JP2000511936A - ブプレノルフィンによる持続的痛覚消失 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ヒトの疼痛を有効に治療する方法のための薬剤の製造におけるブプレノルフィンの使用は、ブプレノルフィンを、最初の３日間の投与期間にわたって１次薬物動態を示す形態で投与し、これにより約20ｐｇ/ｍｌ〜約1052ｐｇ/ｍｌの最大血漿濃度を得、その後さらに少なくとも２日間の追加の投与期間において０次動態を示す形態でブプレノルフィンの投与を維持して、その少なくとも２日の追加の投与期間にわたって患者が痛覚消失を得ることにより達成される。

Description

【発明の詳細な説明】 ブプレノルフィンによる持続的痛覚消失 発明の分野 本発明は、長期にわたる有効な疼痛処置を可能にすべくブプレノルフィンを用 いて痛覚を有する患者を治療するための薬剤の使用に関する。 発明の背景 どの持効性製剤の場合にも、それの使用目的は、薬物を投与した後の薬理作用 の持続期間を、同じ薬物の即効性製剤を投与したときに通常得られる持続期間よ りも長くすることである。このようにより長い期間にわたり効力が発揮されると 、対応する即効性製剤では得られない多くの固有の治療上の思恵が得られる。持 効性経口鎮痛剤によって得られる長期痛覚消失のメリットについては、広く認め られており、持効性経口オピオイド鎮痛剤も市販されている。 長期痛覚消失は、癌患者のように、中程度〜重度の疼痛に苦しむ患者に対して 特に好適である。入手可能な経口製剤では、効力の持続期間は、例えば、約12時 間（24時間のものもある）である。この場合、患者に対して１日に1〜3回の薬物 投与を行うだけでよいであろう。例えば、オピオイド鎮痛剤の最初の例であると みなされてきたモルヒネは、1日2回経口投与される制御放出製剤として処方 剤)。 治療上有効な薬剤の送達を持続させるための別の手法は、経皮パッチのような 経皮送達用品を使用する方法である。一般的には、経皮パッチには、治療上有効 な薬剤（例えば、オピオイド鎮痛剤）と、オピオイド成分または他の有効成分を 含有するレザバーまたはマトリックスと、経皮用品を皮膚に接着させることによ り有効薬剤が経皮用品から患者の皮膚を通って移動できるようにする接着剤とが 含まれる。有効薬剤が皮膚層を通過した後、この薬物は血流中に吸収され、痛覚 消失のような所望の薬物治療効果を示すことができる。 有効成分としてオピオイド鎮痛剤を含む経皮送達用品が、検討されてきた。例Pharmaceutical社から市販されており、有効成分はフェンタニールである）が 作用を呈すると言われている。 合成部分を含むオピエートであるブプレノルフィンもまた、長期痛覚消失のた めに検討されてきた。他のタイプの経皮オピオイド鎮痛剤（例えば、上述したフ エンタニール）が文献中に報告されているが、ブプレノルフィンは、所望の治療 効果を呈する強力な部分アゴニストオピオイド鎮痛剤であるため、ブプレノルフ ィン経皮送達用品は特に興昧深い。例えば、ブプレノルフィンは、モルヒネよリ も50〜100倍強力であるが、モルヒネよりもはるかに安全な治療指数を有する(Wa llenstein SL,et al.,Crossover Trials in Clinical Analgesic Assays:Studie s of Buprenorphine and Morphine ,Pharmacotherapy,G(5):225-235，1986（引用 により本明細書に組み入れる）を参照されたい)。更に、ブプレノルフィンの部 分アゴニスト特性は、オピオイド嗜癖の治療に有用である。 文献中に報告されているブプレノルフィンの経皮製剤には、いくつかのタイプ がある。例えば、米国特許第5,240,711号(Hilleら)、米国特許第5,225,199号(Hi dakaら)、米国特許第5,069,909号(Sharmaら)、米国特許第4,806,341号(Chienら) 、および米国特許第5,026,556号(Drustら)を参照されたい。これらの特許はいず れも引用により本明細書に組み入れる。 ブプレノルフィンは、経口投与時の生物学的利用能が低く、当業者の中には、 ブプレノルフィンは、習慣性があり（例えば、Hilleらに付与された米国特許第5 ,240,711号を参照されたい）かつ耐性を誘発する（例えば、Kochinkeらに付与さ れた米国特許第5,613,958号を参照されたい）他の麻酔剤と同じような物質であ ると考えるものもあった。Hilleらの報告にあるように、専門家の意見によれば 、薬物の投与形態は、嗜癖を誘発する危険性と関連があり、ブプレノルフィンの ような薬物を投与した直後に、血中レベルが必要以上に上昇し、続いて急激に低 下すると(この場合、多幸感が得られ、続いて疼痛治療の効き目がなくなる)、患 者は再度の投与を要求するようになる(これは「医原性」嗜癖と呼ばれる)。 ブプレノルフィンの場合について、Hilleらは、一定の血中レベルを与えてこの ような医原性嗜癖を回避するには連続注入が最も好適なモードであると考えられ ると報告したが、連続注入を行うには、医師による管理およびカニューレの挿入 が必要である(このため、挿入部位で炎症を起こす可能性がある)。Hilleらによ れば、この問題は、次のような経皮送達用品を使用することによって解決される と考えられる。すなわち、ブプレノルフィンまたは製薬上互換性のあるその塩を 含有し、制御下で少なくとも24時間にわたりこの薬物を放出し、経皮送達用品の 保存時にブプレノルフィンがそれほど分解しないことを保証し、更に、in vivo において必要量のブプレノルフィンが皮膚を通過することを保証する経皮送達用 品を使用する。 Kochinkeらは、耐性誘発薬物の投与量を調節するための経皮用品について報告 している。この報告中において、ブプレノルフィンは、このような耐性誘発薬物 であることが確認されている。この経皮用品は、3段階の薬物送達プロフィルを 介して薬物が患者の皮膚を通って送達されるようにデザインされている。パッチ 適用時から始まり、パッチ適用後2〜10時間に終わる第1段階において、薬物の血 漿レベルを確保する。この段階に続いて、第2段階では、薬物の治療血漿レベル を保持する。第2段階は、パッチ適用後約2〜10時間から始まり、パッチ適用後約 8〜18時間に終わる。第3段階において、独特のパッチデザインおよび／またはパ ッチ除去により、薬物のレベルを治療レベル以下に保持する。 Kochinkeらの薬物送達プロフィルの根本原理は、投与期間全体にわたり、血中レ ベルを、より高いレベルまたはより低いレベル（すなわち、治療レベル以下のレ ベル）に保持する場合よりも、投与量減少期（治療レベル以下のレベルまで低下 させる段階）を持たせて初期の血中レベルを高くする場合の方が有効であろうと いう考えに基づくものである。こうした調節プロフィルを利用すれば、投与され る薬物に対する耐性の誘発は、防止されるかまたは大きく減少すると言われてい る。 当技術分野においてこのような進歩が見られるにもかかわらず、依存性、耐性 、および副作用をなくすかまたは最小限に抑えつつ、長期間にわたリブプレノル フィンの有効な鎮痛レベルを保持することにより、安全で有効な疼痛処置方法を 提 供するブプレノルフィンを用いた患者の治療方法が、依然として必要とされてい る。更に、依存性、耐性、および副作用をなくすかまたは最小限に抑えつつ、当 技術分野で検討または実施されているよりも長い期間にわたリブプレノルフィン の有効な鎮痛レベルを保持することにより、安全で有効な疼痛処置方法を提供す るオピオイド鎮痛剤、好ましくはブプレノルフィンの経皮製剤が、依然として必 要とされている。 発明の開示 本発明の目的は、従来の方法で可能であったよりも長期間にわたリブプレノル フィンの低い血漿濃度が得られ、しかも依然として有効な疼痛処置を行うことの できる方法および製剤（薬剤）を提供することである。 本発明のもう1つの目的は、長期間にわたる有効な疼痛処置が可能で、しかも それと同時に、ブプレノルフィンのような麻酔剤で長期間治療した場合に患者が 経験する副作用、依存性、および耐性を低減させる可能性を有する、ブプレノル フインを用いた患者の治療を行うための方法および製剤（薬剤）を提供すること である。 本発明の更にもう1つの目的は、投与期間、すなわち、経皮送達用品と皮膚と の接触を保持する時間間隔を最大にし、その投与期間にわたり、患者の血漿濃度 を最小限に抑え、しかも有効な疼痛処置を驚くほど継続させるように、ブプレノ ルフィンを含んでなる経皮送達用品を利用して疼痛患者を治療するための方法お よび製剤（薬剤）を提供することである。 本発明の更なる目的は、患者の血漿中におけるオピオイドの血漿濃度を徐々に 低下させ、それと同時に、解毒の必要なこれらの患者に対して有効な血漿濃度を 提供するように、オピオイド嗜癖患者を治療するための方法および製剤（薬剤） を提供することである。 上記のおよび他の目的に応じて、本発明はその一部分として、約３日間(例え ば72時間）の時間間隔で、その期間中、ブプレノルフィンの血漿濃度を実質的に 1次の速度で増加させ(すなわち、1次の薬物動態を呈する)、続いて、少なくとも 約2日間（例えば48時間）の長期間にわたり、実質的にゼロ次の薬物動態に 従ってブプレノルフィンの血漿濃度を保持する（すなわち、ゼロ次の薬物動態を 呈する）ブプレノルフィン薬剤を用いることにより、有効な疼痛処置が行われる という驚くべき成果を指向するものである。 本発明は更に、72時間の投与期間にわたり、次のような平均血漿濃度を達成す るように、すなわち、投与期間の開始後約6時間の平均血漿濃度が約0.3〜約113 ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始後約12時間の平均血漿濃度が約3〜約296ｐｇ/ｍｌ、 投与期間の開始後約24時間の平均血漿濃度が約11〜約644ｐｇ/ｍｌ、投与期間の 開始後約30時間の平均血漿濃度が約13〜約630ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始後約36 時間の平均血漿濃度が約15〜約715ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始後約48時間の平均 血漿濃度が約20〜約984ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始後約60時間の平均血漿濃度が 約21〜約914ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始後約72時間の平均血漿濃度が約24〜約85 0ｐｇ/ｍｌとなるようにヒト患者にブプレノルフィンを投与するステップと、そ の後、少なくとも続いて48時間にわたり平均血漿濃度が約19〜約850ｐｇ/ｍｌと なるようにブプレノルフィンを投与するステップとを含んでなる、ヒトの疼痛を 有効に治療する方法のための薬剤の製造におけるブプレノルフィンの使用に関す る。特定の好ましい実施形態において、この投与期間は7日間にわたり継続させ る。 本発明は更に、ブプレノルフィンを含有する経皮送達用品を患者の皮膚上に配 置したときに、約72時間の投与期間にわたり、約20ｐｇ/ｍｌ〜約850ｐｇ/ｍｌ の最大血漿濃度（特定の患者の痛覚消失に必要な投与レベルに依存する）が達成 されるブプレノルフィンの放出速度が得られ、しかも少なくとも更に24時間の間 隔で、その期間中、患者の皮膚上に薬物を維持したときに、この更なる投与期間 にわたり、患者に有効な疼痛処置が継続的に施されるように、ブプレノルフィン の最小有効濃度を超えて患者のブプレノルフィン血漿濃度を提供する薬剤の製造 におけるブプレノルフィンの使用に関する。 本発明は更に、次のような平均相対放出速度を達成するように、すなわち、投 与期間の開始後約72時間までは約3μｇ/ｈｒ〜約86μｇ/ｈｒの平均相対放出速 度、投与期間の開始後約72時間から投与期間の開始後少なくとも約120時間まで は約0.3μｇ/ｈｒ〜約9μｇ/ｈｒの平均相対放出速度となるようにヒト患者にブ プレノルフィンを経皮投与するステップを含んでなる、ヒトの疼痛を有効に治療 する方法の ための薬剤の製造におけるブプレノルフィンの使用に関する。特定の好ましい実 施形態において、投与期間の開始後約72時間から投与期間の開始後少なくとも約 168時間まで、約0.3μｇ/ｈｒ〜約9μｇ/ｈｒの平均相対放出速度を保持する。 本発明は更に、次のような平均相対放出速度を達成するように、すなわち、経 皮送達用品を適用してから約72時間後までは約３μｇ/ｈｒ〜約86μｇ/ｈｒの平 均相対放出速度、その後、投与期間の開始後約72時間から投与期間の開始後少な くとも約120時間まで、好ましくは投与期間の開始後少なくとも約168時間までは 、約0.3μｇ/ｈｒ〜約9μｇ/ｈｒの平均相対放出速度となるようにヒト患者にブ プレノルフィンを経皮投与するステップを含んでなるヒトの疼痛を有効に治療す る方法のための薬剤の製造におけるブプレノルフィンの使用に関する。 本明細書中に記載の発明は、約72時間にわたる痛覚消失を提供すべくデザイン されたブプレノルフィン経皮薬剤の使用を目標とするものであり、皮膚に適用し た場合に、一般的には、72時間にわたり1次の薬物動態に従った薬物放出速度を 提供し、更にまた、このような経皮送達用品は、典型的には、最初の72時間が経 過した後でブプレノルフィンの放出速度の急激な低下を生じるが、例えば、更に 96時間以上に及んでもよい追加の所望の投与期間中、経皮送達用品を患者の皮膚 に接触したままの状態にすることによって、少なくとも、例えば、少なくとも48 時間の更なる期間にわたり、比較的少量ではあるが痛覚消失および患者の所望の 血漿濃度を保持するのに十分な量のブプレノルフィンの放出を提供するという事 実を利用したものである。驚くべきことに、このような経皮投与用品は、最初の 約72時間の投与期間が経過した後で実質的にゼロ次の放出を提供するため、当技 術分野でこれまでに報告されたものよりもかなり長い期間にわたリブプレノルフ ィンの有効な血漿濃度を保持することができることを見出した。しかしながら、 本発明の方法はまた、所望の実質的に1次の動態を呈する第1の経皮送達用品を利 用し、その後、第1の経皮送達用品を取り除いて、長期間（例えば、少なくとも 約24時間、好ましくは少なくとも約48時間、最も好ましくは約96時間）にわたり 所望の実質的にゼロ次の薬物動態を呈する第2の経皮送達用品に置き換えること ができるようにすることをも目標とする。この第2のブプレノルフィン薬剤は、 前述した平均相対放出速度約0.3μｇ/ｈｒ〜約9μｇ/ｈｒを呈する第2の 経皮送達用品であってよい。他方、第２のブプレノルフィン薬剤では、例えば、 連続注入など、異なる投与モードも利用することが可能である。 本発明はまたその一部分として、ブプレノルフィン含有経皮送達薬剤を患者の 皮膚上に適用するステップを含んでなる疼痛患者を有効に治療するための薬剤の 製造におけるブプレノルフィンの使用に関する。この経皮送達薬剤では、実質的 に1次の動態に従ってブプレノルフィンを送達することにより、適用してから約3 日後に約24〜約850ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度を提供し、更に約2〜約6日間にわた リヒト患者の皮膚に経皮ブプレノルフィン薬剤を接触させたままにすることによ り、経皮ブプレノルフィン製剤から患者に有効な痛覚消失が継続的に施される。 本発明はまた、ブプレノルフィンを含有する投与期間3日間の経皮送達薬剤を 患者の皮膚に適用するステップと、3日間の投与期間にわたり経皮送達薬剤と皮 膚との接触を保持するステップとを含み、経皮送達薬剤が、約3日間にわたって 患者に有効な痛覚消失を提供するのに十分な量のブプレノルフィンを含有し、こ の3日間の投与期間の後、更に少なくとも2〜約6日間にわたり経皮送達薬剤と患 者の皮膚との接触を保持する、ヒト疼痛患者を治療するための薬剤の製造におけ るブプレノルフィンの使用に関する。 本発明はまたその一部分として、ブプレノルフィンを有効成分として含有する 経皮送達用品を患者の皮膚上に適用するステップを含み、約20ｐｇ/ｍｌ〜約105 2ｐｇ/ｍｌの最大血漿濃度に到達するように3日間の投与期間にわたり1次の放出 速度を提供し、少なくとも更に2日間の投与期間にわたり該経皮送達用品を患者 の皮膚上にを保持し、この少なくとも2日間の更なる投与期間にわたり患者に痛 覚消失を施すように該経皮送達用品が実質的にゼロ次の動態を呈する、疼痛患者 を有効に治療するための薬剤の製造におけるブプレノルフィンの使用に関する。 本発明はまたその一部分として、ブプレノルフィンを有効成分として含有する 経皮送達用品を患者の皮膚上に適用するステップを含み、該経皮送達用品を適用 してから約72時間後に約21〜約1052ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度に到達するように 最初の3日間にわたリブプレノルフィンの1次の薬物動態、例えば、放出速度を呈 する放出を提供し、少なくとも更に２日間の投与期間にわたり該経皮送達用品を 患者の皮膚上に保持し、この少なくとも２日間の更なる投与期間にわたり約0.3 μ ｇ/ｈｒ〜約9μｇ/ｈｒの平均相対放出速度を保持しかつこの少なくとも2日間の 更なる投与期間にわたり患者に痛覚消失を施すように該経皮送達用品が実質的に ゼロ次の動態を呈する放出を提供する、疼痛患者を有効に治療するための薬剤の 製造におけるブプレノルフィンの使用に関する。特定の好ましい実施形態におい て、前記経皮送達用品を適用してから約72時間後に到達する平均血漿濃度は、約 85〜約263ｐｇ/ｍｌであり、前記の少なくとも2日間の追加の投与期間にわたり 保持される平均相対放出速度は、約13μｇ/ｈｒ〜約21μｇ/ｈｒである。更なる 好ましい実施形態において、前記経皮送達用品を適用してから約72時間後に到達 する平均血漿濃度は、約20〜約66ｐｇ/ｍｌであり、前記の少なくとも2日間の追 加の投与期間にわたり保持される平均相対放出速度は、約0.3μｇ/ｈｒ〜約0.6 μｇ/ｈｒである。本発明の更にもう1つの好ましい実施形態において、記経皮送 達用品を適用してから約72時間後に到達する平均血漿濃度は、約42〜約132ｐｇ/ ｍｌであり、前記の少なくとも2日間の追加の投与期間にわたり保持される平均 相対放出速度は、約0.7μｇ/ｈｒ〜約1μｇ/ｈｒである。本発明の更にもう1つ の好ましい実施形態において、記経皮送達用品を適用してから約72時間後に到達 する平均血漿濃度は、約169〜約526ｐｇ/ｍｌであり、前記の少なくとも2日間の 追加の投与期間にわたり保持される平均相対放出速度は、約2μｇ/ｈｒ〜約4μ ｇ/ｈｒである。本発明の更にもう1つの好ましい実施形態において、記経皮送達 用品を適用してから約72時間後に到達する平均血漿濃度は、約254〜約789ｐｇ/ ｍｌであり、前記の少なくとも2日間の追加の投与期間にわたり保持される平均 相対放出速度は、約4μｇ/ｈｒ〜約7μｇ/ｈｒである。本発明の更にもう1つの 好ましい実施形態において、記経皮送達用品を適用してから約72時間後に到達す る平均血漿濃度は、約339〜約1052ｐｇ/ｍｌであり、前記の少なくとも2日間の 追加の投与期間にわたり保持される平均相対放出速度は、約5μｇ/ｈｒ〜約9μ ｇ/ｈｒである。 本発明はまた、ヒト患者に（ブプレノルフィン経皮送達用品を介して）ブプレ ノルフィンを経皮投与することによる、オピオイド嗜癖を治療するための薬剤の 製造におけるブプレノルフィンの使用に関する。前記薬剤は、皮膚に適用した場 合、通常1次薬物動態に従う放出速度を提供し、これによりブプレノルフィン経 皮送達用品を適用してから約72時間後に、嗜癖患者のブプレノルフィン血漿濃 度が約1000〜約10,000μｇ/ｍｌ、好ましくは約5000〜約8000μｇ/ｍｌに達し、 その後、更に少なくとも約48時間の投与期間にわたリブプレノルフィンの平均相 対放出速度が（近似的に）ゼロ次の動態を呈するように経皮送達用品と嗜癖患者 の皮膚との接触を保持することにより、所望の治療効果（例えば、解毒）を得る 。好ましい実施形態では、前記経皮送達用品と嗜癖患者の皮膚との接触は約7日 間にわたって保持される。 慢性の疼痛は、多くの場合、「穏やかな」鎮痛剤と非薬理学的介入とを併用す ることにより処置可能であるが、特定の患者は、耐え難いほど強い疼痛が持続す る。慢性の疼痛を有する患者の中には、治療量の「穏やかな」鎮痛剤に耐えられ ない者がある一方で、「強力な」鎮痛剤を一時的にまたは慢性的に使用すること を考慮しなければならないほど重度の疼痛に苦しむ者もある。 「強力な鎮痛剤」という用語には、例えば、部分アゴニストを含むいくつかの クラスのオピオイド鎮痛剤が包含される。