有利的，因为它可防止为提取药物而从装置中移除片层。第三层还可与易被滥用药物同时被提取。在某些实施方式中，第三层为非粘性层。在某些实施方式中，易被滥用药物和防滥用基质任一个或两者被掺入在本文提及的层的任意组合中。经黏膜输送装置的任意层或所有层可为水溶性的。
在某些实施方式中，拮抗剂被掺入在背衬层。采用该实施方式可使得当有人尝试滥用药品时可快速释放出拮抗剂。在该实施方式中，待背衬层浸蚀后拮抗剂基本被吞下，因而经黏膜吸收的拮抗剂极少。在另一实施方式中，拮抗剂被掺入在在粘附药物层和背衬层之间的层中。这可保证拮抗剂的延迟或缓慢释放。通过将存在于不可分的独立层中的拮抗剂与药物隔离，拮抗剂不会干扰药物经黏膜输送。而在又另一实施方式中，拮抗剂可与药物混合于黏膜粘附层中。这方面保证了药物和拮抗剂在物理上位于相同层，由此提供优良的防滥用性能，因为当以滥用方式使用时药物与拮抗剂不可分离。
在某些实施方式中，易被滥用药物被包含在黏膜粘附层中，通常最接近治疗部位，背衬层则保护黏膜粘附层免于接触唾液或其他体液，使得黏膜粘附层溶解更缓慢，而黏膜粘附层和药物接触治疗部位时间更长久。在该实施方式中，将易被滥用药物放置在黏膜粘附层中使得易被滥用的药学活性物质通过口腔颊黏膜单向扩散至体循环中而避开了肝脏的首过代谢。
黏膜粘附层，例如生物可蚀性的黏膜粘附层，主要包括水溶性聚合物，后者包括但不限于羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、聚丙烯酸(PAA)(可部分交联或无交联)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或者它们的组合。其他黏膜粘性的水溶性聚合物也可用于本发明。
背衬层，例如生物可蚀性非粘性背衬层，主要包括药学可接受的水溶性成膜聚合物，后者包括但不限于羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚环氧乙烷、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物或者它们的组合。背衬层可包括本领域内已知的其他水溶性成膜聚合物。典型的黏膜粘附层和非粘性层，包括适用该层的聚合物，在美国专利第5,800,832号和第6,159,498号中均有描述，其全部内容以该引用方式并入本文。
本发明的装置在需要时能够提供比本领域内已知的那些装置更长久的保持时间。在某些实施方式中，这是选择了适合的背衬层制剂的结果，使背衬层的浸蚀速率更低。因而，非粘性背衬层被进一步改造后使得侵蚀度可控，这可采用更加疏水的聚合物对背衬层薄膜进行涂覆而实现，该聚合物选自经批准用于其他药学剂型的FDA批准的EudragitTM聚合物、乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。其他疏水性聚合物可单独使用或与其他疏水性或亲水性聚合物联用，只要这些聚合物或聚合物组合制得的片层在潮湿环境下会发生浸蚀。可调节溶出特性来更改保持时间和包含在背衬层中的药物的释放特性。
在某些实施方式中，本发明装置中的任意层还可包含增塑剂，例如少量的(0-15％重量)丙二醇、聚乙二醇或丙三醇，以改善该层在口腔中的“适应性”并调节装置的溶蚀速率。此外，还可加入保湿剂，如透明质酸、乙醇酸和其他α-羟酸，以改善装置的“柔软度”和“触感”。最后，可加入着色剂和遮光剂有助于区分得到的非粘性背衬层与黏膜粘附层。一些遮光剂包括二氧化钛、氧化锌、硅酸锆等。
依照本发明的装置可包括一种或多种具有滥用可能的阿片类镇痛剂和一种或多种拮抗剂。然而，在某些实施方式中，依照本发明的装置仅包括一种活性阿片类镇痛剂和一种该活性阿片类镇痛剂的拮抗剂。
