KR20000075648A - 부프레노르핀을 함유하는 서방성 진통제 - Google Patents

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그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리
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Abstract

사람에게 있어서 효과적으로 통증을 치료하는 방법을 제공하기 위한 약물제제 내의 부프레노르핀의 사용은 초기 3일 투여 간격 이상에서 1차 방출 약동학의 지표에 의해 부프레노르핀을 투여하는 것에 의해 얻어지는 바, 최고 혈장농도는 20 내지 1052pg/㎖으로 얻어지며, 그 이후 적어도 추가적으로 2일 투여 간격 동안 부프레노르핀의 투여는 0차 동력학의 지표로서 유지되며, 환자의 진통효과는 적어도 2일간의 추가적 투여간격을 통해 얻어진다.

Description

부프레노르핀을 함유하는 서방성 진통제{Sustained analgesia achieved with buprenorphine}
모든 서방성 약제는 동일 성분의 즉방성 약제의 투약후 통상적으로 경험하는 것보다 보다 장기간 약효를 유지하는 데 그 목적이 있다. 그러한 장기간의 약효지속으로 인해 대응되는 즉방성 약제에서 얻을 수 없는 고유의 치료적 장점을 많이 얻을 수 있다. 서방성 경구 진통제에 의해 연장된 진통제의 장점들은 이미 보편적으로 인식되어지고 있으며, 서방성의 경구용 아편성분의 진통제는 이미 상업화되어 있다. 특히, 상기와 같은 경구용의 서방성 진통제는 가령 암환자들과 같이, 중등도 및 중증의 통증을 겪고 있는 환자들에게 바람직하다. 이미 상용화된 경구용 서방성 제제로는 가령, 약 12시간(때로는 24시간)동안 약효가 지속되어 하루에 1 내지 3회만 투여하면 되는 것이 있으며, 그러한 예로, 아편성 진통제의 원형으로 여겨지고 있는 경구용 서방성 제제로 하루 2회 투여할 수 있도록 제제화된 모르핀이 있다(예, MS 콘틴(Contin™)정, 퍼듀 프레드릭사에서 상용화되었음).
주성분의 서방성 전달을 위한 또 다른 방법으로는 경피용 패취와 같은 경피전달장치가 있다. 일반적으로, 경피용 패취는 주성분(예, 아편성 진통제), 아편 또는 다른 주성분을 함유하는 저장소(reservoir) 또는 매트릭스, 그리고 상기 경피장치가 피부에 접착되어 주성분이 환자의 피부에 흡수될 수 있도록 하는 접착제를 포함하고 있다. 일단 주성분이 피부층을 통과하게 되면, 약물은 혈액으로 흡수되어 진통효과와 같은 목적하는 약효를 나타내게 된다.
아편성의 진통제가 주성분인 경피전달장치에 대한 연구가 진행되어 왔으며, 그 결과 상용화된 아편성의 경피용 진통제로는 가령, 듀라제식[Duragesic™; 주성분은 휀타닐(fentanyl)이며 얀센제약에서 상용화하였음]이 있다. 이 듀라제식(Duragesic™) 패취는 48 내지 72시간(2 내지 3일)동안 적당한 진통효과를 나타낸다.
또한, 부분적으로 합성 아편인 부프레노르핀에 대해서도 진통효과를 연장시키기 위해서 연구되어 왔다. 물론, 상기에서 언급한 바와 같이 휀타닐(fentanyl)과 같은 여러 형태의 아편성분에 대한 경피용 진통제가 이미 알려져 왔으나, 부프레노르핀은 아편성 진통제의 유효한 일부 주작용성분으로 바람직한 치료효과를 나타내고 있기 때문에 부프레노르핀을 함유한 경피전달장치에 대해 특히 관심이 집중되어 왔다. 가령, 부프레노르핀은 그 효과가 모르핀보다 50 내지 100배 정도 더 개선되었으며, 게다가 훨씬 더 안전한 지수를 나타낸다[참조: 월렌스테인 SL 등(Wallenstein SL, et al.), 임상적인 진통제 분석에서의 교차실험; 부프레노르핀과 모르핀에 대한 연구, Pharmacotherapy, G(5): 225-235, 1986, 참고자료로 첨가됨]. 또한, 부프레노르핀의 부분적인 작동제 특성은 아편양 약물에 중독된 환자의 치료에 유용하다.
문헌상 몇몇 형태의 부프레노르핀을 함유한 경피용 제제가 개시되어 있다. 이러한 예로, 가령, 미국특허 제5,240,711호(힐 등), 미국특허 제5,225,199호(히다카 등), 미국특허 제5,069,909호(샤마 등), 미국특허 제4,806,341호(치엔 등), 그리고 미국특허 제5,026,556호(드러스트 등)가 있으며, 본 명세서는 이들 모두를 참고하고 있다.
부프레노르핀은 낮은 경구용의 생체이용가능성(bioavailability)을 지니고 있으며, 당업자들에게 있어서는 습관성 중독[참조: 예, 미국특허 제5,240,711호(힐 등)] 및 내성을 유발[참조: 예, 미국특허 제5,613,958호(코친케 등)]하는 마취제와 유사한 것으로 여겨져 왔다. 힐 등이 보고한 바에 따르면, 전문가들은 약물의 투여형태도 중독과 같은 위험과 관계가 있으며, 환자들은 부프레노르핀과 같은 약물 투여 후 즉시 유발되는 필요 이상의 증가 후 곧 급격히 경감(즉, 성공적인 쾌의상태를 유발한 후 곧 통증치료효과가 사라짐)되는 혈중농도로 인해 다음 차례의 투약에 대한 기대감이 유발되게 된다는 견해를 지니고 있다(일명, "iatrogenic(의사에 원인하는)" 중독증이라 함). 힐 등은 연속적으로 부프레노르핀을 주입하여 일정한 혈중농도를 유지하면 상기와 같은 "iatrogenic(의사에 원인하는)" 중독증을 피할 수 있을 것으로 보고하고 있다; 그러나, 상기와 같이 연속적으로 약물을 주입하기 위해서는 의사의 조절 및 캐뉼러(cannula; 삽입위치에 염증을 유발할 염려가 있음)를 삽입하여야 하는 문제점이 있다. 따라서, 힐 등은 부프레노르핀 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염을 함유하고 이들 약물을 적어도 24시간 동안 서서히 방출하는 경피전달장치를 이용하여 상기와 같은 문제점을 해결하고자 연구노력하였으며, 그 결과, 경피전달장치에 저장된 부프레노르핀이 주목할 만큼 분해되지 않으며, 게다가 부프레노르핀이 필요한 양만큼 피부를 통과해 인체내로 투과되는 것을 확인하였다.
코친케 등(Kochinke et al)은 내성을 유발하는 약물의 조절투여를 위한 경피장치을 개시하고 있다. 여기서 부프레노르핀도 상기와 같은 내성-유발 약물로 정의되어 있으며, 상기 장치는 환자의 피부를 통해 약물을 전달시키는 데 있어 3상(three-phase)의 약물전달 프로파일을 나타내도록 설계되었다. 우선, 패취접착시부터 패취접착 후 2 내지 10 시간 후까지의 제 1 상(1st phase)에서는 혈액 중에 약물이 흡수되어 약물의 다양한 혈중농도가 얻어진다. 그런 다음, 패취접착후 2 내지 10 시간 후부터 패취접착 후 약 8 내지 18시간 이후 종결되는 제 2 상에서는 약물의 혈중농도가 치료농도로 일정하게 유지된다. 그리고, 제 3 상에서는, 고유한 패취설계 및/또는 패취제거로 인해 약물의 혈중농도가 치료농도 이하로 유지된다. 이와 같이 초기의 혈중농도를 높였다가 후에 투여량을 감소[가령, 치료농도 이하(sub-therapeutic levels)까지 감소]시키는 경피장치가 투여기간 내내 약물의 혈중농도가 치료농도 이상 또는 이하[가령, 치료농도 이하(sub-therapeutic levels)]로 유지되는 것보다 보다 더 효과적이다. 따라서, 약물 투여의 프로파일을 조절함으로써 투여된 약물에 대한 내성을 예방하거나 또는 현저히 경감시킬 수 있게 된다.
이상에서와 같은 종래 기술의 진보에도 불구하고, 안전하고 효과적인 통증제어방법을 통해 중독성, 내성 및 부작용을 제거하거나 최소화할 수 있으면서 장기간 진통효과를 나타낼 수 있는 효과적인 혈중농도가 유지되는 부프레노르핀을 이용한 환자들의 치료방법에 대한 개선의 필요성이 여전히 남아있다. 또한, 안전하고 효과적인 통증제어방법을 통해 중독성, 내성 및 부작용을 제거하거나 최소화할 수 있으면서 당업자가 생각할 수 있는 기간 이상의 장기간 동안 진통효과를 나타낼 수 있는 효과적인 혈중농도가 유지되는 특히, 부프레노르핀과 같은 아편성 진통제의 경피용 약제에 대한 개선의 필요성이 여전히 남아있다.
본 발명은 부프레노르핀을 이용하여 장기간 및 효과적으로 통증을 조절할 수 있는 통증치료용 진통제에 관한 것이다.
도 1은 실시예 1에서 시간(일)에 따른 평균혈중농도(pg/㎖)를 나타낸 그래프이며,
도 2은 실시예 1에서 시간(일)에 따른 약동학적 변수를 나타낸 그래프이며,
도 3은 비교예 A에서 시간에 따른 혈중농도(pg/㎖)를 나타낸 그래프이며,
도 4는 비교예 B(정맥투여시 백분율로 환산한 농도)에서 시간에 따른 혈중농도(pg/㎖)를 나타낸 그래프이며,
도 5는 비교예 C에서 시간에 따른 혈중농도(pg/㎖)를 나타낸 그래프이며,
도 6은 비교예 A에서 시간(일)에 따른 약동학적 변수를 나타낸 그래프이며,
도 7은 비교예 B에서 시간(일)에 따른 약동학적 변수를 나타낸 그래프이며,
도 8은 비교예 C에서 시간(일)에 따른 약동학적 변수를 나타낸 그래프이며,
도 9는 비교예 D에서 시간(일)에 따른 혈중농도를 나타낸 그래프이며,
도 10은 비교예 E에서 시간(일)에 따른 혈중농도를 나타낸 그래프이며,
도 11은 비교예 F에서 시간(일)에 따른 혈중농도를 나타낸 그래프이며,
도 12는 비교예 D에서 시간(일)에 따른 약동학적 변수를 나타낸 그래프이며,
도 13은 비교예 E에서 시간(일)에 따른 약동학적 변수를 나타낸 그래프이며,
도 14는 비교예 F에서 시간(일)에 따른 약동학적 변수를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 종래 기술에 따른 방법에 있어서 가능한 기간 이상 장기간 동안 부프레노르핀의 혈중농도를 통증을 효과적으로 조절할 수 있을 정도까지 경감시킬 수 있는 약제 및 이와 같은 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 장기간 및 효과적으로 통증을 제어할 수 있으며, 환자들이 부프레노르핀과 같은 마취제로 장기간 치료를 받는 경우 경험할 수 있는 중독성, 내성 및 부작용을 경감시킬 수 있는 통증 환자들을 치료할 수 있는 부프레노르핀을 함유한 약제 및 이와 같은 방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 투여기간, 즉 경피전달장치가 피부와 접촉해 있는 동안의 시간간격을 최대화하고, 투여기간동안 약물의 혈중농도를 통증을 효과적으로 조절할 수 있을 정도로 최소화시키는 방법으로 부프레노르핀을 함유한 경피전달장치를 이용하여 통증 환자들을 치료할 수 있는 약제 및 이와 같은 방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.
그리고, 본 발명은 해독될 환자들에게 있어서 효과적인 혈장농도로 약물을 제공하면서 동시에 환자의 혈장내에서 아편의 혈장농도를 점차 감소시킴으로써 아편-중독성 환자들을 치료할 수 있는 약제를 제공하는 데 그 목적이 있다.
상기 본 발명의 목적에 따르면, 본 발명은 약 3일간(예, 72시간)에 걸쳐 부르페노르핀의 혈중농도가 1차 방출속도로 증가한 다음, 적어도 약 2일간(예, 48시간) 0차 방출 약력학에 따라 일정하게 유지되는 부르페노르핀 함유 약제를 이용하여 효과적인 통증 제어를 할 수 있는 놀라운 결과와 관련이 있다.
또한, 본 발명은 초기 투여개시후 72시간에 걸쳐 다음의 평균혈중농도를 얻을 수 있도록 통증 환자들을 효과적으로 치료할 수 있는 부르페노르핀을 함유한 약제에 있어서 부르페노르핀의 용도에 관한 것이다: 투여개시후 약 6 시간이 경과한 시점에서 약 0.3 내지 113pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시후 약 12 시간이 경과한 시점에서 약 3 내지 296pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시후 약 24 시간이 경과한 시점에서 약 11 내지 644pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시후 약 30 시간이 경과한 시점에서 약 13 내지 630pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시후 약 36 시간이 경과한 시점에서 약 15 내지 715pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시후 약 48 시간이 경과한 시점에서 약 20 내지 984pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시후 약 60 시간이 경과한 시점에서 약 21 내지 914pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시후 약 72 시간이 경과한 시점에서 약 24 내지 850pg/㎖의 평균혈중농도; 그리고, 그후 부프레노르핀을 투약하고 다음 48시간 동안 평균혈중농도가 19 내지 850pg/㎖이 되도록 한다. 보다 바람직한 구현예에서는, 상기 투여간격이 7일 이상 동안 유지될 수도 있다.
또한, 본 발명은 환자의 피부에 부착되는 경우 투여개시후 약 72시간에 걸쳐 부프레노르핀이 서서히 방출되게끔 하여 최대 약 20 내지 850pg/㎖의 혈중농도(특정환자에게 있어서 진통효과를 유지하는데 필요한 투여 농도에 따라 상이함)를 얻을 수 있게 되는 경피전달장치내에 부프레노르핀이 함유되어 있으며, 또한, 적어도 추가 24시간동안 환자의 피부에 부착되어 있는 경우에도 환자내의 부프레노르핀의 혈중농도가 최소한의 유효농도 이상으로 유지되어 환자들이 계속하여 통증을 효과적으로 제어할 수 있는 약제에 있어서 부프레노르핀의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 투여개시후 약 72시간 경과시까지 시간당 약 3 내지 86㎍의 평균 상대방출속도를 나타내고, 그런 다음, 투여개시후 72시간부터 약 120시간 경과시까지 시간당 약 0.3 내지 9㎍의 평균 상대방출속도를 나타내는 부프레노르핀을 경피투여하여 통증 환자들을 효과적으로 치료할 수 있는 부프레노르핀을 함유한 약제에 있어서, 부프레노르핀의 용도에 관한 것이다. 바람직한 구현예로는, 시간당 약 0.3 내지 9㎍의 평균 상대방출속도가 투여개시후 약 72시간부터 적어도 약 168시간까지 유지되는 것이다.
또한, 본 발명은 경피전달장치 적용후 약 72시간 경과시까지 시간당 약 3 내지 86㎍의 평균 상대방출속도를 나타내고, 그 후(동일한 경피전달장치를 사용하거나 또는 다른 경피전달장치로 교체사용), 투여개시후 72시간부터 약 120시간, 더욱 바람직하기로는 168시간 경과시까지 시간당 약 0.3 내지 9㎍의 평균 상대방출속도를 나타내는 부프레노르핀을 경피투여하여 통증 환자들을 효과적으로 치료할 수 있는 부프레노르핀을 함유한 약제에 있어서, 부프레노르핀의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 약 72시간 동안 진통효과를 나타낼 수 있으며, 피부 부착시 일반적으로 72시간에 걸쳐 1차 약동학성을 나타내는 부프레노르핀의 경피용 약제 용도에 관한 것이며, 또한 그러한 경피전달장치는 전형적으로 최초 72시간 이후 부프레노르핀의 방출속도가 드라마틱하게 감소하지만, 상기 경피전달장치를 환자의 피부상에 부착한 상태로 놓아둠으로써 상대적으로 소량이나 진통효과를 나타내기에는 충분한 양의 부프레노르핀을 방출하여, 바람직하기로는 적어도 48시간 동안, 또는 96시간 이상동안 바람직한 혈중농도를 나타내는 부프레노르핀의 경피용 약제 용도에 관한 것이다. 이러한 경피전달장치는 초기 투여개시후 72시간 경과시부터는 실제 0차 방출을 나타내며, 따라서 종래 기술에서 알려진 것보다 훨씬 장기간 동안 부프레노르핀의 유효한 혈중농도를 유지할 수 있는 것이다. 그러나, 본 발명은 바람직한 1차 동력학을 나타내는 처음의 경피전달장치를 이용한 다음, 장기간(가령, 적어도 약 24시간, 바람직하기로는 적어도 약 48시간, 및 가장 바람직하기로는 약 96시간) 동안 0차 방출속도를 유지하기 위하여 상기 처음의 경피전달장치를 제거하고 두번째 경피전달장치로 교체할 가능성을 포함한다. 이러한 두번째 부프레노르핀 약제는 전술한 바와 같이 시간당 약 0.3 내지 9㎍의 평균 상대방출속도를 나타내는 두 번째 경피전달장치가 될 수도 있다. 한편, 상기 두 번째 부프레노르핀 약제는 가령, 연속적인 주입과 같이 다른 투여모드를 이용할 수도 있다.
본 발명은 환자의 피부에 1차 동력학에 따라 부프레노르핀을 전달시켜 투여개시 약 3일 후 약 24 내지 850pg/㎖의 평균혈중농도를 나타내는 부프레노르핀을 함유하는 경피전달약제를 적용하여 환자들의 통증을 효과적으로 치료할 수 있는 약제에 있어서 부프레노르핀의 용도에 관한 것이며, 여기서, 부프레노르핀을 함유하는 경피전달약제를 환자의 피부에 적어도 약 2 내지 6일간 부착유지시켜 계속하여 효과적인 진통효과를 나타내도록 한다.
본 발명은 환자의 피부에 부프레노르핀을 함유하는 경피전달약제를 3일간 적용하고, 상기 부프레노르핀을 함유하는 경피전달약제를 환자의 피부에 3 일간 부착유지시켜 환자들의 통증을 효과적으로 치료할 수 있는 약제에 있어서 부프레노르핀의 용도에 관한 것이며, 여기서, 경피전달약제는 약 3 일간 환자의 진통효과를 효과적으로 유지하기에 충분한 양의 부프레노르핀을 함유하고 있으며, 3 일간의 투여개시후 적어도 약 2 내지 6일간 환자의 피부에 부착유지시켜 계속하여 효과적인 진통효과를 나타내도록 한다.