非経口ブプレノルフィン（Controlled Substances Actの規制下にあるSchedule Ｖ薬物）は、現在、米国で商品化され いる部分アゴニストオピオイド鎮痛剤の唯一の例である。 部分アゴニストは、モルヒネ様アゴニスト、およびアゴニスト−アンタゴニス ト混合薬と比較した場合、いくつかの治療上の利点を有する。例えば、アゴニス ト−アンタゴニスト混合薬（例えば、ペンタゾシン、ブトルファノール、ナルブ フィン）とは異なり、ブプレノルフィンでは、精神異常作用性の副作用が全くな く、アゴニスト（例えば、モルヒネおよびフェンタニール）と比較した場合、ブ プレノルフィンを用いたときの呼吸抑制に対する用量−反応関係は比較的少なく 、ブプレノルフィンの乱用傾向も少ない。 ブプレノルフィンの化学名は、21-シクロプロピル-7α-[(S)-1-ヒドロキシ-1, 2,2-トリメチルプロピル]-6,14-endo-エタノ-6,7,8,14-テトラヒドロオリパビン である。ブプレノルフィン塩基の分子量は467.7であり、実験式はＣ₂₉Ｈ₄₁ＮＯ₄ である。 ブプレノルフィンの構造式は、以下に示す通りである： ブプレノルフィンは、オピオイド部分アゴニストであり、痛覚消失など、オピ オイドアゴニストの働きの多くを共有している。痛覚消失に対する「頭打ち効果 」(すなわち、用量を増やしてもそれ以上の痛覚消失は見られない)は、ブプレノ ルフィンに関して多くの動物モデルを用いて詳細に報告されている。ブプレノル フィンは、疎水性が強く、オピオイド受容体から徐々に解離する。ブプレノルフ ィンは、中枢神経系（「ＣＮＳ」）および末梢組織のμオピオイド受容体におけ る部分アゴニストであると当技術分野では考えられている。更に、ブプレノルフ ィンは、μおよびκ₁受容体と強い親和性で結合し、δ受容体とはより低い親和 性で結合する。κ受容体における独特なアゴニスト活性には限界があるように思 われ、ほとんどの結果から、ブプレノルフィンはκ受容体においてアンタゴニス ト活性を有することが示唆されている。κアゴニスト性がないことは、アゴニス ト／アンタゴニスト薬物を用いた場合にしばしば観測される不快作用および精神 異常作用がブプレノルフィンの場合に観測されない理由である。他の研究から、 ブプレノルフィンのオピオイドアンタゴニスト作用は、δオピオイド受容体との 相互作用により媒介される可能性があることが示唆される。 ブプレノルフィンが徐々にμ受容体と結合しかつ徐々にμ受容体から解離する ことは、当技術分野で周知である。μ受容体に対するブプレノルフィンの高い親 和性、ならびにこの受容体へのゆっくりとした結合およびこの受容体からのゆっ くりとした解離は、恐らく、長期の痛覚消失の原因であり、更に、この薬物を用 いたときに限られた身体的依存性が観測される原因の一部になっていると考えら れる。高い親和性はまた、ブプレノルフィンが他の投与されたオピオイドのμア ゴニスト作用を阻害する可能性があるという事実を説明しうるものである。 他のオピオイドアゴニストと同様に、ブプレノルフィンは、用量に関連した痛 覚消失を誘発する。正確な機構についての完全な説明はなされていないが、痛覚 消失は、ＣＮＳ中のμオピオイド受容体および恐らくκオピオイド受容体に対す る ブプレノルフィンの高い親和性によって生じるものと思われる。この薬物はまた 、痛覚閾値（有害刺激に対する求心性神経末端の閾値）を変化させる可能性があ る。重量基準で、非経口ブプレノルフィンの鎮痛作用能は、非経口モルヒネの場 合の約25〜約50倍、ペンタゾシンの場合の約200倍、メペリジンの場合の約600倍 であると思われる。ブプレノルフィンは、痛覚消失において性別に関連した差異 を生じる可能性があり、適切な痛覚消失を得るのに必要な薬物量は、女性の方が 男性よりもかなり少ない。 死体の皮膚を介したブプレノルフィンの経皮送達に関する研究については、Ro y，Samir D．et al.,“死体の皮膚を介したブプレノルフィンの経皮送達”,Jour nal of Pharmaceutical Sciences，Vol．83，No．2，pp．126-130，(1994)を参 照されたい。この文献は、参照により本明細書に組み入れる。充填可能な経皮治 療用品の適用により得られるブプレノルフィンの薬物動態に関する解説について は、Wilding，I.R．et al.，“ヒトにおける経皮ブプレノルフィンの薬物動態学 的評価”，Intemational Joumal of Phamlaceutics，132（1996）pp．81-87を参 照されたい。この文献は、参照により本明細書に組み入れる。ブプレノルフィン およびそのアルキルエステルの透過に関する解説については、Imoto，et al.， “経皮プロドラッグ概念：無毛マウス皮膚を介したブプレノルフィンおよびその アルキルエステルの透過ならびに賦形剤の影響”，Biol．Phaml．Bull.，19(2)2 63-267(1996)を参照されたい。この文献は、参照により本明細書に組み入れる。 ブプレノルフィンは、完全アゴニストオピオイドと比較した場合、低い乱用傾 向を有する。しかしながら、少ない頻度でブプレノルフィンを投与した場合にも 、限られた身体的依存性を呈することがあり、この薬物を単独で使用した長期に わたる治療を中止した後、穏やかな禁断状態の兆候および症状が現れる可能性が ある。ブプレノルフィンは、μ受容体とゆっくりと結合しかつμ受容体からゆっ くりと解離するため、急に投与を中止した後も、ＣＮＳからの薬物の解離が持続 し、この結果、急性の禁断状態の兆候および症状は、モルヒネを用いた場合ほど 強くはなく、こうした兆候および症状の出現は、見かけ上、遅くなる。 オピオイドに対して身体的依存性を示す患者の場合、ブプレノルフインは、オ ピオイドの自覚的および他覚的作用の多くを呈するが、オピオイドに対して身体 的依存性を示すすべての患者において、この薬物がオピオイドアゴニストに対す る満足な代替物である必要はない。この薬物のオピオイドアゴニスト活性に対す る耐性は、報告によると、まったく生じないわけではないが、生じてもごくわず かである。 ブプレノルフィンは、精神的依存性を呈することがある。ブプレノルフィンは 、モルヒネと類似の行動的および精神的作用を有する部分オピオイドアゴニスト である。しかしながら、ペンタゾシンとは異なり、ブプレノルフィンは、精神異 常発現性を誘発することはめったにない。他のオピオイドアゴニストと同じよう に、ブプレノルフィンは、脳脊髄液の圧力を増大させる可能性がある。 非経口投与および舌下投与されたブプレノルフィンの薬物動態は、周知である 。1回の用量約0.3ｍｇでブプレノルフィンを静脈内投与した場合、約2分以内に 約18ｎｇ/ｍｌの平均ピーク血漿薬物濃度になることが分かった。また、血漿濃 度は、約5分後および約3時間後に、それぞれ約9ｎｇ/ｍｌおよび約0.4ｎｇ/ｍｌ に減少した。最初の静脈内投与を行ってから3時間後に、2回目の用量0.3ｍｇで 筋肉内投与を行ったところ、約2〜約5分以内に平均ピーク血漿ブプレノルフィン 濃度は約3.6ｎｇ/ｍｌになり、約3時間後に約0.4ｎｇ/ｍｌに減少した。静脈内 注入の後または筋肉内注入の後のブプレノルフィンの血漿濃度は、投与から約10 分後では同程度であった。 塩酸ブプレノルフィンの非経口溶液（0.3ｍｇブプレノルフィン/ｍｌ）が、筋 肉内投与および静脈内投与を行うために、Buprenex^R(Reckitt ＆ Colman)として 市販されている。通常の大人（13歳以上）の用量は、中程度〜重度の疼痛の場合 、6〜8時間ごとに0.3ｍｇ IMまたはIVである。2〜12歳の小児患者の用量は、4〜 6時間ごとに2〜6μｇ／体重1kgである。小児集団の方が投与頻度が高いのは、大 人の集団と比較して、ブプレノルフィンのクリアランスが高いことが原因である と考えられている。痛覚消失の平均持続時間は、一般的には、用量0.2〜0.3ｍｇ または2〜4μｇ/ｋｇで1回の筋肉内または静脈内投与を行ってから6時間である が、いくつかの研究において、痛覚消失の平均持続時間は、用量0.2〜0.6mgで1 回の筋肉内投与を行ってから4〜10時間ならびに用量0.3ｍｇまたは2〜15μｇ/ｋ ｇで１回の静脈内投与を行ってから2〜24時間であったと報告されている。 参考のために記すと、ブプレノルフィンの用量0.4ｍｇ〜0.8mgで１回の舌下投 与 を行った場合の平均ピーク血漿ブプレノルフィン濃度、ピーク濃度になるまでの 時間、および全身的な生物学的利用能について、Cowan，Alan and Lewis John， W.，Buprenorphine:Combating Drug Abuse With a Unique Opioids，Wiley-Liss ，Inc.，New York，pp．137-147(1995)に報告されている。この文献の全内容は 、参照により本明細書に組み入れる。0.4ｍｇの舌下投与の場合には、Cmaxの報 告値は0.50±0.06ｎｇ/ｍｌ、Tmaxの報告値は210±40分、全身的な生物学的利用 能は57.7％±6であった。0.8ｍｇの舌下投与の場合には、Cmaxの報告値は1.04± 0.27ｎｇ/ｍｌ、Tmaxの報告値は192±49分、全身的な生物学的利用能は54.1％± 12.7であった。 これまでの報告によると、ブプレノルフィンの通常の舌下鎮痛用量は、8時間 ごとに0.2〜0.4ｍｇである（例えば、Kuhlman，JJ et al.，J Analyt Toxicol 1 996;20(10))。見かけの送達速度約12.5μｇ/ｈｒを提供しうる経皮パッチの場合 、24時間にわたり投与されるブプレノルフィンの合計量は、約0.3ｍｇであり、 同じ期間にわたり等価な舌下投与を行うときの合計量は、約0.6ｍｇであると考 えられる。見かけの送達速度約25μｇ/ｈｒを提供しうる経皮送達用品（例えば 、経皮パッチ）の場合、24時間にわたり投与されるブプレノルフィンの合計量は 、約0.6ｍｇであり、同じ期間にわたり等価な舌下投与を行うときの合計量は、 約1.2ｍｇであると考えられる。見かけの送達速度約50μｇ/ｈｒを提供しうる経 皮パッチの場合、24時間にわたり投与されるブプレノルフィンの合計量は、約1. 2ｍｇであり、同じ期間にわたり等価な舌下投与を行うときの合計量は、約2.4ｍ ｇであると考えられる。当業者には、簡単な製剤学的計算により、本明細書中に 記載の本発明のブプレノルフィン血漿濃度を得るための等価な用量を、投与形態 に関係なく決定できることが分かるであろうと考えられる。本発明の説明では、 経皮投与と舌下投与との比較を行う。 人体組織または体液中へのブプレノルフィンの分布については、明確な特性付 けがなされていない。ラットにおいて経口投与または筋肉内投与を行うと、ブプ レノルフィンは、肝臓、脳、胎盤、およびGI路中に分布し、経口投与または筋肉 内投与の後、それぞれ10分以内または40分以内に肝臓において最大濃度に到達し た。ブプレノルフィンの肝臓抽出率は、ほぼ1である。薬物およびその代謝物は 、胆汁中に分布する。ヒトにおいて静脈内投与を行うと、薬物は、脳脊髄液 （「ＣＳＦ」）中に迅速に分布する(数分以内)。ＣＳＦブプレノルフィン濃度は 、併存する血漿濃度の約15％〜25％であると思われる。ブプレノルフィンは、血 漿タンパク質、主に、αおよびβグロブリンに約96％結合するが、この薬物は、 アルブミンとは実質的に結合しないと思われる。 ブプレノルフィンは、肝臓中においてほぼ完全に代謝され、主として、Ｎ-脱 アルキル化によりノルブプレノルフィン（Ｎ-デアルキルブプレノルフィン）を 生成する。ブプレノルフィンおよびノルブプレノルフィンはまた、グルクロン酸 とのコンジュゲートを形成する。他のオピオイドアゴニストの代謝物と同様に、 ノルブプレノルフィンは、弱い鎮痛活性を有する可能性があるが、ブプレノルフ ィンの代謝物の鎮痛活性を調べる研究は行われていない。ブプレノルフィンおよ びその代謝物は、原理的には、胆管から放出されて大便中および尿中に排泄され る。ブプレノルフィンは、主に、末変化の薬物として大便中に排泄され、少量の ノルブプレノルフィンもまた、大便中に排泄される。薬物およびその代謝物は、 腸肝循環されると考えられる。ノルブプレノルフィンは、もとの薬物よりもゆっ くりとした速度で主に尿中に排泄される。報告によれば、ブプレノルフィンの全 血漿クリアランスは、意識のある術後の患者の場合、約1.28Ｌ／分である。限ら れたデータからではあるが、子供におけるブプレノルフィンの薬物動態は、かな りの個人差があるが、薬物のクリアランスは、大人と比較した場合、子供（例え ば、5〜7歳の子供）の方が大きいと思われる。ブプレノルフィンの最適投与期間 は、小児の場合には短くしなければならない可能性がある。 患者において有効な鎮痛血漿オピオイド濃度を達成することは非常に困難であ り、オピオイドそのものの固有の化学的および物理的性質など、多数の要因が関 与している。更なる要因としてば、in-vivo代謝、個々の患者の応答および耐性 が挙げられる。しかしながら、一般的には、特定のオピオイドに対する血漿中の 「最低有効鎮痛濃度」(ＭＥＡＣ)が存在し、その濃度より低い濃度では、痛覚消 失は誘発されない。血漿オピオイドレベルと痛覚消失との間には関連がある。血 漿レベルが増大すると、一般的には、疼痛はより軽減され、（恐らく）副作用の 発生率および危険性は増大する。中程度〜重度の疼痛患者の治療を行う本発明の 特定の好ましい実施形態において、ブプレノルフィンは、72時間の投与期間にわ たり次のような平均血漿濃度が得られるように投与される。すなわち、投与期間 の開始の約6時間後の平均血漿濃度が約0.3〜約113ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の 約12時間後の平均血漿濃度が約3〜約296ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約24時間 後の平均血漿濃度が約7〜約644ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約36時間後の平均 血漿濃度が約13〜約753ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約48時間後の平均血漿濃度 が約16〜約984ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約60時間後の平均血漿濃度が約20〜 約984ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約72時間後の平均血漿濃度が約20〜約1052ｐ ｇ/ｍｌとなるようにする。その後、少なくとも次の48時間にわたり、平均血漿 濃度が約19〜約1052ｐｇ/ｍｌに保持されるように、ブプレノルフィンを投与す る。更に好ましい実施形態において、本発明の方法には更に、ゼロ次の動態（ze ro order kinetics）となるように少なくとも次の48時間にわたリブプレノルフ ィンの投与を継続する。好ましくは、72時間の投与期間の後、次のように平均血 漿濃度を保持する。すなわち、投与期間の開始の約96時間後の平均血漿濃度が約 23〜約1052ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約120時間後の平均血漿濃度が約23〜約 1052ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約144時間後の平均血漿濃度が約22〜約970ｐ ｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約168時間後の平均血漿濃度が約19〜約841ｐｇ/ｍｌ となるようにする(投与期間が7日間の場合)。経皮送達用品を使用するこの実施 形態において、本発明は更に、投与期間の開始時から投与期間の開始の約72時間 後まで、好ましくは、平均相対放出速度を約3μｇ/ｈｒ〜約86μｇ/ｈｒに保持 し、投与期間の開始の約72時間後から投与期間の終了時まで、好ましくは、平均 相対放出速度を約0.3μｇ/ｈｒ〜約9μｇ/ｈｒに保持することを特徴とする、ブ プレノルフィン経皮送達用品の使用に関する。 所定の時間にわたり上記の血漿濃度を得るために、任意の投与形態を利用して もよい。例えば、ブプレノルフィンを、経皮投与、非経口投与、舌下投与、経口 投与、頬側投与、直腸投与などで投与してもよい。この場合、上記の説明におい て、経皮送達用品に関連して記載した血漿レベルをこれらの他の投与形態に適用 することが可能である。ブプレノルフィンの経口生物学的利用能は非常に低い(1 5％と推定される)。ここで説明した本発明の方法に対する望ましい濃度の範囲内 でブプレノルフィンの血漿濃度をよりうまく制御するために、経皮送達用品を介 してまたは連続注入を利用してブプレノルフィンを投与することが好ましい。 好ましくは、経皮投与、連続注入、および経皮投与と連続注入との併用からなる 群より選ばれるモードを利用してブプレノルフィンの投与を行う。最も好ましく は、患者の皮膚に経皮送達用品を適用し、該経皮送達用品と患者の皮膚との接触 を少なくとも5日間にわたり保持することにより投与を行う。 本発明の更なる好ましい実施形態において、72時間の投与期間にわたり次の平 均血漿濃度が得られるようにヒト患者にブプレノルフィンを投与する。すなわち 、投与期間の開始の約6時間後の平均血漿濃度が約１〜約28ｐｇ/ｍｌ、投与期間 の開始の約12時間後の平均血漿濃度が約14〜約74ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の 約24時間後の平均血漿濃度が約30〜約161ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約36時間 後の平均血漿濃度が約51〜約188ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約48時間後の平均 血漿濃度が約62〜約246ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約60時間後の平均血漿濃度 が約79〜約246ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約72時間後の平均血漿濃度が約80〜 約263ｐｇ/ｍｌとなるようにする。その後、少なくとも次の48時間にわたり、平 均血漿濃度が約77〜約263ｐｇ/ｍｌに保持されるように、ブプレノルフィンを投 与する。好ましくは、72時間の投与期間の後、次のように血漿濃度を保持する。 すなわち、投与期間の開始の約96時間後の平均血漿濃度が約92〜約263ｐｇ/ｍｌ 、投与期間の開始の約120時間後の平均血漿濃度が約94〜約263ｐｇ/ｍｌ、投与 期間の開始の約144時間後の平均血漿濃度が約86〜約243ｐｇ/ｍｌ、投与期間の 開始の約168時間後の平均血漿濃度が約77〜約210ｐｇ/ｍｌとなるようにする(投 与期間が7日間の場合)。経皮送達用品を使用するこの実施形態において、投与期 間の開始時から投与期間の開始の約72時間後まで、平均相対放出速度を約13μｇ /ｈｒ〜約21μｇ/ｈｒに保持し、投与期間の開始の約72時間後から投与期間の終 了時（例えば、7日間の投与期間の開始の約168時間後）まで、平均相対放出速度 を約１μｇ/ｈｒ〜約２μｇ／ｈｒに保持することが好ましい。 本発明の更なる好ましい実施形態において、72時間の投与期間にわたり次の平 均血漿濃度が得られるようにヒト患者にブプレノルフィンを投与する。すなわち 、投与期間の開始の約6時間後の平均血漿濃度が約0.3〜約7ｐｇ/ｍｌ、投与期間 の開始の約12時間後の平均血漿濃度が約4〜約19ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約 24時間後の平均血漿濃度が約7〜約40ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約36時間後の 平均血漿濃度が約13〜約47ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約48時間後の平均血漿 濃度が約16〜約62ｐｇ/ ｍｌ、投与期間の開始の約60時間後の平均血漿濃度が約20〜約62ｐｇ/ｍｌ投与 期間の開始の約72時間後の平均血漿濃度が約20〜約66ｐｇ/ｍｌとなるようにす る。その後、少なくとも次の48時間にわたり、平均血漿濃度が約19〜約66ｐｇ/ ｍｌに保持されるように、ブプレノルフィンを投与する。好ましくは、次のよう に平均血漿濃度が保持されるように、ブプレノルフィンを投与する。