根据本发明易被滥用的药物，例如阿片类镇痛剂、激动剂或部分激动剂，包括但不限于阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿扑吗啡、阿尼利定、阿朴可待因、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、cyclorphan、环丙诺啡、地素吗啡、右吗拉胺、右丙氧芬、地佐辛、地恩丙胺、海洛因、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙多、依他佐辛、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、芬太尼、 芬坎法明、苯丙胺乙茶碱、氢可酮、氢吗啡酮、羟甲基吗啡喃、羟哌替啶、异美沙酮、左美沙酮、左芬啡烷、左啡诺、洛芬太尼、马吲哚、哌替啶、美他佐辛、美沙酮、甲基吗啡、莫达非尼、吗啡、纳布啡、尼可吗啡、去甲美沙酮、去甲吗啡、阿片、羟可酮、羟吗啡酮、福尔可定、普罗法多、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲马多、以及相应的衍生物、和/或它们的生理可接受的化合物，尤其是盐和碱，它们的立体异构体、它们的醚和酯和它们的混合物。
药学可接受的盐包括无机盐和有机盐，例如氢溴酸盐、盐酸盐、粘酸盐、琥珀酸盐、n-氧化物、硫酸盐、丙二酸盐、醋酸盐、磷酸二代盐、磷酸一代盐、醋酸盐三水合物、二(七氟丁酸盐)、马来酸盐、二(甲基氨基甲酸盐)、二(五氟丙酸盐)、甲磺酸盐、二(吡啶-3-羧酸盐)、二(三氟醋酸盐)、半酒石酸盐、(二)酒石酸盐、氢氯化物、延胡索酸盐和/或硫酸盐五水合物。
在某些实施方式中，本发明包括含有至少一种剂量范围约为1μg-约50mg的阿片类镇痛剂的装置。在某些实施方式中，本发明包括含有至少一种剂量范围约为10μg-约25mg的阿片类镇痛剂的装置。在再另一些实施方式中，本发明的装置含有至少一种剂量范围约为50μg-约10mg的阿片类镇痛剂。应理解在这些数值和范围内的所有数值和范围均应涵盖于本发明之中。
易被滥用药物的使用剂量取决于希望达到的治疗强度，虽然优选易被滥用药物占装置的重量比在约0.001-约30％之间。应理解在所列数值和范围内的所有数值和范围均应涵盖于本发明之中。
易被滥用药物的拮抗剂可为阿片类拮抗剂。阿片类拮抗剂为本领域技术人员所知，并已知可以不同形式存在，例如盐、碱、衍生物或其他相应的生理可接受形式。阿片类拮抗剂可以是但不限于选自以下组的拮抗剂：纳洛酮、纳曲酮、纳美芬、纳美酮、烯丙吗啡、纳布啡、环佐辛、左洛啡烷和/或它们的生理可接受的盐、碱、立体异构体、醚和酯和它们的混合物。
 在某些实施方式中，本发明的装置包括剂量范围约为1μg-约20mg的阿片类拮抗剂。在某些实施方式中，本发明的装置包括剂量范围约为1.0μg-约20mg的阿片类拮抗剂。在再另外的实施方式中，本发明的装置包括剂量范围约为10μg-约10mg的阿片类拮抗剂。应理解在这些数值和范围内的所有数值和范围均应涵盖于本发明之中。在某些实施方式中，拮抗剂的使用量可减少和/或降低易被滥用药物被滥用的可能性，但却不会降低易被滥用药物作为治疗药物的功效。
在某些实施方式中，拮抗剂经黏膜吸收进入体循环仅达到某预期的程度。例如，在某些实施方式中，拮抗剂的吸收程度低于约15％。在某些实施方式中，拮抗剂的吸收程度低于约10％。在某些实施方式中，拮抗剂的吸收程度低于约5％、4％、3％、2％或1％。