본 발명은 환자의 피부에 주성분으로서 부프레노르핀을 함유하는 경피전달장치를 적용하고 3일의 투여개시 기간동안 1차 방출속도로 약물이 방출되도록 하여 약 20 내지 1052pg/㎖의 최대 혈중농도를 수득하며, 그런 다음, 상기 경피전달장치을 0차 방출속도가 유지되는 동안인 적어도 2 일간 추가적으로 환자의 피부상에 부착유지시켜 진통효과를 나타낼 수 있는 환자들의 통증을 효과적으로 치료할 수 있는 약제에 있어서 부프레노르핀의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 환자의 피부에 주성분으로써 부프레노르핀을 함유하는 경피전달장치를 적용하고 가령, 3일의 투여개시 기간동안의 부프레노르핀의 방출속도와 같이 1차 방출속도로 약물이 방출되도록 하여 상기 경피전달장치 적용 72시간 후에 약 21 내지 1052pg/㎖의 평균 혈중농도를 나타낸다; 그리고, 상기 경피전달장치를 0차 방출속도가 유지되는 동안인 적어도 2 일간 약 0.3 내지 9㎍/hr의 평균 상대방출속도가 되도록 추가적으로 환자의 피부상에 부착유지시켜 진통효과를 나타낼 수 있는 환자들의 통증을 효과적으로 치료할 수 있는 약제에 있어서 부프레노르핀의 용도에 관한 것이다. 바람직하기로는, 상기 경피전달장치를 피부에 부착한 후 약 72시간 경과시의 평균 혈중농도가 약 85 내지 263pg/㎖이다; 그리고, 상기 적어도 2일간의 추가적인 투여기간에 걸쳐 유지되어야 하는 평균 상대방출속도는 약 13 내지 21㎍/hr이다. 보다 바람직하기로는, 상기 경피전달장치를 피부에 부착한 후 약 72시간 경과시의 평균 혈중농도가 약 20 내지 66pg/㎖이다; 그리고, 상기 적어도 2일간의 추가적인 투여기간에 걸쳐 유지되어야 하는 평균 상대방출속도는 약 0.3 내지 0.6㎍/hr이다. 또한, 더욱 바람직하기로는, 상기 경피전달장치를 피부에 부착한 후 약 72시간 경과시의 평균 혈중농도가 약 42 내지 132pg/㎖이다; 그리고, 상기 적어도 2일간의 추가적인 투여기간에 걸쳐 유지되어야 하는 평균 상대방출속도는 약 0.7 내지 1㎍/hr이다. 그리고, 여전히 보다 바람직하기로는, 상기 경피전달장치를 피부에 부착한 후 약 72시간 경과시의 평균 혈중농도가 약 169 내지 526pg/㎖이다; 그리고, 상기 적어도 2일간의 추가적인 투여기간에 걸쳐 유지되어야 하는 평균 상대방출속도는 약 2 내지 4㎍/hr이다. 여전히 더욱 바람직하기로는, 상기 경피전달장치를 피부에 부착한 후 약 72시간 경과시의 평균 혈중농도가 약 254 내지 789pg/㎖이다; 그리고, 상기 적어도 2일간의 추가적인 투여기간에 걸쳐 유지되어야 하는 평균 상대방출속도는 약 4 내지 7㎍/hr이다. 여전히 더욱 바람직하기로는, 상기 경피전달장치를 피부에 부착한 후 약 72시간 경과시의 평균 혈중농도가 약 339 내지 1052pg/㎖이다; 그리고, 상기 적어도 2일간의 추가적인 투여기간에 걸쳐 유지되어야 하는 평균 상대방출속도는 약 5 내지 9㎍/hr이다.
또한, 본 발명은 부프레노르핀을 인체에 경피투여하여(부프레노르핀용 경피전달장치를 통해) 피부 투여개시후 72시간에 걸쳐 일반적으로 1차 방출 약력학으로 약물이 방출되도록 하고, 그 결과 아편성-중독자의 부프레노르핀 혈중농도는 약 1,000 내지 10,000㎍/㎖에 이르게 되고, 바람직하기로는 부프레노르핀용 경피전달장치를 피부 부착후 약 72시간 경과후 약 5,000 내지 8,000㎍/㎖에 이르는 것이다. 그런 다음, 상기 경피전달장치를 아편성-중독자의 피부에 부착유지시켜 적어도 약 48시간 동안의 추가적인 투여기간에 걸쳐 부프레노르핀의 평균 상대방출속도가 개략적으로 0차 동력학으로 되도록 하여 바람직한 치료효과를 나타내도록 한 것을 특징으로 한 아편성-중독증을 효과적으로 치료할 수 있는 약제에 있어서 부프레노르핀의 용도에 관한 것이다. 보다 바람직하기로는, 경피전달장치를 중독자의 피부에 약 7일간 부착유지하는 것이다.
종종 효과가 경미한 진통제를 혼합사용해서도 만성 통증을 치료할 수 있으며, 선별 환자의 경우 격심한 통증에 시달리기도 한다. 만성 통증을 지니고 있는 몇몇 환자들은 순한 진통제를 복용해서는 아무런 효과를 나타내지 못하는 반면, 다른 사람들은 강한 진통제를 아급성 또는 만성적으로 사용함으로써 상기와 같은 심각한 만성통증으로 발달시키기도 한다.
"강한 진통제"라는 용어는 무엇보다 특히, 부분적인 작동제를 포함한 몇몇 종류의 아편성 진통제를 포함하는 의미이다. 비경구용의 부프레노르핀(a Schedule V drug under the Controlled Substances Act)은 미국에서 최근 상품화된 것으로 부분적 작동제 아편성 진통제(partial agonist opioid analgesic)의 유일한 예이다.
상기의 부분적 작동제로 인해 모르핀-유사 작동제 및 작동제-길항제의 혼합물과 비교할 경우 많은 환자들은 여러 치료적 장점을 얻을 수 있게 된다. 가령, 작동제-길항제의 혼합물(예, 펜타조신, 부토파놀(butorphanol), 날부핀)과 달리, 부프레노르핀은 정신이상발현의 부반응이 전혀 없다; 또한 작동제(예, 모르핀 및 휀타닐)와 비교해서, 호흡저하에 대한 부프레노르핀 투여-반응의 관계는 낮으며 부프레노르핀의 남용가능성은 훨씬 더 적다.
부프레노르핀의 화학명은 21-사이클로프로필-7α-[(S)-1-하이드록시-1,2,2-트리메틸프로필]-6,14-엔도-에타노-6,7,8,14-테트라하이드로오리파빈이다. 부프레노르핀 염기의 분자량은 467.7이고; 실험식은 C29H41NO4이다.
부프레노르핀의 구조식은 다음과 같다;
부프레노르핀은 아편성 부분 작동제(opioid partial agonist)이며 진통효과와 같은 많은 작용을 나타낸다. 부프레노르핀에 관한 "실링효과(ceiling effect)"(즉, 투여량을 증가시켜도 추가적인 진통효과가 나타나지 않는 것)는 이미 많은 동물모델로부터 잘 정리되어 있다. 이 부프레노르핀은 고도의 친지질성(lipophilic)이며 아편수용체로부터 천천히 분리된다. 종래에 부프레노르핀은 중추신경계 및 말초조직내의 μ아편 수용체에서 부분적 작동제인 것으로 여겨져 왔다. 또한, 부프레노르핀은 μ 와 κ1수용체에 높은 친화성을 지니고 결합하는 데 반하여, δ수용체에 대해서는 낮은 친화성을 지니고 있는 것으로 여겨져 왔으며, 또한, κ수용체에서의 내인성 작동제 활성은 제한되며 길항제 활성을 지니고 있다. 따라서, 이와 같이 κ작동성이 없는 것으로 보아 본 발명의 부프레노르핀은 작동제/길항제 약물에서 종종 보여지는 불쾌감 및 정신이상성 효과가 없음을 알 수 있다. 또다른 연구결과 부프레노르핀의 아편성 길항제 효과는 δ수용체와의 반응을 통해 매개될 수도 있음을 제시하고 있다.
종래에는 부프레노르핀이 μ수용체와 천천히 결합하고 천천히 해리되는 것으로 알려져 왔다. μ수용체에 대한 높은 친화성과 결합 및 해리의 속도가 늦음으로 인해 진통효과가 연장되는 것과 부분적으로는 다른 약물에서 관찰되는 신체 중독이 제한되는 이유로 여겨지고 있다. 또한 높은 결합친화성으로 인해 부프레노르핀은 다른 투여아편의 μ작동제 효과를 억제할 수 있게 된다.
다른 아편성 작동제와 같이, 부프레노르핀은 투여-관련 진통효과를 나타낸다. 진통효과에 대한 정확한 메카니즘은 아직 밝혀지지 않았으나, 부프레노르핀이 중추신경계 내에서 μ수용체 및 κ아편성 수용체에 대해 높은 친화력으로 인해 결과되는 것처럼 보인다. 또한, 약물은 통증의 역치(유해한 자극에 대한 종국의 구심성 신경의 역치)를 변화시킨다. 비경구 부프레노르핀의 진통능은 경구투여 모르핀보다 약 25 내지 50배이고, 펜타조신에 비하여 약 200배, 그리고 메퍼리딘(meperidine)에 비해 약 600배의 효과를 나타낸다. 부프레노르핀은 진통효과에 있어 성에 따른 차이를 나타낼 수도 있다. 즉, 여성은 적절한 진통효과를 나타내는 데 남성보다 더 적은 양의 약물을 필요로 한다.
본 명세서에는 시체 피부를 통한 부프레노르핀의 경피전달에 대한 연구[참조: Roy, Samir D. et al., "Transdermal Delivery of Buprenorphine Through Cadaver Skin", Journal of Phamaceutical Sciences, Vol. 83, No. 2, pp. 126-130(1994)]; 충진가능한 경피용 치료장치를 적용하는 경우에 결과되는 부프레노르핀의 약동태학에 대한 토론[참조: Wilding, I.R. et al., "Pharmacokinetic evaluation of transdermal buprenorphine in man," International Journal of Pharmaceutics, 132(1996) pp. 81-87]; 부프레노르핀 및 이들의 알킬에스터의 투과에 관한 토론[참조: Imoto, et al., "Transdermal Prodrug Concepts: Permeation of Buprenorphine and its Alkyl Esters Through Hairless Mouse Skin and Influence of Vehicles," Biol. Pharm. Bull. 19(2)263-267 (1996)]이 개시되어 있다.
부프레노르핀은 전체 작동제 아편제(opioid)에 비해 남용가능성(abuse liability)이 더 낮다. 그러나, 비록 부프레노르핀이 거의 제한적으로만 신체 중독을 유발한다하더라도, 완만한 제거(mild withdrawl)로 인해 다음과 같은 약물만을 이용한 비연속적의 장기간 치료를 결과한다. 또한, μ수용체에 대한 부프레노르핀의 늦은 결합능과 해리능으로 인해 중추신경계로부터 약물을 더욱 늦게 제거하게 되어 다음과 같은 급격한 불연속이 연장되어 나타나게 되며, 이어서, 급성제거(acute withdrawal)의 증상 및 표시는 모르핀에 의한 것보다 덜 광범위하며 외관에서도 늦추어진다.
신체적으로 아편에 중독된 환자들에게 있어서, 부프레노르핀은 아편의 주관적이면서도 객관적인 효과의 많은 것을 유발하지만, 신체적으로 아편에 중독된 환자들 모두에게 약물이 아편성 작동제에 대한 만족할 만한 대체물은 아니다. 약물의 아편성 작동제 활성에 대해서는 거의 내성이 발생하지 않는다고 알려져 있다.
부프레노르핀은 심리적인 중독증상을 유발할 수 있으며, 모르핀과 유사한 행위적 및 심리적 효과를 지닌 부분적 아편성 작동제이다. 그러나, 펜타조신과는 달리, 부프레노르핀은 좀처럼 정신이상성 효과를 나타내지 않으며, 다른 아편성 작동제와 같이, 뇌척수 유압을 증가시킨다.
비경구 및 혀밑으로(sublingually) 투여된 부프레노르핀의 약동태학에 대하여는 이미 공지되어 있다. 1회 약 0.3㎎의 부프레노르핀을 정맥투여하면 약 2분내에 약 18ng/㎖의 평균 혈중농도를 나타내게 되며, 약 5분 및 3시간 후에는 평균 혈중농도가 각각 9 및 0.4ng/㎖로 감소하게 된다. 초기 정맥투여 3시간 후, 두 번째로 0.3㎎을 근육내 투여하면 약 2분 내지 5분내에 약 3.6ng/㎖의 평균 혈중농도를 나타내게 되며, 약 3시간 후에는 평균 혈중농도가 0.4ng/㎖로 감소하게 된다. 대략 투여 10분 후의 부프레노르핀 혈중농도는 정맥주사 또는 근육내 주사 모두 유사한 결과를 나타낸다.
비경구용 부프레노르핀 하이드로클로라이드 용액(0.3㎎/㎖의 부프레노르핀)은 부프레넥스™(Reckitt ＆ Colman사)이라는 이름으로 상용화되어 있다. 보통 성인(13세 이상)의 경우 투여량은 중등도부터 중증에 따라 매 6 내지 8시간마다 0.3㎎씩 근육내 또는 정맥내 투여한다. 또한, 2 내지 12세의 소아의 경우 투여량은 매 4 내지 6시간마다 체중 1㎏당 2 내지 6㎍씩 투여하는 것이다. 소아의 경우, 성인의 경우와 비교하여 부프레노르핀의 제거율이 증가되어 투여횟수가 증가된다. 일반적으로, 진통효과의 평균지속시간은 0.2 내지 0.3㎎ IM 또는 IV이며, 소아의 경우 2 내지 4㎍/㎏씩 투여하는 경우 6시간이다. 그러나, 또 다른 연구에 따르면, 근육내로 0.2 내지 0.6㎎ 투여하는 경우 진통효과의 평균지속기간은 4 내지 10시간의 범위에 걸쳐 있으며, 또한 0.3㎎ 또는 2 내지 15㎍/㎏씩 정맥내 투여하는 경우 진통효과의 평균지속기간은 2 내지 24시간이다.
참고로, 0.4 및 0.8㎎을 혀밑으로 단일투여하는 경우에 대한 부프레노르핀의 평균혈중농도, 피크농도시간, 그리고 전신적 이용가능성이 보고되어 있다[Cowan, Alan 및 Lewis John, W., Buprenorphine: Combating Drug Abuse With a Unique Opioids, Wiley Liss, Inc, New York, pp. 137-147 (1995)]. 즉, 0.4㎎의 부프레노르핀을 혀밑으로 단일투여하는 경우, Cmax는 0.50±0.06ng/㎖이며; Tmax는 210±40분이고, 57.7% ±6의 전신적 유용도를 나타내었다. 또한, 0.8㎎의 부프레노르핀을 혀밑으로 단일투여하는 경우, Cmax는 1.04±0.27ng/㎖이며; Tmax는 192±49분이고, 54.1%±12.7의 전신적 이용가능성을 나타내었다.
보통 부프레노르핀의 경구투여량은 매 8시간마다 0.2 내지 0.4㎎이다[예, Kuhlman, JJ et al. J. Analyt. Toxicol. 1996: 20(10)]. 약 12.5㎍/hr의 명목상의 전단속도를 갖는 경피패취의 경우, 24시간에 걸쳐 투여된 총 부프레노르핀은 약 0.3㎎이며, 동일기간내 동일 역가의 경구투여 경우는 약 0.6㎎이다. 약 25㎍/hr의 명목상의 전단속도를 갖는 경피전달시스템(예, 경피 패취)의 경우, 24시간에 걸쳐 투여된 총 부프레노르핀은 약 0.6㎎이며, 동일기간내 동일 역가의 경구투여 경우는 약 1.2㎎이다. 또한, 약 50㎍/hr의 명목상의 전단속도를 갖는 경피패취의 경우, 24시간에 걸쳐 투여된 총 부프레노르핀은 약 1.2㎎이며, 동일기간내 동일 역가의 경구투여 경우는 약 2.4㎎이다. 통상의 당업자라면, 투여 형태와는 관계없이 여기에 제시된 부프레노르핀의 혈중농도로부터 간단한 계산을 통해 동등 역가의 투여량을 계산할 수 있다. 본 발명에서 비교는 각각 경피투여의 경우와 경구투여 경우를 비교하고 있다.
인체 조직 및 유체내에 부프레노르핀이 어디에 분포하는지는 아직 밝혀지지 않고 있다. 래트의 경우, 부프레노르핀을 경구 또는 근육내로 투여하면, 간, 뇌, 태반, 그리고 위장관(GI tract)에 분포되어지며; 경구 또는 근육내 투여 경우 각각 10분 또는 40분 경과후 간에 최대 농도로 분포한다. 부프레노르핀의 간추출비율은 대략적으로 1이다. 약물과 그 대사산물은 담즙에 분포된다. 인체에 정맥투여된 약물은 급속히(몇 분내에) 뇌척수액(CSF; cerebrospinal fluid)에 분포되게 된다. 뇌척수액내의 부프레노르핀 농도는 대략 혈중농도의 15 내지 25%이다. 부프레노르핀은 주로 96% 정도까지 α및 β글로불린과 같은 혈장단백질에 결합되어 있으나, 알부민과는 결합하지 않는 것으로 나타난다.
부프레노르핀은 주로 N-탈알킬화를 통해 노르부프레노르핀을 형성하여 거의 완전히 간에서 대사된다(N-dealkylbuprenorphine); 또한, 부프레노르핀 및 노르부프레노르핀은 글루쿠론산(glucuronic acid)과 결합한다. 다른 아편성 작동제의 대사산물과 같이, 노르부프레노르핀은 약한 진통활성을 나타낸다; 그러나, 부프레노르핀의 대사산물의 진통활성에 대한 연구는 아직 진행되지 않았다. 부프레노르핀과 그 대사산물은 주로 담즙제거를 통해 분변으로 배출되고 또는 오줌으로 배출된다. 부프레노르핀은 주로 변화되지 않은 약물형태로 분변으로 배출되고, 소량의 노르부프레노르핀도 역시 분변으로 배출된다. 약물과 이들의 대사산물은 장간내 순환과정을 거치는 것으로 여겨진다. 노르부프레노르핀은 주로 오줌을 통해 비경구 약물보다 늦은 속도로 배출되는 것 같다. 어떤 보고에 따르면, 부프레노르핀의 총 혈장내 제거율은 수술후 환자의 경우 대략 1.28ℓ/분이다. 특정 데이터에 따르면, 어린이의 부프레노르핀의 약동태학의 경우 상당한 개인차가 있다; 그러나, 어린이(예, 5 내지 7세)의 경우 성인의 경우보다 약물의 제거율이 더 증가되는 것으로 나타난다. 따라서, 소아의 경우, 부프레노르핀의 최적 투여간격은 더 감소되게 된다.