すなわち、 投与期間の開始の約96時間後の平均血漿濃度が約23〜約66ｐｇ/ｍｌ、投与期間 の開始の約120時間後の平均血漿濃度が約23〜約66ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の 約144時間後の平均血漿濃度が約22〜約61ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約168時 間後の平均血漿濃度が約19〜約53ｐｇ/ｍｌとなるようにする(投与期間が7日間 の場合)。経皮送達用品を使用するこの実施形態において、本発明は更に、投与 期間の開始時から投与期間の開始の約72時間後までの平均相対放出速度が約3μ ｇ/ｈｒ〜約5μｇ/ｈｒであり、投与期間の開始の約72時間後から投与期間の終 了時（例えば、7日間の投与期間の開始の約168時間後）までの平均相対放出速度 が約0.3μｇ/ｈｒ〜約0.6μｇ/ｈｒであることを特徴とする、ブプレノルフィン 経皮送達用品の使用に関する。 本発明の更なる好ましい実施形態において、72時間の投与期間にわたり次の平 均血漿濃度が得られるようにヒト患者にブプレノルフィンを投与する。すなわち 、投与期間の開始の約6時間後の平均血漿濃度が約0.7〜約14ｐｇ/ｍｌ、投与期 間の開始の約12時間後の平均血漿濃度が約7〜約37ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の 約24時間後の平均血漿濃度が約15〜約80ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約36時間 後の平均血漿濃度が約25〜約94ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約48時間後の平均 血漿濃度が約31〜約123ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約60時間後の平均血漿濃度 が約40〜約123ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約72時間後の平均血漿濃度が約42〜 約132ｐｇ/ｍｌとなるようにする。その後、少なくとも次の48時間にわたり、平 均血漿濃度が約38〜約132ｐｇ/ｍｌに保持されるように、ブプレノルフィンを投 与する。好ましくは、次のように平均血漿濃度が保持されるように、ブプレノル フィンを更に投与する。すなわち、投与期間の開始の約96時間後の平均血漿濃度 が約46〜約132ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約120時間後の平均血漿濃度が約47 〜約132ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約144時間後の平均血漿濃度が約43〜約121 ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約168時間後の平均血漿濃度が約38〜約105ｐｇ/ｍ ｌとなるようにする(投与期間が7日間の場合)。経皮送達 用品を使用するこの実施形態において、本発明は更に、投与期間の開始時から投 与期間の開始の約72時間後までの平均相対放出速度が約6μｇ/ｈｒ〜約11μｇ/ ｈｒであり、投与期間の開始の約72時間後から投与期間の終了時（例えば、7日 間の投与期間の開始の約168時間後）までの平均相対放出速度が約0.7μｇ/ｈｒ 〜約1μｇ/ｈｒであることを特徴とする、ブプレノルフィン経皮送達用品の使用 に関する。 本発明の更なる好ましい実施形態において、72時間の投与期間にわたり次の平 均血漿濃度が得られるようにヒト患者にブプレノルフィンを投与する。すなわち 、投与期間の開始の約6時間後の平均血漿濃度が約3〜約57ｐｇ/ｍｌ、投与期間 の開始の約12時間後の平均血漿濃度が約28〜約148ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の 約24時間後の平均血漿濃度が約59〜約322ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約36時間 後の平均血漿濃度が約102〜約377ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約48時間後の平 均血漿濃度が約124〜約492ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約60時間後の平均血漿 濃度が約159〜約492ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約72時間後の平均血漿濃度が 約169〜約526ｐｇ/ｍｌとなるようにする。その後、少なくとも次の48時間にわ たり、平均血漿濃度が約153〜約526ｐｇ/ｍｌに保持されるように、ブプレノル フィンを投与する。好ましくは、次のように平均血漿濃度が保持されるように、 ブプレノルフィンを更に投与する。すなわち、投与期間の開始の約96時間後の平 均血漿濃度が約184〜約526ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約120時間後の平均血漿 濃度が約187〜約526ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約144時間後の平均血漿濃度が 約173〜約485ｐｇ/ｍｌ投与期間の開始の約168時間後の平均血漿濃度が約153〜 約420ｐｇ/ｍｌとなるようにする(投与期間が7日間の場合)。経皮送達用品を使 用するこの実施形態において、本発明は更に、投与期間の開始時から投与期間の 開始の約72時間後までの平均相対放出速度が約26μｇ/ｈｒ〜約43μｇ/ｈｒであ り、投与期間の開始の約72時間後から投与期間の終了時（例えば、7日間の投与 期間の開始の約168時間後）までの平均相対放出速度が約2μｇ/ｈｒ〜約4μｇ/ ｈｒであることを特徴とする、ブプレノルフィン経皮送達用品の使用に関する。 本発明の更なる好ましい実施形態において、72時間の投与期間にわたり次の平 均血漿濃度が得られるようにヒト患者にブプレノルフィンを投与する。すなわち 、投与期間の開始の約6時間後の平均血漿濃度が約4〜約85ｐｇ/ｍｌ、投与期間 の開始 の約12時間後の平均血漿濃度が約42〜約222ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約24時 間後の平均血漿濃度が約89〜約483ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約36時間後の平 均血漿濃度が約152〜約565ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約48時間後の平均血漿 濃度が約186〜約738ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約60時間後の平均血漿濃度が 約238〜約738ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約72時間後の平均血漿濃度が約254〜 約789ｐｇ/ｍｌとなるようにする。その後、少なくとも次の48時間にわたり、平 均血漿濃度が約230〜約789ｐｇ/ｍｌに保持されるように、ブプレノルフィンを 投与する。好ましくは、次のように平均血漿濃度が保持されるように、ブプレノ ルフィンを更に投与する。すなわち、投与期間の開始の約96時間後の平均血漿濃 度が約276〜約789ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約120時間後の平均血漿濃度が約 281〜約789ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約144時間後の平均血漿濃度が約259〜 約727ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約168時間後の平均血漿濃度が約230〜約630 ｐｇ/ｍｌとなるようにする(投与期間が7日間の場合)。経皮送達用品を使用する この実施形態において、本発明は更に、投与期間の開始時から投与期間の開始の 約72時間後までの平均相対放出速度が約38μｇ/ｈｒ〜約64μｇ/ｈｒであり、投 与期間の開始の約72時間後から投与期間の終了時（例えば、7日間の投与期間の 開始の約168時間後）までの平均相対放出速度が約４μｇ／ｈｒ〜約7μｇ/ｈｒ であることを特徴とする、ブプレノルフィン経皮送達用品の使用に関する。 本発明の更なる好ましい実施形態において、72時間の投与期間にわたり次の平 均血漿濃度が得られるようにヒト患者にブプレノルフィンを投与する。すなわち 、投与期間の開始の約6時間後の平均血漿濃度が約5〜約113ｐｇ/ｍｌ、投与期間 の開始の約12時間後の平均血漿濃度が約55〜約296ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の 約24時間後の平均血漿濃度が約118〜約644ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約36時 間後の平均血漿濃度が約203〜約753ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約48時間後の 平均血漿濃度が約247〜約984ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約60時間後の平均血 漿濃度が約317〜約984ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約72時間後の平均血漿濃度 が約339〜約1052ｐｇ/ｍｌとなるようにする。その後、少なくとも次の48時間に わたり、平均血漿濃度が約306〜約1052ｐｇ/ｍｌに保持されるように、ブプレノ ルフィンを投与する。好ましくは、次のように平均血漿濃度が保持されるように 、ブプレノルフィンを更に投与する。す なわち、投与期間の開始の約96時間後の平均血漿濃度が約369〜約1052ｐｇ/ｍｌ 、投与期間の開始の約120時間後の平均血漿濃度が約374〜約1052ｐｇ/ｍｌ、投 与期間の開始の約144時間後の平均血漿濃度が約346〜約970ｐｇ/ｍｌ、投与期間 の開始の約168時間後の平均血漿濃度が約306〜約841ｐｇ/ｍｌとなるようにする (投与期間が7日間の場合)。経皮送達用品を使用するこの実施形態において、本 発明は更に、投与期間の開始時から例えば投与期間の開始の約72時間後までの平 均相対放出速度が約51μｇ/ｈｒ〜約86μｇ/ｈｒであり、投与期間の開始の約72 時間後から投与期間の終了時、例えば、7日間の投与期間の開始の約168時間後（ 例えば、7日間の投与期間の開始の約168時間後）までの平均相対放出速度が約5 μｇ/ｈｒ〜約9μｇ/ｈｒであることを特徴とする、ブプレノルフィン経皮送達 用品の使用に関する。 本発明の更なる実施形態において、本発明の方法は、次のような平均相対放出 速度が投与期間にわたり得られるように、すなわち、投与期間の開始時から投与 期間の開始の約72時間後までの平均相対放出速度が約3μｇ/ｈｒ〜約86μｇ/ｈ ｒであり、投与期間の開始の約72時間後から投与期間の終了時（例えば、7日間 の投与期間の開始の約168時間後）までの平均相対放出速度が約0.3μｇ/ｈｒ〜 約9μｇ/ｈｒとなるように、投与期間の最初の3日間（実質的に1次の放出(first order release)を呈する）および投与期間の更に少なくとも2日間（実質的にゼ ロ次の放出(zero order release)を呈する）に対して非常に異なる相対放出速度 でヒト患者にブプレノルフィンを経皮投与することを特徴とする。 １つの好ましい実施形態において、投与期間にわたり得られる平均相対放出速 度は次の通りである。すなわち、投与期間の開始時から投与期間の開始の約72時 間後までの平均相対放出速度は約3μｇ/ｈｒ〜約5μｇ/ｈｒであり、投与期間の 開始の約72時間後から投与期間の終了時（例えば、7日間の投与期間の開始の約1 68時間後）までの平均相対放出速度は約0.3μｇ/hr〜約0.6μｇ/ｈｒである。 もう1つの好ましい実施形態において、投与期間にわたり得られる平均相対放 出速度は次の通りである。すなわち、投与期間の開始時から投与期間の開始の約 72時間後までの平均相対放出速度は約6μｇ/ｈｒ〜約11μｇ/ｈｒであり、投与 期間の開始の約72時間後から投与期間の終了時（例えば、7日間の投与期間の開 始の約168時間後）までの平均相対放出速度は約0.7μｇ/ｈｒ〜約1μｇ/ｈｒで ある。 もう1つの好ましい実施形態において、投与期間にわたり得られる平均相対放 出速度は次の通りである。すなわち、投与期間の開始時から投与期間の開始の約 72時間後までの平均相対放出速度は約13μｇ/ｈｒ〜約21μｇ/ｈｒであり、投与 期間の開始の約72時間後から投与期間の終了時（例えば、7日間の投与期間の開 始の約168時間後）までの平均相対放出速度は約1μｇ/ｈｒ〜約2μｇ/ｈｒであ る。 更にもう1つの好ましい実施形態において、投与期間にわたり得られる平均相 対放出速度は次の通りである。すなわち、投与期間の開始時から投与期間の開始 の約72時間後までの平均相対放出速度は約26μｇ/ｈｒ〜約43μｇ/ｈｒであり、 投与期間の開始の約72時間後から投与期間の終了時（例えば、7日間の投与期間 の開始の約168時間後）までの平均相対放出速度は約3μｇ/ｈｒ〜約4μｇ/ｈｒ である。 更にもう１つの好ましい実施形態において、投与期間にわたり得られる平均相 対放出速度は次の通りである。すなわち、投与期間の開始時から投与期間の開始 の約72時間後までの平均相対放出速度は約39μｇ/ｈｒ〜約64μｇ/ｈｒであり、 投与期間の開始の約72時間後から投与期間の終了時（例えば、7日間の投与期間 の開始の約168時間後）までの平均相対放出速度は約4μｇ/ｈｒ〜約7μｇ/ｈｒ である。 更にもう１つの好ましい実施形態において、投与期間にわたり得られる平均相 対放出速度は次の通りである。すなわち、投与期間の開始時から投与期間の開始 の約72時間後までの平均相対放出速度は約51μｇ/ｈｒ〜約86μｇ/ｈｒであり、 投与期間の開始の約72時間後から投与期間の終了時（例えば、7日間の投与期間 の開始の約168時間後）までの平均相対放出速度は約5μｇ/ｈｒ〜約9μｇ/ｈｒ である。 本発明の方法は、当業者に周知の、ブプレノルフィンの有用な任意の投与形態 で実施してもよい。しかしながら、特定の投与形態が他の投与形態よりも実用的 である。好ましくは、投与形態は、連続注入投与、口腔粘膜投与、最も好ましく は経皮投与である。 本明細書中に記載の血漿濃度が静脈内注入によって得られる本発明の実施形態 において、本発明において見られる血漿濃度の経時パターンは、注入可能な非経 口形態の物質、例えば、静脈内注入液中に好適に希釈された塩酸ブプレノルフィ ンを用いて得ることができる。注入速度は、所望の血漿プロフィルが得られるよ うに、プログラム可能な注入ポンプにより制御されるであろう。 本発明の好ましい実施形態において、ブプレノルフィンの投与形態は、経皮モ ードである。有効薬剤の経皮送達は、「相対放出速度」または「フラックス(flu x)」、すなわち、各人の皮膚を通って有効薬剤が透過する速度により測定される 。皮膚フラックスは、一般的には、次式により求められる。 dM/dt＝Ｊ＝Ｐ^*Ｃ 式中、Jは皮膚フラックスであり、Pは透過係数であり、Cは膜を横切る方向の濃 度勾配であり、ドナー濃度と同じであると仮定される。Ｍは血流に入る薬物の蓄 積量を表す。変数dMおよびdtは、それぞれ、血流に入る薬物の蓄積量の変化およ び時間の変化を表す。 所望の投与期間のわたり所望のフラックス量を保持するために、所望の期間に わたり患者に送達される量よりも実質的に多い過剰の有効薬剤を経皮送達用品中 に導入する必要がある。例えば、3日間にわたり所望のフラックス量を保持する ためには、経皮送達用品中に有効薬剤の3日分の用量の100％をかなり超える量を 導入する必要があると考えられる。このような過剰量が必要であるのは、有効薬 剤が、経皮送達用品の層を通って患者の皮膚の所望の部位まで移動できるように 濃度勾配をつけるためである。有効薬剤の残りは、経皮送達用品中に残留する。 皮膚への吸収に利用可能な部分は、経皮送達用品から送出される有効薬剤の部分 だけである。患者の血流中に吸収される有効薬剤の全量は、利用可能な全量より も少ない。経皮送達用品中の量をどれほど過剰にするかは、当業者に周知のこれ らのおよび他の因子に依存する。 驚くべきことに、3日目までの間にわたり所望の相対放出速度を得るのに十分 な量のオピオイド、例えば、ブプレノルフィンを含有する経皮送達用品を提供し 、経皮投薬剤を1回投与（適用）した後、約5〜8日間にわたり皮膚上に投薬剤を 残留させると、長期間にわたリフラックスが保持され、かつ長期にわたり有効な 血漿レベルおよび疼痛処置が維持されるため、本発明による疼痛の治療が可能で あることが判明した。好ましくは、経皮送達用品の適用の少なくとも約5日後ま で、好ましくは少なくとも約8日後まで、所望のフラックスを保持する。投与後3 日目に経皮送達用品を取り除いた場合、除去後、短時間で、痛覚消失がなくなる (痛覚消失の得られる持続期間は、例えば、経皮送達用品の適用部位で皮膚中に 導入 される薬物の量に依存する)。しかしながら、驚くべきことに、同じ経皮送達用 品を、約5日間または約8日間にわたり皮膚と接触させた状態で保持すると、長期 の接触期間にわたり痛覚消失が保持され、患者に継続して痛覚消失が施される。 言い換えると、前述したように過剰のブプレノルフィンを導入すると、予定の3 日間の投与期間の少なくとも約2倍の期間にわたり痛覚消失が得られる。 少なくとも3日間にわたり、例えば、約5〜約8日間にわたり所望の薬物動態学 的および薬力学的応答が得られるかぎり、いかなるタイプの経皮送達用品を本発 明の方法に従って使用してもよい。好ましい経皮送達用品としては、例えば経皮 パッチ、経皮プラスター、経皮ディスクイオン導入経皮用品などが挙げられる。 経皮送達用品によりブプレノルフィンが送達される本発明の実施形態に関して 、例えば、投与期間の終了時においてブプレノルフィンのうちの約68％〜約95％ は経皮送達用品中に含まれると考えられる。 経皮送達用品によりブプレノルフィンが送達される本発明の実施形態に関して 、該経皮送達用品の適用の約3〜約5日後にTmaxに達すると考えられる。 本発明に従って使用される経皮送達用品には、好ましくは、ブプレノルフィン を透過させない製薬上許容される材料で作製されたバッキング層（backing laye r）が含まれる。バッキング層は、好ましくは、有効薬剤、例えば、ブプレノル フィンの保護カバーとして機能し、支持体の機能をも提供しうる。バッキング層 を作製するための好適な材料としては、例えば、高密度および低密度ポリエチレ ンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリ塩化ビニルフィルム、ポリウレタン フィルム、ポリエステルフィルム(例えば、ポリ（エチレンフタレート）フィル ム)、金属ホイル、上記の好適なポリマーフィルムと金属ホイルとのラミネート 、編織布（リザーバーの成分が、その物理的性質が原因で布を通過できない場合 ）等が挙げられる。好ましくは、バッキング層に使用される材料は、このような ポリマーフィルムと金属ホイル（例えばアルミホイル）とのラミネートである。 バッキング層の厚さは、所望の保護機能および支持機能を呈する任意の適切な厚 さであってよい。好適な厚さは、約10〜約200ミクロンであろう。所望の材料お よび厚さは、当業者には自明であろう。 特定の好ましい実施形態において、本発明に従って使用される経皮送達用品に は、ポリマーマトリックス層が含まれる。一般的には、生物学的に許容されるポ リマーマトリックスの形成に使用されるポリマーは、医薬品が制御速度で透過で きる薄い壁またはコーティングを形成できるポリマーである。ポリマーマトリッ クス中に含有される物質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エ チレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エ チレン酢酸ビニルコポリマー、シリコーン、ゴム、ゴム状合成ホモ−、コ−、ま たはブロックポリマー、ポリアクリルエステルおよびこれらのコポリマー、ポリ ウレタン、ポリイソブチレン、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニ ル−酢酸ビニルコポリマー、ポリメタクリレートポリマー(ヒドロゲル)、ポリ塩 化ビニリデン、ポリ(エチレンテレフタレート)、エチレン−ビニルアルコールコ ポリマー、エチレン−ビニルオキシエタノールコポリマー、シリコーン(例えば 、ポリシロキサン−ポリメタクリレートコポリマーなどのシリコーンコポリマー )、セルロースポリマー（例えば、エチルセルロースおよびセルロースエステル ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。 