CZ300999A3 - Použití buprenorphinu pro výrobu farmaceutického prostředku - Google Patents
Použití buprenorphinu pro výrobu farmaceutického prostředku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300999A3 CZ300999A3 CZ19993009A CZ300999A CZ300999A3 CZ 300999 A3 CZ300999 A3 CZ 300999A3 CZ 19993009 A CZ19993009 A CZ 19993009A CZ 300999 A CZ300999 A CZ 300999A CZ 300999 A3 CZ300999 A3 CZ 300999A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- administration
- hours
- initiation
- plasma concentration
- buprenorphine
- Prior art date
Links
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 title claims abstract description 354
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 title claims abstract description 352
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims abstract description 349
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 claims abstract description 73
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 67
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 46
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims abstract description 43
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 239
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 193
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 48
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 30
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 18
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 claims description 6
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims description 6
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 6
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 claims description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 5
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 claims 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 75
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 description 43
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 24
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 20
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 20
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 18
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 18
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 17
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 16
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 16
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 15
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 15
- -1 however Chemical compound 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 10
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 9
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 9
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 8
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 8
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 8
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N laevulinic acid Natural products CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 8
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 8
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 7
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 7
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 7
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 7
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 6
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 6
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 5
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 5
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 5
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YOYLLRBMGQRFTN-IOMBULRVSA-N Norbuprenorphine Chemical compound C([C@@H](NCC1)[C@]23CC[C@]4([C@H](C3)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)C3=CC=C(O)C5=C3[C@@]21[C@H]4O5 YOYLLRBMGQRFTN-IOMBULRVSA-N 0.000 description 4
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 4
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 3
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 3
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 3
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- UAIXRPCCYXNJMQ-RZIPZOSSSA-N buprenorphine hydrochlorie Chemical class [Cl-].C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)C[NH+]2CC1CC1 UAIXRPCCYXNJMQ-RZIPZOSSSA-N 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 3
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 3
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 3
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 3
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 3
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 3
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 3
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 3
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121954 Opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 229960001889 buprenorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 230000000774 hypoallergenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N oleic acid oleyl ester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 2
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQJMAIZOEPPELO-KYGIZGOZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-(2-hydroxy-5-methylhexan-2-yl)-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CO[C@]12CC[C@@]3(C[C@@H]1C(C)(O)CCC(C)C)[C@H]1Cc4ccc(O)c5O[C@@H]2[C@]3(CCN1CC1CC1)c45 VQJMAIZOEPPELO-KYGIZGOZSA-N 0.000 description 1
- WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N (2r,5s)-1-benzyl-2,5-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@@H]1CN[C@@H](C)CN1CC1=CC=CC=C1 WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SENMPMXZMGNQAG-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2,5-benzodioxocine-1,6-dione Chemical compound O=C1OCCOC(=O)C2=CC=CC=C12 SENMPMXZMGNQAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLLVZDVNHNWSDS-UHFFFAOYSA-N 4-methylidene-3,5-dioxabicyclo[5.2.2]undeca-1(9),7,10-triene-2,6-dione Chemical compound C1(C2=CC=C(C(=O)OC(=C)O1)C=C2)=O LLLVZDVNHNWSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000002572 Alpha-Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010068307 Alpha-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 241000121745 Anathallis radialis Species 0.000 description 1
- 102000006734 Beta-Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010087504 Beta-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000004709 Chlorinated polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004821 Contact adhesive Substances 0.000 description 1
- 229920001634 Copolyester Polymers 0.000 description 1
- XTJFFFGAUHQWII-UHFFFAOYSA-N Dibutyl adipate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCC(=O)OCCCC XTJFFFGAUHQWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 229920002614 Polyether block amide Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 1
- 229920002433 Vinyl chloride-vinyl acetate copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229940087828 buprenex Drugs 0.000 description 1
- 229940096521 buprenorphine 0.3 mg Drugs 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000001544 dysphoric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000010235 enterohepatic circulation Effects 0.000 description 1
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIHIPCDUFKZOSL-UHFFFAOYSA-N ethenyl(methyl)silicon Chemical compound C[Si]C=C HIHIPCDUFKZOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229920001038 ethylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229920006262 high density polyethylene film Polymers 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- UOBSVARXACCLLH-UHFFFAOYSA-N monomethyl adipate Chemical compound COC(=O)CCCCC(O)=O UOBSVARXACCLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBMRTYCHDPMBFN-UHFFFAOYSA-N monomethyl glutaric acid Chemical compound COC(=O)CCCC(O)=O IBMRTYCHDPMBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N octanoic acid ethyl ester Natural products CCCCCCCC(=O)OCC YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQABAALQCGKFFO-UHFFFAOYSA-N octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O SQABAALQCGKFFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001195 polyisoprene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000346 polystyrene-polyisoprene block-polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229940026235 propylene glycol monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 description 1
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000003106 tissue adhesive Substances 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000004072 triols Chemical class 0.000 description 1
- KJIOQYGWTQBHNH-UHFFFAOYSA-N undecanol Chemical compound CCCCCCCCCCCO KJIOQYGWTQBHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Předkládaný vynález se týká použití farmaceutického prostředku obsahujícího buprenorfin pro léčbu bolesti, při kterém je dosaženo prodlouženého účinku.
Dosavadní stav techniky
Cílem všech farmaceutických prostředků s prodlouženým uvolňováním je umožnit delší trvání farmakologických účinků po podání léku, než jsou účinky dosažené po podání stejného léku ve prostředku s okamžitým uvolňováním. Delší doba účinnosti má mnoho vlastních terapeutických výhod, které nejsou dosaženy při použití odpovídajících prostředků s okamžitým uvolňováním. Výhody prodloužené analgesie dosažené při použití orálních analgetických prostředků s prodlouženým uvolňováním jsou všeobecně známé a orální opiátové prostředky s prodlouženým uvolňováním jsou komerčně dostupné.
Prodloužená analgesie je zejména žádoucí u pacientů trpících střední až silnou bolestí, jako jsou například pacienti s nádorovým onemocněním. Dostupné orální prostředky mají trvání účinku například přibližně 12 hodin (a někdy 24 hodin), takže lék může být podáván pacientovi pouze jedenkrát až třikrát za den. Například morfin, který je považován za prototyp analgetika opiátového typu, byl připraven v orální prostředku s kontrolovaným uvolňováním, který se podává dvakrát denně (např,
MS Contin.1* tbl, které jsou komerčně dostupné od The Purdue Frederick Company).
Jiným přístupem pro dosažení prodlouženého uvolňování • · terapeuticky aktivního činidla jsou transdermální prostředky, jako jsou například transdermální náplasti. Obecně obsahuje transdermální náplast terapeuticky aktivní činidlo (například opiátové analgetikum), zásobník nebo matrici obsahující opiát nebo jinou aktivní složku a adhesivum, které umožňuje přichycení transdermálního prostředku na kůži, což umožní průnik aktivního činidla z prostředku přes kůži do těla pacienta. Po penetraci aktivního činidla přes kůži je léčivo absorbováno do krevního řečiště, kde se může projevit požadovaný farmakoterapeutický účinek, jako je například analgesie.
Byly navrženy prostředky pro transdermální podání, ve kterých je opiátové analgetikum aktivní složkou. Například, komerčně dostupným prostředkem pro transdermální podání obsahujícím opiátové analgetikum je DurogesicR (komerčně dostupný od Janssen Pharmaceutical; aktivní složkou je fentanyl). Udává se, že DurogesicR náplast poskytuje adekvátní analgesii po dobu 48 až 72 hodin (2 až 3 dnů).
Buprenorfin, částečně syntetický opiát, je také považován za vhodný pro prodlouženou analgesii. Ačkoliv byly v literatuře popsány jiné typy prostředků pro transdermální podání obsahujících opiátová analgetika (jako je fentanyl, uvedený výše), jsou transdermální prostředky obsahující buprenorfin zejména výhodné, jelikož buprenorfin je silné, částečně agonistické opiátové analgetikum s výhodnými terapeutickými vlastnostmi. Například, bupřenorfin je 5Ú - 100-krát účinější než morfin, ale má mnohem bezpečnější terapeutický index než morfin (viz Wallenstein S.L., et al., Crossovér Trials in Clinical Analgesis Assays: Studies of Buprenorfin and Morfin, Pharmacotherapy G(5): 225 - 235, 1986, zde uvedeno jako odkaz). Dále, částečný agonismus buprenorfinu je také výhodný pro léčbu závislostí na opiátech.
• 9
V literatuře je popsáno několik typů prostředků pro transdermální podání obsahujících buprenorfin. Viz například U.S. patent č. 5240711 (Hille et al.), U.S. patent č. 5225199 (Hidaka et al.), U.S. patent č. 5069909 (Sharma et al.), U.S. patent č. 4806341 (Chien et al.) a U.S. patent č. 5026556 (Drust et al.), které j sou zde všechny uvedeny j ako odkaz.
Buprenorfin má nízkou orální biologickou dostupnost a někteří odborníci soudí, že se podobá jiným narkotikům, která jsou návyková (viz například U.S. patent č. 5240711, Hille et al.) a která indukují toleranci (viz například U.S. patent č. 5613958, Kochinke et al.). Jak popisují Hille et al., odborníci soudí, že forma podání léčiv ovlivňuje riziko návyku a že vyšší než nezbytně nutné koncentrace v krvi bezprostředně po podání léku jako je buprenorfin, po kterých následuje prudký pokles koncentrací (což způsobuje zprvu euforii a potom neúčinnou léčbu bolesti), způsobí, že pacient očekává další dávku (což je označováno jako iatrogenní návyk). V případě buprenorfinu popisuje Hille et al., že kontinuální infuse je nejvýhodnějším způsobem podání bránícím iatrogennímu návyku tím, že umožňuje dosažení konstantních koncentrací v krvi; nicméně, kontinuální infuse vyžaduje kontrolu lékařem a zavedení kanyly (která může způsobit lokální zánět). Tento problém Hille et al. překonávají pomocí prostředků pro transdermální podání, které obsahují buprenorfin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a které uvolňují lék kontrolovaným způsobem po dobu nejméně 24 hodin a které zajišťují, že buprenorfin se nebude významně rozkládat při skladování transdermálního prostředku a které dále zajišťují to, že buprenorfin bude in vivo penetrovat přes kůži v dostatečném množství.
Kochinke et al. popisuj i transdermální prostředek pro kontrolované podání léků indukujících toleranci. Jako takový lék • · je zde uveden buprenorfin. Prostředek je navržen tak, aby byl lék podán přes kůži pacienta s troj fázovým profilem podání léku. V první fázi, která začíná s aplikací náplasti a končí 2-10 hodin po aplikaci náplasti, se dosáhnou plasmatické koncentrace léku.
Po této fázy následuje druhá fáze, ve které jsou udržovány terapeutické koncentrace léku v plasmě. Druhá fáze začíná 2-10 hodin po aplikaci náplasti a končí přibližně 8-18 hodin po aplikaci náplasti. Ve třetí fázi jsou udržovány plasmatické koncentrace léku nižší než terapeutické koncentrace, z důvodů vlastního složení náplasti a/nebo odstranění náplasti. Opodstatněním tohoto profilu podání léků, který popisuje Kochinke et al. je to, že počáteční vysoké plasmatické koncentrace mohou být účinější, pokud po nich následuje perioda snižující se koncentrace (pod terapeutické koncentrace), než když jsou plasmatické koncentrace udržovány na vyšších nebo nižších (t.j. sub-terapeutických) koncentracích během celého období aplikace. Při použití tohoto upraveného profilu se soudí, že nástupu tolerence na podaný lék může být zabráněno nebo může být tento nástup tolerance značně redukován.
I přes tyto pokroky v oboru existuje potřeba způsobů pro léčbu pacientů buprenorfinem, které by umožnily dosažení účinných analgetických koncentrací buprenorfinu po delší časové období za současné eliminace nebo minimalizace závislosti, tolerance a vedlejších účinků, což by znamenalo bezpečný a účinný způsob pro léčbu bolesti. Dále existuje potřeba prostředků pro transdermální podání obsahujících opiátová analgetika, výhodně buprenorfin, které by umožnily dosažení analgetických koncentrací buprenorfinu po dobu delší než je v současnosti v oboru používána, za současné eliminace nebo minimalizace závislosti, tolerance a vedlejších účinků, což by znamenalo bezpečný a účinný způsob pro léčbu bolesti.
« ·
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je způsob a farmaceutický prostředek (lék), který umožňuje dosažení redukovaných plasmatických koncentrací buprenorfin po delší dobu, než je možno dosáhnou při použití známých metod, za současného zachování účinné léčby bolesti.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je způsob a farmaceutický prostředek (lék) pro léčbu bolesti u pacientů, který obsahuje buprenorfin, který umožňuje dosažení delší a účinné kontroly bolesti a zároveň má výhodu redukovaných nežádoucích účinků, závislosti a tolerance, kde tyto jevy se vyskytují u pacientů s dlouhodobou terapií narkotiky jako je buprenorfin.
Ještě dalším předmětem předkládaného vynálezu je způsob a farmaceutický prostředek (lék) pro léčbu bolesti u pacientů, který využívá prostředek pro transdermální podání obsahujcící buprenorfin takovým způsobem, který maximalizuje intervaly dávek, t.j. dobu, po kterou je prostředek pro transdermální podání v kontaktu s kůží, a který minimalizuje plasmatické koncentrace léku u pacienta za překvapivé současné kontroly bolesti.
Ještě dalším předmětem předkládaného vynálezu je způsob a farmaceutický prostředek (lék) pro léčbu pacientů závislých na opiátech, ve kterém se postupně redukují plasmatické koncentrace opiátů u pacienta a zároveň se udržují účinné plasmatické koncentrace u těch pacientů, kteří mají být detoxifikováni.
V šbuladu s výše uvedenými předměty je vynález založen částečná na překvapivém zjištění, že účinné léčby bolesti je dosaženo při použití prostředku obsahujícího buprenorfin, který « ·
zvyšuje plasmatické koncentrace buprenorfinu během přibližně 3 dní (např. 72 hodin) podle kinetiky prvního řádu (t.j. jsou příznačné pro farmakokinetiku prvního řádu), a potom dochází k prodlouženému období alespoň 2 dnů (například 48 hodin), během kterého jsou plasmatické koncentrace buprenorfinu udržovány podle farmakokinetiky nultého řádu (t.j. jsou příznačné pro farmakokinetiku nultého řádu).
Vynález se dále týká použití buprenorfinu pro přípravu prostředku pro účinnou léčbu bolesti u lidí, při které je pacientům podán buprenorfin takovým způsobem, že během 72 hodinového intervalu mezi dávkami jsou dosaženy následující plasmatické koncentrace: průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 0,3 do přibližně 113 pg/ml v přibližně 6 hodině po zahájení podávání; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 3 do přibližně 296 pg/ml v přibližně 12 hodině po zahájení podávání; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 11 do přibližně 644 pg/ml v přibližně 24 hodině po zahájení podávání; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 13 do přibližně 630 pg/ml v přibližně 30 hodině po zahájení podávání; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 15 do přibližně 715 pg/ml v přibližně 36 hodině po zahájení podávání; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 20 do přibližně 984 pg/ml v přibližně 48 hodině po zahájení podávání; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 21 do přibližně 914 pg/ml v přibližně 60 hodině po zahájení podávání; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 24 do přibližně 850 pg/ml v přibližně 72 hodině po zahájení podávání; a potom podání buprenorfinu takovým způsobem, že průměrné plasmatické koncentrace mezi přibližně 19 a přibližně 850 pg/ml jsou udržovány po dobu alespoň dalších 48 hodin. V některých výhodných provedeních je interval mezi dávkami delší než 7 dnů.
• ·
Vynález se dále týká použití buprenorfinu při přípravě léku, ve kterém je buprenorfin obsažen v prostředku pro transdermální podání a který je po umístění na kůži schopen dodávat buprenorfin pacientovi po dobu 72 hodin takovou rychlostí, že jsou dosaženy maximální plasmatické koncentrace od přibližně 20 pg/ml do přibližně 850 pg/ml (podle dávky nutné pro udržení analgesie u určitého pacienta), kdy tento lék, pokud je ponechán na kůži pacienta po dobu alespoň dalších 24 hodin umožňuje dosažení plasmatické koncentrace buprenorfinu u pacienta vyšší než je minimální účinná koncentrace buprenorfinu, takže dochází během tohoto dalšího intervalu k účinné kontrole bolesti.
Vynález se dále týká použití buprenorfinu při přípravě léku pro účinnou léčbu bolesti u lidí, při které je buprenorfin podán transdermálně pacientům tak, že jsou dosaženy následující průměrné relativní rychlosti uvolňování: průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 3 /xg/h do přibližně 86 ^g/h po dobu od zahájení podávání do přibližně 72 hodiny; a průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 0,3 ^g/h do přibližně 9 Mg/h po dobu od přibližně 72 hodiny do alespoň 120 hodiny od zahájení aplikace. V některých výhodných provedeních je průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 0,3 /xg/h do přibližně 9 /xg/h udržována po dobu od přibližně 72 hodiny do alespoň 168 hodiny od zahájení aplikace.
Vynález se dále týká použití buprenorfinu při přípravě léku pro účinnou léčbu bolesti u lidí, při které je buprenorfin podán transdermálně pacientům tak, že jsou dosaženy průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně 3 gg/h do přibližně 86 /tg/h po dobu od zahájení podávání do přibližně 72 hodiny od aplikace prostředku pro transdermální podání a potom jsou dosaženy (buď za použití stejného prostředku pro transdermální podání nebo po odstranění prostředku a jeho nahrazení jiným prostředkem pro • · · · • · · · · · ·
transdermální podání) průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně 0,3 yg/h do přibližně 9 μg/h po dobu od přibližně 72 hodiny od aplikace do alespoň 120 hodiny od zahájení aplikace, a lépe alespoň do přibližně 168 hodiny od zahájení aplikace.
Předkládaný vynález popisuje použití buprenorfinu v prostředku pro transdermální podání navrženém tak, aby umožňoval dosažení analgesie po dobu přibližně 72 hodin, a který uvolňuje pří aplikaci na kůži lék dle farmakokinetiky prvního řádu během 72 hodinového období a dále má tu výhodu, že po prvních 72 hodinách dojde k výraznému snížení rychlosti uvolňování buprenorfinu, ale stále dochází k uvolňování relativně malého, ale dostatečného množství buprenorfinu pro udržení analgesie a požadované plasmatické koncentrace u pacienta po další časové období, například alespoň 48 hodin, pokud se prostředek pro transdermální podání ponechá v kontaktu s kůži pacienta po takový žádoucí časový interval, který může být 96-hodinový nebo delší.
Překvapivě bylo zjištěno, že takové prostředky pro transdermální podání vykazují po počátečních 72 hodinách uvolňování dle kinetiky nultého řádu a proto jsou schopné udržet účinné plasmatické koncentrace buprenorfinu po mnohem delší dobu, než bylo v oboru popsáno dříve. Nicméně, vynález také obsahuje použití prvního prostředku pro transdermální podání s požadovanou kinetikou prvního řádu a potom odstranění prvního prostředku pro transdermální podání a jeho nahrazení druhým prostředkem s požadovanou kinetikou nultého řádu na delší časové období (například alespoň 24 hodin, lépe alespoň 48 hodin a nejlépe alespoň 96 hodin). Tímto druhým lékem obsahujícím buprenorfin může být druhý prostředek pro transdermální podání, který má výše uvedené průměrné rychlosti uvolňování od přibližně 0,3 ^g/h do přibližně 9 Mg/h. Na druhou stranu může druhý prostředek obsahující buprenorfin využívat jiný způsob podání, například kontinuální infusi.
• 0
Předkládaný vynález se také týká použití buprenorfinu při přípravě prostředku pro účinnou léčbu bolesti u pacientů, při které je na kůži pacienta aplikován prostředek pro transdermální podání obsahující buprenorfin, kde uvedený prostředek pro transdermální podání dodává buprenorfin dle kinetiky prvního řádu tak, že jsou dosaženy plasmatické koncentrace od přibližně 24 do přibližně 850 pg/ml přibližně 3 dny po aplikaci a potom je transdermální prostředek obsahující buprenorfin ponechán na kůži pacienta po dobu dalších 2 až 6 dnů, takže je u pacienta nadále dosaženo účinné analgesie způsobené protředkem pro transdermální podání obsahujícím buprenorfin.
Předkládaný vynález se také týká použití buprenorfinu při přípravě prostředku pro účinnou léčbu bolesti u pacientů, při které je na kůži pacienta aplikován na dobu 3 dnů prostředek pro transdermální podání obsahující buprenorfin, kde uvedený prostředek pro transdermální podání obsahuje takové množství buprenorfinu, které je účinné pro dosažení analgesie u pacienta po dobu 3 dnů, a potom je transdermální prostředek ponechán na kůži pacienta po dobu dalších 2 až 6 dnů po 3 denním intervalu.
Předkládaný vynález se také týká použití buprenorfinu při přípravě prostředku pro účinnou léčbu bolesti u pacientů, při které je na kůži pacienta aplikován prostředek pro transdermální podání obsahující buprenorfin jako aktivní složku, kde uvedený prostředek dodává buprenorfin dle kinetiky prvního řádu během třídenního období tak, že jsou dosaženy plasmatické koncentrace od přibližně 20 pg/ml do přibližně 1052 pg/ml a potom je uvedený transdermální prostředek ponechán na kůži pacienta po dobu alespoň dalších 2 dnů, během kterých dochází k uvolňování dle kinetiky nultého řádu, takže je u pacienta dosaženo analgesie po dobu alespoň dvou dalších dnů.
• · · · • · · ··· ··· • * • · · ·
Předkládaný vynález se také týká použití buprenorfinu při přípravě prostředku pro účinnou léčbu bolesti u pacientů, při které je na kůži pacienta aplikován prostředek pro transdermální podání obsahující buprenorfin jako aktivní složku, kde uvedený prostředek uvolňuje buprenorfin dle kinetiky prvního řádu, například uvolňuje buprenorfin během prvních tří dnů takovou rychlostí, že jsou dosaženy průměrné plasmatické koncentrace od přibližně 21 pg/ml do přibližně 1052 pg/ml v přibližně 72 hodinách od aplikace uvedeného prostředku pro transdermální podání; a potom je uvedený transdermální prostředek ponechán na kůži pacienta po dobu alespoň dalších 2 dnů, během kterých uvolňuje uvedený prostředek pro transdermální podání účinnou složku dle kinetiky nultého řádu, takže je průměrná relativní rychlost uvolňování přibližně 0,3 /xg/h až přibližně 9 Mg/h udržována po dobu alespoň dalších dvou dnů a u pacienta je dosaženo analgesie po dobu alespoň dvou dalších dnů. V některých výhodných provedeních je průměrná plasmatická koncentrace získaná přibližně 72 hodin po aplikaci uvedeného prostředku pro transdermální podání od přibližně 85 do přibližně 263 pg/ml; a průměrná relativní rychlost uvolňování v uvedeném následujícím alespoň 2 denním intervalu je od přibližně 13 /zg/h do přibližně 21 gg/h. V jiných výhodných provedeních je průměrná plasmatická koncentrace získaná přibližně 72 hodin po aplikaci uvedeného prostředku pro transdermální podání od přibližně 20 do přibližně 66 pg/ml; a průměrná relativní rychlost uvolňování v uvedeném následujícím alespoň 2 denním intervalu je od přibližně 0,3 μg/h do přibližně 0,6 ^g/h. V ještě jiných výhodných provedeních je průměrná plasmatická koncentrace získaná přibližně 72 hodin po aplikaci uvedeného prostředku pro transdermální podání od přibližně 42 do přibližně 132 pg/ml; a průměrná relativní rychlost uvolňování v uvedeném následujícím alespoň 2 dfenním intervalu je od přibližně 0,7 μg/h do přibližně 1 Mg/h. V ještě jiných výhodných provedeních je průměrná plasmatická koricentrace
získaná přibližně 72 hodin po aplikaci uvedeného prostředku pro transdermální podání od přibližně 169 do přibližně 526 pg/ml; a průměrná relativní rychlost uvolňování v uvedeném následujícím alespoň 2 denním intervalu je od přibližně 2 ^g/h do přibližně /zg/h. V ještě jiných výhodných provedeních je průměrná plasmatická koncentrace získaná přibližně 72 hodin po aplikaci uvedeného prostředku pro transdermální podání od přibližně 254 do přibližně 789 pg/ml; a průměrná relativní rychlost uvolňování v uvedeném následujícím alespoň 2 denním intervalu je od přibližně 4 ^g/h do přibližně 7 μg/h. V ještě jiných výhodných provedeních je průměrná plasmatická koncentrace získaná přibližně 72 hodin po aplikaci uvedeného prostředku pro transdermální podání od přibližně 339 do přibližně 1052 pg/ml; a průměrná relativní rychlost uvolňování v uvedeném následujícím alespoň 2 denním intervalu je od přibližně 5 μg/h do přibližně 9 ^g/h.