효과적인 진통효과를 나타내는 아편성의 혈장농도는 매우 복잡하며, 아편자체의 고유의 화학적 및 물리적 특성은 물론, 숙주에 따라서도 상이하다. 또한, 생체내의 대사, 개개 환자에 따른 반응 및 내성에 따라서도 서로 상이하다. 그러나, 일반적으로 특정 아편에 대한 최소의 진통효과 농도(minimally effective analgesic concentration, MEAC)가 있어 그 이하의 농도에서는 아무런 진통효과를 나타내지 않는다. 혈중 아편농도와 진통효과 사이에는 관련이 있다. 일반적으로, 혈중농도가 높을수록 통증을 보다 잘 제거할 수 있게 되고, 통증의 빈도가 더 잘 발생하며 또한 부다 심각한 부작용을 나타낸다. 본 발명의 바람직한 구현예로는 중등도부터 증증에 이르는 환자들에게 투여개시후 72시간 경과시에 평균혈중농도에 이르도록 부프레노르핀을 투여하는 것이다: 즉, 투여개시 약 6시간 후 약 0.3 내지 113pg/㎖의 평균 혈중농도를 얻고; 투여개시 약 12시간 후 약 3 내지 296pg/㎖의 평균혈중농도를 얻고; 투여개시 약 24시간 후 약 7 내지 644pg/㎖의 평균혈중농도를 얻고; 투여개시 약 36시간 후 약 13 내지 753pg/㎖의 평균혈중농도를 얻고; 투여개시 약 48시간 후 약 16 내지 984pg/㎖의 평균혈중농도를 얻고; 투여개시 약 60시간 후 약 20 내지 984pg/㎖의 평균혈중농도를 얻고; 투여개시 약 72시간 후 약 20 내지 1052pg/㎖의 평균혈중농도를 얻는다. 그런 다음, 적어도 다음 48시간동안 평균혈중농도가 약 19 내지 1052pg/㎖로 유지되도록 부프레노르핀을 투여한다. 또한, 또 다른 본 발명의 구현예로서, 본 발명은 적어도 다음 48시간동안 0차 동력학에 맞춰 부프레노르핀의 투여량을 조절유지하는 것을 포함한다. 이때, 바람직하기로는, 투여개시 72시간 경과후 평균혈중농도가 다음과 같이 유지되는 것이다: 투여개시 약 96시간 경과후 약 23 내지 1052pg/㎖의 평균혈장농도; 투여개시 약 120시간 경과후 약 23 내지 1052pg/㎖의 평균혈장농도; 투여개시 약 144시간 경과후 약 22 내지 970pg/㎖의 평균혈장농도; 투여개시 약 168시간 경과후(투여개시 약 7일후) 약 19 내지 841pg/㎖의 평균혈장농도. 경피전달장치를 이용한 이러한 구현예에서, 본 발명은 투여개시 약 72시간까지 평균 상대방출속도가 약 3 내지 86㎍/hr으로 유지되고, 투여개시 약 72시간이 경과된 후부터 종국에 이르기까지의 평균 상대방출속도가 약 0.3 내지 9㎍/hr로 유지되는 부프레노르핀용 경피전달시스템의 용도에 관한 것이다.
상기의 혈중농도를 얻기 위해서는 다양한 투여 모드를 이용할 수 있다. 가령, 경피적으로, 비경구적으로, 혀밑으로, 경구적으로, 구강적으로, 직장투여 등의 방법을 이용하여 부프레노르핀을 투여할 수 있다. 이와 같이, 경피전달시스템과 관련한 혈중농도는 다른 모드의 투여방법에도 적용가능하다. 부프레노르핀의 경구투여하는 경우 그 생체이용가능성(bioavailability)은 매우 낮다(15% 정도로 평가됨). 본 명세서에서 개시하고 있는 바람직한 농도범위내로 혈중농도를 조절하기 위해서는 부프레노르핀을 경피전달시스템 또는 연속주입을 통해 투여하여야 한다. 보다 바람직한 부프레노르핀 투여는 경피, 연속주입, 그리고 경피 및 연속주입의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나의 모드를 통해 수행한다. 가장 바람직한 방법으로는 경피전달장치를 환자의 피부에 부착하고 적어도 5일간 유지하면서 투여하는 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예로는, 투여개시후 72시간에 걸쳐 다음과 같은 평균혈중농도를 나타내면서 부프레노르핀을 환자에게 투여하는 것이다: 투여개시 약 6시간 후 약 1 내지 28pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 12시간 후 약 14 내지 74pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 24시간 후 약 30 내지 161pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 36시간 후 약 51 내지 188pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 48시간 후 약 62 내지 246pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 60시간 후 약 79 내지 246pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 72시간 후 약 85 내지 263pg/㎖의 평균혈중농도. 그런 다음, 적어도 다음 48시간동안 평균혈중농도가 약 77 내지 263pg/㎖로 유지되도록 부프레노르핀을 투여한다. 또한, 보다 바람직하기로는, 투여개시 72시간 경과후 평균혈중농도가 다음과 같이 유지되는 것이다: 투여개시 약 96시간 경과후 약 92 내지 263pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 120시간 경과후 약 94 내지 263pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 144시간 경과후 약 86 내지 243pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 168시간 경과후(투여개시 약 7일후) 약 77 내지 210pg/㎖의 평균혈중농도. 경피전달장치를 이용한 이러한 구현예에서, 본 발명은 투여개시 약 72시간까지 평균 상대방출속도가 약 13 내지 21㎍/hr으로 유지되고, 투여개시 약 72시간이 경과된 후부터 종국(투여개시후 약 7일간인 약 168시간)에 이르기까지의 평균 상대방출속도가 약 1 내지 2㎍/hr로 유지되는 부프레노르핀용 경피전달시스템에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 구현예로는, 투여개시후 72시간에 걸쳐 다음과 같은 평균혈중농도를 나타내면서 부프레노르핀을 환자에게 투여하는 것이다: 투여개시 약 6시간 후 약 0.3 내지 7pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 12시간 후 약 4 내지 19pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 24시간 후 약 7 내지 40pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 36시간 후 약 13 내지 47pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 48시간 후 약 16 내지 62pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 60시간 후 약 20 내지 62pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 72시간 후 약 20 내지 66pg/㎖의 평균혈중농도. 그런 다음, 적어도 다음 48시간동안 평균혈중농도가 약 19 내지 66pg/㎖로 유지되도록 부프레노르핀을 투여한다. 또한, 보다 바람직하기로는, 투여개시 72시간 경과후 평균혈중농도가 다음과 같이 유지되는 것이다: 투여개시 약 96시간 경과후 약 23 내지 66pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 120시간 경과후 약 23 내지 66pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 144시간 경과후 약 22 내지 61pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 168시간 경과후(투여개시 약 7일후) 약 19 내지 53pg/㎖의 평균혈중농도. 경피전달장치를 이용한 이러한 구현예에서, 본 발명은 투여개시 약 72시간까지 평균 상대방출속도가 약 3 내지 5㎍/hr으로 유지되고, 투여개시 약 72시간이 경과된 후부터 종국(투여개시후 약 7일간인 약 168시간)에 이르기까지의 평균 상대방출속도가 약 0.3 내지 0.6㎍/hr로 유지되는 부프레노르핀용 경피전달시스템의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 다른 구현예로는, 투여개시후 72시간에 걸쳐 다음과 같은 평균혈중농도를 나타내면서 부프레노르핀을 환자에게 투여하는 것이다: 투여개시 약 6시간 후 약 0.7 내지 14pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 12시간 후 약 7 내지 37pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 24시간 후 약 15 내지 80pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 36시간 후 약 25 내지 94pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 48시간 후 약 31 내지 123pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 60시간 후 약 40 내지 123pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 72시간 후 약 42 내지 132pg/㎖의 평균혈중농도. 그런 다음, 적어도 다음 48시간동안 평균혈중농도가 약 38 내지 132pg/㎖로 유지되도록 부프레노르핀을 투여한다. 또한, 보다 바람직하기로는, 투여개시 72시간 경과후 평균혈중농도가 다음과 같이 유지되는 것이다: 투여개시 약 96시간 경과후 약 46 내지 132pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 120시간 경과후 약 47 내지 132pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 144시간 경과후 약 43 내지 121pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 168시간 경과후(투여개시 약 7일후) 약 38 내지 105pg/㎖의 평균혈중농도. 경피전달장치를 이용한 이러한 구현예에서, 본 발명은 투여개시 약 72시간까지 평균 상대방출속도가 약 6 내지 11㎍/hr로 유지되고, 투여개시 약 72시간이 경과된 후부터 종국(투여개시후 약 7일간인 약 168시간)에 이르기까지의 평균 상대방출속도가 약 0.7 내지 1㎍/hr로 유지되는 부프레노르핀용 경피전달시스템의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현예로는, 투여개시후 72시간에 걸쳐 다음과 같은 평균혈중농도를 나타내면서 부프레노르핀을 환자에게 투여하는 것이다: 투여개시 약 6시간 후 약 3 내지 57pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 12시간 후 약 28 내지 148pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 24시간 후 약 59 내지 322pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 36시간 후 약 102 내지 377pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 48시간 후 약 124 내지 492pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 60시간 후 약 159 내지 492pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 72시간 후 약 169 내지 526pg/㎖의 평균혈중농도. 그런 다음, 적어도 다음 48시간 동안 평균혈중농도가 약 153 내지 526pg/㎖로 유지되도록 부프레노르핀을 투여한다. 또한, 보다 바람직하기로는, 투여개시 72시간 경과 후 평균혈중농도가 다음과 같이 유지되는 것이다: 투여개시 약 96시간 경과후 약 184 내지 526pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 120시간 경과후 약 187 내지 526pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 144시간 경과후 약 173 내지 485pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 168시간 경과후(투여개시 약 7일후) 약 153 내지 420pg/㎖의 평균혈중농도. 경피전달장치를 이용한 이러한 구현예에서, 본 발명은 투여개시 약 72시간까지 평균 상대방출속도가 약 26 내지 43㎍/hr로 유지되고, 투여개시 약 72시간이 경과된 후부터 종국(투여개시후 약 7일간인 약 168시간)에 이르기까지의 평균 상대방출속도가 약 2 내지 4㎍/hr로 유지되는 부프레노르핀용 경피전달시스템의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현예로는, 투여개시후 72시간에 걸쳐 다음과 같은 평균혈중농도를 나타내면서 부프레노르핀을 환자에게 투여하는 것이다: 투여개시 약 6시간 후 약 4 내지 85pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 12시간 후 약 42 내지 222pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 24시간 후 약 89 내지 483pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 36시간 후 약 152 내지 565pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 48시간 후 약 186 내지 738pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 60시간 후 약 238 내지 738pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 72시간 후 약 254 내지 789pg/㎖의 평균혈중농도. 그런 다음, 적어도 다음 48시간동안 평균혈중농도가 약 230 내지 789pg/㎖로 유지되도록 부프레노르핀을 투여한다. 또한, 보다 바람직하기로는, 투여개시 72시간 경과후 평균혈중농도가 다음과 같이 유지되는 것이다: 투여개시 약 96시간 경과후 약 276 내지 789pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 120시간 경과후 약 281 내지 789pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 144시간 경과후 약 259 내지 727pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 168시간 경과후(투여개시 약 7일후) 약 230 내지 630pg/㎖의 평균혈중농도. 경피전달장치를 이용한 이러한 구현예에서, 본 발명은 투여개시 약 72시간까지 평균 상대방출속도가 약 38 내지 64㎍/hr로 유지되고, 투여개시 약 72시간이 경과된 후부터 종국(투여개시후 약 7일간인 약 168시간)에 이르기까지의 평균 상대방출속도가 약 4 내지 7㎍/hr로 유지되는 부프레노르핀용 경피전달시스템의 용도에 관한 것이다.
그리고, 본 발명의 또 다른 구현예로는, 투여개시후 72시간에 걸쳐 다음과 같은 평균혈중농도를 나타내면서 부프레노르핀을 환자에게 투여하는 것이다: 투여개시 약 6시간 후 약 5 내지 113pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 12시간 후 약 55 내지 296pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 24시간 후 약 118 내지 644pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 36시간 후 약 203 내지 753pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 48시간 후 약 247 내지 984pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 60시간 후 약 317 내지 984pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 72시간 후 약 339 내지 1052pg/㎖의 평균혈중농도. 그런 다음, 적어도 다음 48시간 동안 평균혈중농도가 약 306 내지 1052pg/㎖로 유지되도록 부프레노르핀을 투여한다. 또한, 보다 바람직하기로는, 투여개시 72시간 경과후 평균혈중농도가 다음과 같이 유지되는 것이다: 투여개시 약 96시간 경과후 약 369 내지 1052pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 120시간 경과후 약 374 내지 1052pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 144시간 경과후 약 346 내지 970pg/㎖의 평균혈중농도; 투여개시 약 168시간 경과후(투여개시 약 7일후) 약 306 내지 841pg/㎖의 평균혈중농도. 경피전달장치를 이용한 이러한 구현예에서, 본 발명은 투여개시 약 72시간까지 평균 상대방출속도가 약 51 내지 86㎍/hr로 유지되고, 투여개시 약 72시간이 경과된 후부터 종국(투여개시후 약 7일간인 약 168시간)에 이르기까지의 평균 상대방출속도가 약 5 내지 9㎍/hr로 유지되는 부프레노르핀용 경피전달시스템의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구현예에 따르면, 본 발명은 투여개시후 최초 3일간(1차 방출) 및 2일간의 추가투여기간(0차 방출) 동안 상대적으로 매우 상이한 방출속도로 환자들에게 부프레노르핀을 경피투여하여 투여기간내내 다음과 같은 평균 상대방출속도를 결과하는 방법에 관한 것이다: 투여개시 후 약 72시간까지 평균 상대방출속도가 약 3 내지 86㎍/hr이고; 투여개시 후 약 72시간이 경과된 후부터 종국(투여개시후 약 7일간인 약 168시간)에 이르기까지는 평균 상대방출속도가 약 0.3 내지 9㎍/hr임.
한 바람직한 구현예에서, 투여기간 내내 결과된 평균 상대방출속도는 다음과 같다: 투여개시 후 약 72시간까지 평균 상대방출속도가 약 3 내지 5㎍/hr이고; 투여개시 후 약 72시간이 경과된 후부터 종국(투여개시후 약 7일간인 약 168시간)에 이르기까지는 평균 상대방출속도가 약 0.3 내지 0.6㎍/hr임.
또다른 구현예에서, 투여기간 내내 결과된 평균 상대방출속도는 다음과 같다: 투여개시 후 약 72시간까지 평균 상대방출속도가 약 6 내지 11㎍/hr이고; 투여개시 후 약 72시간이 경과된 후부터 종국(투여개시후 약 7일간인 약 168시간)에 이르기까지는 평균 상대방출속도가 약 0.7 내지 1㎍/hr임.
또다른 바람직한 구현예에서, 투여기간 내내 결과된 평균 상대방출속도는 다음과 같다: 투여개시 후 약 72시간까지 평균 상대방출속도가 약 13 내지 21㎍/hr이고; 투여개시 후 약 72시간이 경과된 후부터 종국(투여개시후 약 7일간인 약 168시간)에 이르기까지는 평균 상대방출속도가 약 1 내지 2㎍/hr임.
여전히 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 투여기간 내내 결과된 평균 상대방출속도는 다음과 같다: 투여개시 후 약 72시간까지 평균 상대방출속도가 약 26 내지 43㎍/hr이고; 투여개시 후 약 72시간이 경과된 후부터 종국(투여개시후 약 7일간인 약 168시간)에 이르기까지는 평균 상대방출속도가 약 3 내지 4㎍/hr임.
또한, 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 투여기간 내내 결과된 평균 상대방출속도는 다음과 같다: 투여개시 후 약 72시간까지 평균 상대방출속도가 약 39 내지 64㎍/hr이고; 투여개시 후 약 72시간이 경과된 후부터 종국(투여개시후 약 7일간인 약 168시간)에 이르기까지는 평균 상대방출속도가 약 4 내지 7㎍/hr임.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 투여기간 내내 결과된 평균 상대방출속도는 다음과 같다: 투여개시 후 약 72시간까지 평균 상대방출속도가 약 51 내지 86㎍/hr이고; 투여개시 후 약 72시간이 경과된 후부터 종국(투여개시후 약 7일간인 약 168시간)에 이르기까지는 평균 상대방출속도가 약 5 내지 9㎍/hr임.
본 발명에 따른 방법은 당업자에게 이미 알려진 부프레노르핀에 유용한 모든 투여 모드를 이용할 수 있다. 그러나, 이들 투여 모드중에는 보다 낫은 투여 모드도 있으며, 특히 바람직한 투여 모드로는 연속주입법, 경구점막을 이용한 방법과 경피를 통한 투여방법이 있으며, 이들 중 경피를 통한 투여방법이 가장 바람직하다.
정맥주입을 통해 혈중농도를 얻는 본 발명의 구현예에서의 시간에 따른 혈중농도의 패턴은 정맥주입용 용액내에서 적절하게 희석된 주사용, 비경구 형태의 가령, 부프레노르핀 하이드로클로라이드를 이용하여 알 수 있다. 프로그램된 주입펌프를 이용하여 주입속도를 조절하고, 그 결과 바람직한 혈중농도의 프로파일을 수득한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 부프레노르핀의 투여 모드는 경피투여가 바람직하다. 주성분에 대한 경피전달은 "상대적 방출속도" 또는 "플럭스(flux)"(가령, 주성분의 피부투과속도)로서 정의되며, 피부의 플럭스는 다음의 등식으로 정의된다:
dM/dt=J=P*C
여기서, J는 피부플럭스를 나타내며, P는 투과상수, C는 공여체 농도와 동일한 막간 농도구배를 나타낸다. M은 혈관내에 들어온 약물의 축적량을 의미한다. 변수 dM 및 dt는 혈관내로 들어온 약물의 축적량의 변화 및 시간의 변화를 각각 나타낸다.
종래 경피전달장치 분야에서의 당업자들이라면 목적하는 투여기간동안 바람직한 플럭스 속도를 유지하기 위해서는 목적하는 기간내에 환자에게 전달될 양보다 훨씬 많은 양의 주성분이 경피전달장치내에 포함되어야 하는 것은 자명하다. 예를 들면, 3일 동안 플럭스 속도를 유지하기 위해서는 경피전달장치내에 주성분이 3일 동안 필요한 양 100%보다 훨씬 더 포함되어져야 한다. 이러한 과량으로 인해 농도구배가 발생하여 주성분이 경피전달장치의 층으로부터 환자피부의 목적사이트로 이동할 수 있게 된다. 주성분의 나머지는 경피전달장치내에 잔존하게 된다. 주성분의 일부는 경피전달장치를 통과해 피부로 흡수되게 된다. 따라서, 환자의 혈관내에 흡수된 주성분의 총량은 이용가능한 주성분 총량보다 더 적다. 이와 같은 경피전달장치내에 포함된 주성분의 과량여부는 당업자에게 알려진 여러 요소에 의해 좌우된다.