ポリマーマトリックス層中に含有される好ましい物質は、通常のポリジメチル シロキサン構造を有するシリコーンエラストマーである。好ましいシリコーンポ リマーは、架橋され、製薬上許容されるものである。ポリマーマトリックス層中 に含有される他の好ましい物質としては、好適なペルオキシド触媒を用いて架橋 できるジメチルおよび／またはジメチルビニルシロキサン単位を含有した架橋性 コポリマーであるシリコーンポリマーが挙げられる。このほかに好ましいものと しては、スチレンおよび1,3-ジエンをベースとしたブロックコポリマーからなる ポリマー(特に、スチレン−ブタジエン−ブロックコポリマーの線状スチレン− イソプレン−ブロックコポリマー)、ポリイソブチレン、アクリレートおよび／ またはメタクリレートをベースとしたポリマーが挙げられる。 ポリマーマトリックス層には、場合に応じて、製薬上許容される架橋剤が含ま れていてもよい。好適な架橋剤としては、例えば、テトラプロポキシシランが挙 げられる。 本発明の方法に従って使用される好ましい経皮送達用品には、所望の投与期間 にわたり、例えば、約5〜約8日間にわたり、投薬剤を患者の皮膚に固定するため の接着層が含まれる。投薬剤の接着層が所望の期間にわたり接着を維持すること ができない場合、例えば、外科用テープなどの接着テープを用いて投薬剤を患者 の皮膚に固定することによって投薬剤と皮膚との接触を保持することが可能であ る。本発明の目的に対して、投薬剤と患者の皮膚との接着を、投薬剤の接着層単 独で行うか、外科用テープなどの別の接着用品と併用して行うかは、必要な投与 期間にわたり投薬剤が患者の皮膚に接着されるかぎり、決定的な要因にはならな い。 好ましくは、接着層には、投薬剤と製薬上混和性でありかつ好ましくは低アレ ルゲン性である当技術分野で周知の接着剤、例えば、ポリアクリル接着剤ポリマ ー、アクリレートコポリマー（例えば、ポリアクリレート）およびポリイソブチ レン接着剤ポリマーが含まれる。本発明の他の好ましい実施形態において、接着 剤は、好ましくは低アレルゲン性の感圧性触圧接着剤である。 本発明に従って使用される経皮送達用品には、場合に応じて、透過促進剤が含 まれていてもよい。透過促進剤とは、患者の血流中へのブプレノルフィンの浸透 および／または吸収を促進する化合物である。透過促進剤としては、ポリエチレ ングリコール、界面活性剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではな い。 このほか、患者の所望の部位に適用した後、例えば、吸蔵バンデージ（occlus ive bandage）を用いて投薬剤を吸蔵させることにより、ブプレノルフィンの透 過を促進してもよい。また、適用部位の毛髪を除去することにより、例えば、ク リッピング(clipping)、シェービングまたは脱毛剤の使用により、透過を促進さ せてもよい。もう1つの透過促進剤は熱である。熱促進は、経皮投薬剤の適用後 に、適用部位上で、特に、赤外ランプのような放射熱の形態を利用して誘発する ことができる。ブプレノルフィンの透過を促進する他の手段、例えば、イオン導 入手段の利用なども本発明の範囲内にあると考えられる。 本発明に従って使用しうる好ましい経皮送達用品には、例えば、ポリエステル から作製された非透過性バッキング層と、例えば、ポリアクリレートから作製さ れた接着層と、ブプレノルフィンおよび他の望ましい医薬用助剤、例えば、軟化 剤、透過促進剤、粘度調節剤などを含有したマトリックスとが含まれる。 有効薬剤は、リザーバー、薬物マトリックスまたは薬物／接着層中に含有され ていてもよい。好ましくは、有効薬剤は、ブプレノルフィンまたは製薬上許容さ れるその塩である。 特定の好ましい経皮送達用品にはまた、軟化剤が含まれる。好適な軟化剤とし ては、ドデカノール、ウンデカノール、オクタノールなどの高級アルコール、カ ルボン酸のエステル(このアルコール成分はポリエトキシル化アルコールであっ てもよい)、ジ-n-ブチルアジペートなどのジカルボン酸のジエステル、およびト リグリセリド、特に、カプリル酸／カプリン酸の中鎖トリグリセリドまたはやし 油が挙げられ、これらは特に好適であることが判明した。このほかの好適な軟化 剤の例としては、多価アルコール、例えば、レブリン酸、コクプリル酸(cocpryl ic acid)グリセロールおよび1,2-プロパンジオールが挙げられ、これらは、ポリ エチレングリコールによりエーテル化することもできる。 本発明の経皮送達用品中に、ブプレノルフィン溶剤が含有されていてもよい。 好ましくは、これらの溶剤は、十分にブプレノルフィンを溶解し、これによって 完全な塩の形成を回避させる。好適な溶剤としては、少なくとも１つの酸性基を 有する溶剤が挙げられるが、これに限定されるものではない。特に好適なものは 、ジカルボン酸のモノエステル、例えば、モノメチルグルタレートおよびモノメ チルアジペートである。 リザーバーまたはマトリックス中に含有させ得る他の製薬上許容される化合物 としては、溶剤、例えば、イソプロパノールなどのアルコール；上述したような 透過促進剤；および粘度調節剤、例えば、セルロース誘導体、天然または合成ゴ ム、具体的にはグアーガムなどが挙げられる。 好ましい実施形態において、経皮送達用品には、除去可能な保護層が含まれる 。除去可能な保護層は、適用前に除去される。また、この保護層は、前述のバッ キング層の作製に使用される材料からなるが、ただし、例えば、シリコーン処理 により、除去可能となる。他の除去可能な保護層としては、例えば、ポリテトラ -フルオロエチレン、処理紙、アロファン(allophane)、ポリ塩化ビニルなどがあ る。一般的には、除去可能な層は、接着層と接触した状態にあり、所望の適用時 まで接着層を完全な状態に保持する便利な手段を提供する。 本発明に従って使用される経皮送達用品の組成およびシステム（送達用品）の タイプは、送達用品が所望の期間にわたり、所望のフラックス量でおよび／また は経皮投薬剤の所望の送達速度で、ブプレノルフィンなどの有効薬剤を送達する かぎり、本発明に対する決定的な要因とはならないと考えられる。 本発明に従って使用するための特定の好ましい経皮送達用品が、米国特許第5, 240,711号(Hilleら；LTS Lohmann Therapie-Systeme社に譲渡されている)に記載 されている。この特許は、参照により本明細書に組み入れる。このようなブプレ ノルフィン経皮送達用品は、ブプレノルフィンと、場合により、感圧接着剤と併 用された透過促進剤とを含んでなる、不透過性バッキング層を有するラミネート 複合体であってもよい。該'711特許に係る好ましい経皮投薬剤には、（i）ブプ レノルフィンを透過させないポリエステルバッキング層と、（ii）ポリアクリレ ート接着層と、（iii）分離ポリエステル層と、（iv）ブプレノルフィン、ブプ レノルフィン用溶剤、軟化剤、およびポリアクリレート接着剤を含有したマトリ ックスとが含まれる。ブプレノルフィン溶剤は、最終配合物中に存在してもしな くてもよい。本明細書中に記載の経皮送達用品には、有効物質を透過させないバ ッキング層と、感圧接着剤リザーバー層と、場合により、除去可能な保護層とが 含まれる。好ましくは、リザーバー層には、高分子材料約10〜約95wt％と、軟化 剤約0.1〜約40wt％と、ブプレノルフィン約0.1〜約30wt％とが含まれる。ブプレ ノルフィン塩基用溶剤または製剤上許容され得るその塩が約0.1〜約30wt％含ま れていてもよい。 好ましい実施形態において、経皮送達用品は、実施例1に従って作製される。 この実施例では、国際特許出願ＷＯ 96/19975号（Hilleら；LTS Lohmann Therap ie-Systcme社に譲渡されている）の開示に従って経皮送達用品を作製した。この 特許出願は、参照により本明細書に組み入れる。この送達用品に関しては、ブプ レノルフィン経皮送達用品中に吸収促進補助物質が含まれる。吸収促進補助物質 は、冷却不足の塊を形成する。この送達用品には、ブプレノルフィン塩基10％と 、酸（レブリン酸など）10〜15％と、軟化剤（オレイン酸オレイルなど）約10％ と、ポリアクリレート55〜70％と、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)0〜10％とが 含まれる。 ＷＯ 96/19975に従って作製した経皮送達用品の使用によって本明細書中に記 載 のブプレノルフィン血漿濃度を得る本発明の実施形態において、例えば、このよ うなパッチからのブプレノルフィンの見かけの送達速度は、例えば、約12.5〜約 100μｇ/ｈｒになるように設定されている。特定の好ましい実施形態において、 見かけの送達速度12.5μｇ/ｈｒを得るために、経皮パッチ中に含まれるブプレ ノルフィンの合計は約5ｍｇであり、有効表面積は約6.25ｃｍ²であり、パッチサ イズは例えば約19.4ｃｍ²である。特定の好ましい実施形態において、見かけの 送達速度25μｇ/ｈｒを得るために、経皮パッチ中に含まれるブプレノルフィン の合計ば約10ｍｇであり、有効表面積は約12.5ｃｍ²であり、パッチサイズば例 えば約30.6ｃｍ²である。特定の好ましい実施形態において、見かけの送達速度5 0μｇ/ｈｒを得るために、経皮パッチ中に含まれるブプレノルフィンの合計は約 20ｍｇであり、有効表面積は約25ｃｍ²であり、パッチサイズは例えば約51.8ｃ ｍ²である。特定の好ましい実施形態において、見かけの送達速度75μｇ/ｈｒを 得るために、経皮パッチ中に含まれるブプレノルフィンの合計は約30ｍｇであり 、有効表面積は約37.5ｃｍ²であり、パッチサイズは例えば約69.8ｃｍ²である。 特定の好ましい実施形態において、見かけの送達速度100μｇ/ｈｒを得るために 、経皮パッチ中に含まれるブプレノルフィンの合計は約40ｍｇであり、有効表面 積は約50ｃｍ²であり、パッチサイズは例えば約87.8ｃｍ²である。 本発明の方法に従って、3日間だけ患者に接着させるように上記の経皮送達用 品をデザインした。これにより、約3日間だけ、鎮痛剤として有効量のブプレノ ルフィンが放出されると予測される。この代わりに、本発明に従って、かなり長 期間にわたり、例えば、約5〜約8日間にわたり、経皮送達用品を患者の皮膚と接 触させた状態で保持する。ただし、経皮用品自体の配合処方は変化させない。驚 くべきことに、この長期間にわたり(経皮配合物に対してデザインされた有効寿 命を超える期間にわたり）、痛覚消失が持続することが判明した。 他の実施形態において、ブプレノルフィン経皮送達用品は、Hidakaらに付与さ れた米国特許第5,225,199号に記載されているようなプラスターであってもよい 。この特許は参照により本願明細書に組み入れる。このようなプラスターには、 厚さが約0.5〜約4.9μｍ、実質的に直交する2つの方向のそれぞれについて強度 が約8〜約85ｇ/ｍｍ、実質的に直交する2つの方向について伸び率が約30〜約150 ％、な らびにＡのＢに対する伸び率が約1.0〜約5.0（ここで、ＡおよびＢは直交する2 つの方向についてのデータを表し、ＡはＢよりも大きい）であるポリエステルフ ィルムであって、平均粒子サイズが約0.001〜約3.0μｍである固体微粒子を、ポ リエステルフィルムの全重量を基準に約0.01〜約1.0重量％の量で含有する前記 ポリエステルフィルムを含んでなるフィルム層と、経皮吸収されうる薬物を含有 する接着剤を含んでなる接着層とが含まれる。接着層は、約2〜約60μｍの厚さ で該フィルム層の表面上にラミネートされている。平均粒子サイズは、実質的に ポリエステルフィルムの厚さの１.5倍を超えない。 本発明で使用される経皮送達用品はまた、米国特許第5,069,909号(Sharmaら) に従って作製してもよい。この特許は、参照により本明細書に組み入れる。この 特許には、ブプレノルフィンの経皮投与により疼痛を治療のためのラミネート複 合体が記載されている。この複合体には、複合体用の保護カバーとなる不透過性 バッキング層が含まれる。このバッキング層は、ポリウレタン、ポリエーテルア ミド、またはコポリエステルのような弾性ポリマーから作製してもよく、厚さは 約15〜250ミクロンであってよい。複合体には更に、1〜12重量％の量でブプレノ ルフィン（塩基またはHCl)と、感圧接着剤、例えば、ポリイソブチレン、または シラスチックのようなシリコーン接着剤、またはアクリレート接着剤と、透過促 進剤（プロピレングリコールモノラウレートとカプリン酸またはオレイン酸との 併用）2〜35％とが含まれる。ブプレノルフィンおよび透過促進剤の量は、約1〜 100fμｇ/ｃｍ²/ｈｒの速度でブプレノルフィンが皮膚を透過するのに十分な量 にする。 本発明で使用される経皮送達用品はまた、米国特許第4,806,341号(Chienら)に 従って作製してもよい。この特許は、参照により本明細書に組み入れる。この特 許には、ブプレノルフィンを実質的に透過させないバッキング層と、バッキング 層に接着し、有効用量のブプレノルフィンをミクロ分散してなるポリマーマトリ ックスディスク層とを含む経皮モルヒネ様麻酔性鎮痛剤またはアンタゴニスト（ ブプレノルフィンが含まれる）の医薬用ポリマーマトリックス投薬ユニットにつ いての記載がある。ポリマーマトリックスは、シリコーンポリマーまたはコポリ マー、例えば、メチルシリコーンポリマーもしくはコポリマー、またはメチルビ ニルシリコーンポリマーもしくはコポリマーであってよい。ポリマーマトリッ クス層中には、好ましくは、皮膚透過促進剤、例えば、イソプロピルミリステー ト、アゾン(azone)、またはエチルカプリレートとカプリルアルコールとの組合 せが分散されている。 本発明で使用される経皮送達用品はまた、米国特許第5,026,556号(Drustら)に 記載のものであってもよい。この特許は、参照により本明細書に組み入れる。こ の特許では、ブプレノルフィンを経皮送達するための組成物は、Ｃ₃〜Ｃ₄ジオー ル、Ｃ₃〜Ｃ₆トリオール、およびこれらの混合物からなる群より選ばれる極性溶 剤物質と、脂肪アルコールエステル、脂肪酸エステル、およびこれらの混合物か らなる群より選ばれる極性脂質物質との担体中にブプレノルフィンを含有する。 ただし、極性溶剤物質および脂質物質は、溶剤物質：脂質物質の重量比60:40〜 約99:1で存在する。 本発明で使用される経皮送達用品はまた、米国特許第4,588,580号(Galeら)に 記載のものであってもよい。この特許は参照により本明細書に組み入れる。この 送達用品は、皮膚に近接した物質放出表面積約5〜100ｃｍ²を有し、皮膚透過性 形態のブプレノルフィン0.1〜50重量％を含有する薬物のリザーバーを含む。リ ザ−バーには、エタノール約47〜95％、ゲル化剤1〜10％、ブプレノルフィン0.1 〜10％が含まれるとともに、皮膚に移動する薬物の流路中に配置され、送達用品 から皮膚を通って移動するブプレノルフィンのフラックスを制限する放出速度制 御手段が備えられている。放出速度制御手段は、エタノールよりもブプレノルフ ィンの方を多く透過させる。この手段は、例えば、低密度ポリエチレン(ＬＤＰ Ｅ)、エチレン-酢酸ビニル(ＥＶＡ)コポリマー、ヒートシール性ポリエステル、 および弾性ポリエステルブロックコポリマー、具体的には、.DuPont社製のＨＹ ＴＲＥＬ^Rであってよい。この送達用品は、約10〜300μｇ/ｈｒの投与速度を提 供することが可能であると言われている。本明細書中に記載の各経皮送達用品（ 本明細書の実施例1に示された送達用品は除く）は、わずかな操作で本発明の方 法を実施できるように意図されている。このような変更は、こうした経皮送達用 品を作製する当業者の能力の範囲内にある。 本発明はまた、持効性口腔粘膜送達用品を用いて実施してもよい。このような 送達用品については、McQuinn，R．L．et al.，"ヒト志願者における持効性口腔 粘 膜送達",J．Controlled Release;（34）1995(243-250)に記載されている。この 文献において、口腔粘膜パッチは、二本ロール機を用いて、ブプレノルフィン遊 離塩基(8％)と、Carbopol 934(52％)と、ポリイソブチレン(35％)と、ポリイソ プレン(5％,w/w)とを均質混合し、次いでこの混合物を適切な厚さまで圧縮する ことにより作製された。圧縮された物質の片面にメンブレンバッキング（エチル セルロース）を適用し、次に、この物質から円形ディスク（0.5ｃｍ²）を打ち抜 いた。バッキングは、ディスクの一方の面からの薬物の放出を遅らせるため、お よび反対側の組織との接着を抑制するために含まれる。軟質の可撓性ディスクは それぞれ、厚さ約0.6ｍｍであり、2.9ｍｇのブプレノルフィンを含有していた。 被験者は、これらのパッチを12時間にわたり使用した。歯肉部位における接着が 優れていると考えられたが、歯肉および口唇適用の試験を行った。血清ブプレノ ルフィンが最初に現れてから(≧25ｐｇ/ｍｌ)、一般的には、レベルは比較的急 速に増大し、パッチを除去するまで持続した。パッチを除去した後、ブプレノル フィンレベルは急に低下し、投与の24時間後まで比較的低い（ただし、測定可能 な）レベルにあった。歯肉処置により0.42±0.18ｍｇが送達されたと推定された 。この説明から、本発明に従って、望ましいと考えられる血漿濃度を提供する口 腔粘膜パッチが作製できることは明らかである。 高血中レベルのオピオイド鎮痛剤を投与した場合、通常、悪心、嘔吐、または 嗜眠状態などの副作用の出現率が顕著に増大すると通常考えられる。本発明の場 合、効果的な疼痛処置を維持しながら、7日間の投与期間にわたりより低い血中 薬物レベルを保持することにより、副作用の出現率を低下させている。これと比 較して、同じ濃度の新しい経皮送達用品を3日ごとに適用した場合、同じ期間に わたり患者の血漿濃度はかなり高くなる。従って、それぞれ3日ごとに新しく経 皮適用を行うと、副作用も増大すると予想される。 一般的には、オピオイド鎮痛剤を投与すると、薬力学的作用とオピオイド血漿 濃度レベルの時間的経過との間に遅延時間または「ヒステリシス」を生じる。一 般に、最大の薬物治療学的応答または副作用応答の出現前に、ピーク血漿レベル 濃度に達することが多い。驚くべきことに、本発明の方法は「逆ヒステリシス」 を呈することを見出した。すなわち、血漿濃度が増大する前に、特定の薬力学的 事象および副作用が出現及び増大する。 本発明の目的に関して、以下の用語は以下に示す意味を有するものと理解しな ければならない。 「効果的な痛覚消失」という用語は、本発明の目的では、ヒト患者で調べた場 合、許容レベルの副作用で、疼痛が十分に低減または消失することとして定義付 けられる。 「効果的な疼痛処置」という用語は、本発明の目的では、医師による鎮痛治療 に対するヒト患者の応答（経験した疼痛対副作用）の客観的評価ならびにこのよ うな治療を受けた患者による主観的評価を意昧する。当業者には、効果的な痛覚 消失が、個々の患者ごとの因子など、多数の要因によって変化することが分かる であろう。 「平均」という用語は、「血漿濃度」、「放出速度」、「最大血漿濃度」、および「 最小血漿濃度」と組合せて使用され、個々の患者および1グループの患者の多数 回の投与が含まれることを意昧する(1回投与または定常状態のいずれかの条件下 で)。 ブプレノルフィン薬剤が経皮送達用品である本発明の実施形態に関して、本発 明の目的のために、患者の皮膚からブプレノルフィン経皮送達用品を除去し、続 いて、ブプレノルフィンの血漿レベルがいずれの特定の患者に対しても最小有効 濃度未満まで低下する前に、同じかまたは異なる経皮送達用品を再び適用するこ とは、本願の請求の範囲内に含まれることが意図されている。例えば、ブプレノ ルフィン経皮送達用品は、例えば、入浴時に、数分から数時間の間、患者から除 去されてもよいことが意図されている。実際に、経皮投与によりブプレノルフィ ンの有効血漿濃度に達した後は、たとえ経皮送達用品が除去されたとしても、例 えば、24時間にわたり鎮痛に有効なブプレノルフィンの血漿レベルは保持される ことが本発明で実証されている。実施例に示されている経皮送達用品などの経皮 ブプレノルフィン送達用品を使用することにより皮膚リザーバーが生成すると推 定される。皮膚リザーバーが完全に消失する前に経皮送達用品を再度適用する場 合には、皮膚リザーバー（すなわち「貯蔵所(depot)」）を補充するために、患 者の皮膚上の同じ位置に経皮送達用品を再度適用することが好ましい。