Předkládaný vynález se také týká použití buprenorfinu při přípravě prostředku pro léčbu závislosti na opiátech, při které je pacientům transdermálně podán buprenorfin (například v prostředku pro transdermální podání obsahujícím buprenorfin), kdy buprenorfin je během prvních 72 hodin uvolňován dle farmakokinetiky prvního řádu tak, že jsou u závislého jedince dosaženy plasmatické koncentrace buprenorfinu od přibližně 1000 gg/ml do přibližně 10000 ^g/ml, lépe od přibližně 5000 do přibližně 8000 ^g/ml v přibližně 72. hodině po aplikaci prostředku pro transdermální podání obsahujícího buprenorfin, a potom je uvedený transdermální prostředek ponechán na kůži závislého pacienta, takže průměrná relativní rychlost uvolňování buprenorfinu sleduje (přibližně) kinetiku nultého řádu v průběhu dalšího období trvajícího alespoň 48 hodin, takže je dosaženo požadovaného terapeutického účinku (například detoxikace). Ve výhodných provedeních je prostředek pro transdermální podání udržován v kontaktu s kůží závislého pacienta po dobu přibližně
9« 99
9 9 9
9 9*
9 9 9
9 9 9
9 9 « dnů.
Ačkoliv je chronická bolest obvykle zvládnutelná pomocí kombinace slabých analgetik a nefarmakologické intervence, u vybraných pacientů přetrvává nepřijatelně silná bolest. Někteří pacienti s chronickou bolestí nemohou tolerovat terapeutické dávky slabých analgetik, zatímco u jiných pacientů dojde ke vzniku tak silné bolesti, že je nutno zvažovat subakutní nebo chronické podávání silných analgetik.
Termín silná analgetika označuje - mimo jiné - několik tříd opiátových analgetik, včetně parciálních agonistů. Parenterální buprenorfin (Schedule V drug under the Controlled Substances Act) je pouze příkladem opiátového analgetika s parciální aktivitou, které je v současnosti na trhu ve Spojených Státech Amerických.
Parciální agonisté mají několik terapeutických výhod u mnoha pacientů oproti morfinu podobným agonistům a smíšeným agonistům-antagonistům. Například, oproti smíšeným agonistům-antagonistům (jako je například pentazocin, butorfanol, nalbuphin), nemá buprenorfin psychomimetické nežádoucí účinky a oproti agonistům (jako je například morfin a fentanyl) je vztah dávka-odpověď pro útlum dechového centra relativně nízký a pravděpodobnost návyku je menší.
Chemický název buprenorfinu je 21-cyklopropyl-7-[(S)-1-hydroxy-1,2,2-trimethylpropyl]-6,14-endo-ethano-6,7,8,14-tetrahydrooripavin. Molekulová hmotnost buprenorfinové baze je 467,7; empirický vzorec je C29H41NO4·
Strukturální vzorec buprenorfinu je uveden dále:
·· ·· * • · · · ·· · • · ·· · • · · · · · • · · · ·
Buprenorfin je parciální agonista opiátových receptorů a má mnoho účinků jako agonisté opiátových receptorů, jako například analgetický účinek. Stropový efekt v analgesii (t.j. žádná další analgesie bez zvýšení dávky) je pro buprenorfin dobře dokumentován na mnoha zvířecích modelech. Je vysoce lipofilní a pomalu disociuje z opiátových receptorů. V oboru se soudí, že buprenorfin je parciální agonista na μ opiátových receptorech v centrálním nervovém systému (CNS) a v periferních tkáních. Dále se soudí, že se buprenorfin váže s vysokou afinitou na μ a receptory a nižší afinitou na δ receptory. Vlastní agonistická aktivita ke k receptoru se zdá být omezená a většina důkazů naznačuje, že buprenorfin má antagonistickou aktivitu ke k receptorům. Chybění agonistické aktivity ke k receptorům způsobuje chybění dysforických a psychomimetických účinků buprenorfinu, které se vyskytují u agonistických/antagonistických sloučenin. Jiné studie naznačují, že antagonistické účinky buprenorfinu na opiátových receptorech mohou být zprostředkovány interakcemi s opiátovými receptory δ.
V oboru je známo, že buprenorfin se pomalu váže na μ receptor a pomalu z něj disociuje. Vysoká afinita buprenorfinu pro μ receptor a jeho pomalá vazba a disociace z receptoru je pravděpodobně odpovědná za prodloužené travání analgesie a částečně za omezený vznik závislosti. Tato vysoká vazebná afinita může být také odpovědná za skutečnost, že buprenorfin může • φ • · · · • φφφ ·· · φ· ··
blokovat μ agonistický účinek jiných podaných opiátů.
Stejně jako jiní agonisté opiátových receptorů způsobuje buprenorfin analgesii závislou na dávce. Přesný mechanismus není plně vysvětlen, ale zdá se, že analgesie vzniká v důsledku vysoké afinity buprenorfinu pro μ a pravděpodobně k receptory v CNS. Lék může také měnit práh bolesti (prahovou hodnotu reakce zakončení aferentníhQ nervu na bolestivé polety) · Podle hmotnosti je analgetický potenciál parenterálně podaného buprenorfinu přibližně- 25 - 50-krát vyšší než potenciál parenterálně podaného morfinu, přibližně 200-krát vyšší než potenciál parenterálně podaného pentazocinu a přibližně 600-krát vyšší než potenciál parenterálně podaného meperidinu. Buprenorfin může vyvolávat rozdílnou analgesii podle pohlaví, kdy u žen je pro vyvolání analgesie potřeba výrazně méně léku než u mužů.
Studie transdermálního podání buprenorfinu přes kůži mrtvol je uvedena v Roy, Samir D. et al., Transdermal Delivery of Buprenorfine Through Cadaver Skin, Journal of Pharmaceutical Sciences, svazek 83, č. 2, str. 126 - 130 (1994), který je zde uveden jako odkaz. Popis farmakokinetiky buprenorfinu při aplikaci plnitelného prostředku pro transdermální podání je uv£č)en v .Wilding, I.R. et al., Pharmacokinetic evaluation of transdermal buprenorfine in man, International Journal of Pharmaceutics, 132 (1996), str. 81 - 87, zde uvedený jako odkaz. Pro popis průniku buprenorfinu a jeho alkylesterů viz Imoto et al., Transdermal Prodrug Concepts: Permeation of Buprenorfine and its Alkyl Esters Through Hairless Mouše Skin and Influence of Vehicles, Biol. Pharm. Bull. 19(2) 263 - 267 (1996), zde uvedený j ako odkaz.
Buprenorfin má nízkou pravděpodobnost vzniku závislosti ve srovnáíifr a· plnými agonisty opiátových receptorů. Nicméně, ačkoliv
I « • 4 4 4 to není časté, může buprenorfin také vyvolat omezenou fyzikální závislost a po ukončení dlouhodobé terapie lékem samotným se mohou objevit mírné abstinenční příznaky. Z důvodů pomalé vazby a pomalé disociace buprenorfinu z μ receptoru je eliminace léku z CNS dlouhodobá po ukončení podávání; v důsledku toho jsou akutní abstinenční příznaky méně intenzivní než abstinenční příznaky po ukončení podávání morfinu a jejich nástup je oddálený.
U pacientů závislých na opiátech vyvolává buprenorfin mnoho subjektivních a objektivních účinků opiátů; nicméně, lék sám nemusí být uspokojivou substitucí za agonisty opiátových receptorů u všech pacientů fyzicky závislých na opiátech. Tolerance na agonistickou aktivitu na opiátových receptorech se vyvine vzácně, pokud vůbec.
Buprenorfin může vyvolat vznik psychické závislosti. Buprenorfin je částečný agonista opiátových receptorů s účinky na chování a psychiku podobnými účinkům morfinu. Oproti pentazocinu, nicméně, způsobuje buprenorfin zřídka psychomimetické účinky. Podobně jako jiní agonisté opiátových receptorů může buprenorfin způsobit zvýšení nitrolebního tlaku.
Farmakokinetické charakteristiky buprenorfinu podaného parenterálně a sublinguálně jsou známé. Intravenosní podání jedné dávky přibližně 0,3 mg buprenorfinu vyvolá průměrnou vrcholovou plasmatickou koncentraci léku okolo 18 ng/ml asi ve 2. minutě; plasmatické koncentrace se snižuji na přibližně 9 a přibližně 0,4 ng/ml v 5. minutě a 3. hodině, v příslušném pořadí. Po intrámuskulárním podání druhé 0,3 mg dávky 3 hodiny po první intravenosní dávce je průměrná vrcholová plasmatická koncentrace buprenorfinu okolo 3,6 ng/ml během 2. - 5. minutě a plasmatická koncentrace se snižuje na přibližně 0,4 po přibližně 3 hodinách. Přibližně 10 minut po aplikaci jsou plasmatické koncentrace ·· ·· · • · · ♦ · · • · ·· to • ••toto to • · · to · • to ·· • · · » • · · · • · · · · · • · ·· ·· buprenorfinu stejné po intravenosním a intramuskulárním podání.
Parenterální roztok hydrochloridové soli buprenorfinu (0,3 mg buprenorfinu/ml) je komerčně dostupný jako BuprenexR (Reckitt and Colman) pro intramuskulární a intravenosní podání. Obvyklá dávka pro dospělé (starší 13 let) je 0,3 mg i.m. nebo i.v. každých 6 až 8 hodin pro léčbu střední až těžké bolesti. Dávka pro děti ve věku od 2 do 12 let je 2 - 6 //g/kg tělesné hmotnosti každých 4 6 hodin. Větší frekvence dávek u pediatrických pacientů je pravděpodobně způsobena vyšší klírensí buprenorfinu ve srovnání s dospělými. Průměrné trvání analgesie je obyčejně 6 hodin po jedné intramuskulární nebo intravenosní dávce 0,2 až 0,3 nebo 2 až 4 //g/kg; nicméně, v některých studiích je popisováno průměrné trvání analgesie v rozmezí od 4 do 10 hodin po jedné intramuskulární dávce 0,2 až 0,6 mg a 2 až 24 hodin po jedné intravenosní dávce 0,3 mg nebo 2 až 15 gg/kg.
Průměrné vrcholové plasmatické koncentrace buprenorfinu, doba do dosažení vrcholové koncentrace a systémová biologická dostupnost pro 0,4 a 0,8 mg jednu sublinguální dávku buprenorfin jsou popsány v Cowan, Alan and Lewis, John, W., Buprenorfine: Combating Drug Abuse With a Unique Opioids, Wiley-Liss, lne., New York, str. 137 - 147 (1995), což je zde uvedeno jako odkaz. Pro 0,4 mg sublinguální dávku se uvádí Cmax 0,50 ± 0,06 ng/ml; Tmax 210 ± 40 minut a systémová biologická dostupnost 57,7% ± 6. Pro 0,8 mg sublinguální dávku se uvádí Cmax 1,04 ± 0,27 ng/ml; Tmax 192 + 49 minut a systémová biologická dostupnost 54,1% ± 12,7.
Již dříve bylo popsáno, že obvyklá sublinguální analgetická dávka buprenorfinu je 0,2 až 0,4 mg každých 8 hodin (například Kuhlman, J.J. et al., J. Analyt. Toxicol. 1996, 20(10)). Pro transdermální náplasti, které umožňují nominální rychlost podání
12,5 gg/h bude celková dávka buprenorfinu podaná za 24 hodin
94
4 4 Λ
4 4 ·
444 944
4
44 · * 4 ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · 4
44 okolo 0,3 mg a ekvivalentní sublinguální dávka za stejnou dobu bude přibližně 0,6 mg. Pro transdermální prostředky (například transdermální náplasti), které umožňují nominální rychlost podání 25 ^g/h, bude celková dávka buprenorfinu podaná za 24 hodin okolo 0,6 mg a ekvivalentní sublinguální dávka za stejnou dobu bude přibližně 1,2 mg. Pro transdermální náplasti, které umožňují nominální rychlost podání 50 gg/h bude celková dávka buprenorfinu podaná za 24 hodin okolo 1,2 mg a ekvivalentní sublinguální dávka za stejnou dobu bude přibližně 2,4 mg. Předpokládá se, že odborníci v oboru ocení, že jednoduchým farmaceutickým výpočtem se mohou určit ekvivalentní dávky pro dosažení plasmatických koncentrací buprenorfinu, bez ohledu na způsob podání. V uvedené diskusi je provedeno srovnání mezi transdermální dávkou a sublinguální dávkou.
Distribuce buprenorfinu ve tkáních a tekutinách těla není dobře známá. Po orálním nebo intramuskulárním podání krysám se buprenorfin distribuuje do jater, mozku, placenty a GI traktu; nejvyšší koncentrace byly dosaženy v játrech 10 a 40 minut po orálním nebo intramuskulárním podání, v příslušném pořadí.
Stupeň hepatální exkrece je přibližně 1. Lék a jeho metabolity jsou distribuovány do žluči. Po intravenosním podání u lidí se lék rychle distribuuje do mozkomíšního moku (CSF) (během několika minut). Koncentrace buprenorfinu v CSF jsou přibližně 15% až 25% vzhledem k současným plasmatickým koncentracím. Přibližně 96% buprenorfinu se váže na plasmatické proteiny, hlavně na α a β globuliny; nezdá se, že by se lék významně vázal na albumin.
Buprenorfin je téměř zcela metabolizován v játrech, hlavně N-dealkylací, za vzniku norbuprenorfinu (N-dealkylbuprenorfinu); buprenorfin a norbuprenorfin také konjugují s kyselinou glukuronovou. Stejně jako metabolity jiných agonistů opiátových ·« • 44« φ • 4 44 • 4 4 4 4
4 4 4
44 4
44 *4 »444 • 4 4 4 4 t 444 444
4 4
444 44 44 receptoru může mít norbuprenorfin slabou analgetickou aktivitu; nicméně, studie pro určení analgetické aktivity metabolitů buprenorfinu nebyly provedeny. Buprenorfin a jeho metabolity jsou vylučovány zejména žlučí do stolice a také močí. Ve stolici je buprenorfin přítomen hlavně v nezměněné formě; malá množství norbuprenorfinu jsou také vylučována stolicí. Soudí se, že lék a jeho metabolity se účastní enterohepatální cirkulace. Zdá se, že norbuprenorfin je vylučován zejména močí, pomaleji než původní lék. Celková plasmatická klírens buprenorfinu je uváděna jako přibližně 1,28 /minutu u pacientů, kteří jsou při vědomí po operačním zákroku. Omezená data naznačují, že u dětí je významná variabilita ve farmakokinetice buprenorfinu mezi jedinci, klírens léku se zdá být vyšší u dětí (například věku 5 až 7 let) ve srovnání s dospělými. Optimální intervaly mezi dávkami mohou být u pediatrických pacientů sníženy.
Dosažení účinné analgetické plasmatické koncentrace opiátů u pacienta je velmi obtížné a vyžaduje zvažování jak stavu pacienta, tak vlastních chemických a fyzikálních vlastností opiátu samotného. Další úvahy se týkají in vivo metabolismu, odpovědi určitého pacienta a tolerance. Nicméně, existuje minimální účinná analgetická koncentrace (MEAC) v plasmě pro určitý opiát, pod kterou není dosaženo analgesie. Existuje vztah mezi plasmatickou koncentrací opiátu a analgesií. Vyšší plasmatické koncentrace jsou obvykle spojeny s lepší kontrolou bolesti a (pravděpodobně) vyšší incidencí a závažností nežádoucích účinků. V některých výhodných provedeních předkládaného vynálezu, ve kterých je pacient léčen pro středně těžkou až těžkou bolest, je buprenorfin podán takovým způsobem, že jsou dosaženy v 72 hodinovém intervalu následující plasmatické koncentrace: průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 0,3 do přibližně 113 pg/ml v přibližně 6. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 3 do přibližně 296 • 0 ··
0 0 0 • 0 ·«
0 0 0 0 · 0 «
00
00 00 00 0000
0 0 0 0 0 0 000 000 0 0 0
000 00 00 pg/ml v přibližně 12. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 7 do přibližně 644 pg/ml v přibližně 24. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 13 do přibližně 753 pg/ml v přibližně 36. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 16 do přibližně 984 pg/ml v přibližně 48. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 20 do přibližně 984 pg/ml v přibližně 60. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 20 do přibližně 1052 pg/ml v přibližně 72. hodině po zahájení aplikace. Potom je buprenorfin podán takovým způsobem, že průměrné plasmatické koncentrace mezi přibližně 19 a přibližně 1052 pg/ml jsou udržovány po dobu alespoň dalších 48 hodin. V dalších výhodných provedeních tento způsob dále obsahuje udržování uvolňování buprenorfinu v průběhu alespoň dalších 48 hodin podle kinetiky nultého řádu. Výhodně jsou udržovány po 72 hodinovém období následující plasmatické koncentrace: průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 23 do přibližně 1052 pg/ml v přibližně 96. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 23 do přibližně 1052 pg/ml v přibližně 120. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 22 do přibližně 970 pg/ml v přibližně 144. hodině po zahájení aplikace; a průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 19 do přibližně 841 pg/ml v přibližně 168. hodině po zahájení aplikace (po dobu 7 dnů). Pokud je použit prostředek pro transdermální podání, tak se vynález také týká prostředku pro transdermální podání obsahujícího buprenorfin, který umožňuje dosažení průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně 3 ^g/h do přibližně 86 /xg/h po dobu od zahájení aplikace do přibližně 72 hodiny po zahájení aplikace a průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně 0,3 ^g/h do přibližně 9 /xg/h od 72 hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace.
Pro dosažení výše uvedených plasmatických koncentrací může být použit jakýkoliv způsob podání. Například může být buprenorfin podán transdermálně, parenterálně, sublinguálně, orálně, bukálně, rektálně atd. Tak jsou plasmatické koncentrace popsané pro prostředky pro transdermální podání použitelné pro jiné způsoby podání. Orální biologická dostupnost buprenorfinu je velmi nízká (asi 15%). Pro lepší kontrolu plasmatických koncentrací v mezích požadovaných koncentrací podle předkládaného vynálezu je výhodné, aby byl buprenorfin podán v prostředku pro transdermální podání nebo kontinuální infusí. Výhodně je podání buprenorfinu provedeno způsobem vybraným ze skupiny skládající se z transdermálního podání, podání kontinuální infusí nebo kombinace transdermálního podání a kontinuální infuse. Nejlépe je podání buprenorfinu provedeno aplikací prostředku pro transdermální podání na kůži pacienta a ponecháním uvedeného prostředku pro transdermální podání na kůži pacienta po dobu nejméně 5 dnů.
V jiném výhodném provedení předkládaného vynálezu je buprenorfin podán člověku takovým způsobem, že jsou dosaženy v 72 hodinovém intervalu následující plasmatické koncentrace: průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 1 do přibližně 28 pg/ml v přibližně 6. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 14 do přibližně 74 pg/ml v přibližně 12. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 30 do přibližně 161 pg/ml v přibližně 24. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 51 do přibližně 188 pg/ml v přibližně 36. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 62 do přibližně 246 pg/ml v přibližně 48. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 79 do přibližně 246 pg/ml v přibližně 60. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 85 do přibližně 263 pg/ml v přibližně 72. hodině po zahájení aplikace. Potom je • · • ·· • · · · ·· · ·· · • · • · · · buprenorfin podán takovým způsobem, že průměrné plasmatické koncentrace mezi přibližně 77 a přibližně 263 pg/ml jsou udržovány po dobu alespoň dalších 48 hodin. Výhodně jsou udržovány po 72 hodinovém období následující plasmatické koncentrace: průměrná plasmatické koncentrace od přibližně 92 do přibližně 263 pg/ml v přibližně 96. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatické koncentrace od přibližně 94 do přibližně 263 pg/ml v přibližně 120. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatické koncentrace od přibližně 86 do přibližně 243 pg/ml v přibližně 144. hodině po zahájení aplikace; a průměrná plasmatické koncentrace od přibližně 77 do přibližně 210 pg/ml v přibližně 168. hodině po zahájení aplikace (po dobu 7 dnů). Pokud je použit prostředek pro transdermální podání, tak je výhodné, aby byla dosažena průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 13 ^g/h do přibližně 21 ^g/h po dobu od zahájení aplikace do přibližně 72 hodiny po zahájení aplikace a průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 1 ^g/h do přibližně 2 μg/h od 72 hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace (například do 168 hodiny po zahájení 7-denního intervalu podávání léku) .
V dalším výhodném provedení předkládaného vynálezu je buprenorfin podán člověku takovým způsobem, že jsou dosaženy v 72 hodinovém intervalu následující plasmatické koncentrace: průměrná plasmatické koncentrace od přibližně 0,3 do přibližně 7 pg/ml v přibližně 6. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatické koncentrace od přibližně 4 do přibližně 19 pg/ml v přibližně 12. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatické koncentrace od přibližně 7 do přibližně 40 pg/ml v přibližně 24. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatické koncentrace od přibližně 13 do přibližně 47 pg/ml v přibližně 36. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatické koncentrace od přibližně 16 do přibližně 62 pg/ml v přibližně 48. hodině po zahájení • · · · • · • · · • · ··
aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 20 do přibližně 62 pg/ml v přibližně 60. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 20 do přibližně 66 pg/ml v přibližně 72. hodině po zahájení aplikace. Potom je buprenorfin podán takovým způsobem, že průměrné plasmatické koncentrace mezi přibližně 19 a přibližně 66 pg/ml jsou udržovány po dobu alespoň dalších 48 hodin. Výhodně jsou udržovány po 72 hodinovém období následující plasmatické koncentrace: průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 23 do přibližně 66 pg/ml v přibližně 96. hodině po zahájeni aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 23 do přibližně 66 pg/ml v přibližně 120. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 22 do přibližně 61 pg/ml v přibližně 144. hodině po zahájení aplikace; a průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 19 do přibližně 53 pg/ml v přibližně 168. hodině po zahájení aplikace (po dobu 7-denního intervalu). Pokud je použit prostředek pro transdermální podání, tak se vynález dále týká použití prostředku pro transdermální podání buprenorfinu, který umožňuje dosažení průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně 3 /tg/h do přibližně 5 /tg/h po dobu od zahájení aplikace do přibližně 72 hodiny po zahájení aplikace a průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně 0,3 /tg/h do přibližně 0,6 /tg/h od 72 hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace (například do 168 hodiny po zahájení 7-denního intervalu podávání léku).