놀랍게도, 충분한 양의 부프레노르핀관 같은 아편을 함유하는 경피전달장치를 이용하여 3일동안 바람직한 상대적 방출속도로 약물을 제공하고, 그리고, 경피투여 형태로 투여한 후, 5 내지 8일간 피부상에 놓아둠으로써 장기간에 걸쳐 플럭스와 효과적인 약물의 혈중농도, 그리고 장기간 통증을 제어할 수 있음이 알려져 왔다. 바람직하기로는, 목적하는 플럭스가 경피전달장치 적용후 적어도 약 5일 또는 적어도 약 8일간 유지되는 것이다. 만일 경피전달장치를 피부 적용후 3일에 제거하게 되면 제거후 곧 아무런 진통효과도 나타내지 못하게 된다(진통효과의 지속시간은 경피 적용된 부위의 약물의 양에 따라 상이). 그러나, 만일 동일한 경피전달장치를 약 5 내지 8일간 피부에 부착하게 되면 그 부착기간동안 내내 진통효과가 유지된다. 한편, 전술한 과량의 부프레노르핀을 함유함으로 인해 예상했던 3일간의 투여기간보다 적어도 2배의 기간동안 진통효과를 나타낼 수 있게 된다.
본 발명의 방법에 따르면 적어도 3일간, 가령 약 5 내지 8일간에 걸쳐 바람직한 약동태학 및 약물동력학을 수득할 수 있는 한 어떤 형태의 경피전달장치라도 사용할 수 있다. 이러한 바람직한 경피전달장치의 예로는 가령, 경피 패취, 경피 플라스터(plasters), 경피원판, 이오노포레틱(Iontophoretic) 경피장치 및 그 유사체 등을 사용한다.
본 발명의 구현예에 있어서, 부프레노르핀은 경피전달장치를 통해 송달되며, 종국에는 약 68% 내지 95%의 부프레노르핀이 경피전달장치내에 남아있게 된다.
본 발명의 구현예에 있어서, 부프레노르핀은 경피전달장치를 통해 송달되며, 상기 경피전달장치를 피부에 적용한 후 약 3 내지 5일 후에 Tmax에 이르게 된다.
본 발명에 따라 사용되는 경피전달장치로는 부프레노르핀에는 비투과성이며 약제학적으로 허용가능한 재질로 만들어진 지지층(backing layer)을 포함하고 있다. 바람직하기로는, 이 지지층은 부프레노르핀과 같은 주성분에 대해 보호커버로서의 역할과 지지역할을 한다. 지지층을 이루는 적절한 재질들의 예로는 고밀도폴리에틸렌 및 저밀도폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐클로라이드, 폴리우레탄, 폴리(에틸렌프탈레이트)와 같은 폴리에스터, 금속호일, 적당한 폴리머 필름과 같은 금속호일 라미네이트, 직조섬유(저장고 성분이 물리적 특성 등으로 인해 섬유를 투과할 수 없는 경우)가 있다. 지지층을 만드는데 사용되는 재질로 보다 바람직하기로는, 알루미늄호일과 같은 금속호일을 지니고 있는 폴리머 필름과 같은 라미네이트를 사용하는 것이다. 또한, 지지층은 보호 및 지지 역할을 할 수 있도록 적당한 두께를 지니고 있다. 여기서, 적당한 두께는 약 10 내지 200미크론(micron)이다. 물론, 바람직한 두께 및 재질은 당업자에게 있어서는 자명할 것이다.
바람직한 구현예에 있어서, 본 발명에 사용된 경피전달장치는 폴리머 매트릭스층을 포함한다. 일반적으로, 생물학적으로 허용가능한 폴리머 매트릭스를 형성하는데 사용하는 폴리머들은 약제가 일정한 속도로 투과할 수 있는 박막 및 코팅을 형성할 수 있는 것들이다. 폴리머 매트릭스에 있어 주입용 재질의 예로는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸아크릴레이트 공중합체, 에틸렌비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘, 고무, 고무-유사 합성 호모-, 공중합체 또는 블록중합체, 폴리아크릴릭 에스터 및 이들의 공중합체, 폴리우레탄, 폴리이소부틸렌, 염화폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐클로라이드-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리메타크릴레이트 폴리머(하이드로겔), 폴리비닐리돈 클로라이드, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 에틸렌-비닐 알콜 공중합체, 에틸렌-비닐옥시에탄올 공중합체, 폴리실록산-폴리메타크릴레이트 공중합체와 같은 실리콘 공중합체를 포함한 실리콘, 셀룰로오스 폴리머(가령, 에틸 셀룰로오스, 그리고 셀룰로오스 에스터), 폴리카보네이트, 폴리테트라플루오르에틸렌 및 이들의 혼합물을 사용한다.
폴리머 매트릭스층 내에 주입되는 바람직한 재질은 일반적인 폴리디메틸실록산 구조의 실리콘 엘라스토머(elastomer)이다(예, 실리콘 폴리머). 바람직한 실리콘 폴리머들은 가교되어져 있으며 약제학적으로 허용가능하다. 폴리머 매트릭스층내에 주입되는 또다른 바람직한 재질로는 적절한 퍼옥사이드 촉매를 사용하여 가교를 형성시킬 수 있는 디메틸 및/또는 디메틸비닐 실록산 단위로 이루어져 있으며, 가교를 형성할 수 있는 공중합체인 실리콘 폴리머를 포함한다. 또한, 이러한 폴리머들은 바람직하기로는 스티렌 및 1,3-디엔에 기초로 한 블록 공중합체(특히, 스티렌-부타디엔-블록 공중합체 중 선형의 스티렌-이소프렌-블록 공중합체), 폴리이소부틸렌, 아크릴레이트 및/또는 메타크릴레이트계 폴리머로 구성되어 있다.
폴리머 매트릭스층은 광학적으로 약제학적으로 허용가능한 가교제를 포함한다. 적당한 가교제로는 가령 테트라프로폭시 실란을 사용한다.
본 발명의 방법에 따라 사용되는 경피 전달장치는 접착층을 포함하고 있어 약 5 내지 8일간의 적절한 투여기간동안 환자의 피부에 고착시킬 수 있게 한다. 만일, 경피전달장치가 목적하는 기간 동안 환자의 피부에 부착할 수 없게 되면, 가령, 외상용 테이프와 같은 접착테이프를 이용하여야만 한다. 물론, 이와 같이 환자 피부에 투여제형을 접착시키는 것에 본 발명의 특징이 있는 것은 아니지만, 투여기간 내내 환자의 피부에 필수적으로 부착시켜야만 한다면, 이러한 접착은 투여제형의 접착층에 의해서만으로, 또는 외상용 테이프와 같은 외부 접착원을 이용하여 연결시킨다.
바람직하기로, 접착층은 투여제형에 약제학적으로 허용가능하고 폴리아크릴계 점착성 폴리머, 아크릴레이트 공중합체(예, 폴리아크릴레이트) 및 폴리이소부틸렌 접착 폴리머와 같은 데 대해서 하이포알러지(hypoallergenic)를 나타내는 것으로 통상의 당업자에게 알려진 모든 것을 사용할 수 있다. 본 발명의 다른 바람직한 구현예로서 접착제는 압력에 민감한 접착제이며, 하이포알러지(hypoallergenic)를 나타낸다.
본 발명의 방법에 따라 사용되는 경피 전달장치는 광학적으로 투과 강화제(permeation enhancing agent)를 포함하고 있다. 여기서, 투과강화제는 부프레노르핀이 환자의 혈관내로 투과 및/또는 흡수를 강화시키는 화합물이다. 이러한 투과강화제의 예로는 폴리에틸렌글리콜, 계면활성제, 및 그 유사체를 포함한다.
또한, 부프레노르핀의 피부침투력은 환자의 특정부위에 경피전달시스템을 부착후 폐쇄붕대법과 같은 제형의 폐쇄화를 통하여 증강될 수 있다. 또한, 부프레노르핀의 피부침투력은 적용부위에 있는 털을 깍거나 제모제를 사용함으로서 증강시킬 수 있다. 또 하나의 피부침투증강제로서 열을 사용할 수 있다. 열에 의한 피부침투력의 향상은 무엇보다도 자외선 램프등과 같은 방사열을 상기 경피제형을 부착후에 적용부위에 가함으로써 이루어지게 된다. 이온영동법에 적용함으로서 부프레노르핀의 피부침투력을 향상시키는 방법은 본 발명의 범위내에서 고려될 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 바람직한 경피전달시스템은 침투불가능한 폴리에스테르계 지지층, 폴리아크릴레이트계 점착층, 분리가능한 폴리에스테르계 층 및 부프레노르핀과 기타 제약학적 보조물질(예를 들면, 연화제, 피부침투증강제 및 점도제 등)을 함유하는 매트릭스로서 구성된다.
또한, 상기 경피전달시스템은 약물저장기, 약물매트릭스 또는 약물/접착제 층으로 구성될 수 있으며 바람직하게는 상기 활성성분은 부프레노르핀이나 약제학적으로 허용하는 염을 들 수 있다.
또한, 상기 경피전달시스템은 연화제를 함유한다. 적절한 연화제의 예로서 고급알콜류(예를 들면, 도데카놀, 운데카놀, 옥타놀, 카복시산의 에스테르)을 들 수 있으며, 상기 알콜 화합물의 경우 폴리에톡시레이트 알콜, 카복시산 디에스테르 (예를 들면, 디-n-부틸아디스페이트) 및 트리글리세리드(카프릴릭/카프릭 산, 또는 야자유와 같은 중간쇄(medium-chain)의 트리글리세리드) 등이 특히 적절하다. 또한, 적절한 연화제의 예로서 다가 알콜(예를 들면, 레블린산, 코크프린산 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜에 의해서 에테르화된 1,2-프로판디올 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 경피전달시스템은 부프레노르핀계 용매를 함유할 수 있다. 부프레노르핀을 상기 용매에 용해시킬 때 완전한 염의 형성을 피하는 것이 바람직하다. 적절한 용매의 예로서 적어도 하나의 산기(acidic group)를 가진 용매를 사용할 수 있으며 모노메틸글루타레이트 및 모노메틸아디페이트와 같은 디카복시산의 모노에스테르류가 특히 적절하다.
상기 저장기나 기타 약제학적으로 허용되는 화합물은 예로서 용매 (예를 들면, 이소프로판올 등의 알콜류), 상기에 설명한 바 있는 피부침투증강제, 그리고 셀룰로스 유도체, 천연 또는 합성 검(예를 들면, 구아 검)을 들 수 있다.
바람직한 구현예에서 경피전달시스템은 제거가능한 보호층이 구비되어 있다. 상기 제거가능한 보호층은 경피전달시스템을 부착하기 전에 제거되며, 또한 실리콘처리에 의해서 제거될 수 있도록 상기에서 설명한 지지층의 제조에 사용되는 소재들로 구성되어 있다. 예를 들면, 기타 제거가능한 층들은 폴리레트라-플로오로에티렌(polyletra-fluoroethylene), 처리된 여과지, 알로판, 염화 폴리비닐 등을 들 수 있다. 일반적으로, 제거가능한 보호층은 접착층에 접촉되어 바람직한 부착시간까지 상기 접착층의 강도를 유지할 수 있는 편리한 수단이다.
본 발명에 따라 사용되는 상기 경피전달시스템의 화학적 조성과 그 사용형태는 상기 경피전달시스템이 일정한 시간, 경피제형의 바람직한 유입속도 및 방출속도에서 부프레노르핀과 같은 주성분을 방출하는 경우 본 발명에 있어 그다지 중요하지 않다.
본 발명에 따라 사용되는 바람직한 경피전달시스템의 예는 미합중국 특허 제 5,240,711호에 제안되어 있다 (Hille, et al; LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH ＆ Co.에 인계됨). 상기 부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템은 부프레노르핀을 함유하는 지지층에 침투가 불가능하도록 라미네이트화 조성물이거나, 또한 압력에 민감한 점착제로 혼합된 피부침투가 가능한 증강제로 구성될 수 있다. 상기 특허에 따른 바람직한 경피전달제형으로는 (1)부프레노르핀에 침투할 수 없는 폴리에스테르계 지지층, (2)폴리아크릴레이트계 점착층, (3)분리가능한 폴리에스테르계 층, 및 (4) 부프레노르핀 및 관련 용매, 연화제 및 폴리아크릴레이트계 접착제를 함유하는 매트릭스를 들 수 있다. 부프레노르핀계 용매는 최종 제제화과정에 첨가 또는 첨가하지 않을 수 있다.
상기에서 설명한 경피전달시스템의 예로서 활성성분, 압력에 민감한 접착성 저장기 층 및 선택적으로 제거가능한 보호층에 침투할 수 없는 지지층을 들 수 있다. 상기 저장기 층은 약 10 ∼ 95 중량%의 폴리머 물질, 0.1 ∼ 40 중량%의 연화제 및 0.1 ∼ 30 중량%의 부프레노르핀을 함유하는 것이 바람직하다. 부프레노르핀 염기 및 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 용매는 0.1 ∼ 30 중량%를 함유할 수 있다.
바람직한 구현예에서 상기 경피전달시스템은 실시예 1에 따라 제조한다. 실시예 1에서 경피전달시스템은 국제특허출원번호 WO 96/19975의 방법에 따라 제조한다(Hille, et al; LTS Lohmann Therapie-Systeme GMBH ＆ Co.에 인계됨). 상기 경피전달시스템은 재흡수를 촉진하는 보조성분을 함유하고 있다. 또한, 상기 경피전달시스템은 10%의 부프레노르핀 염기, 10 ∼ 15%의 산(레블린산 등), 약 10%의 연화제 (올레이올레이트), 55 ∼ 70%의 폴리아크릴레이트 및 0 ∼ 10%의 폴리비닐피롤리돈(PVP)를 함유하고 있다.
상기에서 설명한 바와 같이, WO 96/19975의 방법에 따라 제조된 경피전달시스템을 이용하여 부프레노르핀의 혈중농도를 도달하고자 하는 본 발명의 구현예에서, 상기 패취로부터 방출되는 부프레노르핀의 이론적 방출속도는 시간당 약 12.5 ∼ 100㎍에 도달한다고 생각할 수 있다. 특정의 구현예에서 12.5㎍의 이론적 방출속도에 도달하기 위하여 상기 경피전달시스템에 함유된 부프레노르핀의 전체량은 약 5mg, 활성표면적은 약 6.25㎠ 그리고 패취크기는 약 19.4㎠라고 생각할 수 있다. 또 다른 특정의 구현예에서 25㎍의 이론적 방출속도에 도달하기 위하여 상기 경피전달시스템에 함유된 부프레노르핀의 전체량은 약 10mg, 활성표면적은 약 12.5㎠ 그리고 패취크기는 약 30.6㎠라고 생각할 수 있다. 또 다른 특정의 구현예에서 50㎍의 이론적 방출속도에 도달하기 위하여 상기 경피전달시스템에 함유된 부프레노르핀의 전체량은 약 20mg, 활성표면적은 약 25㎠ 그리고 패취크기는 약 51.8㎠라고 생각할 수 있다.
어떤 바람직한 구현예에 있어서, 명목상의 전달속도인 75㎍/hr를 얻기 위해서는, 경피패취내에 함유된 부프레노르핀의 총량은 약 30mg, 활성표면적은 37.5㎠이고, 패취 크기는 69.8㎠인 것이다. 어떤 바람직한 구현예에서, 경피패취로부터 명목상의 전달속도인 100㎍/hr를 얻기 위해서는 부프레노르핀의 총량이 약 40㎎ 포함되어야 하며, 활성 표면적은 약 50㎠, 패취크기는 약 87.8㎠가 되어야 한다.
본 발명의 방법에 따라 상기 경피전달장치는 환자가 딱 3일만 붙이도록 설계되었으며, 부프레노르핀의 유효 진통효과 용량 역시 단 3일만 방출될 것으로 여겨진다. 또한, 본 발명의 방법에 따라 경피전달장치는 환자의 피부에 훨씬 오랫동안, 예를 들어 5 ∼ 8일간 부착되어도 경피 장치 자체의 제제에는 변화가 생기지 않는다. 또한, 놀랄만한 것은 이 기간동안에 진통효과도 지속적으로 발현된다는 것이다(경피제형으로 설계된 것보다 장기간임).
또다른 구현예에서는, 미국 특허 제5,225,199호(Hidaka et al.)에서 기술된 바와 같이 부프레노르핀용 경피전달장치는 플라스타가 적용될 수도 있다. 이러한 플라스타는 두께 약 0.5 ∼ 4.9㎛, 약 8 ∼ 85g/mm 강도의 폴리에스터 필름을 각각 직각으로 교차하여 30 내지 150% 신장되어 있으며, 또한 직각으로 교차하여 A:B의 신장률이 약 1 내지 5인 필름층을 포함한다. 여기서, A와 B는 두 방향의 교차하는 직각에서의 자료를 나타내며, A가 B보다 더 크다. 그리고, 상기 폴리에스터 필름은 폴리에스터 총중량의 0.01 내지 1%의 무게를 지니고 있다. 상기 필름의 고체입자들 가운데 평균적인 입자크기는 약 0.001 내지 3.0㎛이고, 경피투여 약물을 흡수하는 접착제로 이루어진 접착층은 상기 필름층상에 두께 약 2 내지 60㎛로 라미네이트되어 있다. 입자들의 평균 크기는 폴리에스터 필름 두께의 1.5배를 넘지 않는다.
본 발명에 사용된 경피전달장치는 미국 특허 제5,069,909호(Shanma et al.)에 따라 제작할 수도 있다. 상기 특허는 통증 치료에 부프레노르핀을 경피투여하기 위한 라미네이티드 복합체에 대해 개시하고 있다. 이러한 복합체는 이들을 보호하기 위한 비투과성 지지층(backing layer)을 갖고 있는데, 이것은 폴리우레탄, 폴리에테르 아미드, 공중합폴리에스터 등의 알라스토메릭 폴리머(alastomeric polymer)로 만들어져 있고, 두께가 약 15 ∼ 250 미크론(microns) 정도 된다. 이러한 복합체는 부프레노르핀(염기 혹은 HCl 염)을 총무게로 1 ∼ 12%, 폴리이소부틸렌 혹은 실라스틱 같은 실리콘 접착제 등의 압력-민감성 접착제와 2 ∼ 35%의 투과강화제[카프릭산(capric acid) 혹은 올레인산(oleic acid) 혼합물로 된 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(propylene glycol monolaurate)로 이루어져 있음]로 이루어진 저장고 라미나(reservoir lamina)를 포함하고 있다. 부프레노르핀과 투과강화제의 양은 주성분이 피부를 약 1 ∼ 100㎍/㎠/hr의 속도로 통과할 수 있을 만큼 충분한 양이어야 한다.