有效达到预期结果的拮抗剂用量可至少部分通过例如运用“替代品”试验确定，如VAS评分(受治者对他/她感觉的剂型效应进行评级)和/或通过测量如瞳孔大小(按瞳孔测量法测定)。这种测量可使本领域技术人员确定相对于激动剂剂量的能引起激动剂阿片类作用减少的拮抗剂剂量。此后，本领域技术人员能够确定对生理依赖性受治者引起嫌恶作用的阿片类拮抗剂水平，以及对非生理依赖性成瘾者降低“喜好评分”或阿片类药物增强特性的阿片类拮抗剂水平。一旦确定了这些拮抗剂的水平，则能够确定在该水平或低于该水平时有助于获得预期效果的拮抗剂剂量范围。
拮抗剂与防滥用基质相结合。防滥用基质可以是但不限于层或涂层，例如水可蚀性涂层或可水解基质如离子交换聚合物，或者它们的任意组合。因此，在本发明的一种实施方式中，拮抗剂以不在口腔内释放的方式与基质相结合。在本发明的另一实施方式中，拮抗剂被充分掩味。实现包埋和/或掩味可通过物理包埋方法如微囊化，或通过化学结合方法如使用阻止或抑制黏膜吸收拮抗剂的聚合物例如离子交换聚合物，来实现。不希望被任何特殊理论所束缚，可以认为对特定拮抗剂的最优制剂可通过了解防止滥用所需的比例、估计可能的结合机制以及评价拮抗剂的理化性质来进行确定。
在某些实施方式中，拮抗剂被装入肠溶性聚合物、多糖、淀粉或聚丙烯酸酯的微囊中。不希望被任何特殊理论所束缚，可以认为微囊化可基本阻止拮抗剂经黏膜吸收，而允许受治者吞下微囊化的拮抗剂。微囊的包衣可被设计为能够提供延迟释放的特性，但当微粒或组合物被置于水性环境时则立即释放，例如当剂型被咀嚼或被进行提取时。延迟释放可通过以下方式得以实现，例如，采用淀粉或pH依赖性水解聚合物作为拮抗剂微囊化的包衣材料。例如，淀粉易受存在于唾液中的各种酶如唾液淀粉酶的影响。
在某些实施方式中，拮抗剂被装入微囊或微球并掺入在防滥用基质中。这种含有拮抗剂的微囊或微球可由聚合物组成，例如聚丙烯酸酯、多糖、淀粉粒、聚乙酸酯(polyactate)粒或脂质体。在另一实施方式中，微球或微囊被设计为在小肠的特定部位释放。
在另一实施方式中，本发明的装置包括置于配合性聚合物的微基质中的拮抗剂，该微基质被结合入防滥用基质。在再另一实施方式中，拮抗剂被加入缓慢水解或缓慢溶蚀的聚合物中，其再结合入防滥用基质。
在某些实施方式中，阿片类药物存在于与黏膜接触的黏膜粘附层中，而拮抗剂存在于非粘性的并随着时间而浸蚀的背衬层中。如果在黏膜粘附层与背衬层之间存在一层，该层也可含有拮抗剂。这可使得拮抗剂经黏膜吸收的动力更弱，而仍然在释放时被吞下。拮抗剂也可从置于黏膜粘附层和背衬层之间的层中迅速释放出，并由此防止滥用。
在一种实施方式中，防滥用基质包括水溶性聚合物，例如那些与用于黏膜粘附层和/或背衬层相似的聚合物，但需与装置相结合以保证拮抗剂不会被黏膜大量吸收。例如，基质可以是置于黏膜粘附层和背衬层之间的第三层。
在一种典型的层化装置的实施方式中，药物连同拮抗剂被置于黏膜粘附层中，拮抗剂与聚合物例如药学可接受的离子交换聚合物发生化学结合和/或物理包埋于在水溶性聚合物包衣内的微囊中。从水中进 行提取时，药物和拮抗剂两者被同时提取，从而排除了滥用提取药物的可能。在某些实施方式中，聚合物(如离子交换聚合物)与拮抗剂之间的化学键也是可水解的。
在典型的三层装置构造中，药物被置于黏膜粘附层中，而拮抗剂以本文描述的物理或化学结合状态被置于不可分的夹心第三层中。同样地，从水中进行提取时，药物和拮抗剂两者被提取从而减少或排除了滥用提取药物的可能。