V dalším výhodném provedení předkládaného vynálezu je buprenorfin podán člověku takovým způsobem, že jsou dosaženy v 72 hodinovém intervalu následující plasmatické koncentrace: průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 0,7 do přibližně 14 pg/ml v přibližně 6. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 7 do přibližně 37 pg/ml v přibližně 12. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická • · · · • · · · · • · ·· ·· ·· ··· · koncentrace od přibližně 15 do přibližně 80 pg/ml v přibližně 24. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 25 do přibližně 94 pg/ml v přibližně 36. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 31 do přibližně 123 pg/ml v přibližně 48. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 40 do přibližně 123 pg/ml v přibližně 60. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 42 do přibližně 132 pg/ml v přibližně 72. hodině po zahájení aplikace. Potom je buprenorfin podán takovým způsobem, že průměrné plasmatické koncentrace mezi přibližně 38 a přibližně 132 pg/ml jsou udržovány po dobu alespoň dalších 48 hodin. Výhodně jsou udržovány po 72 hodinovém období následující plasmatické koncentrace: průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 46 do přibližně 132 pg/ml v přibližně 96. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 47 do přibližně 132 pg/ml v přibližně 120. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 43 do přibližně 121 pg/ml v přibližně 144. hodině po zahájení aplikace; a průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 38 do přibližně 105 pg/ml v přibližně 168. hodině po zahájení aplikace (po dobu 7-denního intervalu). Pokud je použit prostředek pro transdermální podání, tak se vynález dále týká použití prostředku pro transdermální podání buprenorfinu, který umožňuje dosažení průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně 6 ^g/h do přibližně 11 Mg/h po dobu od zahájení aplikace do přibližně 72 hodiny po zahájení aplikace a průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně 0,7 ^g/h do přibližně 1 Mg/h od 72 hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace (například do 168 hodiny po zahájení 7-denního intervalu podávání léku).
V dalším výhodném provedení předkládaného vynálezu je buprenorfin podán člověku takovým způsobem, že jsou dosaženy
v 72 hodinovém intervalu následující plasmatické koncentrace: průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 3 do přibližně 57 pg/ml v přibližně 6. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 28 do přibližně 148 pg/ml v přibližně 12. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 59 do přibližně 322 pg/ml v přibližně 24. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 102 do přibližně 377 pg/ml v přibližně 36. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 124 do přibližně 492 pg/ml v přibližně 48. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 159 do přibližně 492 pg/ml v přibližně 60. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 169 do přibližně 526 pg/ml v přibližně 72. hodině po zahájení aplikace. Potom je buprenorfin podán takovým způsobem, že průměrné plasmatické koncentrace mezi přibližně 153 a přibližně 526 pg/ml jsou udržovány po dobu alespoň dalších 48 hodin. Výhodně jsou udržovány po 72 hodinovém období následující plasmatické koncentrace: průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 184 do přibližně 526 pg/ml v přibližně 96. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 187 db přibližně 526 pg/ml v přibližně 120. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 173 do přibližně 485 pg/ml v přibližně 144. hodině po zahájení aplikace; a průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 153 do přibližně 420 pg/ml v přibližně 168. hodině po zahájení aplikace (po dobu 7-denního intervalu). Pokud je použit prostředek pro transdermální podání, tak se vynález dále týká použití prostředku pro transdermální podání buprenorfinu, který umožňuje dosažení průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně 26 ^g/h do přibližně 43 Mg/h po dobu od zahájení aplikace do přibližně 72 hodiny po zahájení aplikace a průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně 2 ^g/h do přibližně 4 ^g/h od 72 hodiny po zahájení aplikace do • ·
konce aplikace (například do 168 hodiny po zahájení 7-denního intervalu podávání léku).
V dalším výhodném provedení předkládaného vynálezu je buprenorfin podán člověku takovým způsobem, že jsou dosaženy v 72 hodinovém intervalu následující plasmatické koncentrace: průměrná plasmatická koncentrace od přibližné 4 do přibližně 85 pg/ml v přibližně 6. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 42 do přibližně 222 pg/ml v přibližně 12. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 89 do přibližně 483 pg/ml v přibližně 24. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 152 do přibližně 565 pg/ml v přibližně 36. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 186 do přibližně 738 pg/ml v přibližně 48. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 238 do přibližně 738 pg/ml v přibližně 60. hodině.po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 254 do přibližně 789 pg/ml v přibližně,72. hodině po zahájeni aplikace. Potom je buprenorfin podán takovým způsobem, že průměrné plasmatické koncentrace mezi přibližně 230 a přibližně 789 pg/ml jsou udržovány po dobu alespoň dalších 48 hodin. Výhodně jsou udržovány po 72 hodinovém období následující plasmatické . koncentrace: průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 276 do přibližně 789 pg/ml v přibližně 96. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 281 do přibližně 789 pg/ml v přibližně 120. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 259 do přibližně 727 pg/ml v přibližně 144. hodině po zahájení aplikace; a průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 230 do přibližně 630 pg/ml v přibližně 168. hodině po zahájení aplikace (po dobu 7-denního intervalu). Pokud je použit prostředek pro transdermální podání, tak se vynález dále týká použití prostředku pro transdermální • ·
podání buprenorfinu, který umožňuje dosažení průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně 38 gg/h do přibližně 64 ^g/h po dobu od zahájení aplikace do přibližně 72 hodiny po zahájení aplikace a průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně 4 gg/h do přibližně 7 /xg/h od 72 hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace (například do 168 hodiny po zahájení 7-denního intervalu podávání léku).
V dalším výhodném provedení předkládaného vynálezu je buprenorfin podán člověku takovým způsobem, že jsou dosaženy v 72 hodinovém intervalu následující plasmatické koncentrace: průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 5 do přibližně 113 pg/ml v přibližně 6. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 55 do přibližně 296 pg/ml v přibližně 12. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 118 do přibližně 644 pg/ml v přibližně 24. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 203 do přibližně 753 pg/ml v přibližně 36. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 247 do přibližně 984 pg/ml v přibližně 48. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 317 do přibližně 984 pg/ml v přibližně 60. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 339 do přibližně 1052 pg/ml v přibližně 72. hodině po zahájení aplikace. Potom je buprenorfin podán takovým způsobem, že průměrné plasmatické koncentrace mezi přibližně 306 a’ přibližně 1052 pg/ml jsou udržovány po dobu alespoň dalších 48 hodin. Výhodně jsou udržovány po 72 hodinovém období následující plasmatické koncentrace: průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 369 do přibližně 1052 pg/ml v přibližně 96. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 374 do přibližně 1052 pg/ml v přibližně 120. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 346 do přibližně 970 pg/ml ♦ · · · • · ·· • ♦ · · « · · · • · · · v přibližně 144. hodině po zahájení aplikace; a průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 306 do přibližně 841 pg/ml v přibližně 168. hodině po zahájení aplikace (po dobu 7-denního intervalu). Pokud je použit prostředek pro transdermální podání, tak se vynález dále týká použití prostředku pro transdermální podání buprenorfinu, který umožňuje dosažení průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně 51 /xg/h do přibližně 86 /xg/h po dobu od zahájení aplikace do přibližně 72 hodiny po zahájení aplikace a průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně 5 /xg/h do přibližně 9 /xg/h od 72 hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace (například do 168 hodiny po zahájení 7-denního intervalu podávání léku).
V jiném provedení předkládaný vynález obsahuje způsob pro podání buprenorfinu v transdermálním prostředku člověku tak, že jsou dosaženy velmi různé relativní rychlosti uvolňování během prvních 3 dnů podání (kdy dochází hlavně k uvolňování léku podle kinetiky prvního řádu) a během následujících 2 dnů (kdy dochází hlavně k uvolňování léku podle kinetiky nultého řádu), takže jsou dosaženy následující průměrné relativní rychlosti uvolňování: průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 3 /zg/h do přibližně 86 /xg/h po dobu od zahájení aplikace do přibližně 72 hodiny po zahájení aplikace; a průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 0,3 /zg/h do přibližně 9 /xg/h od 72 hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace (například do 168 hodiny po zahájení 7-denního intervalu podávání léku).
Ve výhodném provedení jsou během aplikace dosaženy následující průměrné relativní rychlosti uvolňování: průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 3 /xg/h do přibližně 5 /xg/h po dobu od zahájení aplikace do přibližně 72 hodiny po zahájení aplikace; a průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 0,3 Mg/h do přibližně 0,6 Mg/h od 72 hodiny po zahájení aplikace do * 0 » «
0 konce aplikace (například do 168 hodiny po zahájení 7-denního intervalu podávání léku).
Ve jiném výhodném provedení jsou během aplikace dosaženy následující průměrné relativní rychlosti uvolňování: průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 6 ^g/h do přibližně 11 ^g/h po dobu od zahájení aplikace do přibližně 72 hodiny po zahájení aplikace; a průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 0,7 ^g/h do přibližně 1 ^g/h od 72 hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace (například do 168 hodiny po zahájení 7-denního intervalu podávání léku).
Ve jiném výhodném provedení jsou během aplikace dosaženy následující průměrné relativní rychlosti uvolňování: průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 13 gg/h do přibližně 21 ^g/h po dobu od zahájení aplikace do přibližně 72 hodiny po zahájení aplikace; a průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 1 ^g/h do přibližně 2 ^g/h od 72 hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace (například do 168 hodiny po zahájení 7-denního intervalu podávání léku).
Ve jiném výhodném provedení jsou během aplikace dosaženy následující průměrné relativní rychlosti uvolňování: průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 26 Mg/h do přibližně 43 μg/h po dobu od zahájení aplikace do přibližně 72 hodiny po zahájení aplikace; a.průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 3 μg/h do .přibližně 4 μg/h od 72 hodiny po zahájení aplikace do konce aplijcace (například do 168 hodiny po zahájení 7-denního intervalu podávání léku)'.
Ve jiném výhodném provedení jsou během aplikace dosaženy · následující průměrné relativní rychlosti uvolňování: průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 39 μg/h do přibližně
• ♦ ♦ ·
9 9 9 « 99 · ··9
9 μ$/ϊι po dobu od zahájení aplikace do přibližně 72 hodiny po zahájení aplikace; a průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 4 μ$/1η. do přibližně 7 ^g/h od 72 hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace {například do 168 hodiny po zahájení 7-denního intervalu podávání léku).
Ve jiném výhodném provedení jsou během aplikace dosaženy následující průměrné relativní rychlosti uvolňování: průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 51 ^g/h do přibližně 86 ^g/h po dobu od zahájení aplikace do přibližně 72 hodiny po zahájení aplikace; a průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 5 ^g/h do přibližně 9 ^g/h od 72 hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace (například do 168 hodiny po zahájení 7-denního intervalu podávání léku).
V předkládaném vynálezu může být použit jakýkoliv v oboru 'známý způsob podání buprenorfinu. Nicméně, některé způsoby podání buprenorfinu jsou výhodnější než jiné. Výhodně je podání provedeno kontinuální infusí, přes sliznici dutiny ústní nebo nejlépe transdermálně.
V provedeních předkládaného vynálezu, ve kterých jsou popsané plasmatické koncentrace dosaženy intravenosní infusí, může být těchto plasmatických koncentraci dosaženo za použití injekční, parenterální formy, například hydrochloridové soli buprenorfinu, vhodně ředěné v intravenosním infusním roztoku. Rychlost infuse může být kontrolována programovatelnou infusní pumpou, pro dosažení požadovaného plasmatického profilu.
Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu je buprenorfin podán transdermálně. Transdermální podání aktivních činidel je měřeno relativní rychlostí uvolňování nebo tokem, t.j. rychlostí penetrace aktivního činidla přes kůži jedince. Kožní
999 ·9· tok může být vypočítán z následující rovnice:
dM/dt = J = P * C kde J je kožní tok, P je koeficient permeability a C je koncentrační gradient přes membránu, který by měl být stejný, jako je koncentrace v prostředku. M je kumulativní množství léku vstupující do krevního řečiště. Proměnné dM a dt představují změnu v kumulativním množství léku vstupujícího do krevního řečiště a změnu času, v příslušném pořadí.
V oboru prostředků pro transdermální podání je známo, že pro udržení požadovaného toku po požadovanou dobu je nutné, aby prostředek pro transdermální podání obsahoval množství aktivního činidla, které je výrazně vyšší než množství, které má být podáno pacientovi za požadovanou dobu. Například, pro udržení požadovaného toku po dobu 3 dnů je považováno za nezbytné, aby prostředek pro transdermální podání obsahoval mnohem více než 100% dávky na tři dny. Tento nadbytek je nutný pro vytvoření koncentračního gradientu, díky němuž aktivní činidlo přestupuje přes vrstvy prostředku pro transdermální podání do požadované lokality kůže pacienta. Zbytek aktivního činidla zůstává v prostředku pro transdermální podání. Pouze část aktivního činidla přítomného v prostředku pro transdermální podání je dostupná pro absorpci v kůži. Celkové množství aktivního činidla absorbovaného do krve pacienta je menší než celkové dostupné množství. Velikost nadbytečného množství obsaženého v prostředku pro transdermální podání závisí na těchto a jiných faktorech známých v oboru.
Překvapivě bylo zjištěno, že je možné léčit bolest způsobem podle předkládaného vynálezu za použití prostředku pro transdermální podání obsahujícího dostatečné množství opiátu, ·· 4 4 4 4 · 4 4 · 4
44 444 444 například buprenorfinu, který umožňuje dosažení požadované relativní rychlosti uvolňování po dobu až 3 dnů, a po jediném podání (aplikaci) transdermální dávkové formy, kdy dávková forma se ponechá na kůži po dobu 5 až 8 dnů, což vede k tomu, že tok přes kůži je udržován po prodloužené období a účinná plasmatická koncentrace a účiná kontrola bolesti je dosažena po prodloužené období. Výhodně je požadovaný tok přes kůži udržován po dobu alespoň 5, lépe alespoň 8 dnů po aplikaci prostředku pro transdermální podání. Pokud je prostředek pro transdermální podání odstraněn 3 dny po aplikaci, pak není analgesie přítomna již krátkou dobu po odstranění (doba, po kterou je v takovém případě analgesie přítomna, závisí například na množství léku v kožním depu v místě aplikace prostředku pro transdermální podání).Překvapivě, pokud je stejný prostředek pro transdermální podání ponechán v kontaktu s kůží po dobu přibližně 5 až 8 dnů, tak je analgesie udržována po tuto prodlouženou dobu kontaktu a pacient stále pociúije analgetický účinek. Jinými slovy, obsažení výše uvedeného nadbytku buprenorfinu umožňuje analgesii, jejíž trvání je alespoň dvojnásobné oproti očekávané době 3 dnů.
Ve způsobech podle předkládaného vynálezu může být použit jakýkoliv prostředek pro transdermální podání, pokud jsou požadované farmakokinetické a farmakodynamické odpovědi dosaženy po dobu nejméně 3 dnů, například 5 až 8 dnů. Výhodnými prostředky pro transdermální podání jsou například transdermální náplasti, transdermální obvazy, transdermální disky, iontoforetické transdermální prostředky a podobně.
V těch provedeních předkládaného vynálezu, ve kterých je buprenorfin podán pomocí prostředku pro transdermální podání, se předpokládá, že na konci aplikace obsahuje prostředek pro transdermální podání od přibližně 68% do přibližně 95% buprenorfinu.
··
V těch provedeních předkládaného vynálezu, ve kterých je buprenorfin podán pomocí prostředku pro transdermální podání, se předpokládá, že Tmax bude mezi 3 a 5 dnem aplikace uvedeného prostředku pro transdermální podání.
Prostředky pro transdermální podání podle předkládaného vynálezu obsahují zadní vrstvu vyrobenou z farmaceuticky přijatelného materiálu, který je nepropustný pro buprenorfin. Zadní vrstva výhodně slouží jako ochraná vrstva pro aktivní činidlo, např. buprenorfin, a může také sloužit jako nosič. Příklady materiálů vhodných pro výrobu zadní vrstvy jsou filmy z polyethylenu s nízkou a vysokou hustotou, polypropylenu, polyvinylchloridu, polyurethanu, polyesterů jako je například póly(ethylenftalat), kovové folie, vrstvy takových vhodných polymerových filmů s kovovou folií, textilní tkaniny, pokud nemohou složky obsažené v zásobníku penetrovat tkaninou z důvodů fyzikálních vlastností a podobně.Výhodnými materiály pro výrobu zadní vrstvy jsou lamináty takových polymerových filmů s kovovou folií, jako je například hliníková folie. Zadní vrstva může mít jakoukoliv vhodnou tloušťku, která umožní požadované ochranné a podpůrné funkce. Vhodná tloušťka je od 10 do 200 mikronů. Požadované materiály a vhodná tloušťka jsou odborníkům známé.
V některých výhodných provedeních obsahujíc prostředky pro transdermální podání podle předkládaného vynálezu vrstvu polymerové matrice. Obecně jsou polymery použité pro výrobu biologicky přijatelné polymerové matrice takové polymery, které mohou vytvářet .-tenké vrstvy nebo potahy, přes které mohou farmaceutická činidla procházet kontrolovaným způsobem. Příklady materiálů·;použitelných pro polymerové matrice jsou polyethylen, polypropylen, kopolymery ethylen/propylen, kopolymery ethylen/ethylakrylat, ethylvinylacetatové kopolymery, silikony, pryže;' pryži podobné ^syntetické horno-, ko- nebo blokované
• 9 »· • · · • · ·· • » polymery, polyakrylatové estery a jejich kopolymery, polyurethany, polyisobutylen, chlorovaný polyethylen, polyvinylchlorid, kopolymer vinylchlorid - vinylacetat, polymethakrylatový polymer (hydrogel), polyvinylidenchlorid, póly(ethylentereftalat), kopolymer ethylen - vinylacetat, silikony včetně silikonových kopolymerů jako jsou polysiloxanové - polymethakrylatové kopolymery, polymery celulosy (například ethylcelulosa a estery celulosy), polykarbonaty, polytetrafluorethylen a jejich směsi.
Výhodnými materiály pro polymerovou matrici jsou silikonové elastomery obecné polydimethylsiloxanové struktury (například silikonové polymery). Výhodné silikonové polymery jsou zesíúované a farmaceuticky přijatelné. Jinými výhodnými materiály pro výrobu polymerové matrice jsou: silikonové polymery, kterými jsou zesíťované kopolymery mající dimethyl- a/nebo dimethylvinylsiloxanové jednotky, které mohou být zesíťovány za použití vhodného peroxidového katalyzátoru. Také jsou výhodné ty polymery, které se skládají z bloku kopolymerů založených na bázi styrenu a 1,3-dienů (zejména lineární styren-isopren blokové kopolymery styren-butadien blokových kopolymerů), polyisobutyleny, polymery na bazy akrylatu a/nebo methakrylatu.
Polymerová matrice výhodně obsahuje farmaceuticky přijatelné zesíťovací činidlo.
Výhodné prostředky pro transdermální podání použité ve způsobech podle předkládaného vynálezu obsahují adhesivní vrstvu pro přichycení dávkové formy na kůži pacienta na požadovanou dobu, například na dobu od 5 do 8 dnů. Pokud adhesivní vrsta selže v uchycení na kůži na požadovanou dobu, je možné udržet kontakt dávkové formy s kůží například pomocí lepící pásky, například chirurgické lepící pásky. V předkládaném vynálezu není
90
9 0 9
9 9 · ©99 999
9
99 ·* « · · • · • · · • · · ·♦ ·* • 9 • · zásadní, zda je adhese dávkové formy na kůži pacienta provedena pouze adhesivní vrstvou dávkové formy, nebo zároveň periferním adhesivním prostředkem, jako je například chirurgická páska, pokud je dávková forma v kontaktu s kůží pacienta po požadovanou dobu.
Adhesivní vrstva výhodně obsahuje jakékoliv adhesivum, které je v oboru známé a které je farmaceuticky kompatibilní s dávkovou formou a které je výhodně hypoalergenní, jako jsou například polyakrylatové adhesivní polymery, akrylatové polymery (například polyakrylat) a polyisobutylenové adhesivní polymery. Ve výhodném provedení vynálezu je adhesivem kontaktní adhesivum citlivé na tlak, které je výhodně hypoalergenní.
Prostředky pro transdermální podání podle předkládaného vynálezu mohou volitelně obsahovat činidlo zvyšující průnik. Činidla zvyšující průnik jsou sloučeniny, které podporují penetraci a/nebo absorpci buprenorfinu do krevního řečiště pacienta. Příklady činidel zvyšujících průnik jsou polyethylenglykoly, surfaktanty a podobně.
Alternativně může být průnik buprenorfinu zvýšen přitlačením dávkové formy po aplikaci na požadované místo, například tlakovým obvazem. Průnik může být také zvýšen odstraněním ochlupení z místa aplikace, například vystříháním, oholením nebo depilačním činidlem. Jiným zesilovačem průniku je teplo. Posílení průniku teplem může být provedeno například za použití radiačního zdroje tepla, jako je infračervený zářič, zaměřeného na místo aplikace po aplikaci prostředku pro transdermální podání. Jiné prostředky pro zvýšení průniku buprenorfinu, jako jsou například iontoforetické prostředky, také spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Výhodný prostředek pro transdermální podání podle předkládaného vynálezu obsahuje nepropustnou zadní vrstvu, vyrobenou například z polyesteru; adhesivní vrstvu, vyrobenou například z polyakrylatu; a matrici obsahující buprenorfin a další farmaceutické pomocné prostředky jako jsou například změkčovací činidla, činidla upravující viskozitu a podobně.
Aktivní činidlo může být obsaženo v prostředku v zásobníku, v matrici nebo ve vrstvě léčivo/adhesivum. Výhodně je aktivním činidlem buprenorfin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Některé výhodné prostředky pro transdermální podání také obsahují změkčovací činidla. Mezi vhodná změkčovací činidla patří vyšší alkoholy jako je dodekanol, undekanol, oktanol, estery karboxylových kyselin, kde alkoholovou složkou může být také polyethoxylovaný alkohol, diestery dikarboxylových kyselin, jako je di-n-butyladipat, a triacylglyceridy, kdy zejména výhodné jsou triacylglyceridy se středním řetězcem kyseliny kaprylové/kaprinové nebo kokosového oleje. Dalšími příklady změkčovacích činidel jsou multivalentní alkoholy, jako je například glycerol kyseliny levulové a kaprylové a 1,2-propandiol, které mohou být také etherifikované polyethylenglykoly.
Prostředky pro transdermální podání podle předkládaného vynálezu mohou také obsahovat rozpouštědlo pro buprenorfin. Výhodně rozpouští rozpouštědlo buprenorfin dostatečně, aby byla zcela vyloučena tvorba solí. Mezi vhodná rozpouštědla patří ta rozpouštědla, která mají alespoň jednu acidickou skupinu. Zejména výhodné jsou monoestery dikarboxylových kyselin jako je například monomethylglutarat a monomethyladipat.
Dalšími farmaceuticky přijatelnými sloučeninami, které mohou • · • · · · • · ·· • · · · · být obsaženy v zásobníku nebo matrici, jsou: rozpouštědla, jako například alkoholy, například isopropanol; činidla zvyšující průnik, jako například činidla popsaná výše; a činidla upravující viskozitu, jako jsou například deriváty celulosy, přirozené nebo syntetické pryže, jako je guaro a podobně.
Ve výhodných provedeních obsahují prostředky pro transdermální podání podle předkládaného vynálezu odstranitelnou ochrannou vrstvu. Odstranitelná ochranná vrstva je odstraněna před aplikací a skládá se z materiálů použitých pro výrobu zadní vrstvy popsané výše, s podmínkou, že jsou odstranitelné, například po zpracování silikonem. Jinými ochrannými vrstvami jsou, například polytetrafluorethylen, zpracovaný papír, allofan, polyvinylchlorid a podobně. Obyčejně je odstranitelná,ochranná vrstva v kontaktu s adhesivní vrstvou a umožňuje zachování integrity adhesivní vrstvy do požadované doby aplikace.
Složení prostředků pro transdermální podání podle předkládaného vynálezu a typ systému (prostředku) nejsou pro předkládaný vynález zásadní, pokud umožňuje prostředek přenos aktivního činidla, například buprenorfinu, po požadovanou dobu a požadovanou rychlostí přenosu a/nebo průtokem.