본 발명에 따른 경피전달장치는 미국 특허 제4,806,341호(Lhien et al.)의 방법으로도 제작이 가능하다. 상기 특허는 실질적으로 부프레노르핀에 비투과성인 지지층(backing layer)과 이 지지층에 부착되어 부프레노르핀의 유효량을 미세하게 분포시키는 폴리머 매트릭스 원판층을 지니고 있는 약제학적 매트릭스 폴리머 투여단위(pharmaceutical polymer matrix dosage unit)의 부프레노르핀을 함유한 경피모르핀 마취성 진통제 또는 길항제를 주성분을 개시하고 있다. 이때, 폴리머 매트릭스는 금속 실리콘 폴리머 또는 공중합체와 같은 실리콘 폴리머일 수도 있고, 메틸비닐 실리콘 폴리머 또는 공중합체 등일 수도 있다. 폴리머 매트릭스 층은 이소프로필 미리스테이트(isopropy1 myristate), 아존(azone), 혹은 에틸 카프릴레이트 및 카프릴 알콜의 혼합물같은 피부투과강화제를 더 잘 분포시킨다.
본 발명에 따른 경피전달장치는 미국특허 제5,026,556호(Drust et al.)에 개시되어 있다. 이러한 부프레노르핀용 경피전달장치의 조성은 C3-C4디올, C3-C6트리올, 그리고 이들의 혼합물로부터 선택된 극성용매재질 및 지방산알콜 에스터, 지방산에스터 및 이들의 혼합물로 구성된 극성 지질재질의 담체 내에 부프레노르핀을 함유하고 있다. 여기서, 극성용매재질과 극성 지질재질은 중량비로 각각 60:40 내지 99:1의 비로 존재한다.
본 발명에 사용된 경피전달시스템은 미국특허 제4,588,580(게일 등)에 개시되어 있다. 그러한 시스템은 피부기부에 가까운, 물질을 방출할 수 있는 약 5 내지 100㎠ 범위의 표면영역을 지니고 있으며, 또한, 중량비로 0.1 내지 50%의 피부투과형의 부프레노르핀을 함유하는 저장고(reservoir)를 포함하고 있다. 그러한 약물 저장고는 약 47 ∼ 95% 에탄올, 1 ∼ 10% 겔 형성제, 0.1 ∼ 10% 부프레노르핀으로 이루어진 수용성 겔을 포함하며, 약물이 피부에 이르는 통로에 배치되어 부프레노르핀이 이 장치로부터 피부에 이르는 속도를 제한하는 방출속도 조절부를 포함한다. 여기서, 방출속도 조절부에 대한 부프레노르핀의 투과성은 에탄올, 또는 예를들면, 저밀도폴리에틸렌(LDPE), 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 열봉합성 폴리에스터와 뒤퐁사의 HYTREL™과 같은 엘라스토머성 폴리에스터 블록 공중합체 등의 경우보다 더 우수하다. 이러한 장치는 약 10 내지 300㎍/hr의 주입속도를 얻을 수 있다. 이상에서 개시한 각각의 경피전달장치(실시예 1에 예시된 장치는 제외)는 본 발명의 방법을 이루기 위해 최소한의 변형이 가능하며, 이러한 변형은 당업자라면 용이하게 할 수 있는 것이다.
본 발명은 또한 지속형 구강점막 전달장치를 이용할 수도 있다. 이러한 장치는 맥퀸에 의해 개시되어 있다[McQuinn, R.L. et al., "Sustained Oral Mucosal Delivery in Human Volunteers J. Controlled release: (34) 1995(243-245)]. 상기 문헌에 따르면, 구강점막 패취는 양롤분쇄기(two-roll mill)를 이용하여 부프레노르핀 자유염기(8%), 카르보폴 934(52%), 폴리이소부틸렌(35%) 및 폴리이소프렌(5%, w/w)를 균질하게 혼합하고 이 혼합물을 적당한 두께로 압축하여 제조한다. 이 압축된 물질의 한쪽면에 막지지체(에틸셀룰로오스)를 첨부한 다음, 이에 원판(0.5㎠)을 천공한다. 지지체는 원판의 한쪽면으로부터의 약물방출을 막고 반대편 점막조직의 부착을 막는 역할을 한다. 각각의 부드럽고 유연한 원판은 대략 0.6㎜의 두께이고, 2.9㎎의 부프레노르핀을 함유한다. 이러한 패취는 환자에게 12시간 동안 부착할 수 있다. 입천정과 입술에 대한 적용의 경우를 시험하였는데, 입천장 부위에의 부착이 월등하였다. 혈장에서 부프레노르핀을 최초 검출(≥25pg/㎖) 후 혈중농도는 비교적 빨리 상승되어 패취를 제거할 때까지 지속되었다. 패취를 제거한 후에는 부프레노르핀의 농도는 신속히 감소되었으며, 24시간 후의 다음 투여시까지 비교적 낮은 수준(그러나, 측정가능한 수준)으로 유지되었다. 입천정투여법으로써 0.42±0.18㎎의 약물이 전달되었음을 측정하였다. 이로부터 구강점막 패취는 본 발명에 의해 바람직한 혈중농도를 제공할 수 있음을 알 수 있다.
오심, 구토 혹은 졸음 등의 부작용은 아편계 진통제의 혈중농도가 높을 때에 흔히 나타난다. 본 발명은 7일간의 약물전달기간 중 보다 낮은 혈중농도로써 통증에 대한 유효 치료효과를 유지함은 물론 부작용의 발현율이 낮다. 이와는 대조적으로, 3일마다 동등의 효력을 지닌 새로운 경피전달장치를 사용한 경우에는 환자에게 동일 기간 동안에 상당히 높은 혈중농도가 나타났으며, 따라서 3일마다 새로운 경피전달장치를 부착하는 경우에는 보다 높은 부작용의 발현이 예상되었다.
일반적으로, 아편계 진통제의 사용에 있어서, 약동태학적 효과와 아편류의 혈장농도의 시간경과간에는 지연시간 또는 효과발현지연현상(hysteresis)이 나타난다. 보통, 최고 혈중농도는 최고치료효가 혹은 부작용 발현에 앞서 나타나는 경우가 많다. 놀랍게도, 본 발명에 따른 방법에 다르면, 역전된 효과발현지연현상(reverse hysteresis)이 나타나는 것이 발견되었는데, 다시말해, 그러한 최고의 약동태학적 효과 혹은 부작용 발현 후에 혈중농도가 상승된다.
본 발명의 목적에 있어서, 다음 용어들은 후술하는 의미를 갖는다.
본 발명의 목적에 있어서의 "효과적인 통증억제"란 용어는 환자에 대해 경미한 부작용만을 동반하면서도 통증을 효과적으로 경감 혹은 제거하는 것을 뜻한다.
본 발명에 관한 목적으로 "효과적인 통증조절"("effective pair management") 이란 용어는 진통제 치료를 바로 환자들의 치료에 대한 주관적인 평가뿐만 아니라 진통제 치료에 대한 환자들의 반응(겪는 통증에 대한 부작용에 대한)에 대한 의사의 객관적인 평가를 뜻한다.
당업자라면, 효과적인 통증억제로 환자의 개인차를 포함한 많은 요인에 의해 변화한다는 것을 이해할 것이다.
"혈중농도"와 "방출속도", "최고 혈중농도", "최소 혈중농도" 등의 용어와 결합된 "평균"이란 용어는 일단의 환자들에 대한 일회 투여 혹은 정상 상태 유지 투여 뿐만 아니라 어떤 환자 개인에 대한 수 차례의 투여에 의한 것을 포함한다.
의약품으로서의 부프레노르핀의 경피전달장치가 본 발명으로 구현됨에 있어서, 부프레노르핀용 전달장치를 피부로부터의 제거와 특정환자에 있어서, 부프레노르핀의 혈중농도가 최소 유효농도 이하로 내려가기 전의 동일 혹은 다른 종류의 경피전달장치를 재부착하는 것은, 본 발명의 목적에 있어서, 첨부된 청구범위에 포괄되어 있다고 본다. 예를 들면, 부프레노르핀용 경피전달장치로 어디에 부착되어 있건 간에, 환자가 목욕, 기타 활동 시에 수 분 내지 수 시간 동안 제거하여 사용할 수도 있다. 실질적으로, 경피적으로 일단 부프레노르핀이 유효 혈중농도에 이르면, 경피전달장치의 제거시에도 진통유효 혈중 농도에 예를 들어, 24시간 동안 머무른다는 것을 보였다.
예시된 것을 포함하여, 부프레노르핀용 경피전달장치의 사용을 통해 피부저장소라는 것이 생성된다는 가설이 성립될 수 있다. 경피전달장치가 피부저장소의 약물이 완전히 고갈되기 전에 재부착될 때에로 피부저장소 "데포"(depot)를 재충전하기 위해 환자의 같은 부위에 재부착하는 것이 바람직하다. 7일간에 걸친 투여에 의해 얻어진 혈중농도 곡선은 투여개시 후 4일부터 7일까지의 기간에도 피부저장소로부터 부프레노르핀의 지속적인 방출과 송달됨과 함께, 경피전달장치로부터 소량의 부프레노르핀이 계속 방출되는 것으로 설명되어질 수 있다.
경피전달장치에서와 피부저장소로부터의 방출비로부터(이를테면 분포와 같은 다른 것들과 함께) 특정 환자에 있어서 혈중농도를 결정할 수 있다. 또한, 이것은 4일째부터 7일째까지의 사이에 왜 부프레노르핀의 혈중농도가 경피전달장치가 피부로부터 제거 되었을 때처럼 급격히 감소되지 않는지도 설명한다. 피부저장소 가설은 또한 패취의 제거 이후의 부프레노르핀 제거 곡선이 당업자가 생각할 수 있는 부프레노르핀을 정맥 주입했을 때의 제거곡선에 비해 왜 더욱 지속되는가도 설명할 수 있다. 피부저장소 가설은 단지 이러한 것들을 설명하기 위해서 기술된 것일 뿐, 결코 어떤 방법으로도 청구범위를 제한하기 위한 것은 아니다.
"잔여 통증(breakthrough pain)"이란 용어는 환자가 일반적으로 유효함량의 진통제를(예를 들면, 아편양 진통제인 부프레노르핀) 투여받고 있음에도 불구하고 겪는 통증을 말한다.
"구조"란 용어는 잔여 통증을 겪는 환자에 대한 진통제 투여를 가리킨다.
"일차" 약력학이란 용어는 특정 시간동안에 걸쳐 혈중농도가 증가함을 의미한다.
일차속도에 따르는 분산 매트릭스에서의 약물방출은 다음과 같이 나타내어진다.
단위면적으로부터의 방출량(일차 동력학)
Deff= 겉보기 확산 계수
Co= 경피승달장치의 최초 약물 농도
Cs= 포화 농도
t = 시간
가정 : 완전한 싱크(sink) 상태일 것: 즉 용해된 약물의 확산이 율속 단계일 것, 따라서
용액 매트릭스로부터의 일차속도에 따른 약물의 방출은 다음과 같이 나타내어질 수 있다.
단위면적으로부터의 방출량(일차 동력학)
가정; 완전한 싱크상태일 것, 즉 용해된 약물의 확산이 율속 단계일 것; Mt≤0.4Mo 따라서
"영차" 약물 동력학이란 용어는 부프레노르핀 제제로부터의 방출되는 약물 양이 본질적으로 상대적으로 일정한 수준에 유지되는 것과 같은 상태를 나타낸다. 본 발명의 목적에 있어서, 상대적으로 일정한 혈중농도로 48시간 이상의 기간 중에 30% 가량 이상의 감소가 일어나지 않는 것으로 정의된다.
막 제어형 장치에서의 약물 방출은 다음과 같이 정의된다.
단위면적으로부터의 방출량(Q) = const.(영차 동력학)
"평균 상대 방출속도"란 용어는 환자 피부의 경피전달장치로부터 혈중농도와 단위시간당 방출되는 약물의 양으로부터 정해진다. 평균 상대방출속도의 예를 들면 Mgdrug/Cn2/hr와 같이 표현된다. 예를 들어, 72시간 이상의 기간동안 1.2㎎의 부프레노르핀을 방출하는 경피전달장치로 16.67㎍/hr의 평균 상대방출속도를 가진 것으로 된다. 본 발명의 목적에 있어서, 상대적 방출속도는 특정한 투여 간격안에서도 각각의 시각에 따라 변할 수 있을 것으로 사료되며, 따라서 이 용어는 특정 투여간격에 있어서의 전체적인 방출속도만을 반영한다고 이해되어 진다.
"서방(sustained release)"이란 용어는 본 발명에 관한 목적에 따라 경피 흡수 제제로 부터의 약물(아편계 진통제)의 방출이 유효농도 이상과 독성 발현농도 이하의 범위에 혈중농도가 정의된다. 혈중농도가 3일 혹은 그 이상의 기간 동안 머물도록 되는 것으로 정의된다.
"정상상태(steady state)"란 용어는 주어진 약물에 있어서의 혈중농도 곡선이 본질적으로 투여시마다 반복 재현되는 것을 의미한다.
또한, "최소 유효 진통농도(minimum effective analgesic concentration)"란 용어는 본 발명에 관한 목적에 따르면, 특정환자에 있어서 어떤 약물이 최소한 어느 정도의 통증이 경감을 나타내는 최소한의 혈중농도를 말한다. 의료계의 당업자에 있어 통증의 측정을 매우 주관적이며 환자간에 있어서 큰 개인차가 나타날 수 있음이 인정되고 있다.
"부프레노르핀"이란 용어는 부프레노르핀 염기를 포함하는데, 이는 약학적으로 이용 가능한 염이며, 또한 입체이성질체이며, 또는 에테르와 에스테르이며, 또한 이들의 혼합물이다.
"과량(overage)이란 용어는 경피전달장치에 함유된 부프레노르핀이 환자에게 투여되지 않는 양을 말한다. 이때, 과량은 본 유효성분(예를 들면, 부프레노르핀)이 경피 투여제형으로부터 환자의 피부의 목적부위로 이동하기 위해 필요한 농도구배를 발생시키는데 필요하다.
실시예 1
본 약물동태학적 및 약동력학적 연구에서는 24명의 건강한 피험자를 대상으로 7일간 실시하였다. 피험자의 거의 동수의 남성과 여성으로 구성하였다. 본 연구에서는, 부프레노르핀을 WO 96/19975에 기술된 바 있는 경피패취제제에 의해 투여하였다.
상기 패취제제는 이하에서 설명한 바와 같이 WO 96/19975에 기술된 내용에 따라 제제화하였다.
47.83 중량%의 폴리아크릴레이트 용액(1.139g)을 2-에틸헥실아크릴레이트, 비닐아세테이트, 아크릴산(용해제로서 에틸아세테이트:헵탄:이소프로판올:톨루올:아세틸아세토네이트 = 37:26:26:4:1), 래브릭산(100g), 올레일올레이트(150g), 폴리비닐피롤리돈(100g), 에탄올(150g), 에틸아세테이트(100g) 및 염기로서 부프레노르핀(100g)을 함유하는 셀프네팅성(self-netting) 아크릴레이트 공중합체에 첨가하여 균질화시켰다. 상기 혼합물을 약 2시간동안 교반시킨 후 이를 육안조사하여 모든 고형성 물질이 잘 혼합되었는가를 확인하였다. 필요한 경우, 중량을 재조사하는 방법에 따라 휘발에 따른 손실을 조절하고 에틸아세테이트를 재첨가한다. 따라서, 혼합물의 표면중량이 ㎡당 80g이므로 상기 혼합물을 넓이가 420mm이며, 투명한 폴리에스테르 박(foil)에 부어넣었다. 상기 폴리에스테르 박을 다시 실리콘 처리에 의해 용해시킴으로서 보호층의 역할을 하도록 하였다. 상기 용매를 습기통로를 따라 유입된 가열된 공기로 건조시켜서 제거하였다. 상기 가열처리에 의해 용매를 증발시키고 래브릭산을 용해시켰다. 이후, 봉입막을 15μab 크기의 폴리에스테르 박으로 피복시켰다. 약 16㎠의 표면을 절단기에 의해 절단시키고 개별적 시스템 사이에 남아있던 가장자리를 제거하였다.
실시예 1에 따른 제제화방법은, 실시예 1에 따라 제조된 WO 96/19975의 실시예 3에 기술된 바 있는 방법과 동일하며 그 조성에 따르면 10% 부프레노르핀, 10% 레브릭산, 10% 폴리비닐피롤리딘, 10% 올레일올레이트 및 60% 폴리아크릴레이트로 구성되어 있다.
실시예 1에 따른 제제화방법에서 요구되고 있는 25 ㎍/hr의 전달속도를 충족시키기 위하여 경피패취에 함유된 전체 부프레노르핀은 약 10㎎, 활성 표면적은 약 12.5㎡이며 패취크기는 약 30.6㎠이다.
상기 패취의 투여방법에 따르면, 10㎎의 부프레노르핀을 함유한 하나의 패취를 피험자의 피부에 부착시키고 7일동안 피부의 부착상태를 유지시키는데 있다.
약물을 함유한 접착성 패취를 투여개시 1일, 약 아침 8시에 제 5 늑간부위에 있는 오른쪽 중액와선(midaxillary line)에 부착시켰다. 패취를 피부에 부착하고자 피험자의 피부를 미지근한 비눗물로 세척한 후 청결한 물로 닦아내어 대기에서 건조하였다. 환자의 피부를 세척하는 동안 문지르지 않았다. 패취의 적용부위는 비교적 털이 없는 부위로 하였다. 털이 있을 부분을 깎거나 면도하지 않았다. 상기 패취를 투여개시 8일, 약 아침 8시에 제거하였다. 패취를 제거한 후, 패취가 부착된 부위는 투여기간동안 최종 혈액채취가 끝날 때까지 세척하거나 문지르지 않았다. 부착된 각 패취를 방출 라이너(liner)에 펼쳐진 상태로 놓고 상기 패취/방출 라이너단위를 다시 적절한 포대에 넣어서 잔류 부프레노르핀의 검사를 위하여 생분석실험실에 송부하였다.
투여 개시 1일에 혈액을 채취하였으며(시간당 10㎖), 이후 1시간(투여전) 및 7일간의 투여기간중 일정한 간격으로 혈액을 채취하였다.
패취를 부착시 피부에 대한 관찰은, 0시간(패취를 부착하기 전)과 패취를 제거한 후 30분정도에 패취의 실제적 약물저장기가 있는 피부에서 임상실시자 및 그 보조요원에 의해 아래와 같이 측정기준에 따라 관찰하였다.
홍반: 0 = 발적상태가 육안적으로 관찰되지 않음; 1 = 매우 약한 발적상태(감지할 수 있음); 2 = 약한 발적상태이나 형태가 뚜렷한 발적상태; 3 = 중등도의심한 발적상태, 4 = 중증의 홍반(피부가 암적색으로 변색됨).
부종: 0 = 이상반응이 육안적으로 관찰되지 않음; 1 = 극히 경미한 부종(감지할 수 있음); 2 = 경증의 부종(부착부위의 모서리가 부종이 관찰될 수 있을 정도로 형성되어 있음; 3 = 중등도의 부종(직경이 1㎜ 정도의 부종); 4 = 중증의 홍반(직경이 1㎜ 이상의 부종)으로 패취의 모서리를 튀어나올 정도).