在某些实施方式中，防滥用基质为可水解基质。本文使用的术语“可水解基质”是指控释基质，使得基质能以预定速率水解，由此实现基质内物质以预定速率释放。在某些实施方式中，可水解基质是离子交换聚合物。在某些实施方式中，选择可水解基质如离子交换聚合物以使其溶蚀速率低于黏膜粘附层的溶蚀速率。在另一些实施方式中，选择可水解基质以使其溶蚀速率低于黏膜粘附层的溶蚀速率，但却高于非粘性背衬层的溶蚀速率。在某些实施方式中，拮抗剂从离子交换聚合物上的解离速率慢于其掺入层的溶蚀速率。
在某些实施方式中，拮抗剂与离子交换聚合物的化学结合还可能有利于掩味，并可推迟拮抗剂的释放从而允许拮抗剂被吞下。由离子分子(例如由Hofmeister系列文章所定义)或pH转换触发的离子变化时，药物可从离子聚合物中水解。
在某些实施方式中，防滥用基质包括用于化学结合的材料，例如离子交换聚合物。这种材料包括但不限于聚酸酐、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸、丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸、明胶、壳聚糖、胶原及衍生物、白蛋白、聚氨基酸及衍生物、聚膦腈、多糖及衍生物和商品化聚合物，例如但不限于Noveon AA1 polycarbophilTM、providone TM、Amberlite TMIRP69、Duolite TM AP143、AMBERLITE TM IRP64、AMBERLITETM IRP88和它们的任意组合。还可根据药物的pKa值使用阳离子聚 合物如AMBERLITE TM IR-122或阴离子交换树脂如AMBERLITETM IRA-900。官能团可包括但不限于R-CH2N+(CH3)3、R-CH2N+(CH3)2C2H4OH、R-SO3-、R-CH2N+H(CH3)2、R-CH2COO-、R-COO-和R-CH2N(CH2COO)2。
对离子交换聚合物的选择取决于拮抗剂的pKa和连接药物部分的官能团，如其骨架上的COOH、-OH或胺功能性，这些官能团可能是与离子交换聚合物结合的部位。被加载到离子交换聚合物的药物量取决于阿片类拮抗剂的分子量、所用离子交换聚合物的类型和它的离子当量比。在某些实施方式中，拮抗剂与离子交换聚合物的比例范围约为1∶99-约99∶1。在另一些实施方式中，拮抗剂与离子交换聚合物的比例范围约为1∶9-约9∶1。在另一些实施方式中，拮抗剂与离子交换聚合物的比例范围约为1∶3-约3∶1。
在某些实施方式中，防滥用基质是层状涂层，如水可蚀性涂层。也就是说，对于将拮抗剂物理包埋于装置中，如黏膜粘附层，比较方便的是利用溶蚀缓慢的水溶性聚合物涂覆的屏障层。也就是说，拮抗剂可以至少部分被包被或放置在水可蚀性涂层内。微囊化和微粒涂层的方法在文献中已有详细说明。
在某些实施方式中，防滥用基质包括用于物理包埋的材料。这种材料包括但不限于藻酸盐、聚氧化乙烯、聚乙二醇、聚交酯、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、聚ε-己内酯、聚原酸酯、聚酸酐及衍生物、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、和羧甲基纤维素钠、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚环氧乙烷、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物、胶原及衍生物、明胶、白蛋白、聚氨基酸及衍生物、聚膦腈、多糖及衍生物、甲壳质、壳聚糖生物粘附聚合物、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠和它们的组合。