Některé výhodné prostředky pro transdermální podání podle předkládaného vynálezu jsou popsány v U.S. patentu č. 5240711 (Hille et al., LTS Lohmann Therapie-Systeme GbmH and Co.), který je zde uveden jako odkaz. Takové prostředky pro transdermální podání obsahující buprenorfin mohou být vrstvené kompozitní prostředky obsahující nepropustnou zadní vrstvu obsahující buprenorfin a volitelně činidlo zesilující průnik, a adhesivní vrstvu citlivou na tlak. Výhodná forma pro transdermální podání podle patentu '711 obsahuje: (i) polyesterovou zadní vrstvu nepropustnou pro buprenorfin; (ii) polyakrylatovou adhesivní • ·
vrstvu; (iii) separující polyesterovou vrstvu; a (iv) matrici obsahující buprenorfin, rozpouštědlo pro buprenorfin, změkčovací činidlo a polyakrylatové adhesivum. V konečném prostředku může a nemusí být přítomno rozpouštědlo pro buprenorfin. Zde popsaný prostředek pro transdermální podání obsahuje zadní vrstvu, která je nepropustná pro aktivní složku, adhesivní zásobní vrstvu citlivou na tlak a volitelně odstranitelnou ochrannou vrstvu. Výhodně obsahuje zásobní vrstva přibližně 10-95% hmotnostních polymerického materiálu, přibližně 0,1 až 40% hmotnostních změkčovacího činidla a přibližně 0,1 až 30% hmotnostních buprenorfinu. Rozpouštědlo pro buprenorfinovou bázi nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl může tvořit 0,1 až 30% hmotnostních.
Ve výhodném provedení je prostředek pro transdermální podání vyroben způsobem podle příkladu 1. V tomto příkladu je prostředek pro transdermální podání připraven způsobem uvedeným v
Mezinárodní patentové přihlášce č. WO 96/19975 (Hille et al., LTS Lohmann Therapie-Systeme GbmH and Co.), který je zde uveden jako odkaz. V tomto provedení obsahuje prostředek pro transdermální podání buprenorfinu pomocná činidla podporující resorpci. Pomocná činidla podporující resorpci tvoří podchlazenou hmotu. Prostředek obsahuje 10% buprenorfinové baze, 10-15% kyseliny (jako je kyselina levulová), přibližně 10% změkčovacího činidla (jako je oleyoleat), 55 - 70% polyakrylatu a 0 - 10% polyvinylpyrrolidonu (PVP).
V provedeních předkládaného vynálezu, ve kterých jsou uvedené plasmatické koncentrace buprenorfinu dosaženy za použití protředku pro transdermální podání připráVehého podle WÓ 96/19975, bude nominální rychlost uvolňování buprenorfinu z takové náplasti například od přibližně 12,5 do přibližně 100 gg/h. V..určitých provedeních bude pro dosažení nominální ; r.
• ·
rychlosti uvolňování 12,5 ^g/h transdermální náplast obsahovat celkem přibližně 5 mg buprenorfinu, bude mít aktivní povrch přibližně 6,25 cm2 a její velikost bude například přibližně 19,4 cm2. V jiných provedeních bude pro dosažení nominální rychlosti uvolňování 25 ^g/h transdermální náplast obsahovat celkem přibližně 10 mg buprenorfinu, bude mít aktivní povrch přibližně
12.5 cm2 a její velikost bude například přibližně 30,6 cm2.
V jiných provedeních bude pro dosažení nominální rychlosti uvolňování 50 pig/h transdermální náplast obsahovat celkem přibližně 20 mg buprenorfinu, bude mít aktivní povrch přibližně 25 cm2 a její velikost bude například přibližně 51,8 cm2.
V jiných provedeních bude pro dosažení nominální rychlosti uvolňování 75 /2g/h transdermální náplast obsahovat celkem přibližně 30 mg buprenorfinu, bude mít aktivní povrch přibližně
37.5 cm2 a její velikost bude například přibližně 69,8 cm2.
V jiných provedeních bude pro dosažení nominální rychlosti uvolňování 100 ^g/h transdermální náplast obsahovat celkem přibližně 40 mg buprenorfinu, bude mít aktivní povrch přibližně 50 cm2 a její velikost bude například přibližně 87,8 cm2.
Ve způsobech podle předkládaného vynálezu byl výše uvedený prostředek pro transdermální podání navržen tak, aby adheroval na kůži pacienta po dobu pouze tří dnů a očekává se, že bude uvolňovat analgeticky účinné dávky buprenorfin po dobu pouze tří dnů. Místo toho je ve způsobu podle předkládaného vynálezu prostředek pro transdermální podání udržován v kontaktu s kůží po mnohem delší dobu, například po dobu 5 až 8 dnů, bez jakékoliv změny ve výrobě transdermálního prostředku samotného. Překvapivě bylo zjištěno, že analgesie přetrvává po tuto prodlouženou dobu (po dobu přesahující navrženou dobu použitelnosti).
V' jiných provedeních může být prostředek pro transdermální podání buprenorfinu obvaz, jak je napříkad popsán v U.S.
• · • · • · · · · • · ·· : :: : · patentu č. 5225199, Hidaka et al., který je zde uvedený jako odkaz. Takové obvazy obsahují film tvořený polyesterem tloušťky od přibližně 0,5 do přibližně 4,9 μτα, síly od přibližně 8 do 85 g/mm, v příslušném pořadí ve dvou směrech křížících se v pravém úhlu, s elongací od přibližně 30% do 150%, ve dvou směrech křížících se v pravém úhlu a s elongačním poměrem A ku B od přibližně 1,0 do přibližně 5,0, kde A a B představují data ve dvou směrech křížících se v pravém úhlu a A je vyšší než B, kde uvedený polyesterový film obsahuje od přibližně 0,01 do 1,0% hmotnostních (vzhledem k celkové hmotnosti polyesterového filmu) jemných pevných částeček, jejichž průměrná velikost je od 0,001 do 3,0 μτα a dále obsahují adhesivní vrstvu, která je složena z adhesiva obsahujícího transdermálně absorbovatelné aktivní činidlo; kde adhesivní vrstva je navrstvena na uvedený film v tloušťce od 2 do 60 μτα. Průměrná velikost částic není větší než 1,5-násobek tloušťky polyesterového filmu.
Prostředek pro transdermální podání podle předkládaného vynálezu může být také vyroben podle U.S. patentu č. 5069909 (Sharma et al.), který je zde uveden jako odkaz. Tento patent popisuje vrstvený kompozitní prostředek pro transdermální podání buprenorfinu pro léčbu bolesti. Prostředek obsahuje nepropustnou zadní vrstvu opatřenou ochraným potahem pro kompozit, který může být vyroben z elastomerového polymeru jako je polyurethan, polyetheramid nebo kopolyester a může mít sílu přibližně 15 - 250 mikronů. Kompozit dále obsahuje zásobníkovou vrstvu složenou z buprenorfinu (baze nebo HC1) v množství 1 - 12% hmotnostních a adhesiva citlivého na tlak, například polyisobutylenu, nebo silikonového adhesiva jako je silastik, nebo akrylatového adhesiva, a 2 - 35% hmotnostních činidla zvyšujícího průnik (jako je propylenglykolmonolaurat v kombinaci s kyselinou kaprinovou nebo kyselinou olejovou. Množství buprenorfinu a činidla zvyšujícího průnik je dostatečné pro dosažení průniku
buprenorfinu kůží rychlostí přibližně 1 až 100 /zg/cm2/h.
Prostředek pro transdermální podání podle předkládaného vynálezu může být také vyroben podle U.S. patentu č. 4806341 (Chien et al.), který je zde uveden jako odkaz. Tento patent popisuje transdermální farmaceutickou dávkovou formu obsahujíc! polymerovou matrici s morfinovým narkotickým analgetikem nebo antagonistou (včetně’buprenorfinu), která obsahuje zadní vrstvu v podstatě nepropustnou pro buprenorfin a vrstvu polymerové matrice adherující na zadní vrstvu, ve které je dispergováno účinné množství buprenorfinu. Polymerová matrice může být silikonový polymer nebo kopolymer, jako je methylsilikonový polymer nebo kopolymer, nebo methylvinylsilikonový polymer nebo kopolymer. Ve vrstvě polymerové matrice je výhodně také dispergováno činidlo zvyšující průnik, jako je isopropylmyristát, azon nebo kombinace ethylkaprylatu a kaprylalkoholu.
Prostředek pro transdermální podání podle předkládaného vynálezu může být také vyroben podle U.S. patentu č. 5026556 (Drust et al.), který je zde uveden jako odkaz. Tento patent popisuje prostředek pro transdermální podání buprenorfinu obsahující buprenorfin v nosiči tvořeném polárním rozpouštědlem, který je vybrán ze skupiny skládající se z C3-C4 diolů, C3-Cs triolů a jejich směsí, a polárním lipidem vabraným ze skupiny skládající se z esterů alkoholů mastných kyselin, esterů mastných kyselin a jejich směsí, kde polární rozpouštědlo a polární lipid jsou v poměru 60:40 až 99:1.
Prostředek pro transdermální podání podle předkládaného vynálezu může být také vyroben podle U.S. patentu č. 4588580 (Gale et al.), který je zde uveden jako odkaz. Tento patent popisuje prostředek obsahující zásobník pro léčivo, který má kožní proximální povrch uvolňující materiál mající plochu od 5 do
100 cm2 a obsahující 0,1 až 50% hmotnostních buprenorfinu ve formě pronikající kůží. Zásobník obsahuje hydrogel tvořený z přibližně 47 - 95% ethanolem, 1 - 10% gelotvorným činidlem, 0,1 10% buprenorfinem a prostředek kontrolující rychlost uvolňování, který je umístěn mezi lékem a kůží a který limituje průnik buprenorfinu z prostředku do kůže. Prostředek kontrolující rychlost uvolňování je více permeabilní pro buprenorfin než pro ethanol a může jím být například polyethylen s nízkou hustotou (LDPE), kopolymery ethylen-vinylacetat (EVA), teplem spojovatelné polyestery a elastomerní polyesterové blokové kopolymery, jako je HYTRELR od DuPont. Uvádí se, že prostředek umožňuje rychlost podání přibližně 10 - 300 ^g/h. Předpokládá se, že každý zde popsaný prostředek pro transdermální podání (jiný než prostředek uvedený v příkladu 1) bude muset být mírně upraven pro použití ve způsobech podle předkládaného vynálezu. Takové úpravy jsou známé odborníků v oboru přípravy prostředků pro transdermální podání.
Předkládaný vynález může být také proveden za použití prostředku pro orální slizniční' podání s prodlouženým uvolňováním. Takový· prostředek je popsán v McQuinn, R. L. et al., Sustained Oral Mucosal Delivery in Human Volunteers, J. Controlled Release (34) 1995 (243 - 250). Zde jsou popsány orální slizniční náplasti, které jsou připravené homogenním smísením buprenorfinové volné baze (8%), Carbopolu 934 (52%), polyisobutylenu (35%) a polyisoprenu (5%, hmot./hmot.) ve mlýnku opatřeném dvěma válci a potom stlačením směsi na vhodnou sílu. Zadní membrána (ethylcelulosová) je aplikována na jednu stranu stlačeného materiálu a z materiálu se vyřízly okrouhlé disky (0,5 cm2). Zadní vrstva je přítomna proto, aby se zpomalilo uvolňování léku z jedné strany disku a aby se zabránilo adhesi na tkáně na opačné straně disku. Každý měkký, ohebný disk má tloušťku přibližně 0,6 mm a obsahuje 2,9 mg buprenorfinu. Tyto náplasti byly aplikovány jedincům na dobu 12 hodin. Byla • · testována aplikace na dáseň a na ret, ačkoliv adhese na dáseň byla považována za lepší. Po objevení se buprenorfinu v séru (>
pg/ml) se koncentrace relativně rychle zvyšovaly a přetrvávaly do odstranění náplasti. Po odstranění náplasti se koncentrace buprenorfinu rychle snižovaly a 24 hodin po aplikaci byly relativně nízké (ale měřitelné). Při aplikaci na dáseň bylo podáno 0,42 ± 0,18 mg. Z tohoto popisu je zřejmé, že může být připravena orální slizniční náplast, která umožní dosažení plasmatických koncentrací, které jsou podle předkládaného vynálezu považovány za výhodné.
Při podání opiátových analgetik, při kterém dochází k vysokým sérovým koncentracím, se očekává výrazně vyšší incidence nežádoucích účinků jako je nauzea, vomitus nebo spavost. Způsob podle předkládaného vynálezu, který udržuje nízké sérové koncentrace léku po dobu 7 dnů, má nízkou incidenci nežádoucích účinků a zároveň účinnou léčbu bolesti. Při srovnáníjsou pozorovány během stejné doby mnohem vyšší plasmatické koncentrace u pacientů, u kterých je nový prostředek pro transdermální podání stejné síly aplikován každé tři dny a proto také mnohem závažnější nežádoucí účinky.
Obecně existuje při podání opiátových analgetik bezpříznakový interval neboli hysteresis m^zi farmakodynamickými účinky a časovým průběhem plasmatických koncentrací opiátů. Obecně jsou vrcholové plasmatické koncentrace dosaženy před maximální farmakoterapeutickou odpovědí nebo před vznikem nežádoucích účinků. Překvapivě bylo zjištěno, že způsob podle předkládaného vynálezu umožňuje dosažení reversní hysteresis, t.j. vzestup plasmatických koncentrací následuje po nástupu a vzestupu některých farmakodynamických jevů a nežádoucích účinků;
' J
Je třeba si uvědomit, že v předkládaném vynálezu máji následující termíny následující významy:
Termín účinná analgesie označuje uspokojivou redukci nebo eliminaci bolesti za přijatelné úrovni nežádoucích účinků, jak je určeno pacientem.
Termín účinná léčba bolesti označuje objektivní hodnocení odpovědi lidského pacienta (pociúovaná bolest vs nežádoucí účinky) na analgetickou terapii, které provádí lékař, stejně jako subjektivní hodnocení terapie pacientem. Odborníkům v oboru je známo, že účinná analgesie bude různá v závislosti na různých faktorech, včetně odlišností mezi pacienty.
Termín průměr ve spojení s termíny plasmatická koncentrace, rychlost uvolňování, maximální plasmatická koncentrace a minimální plasmatická koncentrace je použit pro více dávek u jednotlivého pacienta, stejně jako pro skupinu pacientů (buď v souvislosti s jednou dávkou nebo s ustáleným stavem).
V provedeních předkládaného vynálezu, ve kterých je buprenorfin podán v prostředku pro transdermální podání, spadá odstranění prostředku pro transdermální podání obsahujícího buprenorfin z kůže pacienta a následná reaplikace stejného nebo jiného prostředku pro transdermální podání před tím, než se plasmatická koncentrace buprenorfin sníží pod minimální účinnou koncentraci pro určitého pacienta do rozsahu připojených patentových nároků. Například, předpokládá se, že transdermální prostředek obsahující buprenorfin může být odstraněn při koupeli pacienta, například kdykoliv od několika minut do několika hodin. Mimoto bylo prokázáno, že pokud byla účinná plasmatická koncentrace buprenorfinu dosažena při transdermálním podání, tak přetrvávají analgeticky účinné plasmatické koncentrace
buprenorfinu po odstranění prostředku pro transdermální podání u pacienta po dobu například 24 hodin. Předpokládá se, že existuje kožní zásoba, která vznikne při použití prostředků pro transdermální podání obsahujících buprenorfin, včetně prostředků uvedených v příkladu 1. V případech, kdy je prostředek pro transdermální podání znovu aplikován před kompletním vyprázdněním kožního zásobníku je výhodné, aby byl prostředek pro transdermální podání aplikován na stejné místo na kůži pacienta, aby se doplnil kožní zásobník (depo). Křivka plasmatických koncentrací získaná během například 7 dnů může být vysvětlena tím, že je stále uvolňováno malé množství buprenorfinu z prostředku pro transdermální podání v dny 4 až 7 po aplikaci prostředku na kůži pacienta (což doplňuje kožní zásobu (depo))a zároveň je buprenorfin kontinuálně uvolňován z kožního depa. Rovnováha mezi kontinuálním uvolňováním z prostředku a kontinuálním uvolňováním z kožního zásobníku bude (spolu s dalšími okolnostmi, jako je distribuce) určovat plasmatickou koncentraci pozorovanou u jedince. Tento předpoklad také vysvětluje, proč plasmatická koncentrace buprenorfinu neklesne výrazně v dny 4 až např. 7, jak je tomu tehdy, je-li prostředek odstraněn z kůže pacienta. Hypotéza kožního depa může také vysvětlit, proč je eliminační křivka po odstranění náplasti prodloužena ve srovnání s křivkou očekávanou při intravenosním podání buprenorfinu. Hypotéza kožního zásobníku je zde uvedena pouze pro vysvětlení a nijak neomezuje rozsah připojených patentových nároků.
Termín přetrvávající bolest označuje bolest, kterou pacient pocičuje i přes podání účinného množství například opiátového analgetika jako je buprenorfin.
Termín záchraná dávka označuje dávku analgetika, která je podána pacientovi s přetrvávající bolestí.
• · * · • · · · • · ·· « · · ·
• · • · ·
Termín farmakokinetika prvního řádu je definován jako plasmatická koncentrace, která se zvyšuje po určené časové období. Uvolňování léku z matrice podle kinetiky prvního řádu může být definováno následujícím způsobem:
Množství uvolněné na jednotku plochy Q = Dsfc(2 CQ - Cs). Cs.t (kinetika prvního řádu)
D = určený difusní koeficient = 2.C θ £ ÍT O =,
CQ = počáteční koncentrace léku v prostředku pro transdermální podání
C = saturační koncentrace £3 t = čas
Předpoklady: dokonalý průnik; difuse rozpuštěného léku má kontrolovanou rychlost; proto
Q = konst.
Uvolňování léku z matrice podle kinetiky prvního řádu může být definováno následujícím způsobem:
Množství uvolněné na jednotku plochy Q = 2.Cq( (kinetika prvního řádu)
Předpoklady: dokonalý průnik; difuse rozpuštěného léku má kontrolovanou rychlost; M <; 0,4 Mq, proto
Q = konst.
Termín farmakokinetika nultého řádu je označuje množství léku uvolňované z prostředku obsahujícího buprenorfin, které udržuje plasmatické koncentrace na relativně konstantní úrovni Relativně konstantní plasmatická koncentrace je pro účely • · ♦ · 4 » · · ·«*« « · » · ·«« • · 4· · * · · » * · · · * · · ♦ · · · • · · · · · « • · · · · · « · · « · předkládaného vynálezu definována jako koncentrace, která se nesníží o více než přibližně 30% během 48 hodin.
Uvolňování léku z prostředku pro kontrolované uvolňování opatřeného membránou může být definováno následujícím způsobem:
Množství uvolněné na jednotku plochy Q = konst. (kinetika nultého řádu)
Termín průměrná relativní rychlost uvolňování označuje množství léku uvolněné za jednotku času z prostředku pro transdermální podání, které proniká přes kůži do krevního řečiště lidského pacienta. Průměrná relativní rychlost uvolňování může být vyjádřena například v pg léku/cm2/h. Například, prostředek pro transdermální podání, který uvolňuje 1,2 mg buprenorfinu za 72 hodin má relativní rychlost uvolňování 16,67 /xg/h. Je třeba si uvědomit, že relativní rychlosti uvolňování se mohou měnit v jakémkoli období určité aplikace a proto termín označuje pouze celkovou rychlost uvolňování za určité období. V předkládaném vynálezu je termín průměrná relativní rychlost uvolňování synonymen pro termín rychlost toku.
Termín prodloužené uvolňování je v předkládaném vynálezu definován jako uvolňování léku (opiátového analgetika) z prostředku pro transdermální podání takovou rychlostí, že koncentrace v krvi (například plasmě) jsou udržovány v terapeutickém rozmezí (t.j. vyšší než minimální účinné analgetické koncentrace neboli MEAC), ale pod toxickými koncentracemi, po dobu 3 nebo více dnů.
Termín ustálený stav označuje křivku plasmatické koncentrace, která se v podstatě opakuje po každé dávce.
» 91
9 <
Termín minimální účinná analgetická koncentrace je v předkládaném vynálezu definován jako minimální účinná terapeutická koncentrace léku v plasmě, která způsobí určité zmírnění bolesti u určitého pacienta. Odborníkům v oboru je dobře známo, že měření bolesti je značně subjektivní a že mezi pacienty jsou značné individuální rozdíly.
Termín buprenorfin v předkládaném vynálezu zahrnuje buprenorfinovou bázi, její farmaceuticky přijatelné soli, jeho stereoizomery, ethery a estery a jejich směsi.
Termín nadbytek označuje množství buprenorfinu obsažené v prostředku pro transdermální podání, které není podáno pacientovi. Nadbytek je nutný pro vytvoření koncentračního gradientu, díky němuž dochází k průniku aktivního činidla (například buprenorfinu) přes vrstvy prostředku pro transdermální podání do požadovaného místa na kůži pacienta.
Popis obrázků na připojených výkresech
Následující obrázky ilustrují předkládaný vynález a nijak neomezují rozsah vynálezu, jak je definován připojenými patentovými nároky.
Obr. 1 je grafické znázornění závislosti průměrné plasmatické koncentrace (pg/ml) na času (dny) pro příklad 1;
Obr. 2 je grafické znázornění závislosti farmakodynamických proměnných na času (dny) pro příklad 1;
Obr. 3 je grafické znázornění závislosti plasmatické koncentrace (pg/ml) na času (hodiny) pro srovnávací příklad A;
Obr. 4 je grafické znázornění závislosti plasmatické koncentrace (pg/ml) na času (hodiny) pro srovnávací příklad B (intravenosní koncentrace dělená 100);
Obr. 5 je grafické znázornění závislosti plasmatické koncentrace (pg/ml) na času (hodiny) pro srovnávací příklad C;
Obr. 6 je grafické znázornění závislosti farmakodynamických proměnných na času (hodiny) pro srovnávací příklad A;
Obr. 7 je grafické znázornění závislosti farmakodynamických proměnných na času (hodiny) pro srovnávací příklad B;
Obr. 8 je grafické znázornění závislosti farmakodynamických proměnných na času (hodiny) pro srovnávací příklad C;
Obr. 9 je grafické znázornění závislosti plasmatické koncentrace (pg/ml) na času (hodiny) pro srovnávací příklad D;
Obr. 10 je grafické znázornění závislosti plasmatické koncentrace (pg/ml) na času (hodiny) pro srovnávací příklad E;
Obr. 11 je grafické znázornění závislosti plasmatické koncentrace (pg/ml) na času (hodiny) pro srovnávací příklad F;
Obr. 12 je grafické znázornění závislosti farmakodynamických proměnných na času (hodiny) pro srovnávací příklad D;
Obr. 13 je grafické znázornění závislosti farmakodynamických proměnných na času (hodiny) pro srovnávací příklad E; a
Obr. 14 je grafické znázornění závislosti farmakodynamických proměnných na času (hodiny) pro srovnávací příklad F.
Příklady provedení vynálezu
Následující obrázky ilustrují různé aspekty předkládaného vynálezu a nijak neomezují rozsah vynálezu, jak je definován připojenými patentovými nároky.
Příklad 1
Sedmi denní farmakokinetická/farmakodynamická studie byla proveděna na 24 zdravých dobrovolnících. Skupina obsahovala přibližně stejný počet mužů a žen. V této studii byl buprenorfin podán v transdermální náplasti, která je popsána ve WO 96/19975.