例えば、 7日間の投与期間で得られる血漿濃度曲線は、送達用品を患者の皮膚に最初に適 用（これにより皮膚貯蔵所が補充される）してから4〜7日後にも、皮膚貯蔵所か らのブプレノルフィンの継続的な放出および継続的な送達と並行して、経皮送達 用品から少量のブプレノルフィンが依然として放出されていると考えることによ って説明することができる。送達用品からの継続的な放出と皮膚貯蔵所からの継 続的な送達とのバランスによって(分布などの影響もあるが)、任意の特定の患者 の血漿濃度が決まるものと考えられる。このことから、送達用品が患者の皮膚か ら除去された時に、なぜブプレノルフィン血漿濃度が4日目〜例えば7日目におい ても急激な低下を示さないかを説明することも可能である。また、本明細書中に 示されている皮膚貯蔵所仮説を用いれば、ブプレノルフィン薬物を静脈内投与し た場合に当業者が予想するこの薬物に対する挙動と比較して、パッチを除去した 後の減少曲線が持続する理由を説明することもできると考えられる。皮膚貯蔵所 仮説は、説明を目的として提示されたものにすぎず、請求の範囲はこれにより制 限させるものではない。 「ブレイクスルー(breakthrough)疼痛」という用語は、例えば、一般に有効な 量のブプレノルフィンなどのオピオイド鎮痛剤を患者に投与したにもかかわらず 患者が経験する疼痛を意昧する。 「レスキュー」という用語は、ブレイクスルー疼痛を呈する患者に投与される 所定用量の鎮痛剤を意味する。 「1次」薬物動態という用語は、特定の期間にわたり増大する血漿濃度として 定義付けられる。懸濁マトリックスからの1次動態に従った薬物放出は、次のよ うに定義付けられる。 Ｃ_o＝経皮送達用品中の初期薬物濃度 Ｃ_s＝飽和濃度 t＝時間 仮定：完全な吸込み系；溶解薬物の拡散が律速となる。従って、 溶液マトリックスからの1次動態の薬物放出は、次のように定義付けられる。 仮定：完全な吸込み系；溶解薬物の拡散が律速となる；Ｍ_t≦0.4Ｍ₀ 「ゼロ次」薬物動態という用語は、比較的一定したレベルで血漿濃度を実質的 に保持するブプレノルフィン配合物から放出される薬物量を意昧する。本発明の 目的では、比較的一定した血漿濃度とは、48時間にわたり約30％を超える減少を 示さない濃度として定義付けられる。 膜で制御された送達用品からの薬物放出は次のように定義付けられる。 単位面積あたりの放出量Ｑ＝cont（1次動態） 「平均相対放出速度」は、皮膚を通って患者の血流中に入り込むように経皮送 達用品から放出される単位時間あたりに薬物量として定義付けられる。平均相対 放出速度は、例えば、μｇ薬物／ｃｍ²／ｈｒとして表すことができる。例えば 、72時間にわたり1.2ｍｇのブプレノルフィンを放出する経皮送達用品は、16.67 μｇ／ｈｒの相対速度を有すると考えられる。本発明の目的では、相対放出速度 は、特定の投与期間内の任意の特定の時点で変化しうるものと考えられ、従って 、この用語は、特定の投与期間にわたる全体的な放出速度を反映したものにすぎ ない。本発明の目的では、相対放出速度は、「フラックス速度」という用語の同 義語であるとみなす必要がある。 「持効性放出」という用語は、本発明の目的では、血中（血漿）濃度（レベル ）が約3日以上の期間にわたり治療領域内（最小有効鎮痛濃度、すなわち、「Ｍ ＥＡＣ」）かつ毒性レベル未満に保持されるような速度で経皮配合物から薬物（ オピオイド鎮痛剤）が放出されることとして定義付けられる。 「定常状態」という用語は、所定の薬物に対する血漿濃度曲線が投与ごとに実 質的に反復されることを意味する。 「最小有効鎮痛濃度」という用語は、本発明の目的では、特定の患者において 少なくともいくらかの疼痛の軽減が見られるときの薬物の最小有効治療血漿レベ ルとして定義付けられる。疼痛の測定は主観的であり、患者ごとに大きく変化す る可能性があることは、当業者には理解されるであろう。 本発明の目的では、「ブプレノルフィン」という用語には、ブプレノルフィン 塩基、製薬上許容されるその塩、その立体異性体、そのエーテルおよびエステル 、およびこれらの混合物が含まれるものとする。 「過剰量」という用語は、本発明の目的では、経皮送達用品中に含まれるが患 者に送達されないブプレノルフィンの量を意昧する。過剰量が必要であるのは、 濃度勾配をつけることにより、有効薬剤（例えば、ブプレノルフィン）が経皮投 薬剤の層を通って患者の皮膚上の所望の部位まで移動できるようにするためであ る。図面の簡単な説明 以下の図を用いて本発明の実施形態を説明するが、これらの図は、請求の範囲 に包含される本発明の範囲を制限するものではない。 図1は、実施例1について平均血漿中濃度(ｐｇ/ｍｌ)対時間（日数）をグラフ で示したものである。 図2は、実施例1について薬力学的変数対時間（日数）をグラフで示したもので ある。 図3は、比較例Ａについて血漿中濃度(ｐｇ/ｍｌ)対時間（hr）をグラフで示し たものである。 図4は、比較例Ｂについて血漿中濃度(ｐｇ/ｍｌ)対時間（hr）をグラフで示し たものである（静脈内濃度を100で割ったもの）。 図5は、比較例Ｃについて血漿中濃度(ｐｇ/ｍｌ)対時間（hr）をグラフで示し たものである。 図6は、比較例Ａについて薬力学的変数対時間（hr）をグラフで示したもので ある。 図7は、比較例Ｂについて薬力学的変数対時間（hr）をグラフで示したもので ある。 図8は、比較例Ｃについて薬力学的変数対時間（hr）をグラフで示したもので ある。 図9は、比較例Ｄについて血漿中濃度(ｐｇ/ｍｌ）対時間（hr）をグラフで示 したものである。 図10は、比較例Ｅについて血漿中濃度(ｐｇ/ｍｌ)対時間（hr）をグラフで示 したものである。 図11は、比較例Ｆについて血漿中濃度(ｐｇ/ｍｌ）対時間（hr）をグラフで示 したものである。 図12は、比較例Ｄについて薬力学的変数対時間（hr）をグラフで示したもので ある。 図13は、比較例Ｅについて薬力学的変数対時間（hr）をグラフで示したもので ある。 図14は、比較例Ｆについて薬力学的変数対時間（hr）をグラフで示したもので ある。 好ましい実施形態の詳細な説明 以下の実施例により本発明の種々の態様について説明する。これらの実施例は 、本発明の請求の範囲を制限するものではない。 実施例１ 24人の健常なヒト被験者に対して、7日間にわたる薬物動態学的／薬力学的試 験を行った。被験者には、同数の男性および女性の被験者が含まれていた。この 試験では、ＷＯ 96/19975に記載の経皮パッチを用いてブプレノルフィンを投与 した。 ＷＯ 96/19975の実施例1の開示内容に従って以下のように経皮パッチを作製す る。 2-エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、アクリル酸を含有した自己網状 構造形成性アクリレートコポリマーを含む47.83w/％ポリアクリレート溶液（溶 解剤：酢酸エチル：ヘプタン：イソプロパノール：トルオール：アセチルアセト ンを37:26:26:4:1の比で溶解したもの）1.139g、レブリン酸100g、オレイン酸オ レイル150g、ポリビニルピロリドン100g、エタノール150g、酢酸エチル200g、お よびブプレノルフィン塩基100gを均質化する。この混合物を約2時間攪拌し、次 に、目視観察により、すべての固形物質が溶解したかを調べる。ウェイングバッ ク(weighing back)法により蒸発損失を制御し、必要な場合には酢酸エチルを用 いて溶剤を補充しなければならない。その後、混合物を、幅420ｍｍの透明ポリ エステルフォイル上に置き、ペーストの乾燥層の面積重量を80ｇ/ｍ²にする。シ リコーン処理することにより再溶解可能なこのポリエステルフォイルは、保護層 として働く。加熱空気を用いて乾燥させることにより溶剤を除去し、この空気を 湿分のあるレーンに送る。この加温処理では、溶剤が蒸発するだけでなく、レブ リン酸が融解する。その後、このシールフィルムを、約15μのポリエステルフォ イルでカバーする。適切な切断工具を用いて、約16ｃｍ²の面積を切断し、それ ぞれの 用品の間に残存するリムを除去する。 実施例1で利用する配合物は、ＷＯ 96/19975の実施例3（これは、実施例1に従 って調製され、ブプレノルフィン10％、レブリン酸10％、ポリビニルピロリドン 10％、オレイン酸オレイル10％、およびポリアクリレート60％を含有すると記さ れている）に記載のものと実質的に同じである。 実施例1の配合物について予測される見かけの送達速度25μｇ/ｈｒを達成する ために、経皮パッチ中に含まれるブプレノルフィンの全量は約10ｍｇ、有効表面 積は約12.5ｃｍ²であるが、パッチサイズは、例えば、約30.6ｃｍ²であってよい 。 ブプレノルフィンベース10ｍｇ/パッチレザバーを含む１個のパッチを被験者 の皮膚に適用し、7日間にわたり皮膚との接触を保持する形で投与を行った。 試験対象の薬物を含有する接着パッチは、第1日目のほぼ08：00時に、右側の 腋窩中線上の第5肋間隙の位置に置いた。パッチを適用するために、やや温かい 石鹸水で皮膚を洗浄し、次いで清浄水ですすぎ、風乾した。洗浄中、皮膚を擦ら ないようにした。適用部位は、比較的毛の少ない部分であった。毛はハサミで刈 り取ることも剃ることもしなかった。パッチは、第8日目のほぼ08：00時に取り 外した。パヅチを取り外した後、処置期間中の最後の血液採取が終了するまでは 、パッチ部位を洗浄したり擦ったりしなかった。折り畳まずに各パッチを剥離ラ イナー上に置き、パッチ／剥離ライナーユニットを適正なパウチ中に戻し、次に 、生物学的分析室に送り、残留ブプレノルフィンアッセイを行った。 血液のサンプリング（各時点で10ｍｌ）は、第1日目に開始し、その後、次の ように続けた。（投与の）1時間前に行い、その後、7日間の投与期間にわたり一 定間隔で行った。 0時（パッチを配置する前）およびパッチを取り外した30分後において、検査 者／スタッフによりパッチ部位のパッチ部位皮膚観察を行い、パッチの実際の薬 物レザバーの部位における皮膚の状態を等級付けした。等級尺度は、次の通りで あった。 紅斑：０＝潮紅は観察さない；１＝非常にわずかな潮紅（識別可能な限界程度） ；２＝少ないが明瞭な潮紅；３＝中程度の潮紅；４＝重度の紅斑（皮膚 が暗赤色に変化する） 水腫：0=反応は観察さない；1=非常にわずかな水腫（識別可能な限界程度）：2= わずかな水腫（識別可能な腫脹を生じるため、この領域の輪郭は明瞭である）； 3=中程度の水腫（直径1ｍｍまでの腫脹）；4=重度の水腫（直径1ｍｍを超える腫 脹を生じ、パッチの縁の外側まで突出する） 次の薬物動態学的パラメータを評価した：ＡＵＣ_(O-last)（ｐｇ.ｈｒ/ｍｌ） −時刻ゼロから血漿ブプレノルフィン濃度がゼロでない最終時刻までにわたる曲 線の下側の面積であり、線形台形(trapezoidal)法により計算する；Ｃ_max（ｐｇ /ｍｌ）−投与期間にわたる最大観測血漿中ブプレノルフィン濃度；1つ以上の時 点でＣ_max ^-が現れる場合には、最初のＣ_maxに対する時点をＴ_maxと定義する；残 量＝使用したパッチ中に残存するブプレノルフィン（ｍｇ/パッチ） 血漿中ブプレノルフィン濃度（ピコグラム毎ミリリットル、すなわちｐｇ/ｍ ｌで表されている）をまとめて以下の表1に示す。 ¹ 投与後の時間（例えば、パッチ適用後の時間） ² 24人の被験者に対する平均血漿中濃度（ｐｇ/ｍｌ） ³ 平均血漿中濃度の標準偏差 ⁴ 変動係数（％） 平均血漿中濃度は、更に、図1にも示されている（濃度ｐｇ/ｍｌ対時間（日数 ））。実施例1で得られた薬物動態学的結果から、平均血漿中濃度は着実に上昇 し、投与期間中の約3日目の時点（例えば、パッチ適用の約72時間後）でピーク に達し、その後、驚くべきことに、投与期間の残りの部分（例えば、約7日目の 時点まで、すなわち、投与期間の開始の168時間後まで）では比較的定常的な状 態が維持されたことは自明である。更に、血漿中ブプレノルフィン濃度から、投 与期間の最初の72時間の間に１次の動態が存在し、その後は実質的にゼロ次の動 態が存在したことも自明である。 実施例1で得られた薬物動態学的パラメータを、まとめて以下の表２に示す。 各血液採取の5分前に、各患者にいくつかの質問に答えてもらい、スケールの 一端には「まったく感じない」と記され他端には「かなり感じる」と記された10 0ｍｍの視覚的アナログスケール(ＶＡＳ)上の適当な位置に縦線を記入してもら うことにより、次の薬力学的パラメータを評価した。被験者に尋ねた最初の質問 は、「あなたは薬物の作用を感じますか？」であった。患者がこの質問に対する 答えをＶＡＳ上に記入した後、被験者が(i)悪心（ii）眩暈（iii）睡眠を経験し たかについての質問に対する答をＶＡＳにより得た。結果は表3に示されている 。すべての薬力学的パラメータをまとめて表にした。次に、（線形または非線形 ）作用を一緒にして、薬物動態学的挙動と薬力学的挙動との関係をモデル化した 。薬力学的パラメータ(ＶＡＳ)に関する結果を図2に示す。 表3の結果から分かるように、中程度の有害事象が出現したのは1回だけであり 、重症の有害事象の出現は、適用期間にわたり、被験者から報告されなかった。 更に、図2を見ると、眩暈、悪心、および眠気のレベルは、投与期間の3日目から 著しく低下したことがわかる。また、頭痛、嘔吐、および便秘のような他の副作 用もあまり起こらなかった。 表4には、7日目に被験者から取り外したパッチ中に残存する薬物の測定量がま とめられている。 比較例Ａ〜Ｃ 健常ボランティアに対して、3種の処置による無作為交差試験を行った。これ らの処置とは、比較例Ａ（ブプレノルフィン経皮送達用品を1回適用）；比較例 Ｂ（1回用量のブプレノルフィンを静脈内投与）；および比較例Ｃ（比較例Ａで 使用したブプレノルフィン経皮送達用品を3日ごとに連続して3回適用）であった 。各処置の最初の投与（適用）日の間に、10〜14日間のウォッシュアウト期間を 介在させた。ブプレノルフィン経皮送達用品の場合、逐次適用した3つ目のパッ チを取り外した後でウォッシュアウトを開始した。この試験は、分析化学上の問 題により、またサンプリング時期が異なるため、分析に関しては盲検的ではなか った。 比較例ＡおよびＣで使用したブプレノルフィン経皮送達用品(パッチ)はブプレ ノルフィン塩基を20ｍｇ含んでおり、実施例1に従って作製される。比較例Ａお よびＣのブプレノルフィンパッチが、実施例1のブプレノルフィンパッチと比較 して、約2倍の用量および約2倍の相対的放出速度となるように設定した。比較例 ＡおよびＣについては、1日に約1.2mgのブプレノルフィンがパッチから放出され るように設定した。これは、6時間ごとに0.3ｍｇの静脈内投与を行うことに相当 する。参照用のブプレノルフィン静脈内注入（比較例Ｂ）は、0.3ｍｇであった （Temgesic^R注入量0.3ｍｇ/ｍｌ[1ｍｌ/バイアル]）。 比較例Ａでは、第1日目の午前８時頃に、腋窩中線上の第5肋間隙の位置で被験 者の右側胸部の比較的毛の少ない領域にブプレノルフィン経皮送達用品（1回投 与）を接着し、第4日目の午前８時頃に取り外した。比較例Ａ（ブプレノルフィ ン経皮送達用品を1回投与）では、次のように血液のサンプリングを行った：第1 日目：0（ブプレノルフィン経皮送達用品を接着した）、2、3、4、6、8、10、12 、および16hr；第2日目：0、6、12hr；第3日目：0、12hr；第4日目：0（取り外 し前）、(取り外し後)0.25、0.5、0.75、1、2、3、6、12hr；第5日目：0、12hr ；第6日目：0、12hr;第7日目：0hr。 ブプレノルフィン静脈内(IV)注入の比較例Ｂに関しては、第1日目の午前８時 頃に、右腕の肘の反対側の静脈中に配置した留置カニューレから2分間かけて0.3 ｍｇを注入した。ブプレノルフィン0.3ｍｇ注入血液のサンプリングは次のよう に行った：第1日目：0、1、2、3、5、10、15、20、25、30、45分、および1、1.5 、2、3、4、5、6、10、12、24hr；最初の4時間は、動脈血のサンプリングを行っ た；投与2時間後から投与24時間後までは静脈血のサンプリングを行った。従っ て、投与2、3、および4時間後では、動脈血および静脈血のサンプリングを同時 に行った。 比較例Ｃに関しては、第1日目の午前８時頃に、腋窩中線上の第5肋間隙の位置 で被験者の右側胸部の比較的毛の少ない領域にブプレノルフィン経皮送達用品（ 逐次3回適用）を接着し、第4日目の午前８時頃に取り外した。第4日目の午前８ 時頃に第1のパッチを取り外した後、第1のパッチのすぐ隣の位置に第2のブプレ ノルフィン経皮送達用品50μｇ/ｈＴを配置し、第7日目の午前８時頃に取り外し た。第7日目の午前８時頃に第2のパッチを取り外した後、第2のパッチのすぐ隣 でかつ第1のパッチと同じでない位置に第3のブプレノルフィン経皮送達用品50μ ｇ/ｈｒを配置し、第10日目の午前８時頃に取り外した。ブプレノルフィン経皮 送達用品を逐次3回適用した比較例Ｃに対する血液サンプル次のように得た：第1 日目：0（ブプレノルフィン経皮送達用品を接着した）、2、3、4、6、8、10、12 、および16hr；第2日目：0、6、12hr；第3日目：0、12hr；第4日目：0（取り外 し前）、および2、3、4、6、8、10、12、16hr（第2のブプレノルフィン経皮送達 用品を接着した後）；第5日目：0、6、12hr；第6日目：0、12hr；第7日目：0（ 取り外し前）、および2、3、4、6、8、10、12、16hr（第3のブプレノルフィン経 皮送達用品を接着した後）；第8日目：0、6、12hr；第9日目：0、12hr後；第 10日目：0（ブプレノルフィン経皮送達用品を取り外す前）、および0.25、0.5、 0.75、1、2、3、6、12、16hr（取り外した後）；第10日目にパッチを取り外した 後、ウォッシュアウト期間を開始した；第11日目：0、12hr；第12日目：0、12hr ；ならびに第13日目：0。 比較例Ａ〜Ｃについて測定した薬物動態学的変数は、次の通りであった。 ＡＵＣ_(O-last)：ｐｇ-ｈｒ/ｍｌ − 線形台形法により最終測定値まで計算 した場合の曲線の下側面積； ＡＵＣ_(inf)：ｐｇ-ｈｒ/ｍｌ − 線形台形法により計算した場合の曲線の 下側面積； Ｃ_max：ｐｇ/ｍｌ − 所定の時間範囲での最大測定血漿中ブプレノルフィン ； Ｔ_max：hr − 最大測定血漿中ブプレノルフィンの時間；1つ以上の時点で最 大値を生じる場合、この値を有する最初の時点をＴ_maxと定義する； Ｔ_(1/2)elm： ln2/Ｋ_elmで定義された血漿中のブプレノルフィン除去(elimin ation)の半減期であり、式中、Ｋ_elmは、見かけの1次除去定数である。除 去速度定数は、回帰分析法により血漿中濃度時間曲線の終わりの部分の傾 きから得た； Ｔ_(1/2)abs： ln2/Ｋ_absで定義された経皮ブプレノルフィン除去の吸収半減 期であり、式中、Ｋ_absは、見かけの1次吸収定数である。吸収速度は、経 皮ブプレノルフィンの場合に対してのみ計算した； Cl：ｍｌ/ｍｉｎまたは1/hr − 全クリアランスは、単位時間あたりの薬物 の仮想血漿容積のクリアリング(浄化)を特性付ける； Ｖ_d：１または1/kg − 体内に分配されたときの薬物の仮想容量； 吸収速度：μｇ/ｈｒ − ブプレノルフィンが体循環系に流入する速度。 標準的な非コンパートメント法およびコンパートメント法を用いて血漿中濃度 データを解析し、薬物動態学的パラメータを誘導した。更に、静脈内データを薬 物動態学的モデルにあてはめてどのモデルがデータを最もよく説明するかを決定 したり、デコンボリューション(deconvolution)解析により吸収速度を決定する など、種々の探索法を利用した。クリアランス、分布体積、吸収速度、吸収量、 生物学的利用能などの他のパラメータは、標準的な非コンパートメント法もしく はコンパートメント法または探索法のいずれかを用いて決定した。静脈内データ についても、コンパートメントモデル化法を利用して解析した。 比較例Ａについての血漿中ブプレノルフィン濃度を、以下の表5にまとめて示 す。 比較例Ｃについての各サンプリング時間における血漿中ブプレノルフィン濃度 (ｐｇ/ｍｌ)を、以下の表6にまとめて示す。 比較例Ｂ（0.3ｍｇブブレノルフィン静脈内1回投与）についての各サンプリン グ時間における血漿中ブプレノルフィン濃度(ｐｇ/ｍｌ)を、以下の表7にまとめ て示す。 比較例Ａ〜Ｃについてのｐｇ/ｍｌ単位で測定した平均最大濃度(Cmax)を、以 下の表8にまとめて示す。 比較例Ａ〜Ｃについて得られた平均Tmax値を、以下の表9にまとめて示す。 表10は、比較例Ａ〜Ｃについての曲線下側面積(ＡＵＣ)(0〜t)をまとめて示し たものである。 ＶＡＳ「薬物作用」観察により、薬力学的挙動を調べた。被験者に「薬物の作 用を感じますか？」と尋ねた。次に、一端には「まったく感じない」と記され他 端には「かなり感じる」と記された100ｍｍの視覚的アナログスケール(ＶＡＳ) に沿って縦線を記入してもらうことにより、被験者はこの項目に対する等級付け を行った。試験期間中、各血液サンプルを採取する直前に「薬物作用」に関する 質問を行って評価した。