其他典型的水可蚀性涂层和可水解基质为本领域所知，例如美国专利第6,228,863号和美国专利第5,324,351号中。
在某些实施方式中，装置可提供适宜的保持时间保证阿片类镇痛 剂在治疗部位的有效输送，只要控制好在水溶液或体液如唾液中的溶解以及伴随递送的薄膜缓慢的自然溶解。还可根据所用阿片类药物的类型和治疗适应症来调整保持时间以提供从分钟至小时的范围。在某些实施方式中，采用本发明装置保持时间可达到约20-30分钟至约3-4小时之间。在其他实施方式中，保持时间可达到约1-约2小时之间。本发明装置的保持时间取决于所采用的水溶性聚合物的溶解速率。溶解速率可以通过将化学性质不同的亲水性和疏水性聚合物混合或者使用同种聚合物的不同分子量等级加以调节。这种调节在控释领域已有详细说明。
由于本发明装置所使用的材料是可溶于水的，打算从粘附层提取阿片类药物供注射使用的违法行为可被同时提取出来的阿片类拮抗剂所阻止。产品所含阿片类拮抗剂的量被设计为能够阻断希望通过单独注射阿片类药物所获得的任何精神药理作用。
在某些实施方式中，在以滥用方式使用装置时，拮抗剂通常以与易被滥用药物基本相同的速率被释放(如溶于水或其他合适的溶剂中)。例如，在某些实施方式中，在被滥用地溶解时，易被滥用药物的拮抗剂几乎与阿片类药物同时被释放。本文使用的术语“滥用地溶解”是指溶解于唾液以外的溶剂中，例如水、乙醇等。在其他实施方式中，在被滥用地溶解时，拮抗剂以低于易被滥用药物的速率释放。在此情形下，拮抗剂的释放量应足以阻止易被滥用药物的应用，例如通过产生不利的副作用。在某些实施方式中，释放的拮抗剂与阿片类药物的比例不低于1∶20。在另一些实施方式中，释放的拮抗剂与阿片类药物的比例不低于1∶10。在再另一些实施方式中，释放的拮抗剂与阿片类药物的比例不低于1∶5。在再另一些实施方式中，释放的拮抗剂与阿片类药物的比例至少约为1∶10。在再另一些实施方式中，释放的拮抗剂与阿片类药物的比例至少约为1∶20。在再另一些实施方式中，释放的拮抗剂与阿片类药物的比例至少约为1∶50。所有介于所列数值之间的数值和范围均规定为包含于本发明的范围内。
如果需要可以加入本领域所知的芳香剂以掩盖活性化合物的味 道。渗透增强剂也可被加入粘附层以利于减少黏膜对药物转运的阻力。本领域已知的典型增强剂包括乙二胺四乙酸、壳聚糖等。增加药物溶解度和/或稳定性的成分也可被加入含易被滥用药物的单层或多层中。稳定剂和增溶剂的实例是环糊精。
在某些实施方式中，本发明的装置和方法除易被滥用药物和拮抗剂而外还包括一种或多种药物。在某些实施方式中，制剂中可包括两种易被滥用药物的组合。这两种药物可以例如具有不同性质，如半衰期、溶解度、功效等。附加药物能够提供额外的镇痛作用，它包括但不限于阿司匹林；扑热息痛；非甾体抗炎药(″NSAIDS″)、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、环氧酶II抑制剂和/或甘氨酸受体拮抗剂。这种附加药物可能会或不会发挥对阿片类镇痛剂的协同作用。其他药物包括抗过敏化合物、抗心绞痛药物、抗炎镇痛剂、甾体抗炎药、抗组胺药、局麻药、杀菌剂和消毒剂、血管收缩药、止血药、化疗药、抗生素、角质软化剂、烧灼剂、激素、生长激素、生长激素抑制剂、镇痛麻醉药和抗病毒药物。
在一个方面，本发明包括治疗受治者疼痛的方法。该方法可包括给予本文描述的任意装置治疗疼痛。
本发明的给药装置可通过本领域已知的各种方法制备。例如，在一种实施方式中，将各成分溶于适宜的溶剂或溶剂组合中制备成溶液。本发明使用的溶剂可包括水、甲醇、乙醇或低级烷醇如异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基亚砜、二氯甲烷或它们的任意组合。在干燥的多层薄膜内的残留溶剂成分可发挥增塑剂、溶蚀速率调节剂或溶解速率调节剂的作用，或者可以提供某些药学益处。所需的残留溶剂可存在于任一层或双层中。