• 4 44
4 4 4
44 ♦ *4 4
4 4 4
Transdermální náplast je připravena podle WO 96/19975 pro příklad 1 následujícím způsobem:
1,139 g 47,83% (hmot./hmot.) polyakrylatový roztok se samozesíúujícími akrylatovými kopolymery obsahující 2-ethylhexylakrylat, vinylacetat, kyselinu akrylovou (rozpouštědlo: ethylacetát:heptan:isopropanol:toluol: acetylacetonat v poměru 37:26:26:4:1), 100 g kyseliny levulové, 150 g oleyloleatu, 100 g polyvinylpyrrolidonu, 150 g ethanolu,
200 g ethylacetátu a 100 g buprenorf inové baze se homogenizují. Provede se míšení po dobu 2 hodin a potom se zrakem zkontroluje, zda došlo k rozpuštění pevných substancí. Určí se ztráta odpařením pomocí vážení a pokud je to nutné, rozpouštědlo se nahradí ethylacetátem. Potom se směs nalije na 420 mm širokou, průhlednou polyesterovou folii tak, že hmotnost suché vrstvy pasty je 80 g na m2. Polyesterová folie, která může být rozpuštěna silikonem, slouží jako ochranná vrstva. Rozpouštědlo se odstraní sušením teplým vzduchem, který proudí přes vlhkou vrstvu. Při tomto zpracování teplý vzduch nezpůsobuje pouze odpaření rozpouštědla, ale také tání kyseliny levulové. Potom se krycí film pokryje polyesterovou folií 15 μ. Pomocí vhodného nástroje se vystřihne prostředek o ploše asi 16 cm2 a okraje mezi jednotlivými prostředky se odstraní.
Prostředek použitý v příkladu 1 je v podstatě stejný jako prostředek popsaný v příkladu 3 WO 96/19975, který je připraven postupem podle příkladu 1 a je uvedeno, že obsahuje 10% buprenorfinu, 10% kyseliny levulové, 10% polyvinylpyrrolidonu,
10% oleyloleatu a 60% polyakrylatu.
Pro dosažení nominální rychlosti podání 25 gg/h, která je předpokládána pro prostředek příkladu 1, obsahuje transdermální náplast celkem přibližně 10 mg buprenorfinu, aktivní povrchová plocha je přibližně 12,5 cm2 a velikost náplasti může být, například, přibližně 30,6 cm2.
Schéma dávkování bylo jedna (1) náplast obsahující 10 mg buprenorfinové baze/náplast aplikovaná na kůži subjektu a ponechaná v kontaktu s kůží po dobu sedmi (7) dnů.
Adhesivní náplast s testovaným lékem byla aplikována v pravé střední axilární čáře v úrovni 5. mezižebří asi v 8,00 v den 1. Před aplikací náplasti byla kůže omyta vlažnou mýdlovou vodou, potom byla opláchnuta čirou vodou a nechala se na vzduchu uschnout. Kůže nebyla před aplikací třena. Místo aplikace bylo relativně bez ochlupení. Ochlupení nebylo ostříháno ani oholeno. Náplasti byly odstraněny přibližně v 8,00 v den 8. Po odstranění náplasti nebylo místo aplikace myto ani otíráno, dokud nebyl proveden poslední odběr krve pro toto období aplikace. Každá náplast byla umístěna bez přehýbání do pouzdra a jednotka náplas/pouzdro byla vložena do obalu, který byl potom zaslán do bioanalytické laboratoře pro stanovení zbytkového buprenorfinu.
Vzorky krve (10 ml) byly odebírány v den 1 a potom v následujících Časech: 1 h (před aplikací) a v pravidelných intervalech během 7 denní aplikace.
Pozorování kůže v místě aplikace náplasti byly provedeny výzkumníky a hodnotila se kvalita kůže v místě apliakce náplasti v hodinu 0 (před aplikací náplasti) a 30 minut po odstranění náplasti. Stupnice hodnocení byla následující:
Erytem: 0 = bez zarudnutí; 1 = velmi slabé zarudnutí (pouze postřehnutelný); 2 = mírné, ale dobře zřetelné zarudnutí; 3 = středně intenzivní zarudnutí; 4 = těžký erythem (tmavě červené zabarvení kůže).
tt • · · ·
0 0 0
000 00· ·
• 0 0 0 · · · · • · 9· · » • 0 · · · · · • · · 0 · · • · *0 ttt ttt
Otok: 0 = bez otoku; 1 = velmi slabý otok (pouze postřehnutelný); 2 = mírný otok (okraje oblasti jsou dobře zřetelné z důvodů otoku); 3 = středně intenzivní otok; 4 = těžký otok (otok průměru více než 1 mm, přesahující okraje náplasti) .
Byly hodnoceny následující farmakokinetické parametry:
AUC(o_1S8 (pg.h/ml) - plocha pod křivkou za čas od 0 do doby poslední nenulové plasmatické koncentrace buprenorfinu, vypočítaná lineární trapezoidální metodou; (pg/ml) maximální pozorovaná plasmatická koncentrace buprenorfinu za období aplikace; pokud se Cma3c vyskytne více než 1, tak je definován pro první Cma3c; residuum - buprenorfin zbývající v použitých náplastech (mg/náplast).
Souhrn plasmatických koncentraci buprenorfinu (v pg/ml) je uveden v tabulce 1.
Tabulka 1
Hodina1 | Průměr2 | St. odchylka3 | CV%4 |
6 | 1,76 | 6,20 | 352,77 |
12 | 18,47 | 26,00 | 140,78 |
18 | 39,45 | 36,16 | 91, 67 |
24 | 58,94 | 44,66 | 75,76 |
30 | 67,69 | 48,78 | 72,06 |
36 | 82,44 | 53,02 | 64,32 |
42 | 107,61 | 65,43 | 60,81 |
48 | 104,69 | 60,69 | 57,97 |
54 | 105,81 | 66,68 | 63,02 |
60 | 112,93 | 63,02 | 55,81 |
66 | 129,25 | 64,37 | 49,80 |
72 | 130,55 | 64,16 | 49,14 |
Tabulka 1 - pokračování
Hodina1 | Průměr2 | St. odchylka3 | CV%4 |
78 | 122,83 | 54,97 | 44,75 |
84 | 129,03 | 51,50 | 39,92 |
90 | 139,50 | 68,26 | 48,93 |
96 | 146,70 | 62,76 | 42,78 |
102 | 130,19 | 57,68 | 44,31 |
108 | 135,49 | 67,72 | 49,98 |
114 | 150,24 | 71,69 | 47,72 |
120 | 136,22 | 63,62 | 46,70 |
126 | 130,25 | 57,77 | 44,35 |
132 | 124,78 | 52,82 | 42,34 |
138 | 138,55 | 58,34 | 42,11 |
144 | 115,23 | 48,30 | 41,92 |
150 | 116,30 | 49,04 | 42,16 |
156 | 120,07 | 50,88 | 42,38 |
162 | 117,66 | 52,71 | 44,80 |
168 | 102,00 | 49,92 | 48,94 |
1 hodiny po aplikaci (například náplasti) 2 průměrná plasmatická koncentrace pro 24 testovaných jedinců (pg/ml) 3 standardní odchylka průměrné plasmatické koncentrace 4 koeficient variace (%)
Průměrné plasmatické koncentrace jsou dále uvedeny na obr. l (koncentrace v pg/ml vs. čas (dny)). Z farmakokinetických výsledků získaných v příkladu 1 je zřejmé, že průměrné plasmatické koncentrace se postupně zvyšovaly a dosáhly vrcholu přibližně třetí den po aplikaci (například 72 hodin po aplikaci náplasti), a potom zůstávaly překvapivě relativně stabilní po »99
9« « 9 9 • 9 99 « · 9 • 9 9
99 zbývající dobu aplikace (například o 7. dne, 168 hodiny po zahájení aplikace). Dále jez plasmatických koncentrací buprenorfinj^u zřejmé, že během prvních 72 hodin aplikace docházelo k uvolňování podle kinetiky prvního řádu a potom podle kinetiky nultého řádu.
Souhrn farmakokinetických parametrů získaných v příkladu 1 je uveden v tabulce 2.
Tabulka 2
Průměr | St. odchylka | Geometrický průměr | CV % | ||
AUC | (0-168 hod.) | 17740,68 | 7503,50 | 16263,88 | 42,30 |
C max | (pg/ml) | 184,80 | 68,84 | 171,78 | 37,25 |
T | (h) | 110,50 | 26,48 | 23,96 | |
max |
Následující farmakodynamické parametry byly hodnoceny 5 minut před každým odběrem krve tak, že pacient odpověděl na několik otázek tak, že umístil vertikální značku na vhodné místo na 100 mm stupnici (VAS) na jednom konci označené vůbec a na druhém velmi hodně. První otázka položená jednicům byla Pociťujete jakýkoliv účinek léku?. Poté, co pacient označil odpověď na tuto otázku na VAS, byly pomocí VAS získány odpovědi na otázky, zda jedinci pociťují (i) nevolnost, (ii) závrať a (iii) spavost. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3. Všechny farmakodynamické parametry byly sumarizovány a tabulkovány. Potom byl smíšený (lineární nebo nelineární) účinek použit pro modelování farmakokinetických a farmakodynamických parametrů. Výsledky týkající se farmakodynamických parametrů (VAS) jsou uvedeny na obr. 2.
• 9 99
9 9 9
9 9 9 • 999 999
9 * 99 99
9«
9 9 9
9 99 « 9 9 9 • 9 9 9
99
Tabulka 3
Souhrn závažnosti nej častěji popisovaných ( >10% jedinců) nežádoucích účinků (souvisejících s léčbou) n = 24
Mírná Střední Silná celkem
N | (%) | N | (%) | N | (%) | N | (%) | |
Zácpa | 3 | 12,5 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 3 | 12,5 |
Závrať | 8 | 33,3 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 8 | 33,3 |
Bolest hlavy | 7 | 29,2 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 7 | 29,2 |
Nevolnost | 6 | 25,0 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 6 | 25,0 |
Vyrážka | 20 | 83,3 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 20 | 83,3 |
Spavost | 11 | 45,8 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 11 | 45,8 |
Zvracení | 2 | 8,3 | 1 | 4,2 | 0 | 0,0 | 3 | 12,5 |
Jak je zřejmé z výsledků uvedených v tabulce 3, došlo pouze v jednom případu k výskytu středně silných nežádoucích účinků a nebyly popsány žádné vážné nežádoucí účinky během aplikace. Dále, jak je uvedeno na obr. 2, úroveň závratě, nevolnosti a spavosti se významně snížila po dnu 3 aplikace. Další nežádoucí účinky jako je bolest hlavy, zvracení a zácpa byly také málo časté.
4 *4
4 4 « · 44 • 4 4 » · · 4 • 4 «4
44 « 4 « 4
4 4 4
44« 444 a
Tabulka 4 uvádí souhrn změřeného množství léku, který zbýval v náplastech po odstranění v den 7.
Množství zbývající v náplasti (mg) | |
Průměr SE | 8,59 0,11 |
% uvolněného (test) | |
Průměr | 14,02 |
SE | 1,08 |
Srovnávací příklady A - C
Na normálních dobrovolnících byly provedeny tři (3) léčebné, randomizované, překřížené studie. Skupiny se skládaly ze srovnávacího příkladu A (jediná aplikace prostředku pro transdermální podání obsahujícího buprenorfin); srovnávacího příkladu B (jedna dávka buprenorfin podaná intravenosně); a srovnávacího příkladu C (3 postupné aplikace, každé tři dny, prostředku pro transdermální podání obsahujícího buprenorfin, který byl použit ve srovnávacím příkladu A). Mezi prvním dnem každého způsobu aplikace byl interval 10-14 dní pro vyloučení léku. Pro léčbu transdermálním prostředkem obsahujícím buprenorfin začal tento interval v den odstranění třetí transdermální náplasti. Tato studie nebyla analyticky zaslepená z důvodů týkajících se chemické analýzy a z důvodů různých časů odběru vzorků.
Prostředek pro transdermální podání obsahující buprenorfin (náplast) použitý ve srovnávacích příkladech A a C obsahoval 20 mg buprenorfinové baze a byl připraven způsobem podle příkladu 1. Předpokládalo se, že buprenorfinová náplast srovnávacích příkladů (
• · ·* * ftft • · ·· • · ♦ • · · ·♦ ·· » · · · » ♦ · · • r· ··· • · ·· «·
A a C dodá přibližně dvojnásobnou dávku buprenorfin a bude mít přibližně dvojnásobnou relativní rychlost uvolňování než buprenorfinová náplast příkladu 1. Pro srovnávací příklady A a C se předpokládalo, že z náplasti se bude uvolňovat přibližně 1,2 mg buprenorfinu za den, což je ekvivalentní intravenosní dávce 0,3 mg každých 6 hodin. Referenční intravenosní injekce buprenorfinu (srovnávací příklad B) byla 0,3 mg (TemgesicR Injectable 0,3 mg/ml, 1 ml/ampuly).
Ve srovnávacím příkladu A byl prostředek pro transdermální podání obsahující buprenorfin (jedna dávka) aplikován na relativně ochlupení prostou oblast na pravé straně hrudníku na úrovni 5. mezižebří v střední axilární čáře přibližně v 8,00 h v den 1 a byl odstraněn přibližně v 8,00 v den 4. Ve srovnávacím příkladu A (jedna dávka transdermálního prostředku obsahujícího buprenorfin) byly odběry krve provedeny následujícím způsobem: den 1: 0 (aplikace prostředku pro transdermální podání obsahujícího buprenorfin), 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 a 16 h; den 2: 0, 6, 12 h; den 3: 0, 12 h; den 4: 0 (před odstraněním), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 6, 12 h po odstranění; den 5: 0, 12 h; den 6 0, 12 h; den 7: 0 h.
Ve srovnávacím příkladu B byla provedena intravenosní injekce buprenorfinu 0,3 mg provedena během 2 minut přibližně v 8,00 hod v den 1 nitrožilní kanylou zavedenou do pravé kubitální žíly. Odběry krve ve skupině s aplikovaným buprenorfinem 0,3 mg i.v. byly provedeny následujícím způsobem: den 1: 0, 1, 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45 minut a 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 12, 24; behěm prvních 4 hodin byly odběry provedeny z arterie (a. radialis sin.) a od 2 hodiny po podání dávky do 24 hodin po podání dávky byly odběry provedeny ze žíly. Tak byly odběry krve z tepny a žíly provedeny simultáně ve 2, 3 a 4 hodinu po podání dávky.
• « »* 4· • 4 4 • · ·♦ • · · • 44 4 • 4 • 4» · • · · • 4 4 ··
944
9
Ve srovnávacím příkladu C byl prostředek pro transdermální podání obsahující buprenorfin (3 postupné aplikace) aplikován na relativně ochlupení prostou oblast na pravé straně hrudníku na úrovni 5. mezižebří v střední axilární čáře přibližně v 8,00 h v den 1 a byl odstraněn přibližně v 8,00 v den 4. Druhý transdermální prostředek obsahující buprenorfin s uvolňováním 50 gg/h byl umístěn těsně vedle první náplasti po odstranění první náplasti přibližně v 8,00 v den 4 a byl odstraněn přibližně v 8, 00 v den 7. Třetí transdermální prostředek obsahující buprenorfin s uvolňováním 50 gg/h byl umístěn na stejné místo jako první náplast po odstranění druhé náplasti přibližně v 8,00 v den 7 a byl odstraněn přibližně v 8,00 v den 10. Ve srovnávacím příkladu C (3 postupné aplikace) byly odběry krve provedeny následujícím způsobem: den 1: 0 (aplikace prostředku pro transdermální podání obsahujícího buprenorfin), 2, 3, 4, 6, 8,
10, 12 a 16 h; den 2: 0, 6, 12 h; den 3: 0, 12 h; den 4: 0 (před odstraněním), 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 h (po aplikaci druhého transdermálního prostředku obsahujícího buprenorfin); den 5: 0,
6, 12 h; den 6: 0, 6, 12 h; den 7: 0 (před odstraněním), 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 h (po aplikaci třetího transdermálního prostředku obsahujícího buprenorfin); den 8: 0, 6, 12 h; den 9:
0, 6, 12 h; den 10: 0 (před odstraněním prostředku pro transdermální podání obsahujícího buprenorfin), a 0,25, 0,5, 0, 75, 1, 2, 3, 6, 12 h (po odstranění; období vylučování začalo po odstranění náplasti v den 10; den 11: 0, 12 h; den 12: 0, 12 h; a den 13: 0.
Ve srovnávacích příkladech A - C byly stanoveny následující farmakokinetické proměnné:
AUC(o_ > - pg.h/ml - plocha pod křivkou, jak je vypočítána lineární trapezoidální metodou, do poslední pozorované hodnoty;
AUC < } - pg.h/ml - plocha pod křivkou, jak je vypočítána lineární trapezoidální metodou;
• · · · ·· ·· • · ·· · · • · to · · · · ·«·· · · ·· ** toto· ·<· toto ·· • toto · • ·· · ··· tototo • · ·· ··
Cma3<. - pg/ml - maximální zjištěná plasmatická koncentrace buprenorfinu za daný čas;
“ h čas maximální zjištěné plasmatické koncentrace buprenorfinu; pokud se maximální hodnota vyskytne více než jednou, tak je definován jako první čas tohoto maxima;
T(l/2) m - plasmatický poločas eliminace buprenorfinu, definovaný jako 1η2/Κ , kde K je zdánlivá eliminační konstanta prvního řádu. Eliminační konstanta se získá ze sklonu koncové části křivky plasmatická koncentrace vs. čas, jak je určena technikou regresní analýzy;
T(l/2) - absorpční poločas eliminace transdermálního buprenorfinu, definovaný jako 1η2/Κ , kde K je zdánlivá θ cl Jo s absorpční konstanta prvního řádu. Rychlost absorpce byla stanovena pouze pro transdermálně podaný buprenorfin;
Cl - ml/min nebo 1/h - celková klírens charakterizující vyloučení léku z hypotetického objemu plasmy za jednotku času;
V - 1 nebo 1/kg - hypotetický objem, ve kterém je lék distribuován v těle; a
Rychlost absorpce - ptg/h - rychlost, jakou vstupuje buprenorfin do systémové cirkulace.
Data plasmatických koncentrací byla analyzována za použití standardních nekompartmentových a kompartmentových technik pro získání farmakokinetických parametrů. Dále byly použity výzkumné metody obsahující přiřazení dat získaných při intravenosním podání do farmakokinetických modelů pro určení toho, který model popisuje nejlépe tato data a dekonvoluční analýza pro určení rychlosti absorpce. Další parametry, jako je klírens, distribuční objem, rychlost absorpce, absorbované množství a biologická dostupnost byly stanoveny buď za použití standardní nekompartmentové a kompartmentové analýzy, nebo pokusných technik. Data pro intravenosní podání byla také analyzována za použití technik kompartmentového modelování.
• · · · • · ·· • · · ·
Souhrn plasmatických koncentrací buprenorfinu pro srovnávací příklad A je uveden v tabulce 5.
Tabulka 5 - Srovnávací příklad A
Hodina | Průměrná plasmatická koncentrace (pg/ml) | St. odchylka | CV% |
2 | 2,04 | 5,87 | 287,10 |
3 | 7,96 | 16,28 | 204,47 |
4 | 14,84 | 18,63 | 125,51 |
6 | 23,49 | 25,81 | 109,85 |
8 | 42,34 | 37,91 | 89,52 |
10 | 72,03 | 71,36 | 99,07 |
12 | 85,96 | 68,69 | 79,90 |
16 | 133,89 | 103,43 | 77,25 |
24 | 175,58 | 120,17 | 68,44 |
30 | 169,15 | 108,65 | 64,23 |
36 | 200,16 | 134,45 | 67,17 |
48 | 251,10 | 156,66 | 62,39 |
60 | 250,11 | 125,01 | 49,98 |
72 | 286,50 | 131,58 | 45,92 |
78 | 168,73 | 61,26 | 36,30 |
84 | 114,68 | 52,72 | 45,97 |
96 | 90,75 | 39,12 | 43,11 |
108 | 56,82 | 25,66 | 45,17 |
120 | 44,85 | 23,80 | 53,06 |
132 | 30,40 | 21,87 | 71,95 |
144 | 29,14 | 20,27 | 69,58 |
Souhrn plasmatických koncentrací buprenorfinu pro srovnávací příklad C při každém odběru vzorku je uveden v tabulce 6.
• · • « · · • · · · · · • · • · · ·
Tabulka 6 - Srovnávací příklad C | |||
Hodina | Průměrná plasmatická koncentrace (pg/ml) | St. odchylka | CV% |
2 | 0,54 | 2,63 | 489,90 |
3 | 5,70 | 13,18 | 231,23 |
4 | 10,33 | 14,64 | 141,71 |
6 | 28,84 | 31,19 | 108,13 |
8 | 54,62 | 65,83 | 120,52 |
10 | 78,92 | 81,23 | 102,93 |
12 | 95,14 | 75,70 | 79,57 |
16 | 162,26 | 114,80 | 70,75 |
24 | 218,57 | 153,58 | 70,27 |
30 | 206,10 | 141,70 | 68,75 |
36 | 205,08 | 110,76 | 54,01 |
48 | 265,04 | 123,66 | 46,66 |
60 | 256,18 | 133,48 | 52,11 |
72 | 306,02 | 152,77 | 49,92 |
74 | 278,22 | 135,14 | 48,57 |
75 | 245,91 | 112,66 | 45,82 |
76 | 237,01 | 83,41 | 35,19 |
78 | 213,54 | 94,42 | 44,22 |
80 | 215,45 | 103,75 | 48,15 |
82 | 216,00 | 107,68 | 49,85 |
84 | 210,52 | 107,67 | 51,14 |
88 | 219,77 | 110,46 | 50,26 |
96 | 269,91 | 134,61 | 49,87 |
102 | 205,54 | 102,03 | 49,64 |
108 | 225,11 | 87,97 | 39,08 |
120 | 310,27 | 153,57 | 49,50 |
132 | 300,34 | 157,05 | 52,29 |
• ·
Tabulka 6 - Srovnávací příklad C (pokračování) | |||
Hodina | Průměrná plasmatická koncentrace (pg/ml) | St. odchylka | CV% |
144 | 305,99 | 159,75 | 52,21 |
146 | 301,39 | 141,37 | 46,91 |
147 | 289,96 | 132,91 | 45,84 |
148 | 287,68 | 151,93 | 52,81 |
150 | 260,04 | 130,19 | 50,07 |
152 | 236,61 | 119,77 | 50,62 |
154 | 284,15 | 158,84 | 55,90 |
156 | 271,83 | 145,11 | 53,38 |
160 | 303,46 | 182,37 | 60,10 |
168 | 340,71 | 209,87 | 61, 60 |
174 | 302,22 | 179,74 | 59,47 |
180 | 322,67 | 183,63 | 56,91 |
192 | 395,95 | 220,27 | 55,63 |
204 | 344,83 | 201,90 | 58,55 |
216 | 415,33 | 229,92 | 55,36 |
216,25 | 388,64 | 186,67 | 48,03 |
216,50 | 390,97 | 208,34 | 53,29 |
216,75 | 392,63 | 188,89 | 48,11 |
217 | 399,51 | 197,86 | 49,53 |
218 | 312,65 | 173,12 | 55,37 |
219 | 295,17 | 148,13 | 50,18 |
222 | 201,37 | 85,54 | 42,48 |
228 | 173,89 | 75,96 | 43,68 |
240 | 119,13 | 48,99 | 41,13 |
252 | 84,21 | 49, 61 | 58,91 |
264 | 72,33 | 37,86 | 52,42 |
276 | 50,18 | 25,83 | 51,47 |
288 | 43..J.06 | 26.61 | 61.79 |
• ··
Souhrn plasmatických koncentrací buprenorfinu (pg/ml) pro srovnávací příklad B (intravenosní dávka 0,3 mg buprenorfinu) při každém odběru vzorku je uveden v tabulce 7.