血液サンプリングを行う直前にＶＡＳを用いて次の有害 事象を調べた：悪心、眩暈、および眠気。この試験では、サンプリング回数を考 慮して、非対称血液サンプリングを行った。 比較例Ａ〜Ｃについての薬物動態学的結果（ｐｇ/ｍｌ単位の濃度対時間）は 、それぞれ、図3〜5に示されている。図4には、得られた血漿中濃度を100で割っ たものを示す。比較例Ａ〜Ｃに対する薬力学的結果（ＰＤ変数(ＶＡＳ)）は、そ れぞれ、図6〜8に示されている。 図5では、ブプレノルフィン血漿中濃度100ｐｇ/ｍｌが最小有効濃度であると 仮定して、この曲線は、本明細書中で説明した皮膚溜め効果を示している。患者 の皮膚から経皮送達用品を取り外した時点から曲線の終端を調べると、ブプレノ ルフィン血漿レベルは、更に約24時間（すなわち、216時間後から240時間後まで ）にわたり100ｐｇ/ｍｌ以上のレベルに保持されることが分かる。従って、送達 用品を患者の皮膚から取り外した後、更に24時間にわたり痛覚消失を生じると判 断できる。明らかに、この期間にわたり、当業者が痛覚消失と関連づけするであ ろうブプレノルフィン血漿中濃度が存在する。更に、この薬物の受容体結合性、 およびこの薬物の臨床半減期が何日間にも達しうると報告されている事実を踏ま えて、最初の適用の7日後に用品を皮膚から取り外したと仮定すると、たとえ7日 間（例えば、約10日間）を超える期間でも痛覚消失を維持することが可能である 。 比較例Ｄ〜Ｆ 実施例1に係るブプレノルフィン経皮送達用品を、同じように作製した様々な サイズのパッチ（従って、様々な量のブプレノルフィンを含有する）と比較して 生物学的等価性を調べる。 比較例Ｄでは、実施例1と同じサイズを有し同じ量のブプレノルフィンを含有 するパッチを利用した。経皮パッチに含まれるブプレノルフィンの全量は10ｍｇ であり、有効表面積は12.5ｃｍ²であり、パッチサイズは30.6ｃｍ²である。比較 例Ｅでは、２つのパッチを利用し、それぞれのパッチのブプレノルフィンの全量 は約5ｍｇであり、有効表面積は6.25ｃｍ²であり、パッチサイズは19.4ｃｍ²で ある。比較例Ｆでは、実施例1と比較して2倍の用量を有するブプレノルフィン経 皮送達用品（パッチ）を利用し、用量の比例関係を調べられるようにした。比較 例Ｆでは、経皮パッチ中に含まれるブプレノルフィンの全量は約20ｍｇであり、 有効表面積は25ｃｍ²であり、パッチサイズは51.8ｃｍ²である。三元交差法(3-w ay cross-over design)により試験を行った。パッチは、所定の位置に72時間置 き、その後取り外した。 表11には、比較例Ｄに対する各サンプリング時間における平均血漿ブプレノル フィン濃度(ｐｇ/ｍｌ)をまとめて示す。 表12には、比較例Ｄについての薬物動態学的パラメータがまとめて示されている 。 表13には、比較例Ｅについての平均血漿ブプレノルフィン濃度をまとめて示す。表14には、比較例Ｅについての薬物動態学的パラメータをまとめて示す。 表15には、比較例Ｆについての平均血漿ブプレノルフィン濃度をまとめて示す。 表16には、比較例Ｆについての用量補正された薬物動態学的パラメータをまと めて示す。それぞれの値は、実際に報告された値の半分であるCmax値に基づいて いる。 表17には、比較例Ｄ〜Ｆのそれぞれについてのパッチ中ブプレノルフィン残存 量をまとめて示す。 比較例Ｄ〜Ｆに対する薬物動態学的結果（ｐｇ/ｍｌ単位の濃度対時間）は、 それぞれ図9から11に示されている。比較例Ａ〜Ｃについて薬力学的結果（ＰＤ 変数(ＶＡＳ)）は、それぞれ図12から14に示されている。結論 本発明の方法と比較例とを比較することにより、得られた結果を容易に考察で きるようにするために、次の表を提示する。 表18には、実施例1（10ｍｇブプレノルフィンパッチを、7日間にわたり被験者 の皮膚と接触させた状態で保持した）から得られた血漿中濃度と、比較例Ａ（20 ｍｇブプレノルフィンパッチを3日間だけ被験者の皮膚上に置いた後で取り外し た）から得られた血漿中濃度と、比較例Ｃ（20ｍｇブプレノルフィンパッチを3 日 間だけ被験者の皮膚上に置く処置を連続３回繰り返した後で取り外した）から得 られた血漿中濃度との直接的な比較が示されている。血漿中濃度を比較するため に、各時間間隔で比較例ＡおよびＣの血漿中濃度が50％濃度の場合についても示 されている。 表18に示されているデータから次のことが分かる。すなわち、実施例1（パッ チを皮膚上に7日間置いた）では、驚くべきことに、痛覚消失を生じるのに有効 な血漿レベルが、パッチ適用後7日目においてさえも観測されたが、比較例Ａ（3 日後にパッチを取り外した）では、パッチを取り外した後で血中レベルは急激に 低下し、その結果、ブプレノルフィンの投与が有効であることを示す血漿レベル は、パッチ取り外し後、長くは続かなかった。一方、比較例Ｃを見ると、ブプレ ノルフィンパッチの3日ごとの連続投与から得られた血漿レベルは、各投与期間 の間にCmaxレベルを顕著に増大したことが分かる。この事実は、図3に示されて いる比較例Ｃについての血漿中濃度対時間のグラフで確認できる。これとは対照 的に、実施例1についての血漿レベルは、パッチ適用の72時間後〜168時間後の時 間の範囲内で実質的に一定に保持された。これらの結果から、本発明の方法を用 いると、患者に効果的な痛覚消失を施すのに必要なブプレノルフィンの全血漿中 濃度が低下するという驚くべき利点が得られることが分かる。更に、実施例1に 対してグラフで示されたＶＡＳの結果を、比較例Ｃの場合と比較することにより 、実施例1の方法に従えば、7日間の投与期間にわたり、副作用は顕著に減少した ことが分かる。経口投与以外の様式でも、本発明から更なる利点が得られる。例 えば、従来技術で静脈内投与を行った場合の大きな血漿中濃度ピークを回避する ことができる。具体的には、比較例Ｂにおいて、約30,000ｐｇ/ｍｌを超えるCma xが得られた。 表19には、実施例1（10ｍｇブプレノルフィンパッチを、7日間にわたり被験者 の皮膚と接触させた状態で保持した）から得られた血漿中濃度と、比較例Ｄ（同 じ10ｍｇブプレノルフィンパッチを3日間だけ被験者の皮膚上に置いた後で取り 外した）から得られた血漿中濃度と、比較例Ｅ（2つの5ｍｇブプレノルフィンパ ッチを3日間だけ被験者の皮膚上に置いた後で取り外した）から得られた血漿中 濃度との直接的な比較が示されている。 表19に示されている結果から、本発明の方法は、7日間にわたり有効血漿レベ ルを提供するが、同じ用量を含有するパッチ（または複数のパッチ）を3日後に 取り外した場合には、続く24時間にわたり、ブプレノルフィン血漿レベルは、ブ プレノルフィンの用量が治療上無効であることを示すレベルにまで急速に減少す ることが確認される。これは、3日間だけに対して有効な鎮痛レベルのブプレノ ルフィンを提供すべくパッチがデザインされ、実質的にそれ以上の期間に対して は有効血漿レベルを提供するようにはデザインされていないという事実を考慮す ると、驚くべき結果である。（実施例1および比較例の絶対平均血漿レベルは、 異なる被験者の関与する異なる試験から得られた結果である等の理由により、直 接的な比較はできないことに留意されたい。） 実施例1の経皮送達用品中に残存するブプレノルフィンの量と特定の比較例の 場合の残存ブプレノルフィン量との比較、ならびにそれらの相対放出速度の比較 をした以下の表20に示されているデータから、更に驚くべき結果が明らかである 。ＲＲ＝相対放出速度 7日間の投与期間で平均した場合、実施例１についてのブプレノルフィンの合 計放出量（1.40ｍｇ）は、1日あたりのブプレノルフィン投与量を0.2ｍｇとして 表すことができる。これとは対照的に、比較例Ｅ(同じパッチで3日間)では、合 計で1.23ｍｇが放出されるので、1日あたりのブプレノルフィン投与量を0.41ｍ ｇとして表すことができる。実施例1で放出された合計量を比較例Ｄの場合と比 較すると、本発明を用いれば、従来の方法に基づいて投与した場合の半分の用量 (ｍｇ/パッチ/日)で済むことが分かる。更に、実施例1ではブプレノルフィン用 量のほとんどすべてが、最初の72時間（3日間）で放出されることも明らかであ る。すなわち、3日間にわたり10ｍｇパッチから放出された1.23ｍｇは、7日間に わたり同じパッチから放出された1.4ｍｇの87.86％である。72時間後から168時 間後までの投与期間にわたり、10ｍｇパッチから非常に少ない量のブプレノルフ ィンが放出されることを考えると、痛覚消失を維持できるということは、驚くべ きことである。 更に、これらの結果から、最初の72時間にわたり、ブプレノルフィンは実質的 に一次動態に従って放出されが、投与の72〜168時間後までの期間では、ブプレ ノルフィンは実質的にゼロ次動態に従って放出されることが分かる。このことは 、図1に示す実施例1についての血漿中濃度曲線から確認される。従って、本発明 に従って投与してから最初の72時間は、17.1μｇ/ｈｒの相対放出速度が得られ （1.23ｍｇを72時間で割る）、一方、本発明に従って投与してから72〜168時間 後までは、相対放出速度は1.77μｇ/ｈｒ(1.40ｍｇ‐1.23ｍｇ=0.17ｍｇ/96時間 )であり、わずかに低下するにすぎないと考えられ、この間、ヒト患者に対して 有効な鎮痛レベルが維持される。 実施例２ 実施例2では、異なる投与形態、すなわち、静脈内注入により本発明の方法を 実施する。本発明において観測される血漿中濃度の時間変化パターンは、例えば 、静脈内注入溶液中に好適に希釈されたブプレノルフィン塩酸塩の注入可能な非 経口形態を利用して静脈内注入することにより得られることができる。注入速度 は、所望の血漿中濃度プロフィルが得られるように、プログラム可能な注入ポン プにより制御されるであろう。所定の時間にわたる注入速度は、瞳孔サイズ（瞳 孔測定）もしくは疼痛軽減（痛覚消失）のような薬力学的パラメータに基づいて 、または任意の時点における血漿ブプレノルフィン濃度を決定する好適なバイオ アッセイの結果を利用して、決定および調節することができる。また、薬物動態 学的モデル化法を用いて所望の曲線をモデル化することが可能である。こうして 、薬物動態学的もしくは薬力学的モニタリングを必要とせずに、所望の曲線を近 似することができる。しかしながら、周期的な血漿中濃度測定を行うことにより 、モデルをより正確なものにし、注入速度の更なる調節を可能にするであろう。 上記の方法に従うと、次のような平均血漿中濃度が得られる：投与期間の開始 の約6時間後の平均血漿中濃度が約1〜約28ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約12時 間後の平均血漿中濃度が約14〜約74ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約24時間後の 平均血漿中濃度が約30〜約161ｐｇ/ｍｌ投与期間の開始の約36時間後の平均血漿 中濃度が約51〜約188ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約48時間後の平均血漿中濃度 が約62〜約264ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約60時間後の平均血漿中濃度が約79 〜約246ｐｇ/ｍｌ投与 期間の開始の約72時間後の平均血漿中濃度が約85〜約263ｐｇ/ｍｌ、投与期間の 開始の約96時間後の平均血漿中濃度が約92〜約263ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の 約120時間後の平均血漿中濃度が約94〜約263ｐｇ/ｍｌ、投与期間の開始の約144 時間後の平均血漿中濃度が約86〜約243ｐｇ/ｍｌ投与期間の開始の約168時間後 の平均血漿中濃度が約77〜約210ｐｇ/ｍｌ（投与期間が7日間の場合）。 本発明の範囲から逸脱することなく、当業者により本発明に種々の変更を加え ることが可能であることは容易に理解されるであろう。例えば、多種多様な経皮 送達用品を利用して、本明細書に記載の相対放出速度および血漿レベルを得るこ とが可能である。更に、特定の患者集団に対して、投与期間内の特定の指定時刻 における血漿中濃度の平均値を、本明細書中に記載の対応する時刻における血漿 中濃度範囲から変化させることも可能である。このような自明な変更は、添付の 請求の範囲内にあると考える。

【手続補正書】 【提出日】平成１２年１月２７日（２０００．１．２７） 【補正内容】 請求の範囲 １．ブプレノルフィンを活性成分として含む経皮送達用品をヒト患者の皮膚上に 適用して最初の３日間の投与期間にわたってブプレノルフィンの実質的に１ 次の血漿レベル増加を与え、これにより前記経皮送達システムの適用後約72 時間において約20ｐｇ/ｍｌ〜約1052pｇ/mlの平均血漿濃度を得、さらに少 なくとも２日間の追加の投与期間、前記経皮送達用品をヒト患者の皮膚上に 維持し、これにより前記少なくとも２日間の追加の投与期間にわたって約0. 3μｇ/時間〜約９μｇ/時間の平均相対放出速度が維持され、ヒト患者がそ の少なくとも２日の追加の投与期間を通じて痛覚消失を得ることを含む、ヒ ト患者の疼痛を治療する方法のための薬剤の製造におけるブプレノルフィン の使用。 ２．経皮送達システムを患者の皮膚上へ適用することでブプレノルフィンをヒト 患者に経皮投与し、前記経皮送達システムと患者の皮膚との接触を少なくと も５日間維持し、前記経皮送達システムが、投与期間の開始から投与期間 の開始後約72時間まで約３μｇ/時間〜約86μｇ/時間の平均相対放出速度を 維持してブプレノルフィンの実質的に１次の血漿レベル増加を与え、投与 期間の開始後約72時間から少なくとも５日間の投与期間の終了時まで約0.3 μｇ/時間〜約９μｇ/時間の平均相対放出速度を維持してブプレノルフィン の実質的に０次の血漿レベル変動を与え、これにより以下の平均血漿濃度、 すなわち、 投与期間の開始後約６時間において約0.3〜約113ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約12時間において約3〜約296ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約24時間において約7〜約644ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約36時間において約13〜約753ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約48時間において約16〜約984ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約60時間において約20〜約984ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約72時間において約20〜約1052ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 を得、 その後少なくとも次の48時間にわたって約19〜約1052ｐｇ/ｍｌの平均血漿 濃度が維持されるようにブプレノルフィンを投与する ことを含む、ヒト患者の疼痛を治療する方法のための薬剤の製造におけるブ プレノルフィンの使用。 ３．以下の平均血漿濃度、すなわち、 投与期間の開始後約96時間において約23〜約1052ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約120時間において約23〜約1052ｐｇ/ｍｌの平均血漿 濃度、 投与期間の開始後約144時間において約22〜約970ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、及び 投与期間の開始後約168時間において約19〜約841ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 が維持されるように、ブプレノルフィン経皮送達システムと患者の皮膚との 接触を維持することをさらに含む、請求項２に記載の使用。 ４．以下の平均血漿濃度、すなわち、 投与期間の開始後約６時間において約1〜約28ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約12時間において約14〜約74ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約24時間において約30〜約161ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約36時間において約51〜約188ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約48時間において約62〜約246ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約60時間において約79〜約246ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約72時間において約85〜約263ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 が得られるように、ブプレノルフィン経皮送達システムと患者の皮膚との接 触を維持し、 その後少なくとも次の48時間にわたつて約77〜約263ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度が維持されるようにブプレノルフィンを投与する ことをさらに含む、請求項２に記載の使用。 ５．以下の平均血漿濃度、すなわち、 投与期間の開始後約96時間において約92〜約263ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約120時間において約94〜約263ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約144時間において約86〜約243ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、及び 投与期間の開始後約168時間において約77〜約210ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 が維持されるように、ブプレノルフィン経皮送達システムと患者の皮膚との 接触を維持することをさらに含む、請求項４に記載の使用。 ６．以下の平均血漿濃度、すなわち、 投与期間の開始後約６時間において約0.3〜約７ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約12時間において約4〜約19ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度、 投与期間の開始後約24時間において約7〜約40ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度、 投与期間の開始後約36時間において約13〜約47ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約48時間において約16〜約62ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約60時間において約20〜約62ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約72時間において約21〜約66ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 が得られるように、ブプレノルフィン経皮送達システムと患者の皮膚との接 触を維持し、 その後少なくとも次の48時間にわたって約19〜約66ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度が維持されるようにブプレノルフィンを投与する ことをさらに含む、請求項２に記載の使用。 ７．以下の平均血漿濃度、すなわち、 投与期間の開始後約96時間において約23〜約66ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約120時間において約23〜約66ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約144時間において約22〜約61ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 及び 投与期間の開始後約168時間において約19〜約53ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 が維持されるように、ブプレノルフィン経皮送達システムと患者の皮膚との 接触を維持することをさらに含む、請求項６に記載の使用。 ８．以下の平均血漿濃度、すなわち、 投与期間の開始後約６時間において約0.7〜約14ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約12時間において約7〜約37ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度、 投与期間の開始後約24時間において約15〜約80ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約36時間において約25〜約94ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約48時間において約31〜約123ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約60時間において約40〜約123ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約72時間において約42〜約132ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 が得られるように、ブプレノルフィン経皮送達システムと患者の皮膚との接 触を維持し、 その後少なくとも次の48時間にわたって約38〜約132ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度が維持されるようにブプレノルフィンを投与する ことをさらに含む、請求項２に記載の使用。 ９．以下の平均血漿濃度、すなわち、 投与期間の開始後約96時間において約46〜約132ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約120時間において約47〜約132ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約144時間において約43〜約121ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、及び 投与期間の開始後約168時間において約38〜約105ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 が維持されるように、ブプレノルフィン経皮送達システムと患者の皮膚との 接触を維持することをさらに含む、請求項８に記載の使用。 10．以下の平均血漿濃度、すなわち、 投与期間の開始後約６時間において約3〜約57ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度、 投与期間の開始後約12時間において約28〜約148ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約24時間において約59〜約322ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約36時間において約102〜約377ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約48時間において約124〜約492ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約60時間において約159〜約492ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約60時間において約169〜約526ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 が得られるように、ブプレノルフィン経皮送達システムと患者の皮膚との接 触を維持し、 その後少なくとも次の48時間にわたって約153〜約526ｐｇ/ｍｌの平均血漿 濃度が維持されるようにブプレノルフィンを投与する ことをさらに含む、請求項２に記載の使用。 11．以下の平均血漿濃度、すなわち、 投与期間の開始後約96時間において約184〜約526ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約120時間において約187〜約526ｐｇ/ｍｌの平均血漿 濃度、 投与期間の開始後約144時間において約173〜約485ｐｇ/ｍｌの平均血漿 濃度、 投与期間の開始後約168時間において約153〜約420ｐｇ/ｍｌの平均血漿 濃度、 が維持されるように、ブプレノルフィン経皮送達システムと患者の皮膚との 接触を維持することをさらに含む、請求項10に記載の使用。 12．以下の平均血漿濃度、すなわち、 投与期間の開始後約６時間において約4〜約85ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度、 投与期間の開始後約12時間において約42〜約222ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約24時間において約89〜約483ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約36時間において約152〜約565ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約48時間において約186〜約738ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約60時間において約238〜約738ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約72時間において約254〜約789ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 が得られるように、ブプレノルフィン経皮送達システムと患者の皮膚との接 触を維持し、 その後少なくとも次の48時間にわたって約230〜約789ｐｇ/ｍｌの平均血漿 濃度が維持されるようにブプレノルフィンを投与する ことをさらに含む、請求項２に記載の使用。 13．以下の平均血漿濃度、すなわち、 投与期間の開始後約96時間において約276〜約789ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約120時間において約281〜約789ｐｇ/ｍｌの平均血漿 濃度、 投与期間の開始後約144時間において約259〜約727ｐｇ/ｍｌの平均血漿 濃度、 投与期間の開始後約168時間において約230〜約630ｐｇ/ｍｌの平均血漿 濃度、 が維持されるように、ブプレノルフィン経皮送達システムと患者の皮膚との 接触を維持することをさらに含む、請求項12に記載の使用。 14．以下の平均血漿濃度、すなわち、 投与期間の開始後約６時間において約5〜約113ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約12時間において約55〜約296ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約24時間において約118〜約644ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約36時間において約203〜約753ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約48時間において約247〜約984ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約60時間において約317〜約984ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約72時間において約339〜約1052ｐｇ/ｍｌの平均血漿 濃度、 が得られるように、ブプレノルフィン経皮送達システムと患者の皮膚との接 触を維持し、 その後少なくとも次の48時間にわたつて約306〜約1052ｐｇ/ｍｌの平均血 漿濃度が維持されるようにブプレノルフィンを投与する ことをさらに含む、請求項２に記載の使用。 15．以下の平均血漿濃度、すなわち、 投与期間の開始後約96時間において約369〜約1052ｐｇ/ｍｌの平均血漿 濃度、 投与期間の開始後約120時間において約374〜約1052ｐｇ/ｍｌの平均血漿 濃度、 投与期間の開始後約144時間において約346〜約970ｐｇ/ｍｌの平均血漿 濃度、 投与期間の開始後約168時間において約306〜約841ｐｇ/ｍｌの平均血漿 濃度、 が維持されるように、ブプレノルフィン経皮送達システムと患者の皮膚との 接触を維持することをさらに含む、請求項14に記載の使用。 16．投与期間にわたつて以下の平均相対放出速度、すなわち、 投与期間の開始から投与期間の開始後約72時間まで約３μｇ/時間〜約86 μｇ/時間の平均相対放出速度、及び 投与期間の開始後約72時間から投与期間の終了時まで約0.3μｇ/時間〜 約９μｇ/時間の平均相対放出速度、 が得られるようにブプレノルフィンをヒト患者に経皮投与することを含む、 ヒト患者の疼痛を治療する方法のための薬剤の製造におけるブプレノルフィ ンの使用。 17．以下の平均相対放出速度、すなわち、 投与期間の開始から投与期間の開始後約72時間まで約３μｇ/時間〜約５ μｇ/時間の平均相対放出速度、及び 投与期間の開始後約72時間から投与期間の終了時まで約0.3μｇ/時間〜 約0.6μｇ/時間の平均相対放出速度、 を投与期間にわたって得る、請求項16に記載の使用。 18．以下の平均相対放出速度、すなわち、 投与期間の開始から投与期間の開始後約72時間まで約６μｇ/時間〜約11 μｇ/時間の平均相対放出速度、及び 投与期間の開始後約72時間から投与期間の終了時まで約0.7μｇ/時間〜 約１μｇ/時間の平均相対放出速度、 を投与期間にわたって得る、請求項16に記載の使用。 19．以下の平均相対放出速度、すなわち、 投与期間の開始から投与期間の開始後約72時間まで約13μｇ/時間〜約 21μｇ/時間の平均相対放出速度、及び 投与期間の開始後約72時間から投与期間の終了時まで約１μｇ/時間〜約 ２μｇ/時間の平均相対放出速度、 を投与期間にわたって得る、請求項16に記載の使用。 20．以下の平均相対放出速度、すなわち、 投与期間の開始から投与期間の開始後約72時間まで約26μｇ/時間〜約 43μｇ/時間の平均相対放出速度、及び 投与期間の開始後約72時間から投与期間の終了時まで約３μｇ/時間〜約 ４μｇ/時間の平均相対放出速度、 を投与期間にわたって得る、請求項16に記載の使用。 21．以下の平均相対放出速度、すなわち、 投与期間の開始から投与期間の開始後約72時間まで約39μｇ/時間〜約 64μｇ/時間の平均相対放出速度、及び 投与期間の開始後約72時間から投与期間の終了時まで約４μｇ/時間〜約 ７μｇ/時間の平均相対放出速度、 を投与期間にわたって得る、請求項16に記載の使用。 22．以下の平均相対放出速度、すなわち、 投与期間の開始から投与期間の開始後約72時間まで約51μｇ/時間〜約 86μｇ/時間の平均相対放出速度、及び 投与期間の開始後約72時間から投与期間の終了時まで約５μｇ/時間〜約 ９μｇ/時間の平均相対放出速度、 を投与期間にわたって得る、請求項16に記載の使用。 23．ブプレノルフィンを活性成分として含む経皮送達システムをヒト患者の皮 膚上に適用して最初の３日間の投与期間にわたってブプレノルフィンの実 質的に１次の血漿レベル増加与え、これにより前記経皮送達システムの適 用後約72時間において約21ｐｇ/ｍｌ〜約1052ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度を得 、さらに少なくとも２日間の追加の投与期間、前記経皮送達システムをヒト 患者の皮膚上に維持し、これによりその少なくとも２日の追加の投与期間 にわたって約0.3μｇ/時間〜約９μｇ/時間の平均相対放出速度が維持され 、ヒト患者がその少なくとも２日の追加の投与期間を通じて痛覚消失を得る ことを含む、ヒト患者の疼痛を治療する方法のための薬剤の製造におけるブ プレノルフィンの使用。 24．前記経皮送達システムの適用後約72時間において得られる平均血漿濃度が 約85ｐｇ/ｍｌ〜約263ｐｇ/ｍｌであり、少なくとも２日の追加の投与期間 にわたって維持される平均相対放出速度が約13μｇ/時間〜約21μｇ/時間で ある請求項23に記載の使用。 25．前記経皮送達システムの適用後約72時間において得られる平均血漿濃度が 約20ｐｇ/ｍｌ〜約66ｐｇ/ｍｌであり、少なくとも２日の追加の投与期間に わたって維持される平均相対放出速度が約0.3μｇ/時間〜約0.6μｇ/時間で ある請求項23に記載の使用。 26．前記経皮送達システムの適用後約72時間において得られる平均血漿濃度が 約42ｐｇ/ｍｌ〜約132ｐｇ/ｍｌであり、少なくとも２日の追加の投与期間 にわたって維持される平均相対放出速度が約0.7μｇ/時間〜約１μｇ/時間 である請求項23に記載の使用。 27．前記経皮送達システムの適用後約72時間において得られる平均血漿濃度が 約169ｐｇ/ｍｌ〜約526ｐｇ/ｍｌであり、少なくとも２日の追加の投与期間 にわたって維持される平均相対放出速度が約２μｇ/時間〜約４μｇ/時間で ある請求項23に記載の使用。 28．前記経皮送達システムの適用後約72時間において得られる平均血漿濃度が 約254ｐｇ/ｍｌ〜約789ｐｇ/ｍｌであり、少なくとも２日の追加の投与期間 にわたって維持される平均相対放出速度が約４μｇ/時間〜約７μｇ/時間で ある請求項23に記載の使用。 29．前記経皮送達システムの適用後約72時間において得られる平均血漿濃度が 約339ｐｇ/ｍｌ〜約1052ｐｇ/ｍｌであり、少なくとも２日の追加の投与期 間にわたって維持される平均相対放出速度が約５μｇ/時間〜約９μｇ/時間 である請求項23に記載の使用。 30．前記経皮送達システムが患者の皮膚に適用され、少なくとも５日間該経皮 送達システムと患者の皮膚との接触が維持される請求項1〜29のいずれか に記載の使用。 31．投与期間の終了時にブプレノルフィンの約68％〜約95％が経皮送達システ ムに含まれる請求項30に記載の使用。 32．Tmaxが経皮送達システムの適用後約３日〜約５日で生じる請求項30に記 載の使用。 33．ブプレノルフィンを含む経皮送達システムをヒト患者の皮膚上に適用し、３ 日間の投与期間にわたって該経皮送達システムの皮膚への接触を維持するこ とによるオピオイド嗜癖のヒト患者を治療する方法のための薬剤の製造にお けるブプレノルフィンの使用であって、前記経皮送達システムが前記３日 間の投与期間の終了時に約1000ｐｇ/ｍｌ〜約10,000ｐｇ/ｍｌの血漿濃度を 与え、 前記経皮送達システムが前記３日間の投与期間後の少なくとも2〜約５日の 追加の投与期間、前記患者の皮膚との接触が維持され、これによりその追加 の投与期間にわたってヒト患者が前記経皮ブプレノルフィン送達システムか らオピオイド嗜癖の有効な治療を受け続けるものである前記使用。 34．最初の３日間の投与期間の終了時の血漿濃度が約5000ｐｇ/ｍｌ〜約8,000 ｐｇ/ｍｌである請求項33に記載の使用。 35．ブプレノルフィンを含む経皮送達システムをヒト忠者の皮膚上に適用し、３ 日間の投与期間にわたって該経皮送達システムの皮膚への接触を維持するこ とによる中程度から重篤な疼痛を有するヒト患者を治療する方法のための薬 剤の製造におけるブプレノルフィンの使用であって、前記経皮送達システム が適当な相対放出速度を維持して約３日間だけヒト患者に有効な痛覚消失 を与えるのに十分なブプレノルフィンの量を含み、前記経皮送達システムは 前記３日間の投与期間の後の少なくとも2〜約６日の追加の投与期間、前記 ヒト患者の皮膚への接触が維持され、これによりヒト患者が有効な痛覚消失 を受け続けるものである前記使用。 36．オピオイドを含む経皮送達システムをヒト患者の皮膚上に適用し、３日間の 投与期間にわたって該経皮送達システムの皮膚への接触を維持することによ る中程度から重篤な疼痛を有するヒト患者を治療する方法のための薬剤の製 造におけるオピオイドの使用であって、前記経皮送達システムが適当な相対 放出速度を維持して約３日間だけヒト患者に有効な痛覚消失を与えるのに 十分なオピオイドの量を含み、前記経皮送達システムは前記３日間の投与 期間の後の少なくとも2〜約６日の追加の投与期間、前記ヒト患者の皮膚へ の接触が維持され、これにより前記追加の投与期間、ヒト患者が有効な痛覚 消失を受け続けるものである前記使用。 37．オピオイドを含む経皮送達システムをヒト患者の皮膚上に適用し、３日間の 投与期間にわたって該経皮送達システムの皮膚への接触を維持することによるオ ピオイド嗜癖のヒト患者を治療する方法のための薬剤の製造におけるオピオイド の使用であって、前記経皮送達システムが前記３日間の投与期間中にヒト患者が 経皮オピオイド送達システムからオピオイド嗜癖の有効な治療を受けるオピオイ ドの量を含み、前記経皮送達システムが前記３日間の投与期間後の少なくとも2 〜約５日の追加の投与期間、前記患者の皮膚との接触が維持され、これによりそ の追加の投与期間にわたってヒト患者が前記経皮オピオイド送達システムからオ ピオイド嗜癖の有効な治療を受け続けるものである前記使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ロバート，エフ．カイコ アメリカ合衆国 06883 コネチカット州, ウェストン，ノーフィールド ウッズ ロ ード 10

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ブプレノルフィンを活性成分として含み、３日間の投与期間にわたってブプ レノルフィンの１次放出速度を与える経皮送達用品を患者の皮膚上に適用し 、これにより約20ｐｇ/ｍｌ〜約1052ｐｇ/ｍｌの最大血漿濃度を得、さらに 少なくとも２日間の追加の投与期間、前記経皮送達用品を患者の皮膚上に維 持し、その間前記経皮送達用品が実質的に０次動態を示し、患者がその少な くとも２日の追加の投与期間を通じて痛覚消失を得ることを含む、ヒトの疼 痛を有効に治療する方法のための薬剤の製造におけるブプレノルフィンの使 用。 ２．72時間の投与期間にわたって以下の平均血漿濃度、すなわち、 投与期間の開始後約６時間において約0.3〜約113ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約12時間において約3〜約296ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約24時間において約7〜約644ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約36時間において約13〜約753ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約48時間において約16〜約984ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約60時間において約20〜約984ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約72時間において約20〜約1052ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 が得られるようにヒト患者にブプレノルフィンを投与し、 その後少なくとも次の48時間にわたって約19〜約1052ｐｇ/ｍｌの平均血漿 濃度が維持されるようにブプレノルフィンを投与する ことを含む、ヒトの疼痛を有効に治療する方法のための薬剤の製造における ブプレノルフインの使用。 ３．以下の平均血漿濃度、すなわち、 投与期間の開始後約96時間において約23〜約1052ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約120時間において約23〜約1052ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約144時間において約22〜約970ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、及び 投与期間の開始後約168時間において約19〜約841ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 が維持されるようにブプレノルフィンを投与することをさらに含む、請求項 ２に記載の薬剤。 ４．