接着将各溶液涂覆在基板上。采用本领域的已知技术将各溶液铸塑或加工为薄膜，例如采用适合的基板进行薄膜涂覆、薄膜铸塑、旋涂或喷射。之后将薄膜干燥。干燥步骤可在任何类型的烘箱中完成。然而溶剂残留取决于干燥过程。薄膜层可独立成膜再碾压在一起，或者在一层之上形成另一层膜。多层经碾压合并或者一层层涂覆所得薄 膜可被切割为任意形状以贴附于黏膜组织。一些形状包括圆盘形、椭圆形、正方形、长方形和平行四边形(parallepipede)。
实施例
实施例1：纳洛酮对芬太尼功效的影响
本研究的目的是确定IV纳洛酮与IV芬太尼联合给药的剂量范围，该联用可引起阿片类药物的戒断体征和症状陡然下降并减弱中度阿片依赖受治者从静脉注射所得到的欣快感。相信向芬太尼经黏膜制剂加入这一比例的纳洛酮可阻止或预防滥用。
试验是对阿片类药物依赖志愿者进行的随机、双盲、安慰剂对照、被试内交叉研究。受试者在接纳入院前和整个9天试验研究期间以美沙酮维持。受试者接受所有5个研究剂量并对各个剂量的心理药物作用进行评价。
受试者包括男性或未怀孕和非哺乳期女性；年龄为18至55岁；根据病史和体检、ECG和实验室检验筛查未见任何明显临床异常；体重至少50kg(110磅)；具有阿片类药物阳性尿样(＞300ng/ml)和无乙醇呼吸样本(＜.002％)。
受试者若表现出某些指征或疾病则被视为不符合研究要求。例如，具有某些精神病、神经病、心血管病、肺病、系统性疾病的受试者为不合格。此外，具有乙醇或镇静剂滥用和/或依赖的受试者、受试者认知受损的受试者、正在使用美沙酮、丁丙诺啡、LAAM或纳曲酮治疗阿片类药物依赖、接受口腔或己酸孕酮避孕以外的任何药物治疗的受试者以及惧怕注射的受试者均排除在本研究之外。并且，怀孕、哺乳、异性关系活跃而不采取医学认可的节育措施女性候选者也不合格。
招募年龄18至55岁的阿片类药物依赖男性和女性。志愿者并非同时寻求对自己药物滥用的治疗，他们均自愿参加一个包括美沙酮维持与脱毒的短期研究，连续8夜(9天)留院接受包括静脉内给药的实验期。给每一位符合参加研究条件的受试者分配一个实验编号。
每一位受试者都记录一份完整病史和用药史并接受全面体检，包括测定身高和体重。在所有试验期间均采用Welch Allyn NoninvasivePatient Monitor检测呼吸频率、氧饱和度、心率和血压。各次给药前和给药后5、10、15、30、45和60分钟检测重要体征，包括呼吸频率、心率、收缩压和舒张压以及氧饱和度。密切监测每个受试者的氧合血红蛋白饱和度。如果受试者的氧合血红蛋白饱和度持续低于90％超过1分钟则通过鼻管向受试者给氧，记录不良事件并监测受试者。需要给氧的受试者排除在下一步研究之外。筛查中的每位受试者均有12导联心电图结果。根据研究计划对可能怀孕的女性进行尿早孕检测。整个研究内任何时间出现阳性结果，该受试者将被拒绝参与试验。所有不良事件均被记录。
根据研究计划每位受试者均接受下表所列的实验室检测。所有临床上显著的实验室异常数值都会作特殊标注。
  血液学   血液化学   其他
  血红蛋白  血细胞比容  血小板计数  RBC计数  白细胞分类  计数，包括：  中性粒细胞  淋巴细胞  单核细胞  嗜曙红细胞  嗜碱粒细胞   钠  钾  氯  碳酸氢盐  钙  磷(无机)  葡萄糖  尿素氮  肌酐  尿酸  胆固醇  胆红素(总)  蛋白质(总)  白蛋白  SGOT(AST)   尿液分析  尿液药物筛  查  尿β-HCG  (仅女性)
 