Tabulka 7 - Srovnávací příklad B
Hodina | Průměrná plasmatická koncentrace (pg/ml) | St. odchylka | CV% |
0,02 | 14812,04 | 11319,10 | 76,42 |
0,03 | 31052,04 | 16156,81 | 52,03 |
0,05 | 24547,00 | 16461,86 | 67,06 |
0,08 | 6418,80 | 1976,26 | 30,79 |
0,17 | 3360,76 | 2457,58 | 73,13 |
0,25 | 1747,96 | 465,81 | 26,65 |
0,33 | 1210,08 | 219,28 | 18,12 |
0,42 | 1050,00 | 242,10 | 23,06 |
0,50 | 931,52 | 207,25 | 22,25 |
0,75 | 692,92 | 175,29 | 25,30 |
1,00 | 584,40 | 148,93 | 25,48 |
1,50 | 457,44 | 131,44 | 28,73 |
2,00 | 335,12 | 79,36 | 23,68 |
3,00 | 238,80 | 63,03 | 26,39 |
4,00 | 170,87 | 49,84 | 29,17 |
Souhrn průměrných maximálních koncentrací (Cma3c) pro srovnávací příklady A - C v pg/ml je uveden v tabulce 8.
• · · · • · · · • · ··
Tabulka 8 - Hodnoty Cma^_ pro srovnávací příkady A - C
Srovnávací příklad A | Srovnávací příklad C | |
Průměr | 318,20 | 477,33 |
St. odchylka | 151,24 | 216,92 |
Geometrický průměr | 291,13 | 435,50 |
CV % | 47,53 | 45,44 |
C - srovnávací příklad B max
Průměr
St. odchylka Geometrický průměr CV %
38635,56
14499,55
35251,92
37,53
Souhrn průměrných hodnot pro srovnávací příklady
A - C je uveden v tabulce 9.
Tabulka 9 - T před odstraněním náplasti (h)
Srovnávací příklad A | Srovnávací příklad C | |
Průměr | 61,92 (z celkových 72 h) | 168,39 (z celkových 260 h) |
St. odchylka | 13,27 | 42,68 |
CV % | 21,43 | 25,35 |
T (h) - srovnávací příklad B
Průměr | 0,04 |
St. odchylka | 0,01 |
CV % | 26,26 |
V tabulce 10 je uveden souhrn ploch pod křivkou (AUC) pro srovnávací příklady A - C (0-t)
Tabulka 10
Srov. příklad A | Srov. příklad B | Srov. příklad C | |
Průměr | 18829,12 | 65217,25 | 3699,91 |
St. odchylka | 9136,12 | 31124,37 | 526,64 |
Geometrický | 16760,39 | 57794,90 | 3666,65 |
průměr | |||
CV % | 48,52 | 47,72 | 14,23 |
Farmakodynamické parametry byly určeny pomocí VAS pozorování účinků léku. Jedincům byla položena otázka Pociťujete jakýkoliv účinek léku?. Pacient potom odpověděl tak, že umístil vertikální značku na vhodné místo na 100 mm stupnici (VAS) na jednom konci označené vůbec a na druhém velmi hodně. Otázka na účinky léku byla položena před každým odběrem krve během studie. Pomocí VAS byly pozorovány následující nežádoucí účinky: nevolnost, závrať a spavost. V této studii bylo použito asymetrické odebírání vzorků krve z důvodů počtu odběrů.
Farmakokinetické výsledky (koncentrace v pg/ml vs. čas (h)) pro srovnávací příklady A - C jsou uvedeny na obr. 3 - 5, v příslušném pořadí. Obr. 4 ukazuje získané plasmatické koncentrace dělené 100. Farmakodynamické výsledky (PD proměnné (VAS)) pro srovnávací příklady A - C jsou uvedeny na obr. 6 - 8, v příslušném pořadí.
Na obr. 5, za předpokladu, že plasmatická koncentrace buprenorfinu 100 pg/ml je minimální účinná koncentrace, křivka • · · ukazuje účinek kožní zásoby, který je zde popsán. Při pohledu na konec křivky od času odstranění prostředku pro transdermální podání z kůže pacienta je zřejmé, že plasmatické koncentrace s 100 pg/ml buprenorfinu jsou udržovány po dobu přibližně dalších 24 hodin (t.j. od 216 do 240 hodiny) . V souladu s tím může být řečeno, že analgesie přetrvává po dobu dalších 24 hodin po odstranění prostředku z kůže pacienta. Jistě zde existuje plasmatická koncentrace buprenorfinu, které je přítomná během tohoto období a kterou bude odborník v oboru spojovat s analgesií. Dále, vzhledem k charakteru vazby tohoto léku na receptory a vzhledem ke skutečnosti, že klinický poločas tohoto léku byl stanoven na několik dnů, je možné, že analgesie může přetrvávat po dobu delší než 7 dnů (například po dobu 10 dnů) , je-li prostředek odstraněn z kůže 7. den po aplikaci.
Srovnávací příklady D - E
Biologická účinnost prostředku pro transdermální podání obsahujícím buprenorfin podle příkladu 1 je srovnávána s účinností stejně připravených náplastí majících různé velikosti a proto obsahujících různá množství buprenorfinu.
Srovnávací příklad D využívá náplast stejné velikosti obsahující stejné množství buprenorfinu jako náplast podle příkladu 1. Celkové množství buprenorfinu obsaženého v náplasti je 10 mg, aktivní povrchová plocha je 12,5 cm2 a velikost náplasti je 30,6 cm2. Ve srovnávacím příkladu E jsou použity dvě náplasti, každá obsahující celkem 5 mg buprenorfinu, s aktivní povrchovou plochou 6,25 cm2 a velikostí náplasti 19,4 cm2. Srovnávací příklad F umožňuje určení poměrů dávek pro prostředek pro transdermální podání (náplast) obsahující buprenorfin ve dvojnásobném množství než prostředek podle příkladu 1. Ve srovnávacím příkladu F je celkové množství buprenorfinu « · • * · · obsaženého v náplasti 20 mg, aktivní povrchová plocha je 25 cm2 a velikost náplasti je 51,8 cm2. Studie byla trojcestná, překřížená. Náplasti byly aplikovány na dobu 72 hodin a potom byly odstraněny.
Tabulka 11 obsahuje souhrn plasmatických koncentrací buprenorfinu (pg/ml) pro každý čas pro srovnávací příklad D.
Tabulka 11
Hodina | Průměrná plasmatická koncentrace (pg/ml) | St. odchylka | CV% |
3 | 1,92 | 8,82 | 458,26 |
6 | 22,69 | 30,98 | 136,54 |
9 | 38,54 | 48,79 | 126,62 |
12 | 59,22 | 62,92 | 106,24 |
16 | 89,85 | 78,93 | 87,84 |
24 | 128,70 | 72,79 | 56,55 |
30 | 125,99 | 84,68 | 67,21 |
36 | 143,07 | 78,40 | 54,80 |
48 | 196,72 | 101,50 | 51,59 |
60 | 182,72 | 82,61 | 45,21 |
72 | 169,95 | 65,04 | 38,27 |
84 | 122,19 | 41,69 | 34,12 |
96 | 83,30 | 35,56 | 42,69 |
108 | 55,09 | 30,82 | 55,94 |
120 | 41,63 | 20,74 | 49,82 |
132 | 27,14 | 25,47 | 93,84 |
144 | 17,54 | 20,09 | 114,51 |
Tabulka 12 uvádí souhrn farmakokinetických parametrů pro • · • <· srovnávací příklad D,
Tabulka 12
Parametr
Aritmetický průměr (SE)
Geometrický průměr (SE)
AUC (0 - nekonečno) | 16278,05 | (1246,6) | 15255,84 | (1272,5) |
AUC (0 - posl. hodnota) | 14446,10 | (1292,0) | 13162,96 | (1340,6) |
Cmax (pg/ml) | 229,87 | (19,29) | 214,47 | (17,92) |
Tl/2 elim (h) | 30,53 | (2,80) | ||
Tmax (h) | 67,02 | (3,14) |
Tabulka 13 obsahuje souhrn plasmatických koncentrací buprenorfinu pro srovnávací příklad E.
Tabulka 13
Hodina | Průměrná plasmatická koncentrace (pg/ml) | St. odchylka | CV% |
3 | 1,63 | 7,29 | 447,21 |
6 | 19,61 | 33,28 | 169,70 |
9 | 29,09 | 44,04 | 151,40 |
12 | 44,43 | 56,91 | 128,09 |
16 | 59,77 | 66,25 | 110,86 |
24 | 110,49 | 98,86 | 89,48 |
30 | 107,58 | 86,83 | 80,71 |
36 | 116,36 | 83,01 | 71,34 |
48 | 154,35 | 83,40 | 54,03 |
60 | 151,22 | 90,70 | 59,98 |
72 | 145,20 | 62,84 | 43,28 |
• · *· 99 • ·· · · « «
Tabulka 13 - pokračování
Hodina | Průměrná plasmatická koncentrace (pg/ml) | St. odchylka | CV% |
84 | 106,91 | 38,86 | 36,35 |
96 | 82,61 | 34,87 | 42,21 |
108 | 44,83 | 26,74 | 59,65 |
120 | 29,68 | 24,26 | 81,73 |
132 | 22,52 | 24,42 | 108,44 |
144 | 9,24 | 17,28 | 186,93 |
Tabulka 14 uvádí souhrn farmakokinetických parametrů pro srovnávací příklad E.
Tabulka 14
Parametr | Aritmetický průměr (SE) | Geometrický průměr (SE) |
AUC (0 - nekonečno) | 13450,96 (1326,8) | 12315,56 (1142,0) |
AUC (0 - posl. hodnota) | 12026,65 (1318,7) | 10796,23 (1110,3) |
Cmax (pg/ml) | 199,10 (17,50) | 186,49 (14,69) |
Tl/2 elim (h) | 25,82 (1,51) | |
Tmax (h) | 68,26 (3,18) |
Tabulka 15 obsahuje souhrn plasmatických koncentrací buprenorfinu pro srovnávací příklad F.
• · · · ·* ·«
Tabulka 15
Hodina | Průměrná plasmatická koncentrace (pg/ml) | St. odchylka | CV% |
3 | 5,23 | 13,21 | 252,44 |
6 | 34,49 | 55,11 | 159,80 |
9 | 58,67 | 91,17 | 155,40 |
12 | 94,52 | 111,07 | 117,51 |
16 | 137,07 | 118,65 | 86,56 |
24 | 195,58 | 148,53 | 75,94 |
30 | 201,51 | 142,24 | 70,59 |
36 | 229,52 | 154,25 | 67,20 |
48 | 283,35 | 124,06 | 43,78 |
60 | 314,17 | 173,81 | 55,32 |
72 | 306,60 | 124,57 | 40,63 |
84 | 209,66 | 62,84 | 29,97 |
96 | 143,30 | 43,88 | 30,62 |
108 | 113,53 | 70,33 | 61,95 |
120 | 78,71 | 37,46 | 47,59 |
132 | 75,29 | 47,92 | 63,64 |
144 | 44,45 | 32,26 | 72,57 |
Tabulka 16 uvádí souhrn farmakokinetických parametrů korigovaných pro dávku pro srovnávací příklad F. Hodnoty j sou vypočítány na základě hodnoty Cmax, která je jednou polovinou skutečně uvedené hodnoty.
Tabulka 16
Parametr | Aritmetický průměr (SE) | Geometrický průměr (SE) |
AUC (0 - nekonečno) | 14761,59 (1469,7) | 13540,78 (1228,3) |
AUC (0 - posl. hodnota) | 12558,04 (1313,9) | 11456,76 (1067,0) |
Cmax (pg/ml) | 191,84 (16,93) | 179,60 (14,23) |
Tl/2 elim (h) | 26,59 (1,52) | |
Tmax (h) | 62,37 (1,89) |
Tabulka 17 uvádí souhrn hodnot residuálního buprenorfinu v náplastích pro každý ze srovnávacích příkladů D - F.
Tabulka 17: Souhrn zbytkových hodnot buprenorfinu v náplastích
Př. D Př. F Př. E
Množství zbylé v náplasti (mg)
N | 27 | 27 | 52 |
Průměr | 8,76 | 18,31 | 4,75 |
SE | 0,07 | 0,15 | 0, 03 |
% uvolněného (test) | |||
N | 27 | 27 | 52 |
Průměr | 12,31 | 10,84 | 8,43 |
SE | 0,67 | 0,73 | 0,53 |
Farmakokinetické výsledky | (koncentrace v | pg/ml vs. | čas (h)) |
pro srovnávací příklady D - F | jsou uvedeny | na obr. 9 | - Hz |
v příslušném pořadí. Farmakodynamické výsledky (PD proměnné * « • · · • · · (VAS)) pro srovnávací příklady D - F jsou uvedeny na obr. 12 - 14, v příslušném pořadí.
Závěr
Pro snadnější porovnání výsledků získaných při srovnávání způsobů podle předkládaného vynálezu ve srovnávacích příkladech byly vytvořeny následující tabulky.
Tabulka 18 umožňuje přímé srovnání plasmatických koncentrací získaných v příkladu 1 (náplast obsahující 10 mg buprenorfinu ponechaná na kůži subjektu po dobu 7 dnů) s výsledky získanými ve srovnávacím příkladu A (náplast obsahující 20 mg buprenorfinu ponechaná na kůži subjektu po dobu pouze 3 dnů, potom odstraněna) a výsledky získanými ve srovnávacím příkladu C (tři postupné aplikace náplastí obsahujících 20 mg buprenorfinu a ponechaných na kůži subjektu po dobu pouze 3 dnů, potom odstraněných). Pro srovnání plasmatických koncentrací jsou plasmatické konentrace pro srovnávací příklad A a C také uvedeny jako 50% koncentrace pro každý uvedený čas.
Tabulka 18: Srovnání plasmatických koncentrací
Hod./ Př. 1 Srov. příklad C Srov. příklad A
den | Průměr | Průměr | Průměr (1/2 dávky) | Průměr | Průměr (1/2 dávky) |
24 (1) | 58,94 | 218,57 | 109,29 | 175,58 | 87,79 |
48 (2) | 104,69 | 265,04 | 132,52 | 251,10 | 125,55 |
72 (3) | 130,55 | 306,02 | 153,01 | 286,50 | 143,25 |
96 (4) | 146,70 | 269,91 | 134,96 | 90,75 | 45,38 |
120 (5) | 136,22 | 310,27 | 155,14 | 44,85 | 22,43 |
• ♦ ♦ • ♦ « · · · * · · * « 9
Tabulka 18: Srovnání plasmatických koncentrací (pokračování)
Hod./ Př. 1 Srov. příklad C Srov. příklad A den Průměr Průměr Průměr Průměr Průměr (1/2 dávky) (1/2 dávky)
144 | (6) | 115,23 | 305,99 | 153,00 |
168 | (7) | 102,00 | 340,71 | 170,36 |
192 | (8) | 395,95 | 197,98 |
Data uvedená v tabulce 18 ukazují, že plasmatické koncentrace účinné pro vyvolání analgesie byly v příkladu 1 (náplast ponechaná na kůži po dobu 7 dnů) přítomné i 7 dnů po aplikaci náplasti; naopak, ve srovnávacím příkladu A (náplast odstraněna po 3 dnech) plasmatické koncentrace výrazně klesly po odstranění náplasti, takže byly zjištěny takové plasmatické koncentrace buprenorfinu, které ukazují na neúčinnou léčbu. Na druhou stranu, ze srovnávacího příkladu C je zřejmé, že plasmatické koncentrace získané při 3-denním sekvenčním podání buprenorfinových náplastí vedly k významnému zvýšení Cmax během každého dne aplikace. Tato skutečnost je potvrzena grafem plasmatické koncentrace v závislosti na čase pro srovnávací příklad C, který je uveden na obr. 3. Naopak, plasmatické koncentrace v příkladu 1 zůstávají v podstatě stejné v období od 72 do 168 hodiny po aplikaci náplasti. Tyto výsledky naznačují, že způsob podle předkládaného vynálezu má překvapivou výhodu v tom, že snižuje celkové plasmatické koncentrace buprenorfinu nutné pro vyvolání analgesie u pacienta. Dále, při srovnání graficky zaznamenaných výsledků VAS získaných v příkladu 1 a srovnávacím příkladu C je zřejmé, že ve způsobu podle příkladu 1 byly značně redukovány nežádoucí účinky v průběhu 7-denní aplikace. Způsoby podle předkládaného ♦ · vynálezu jsou také výhodné oproti jiným způsobům jiným než je transdermální podání, jako je například intravenosní podání, při protože nedochází k vysokým vrcholům plasmatických koncentrací, které jsou při těchto jiných způsobech podání přítomny.
Například, ve srovnávacím příkladu B přesáhla Cmax 30000 pg/ml.
Tabulka 19 umožňuje přímé srovnání plasmatických koncentrací získaných v příkladu 1 (náplast obsahující 10 mg buprenorfinu ponechaná na kůži subjektu po dobu 7 dnů) s výsledky získanými ve srovnávacím příkladu D (stejná náplast obsahující 10 mg buprenorfinu ponechaná na kůži subjektu po dobu pouze 3 dnů, potom odstraněna) a výsledky získanými ve srovnávacím příkladu E (dvě náplasti obsahující 5 mg buprenorfinu ponechané na kůži subjektu po dobu pouze 3 dnů, potom odstraněné).
Tabulka 19: Srovnání plasmatických koncentrací (pg/ml)
Hodiny | Př. 1 | Př. D | Př. E |
(po aplikaci) | Průměrná konc. | Průměrná konc. | Průměrná konc. |
3 | 1,92 | 1,63 | |
6 | 1,76 | 22,69 | 19,61 |
9 | 38,54 | 29,09 | |
12 | 18,47 | 59,22 | 44,43 |
16 | 89,85 | 59,77 | |
24 | 58,64 | 128,70 | 110,49 |
30 | 67,69 | 125,99 | 107,58 |
36 | 82,44 | 143,07 | 116,36 |
48 | 104,69 | 196,72 | 154,35 |
60 | 112,93 | 182,72 | 151,22 |
72 | 130,55 | 169,95 | 145,20 |
84 | 129,03 | 122,19 | 106,91 |
♦ · 99 · 9 4
9 99
9 9 9
9 9 9 > 9 » » • 9 ·
Tabulka 19: Srovnání plasmatických koncentrací (pg/ml) - pokrač.
Hodiny (po aplikaci) | Př. 1 Průměrná konc. | Př. D Průměrná konc. | Př. E Průměrná konc. |
96 | 146,70 | 83,3 | 82,61 |
108 | 135,49 | 55,09 | 44,83 |
120 | 136,22 | 41,63 | 29,68 |
132 | 124,78 | 27,14 | 22,52 |
144 | 115,23 | 17,54 | 9,24 |
Výsledky uvedené v tabulce 19 potvrzují, že způsob podle předkládaného vynálezu umožňuje dosažení účinných plasmatických koncentrací během 7-denního období; naopak, pokud je náplast (nebo náplasti) obsahující stejnou dávku odstraněna po 3 dnech, tak plasmatické koncentrace buprenorfinu postupně klesají během 24 hodinového intervalu na takové hodnoty, které ukazují na neúčinnou léčbu buprenorfinem. Tento výsledek je překvapivý hlavně proto, že náplasti jsou navrženy pro dodání účinných analgetických koncentrací buprenorfinu po dobu pouze 3 dnů - tyto náplasti nejsou navrženy pro dodání účinných plasmatických koncentrací buprenorfinu po delší dobu. (Je třeba si uvědomit, že absolutní průměrné plasmatické koncentrace v příkladu 1 a ve srovnávacích příkladech nejsou přímo srovnatelné, protože tyto výsledky jsou získány z různých studií od různých subjektů atd.).
Další překvapivé výsledky jsou zřejmé z dat uvedených v tabulce 20, která srovnává množství buprenorfinu zbývající v prostředcích pro transdermální podání v příkladu l a některých srovnávacích příkladech a jejich relativní rychlosti uvolňování.
♦ ·
Tabulka 20: Relativní rychlosti uvolňování buprenorfinu z náplastí
Síla náplasti | Př. | Kumul. uvolněné množství (mg) | RR (mg/nápl./ den) 3 denní aplikace | RR (mg/nápl./ den) 7 denní aplikace | RR (mg/cm2/ den) |
5 mg | E | 0,44 mg | 0,146 | 0,0234 | |
10 mg | D | 1,23 mg | 0,410 | 0,0328 | |
20 mg | F | 2,52 mg | 0,742 | 0,0297 | |
20 mg | A,C | 3,21 mg | 1, 090 | 0,0437 | |
10 mg | 1 | 1,40 mg | 0.200 | 0,160 |
RR = relativní rychlost uvolňování
Celkové množství buprenorfinu uvolněné v příkladu 1 (1,40 mg) může být vyjádřeno jako 0,2 mg buprenorfinu na den, pokud je brána v úvahu 7-denní aplikace. Naopak, ve srovnávacím příkladu E (stejná náplast aplikovaná na 3 dny) se uvolní celkem 1,23 mg, což může být vyjádřeno jako 0,41 mg buprenorfinu na den. Při srovnání kumulativních množství uvolněných v příkladu 1 a ve srovnávacím příkladu D je zřejmé, že způsob podle předkládaného vynálezu vede k podání poloviční dávky (mg/náplast/den) vzhledem k dřívějším způsobům. Dále je zřejmé, že všechen buprenorfin v příkladu 1 je uvolněn během prvních 72 hodin - 1,23 mg uvolněných z 10 mg náplasti během 3 dnů je 87,86% z 1,4 mg uvolněných ze stejné náplasti během 7 dnů. Je překvapivé, že analgesie přetrvává i při uvolňování velmi malých množství buprenorfinu z 10 mg náplasti během 72 - 168 hodiny aplikace.
Dále výsledky ukazují, že během prvních 72 hodin je
4
♦ ♦ 4«
4»» «
4 4»
4 4 « * « 4 4 4
4 »· 9 buprenorfin uvolňován hlavně podle kinetiky prvního řádu, zatímco během 72 - 168 hodiny aplikace je buprenorfin uvolňován hlavně podle kinetiky nultého řádu. Tato skutečnost je potvrzena z křivky plasmatické koncentrace pro příklad 1 uvedené na obr. 1. Tak je během prvních 72 hodin po podání způsobem podle předkládaného vynálezu dosaženo relativní rychlosti uvolňování 17,1 μ9/1ι (1,23 děleno 72 hod.), zatímco v období 72 - 168 hodin po aplikaci způsobem podle předkládaného vynálezu může být relativní rychlost uvolňování snížena na pouze 1,77 ^g/h (1,40 minus 1,23 mg = 0,17 mg děleno 96 hodinami) a zároveň jsou udržovány účinné analgetické koncentrace buprenorfinu u lidí.
Příklad 2
V příkladu 2 je způsob podle předkládaného vynálezu proveden při použití jiného způsobu podání, t.j. intravenosní infusí. Charakter plasmatických koncentrací pozorovaný ve způsobech podle předkládaného vynálezu může být dosažen za použití intravenosní infuse injekční, parenterální formy, například hydrochloridové soli buprenorfinu ředěné v intravenosním infusním roztoku. Rychlost infuse může být kontrolována programovatelnou infusní pumpou pro získání požadovaného profilu plasmatické koncentrace. Rychlost infuse může být určována a upravována podle farmakodynamických parametrů jako je velikost zornic (pupilometrie) a nebo úleva od bolesti (analgesie) nebo za použití vhodného biologického testu pro určení plasmatické koncentrace buprenorfinu v jakýkoliv čas. Dále je možno modelovat požadovanou křivku za použití technik farmakokinetického modelování; to je způsob, kterým může být přibližně určena křivka bez potřeby farmakokinetického nebo farmakodynamnického modelování. Nicméně, opakované stanovení plasmatických koncentrací model upřesní a umožní další úpravu rychlosti infuse.