약물동력학적 변수를 하기와 같이 측정하였다:
곡선하면적(AUC(0-last), pg.hr/㎖) = 직선상의 사다리꼴 방법으로 계산시에 투여 0시간으로부터 최종 부프레노르핀의 비제로(non-zero) 혈중농도;
최대혈중농도(Cmax, pg/㎖) = 투여시간별 부프레노르핀의 최대혈중농도로서 만약 최대혈중농도가 한번 이상 나타나는 경우 최대혈중농도의 도달시간(Tmax)는 최초의 최대혈중농도로 정의한다.
잔류량: 패취에 남아있는 부프레노르핀의 양(패취당 ㎎).
부프레노르핀의 혈중농도(밀리리터당 피코그램, 또는 pg/㎖로 표시)를 하기 표 1에 나타내었다.
시간1 평균2 표준편차3 변화율(%)4
6 1.76 6.20 352.77
12 18.47 26.00 140.78
18 39.45 36.16 91.67
24 58.94 44.66 75.76
30 67.69 48.78 72.06
36 82.44 53.02 64.32
42 107.61 65.43 60.81
48 104.69 60.69 57.97
54 105.81 66.68 63.02
60 112.93 63.02 55.81
66 129.25 64.37 49.80
72 130.55 64.16 49.14
78 122.83 54.97 44.75
84 129.03 51.50 39.92
90 139.50 68.26 48.93
96 146.70 62.76 42.78
102 130.19 57.68 44.31
108 135.49 67.72 49.98
114 150.24 71.69 47.72
120 136.22 63.62 46.70
126 130.25 57.77 44.35
132 124.78 52.82 42.34
138 138.55 58.34 42.11
144 115.23 48.30 41.92
150 116.30 49.04 42.16
156 120.07 50.88 42.38
162 117.66 52.71 44.80
168 102.00 49.92 48.94
(주) 1. 약물 투여후의 시간(예를 들면 패취를 붙임) 2. 24개의 시험 항목에서의 평균혈중농도(pg/㎖) 3. 평균혈중농도의 표준 편차 4. 변화율(%)
상기 평균혈중농도를 도 1(시간(일)에 대한 농도 pg/㎖)에 구체적으로 도시하였다. 실시예 1에서 관찰된 약물동력학적 결과에서, 평균혈중농도는 지속적으로 증가하며 투여하고 나서 3일후(예를 들면, 패취를 접착후 약 72시간)에 최대혈중농도에 도달한 후에, 이어서 남은 잔여기간(예를 들면, 약 7일간의 투여기간이나 투여개시후 168시간)에 걸쳐 혈중농도가 놀라울 정도로 지속되고 있음이 확인되었다. 또한, 부프레노르핀의 혈중농도로부터 일차배설속도론은 투여후 최초 72시간동안 존재하며, 이후 실질적으로 여차배설속도론이 존재한다는 사실을 확인하였다.
실시예 1에서 얻어진 약물동태학적 변수를 하기 표 2에 요약하였다.
평균 표준편차 기하 평균 변화율(%)
AUC(0-168 hrs) 17740.68 7503.50 16263.88 42.30
Cmax(pg/㎖) 184.80 68.84 171.78 37.25
Tmax(hrs) 110.50 26.48 23.96
하기에 나타낸 약물동력학적 변수는 각 환자의 혈액을 채취하기 5분전에 측정하였다. 본 측정은 주관적측정변수의 수량을 측정하는 계측기로서 시각적연속계측기(VAS)를 사용한 바 이 계측기는 100㎜ 자의 양쪽 끝에 라벨을 붙여놓고 한쪽 끝은 "통증 없음"과 다른 한쪽에 "통증이 가장 심함"이라고 표시하여 각 환자에 몇개의 질문을 하여 실시하였다. 피험자에게 질문한 내용중 첫번째 질문은 "귀하는 약물에 이상반응을 느끼고 있습니까"이었다. 상기 질문에 대하여 각 환자는 VAS에 자신의 반응을 표시하였으며 피험자가 경험한 (1)오심, (2)현기, (3)졸음 등과 이상반응을 VAS를 통하여 측정하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 모든 약물동력학적 변수를 요약하였다. 이어서, 혼합(직선상이거나 비직선상의) 효과를 약물동태학적 및 약물동력학적 관계의 모델로 이용하였다. 약물동력학적 변수(VAS)에 대한 결과를 도 2에 나타내었다.
가장 일반적으로 보고된(시험항목의 〉=10%) ADVERSE EVENTS에서의 가혹성 요약 (처치와 관련)
(N=24)
약함 중간 심함 총계
N (%) N (%) N (%) N (%)
변비 3 12.5 0 0.0 0 0.0 3 12.5
현기 8 33.3 0 0.0 0 0.0 8 33.3
두통 7 29.2 0 0.0 0 0.0 7 29.2
오심 6 25.0 0 0.0 0 0.0 6 25.0
발진 20 83.3 0 0.0 0 0.0 20 83.3
졸음 11 45.8 0 0.0 0 0.0 11 45.8
구토 2 8.3 1 4.2 0 0.0 3 12.5
상기 표 3에서 나타낸 바와 같이, 패취를 부착시에 중등도의 약물이상반응은 단지 1명의 환자에게서 나타났으며 중증의 약물이상반응은 전혀 관찰되지 않았다. 또한, 도 2에 나타낸 바와 같이, 현기, 오심, 졸음 등의 부작용은 패취를 부착후 3일후에 현저히 저하되었다. 두통, 구토 및 변비와 같은 부작용도 그 발현빈도가 낮았다.
하기 표 4는 7일동안 패취를 부착후 각피험자로 부터 제거한 후에 남아있는 약물을 양을 나타낸 것이다.
패취에의 남은 양(㎎)
평균 8.59
SE 0.11
% 방출(시험)
평균 14.02
SE 1.08
비교예 A ∼ C
정상적인 자발적 지원자에 대하여 3차례의 치료방법을 무작위법에 따라 교자임상시험을 실시하였다. 상기 치료방법은 비교예 A(단일 부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템), 비교예 B(단일 용량의 부프레노르핀을 정맥투여) 및 비교예 C(매 3일마다 비교예 A에서 사용한 부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템의 3차례 연속 적용). 각 치료방법의 최초 투여(적용) 사이에 10 ∼ 14일간의 휴약기간을 두었다. 부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템의 경우 상기 휴약기간은 세번째 연속 패취를 제거하였을 때 실시하였다. 상기 시험은 분석화학적 고려사항과 다른 샘플채취 횟수로 인하여 맹검으로 실시하지 않았다.
비교예 A와 C에서 사용한 부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템(패취)은 염기로서 20㎎의 부프레노르핀을 함유하고 있으며 실시예 1에 따라 제조되었다. 비교예 A와 C의 부프레노르핀을 함유하는 패취는 실시예 1의 부프레노르핀을 함유하는 패취와 비교하여 용량과 상대적 배출속도를 배가한다고 생각될 수 있다. 비교예 A와 C의 경우 약 1.2㎎의 부프레노르핀이 매일 패취로부터 방출되는데 이는 정맥투여의 경우 매 6시간당 0.3㎎에 해당한다고 생각할 수 있다. 부프레노르핀을 함유하는 정맥주사(비교예 B)는 0.3㎎(상품명: 템제식 주사, 0.3㎎/㎖, [1㎖/바이알]).
비교예 A의 경우 부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템(단일 용량)을 투여개시 1일, 약 아침 8시에 피험자의 오른쪽 중액와선(midaxillary line)에 있는 제 5 늑간부위에서 오른쪽 흉곽의 비교적 털이 없는 부위에 부착하고 이를 투여후 4일인 약 아침 8시에 이를 제거하였다. 비교예 A(단일 용량의 부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템)의 경우 혈액채취를 다음과 같이 실시하였다:
투여 1일: 0시간(부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템의 부착시), 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간 및 16시간;
투여 2일: 0시간, 6시간 및 12시간;
투여 3일: 0시간 및 12시간;
투여 4일: 0시간(패취 제거전), 0.25시간, 0.5시간, 0.75시간, 1시간, 2시간, 3시간, 6시간 및 12시간(패취 제거후);
투여 5일: 0시간 및 12시간;
투여 6일: 0시간 및 12시간; 그리고,
투여 7일: 0시간.
비교예 B의 경우 0.3㎎의 부프레노르핀을 함유한 정맥주사를 피험자의 오른쪽 안티큐비탈(anticubital) 정맥에 내재용 카뉼라를 통하여 투여 1일개시 1일, 약 아침 8시에 2분간에 걸쳐 점적주사하였다. 이어서 혈액채취를 다음과 같이 실시하였다:
투여 1일: 0분, 1분, 2분, 3분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분 및 45분 이어서 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 10시간, 12시간 및 24시간;
동맥혈 샘플링(왼쪽 요골 동맥)은 최초 4시간;
정맥혈 샘플링은 투여후 2시간에서 24시간까지 실시.
따라서, 동맥혈 및 정맥혈 샘플링은 투여후 2시간, 3시간 및 4시간후에 동시에 실시하였다.
비교예 C의 경우 부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템(3회 연속 부착)을 투여개시 1일, 약 아침 8시에 피험자의 오른쪽 중액와선(midaxillary line)에 있는 제 5 늑간부위에서 오른쪽 흉곽의 비교적 털이 없는 부위에 부착하고 이를 투여후 4일인 약 아침 8시에 이를 제거하였다. 두번째 부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템을 시간당 50㎍의 용량으로 하여 첫번째 경피전달시스템이 부착된 가까운 부위에 접착시키고 나서 첫번째 경피전달시스템을 투여후 4일인 약 아침 8시에 제거한 후, 투여후 7일인 약 아침 8시에 두번째 경피전달시스템을 제거하였다. 세번째 부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템을 시간당 50㎍의 용량으로 하여 첫번째 경피전달시스템이 부착된 가까운 부위에 접착시키고 나서 두번째 경피전달시스템이 투여후 7일인 약 아침 8시에 제거된 후, 투여후 10일인 약 아침 8시에 두번째 경피전달시스템을 제거하였다. 부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템을 3회 연속 부착시킨 비교예 C에 따른 혈액채취는 다음과 같이 실시하였다:
투여 1일: 0시간(부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템의 부착시), 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간 및 16시간);
투여 2일: 0시간, 6시간 및 12시간;
투여 3일: 0시간 및 12시간;
투여 4일: 0시간(패취 제거전), 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간 및 16시간(두번째 패취 부착후);
투여 5일: 0시간, 6시간 및 12시간;
투여 6일: 0시간 및 12시간;
투여 7일: 0시간(패취 제거전), 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간 및 16시간(세번째 패취 부착후);
투여 8일: 0시간, 6시간 및 12시간;
투여 9일: 0시간 및 12시간;
투여 10일: 0시간(부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템 제거전) 및 0.25시간, 0.5시간, 0.75시간, 1시간, 2시간, 3시간, 6시간, 12시간(경피전달시스템 제거후); 그리고, 투여 10일째 패취를 제거후 휴약기간 개시;
투여 11일: 0시간 및 12시간;
투여 12일: 0시간; 그리고
투여 13일: 0시간.
비교예 A ∼ C에 대한 약물동력학적 변수를 하기와 같이 측정하였다:
AUC(0-last), pg-hr/㎖ = 직선상의 사다리꼴 방법으로 계산하여 최종 관찰된 수치까지의 곡선화면적;
AUCinf, pg-hr/㎖ = 직선상의 사다리꼴 방법으로 계산된 곡선화면적;
Cmax, pg/㎖ = 일정기간동안에 측정된 부프레노르핀의 최대혈중농도;
Tmax = 최대혈중농도의 도달시간; 만약 최대혈중농도가 한번 이상 나타나는 경우 최대혈중농도의 도달시간은 최초의 최대혈중농도로 정의한다;
T(1/2)elm: 부프레노르핀이 제거되는 혈중 반감기로서 In2/Kelm로 정의되는데 상기 식에서 Kelm는 일차배설속도의 상수이다. 상기 배설속도의 상수는 회기분석법에 의해 측정된 혈중농도 시간곡선에 있어 마지막 부분의 기울기로부터 얻는다.
T(1/2)abs: 피부 적용 부프레노르핀이 제거되는 흡수 반감기로서 ln2/Kabs로 정의되는데 상기 식에서 Kabs는 일차흡수속도의 상수이다. 상기 흡수속도는 단지 피부 적용 부프레노르핀을 위해 계산된다;
Cl: ㎖/min 또는 1/hr - 단위시간당 약물의 가정 혈중농도를 청소하는 전체 청소율;
Vd: 1 또는 1/㎏ = 체내에서 분포되는 약물의 가정 량; 그리고
흡수속도: ㎍/hr = 부프레노르핀이 전신 혈액순환에 들어가는 속도.
혈중농도에 대한 자료는 약물동력학적 변수에 기초한 표준 비구획 및 구획적 방법에 따라 분석하였다. 또한, 각종의 탐색적 실험방법(예를 들면, 최적의 약물동력학적 모델을 선별하고자 정맥투여에 따른 데이타를 약물동력학적 모델에 적용)과 흡수속도를 측정하기 위하여 디콘볼류선(deconvolution) 분석법을 실시하였다. 청소율, 분포량, 흡수속도, 흡수된 양과 생물학적이용성 등과 같은 기타 변수의 경우 표준 비구획 및 구획적 방법이나 탐색적 실험방법에 의해 측정하였다.
정맥투여데이타는 구획적 모델법에 따라 분석하였다.
비교예 A에서 부프레노르핀의 혈중농도를 하기 표 5에 나타내었다.
비교예 A
시간 평균혈중농도(pg/㎖) 표준 편차 변화율(%)
2 2.04 5.87 287.10
3 7.96 16.28 204.47
4 14.84 18.63 125.51
6 23.49 25.81 109.85
8 42.34 37.91 89.52
10 72.03 71.36 99.07
12 85.96 68.69 79.90
16 133.89 103.43 77.25
24 175.58 120.17 68.44
30 169.15 108.65 64.23
36 200.16 134.45 67.17
48 251.10 156.66 62.39
60 250.11 125.01 49.98
72 286.50 131.58 45.92
78 168.73 61.26 36.30
84 114.68 52.72 45.97
96 90.75 39.12 43.11
108 56.82 25.66 45.17
120 44.85 23.80 53.06
132 30.40 21.87 71.95
144 29.14 20.27 69.58
비교예 C에서 각 시간별 부프레노르핀의 혈중농도(pg/㎖)를 하기 표 6에 나타내었다.
비교예 C
시간 평균혈중농도(pg/㎖) 표준 편차 변화율(%)
2 0.54 2.63 489.90
3 5.70 13.18 231.23
4 10.33 14.64 141.71
6 28.84 31.19 108.13
8 54.62 65.83 120.52
10 78.92 81.23 102.93
12 95.14 75.70 79.57
16 162.26 114.80 70.75
24 218.57 153.58 70.27
30 206.10 141.70 68.75
36 205.08 110.76 54.01
48 265.04 123.66 46.66
60 256.18 133.48 52.11
72 306.02 152.77 49.92
74 278.22 135.14 48.57
75 245.91 112.66 45.82
76 237.01 83.41 35.19
78 213.54 94.42 44.22
80 215.45 103.75 48.15
82 216.00 107.68 49.85
84 210.52 107.67 51.14
88 219.77 110.46 50.26
96 269.91 134.61 49.87
102 205.54 102.03 49.64
108 225.11 87.97 39.08
120 310.27 153.57 49.50
132 300.34 157.05 52.29
144 305.99 159.75 52.21
146 301.39 141.37 46.91
147 289.96 132.91 45.84
148 287.68 151.93 52.81
150 260.04 130.19 50.07
152 236.61 119.77 50.62
154 284.15 158.84 55.90
시간 평균혈중농도(pg/㎖) 표준 편차 변화율(%)
156 271.83 145.11 53.38
160 303.46 182.37 60.10
168 340.71 209.87 61.60
174 302.22 179.74 59.47
180 322.67 183.63 56.91
192 395.95 220.27 55.63
204 344.83 201.90 58.55
216 415.33 229.92 55.36
216.25 388.64 186.67 48.03
216.50 390.97 208.34 53.29
216.75 392.63 188.89 48.11
217 399.51 197.86 49.53
218 312.65 173.12 55.37
219 295.17 148.13 50.18
222 201.37 85.54 42.48
228 173.89 75.96 43.68
240 119.13 48.99 41.13
252 84.21 49.61 58.91
264 72.33 37.86 52.42
276 50.18 25.83 51.47
288 43.06 26.61 61.79
비교예 B(단일용량으로 0.3㎎의 부프레노르핀을 정맥투여)에서 각 시간별 부프레노르핀의 혈중농도(pg/㎖)를 하기 표 7에 나타내었다.
비교예 B
시간 평균혈중농도(pg/㎖) 표준 편차 변화율(%)
0.02 14812.04 11319.10 76.42
0.03 31052.04 16156.81 52.03
0.05 24547.00 16461.86 67.06
0.08 6418.80 1976.26 30.79
0.17 3363.76 2457.58 73.13
0.25 1747.96 465.81 26.65
0.33 1210.08 219.28 18.12
0.42 1050.00 242.10 23.06
0.50 931.52 207.25 22.25
0.75 692.92 175.29 25.30
1.00 584.40 148.93 25.48
1.50 457.44 131.44 28.73
2.00 335.12 79.36 23.68
3.00 238.80 63.03 26.39
4.00 170.87 49.84 29.17
비교예 A ∼ C에서 평균 최대혈중농도(Cmax)를 표 8에 나타내었다.
비교예 A ∼ C의 Cmax값(pg/㎖)
비교예 A 비교예 C
평균 318.20 477.33
표준 편차 151.24 216.92
기하 평균 291.13 435.50
변화율(%) 47.53 45.44
비교예 B
평균 38635.56
표준 편차 14499.55
기하 평균 35251.92
변화율(%) 37.53
비교예 A ∼ C에서 평균 최대혈중농도의 도달시간(Tmax)을 표 9에 나타내었다.
패취 제거건 Tmax(hrs)
비교예 A 비교예 C
평균 61.92(out of 72 hrs total) 168.39(out of 260 hrs total)
표준 편차 13.27 42.68
변화율(%) 21.43 25.35
비교예 B
평균 0.04
표준 편차 0.01
변화율(%) 26.26
비교예 A ∼ C에서 곡선하면적(AUC)(0-t)를 표 10에 나타내었다.