    SGPT(ALT)  碱性磷酸酶  
Mantoux/PPD结核皮试在受试者的前臂内侧表皮进行，标记注射部位。注射48-72小时后，观察试验部位是否隆起或触之质硬，确定检测结果。PPD检测阳性受试者被送至社区健康项目(CHP)接受胸部X射线检查。若X射线检查阳性(确认为具有肺结核)，将告知受试者并送去治疗。
受试者被要求完成一些问卷调查，例如惧怕注射问卷、关于希普利生活标准研究所的问卷(用于测IQ)、阿片类药物症状问卷、主观药物作用的直观类比标度(VAS)评级、关于药物强化价值的问题(如在药物和金钱之间作出独立选择)和观察者定级的戒断评估。
治疗
所有试验剂量均以双盲方式经静脉注射给药。IV芬太尼起始剂量为0.6mg(600μg)，并与0.15、0.3和0.6mg纳洛酮联用。芬太尼的这一剂量相当于中等大小经黏膜制剂的芬太尼含量，因而提供了对可被滥用剂量的合理试验。根据最初的结果，调整芬太尼用量或者增加(最高0.8mg)或者减少(最低0.2mg)。若进行了剂量调整，则纳洛酮用量根据下列比例进行调整：(1)安慰剂，(2)芬太尼≤0.8mg+纳洛酮安慰剂，(3)芬太尼≤0.8mg+纳洛酮(芬太尼剂量的25％)，(4)芬太尼≤0.8mg+纳洛酮(芬太尼剂量的50％)，和(5)芬太尼≤0.8mg+纳洛酮(芬太尼剂量的100％)。
受试者在首个试验阶段之前10天维持目标剂量的美沙酮。受试者在没有试验操作的日子里也接受美沙酮维持治疗(50mg每天)。
从研究阶段的第一天开始及之后的每一天，受试者均在每天同一时间经静脉注射接受5个试验处理中的一个。以下时间线指明给药和进行检测的时间。
  时间->   -30分钟  (0930)   0分钟  (1000)   +5分钟  (1005)   +15分钟  (1015)   +30分钟  (1030)   +45分钟  (1045)   +60分钟  (1100)
  IV药物     x          
  观察者   x     x   x   x    
  重要体征   x     x   x   x   x   x
  VAS   x     x   x   x   x   x
  OSQ   x     x   x   x   x   x
  MCP               x
在最后一天受试者即将出院之前，要进行不良事件评价、全面的体检、实验室检测和给予首次美沙酮脱毒的剂量。
来自最初受试者的结果列于图1。由图1可见，安慰剂无正或负效应，芬太尼单独使用时仅有正效应，芬太尼加25％纳洛酮无正效应而有一些明显的负效应，芬太尼加50％纳洛酮表现出显著的负效应。
实施例2：在水和乙醇中提取芬太尼和纳洛酮
将一块3.11cm2双层经黏膜贴片置于100mL 0.1N HCl和0.1NNaOH中。待贴片溶解30分钟后，采用高效液相色谱测定纳洛酮的含量。30分钟时，在酸性条件下100％纳洛酮和100％芬太尼被提取，而pH 12时测定为15％纳洛酮和2％芬太尼，剩余的物质可能与其他不可溶赋形剂一起沉于瓶底。将一块这里所述的3.11cm2双层经黏膜贴片置于100mL乙醇中。HPLC结果表明纳洛酮和芬太尼两者均存在。
实施例3：在水性溶剂中提取丁丙诺啡和纳洛酮
准备黏膜粘附层含丁丙诺啡以及背衬层含纳洛酮的2.3cm2贴片，并将其置于Van Henkel USP溶出装置(50RPM)的pH 7.4磷酸缓冲液中。溶出试验的结果列于下表。
  停留于水性溶剂中的分钟  数   丁丙诺啡   纳洛酮
  5   18.0％   20.3％
  15   38.5％   48.0％