*· • 4 • ♦4 • · i • ··
Způsobem uvedeným výše se získají následující průměrné plasmatické koncentrace: průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 1 do přibližně 28 pg/ml v 6 hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 14 do přibližně 74 pg/ml ve 12. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 30 do přibližně 161 pg/ml ve 24. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 51 do přibližně 188 pg/ml ve 36. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 62 do přibližně 246 pg/ml ve 48. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 79 do přibližně 246 pg/ml ve 60. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 85 do přibližně 243 pg/ml ve 72. hodině po zahájení aplikace;průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 92 do přibližně 263 pg/ml ve 96. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 94 do přibližně 263 pg/ml ve 120. hodině po zahájení aplikace; průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 86 do přibližně 243 pg/ml ve 144. hodině po zahájení aplikace; a průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 77 do přibližně 210 pg/ml ve 168. hodině po zahájení aplikace (během 7-denní aplikace).
Je třeba si uvědomit, že odborníci v oboru mohou navrhnout různé modifikace, které spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Například, pro získání zde popsaných relativních rychlostí uvolňování a plasmatických koncentrací může být použito různých prostředku pro transdermální podání. Dále je možné, že průměrné hodnoty plasmatických koncentrací pro určitou populaci pacientů pro určitou dobu a intervaly dávkování se mohou lišit od zde popsaného rozsahu plasmatických koncentrací pro uvedené období. Takové modifikace spadají do rozsahu připojených patentových nároků.
Claims (37)
1. Použití buprenorfinu pro přípravu prostředku bolesti u člověka, při které je prostředek pro transdermální podání obsahující buprenorfin jako aktivní činidlo aplikován na kůži pacienta tak, že během prvních tří dnů aplikace dojde ke zvýšení plasmatické koncentrace buprenorfinu (uvolňování buprenorfinu) poodle kinetiky prvního řádu a přibližně 72 hodin po aplikaci uvedeného systému pro transdermální podání dojde k dosažení průměrné (maximální) plasmatické koncentrace buprenorfinu od přibližně 20 pg/ml do přibližně 1052 pg/ml; a potom je uvedený prostředek pro transdermální podání ponechán na kůži pacienta (člověka) po dobu alespoň dalších dvou dnů (během kterých dochází k uvolňování buprenorfinu z uvedeného prostředku pro transdermální podání podle kinetiky nultého řádu), takže dochází během uvedeného alespoň dvoudenního intervalu k dosažení průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně θ/3 /xg/h do přibližně 9 /xg/h a u pacienta je dosaženo analgesie během alespoň dalších dvou dnů aplikace.
2. Použití buprenorfinu pro přípravu léku pro účinnou léčbu bolesti u člověka, při které je buprenorfin podán transdermálně člověku pomocí aplikace systému pro transdermální podání na kůži člověka, který je ponechán v kontaktu s kůží člověka po dobu alespoň 5 dnů, kde uvedený systém pro transdermální podání umožňuje dosažení průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně 3 /zg/h do přibližně 86 /zg/h a zvyšování plasmatické koncentrace buprenorfinu v období od aplikace do 72 hodiny po aplikaci podle kinetiky prvního řádu; dosažení průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně 0,3 /xg/h do přibližně 9 /xg/h a změny plasmatické koncentrace buprenorfinu v období od 72 hodiny po aplikaci do konce alespoň 5-denního období podle kinetiky nultého řádu; kde uvedená aplikace je provedena tak, že »· během 72-hodinového období aplikace jsou dosaženy následující průměrné plasmatické koncentrace:
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 0,3 do 113 pg/ml v 6. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 3 do 296 pg/ml ve 12. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 7 do 644 pg/ml ve 24. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 13 do 753 pg/ml ve 36. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 16 do 984 pg/ml ve 48. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 20 do 984 pg/ml v 60. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 20 do 1052 pg/ml v 72. hodině po zahájení aplikace;
a potom je buprenorfin podán takovým způsobem, že průměrné plasmatické koncentrace od přibližně 19 do přibližně 1052 pg/ml jsou udržovány po dobu alespoň následujících 48 hodin.
3. Použití prostředku podle nároku 2, ve kterém je systém pro transdermální podání buprenorfinu ponechán na kůži pacienta, takže jsou udržovány následující průměrné plasmatické koncentrace:
• · • 4 průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 23 do 1052 pg/ml v 96. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 23 do 1052 pg/ml ve 120. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 22 do 970 pg/ml ve 144. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 19 do 841 pg/ml ve '168. hodině po zahájení aplikace.
4. Použití prostředku podle nároku 2, ve kterém je systém pro transdermální podání buprenorfinu ponechán na kůži pacienta , takže během 72-hodinového období aplikace jsou dosaženy následující průměrné plasmatické koncentrace:
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 1 do 28 pg/ml v 6. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 14 do 74 pg/ml ve 12. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 30 do 161 pg/ml ve 24. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 51 do 188 pg/ml ve 36. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 62 do 246 pg/ml ve 48. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 79 do 246 pg/ml ·· Φ· • * « ·
Φ 0 Φ Φ • · Φ · · · • · ·· · •φφφ ·· · • · φφ φ φφφφ* · • · · · · ·· 0· ΦΦΦ · ν 60. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 85 do 263 pg/ml v 72. hodině po zahájení aplikace; a a potom je buprenorfin podán takovým způsobem, že průměrné plasmatické koncentrace od přibližně 77 do přibližně 263 pg/ml jsou udržovány po dobu alespoň následujících 48 hodin.
5. Použití prostředku podle nároku 4, ve kterém je systém pro transdermální podání buprenorfinu ponechán na kůži pacienta, takže jsou udržovány následující průměrné plasmatické koncentrace:
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 92 do 263 pg/ml v 96. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 94 do 263 pg/ml ve 120. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 86 do 248 pg/ml ve 144. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 77 do 210 pg/ml ve 168. hodině po zahájení aplikace.
6. Použití prostředku podle nároku 2, ve kterém je systém pro transdermální podání buprenorfinu ponechán na kůži pacienta, takže během 72-hodinového období aplikace jsou dosaženy následující průměrné plasmatické koncentrace:
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 0,3 do 7 pg/ml v 6. hodině po zahájení aplikace;
•0 00 • 0 0 · ♦ 0 0 «
0 0 0 0 « 0 ·» «0
0 0 0 ♦ 0 ·»
0 0 · • · » průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 4 do 19 pg/ml ve 12. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 7 do 40 pg/ml ve 24. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 13 do 47 pg/ml ve 36. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 16 do 62 pg/ml ve 48. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 20 do 62 pg/ml v 60. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od v 72. hodině po zahájení aplikace; a přibližně
21 do 66 pg/ml a potom je buprenorfin podán takovým způsobem, že průměrné plasmatické koncentrace od přibližně 19 do přibližně 66 pg/ml jsou udržovány po dobu alespoň následujících 48 hodin.
7. Použití prostředku podle nároku 6, ve kterém je systém pro trandermální podání buprenorfinu ponechán na kůži pacienta, takže jsou udržovány následující průměrné plasmatické koncentrace:
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 23 do 66 pg/ml v 96. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 23 do 66 pg/ml ve 120. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 22 do 61 pg/ml ve 144. hodině po zahájení aplikace;
• « · · ♦ * · · · ·· ·· ·· · « · 9 průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 19 do 53 pg/ml ve 168. hodině po zahájení aplikace.
8. Použití prostředku podle nároku 2, ve kterém je systém pro transdermální podání buprenorfinu ponechán na kůži pacienta, takže během 72-hodinového období aplikace jsou dosaženy následující průměrné plasmatické koncentrace:
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 0,7 do 14 pg/ml v 6. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 7 do 37 pg/ml ve 12. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 15 do 80 pg/ml ve 24. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 25 do 94 pg/ml ve 36. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 31 do 123 pg/ml ve 48. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 40 do 123 pg/ml v 60. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 40 do 132 pg/ml v 72. hodině po zahájení aplikace; a a potom je buprenorfin podán takovým způsobem, že průměrné plasmatické koncentrace od přibližně 38 do přibližně 132 pg/ml jsou udržovány po dobu alespoň následujících 48 hodin.
·« ftft ft · · · • · ·· • · · ftft • ftft · ·· ··
9. Použití prostředku podle nároku 8, ve kterém je systém pro trandermální podání buprenorfinu ponechán na kůži pacienta, takže jsou udržovány následující průměrné plasmatické koncentrace:
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 46 do 132 pg/ml v 96. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 47 do 132 pg/ml ve 120. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 43 do 121 pg/ml ve 144. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 38 do 105 pg/ml ve 168. hodině po zahájení aplikace.
10. Použití podle nároku 2, ve kterém je systém pro transdermální podání buprenorfinu ponechán na kůži pacienta, takže během
72-hodinového období aplikace jsou dosaženy následující průměrné plasmatické koncentrace:
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 3 do 57 pg/ml v 6. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 28 do 148 pg/ml ve 12. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 59 do 322 pg/ml ve 24. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 102 do 377 pg/ml ve 36. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od. přibližně 124 do 492 pg/ml ve 48. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 159 do 492 pg/ml v 60. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 169 do 526 pg/ml v 72. hodině po zahájení aplikace; a a potom je buprenorfin podán takovým způsobem, že průměrné plasmatické koncentrace od přibližně 153 do přibližně 526 pg/ml jsou udržovány po dobu alespoň následujících 48 hodin.
11. Použití prostředku podle nároku 10, ve kterém je systém pro trandermální podání buprenorfinu ponechán na kůži pacienta, takže jsou udržovány následující průměrné plasmatické koncentrace:
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 184 do 526 pg/ml v 96. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 187 do 526 pg/ml ve 120. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 173 do 485 pg/ml ve 144. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 153 do 420 pg/ml ve 168. hodině po zahájení aplikace.
12. Použití prostředku podle nároku 2, ve kterém je systém pro transdermální podání buprenorfinu ponechán na kůži pacienta, takže během 72-hodinového období aplikace jsou dosaženy následující průměrné plasmatické koncentrace:
44 44 • 4 9 4
4 4 4 4
4 444 444
4 4
44 94
44 ·· • · · « • · ·· • · · 4 4 • · · ·
44 ·· průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 4 do 85 pg/ml v 6. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 42 do 222 pg/ml ve 12. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 89 do 483 pg/ml ve 24. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 152 do 565 pg/ml ve 36. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 186 do 738 pg/ml ve 48. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 238 do 738 pg/ml v 60. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 254 do 789 pg/ml v 72. hodině po zahájení aplikace; a a potom je buprenorfin podán takovým způsobem, že průměrné plasmatické koncentrace od přibližně 230 do přibližně 789 pg/ml jsou udržovány po dobu alespoň následujících 48 hodin.
13. Použití prostředku podle nároku 12, ve kterém je systém pro trandermální podání buprenorfinu ponechán na kůži pacienta, takže jsou udržovány následující průměrné plasmatické koncentrace:
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 276 do 789 pg/ml v 96. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 281 do 789 pg/ml • 0 · · 0 · · · · · • 0 0 0 0 · · · ······
0 0 0 0 ·· ·· ·· · · 0 0 0 0 0 0 00 00 ve 120. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 259 do 727 pg/ml ve 144. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 230 do 630 pg/ml ve 168. hodině po zahájení aplikace.
14. Použití prostředku podle nároku 2, ve kterém je systém pro transdermální podání buprenorfinu ponechán na kůži pacienta, takže během 72-hodinového období aplikace jsou dosaženy následující průměrné plasmatické koncentrace:
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 5 do 113 pg/ml v 6. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 55 do 296 pg/ml ve 12. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 118 do 644 pg/ml ve 24. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 203 do 753 pg/ml ve 36. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 247 do 984 pg/ml ve 48. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 317 do 984 pg/ml v 60. hodině po zahájení aplikace;
; · >
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 339 do 1052 pg/ml v 72. hodině po zahájení aplikace; a • · • · ·· a potom je buprenorfin podán takovým způsobem, že průměrné plasmatické koncentrace od přibližně 306 do přibližně 1052 pg/ml jsou udržovány po dobu alespoň následujících 48 hodin.
15. Použití prostředku podle nároku 14, ve kterém je systém pro trandermální podání buprenorfinu ponechán na kůži pacienta, takže jsou udržovány následující průměrné plasmatické koncentrace:
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 369 do 1052 pg/ml v 96. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 374 do 1052 pg/ml ve 120. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 346 do 970 pg/ml ve 144. hodině po zahájení aplikace;
průměrná plasmatická koncentrace od přibližně 306 do 841 pg/ml ve 168. hodině po zahájení aplikace.
16. Použití prostředku buprenorfinu pro přípravu léku pro účinnou léčbu bolesti u člověka, při které je buprenorfin podán transdermálně člověku tak, že je v následujících časových intervalech dosaženo následujících průměrných relativních rychlostí uvolňování:
průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 3 /zg/h do přibližně 86 ^g/h v období od zahájení aplikace do přibližně 72 hodin po zahájení aplikace; a průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 0,3 /zg/h do přibližně 9 /zg/h v období od přibližně 72. hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace.
17. Použití prostředku podle nároku 16, při kterém je v následujících časových intervalech dosaženo následujících průměrných relativních rychlostí uvolňování:
průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 3 /zg/h do přibližně 5 Mg/h v období od zahájení aplikace do přibližně 72 hodin po zahájení aplikace; a průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 0,3 ^g/h do přibližně 0,6 ^g/h v období od přibližně 72. hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace.
18. Použití prostředku podle nároku 16, při kterém je v následujících časových intervalech dosaženo následujících průměrných relativních rychlostí uvolňování:
průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 6 ^g/h do přibližně 11 ^g/h v období od zahájení aplikace do přibližně 72 hodin po zahájení aplikace; a průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 0,7 ^g/h do přibližně 1 /zg/h v období od přibližně 72. hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace.
19. Použití prostředku podle nároku 16, při kterém je v následujících časových intervalech dosaženo následujících průměrných relativních rychlostí uvolňování:
průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 13 /ig/h do přibližně 21 ^g/h v období od zahájení aplikace do přibližně 72 hodin po zahájení aplikace; a A průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 1 ^g/h do přibližně 2 pg/h v období od přibližně 72. hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace.
20. Použití prostředku podle nároku 16, při kterém je v následujících časových intervalech dosaženo následujících průměrných relativních rychlostí uvolňování:
průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 26 ^g/h do přibližně 43 /xg/h v období od zahájení aplikace do přibližně 72 hodin po zahájení aplikace; a průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 3 /xg/h do přibližně 4 ^g/h v období od přibližně 72. hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace.
21. Použití prostředku podle nároku 16, při kterém je v následujících časových intervalech dosaženo následujících průměrných relativních rychlostí uvolňování:
průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 39 ^g/h do přibližně 64 /xg/h v období od zahájení aplikace do přibližně 72 hodin po zahájení aplikace; a průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 4 Mg/h do přibližně 7 pg/h v období od přibližně 72. hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace.
22. Použití prostředku podle nároku 16, při kterém je v následujících časových intervalech dosaženo následujících průměrných relativních rychlostí uvolňování:
průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 51 /xg/h do přibližně 86 ^g/h v období od zahájení aplikace do přibližně 72 • · • · · · · · • · · ······ • · · · ··· ··· · · ·♦ hodin po zahájení aplikace; a průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 5 Mg/h do přibližně 9 ^g/h v období od přibližně 72. hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace.
23. Použití buprenorfinu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení bolesti, při němž se prostředek pro transdermální podání s obsahem buprenorfinu aplikuje na pokožku nemocného a je ponechán ve styku s touto pokožkou po dobu 3 dnů, přičemž přibližně 72 hodin po aplikaci prostředku je udržována koncentrace buprenorfinu v plasmě v rozmezí 21 až 1052 pg/ml a pak se prostředek ponechá ve styku s pokožkou ještě alespoň dva další dny za uvolňování přibližně 0,3 až 9 mikrogramů účinné látky za hodinu a tato dávka potlačí pocity bolesti alespoň na tyto další dva dny.
24. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že 72 hodin po jeho aplikaci je udržována koncentrace v plasmě 85 až 263 pg/ml a střední uvolněné množství v následujících dvou dnech je .13 až 21 mikrogramů/h.
25. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že 72 hodin po jeho aplikaci je udržována koncentrace v plasmě 20 až 66 pg/ml a střední uvolněné množství v následujících dvou dnech je v rozmezí 0,3 až 0,6 mikrogramů/h.
26. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že 72 hodin po jeho aplikaci je udržována koncentrace v plasmě 42 až 132 pg/ml a střední uvolněné množství v následujících dvou dnech je v rozmezí 0,7 až 1 mikrogram/h.
• ·
27.Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že 72 hodin po jeho aplikaci je udržována koncentrace v plasmě 169 až 526 pg/ml a střední uvolněné množství v následujících dvou dnech je v rozmezí 2 až 4 mikrogramů/h.
28. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že 72 hodin po jeho aplikaci je udržována koncentrace v plasmě 254 až 789 pg/ml a střední uvolněné množství v následujících dvou dnech je v rozmezí 4 až 7 mikrogramů/h.
29. Použití prostředku podle nároku 23, při kterém je průměrná plasmatická koncentrace dosažená v přibližně 72. hodině po aplikaci uvedené prostředku pro transdermální podání od přibližně 339 do přibližně 1052 pg/ml; a průměrná relativní rychlost uvolňování udržovaná během alespoň dalších dvou dnů je od přibližně 5 yg/h do přibližně 9 μg/h.
30. Použití prostředku podle jakéhokoliv z nároků 1-29, ve kterém je uvedeným prostředkem systém pro transdermální podání, který je aplikován na kůži pacienta, kde je ponechán po dobu alespoň 5 dnů.
31. Použití prostředku podle nároku 31, při kterém je na konci aplikace přibližně 68% až přibližně 95% buprenorfinu obsaženo v prostředku pro transdermální podání.
32. Použití podle nároku 31, při kterém dojde k Tmax přibližně 3 až přibližně 5 dnů poo aplikaci uvedeného prostředku pro transdermální podání.
33. Použití buprenorfinu pro přípravu prostředku pro léčbu pacientů (lidí) závislých na opiátech, při které je prostředek pro transdermální podání obsahující buprenorfin aplikován na kůži pacienta (člověka) a je ponechán v kontaktu s kůží po dobu 3 dnů, kdy uvedený prostředek pro transdermální podání (obsahující množství buprenorfinu dostatečné pro udržování odpovídající relativní rychlosti uvolňování) umožňuje dosažení plasmatické koncentrace buprenorfinu od přibližně 1000 pg/ml do přibližně 10000 pg/ml na konci uvedené 3-denní aplikace a při které je prostředek pro transdermální podání udržován v kontaktu s kůží pacienta po dobu dalších alespoň 2 až 5 dnů po uvedené 3-denní aplikaci, takže pacietovi je během uvedené další aplikace dále dodávána účinná léčba závislosti na opiátech uvedeným prostředkem pro transdermální podání obsahujícím buprenorfin.
34. Použití prostředku podle nároku 34, při kterém je plasmatická koncentrace dosažená na konci uvedené aplikace po dobu prvních tří dnů přibližně 5000 pg/ml až přibližně 8000 pg/ml.
35. Použití buprenorfinu pro přípravu prostředku pro léčbu pacientů trpících střední až silnou bolestí, při které je prostředek pro transdermální podání obsahující buprenorfin aplikován na kůži pacienta (člověka) a je ponechán v kontaktu s kůží po dobu 3 dnů, kdy uvedený prostředek pro transdermální podání obsahuje množství buprenorfinu dostatečné pro udržování odpovídající relativní rychlosti uvolňování pro dosažení účinné analgesie u člověka po dobu pouze 3 dnů, kdy uvedený prostředek pro transdermální podání je ponechán v kontaktu s kůží pacienta po dobu alespoň 2 až 6 dalších dnů po uvedeném 3-denním intervalu, takže přetrvává účinná analgesie.
36. Použití opiátu pro přípravu prostředku pro léčbu pacientů trpících střední až silnou bolestí, při které je prostředek pro transdermální podání obsahující uvedený opiát aplikován na kůži pacienta a je ponechán v kontaktu s kůží po dobu 3 dnů, kdy uvedený prostředek pro transdermální podání obsahuje množství uvedeného opiátu dostatečné pro udržování odpovídající relativní rychlosti uvolňování pro dosažení účinné analgesie u člověka po dobu pouze 3 dnů, kdy uvedený prostředek pro transdermální podání je ponechán v kontaktu s kůží pacienta po dobu alespoň 2 až 6 dalších dnů po uvedeném 3-denním intervalu, takže přetrvává účinná analgesie.
37. Použití opiátu pro přípravu prostředku pro léčbu pacientů trpících závislostí na opiátech, při které je prostředek pro transdermální podání obsahující uvedený opiát aplikován na kůži pacienta a je ponechán v kontaktu s kůží po dobu 3 dnů, kdy uvedený prostředek pro transdermální podání obsahuje množství uvedeného opiátu dostatečné pro účinnou léčbu závislosti na opiátech dobu pouze 3 dnů, kdy uvedený prostředek pro transdermální podání je ponechán v kontaktu s kůží pacienta po dobu alespoň 2 až 5 dalších dnů po uvedeném 3-denním intervalu, takže je pacientovi po uvedené další období nadále podávána účinná léčba závislosti na opiátech v uvedeném prostředku pro transdermální podání opiátu.