비교예 A 비교예 C 비교예 B
평균 18,829.13 65,217.25 3,699.91
표준 편차 9,136.12 31,124.37 526.64
기하 평균 16,760.39 57,794.90 3,666.65
변화율(%) 48.52 47.72 14.23
약물동력학적 변수는 시각적 아날로그 척도(VAS)의 "약물효과"에 따른 관찰에 의해 측정하였다. 즉, 피험자에게 "귀하는 약물에 이상반응을 느끼고 있습니까"라고 질문하였다. 이는 100㎜의 시각적연속계측기(VAS)의 한쪽 끝에 "통증 없음"과 다른 끝에 "통증이 가장 심함"이라고 표시하고 각 환자에 해당 질문을 하였다. 상기 VAS를 이용하여 혈액채취를 하기 전에 오심, 현기 및 졸음과 같은 부작용이 발생하였다. 본 시험에서는 혈액 샘플링 횟수로 인하여 비대칭성 혈액샘플링을 이용하였다.
비교예 A ∼ C에서 약물동태학적 결과(시간별 혈중농도 pg/㎖)를 도 3 ∼ 5에 각각 나타내었다. 도 4는 백분율로 환산된 혈중농도를 도시하고 있다. 비교예 A ∼ C에서 약물동력학적 결과(PD 변이 (VAS))를 도 6 ∼ 8에 각각 나타내었다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 100 pg/㎖의 부프레노르핀 혈중농도를 최소 유효농도로 가정하였을 때 해당 곡선은 이하 기술하는 피부의 저장효과를 나타내게 된다. 피험자의 피부로부터 경피전달시스템을 제거한 시점으로부터 상기 곡선의 말단부를 조사시에 부프레노르핀 혈중농도는 약 100 pg/㎖에서 이후 24시간(즉, 216시간에서 240시간)에 걸쳐 유지되는 있음이 확인되었다. 따라서, 피험자의 피부로부터 경피전달시스템을 제거하여도 이후 24시간동안 진통효과가 발휘된다고 판단된다. 부프레노르핀의 경우 일정한 시점까지 혈중농도가 지속되어 진통효과를 발휘한다는 사실은 당업계에 지식이 있는 자에게는 명백한 것이다. 또한, 상기 약물의 수용체 결합특성과 그 임상학적 반감기가 몇일 후에 일어난 다는 사실을 고려할 때, 경피전달시스템을 최초 부착후 7일 후에 제거한다고 가정시 진통효과는 7일(예를 들면, 약 10일)에 걸쳐 유지될 수 있다.
비교예 D ∼ F
실시예 1에 따라 제조된 부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템의 생물학적 동등성과, 크기의 차이로 인하여 함유된 부프레노르핀의 양이 다른 동일한 제조방식의 패취의 생물학적 동등성을 비교하였다.
비교예 D는 실시예 1의 경피전달시스템과 그 크기가 동일하고 부프레노르핀의 함량도 동일한 패취를 사용하였다. 상기 경피전달시스템에 함유된 부프레노르핀의 전체 양은 10㎎이고, 표면적은 12.5㎠, 그리고 패취크기는 30.6㎠이었다. 비교예 E의 경우 두개의 패취를 사용한 바, 각 패취는 부프레노르핀의 전체 양이 5㎎이고, 표면적은 6.25㎠, 그리고 패취크기는 19.4㎠이었다.
비교예 F는 실시예 1과 비교하여 경피전달시스템에 함유된 부프레노르핀의 전체 양을 두배로 하여 용량 비례성을 측정하고자 하였다. 즉 비교예 F에서 경피전달시스템에 함유된 부프레노르핀의 전체 양은 20㎎이고, 표면적은 25㎠, 그리고 패취크기는 51.8㎠이었다. 본 시험에서는 3자 교차모델법을 실시하였다. 상기 패취를 72시간동안 부착후 제거하였다.
비교예 D에서 각 시간별 부프레노르핀의 평균혈중농도(pg/㎖)를 하기 표 11에 요약하였다.
시간 평균혈중농도(pg/㎖) 표준 편차 변화율(%)
3 1.92 8.82 458.26
6 22.69 30.98 136.54
9 38.54 48.79 126.62
12 59.22 62.92 106.24
16 89.85 78.93 87.84
24 128.70 72.79 56.55
30 125.99 84.68 67.21
36 143.07 78.40 54.80
48 196.72 101.50 51.59
60 182.72 82.61 45.21
72 169.95 65.04 38.27
84 122.19 41.69 34.12
96 83.30 36.56 42.69
108 55.09 30.82 55.94
120 41.63 20.74 49.82
132 27.14 25.47 93.84
144 17.54 20.09 114.51
비교예 D에서 약물동력학적 변수를 하기 표 12에 요약하였다.
매개 변수 산술 평균(SE) 기하 평균(SE)
AUC(0-Infinity) 16278.05 (1246.6) 15255.84 (1272.5)
AUC(0-Last) 14446.10 (1292.0) 13162.96 (1340.6)
Cmax(pg/㎖) 229.87 (19.29) 214.47 (17.92)
T1/2Elim.(hrs) 30.53 (2.80)
Tmax(hrs) 67.02 (3.14)
비교예 E에서 각 시간별 부프레노르핀의 평균혈중농도를 하기 표 13에 요약하였다.
시간 평균혈중농도(pg/㎖) 표준 편차 변화율(%)
3 1.63 7.29 447.21
6 19.61 33.28 169.70
9 29.09 44.04 151.40
12 44.43 56.91 128.09
16 59.77 66.25 110.86
24 110.49 98.86 89.48
30 107.58 86.83 80.71
36 116.36 83.01 71.34
48 154.35 83.40 54.03
60 151.22 90.70 59.98
72 145.20 62.84 43.28
84 106.91 38.86 36.35
96 82.61 34.87 42.21
108 44.83 26.74 59.65
120 29.68 24.26 81.73
132 22.52 24.42 108.44
144 9.24 17.28 186.93
비교예 E에서 약물동력학적 변수를 하기 표 14에 요약하였다.
매개 변수 산술 평균(SE) 기하 평균(SE)
AUC(0-Infinity) 13450.96 (1326.8) 12315.56 (1142.0)
AUC(0-Last) 12026.65 (1318.7) 10796.23 (1110.3)
Cmax(pg/㎖) 199.10 (17.50) 186.49 (14.69)
T1/2Elim.(hrs) 25.82 (1.51)
Tmax(hrs) 68.26 (3.18)
비교예 F에서 각 시간별 부프레노르핀의 평균혈중농도를 하기 표 15에 요약하였다.
시간 평균혈중농도(pg/㎖) 표준 편차 변화율(%)
3 5.23 13.21 252.44
6 34.49 55.11 159.80
9 58.67 91.17 155.40
12 94.52 111.07 117.51
16 137.07 118.65 86.56
24 195.58 148.53 75.94
30 201.51 142.24 70.59
36 229.52 154.25 67.20
48 283.35 124.06 43.78
60 314.17 173.81 55.32
72 306.60 124.57 40.63
84 209.66 62.84 29.97
96 143.30 43.88 30.62
108 113.53 70.33 61.95
120 78.71 37.46 47.59
132 75.29 47.92 63.64
144 44.45 32.26 72.57
비교예 F에서 용량조절에 따른 약물동력학적 변수를 하기 표 16에 요약하였다. 실제로 계산된 수치는 실제 보고치를 절반으로 한 최고혈중농도로 나타내었다.
매개 변수 산술 평균(SE) 기하 평균(SE)
AUC(0-Infinity) 14761.59 (1469.7) 13540.78 (1228.3)
AUC(0-Last) 12558.04 (1313.9) 11456.76 (1067.0)
Cmax(pg/㎖) 191.84 (16.93) 179.60 (14.23)
T1/2Elim.(hrs) 26.59 (1.52)
Tmax(hrs) 72.37 (1.89)
비교예 D ∼ F에서 패취에 잔류된 부프레노르핀의 양을 하기 표 17에 요약하였다.
부프레노르핀 패취 잔량의 요약
비교예 D 비교예 F 비교예 E
패취에의 남은 양(㎎)
N 27 27 52
평균 8.76 18.31 4.75
SE 0.07 0.15 0.03
% 방출(시험)
N 27 27 52
평균 12.31 10.84 8.43
SE 0.67 0.73 0.53
비교예 D ∼ F에서 약물동태학적 결과(시간별 혈중농도 pg/㎖)를 도 9 ∼ 11에 각각 나타내었다. 비교예 A ∼ C에서 약물동력학적 결과(PD 변이 (VAS))를 도 12 ∼ 14에 각각 나타내었다.
결론
본 발명의 방법을 비교예 방법과 비교하여 얻어진 결과를 신속하게 검토하기 위하여 하기 표 18를 제시하였다.
하기 표 18은 실시예 1(10㎎의 부프레노르핀이 함유된 패취를 피험자의 피부에 7일간 부착)과, 비교예 A(20㎎의 부프레노르핀이 함유된 패취를 피험자의 피부에 3일간 부착하고 제거함)과 비교예 C(20㎎의 부프레노르핀이 함유된 패취를 연속 3번에 걸쳐 피험자에 피부에 3일간 부착하고 제거함)로부터 얻어진 혈중농도를 직접 비교한 것이다. 혈중농도를 비교하기 위하여 비교예 A와 비교예 C의 혈중농도는 각 시간별로 50%의 농도로 계산하였다.
혈중농도의 비교
시간/(일) 실시예 1 비교예 C 비교예 A
평균 평균 평균(1/2 투여) 평균 평균(1/2 투여)
24 (1) 58.94 218.57 109.29 175.58 87.79
48 (2) 104.69 265.04 132.52 251.10 125.55
72 (3) 130.55 306.02 153.01 286.50 143.25
96 (4) 146.70 269.91 134.96 90.75 45.38
120 (5) 136.22 310.27 155.14 44.85 22.43
144 (6) 115.23 305.99 153.00 29.14 14.57
168 (7) 102.00 340.71 170.36
192 (8) 395.95 197.98
상기 표 18에서, 진통효과를 발휘시키는데 유효한 혈중농도는 놀랍게도 패취를 약 7일동안 부착시킨 실시예 1(7일동안 피부에 패취를 부착시킴)에서 나타났다. 그러나, 비교예 A(패취를 3일간 부착후 제거)의 경우 패취를 제거하자마자 혈중농도가 급격히 하락하고 부프레노르핀의 용량에 대한 비효과적 치료방법을 예시하고 있는 혈중농도는 패취를 제거후에 곧 나타나고 있음이 확인되었다. 한편, 비교예 C의 경우 부프레노르핀이 함유된 패취를를 3일 간격으로 연속 투여시에 얻어지는 혈중농도는 각각의 투여기간동안 최고혈중농도가 현저하게 증가하였다. 상기 결과는 도 3에 도시된 비교예 C에서 시간별 혈중농도의 그래프에서 확인되고 있다. 이와 비교하여 실시에 1의 혈중농도는 패취를 부착후 72 ∼ 168시간동안 현저하게 유지된다는 사실이 확인되었다. 상기 결과에서, 본 발명에 따른 방법은 각 피험환자에게 유효한 진통효과를 발휘시키는데 필요한 부프레노르핀의 전체 혈중농도를 감소시키는 우수한 장점이 있다. 또한, 실시예 1의 VAS 결과를 비교예 C와 비교하였을 때 7일간의 부착시에 나타나는 실시예 1에 따른 부작용은 상기 비교예들에 비하여 현저히 저하되었다. 본 발명에 따른 또 하나의 이점으로는 종래의 정맥투여에 따라 나타나는 현저한 혈중농도 피크를 피할 수 있는 경피적 투여방법을 채택하고 있는 데 있다. 예를 들면, 비교예 B에서 최대혈중농도는 30,000 pg/㎖에 달하고 있다.
하기 표 19는 실시예 1(10㎎의 부프레노르핀이 함유된 패취를 피험자의 피부에 7일간 부착)과, 비교예 D(10㎎의 부프레노르핀이 함유된 패취를 피험자의 피부에 3일간 부착하고 제거함)과 비교예 E(5㎎의 부프레노르핀이 함유된 두개의 패취를 피험자에 피부에 3일간 부착하고 제거함)로부터 얻어진 혈중농도를 직접 비교한 것이다. 혈중농도를 비교하기 위하여 비교예 A와 비교예 C의 혈중농도는 각 시간별로 50%의 농도로 계산하였다.
혈중농도의 비교(pg/㎖)
시간 (Post-Application) 실시예 1 비교예 D 비교예 E
평균 농도 평균 농도 평균 농도
3 1.92 1.63
6 1.76 22.69 19.61
9 38.54 29.09
12 18.47 59.22 44.43
16 89.85 59.77
24 58.94 128.70 110.49
30 67.69 125.99 107.58
36 82.44 143.07 116.36
48 104.69 196.72 154.35
60 112.93 182.72 151.22
72 130.55 169.95 145.20
84 129.03 122.19 106.91
96 146.70 83.30 82.61
108 135.49 55.09 44.83
120 136.22 41.63 29.68
132 124.78 27.14 22.52
144 115.23 17.54 9.24
상기 표 19에서, 본 발명의 방법에 따라 7일간 패취를 부착하였을 때 유효한 혈중농도가 유지될 수 있음을 보여주고 있다. 그러나, 동일한 부프레노르핀이 함유된 패취를 피험자에 피부에 3일간 부착하고 제거하였을 때 부프레노르핀의 혈중농도가 이후 24시간 동안 급격히 하락하고 부프레노르핀의 용량에 대한 비효과적 치료방법을 예시하고 있는 혈중농도임이 확인되었다. 상기 결과를 검토해 볼 때 비교예에 따른 패취의 경우 그 유효한 진통효과는 단지 3일간에 지나지 않으며 장기간에 걸쳐 부프레노르핀의 유효한 혈중농도에 도달할 수 없음이 명백하다(실시예 1과 비교예의 절대적 평균혈중농도는 피험자의 개인적 차이에 따라 다른 시험에서 유도된 것임으로 직접 비교할 수 없음에 유의하여 한다).
하기 표 20은 실시예 1과 특정한 비교예에서 상대적 방출속도는 물론 경피전달시스템에 잔류된 부프레노르핀의 양을 비교한 것으로 놀라운 결과가 나타났다.
부프레노르핀 패취 방출량
패취 강도 구분 누적방출량 (㎎) RR(㎎/패취/일)3일 적용 RR(㎎/패취/일)7일 적용 RR(㎎/㎠/일)
5 MG 비교예 E 0.44 0.146 - 0.0234
10 MG 비교예 D 1.23 0.410 - 0.0328
20 MG 비교예 F 2.52 0.742 - 0.0297
20 MG 비교예 A,C 3.21 1.090 - 0.0437
10 MG 실시예 1 1.40 - 0.200 0.160
(주)RR: 상대방출량
실시예 1에서 방출된 부프레노르핀의 전체 양(1.40㎎)은 평균 7일간 부착시에 1일당 투여되는 부프레노르핀의 양은 0.2㎎으로 환산할 수 있다. 이와 비교하여 비교예 E(동일한 패취를 3일간 부착)에서 방출된 부프레노르핀의 전체 양은 1.23㎎으로 1일당 투여되는 부프레노르핀의 양은 0.41㎎으로 환산할 수 있다. 실시예 1에서 방출되는 축적된 양을 비교예 D와 비교하였을 때 본 발명은 종래의 투여량에 비해 1/2의 양(mg/patch/day)으로 투여할 수 있게 된다. 또한, 실시예 1에서 거의 모든 부프레노르핀의 양은 최초 72시간(3일)에 걸쳐 방출된다. 즉, 3일동안 10㎎의 패취로부터 방출된 1.23㎎은 7일간의 부착기간동안 동일한 패취로부터 방출된 1.4㎎의 87.86%에 해당한다. 실시예 1에서 72 ∼ 168시간동안 10㎎의 패취로부터 방출된 부프레노르핀이 아주 적은 양으로 유지될 수 있다는 것은 놀라운 사실이다.
또한, 상기 결과에서, 최초 72시간에 걸쳐 상당한 양의 부프레노르핀이 일차배설속도론에 따라 방출되지만, 그 반면에 패취를 부착후 72 ∼ 168시간대에서는 영차배설속도론에 따라 부프레노르핀이 방출된다는 사실이 확인되었다. 이는 도 1에서 실시에 1에 따른 혈중농도곡선으로 부터 알 수 있다. 따라서, 본 발명에 따라 경피전달시스템를 부착후 최초 72시간동안 17.1㎍/hr의 상대적 방출속도에 도달하나(72시간으로 환산시 1.23㎎), 그 반면에 본 발명에 따라 경피전달시스템를 부착후 72 ∼ 168시간대에서는 상대적 방출속도가 단지 1.77㎍/hr(1.40㎎ - 1.23㎎ = 0.17㎎/96시간으로 환산시)이며 환자가 부프레노르핀의 유효한 혈중농도를 유지시킬 수 있게 된다.
실시예 2
실시예 2에서 본 발명의 방법은 정맥 점적주사와 같은 투여방법으로 실시가 가능하다. 본 발명에 따르면, 시간별 혈중농도의 양태는 정맥 점적용액에 부프레노르핀 염산염을 희석시킨 비경구형 형태인 주사제를 사용하여 그 구현이 가능하다. 점적속도는 바람직한 혈중농도를 가져오기 위하여 프로그램화된 점적펌프에 의해 조절할 수 있다. 시간별 점적속도는 동공크기(동공측정), 통증완화(진통효과)와 같은 약물동력학적 변수나 특정한 시간대에 부프레노르핀의 혈중농도를 측정하는 적절한 생검정의 결과에 기초하여 측정 및 조절이 가능하다. 또한, 약물동태학적 모델법을 사용하여 바람직한 곡선을 모델화 할 수 있으며 이에 따라 약물동태학적 및 약물동력학적 모니터링에 의존하지 않고 바람직한 곡선을 산출해 낼 수 있다. 그러나, 정기적인 혈중농도의 측정은 상기 모델을 보다 정확하게 설정할 수 있으며 점적속도를 구체적으로 조절가능하다.
상기에서 설명한 방법에 따라 평균혈중농도는 다음과 같이 얻게된다:
최초 경피전달시스템을 부착후 약 6시간동안 약 1 ∼ 28pg/㎖;
최초 경피전달시스템을 부착후 약 12시간동안 약 14 ∼ 74pg/㎖;
최초 경피전달시스템을 부착후 약 24시간동안 약 30 ∼ 161pg/㎖;
최초 경피전달시스템을 부착후 약 36시간동안 약 51 ∼ 188pg/㎖;
최초 경피전달시스템을 부착후 약 48시간동안 약 62 ∼ 246pg/㎖;
최초 경피전달시스템을 부착후 약 60시간동안 약 79 ∼ 246pg/㎖;
최초 경피전달시스템을 부착후 약 72시간동안 약 85 ∼ 263pg/㎖;
최초 경피전달시스템을 부착후 약 96시간동안 약 92 ∼ 263pg/㎖;
최초 경피전달시스템을 부착후 약 120시간동안 약 94 ∼ 263pg/㎖;
최초 경피전달시스템을 부착후 약 144시간동안 약 86 ∼ 243pg/㎖; 그리고,
최초 경피전달시스템을 부착후 약 168시간(7일간의 부차기간)동안 약 77 ∼ 210pg/㎖;
본 발명에 대한 각종의 수정사항은 본 발명의 범위를 이탈하지 않는 한 당업계에 지식이 있는 자들에게 가능하다는 사실은 명백하다. 예를 들면, 각종의 경피전달시스템은 상대적 방출속도와 혈중농도를 얻는데 이용가능하다. 또한, 투여기간에 따라 특정 시간대에서 특정 환자군에 대한 평균혈중농도는 상기 시간대에서 기술한 혈중농도범위와 다르게 될 수 있다. 상기 명백한 수정사항은 특허청구범위내에서 고려되어야 한다.