  30   60.5％   72.1％
  45   84.1％   83.2％
  60   100.2％   86.2％
  75   106.7％   86.2％
  120   108.9％   85.8％
  180   109.4％   87.4％
由表中可见，纳洛酮和丁丙诺啡被同时提取直至180分钟。因此，通过溶解不可能将两者分别提取。

Claims (15)

1.一种生物可蚀性的防滥用给药装置，包括：
包含丁丙诺啡的生物可蚀性黏膜粘附层；和
包含防滥用基质的背衬层，其中纳洛酮位于防滥用基质中，
其中所述纳洛酮基本不可经黏膜利用，且所述装置是薄膜形式的黏膜粘附给药装置。
2.如权利要求1的给药装置，其中所述防滥用基质溶蚀速率低于黏膜粘附层。
3.如权利要求1的给药装置，其中所述装置为贴片形式。
4.如权利要求1的给药装置，包括位于黏膜粘附层和背衬层之间的第三层。
5.如权利要求4的给药装置，其中所述丁丙诺啡还被掺入所述第三层中。
6.如权利要求4的给药装置，其中所述防滥用基质被掺入所述第三层中。
7.如权利要求4的给药装置，其中所述防滥用基质溶蚀速率低于背衬层、黏膜粘附层、第三层或它们的任意组合。
8.如权利要求1-7中任一项的给药装置，其中所述防滥用基质包括至少一种选自下组的物质：部分交联聚丙烯酸、聚卡波非(polycarbophilTM)、聚维酮(providoneTM)、交联羧甲基纤维素钠、明胶、壳聚糖、AmberliteTM IRP69、DuoliteTM AP143、AMBERLITETM IRP64、AMBERLITETM IRP88和它们的组合。
9.如权利要求1-7中任一项的给药装置，其中所述防滥用基质包括至少一种选自下组的物质：藻酸盐、聚氧化乙烯、聚乙二醇、聚交酯、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、聚ε-己内酯、聚原酸酯、聚酸酐、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、和羧甲基纤维素钠、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚环氧乙烷、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物、胶原、明胶、白蛋白、聚氨基酸、聚膦腈、多糖、甲壳质、或壳聚糖生物粘附聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠及其组合。
10.如权利要求1-7中任一项的给药装置，其中当以滥用方式使用时，丁丙诺啡的功效被保持低于30％。
11.如权利要求1-7中任一项的给药装置，其中在被滥用地溶解时，纳洛酮与丁丙诺啡以基本相同速率被释放。
12.如权利要求1-7中任一项的给药装置，其中当溶于水时，纳洛酮与丁丙诺啡以基本相同速率被释放。
13.如权利要求11的给药装置，其中释放的纳洛酮与释放的丁丙诺啡的比例不低于1∶20。
14.如权利要求12的给药装置，其中释放的纳洛酮与释放的丁丙诺啡的比例不低于1∶20。
15.一种生物可蚀性的防滥用给药装置，包括：
层化薄膜，其具有至少一层待与黏膜表面接触的生物可蚀性的黏膜粘附层，和
至少一层生物可蚀性的非粘性背衬层，
其中丁丙诺啡被掺入在至少黏膜粘附层中，并且包括纳洛酮的防滥用基质被掺入在非粘性背衬层中，其中所述纳洛酮基本不可经黏膜利用，且所述装置是薄膜形式的黏膜粘附给药装置。
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