72時間の投与期間にわたって以下の平均血漿濃度、すなわち、 投与期間の開始後約６時間において約1〜約28ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度、 投与期間の開始後約12時間において約14〜約74ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約24時間において約30〜約161ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約36時間において約51〜約188ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約48時間において約62〜約246ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約60時間において約79〜約246ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約72時間において約85〜約263ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 が得られるようにヒト患者に投与され、 その後少なくとも次の48時間にわたって約77〜約263ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度が維持されるようにブプレノルフィンが投与される、請求項２に記載の薬 剤。 ５．以下の平均血漿濃度、すなわち、 投与期間の開始後約96時間において約92〜約263ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約120時間において約94〜約263ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約144時間において約86〜約243ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、及び 投与期間の開始後約168時間において約77〜約210ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 が維持されるようにブプレノルフィンを投与することをさらに含む、請求項 ４に記載の薬剤。 ６．72時間の投与期間にわたって以下の平均血漿濃度、すなわち、 投与期間の開始後約６時間において約0.3〜約7ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約12時間において約4〜約19ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度、 投与期間の開始後約24時間において約7〜約40ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度、 投与期間の開始後約36時間において約13〜約47ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約48時間において約16〜約62ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約60時間において約20〜約62ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約72時間において約21〜約66ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 が得られるようにヒト患者に投与され、 その後少なくとも次の48時間にわたって約19〜約66ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度が維持されるようにブプレノルフィンが投与される、請求項２に記載の薬 剤。 ７．以下の平均血漿濃度、すなわち、 投与期間の開始後約96時間において約23〜約66ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約120時間において約23〜約66ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約144時間において約22〜約61ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 及び 投与期間の開始後約168時間において約19〜約53ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 が維持されるようにブプレノルフィンを投与することをさらに含む、請求項 ６に記載の薬剤。 ８．72時間の投与期間にわたって以下の平均血漿濃度、すなわち、 投与期間の開始後約６時間において約0.7〜約14ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約12時間において約7〜約37ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度、 投与期間の開始後約24時間において約15〜約80ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約36時間において約25〜約94ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約48時間において約31〜約123ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約60時間において約40〜約123ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約72時間において約42〜約132ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 が得られるようにヒト患者に投与され、 その後少なくとも次の48時間にわたつて約38〜約132ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度が維持されるようにブプレノルフィンが投与される、請求項２に記載の薬 剤。 ９．以下の平均血漿濃度、すなわち、 投与期間の開始後約96時間において約46〜約132ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約120時間において約47〜約132ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約144時間において約43〜約121ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、及び 投与期間の開始後約168時間において約38〜約105ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 が維持されるようにブプレノルフィンを投与することをさらに含む、請求項 ８に記載の薬剤。 10．72時間の投与期間にわたって以下の平均血漿濃度、すなわち、 投与期間の開始後約６時間において約3〜約57ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度、 投与期間の開始後約12時間において約28〜約148ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約24時間において約59〜約322ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約36時間において約102〜約377ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約48時間において約124〜約492ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約60時間において約159〜約492ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約60時間において約169〜約526ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 が得られるようにヒト患者に投与され、 その後少なくとも次の48時間にわたって約153〜約526ｐｇ/ｍｌの平均血漿 濃度が維持されるようにブプレノルフィンが投与される、請求項２に記載の 薬剤。 11．以下の平均血漿濃度、すなわち、 投与期間の開始後約96時間において約184〜約526ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約120時間において約187〜約526ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約144時間において約173〜約485ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約168時間において約153〜約420ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 が維持されるようにブプレノルフィンを投与することをさらに含む、請求項 10に記載の薬剤。 12．72時間の投与期間にわたって以下の平均血漿濃度、すなわち、 投与期間の開始後約６時間において約4〜約85ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度、 投与期間の開始後約12時間において約42〜約222ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約24時間において約89〜約483ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約36時間において約152〜約565ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約48時間において約186〜約738ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約60時間において約238〜約738ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約72時間において約254〜約789ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 が得られるようにヒト患者に投与され、 その後少なくとも次の48時間にわたって約230〜約789ｐｇ/ｍｌの平均血漿 濃度が維持されるようにブプレノルフィンが投与される、請求項２に記載の 薬剤。 13．以下の平均血漿濃度、すなわち、 投与期間の開始後約96時間において約276〜約789ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約120時間において約281〜約789ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約144時間において約259〜約727ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約168時間において約230〜約630ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 が維持されるようにブプレノルフィンを投与することをさらに含む、請求項 12に記載の薬剤。 14．72時間の投与期間にわたって以下の平均血漿濃度、すなわち、 投与期間の開始後約６時間において約5〜約113ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約12時間において約55〜約296ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度 、 投与期間の開始後約24時間において約118〜約644ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約36時間において約203〜約753ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約48時間において約247〜約984ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約60時間において約317〜約984ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約72時間において約339〜約1052ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 が得られるようにヒト患者に投与され、 その後少なくとも次の48時間にわたって約306〜約1052ｐｇ/ｍｌの平均血漿 濃度が維持されるようにブプレノルフィンが投与される、請求項２に記載の 薬剤。 15．以下の平均血漿濃度、すなわち、 投与期間の開始後約96時間において約369〜約1052ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約120時間において約374〜約1052ｐｇ/ｍｌの平均血漿 濃度、 投与期間の開始後約144時間において約346〜約970ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 投与期間の開始後約168時間において約306〜約841ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃 度、 が維持されるようにブプレノルフィンを投与することをさらに含む、請求項 14に記載の薬剤。 16．投与期間にわたって以下の平均相対放出速度、すなわち、 投与期間の開始から投与期間の開始後約72時間まで約３μｇ/時間〜約86 μｇ/時間の平均相対放出速度、及び 投与期間の開始後約72時間から投与期間の終了時まで約0.3μｇ/時間〜 約９μｇ/時間の平均相対放出速度、 が得られるようにブプレノルフィンをヒト患者に経皮投与することを含む、 ヒトの疼痛を有効に治療する方法のための薬剤の製造におけるブプレノルフ ィンの使用。 17．以下の平均相対放出速度、すなわち、 投与期間の開始から投与期間の開始後約72時間まで約３μｇ/時間〜約５ μｇ/時間の平均相対放出速度、及び 投与期間の開始後約72時間から投与期間の終了時まで約0.3μｇ/時間〜 約0.6μｇ/時間の平均相対放出速度、 を投与期間にわたって得る、請求項16に記載の薬剤。 18．以下の平均相対放出速度、すなわち、 投与期間の開始から投与期間の開始後約72時間まで約６μｇ/時間〜約11 μｇ/時間の平均相対放出速度、及び 投与期間の開始後約72時間から投与期間の終了時まで約0.7μｇ/時間〜 約１μｇ/時間の平均相対放出速度、 を投与期間にわたって得る、請求項16に記載の薬剤。 19．以下の平均相対放出速度、すなわち、 投与期間の開始から投与期間の開始後約72時間まで約13μｇ/時間〜約 21μｇ/時間の平均相対放出速度、及び 投与期間の開始後約72時間から投与期間の終了時まで約１μｇ/時間〜約 ２μｇ/時間の平均相対放出速度、 を投与期間にわたって得る、請求項16に記載の薬剤。 20．以下の平均相対放出速度、すなわち、 投与期間の開始から投与期間の開始後約72時間まで約26μｇ/時間〜約 43μｇ/時間の平均相対放出速度、及び 投与期間の開始後約72時間から投与期間の終了時まで約３μｇ/時間〜約 ４μｇ/時間の平均相対放出速度、 を投与期間にわたって得る、請求項16に記載の薬剤。 21．以下の平均相対放出速度、すなわち、 投与期間の開始から投与期間の開始後約72時間まで約39μｇ/時間〜約 64μｇ/時間の平均相対放出速度、及び 投与期間の開始後約72時間から投与期間の終了時まで約４μｇ/時間〜約 ７μｇ/時間の平均相対放出速度、 を投与期間にわたって得る、請求項16に記載の薬剤。 22．以下の平均相対放出速度、すなわち、 投与期間の開始から投与期間の開始後約72時間まで約51μｇ/時間〜約 86μｇ/時間の平均相対放出速度、及び 投与期間の開始後約72時間から投与期間の終了時まで約５μｇ/時間〜約 ９μｇ/時間の平均相対放出速度、 を投与期間にわたって得る、請求項16に記載の薬剤。 23．ブプレノルフィンを活性成分として含み、最初の３日間の投与期間にわたっ て１次薬物動態を示す形態でブプレノルフィンを放出する経皮送達用品を患 者の皮膚上に適用し、これにより前記経皮送達用品の適用後約72時間にお いて約21ｐｇ/ｍｌ〜約1052ｐｇ/ｍｌの平均血漿濃度を得、さらに少なくと も２日間の追加の投与期間、前記経皮送達用品を患者の皮膚上に維持し、そ の間前記経皮送達用品が０次薬剤動態を示す形態でブプレノルフィンを放出 し、その少なくとも２日の追加の投与期間にわたって約0.3μｇ/時間〜約９ μｇ/時間の平均相対放出速度が維持され、患者がその少なくとも２日の追 加の投与期間を通じて痛覚消失を得ることを含む、ヒトの疼痛を有効に治療 する方法のための薬剤の製造におけるブプレノルフィンの使用。 24．前記経皮送達用品の適用後約72時間において得られる平均血漿濃度が約85 ｐｇ/ｍｌ〜約263ｐｇ/ｍｌであり、少なくとも２日の追加の投与期間にわ たって維持される平均相対放出速度が約13μｇ/時間〜約21μｇ/時間である 請求項23に記載の薬剤。 25．前記経皮送達用品の適用後約72時間において得られる平均血漿濃度が約20 ｐｇ/ｍｌ〜約66ｐｇ/ｍｌであり、少なくとも２日の追加の投与期間にわた って維持される平均相対放出速度が約0.3μｇ/時間〜約0.6μｇ/時間である 請求項23に記載の薬剤。 26．前記経皮送達用品の適用後約72時間において得られる平均血漿濃度が約42 ｐｇ/ｍｌ〜約132ｐｇ/ｍｌであり、少なくとも２日の追加の投与期間にわ たって維持される平均相対放出速度が約0.7μｇ/時間〜約１μｇ/時間であ る請求項23に記載の薬剤。 27.前記経皮送達用品の適用後約72時間において得られる平均血漿濃度が約169 ｐｇ/ｍｌ〜約526ｐｇ/ｍｌであり、少なくとも２日の追加の投与期間にわ たって維持される平均相対放出速度が約２μｇ/時間〜約４μｇ/時間である 請求項23に記載の薬剤。 28.前記経皮送達用品の適用後約72時間において得られる平均血漿濃度が約254 ｐｇ/ｍｌ〜約789ｐｇ/ｍｌであり、少なくとも２日の追加の投与期間にわ たって維持される平均相対放出速度が約４μｇ/時間〜約７μｇ/時間である 請求項23に記載の薬剤。 29.前記経皮送達用品の適用後約72時間において得られる平均血漿濃度が約339 ｐｇ/ｍｌ〜約1052ｐｇ/ｍｌであり、少なくとも２日の追加の投与期間にわ たって維持される平均相対放出速度が約５μｇ/時間〜約９μｇ/時間である 請求項23に記載の薬剤。 30．経皮用薬剤製剤、持続注入用薬剤製剤、及び経皮薬剤製剤及び持続注入用薬 剤製剤の併用からなる群から選択される請求項1〜22のいずれかに記載の薬 剤。 31．患者の皮膚に適用される経皮送達用品であって、少なくとも５日間該経皮送 達用品と患者の皮膚との接触が維持される請求項1〜29のいずれかに記載の 薬剤。 32.投与期間の終了時にブプレノルフィンの約68％〜約95％が経皮送達用品に含 まれる請求項31に記載の薬剤。 33．Tmaxが経皮送達システムの適用後約３日〜約５日で生じる請求項31に記 載の薬剤。 34．ブプレノルフィンを含む経皮送達用品を患者の皮膚上に適用し、３日間の投 与期間にわたって該経皮送達用品の皮膚への接触を維持することによるオピ オイド嗜癖のヒト患者を治療する方法のための薬剤の製造におけるブプレノ ルフィンの使用であって、前記経皮送達用品が適当な相対放出速度を維持し て前記３日間の投与期間の終了時に約1000ｐｇ/ｍｌ〜約10,000ｐｇ/ｍｌの 血漿濃度を与えるのに十分なブプレノルフィンの量を含み、前記経皮送達用 品が前記３日間の投与期間後の少なくともさらに２〜約５日間、前記患者の 皮膚との接触が維持され、その投与期間中、患者が前記経皮ブプレノルフィ ン送達用品からオピオイド嗜癖の有効な治療を受け続けるものである前記使 用。 35．３日間の投与期間の終了時の血漿濃度が約5000ｐｇ/ｍｌ〜約8,000ｐｇ/ｍ ｌである請求項34に記載の薬剤。 36．ブプレノルフィンを含む経皮送達用品を患者の皮膚上に適用し、３日間の投 与期間にわたって該経皮送達用品の皮膚への接触を維持することによる中程 度から重篤な疼痛を有するヒト患者を治療する方法のための薬剤の製造にお けるブプレノルフィンの使用であって、前記経皮送達用品が適当な相対放出 速度を維持して約３日間だけ患者に有効な痛覚消失を与えるのに十分なブプ レノルフィンの量を含み、前記経皮送達用品は前記３日間の投与期間の後の 少なくとも2〜約６日間、前記患者の皮膚への接触が維持され、患者が有効 な痛覚消失を受け続けるものである前記使用。