본 발명에 따른 제제는 부프레노르핀을 이용하여 장기간 및 효과적으로 통증을 조절하면서도 부작용 등의 발생이 없는 통증치료용 진통제로 유용하다.

Claims (37)

  1. 주성분으로서 부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템으로서, 최초 3일간에 걸쳐 통증환자의 피부에 부착하여 72시간 동안 평균혈중농도가 20 ∼ 1052 pg/㎖까지 도달하여 부프레노르핀의 1차 혈중농도가 현저히 증가되고, 또한 적어도 2일간의 추가투여기간 동안 환자의 피부에 상기 경피전달시스템을 부착하여 평균 상대방출속도를 시간당 0.3 ∼ 9 ㎍까지 유지하여 진통효과가 발휘되는 것을 포함하는 환자내 통증처치의 방법을 위한 제형화된 약제 내의 부프레노르핀의 사용.
  2. 주성분으로서 부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템으로서, 환자의 피부에 경피투여하여 적어도 5일 동안 환자의 피부에 접착후 평균 상대방출속도를 시간당 3 ∼ 86 ㎍까지 유지하고 투여개시 후 72시간까지 부프레노르핀의 1차 방출속도가현저히 증가하고 평균 상대방출속도가 시간당 0.3 ∼ 9 ㎍까지 유지되며, 또한 적어도 부프레노르핀의 투여 5일 동안 하기와 같은 평균혈중농도에 도달하며 투여후 약 72시간부터 투여말기까지 부프레노르핀의 혈중농도가 현저하게 0차 방출로 떨어지는 것을 포함하느 환자내 통증처치의 방법을 위한 제형화된 약제 내의 부프레노르핀의 사용:
    투여개시 후 6시간 경과시 0.3 ∼ 113 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 12시간 경과시 3 ∼ 296 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 24시간 경과시 7 ∼ 644 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 36시간 경과시 13 ∼ 753 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 48시간 경과시 16 ∼ 984 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 60시간 경과시 20 ∼ 984 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 72시간 경과시 20 ∼ 1052 pg/㎖의 평균혈중농도; 그리고,
    이후, 적어도 48시간 동안 19 ∼ 1052 pg/㎖의 평균혈중농도를 유지.
  3. 제 2 항에 있어서, 부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템을 환자의 피부에 접촉 후 하기와 같이 평균혈중농도를 유지시키는 것을 특징으로 하는 약제:
    투여개시 후 96시간 경과시 23 ∼ 1052 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 120시간 경과시 23 ∼ 1052 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 144시간 경과시 22 ∼ 970 pg/㎖의 평균혈중농도; 그리고,
    투여개시 후 168시간 경과시 19 ∼ 841 pg/㎖의 평균혈중농도.
  4. 제 2 항에 있어서, 부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템을 환자의 피부에 접촉후 하기와 같은 평균혈중농도에 도달하도록 하는 것을 특징으로 하는 약제:
    투여개시 후 6시간 경과시 1 ∼ 28 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 12시간 경과시 14 ∼ 74 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 24시간 경과시 30 ∼ 161 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 36시간 경과시 51 ∼ 188 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 48시간 경과시 62 ∼ 246 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 60시간 경과시 79 ∼ 246 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 72시간 경과시 85 ∼ 263 pg/㎖의 평균혈중농도; 그리고,
    이후, 적어도 48시간 동안 77 ∼ 263 pg/㎖의 평균혈중농도를 유지.
  5. 제 4 항에 있어서, 부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템을 환자의 피부에 접촉후 하기와 같이 평균혈중농도를 유지시키는 것을 특징으로 하는 약제:
    투여개시 후 96시간 경과시 92 ∼ 263 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 120시간 경과시 94 ∼ 263 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 144시간 경과시 86 ∼ 243 pg/㎖의 평균혈중농도; 그리고,
    투여개시 후 168시간 경과시 77 ∼ 210 pg/㎖의 평균혈중농도.
  6. 제 2 항에 있어서, 부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템을 환자의 피부에 접촉후 하기와 같은 평균혈중농도에 도달하도록 하는 것을 특징으로 하는 약제:
    투여개시 후 6시간 경과시 0.3 ∼ 7 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 12시간 경과시 4 ∼ 19 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 24시간 경과시 7 ∼ 40 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 36시간 경과시 13 ∼ 47 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 48시간 경과시 16 ∼ 62 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 60시간 경과시 20 ∼ 62 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 72시간 경과시 21 ∼ 66 pg/㎖의 평균혈중농도; 그리고,
    이후, 적어도 48시간 동안 19 ∼ 66 pg/㎖의 평균혈중농도를 유지.
  7. 제 6 항에 있어서, 부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템을 환자의 피부에 접촉후 하기와 같이 평균혈중농도를 유지시키는 것을 특징으로 하는 약제:
    투여개시 후 96시간 경과시 23 ∼ 66 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 120시간 경과시 23 ∼ 66 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 144시간 경과시 22 ∼ 61 pg/㎖의 평균혈중농도; 그리고,
    투여개시 후 168시간 경과시 19 ∼ 53 pg/㎖의 평균혈중농도.
  8. 제 2 항에 있어서, 부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템을 환자의 피부에 접촉 후 하기와 같은 평균혈중농도에 도달하도록 하는 것을 특징으로 하는 약제:
    투여개시 후 6시간 경과시 0.7 ∼ 14 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 12시간 경과시 7 ∼ 37 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 24시간 경과시 15 ∼ 80 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 36시간 경과시 25 ∼ 94 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 48시간 경과시 31 ∼ 123 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 60시간 경과시 40 ∼ 123 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 72시간 경과시 42∼132 pg/㎖의 평균혈중농도; 그리고,
    이후, 적어도 48시간 동안 38∼132 pg/㎖의 평균혈중농도를 유지.
  9. 제 8 항에 있어서, 부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템을 환자의 피부에 접촉후 하기와 같이 평균혈중농도를 유지시키는 것을 특징으로 하는 약제:
    투여개시 후 96시간 경과시 46∼132 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 120시간 경과시 47∼132 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 144시간 경과시 43∼121 pg/㎖의 평균혈중농도; 그리고,
    투여개시 후 168시간 경과시 38∼105 pg/㎖의 평균혈중농도.
  10. 제 2 항에 있어서, 부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템을 환자의 피부에 접촉후 하기와 같은 평균혈중농도에 도달하도록 하는 것을 특징으로 하는 약제:
    투여개시 후 6시간 경과시 3∼57 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 12시간 경과시 28∼148 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 24시간 경과시 59∼322 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 36시간 경과시 102∼377 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 48시간 경과시 124∼492 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 60시간 경과시 159∼492 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 72시간 경과시 169∼526 pg/㎖의 평균혈중농도; 그리고,
    이후, 적어도 48시간 동안 153∼526 pg/㎖의 평균혈중농도를 유지.
  11. 제 10 항에 있어서, 부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템을 환자의 피부에 접촉후 하기와 같이 평균혈중농도를 유지시키는 것을 특징으로 하는 약제:
    투여개시 후 96시간 경과시 184∼526 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 120시간 경과시 187∼526 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 144시간 경과시 173∼485 pg/㎖의 평균혈중농도; 그리고,
    투여개시 후 168시간 경과시 153∼420 pg/㎖의 평균혈중농도.
  12. 제 2 항에 있어서, 부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템을 환자의 피부에 접촉후 하기와 같은 평균혈중농도에 도달하도록 하는 것을 특징으로 하는 약제:
    투여개시 후 6시간 경과시 4∼85 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 12시간 경과시 42∼222 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 24시간 경과시 89∼483 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 36시간 경과시 152∼565 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 48시간 경과시 186∼738 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 60시간 경과시 238∼738 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 72시간 경과시 254∼789 pg/㎖의 평균혈중농도; 그리고,
    이후, 적어도 48시간 동안 230∼789 pg/㎖까지의 평균혈중농도를 유지.
  13. 제 12 항에 있어서, 부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템을 환자의 피부에 접촉후 하기와 같이 평균혈중농도를 유지시키는 것을 특징으로 하는 약제:
    투여개시 후 96시간 경과시 276∼789 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 120시간 경과시 281∼789 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 144시간 경과시 259∼727 pg/㎖의 평균혈중농도; 그리고,
    투여개시 후 168시간 경과시 230∼630 pg/㎖의 평균혈중농도.
  14. 제 2 항에 있어서, 부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템을 환자의 피부에 접촉후 하기와 같은 평균혈중농도에 도달하도록 하는 것을 특징으로 하는 약제:
    투여개시 후 6시간 경과시 5∼113 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 12시간 경과시 55∼296 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 24시간 경과시 118∼644 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 36시간 경과시 203∼753 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 48시간 경과시 247∼984 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 60시간 경과시 317∼984 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 72시간 경과시 339∼1052 pg/㎖의 평균혈중농도; 그리고,
    이후, 적어도 48시간 동안 306∼1052 pg/㎖의 평균혈중농도를 유지.
  15. 제 14 항에 있어서, 부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템을 환자의 피부에 접촉후 하기와 같이 평균혈중농도를 유지시키는 것을 특징으로 하는 약제:
    투여개시 후 96시간 경과시 369∼1052 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 120시간 경과시 374∼1052 pg/㎖의 평균혈중농도;
    투여개시 후 144시간 경과시 346∼970 pg/㎖의 평균혈중농도; 그리고,
    투여개시 후 168시간 경과시 306∼841 pg/㎖의 평균혈중농도.
  16. 통증환자의 피부에 부착하여 투여기간동안 하기와 같이 평균 상대방출속도에 도달하도록 하는 것을 포함하는 환자내 통증처치의 방법을 위한 제형화된 약제 내의 부프레노르핀의 사용:
    투여개시 후 72시간 경과시 시간당 3∼86 ㎍의 평균 상대방출속도; 그리고,
    투여개시 후 72시간부터 투여말기까지 시간당 0.3∼9 ㎍의 평균 상대방출속도.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 경피전달시스템을 투여하는 기간동안 하기와 같이 평균 상대방출속도에 도달되는 것을 특징으로 하는 약제:
    투여개시 후 72시간 경과시 시간당 3∼5 ㎍의 평균 상대방출속도; 그리고,
    투여개시 후 72시간부터 투여말기까지 시간당 0.3∼0.6 ㎍의 평균 상대방출속도.
  18. 제 16 항에 있어서, 상기 경피전달시스템을 투여하는 기간동안 하기와 같이 평균 상대방출속도에 도달되는 것을 특징으로 하는 약제:
    투여개시 후 72시간 경과시 시간당 6∼11 ㎍의 평균 상대방출속도; 그리고,
    투여개시 후 72시간부터 투여말기까지 시간당 0.7∼1 ㎍의 평균 상대방출속도.
  19. 제 16 항에 있어서, 상기 경피전달시스템을 투여하는 기간동안 하기와 같이 평균 상대방출속도에 도달되는 것을 특징으로 하는 약제:
    투여개시 후 72시간 경과시 시간당 13∼21 ㎍의 평균 상대방출속도; 그리고,
    투여개시 후 72시간부터 투여말기까지 시간당 1∼2 ㎍의 평균 상대방출속도.
  20. 제 16 항에 있어서, 상기 경피전달시스템을 투여하는 기간동안 하기와 같이 평균 상대방출속도에 도달되는 것을 특징으로 하는 약제:
    투여개시 후 72시간 경과시 시간당 26∼ 43㎍의 평균 상대방출속도; 그리고,
    투여개시 후 72시간부터 투여말기까지 시간당 3∼4㎍의 평균 상대방출속도.
  21. 제 16 항에 있어서, 상기 경피전달시스템을 투여하는 기간동안 하기와 같이 평균 상대방출속도에 도달되는 것을 특징으로 하는 약제:
    투여개시 후 72시간 경과시 시간당 39∼64㎍의 평균 상대방출속도; 그리고,
    투여개시 후 72시간부터 투여말기까지 시간당 4∼7㎍의 평균 상대방출속도.
  22. 제 16 항에 있어서, 상기 경피전달시스템을 투여하는 기간동안 하기와 같이 평균 상대방출속도에 도달되는 것을 특징으로 하는 약제:
    투여개시 후 72시간 경과시 시간당 51∼86 ㎍의 평균 상대방출속도; 그리고,
    투여개시 후 72시간부터 투여말기까지 시간당 5∼9 ㎍의 평균 상대방출속도.
  23. 주성분으로서 부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템으로서, 최초 3일 동안 통증환자의 피부에 부착하여 72시간동안 평균혈중농도가 21∼1052 pg/㎖까지 도달하여 부프레노르핀의 1차 혈중농도가 현저히 증가되고, 또한 적어도 2일간의 추가투여기간동안 환자의 피부에 상기 경피전달시스템을 부착하여 평균 상대방출속도가 시간당 0.3∼9 ㎍까지 유지되어 진통효과가 발휘되는 것을 포함하는 환자내 통증처치의 방법을 위한 제형화된 약제내의 부프레노르핀의 사용.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 경피전달시스템을 부착후 72시간 경과시 도달되는 평균혈중농도는 85∼263 pg/㎖이며, 적어도 2일간 추가투여시 평균 상대방출속도는 13∼21 ㎍/hr로 유지되는 것을 특징으로 하는 약제.
  25. 제 23 항에 있어서, 상기 경피전달시스템을 부착후 72시간 경과시 도달되는 평균혈중농도는 20∼66 pg/㎖이며, 적어도 2일간 추가투여시 평균 상대방출속도는 0.3∼0.6㎍/hr로 유지되는 것을 특징으로 하는 약제.
  26. 제 23 항에 있어서, 상기 경피전달시스템을 부착 후 72시간 경과시 도달되는 평균혈중농도는 42∼132 pg/㎖이며, 적어도 2일간 추가투여시 평균 상대방출속도는 0.7∼1 ㎍/hr로 유지되는 것을 특징으로 하는 약제.
  27. 제 23 항에 있어서, 상기 경피전달시스템을 부착 후 72시간 경과시 도달되는 평균혈중농도는 169∼ 526 pg/㎖이며, 적어도 2일간 추가투여시 평균 상대방출속도는 2∼4㎍/hr로 유지되는 것을 특징으로 하는 약제.
  28. 제 23 항에 있어서, 상기 경피전달시스템을 부착 후 72시간 경과시 도달되는 평균혈중농도는 254∼789 pg/㎖이며, 적어도 2일간 추가투여시 평균 상대방출속도는 4∼7㎍/hr로 유지되는 것을 특징으로 하는 약제.
  29. 제 23 항에 있어서, 상기 경피전달시스템을 부착 후 72시간 경과시 도달되는 평균혈중농도는 339∼1052 pg/㎖이며, 적어도 2일간격으로 추가투여시 평균 상대방출속도는 5∼9 ㎍/hr의 범위내에서 유지되는 것을 특징으로 하는 약제.
  30. 제 1 항 내지 제 29 항 중 선택된 어느 한 항에 있어서, 상기 통증치료용 약제는 환자의 피부에 부착하는 경피전달시스템이며, 상기 경피전달시스템을 적어도 5일동안 환자의 피부에 부착하는 것을 특징으로 하는 약제.
  31. 제 30 항에 있어서, 투여말기에 68∼95%의 부프레노르핀이 상기 경피전달시스템에 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 약제.
  32. 제 30 항에 있어서, 최고혈중농도의 도달시간(Tmax)은 상기 경피전달시스템을 부착 후 3∼5일 경과시 나타나는 것을 특징으로 하는 약제.
  33. 주성분으로서 부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템을 3일 동안 아편양 약물에 중독되어 있는 통증환자의 피부에 부착하여 상기 투여기간 말기의 평균혈중농도가 1000∼10,000 pg/㎖까지 도달하고, 또한 상기 3일간의 투여기간을 초과하여 적어도 2∼5일 동안의 추가투여기간동안 통증환자의 피부에 상기 경피전달시스템을 부착하여 아편양 약물에 중독되어 있는 통증환자에 대하여 지속적으로 유효한 치료효과가 발휘되는 것을 포함하는 환자내 통증처치의 방법을 위하 제형화된 약제 내의 부프레노르핀의 사용.
  34. 제 33 항에 있어서, 상기 3일간의 투여기간 말기에 도달된 혈중농도는 5000∼8000 pg/㎖인 것을 특징으로 하는 약제.
  35. 3일 동안 유효한 진통효과가 발휘되는 적절한 상대적 방출속도를 유지하기 위하여 주성분으로서 충분한 양의 부프레노르핀을 함유하는 경피전달시스템을 3일동안 중등도 및 중증에 이르는 통증환자의 피부에 부착하며, 또한 상기 3일간의 투여기간을 초과하여 적어도 2∼6일동안의 추가투여기간동안 환자의 피부에 상기 경피전달시스템을 부착하여 통증환자에게 지속적으로 유효한 치료효과가 발휘되도록 함으로써 중등도 및 중증에 이르는 통증환자의 통증처치의 방법을 위한 제형화된 약제 내의 부프레노르핀의 사용.
  36. 3일 동안 유효한 진통효과가 발휘되는 적절한 상대적 방출속도를 유지하기 위하여 충분한 양의 상기 아편양 약물을 함유하는 경피전달시스템을 3일동안 중등도 및 중증에 이르는 통증환자의 피부에 부착하며, 또한 상기 3일간의 투여기간을 초과하여 적어도 2∼6일동안의 추가투여기간동안 환자의 피부에 상기 경피전달시스템을 부착하여 통증환자에게 지속적으로 유효한 치료효과가 발휘되도록 함으로써 중등도 및 중증에 이르는 통증환자의 처치의 방법을 위한 제형화된 약제내의 아편성 약물의 사용.
  37. 3일동안 유효한 진통효과가 발휘되는 적절한 상대적 방출속도를 유지하기 위하여 충분한 양의 상기 아편양 약물을 함유하는 경피전달시스템을 3일동안 아편양 약물에 중독되어 있는 통증환자의 피부에 부착하며, 또한 상기 3일간의 투여기간을 초과하여 적어도 2∼5일동안의 추가투여기간동안 환자의 피부에 상기 경피전달시스템을 부착하여 통증환자에게 지속적으로 유효한 치료효과가 발휘되도록 함으로써 아편양 약물에 중독된 환자의 처치의 방법을 위한 제형화된 약제 내의 아편성 약물의 사용.
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