ΒΒ ΒΒ Β » ·· ·Β • Β Β ♦ Β Β ·· · · Β Β · · ΒΒ Β * Β Β Β Β
Β ΒΒ ♦ i Β · Β' · · Β ΒΒΒ ΒΒΒ Β'ΒΒ-Β Β . β- · Β Β
ΒΒ ·· ΒΒΒ ΒΒΒ ν ΒΒ Β'Β • ·
999 999 ·· ·· • s · · • * · *· • · · 9
99 99
9 9'
99 9
FIG.3 koncentrace pg/ml ' koncentrace pg/ml koncentrace pg/ml
400“
3004 200 100 0
2/5
hodiny < o ·· ·« • · · · > · ·· ► · · ♦ ·
►. ;· · ··· • 4 00 • 0 00 ► · · 4 » · · 4 •0· 00« • 0 · 000;
··
3/5
F1G. 6
PD proměnné (VAS) PD proměnné (VAS). é· PD proměnné (VAS)
20'
15·
Ι0Η
15·
0 50 100
150 200 250 . 300 hodiny
FfG.7
hodiny
FIG. 8 o - Závrať o - Spavost * - Nevolnost + ~ P-efekt
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3891997P | 1997-02-24 | 1997-02-24 | |
US08/939,068 US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1997-09-29 | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ300999A3 true CZ300999A3 (cs) | 2000-03-15 |
CZ299414B6 CZ299414B6 (cs) | 2008-07-16 |
Family
ID=26715643
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0300999A CZ299414B6 (cs) | 1997-02-24 | 1998-02-24 | Farmaceutický prostredek |
CZ2015-477A CZ2015477A3 (cs) | 1997-02-24 | 1998-02-24 | Farmaceutický prostředek |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2015-477A CZ2015477A3 (cs) | 1997-02-24 | 1998-02-24 | Farmaceutický prostředek |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (15) | US5968547A (cs) |
EP (9) | EP2301494A1 (cs) |
JP (1) | JP2000511936A (cs) |
KR (1) | KR100703101B1 (cs) |
CN (2) | CN1827107B (cs) |
AT (3) | ATE336212T1 (cs) |
AU (2) | AU2004218685B2 (cs) |
BR (1) | BR9815439A (cs) |
CA (1) | CA2276170C (cs) |
CZ (2) | CZ299414B6 (cs) |
DE (2) | DE69835584T2 (cs) |
DK (4) | DK1570823T3 (cs) |
ES (4) | ES2387752T3 (cs) |
HK (3) | HK1096847A1 (cs) |
HU (3) | HU230374B1 (cs) |
IL (4) | IL131561A0 (cs) |
NO (11) | NO322515B1 (cs) |
NZ (1) | NZ337386A (cs) |
PL (1) | PL196086B1 (cs) |
PT (4) | PT964677E (cs) |
SI (3) | SI0964677T1 (cs) |
WO (1) | WO1998036728A2 (cs) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4238669A1 (en) | 2022-03-02 | 2023-09-06 | Recutech S.r.o. | Method of manufacturing a heat-humidity exchange plate of an enthalpy air-to-air exchanger, a heat-humidity exchange plate and an enthalpy exchanger |
Families Citing this family (114)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040265353A1 (en) * | 1995-07-28 | 2004-12-30 | Zars, Inc. | Systems and methods for treating panic attacks |
US20020114827A1 (en) * | 1995-07-28 | 2002-08-22 | Jie Zhang | Methods and apparatus for improved administration of analgesics |
US20030211157A1 (en) * | 1996-05-06 | 2003-11-13 | Simon David Lew | Semi-sol delivery blend for water soluble molecules |
US20040024006A1 (en) * | 1996-05-06 | 2004-02-05 | Simon David Lew | Opioid pharmaceutical compositions |
US5968547A (en) * | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
DE19746191C2 (de) | 1997-10-18 | 2000-05-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur Anwendung eines Wirkstoff enthaltenden Pflasters zur Bekämpfung oder Linderung einer Sucht |
BR9813827A (pt) | 1997-12-22 | 2000-10-10 | Euro Celtique Sa | Analgésico opióide aplicável em mamìferos e método para impedir o uso oral abusivo de uma formulação opióide oral |
US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
SE9803240D0 (sv) | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | A pharmaceutical composition having a rapid action |
MXPA02007686A (es) | 2000-02-08 | 2003-03-27 | Euro Celtique Sa | Formulaciones orales y resistentes a intervenciones de agonistas opioides.. |
US6716449B2 (en) | 2000-02-08 | 2004-04-06 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
ES2312413T3 (es) | 2000-02-08 | 2009-03-01 | Euro-Celtique S.A. | Composiciones de liberacion controlada que contienen un agonista y antagonista de opioide. |
WO2001064149A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Jie Zhang | Improved transdermal drug patch |
KR100452972B1 (ko) * | 2000-05-16 | 2004-10-14 | 주식회사 삼양사 | 경피투여용 하이드로젤 조성물 |
WO2001093868A1 (fr) * | 2000-06-02 | 2001-12-13 | Teijin Limited | Bande adhesive contenant de la buprenorphine |
GB0021317D0 (en) * | 2000-08-30 | 2000-10-18 | Queen Mary & Westfield College | Transdermal pharmaceutical delivery composition |
DK1335689T3 (da) | 2000-10-23 | 2010-06-14 | Euro Celtique Sa | System til transdermal indgivelse af loratadin og anvendelse deraf |
US7018649B2 (en) * | 2000-10-23 | 2006-03-28 | Euro-Celtique, S.A. | Felodipine transdermal device and methods |
ATE399551T1 (de) * | 2000-10-23 | 2008-07-15 | Euro Celtique Sa | Hilfsmittel und methoden zur transdermalen applikation von felodipin |
US6682757B1 (en) | 2000-11-16 | 2004-01-27 | Euro-Celtique, S.A. | Titratable dosage transdermal delivery system |
US20020106407A1 (en) * | 2000-12-11 | 2002-08-08 | Dennis Coleman | Method and apparatus for treating breakthrough pain |
WO2002066031A1 (de) * | 2001-02-16 | 2002-08-29 | Grünenthal GmbH | Verwendung von buprenorphin zur therapie der harninkontinenz |
JP2004525960A (ja) * | 2001-02-16 | 2004-08-26 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 尿失禁、特に切迫尿失禁の治療用経皮デリバリーディバイスの製造にブプレノルフィンを使用する方法 |
KR20030088445A (ko) * | 2001-03-02 | 2003-11-19 | 유로-셀티큐 에스.에이. | N-부-3-테닐 노르부프레노르핀 및 사용방법 |
ATE493130T1 (de) | 2001-05-11 | 2011-01-15 | Endo Pharmaceuticals Inc | Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch |
WO2003002100A1 (en) * | 2001-06-26 | 2003-01-09 | Farrell John J | Tamper-proof narcotic delivery system |
ES2319620T3 (es) | 2001-07-18 | 2009-05-11 | Euro-Celtique S.A. | Conbinaciones farmaceuticas de oxicodona y naloxona. |
US20030157168A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-08-21 | Christopher Breder | Sequestered antagonist formulations |
US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
SI1414451T1 (sl) | 2001-08-06 | 2009-10-31 | Euro Celtique Sa | Formulacije opioidnega agonista s sproščanja sposobnim in sekvestriranim antagonistom |
WO2003014247A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-02-20 | Cosmed. Co., Ltd. | Pressure-sensitive adhesive for the skin and tapes or sheets for the skin made by using the same |
CA2469200A1 (en) * | 2001-12-17 | 2003-06-26 | Aryx Therapeutics | Analgesic delivery systems and methods of use |
US20040033253A1 (en) * | 2002-02-19 | 2004-02-19 | Ihor Shevchuk | Acyl opioid antagonists |
EP1485051B1 (en) * | 2002-03-20 | 2008-05-07 | Euro-Celtique S.A. | Method of administering buprenorphine to treat depression |
AP2397A (en) | 2002-04-05 | 2012-04-23 | Euro Celtique Sa | Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds. |
US20050106249A1 (en) * | 2002-04-29 | 2005-05-19 | Stephen Hwang | Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms |
SI2561860T1 (en) * | 2002-05-31 | 2018-05-31 | Titan Pharmaceuticals, Inc. | An implantable polymeric device for prolonged release of buprenorphine |
ATE355061T1 (de) | 2002-06-10 | 2006-03-15 | Euro Celtique Sa | Entsorgungssysteme für transdermale abgabevorrichtungen zur verhinderung des missbrauchs von darin enthaltenen wirkstoffen |
US7771707B2 (en) | 2004-06-12 | 2010-08-10 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent drug formulations |
WO2004014336A2 (de) * | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Grünenthal GmbH | Opiod-rezeptor-antagonisten in transdermalen systemen mit buprenorphin |
AU2003268144A1 (en) * | 2002-08-20 | 2004-03-11 | Euro-Celtique, S.A. | Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and free-baseform of an antagonist |
EP2422772A3 (en) | 2002-09-20 | 2012-04-18 | Alpharma, Inc. | Sequestering subunit and related compositions and methods |
US20050020613A1 (en) * | 2002-09-20 | 2005-01-27 | Alpharma, Inc. | Sustained release opioid formulations and method of use |
ATE444296T1 (de) * | 2002-10-25 | 2009-10-15 | Euro Celtique Sa | Analoga und prodrugs von buprenorphin |
CA2510223C (en) * | 2002-12-13 | 2017-09-12 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine dosage regimen for analgesia |
EP1913938A1 (en) | 2002-12-13 | 2008-04-23 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine dosage regimen for analgesia |
AU2003297074A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-09 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine to treat pain in sickle cell crisis |
PT1610791E (pt) * | 2003-03-31 | 2011-05-23 | Titan Pharmaceuticals Inc | Dispositivo polim?rico implant?vel para liberta??o sustentada de agonista da dopamina |
US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
MY135852A (en) | 2003-04-21 | 2008-07-31 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products |
US7879357B2 (en) * | 2003-04-28 | 2011-02-01 | Bayer Schering Pharma Ag | Pharmaceutical composition in the form of a hydrogel for transdermal administration of active ingredients |
US8790689B2 (en) | 2003-04-30 | 2014-07-29 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant transdermal dosage form |
US8778382B2 (en) | 2003-04-30 | 2014-07-15 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant transdermal dosage form |
WO2004103317A2 (en) * | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine dosage regimen for treatment of diarrhea |
DK1646328T3 (da) | 2003-07-25 | 2008-02-04 | Euro Celtique Sa | Behandling af afhængighedsophör |
WO2005011578A2 (en) * | 2003-07-25 | 2005-02-10 | Euro-Celtique S.A. | Preoperative treatment of post operative pain |
US20080020028A1 (en) * | 2003-08-20 | 2008-01-24 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent |
DK2074989T3 (da) | 2004-02-23 | 2014-02-03 | Euro Celtique Sa | Misbrugssikker transdermal opioid-afgivelsesanordning |
US7220842B2 (en) | 2004-04-05 | 2007-05-22 | Dade Behring Inc. | Immunoassays for buprenorphine and norbuprenorphine |
EP1604666A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
US20060281775A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Applied Pharmacy Services, Inc. | Two-component pharmaceutical composition for the treatment of pain |
EP1743638A1 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical formulations of substituted pyrazoline compounds |
US8252328B2 (en) * | 2006-01-06 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
US8357114B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-01-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Drug dispensing device with flexible push rod |
US8535714B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-09-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
US8753308B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-06-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
US9066847B2 (en) | 2007-01-05 | 2015-06-30 | Aceirx Pharmaceuticals, Inc. | Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
US8252329B2 (en) * | 2007-01-05 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
US9289583B2 (en) * | 2006-01-06 | 2016-03-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
US8202535B2 (en) * | 2006-01-06 | 2012-06-19 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small-volume oral transmucosal dosage forms |
US8865743B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-10-21 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
CN104138634B (zh) * | 2006-04-13 | 2016-09-07 | 梯瓦制药国际有限责任公司 | 递送抗偏头痛化合物的透皮方法和系统 |
PL2526932T3 (pl) | 2006-06-19 | 2017-12-29 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Kompozycja farmaceutyczna |
EP1897543A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy |
DE102006054731B4 (de) | 2006-11-21 | 2013-02-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin und Verwendung desselben in der Schmerztherapie |
DE102006054732B4 (de) * | 2006-11-21 | 2010-12-30 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System mit Ionenpaar-Mikroreservoiren |
EP2130539A4 (en) * | 2007-04-02 | 2010-05-19 | Toyo Boseki | THERAPEUTIC TABLET FOR POST-HERPETIC NEURALITY AND METHOD FOR TREATMENT OF POST-HERPETIC NEURALITY |
ES2635137T3 (es) * | 2007-08-07 | 2017-10-02 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Formas de dosificación oral transmucosal que comprenden sufentanilo y triazolam |
US20090082383A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched buprenorphine |
US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
US20110097395A1 (en) * | 2008-03-08 | 2011-04-28 | Najib Babul | Oral Pharmaceutical Compositions of Buprenorphine and Method of Use |
ES2663777T3 (es) * | 2008-06-23 | 2018-04-17 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Dispositivos de administración mucosa multidireccionales y métodos de uso |
US8945592B2 (en) | 2008-11-21 | 2015-02-03 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same |
PL2405915T3 (pl) | 2009-03-10 | 2019-05-31 | Euro Celtique Sa | Kompozycje farmaceutyczne o natychmiastowym uwalnianiu zawierające oksykodon i nalokson |
WO2010107761A1 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Improved storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
US8475832B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-07-02 | Rb Pharmaceuticals Limited | Sublingual and buccal film compositions |
US20110037455A1 (en) * | 2009-08-17 | 2011-02-17 | Oren Navot | System for measuring electrical power |
US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
DE102010024105A1 (de) * | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Grünenthal GmbH | Transdermale Verabreichung von Memantin |
WO2012031252A1 (en) * | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Abbott Laboratories | High dose buprenorphine compositions and use as analgesic |
WO2012048455A1 (zh) * | 2010-10-12 | 2012-04-19 | 武汉大学 | 一种抗病毒透皮吸收贴片及其制备方法 |
US9844515B2 (en) | 2010-11-17 | 2017-12-19 | Hexal Ag | Transdermal therapeutic system comprising buprenorphine |
DE102011076653A1 (de) | 2011-05-27 | 2012-11-29 | Acino Ag | Transdermales therapeutisches System enthaltend Buprenorphin und eine alpha-Hydroxysäure |
WO2013042054A1 (en) * | 2011-09-19 | 2013-03-28 | Carmel - Haifa University Economic Corporation Ltd. | Buprenorphine for the treatment of acute suicidality |
PE20142341A1 (es) * | 2011-12-12 | 2015-01-17 | Lohmann Therapie Syst Lts | Sistema de administracion transdermica |
EA034529B1 (ru) * | 2011-12-21 | 2020-02-18 | Байоделивери Сайенсиз Интернэшнл, Инк. | Способ лечения хронической боли у субъекта, принимавшего опиоиды, с применением трансмукозального устройства для доставки лекарств |
HUE035312T2 (en) * | 2012-01-31 | 2018-05-02 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical patch (1R, 4R) -6'-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4 ', 9'-dihydro-3'H-spiro [cyclohexane-1,1'-pyrano [3,4- b] for transdermal administration of indole] -4-amine |
EA201491875A1 (ru) | 2012-04-17 | 2015-04-30 | Пурдью Фарма Л.П. | Системы и способы лечения индуцированного опиоидами побочного фармакодинамического ответа |
CA2882870C (en) * | 2012-08-24 | 2020-12-15 | Integurx Therapeutics, Llc | Chemical compositions and methods for enhancing transdermal delivery of therapeutic agents |
AU2013205080B2 (en) * | 2012-12-12 | 2016-07-07 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal Delivery System |
JP6370802B2 (ja) * | 2012-12-28 | 2018-08-08 | テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド | 持続性ブプレノルフィン経皮送達組成物およびそれの使用方法 |
MX362614B (es) * | 2013-06-04 | 2019-01-28 | Lts Lohmann Therapie Systeme Ag | Sistema de liberación transdérmico. |
NZ716267A (en) | 2013-07-23 | 2017-05-26 | Euro Celtique Sa | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
DE102014013448A1 (de) | 2014-09-16 | 2016-03-17 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales Therapeutisches System umfassend Buprenorphin |
US9849124B2 (en) | 2014-10-17 | 2017-12-26 | Purdue Pharma L.P. | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
NZ732808A (en) | 2014-12-23 | 2021-12-24 | Acelrx Pharmaceuticals Inc | Systems, devices and methods for dispensing oral transmucosal dosage forms |
US9656441B2 (en) | 2015-01-08 | 2017-05-23 | Alfred E. Tiefenbacher ( Gmbh & Co. Kg) | Transdermal patch |
KR20200045010A (ko) | 2015-03-10 | 2020-04-29 | 로드스 테크놀로지즈 | 부프레노르핀의 아세테이트 염 및 부프레노르핀의 제조 방법 |
WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
CA3092757A1 (en) * | 2018-03-13 | 2019-09-19 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system comprising a silicone acrylic hybrid polymer |
WO2021163529A2 (en) * | 2020-02-13 | 2021-08-19 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Methods of treatment with buprenorphine |
US20240335550A1 (en) * | 2023-04-07 | 2024-10-10 | Sleep Solutions Of Texas, Llc | Mucosal form for drug delivery through the mucosa and methods of treatment with same |
Family Cites Families (160)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3996934A (en) * | 1971-08-09 | 1976-12-14 | Alza Corporation | Medical bandage |
US4058599A (en) | 1973-02-24 | 1977-11-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Ethyleneimine inactivated organisms |
US4262003A (en) * | 1975-12-08 | 1981-04-14 | Alza Corporation | Method and therapeutic system for administering scopolamine transdermally |
US4060084A (en) * | 1976-09-07 | 1977-11-29 | Alza Corporation | Method and therapeutic system for providing chemotherapy transdermally |
US4119713A (en) | 1977-02-09 | 1978-10-10 | Sam Carosio | Analgesic and anti-inflammatory composition |
US4379454A (en) * | 1981-02-17 | 1983-04-12 | Alza Corporation | Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer |
DE3330750A1 (de) * | 1983-08-26 | 1985-03-14 | Chemische Werke Hüls AG, 4370 Marl | Verfahren zur erzeugung von acetylen und synthese- oder reduktionsgas aus kohle in einem lichtbogenprozess |
GB8332556D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
US4636539A (en) | 1984-01-30 | 1987-01-13 | Loctite (Ireland) Limited | Instant adhesive composition utilizing calixarene accelerators |
US4601893A (en) | 1984-02-08 | 1986-07-22 | Pfizer Inc. | Laminate device for controlled and prolonged release of substances to an ambient environment and method of use |
DE3546830C2 (de) | 1984-07-23 | 1995-07-20 | Alza Corp | Transdermales Abgabesystem zur Verabreichung von Fentanyl |
US4588580B2 (en) * | 1984-07-23 | 1999-02-16 | Alaz Corp | Transdermal administration of fentanyl and device therefor |
US4626539A (en) | 1984-08-10 | 1986-12-02 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Trandermal delivery of opioids |
US4834978A (en) | 1984-10-01 | 1989-05-30 | Biotek, Inc. | Method of transdermal drug delivery |
GB8430346D0 (en) * | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
US4806341A (en) * | 1985-02-25 | 1989-02-21 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration |
US4698062A (en) | 1985-10-30 | 1987-10-06 | Alza Corporation | Medical device for pulsatile transdermal delivery of biologically active agents |
DE3634016A1 (de) * | 1986-04-17 | 1987-10-29 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Flaechenfoermiges therapeutisches system, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
US4673679A (en) | 1986-05-14 | 1987-06-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration |
JPS62298530A (ja) | 1986-06-16 | 1987-12-25 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 坐薬用医薬組成物 |
USRE33093E (en) | 1986-06-16 | 1989-10-17 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process |
US4938759A (en) | 1986-09-02 | 1990-07-03 | Alza Corporation | Transdermal delivery device having a rate controlling adhesive |
US5344656A (en) * | 1986-09-12 | 1994-09-06 | Alza Corporation | Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics |
US4908027A (en) * | 1986-09-12 | 1990-03-13 | Alza Corporation | Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics |
US4906463A (en) * | 1986-12-22 | 1990-03-06 | Cygnus Research Corporation | Transdermal drug-delivery composition |
US5091405A (en) * | 1987-01-05 | 1992-02-25 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Insecticidal pyrazolines |
US5171576A (en) | 1987-03-09 | 1992-12-15 | Alza Corporation | Prevention of contact allergy by coadministration of a corticosteroid with a sensitizing drug |
US4879297A (en) * | 1987-06-01 | 1989-11-07 | Warner-Lambert Company | Fatty acids and their small chain esters as penetration enhancers in aqueous systems |
DE3812481A1 (de) * | 1987-08-26 | 1989-03-09 | Bayer Ag | Wasserhaertende polymerzubereitung |
US4915954A (en) | 1987-09-03 | 1990-04-10 | Alza Corporation | Dosage form for delivering a drug at two different rates |
US4983395A (en) * | 1987-11-12 | 1991-01-08 | Theratech Inc. | Device for administering an active agent to the skin or mucosa |
US5656286A (en) | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
US4994278A (en) * | 1988-03-04 | 1991-02-19 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Breathable backing |
US5236714A (en) | 1988-11-01 | 1993-08-17 | Alza Corporation | Abusable substance dosage form having reduced abuse potential |
CA2002299A1 (en) * | 1988-11-10 | 1990-05-10 | Eugene G. Drust | Compositions for the transdermal delivery of buprenorphine salts |
US5026556A (en) * | 1988-11-10 | 1991-06-25 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the transdermal delivery of pharmaceutical actives |
US4945103A (en) * | 1989-01-17 | 1990-07-31 | Michael Cohen | Method of treating pre-menstrual syndrome |
US5336210A (en) * | 1989-02-28 | 1994-08-09 | Teijin Limited | Plaster agent |
US5028435A (en) | 1989-05-22 | 1991-07-02 | Advanced Polymer Systems, Inc. | System and method for transdermal drug delivery |
US4956171A (en) * | 1989-07-21 | 1990-09-11 | Paco Pharmaceutical Services, Inc. | Transdermal drug delivery using a dual permeation enhancer and method of performing the same |
US5091186A (en) * | 1989-08-15 | 1992-02-25 | Cygnus Therapeutic Systems | Biphasic transdermal drug delivery device |
US5240711A (en) * | 1989-11-29 | 1993-08-31 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Transdermal therapeutic system comprising as active component buprenorphine |
DE3939376C1 (cs) | 1989-11-29 | 1991-05-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg, 5450 Neuwied, De | |
US5075341A (en) | 1989-12-01 | 1991-12-24 | The Mclean Hospital Corporation | Treatment for cocaine abuse |
EP0432945A1 (en) | 1989-12-12 | 1991-06-19 | Warner-Lambert Company | A transdermal delivery system for treatment of cocaine and heroin addiction |
JP2849937B2 (ja) * | 1990-04-18 | 1999-01-27 | 日東電工株式会社 | 医療用貼付剤 |
KR950005865B1 (ko) * | 1990-04-23 | 1995-06-02 | 데이진 가부시끼가이샤 | 첩부제 |
US5069909A (en) * | 1990-06-20 | 1991-12-03 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of buprenorphine |
DE4020144A1 (de) * | 1990-06-25 | 1992-01-09 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pflaster mit hohem gehalt an weichmachenden inhaltsstoffen |
US5688547A (en) | 1990-08-03 | 1997-11-18 | American Cyanamid Company | Meal replacement composition and method of weight control |
GB9021674D0 (en) * | 1990-10-05 | 1990-11-21 | Ethical Pharma Ltd | Transdermal device |
CN1036343C (zh) | 1990-11-10 | 1997-11-05 | 天津市计划生育研究所 | 新促黄体生成素释放激素拮抗类似物的制备方法 |
PL166095B1 (pl) | 1991-04-03 | 1995-03-31 | Warszawskie Zaklady Farma | Sposób wytwarzania N-cyklopropylometylo-7a -[(S)-1-hydroksy-1,2,2-trimetylopropylo] endo-etano-6,7,8,14-tetrahydronororipaviny |
US5486362A (en) * | 1991-05-07 | 1996-01-23 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency |
WO1992019241A1 (en) | 1991-05-07 | 1992-11-12 | Dynagen, Inc. | A controlled, sustained release delivery system for smoking cessation |
US5149538A (en) * | 1991-06-14 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Misuse-resistive transdermal opioid dosage form |
US5225440A (en) * | 1991-09-13 | 1993-07-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase |
US5238933A (en) * | 1991-10-28 | 1993-08-24 | Sri International | Skin permeation enhancer compositions |
US5229130A (en) | 1991-12-20 | 1993-07-20 | Cygnus Therapeutics Systems | Vegetable oil-based skin permeation enhancer compositions, and associated methods and systems |
US5478577A (en) | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
US5958459A (en) | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
US5272149A (en) | 1992-05-05 | 1993-12-21 | Stalling Reginald W | Symptom controlled receptor substitution for addiction withdrawl |
WO1993023019A1 (en) | 1992-05-11 | 1993-11-25 | Sri International | Transdermal drug delivery systems and related compositions and methods of use |
AU666735B2 (en) | 1992-05-13 | 1996-02-22 | Alza Corporation | Transdermal administration of oxybutynin |
NZ253409A (en) | 1992-06-11 | 1996-09-25 | Theratech Inc | Drug delivery system; transdermal/transmucosal system using glycerine to moderate drug delivery |
US5580876A (en) * | 1992-09-21 | 1996-12-03 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists |
US6096756A (en) | 1992-09-21 | 2000-08-01 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists |
DE4237453C1 (cs) | 1992-11-06 | 1993-08-19 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
DE4301783C1 (de) * | 1993-01-23 | 1994-02-03 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit Galanthamin als wirksamem Bestandteil |
US5512593A (en) | 1993-03-02 | 1996-04-30 | John S. Nagle | Composition and method of treating depression using natoxone or naltrexone in combination with a serotonin reuptake inhibitor |
DK0813865T3 (da) * | 1993-04-20 | 2001-11-19 | Hexal Ag | Plaster med virksomt stof |
US5613958A (en) * | 1993-05-12 | 1997-03-25 | Pp Holdings Inc. | Transdermal delivery systems for the modulated administration of drugs |
EP0705097B2 (en) | 1993-06-25 | 2004-01-14 | Alza Corporation | Incorporating poly-n-vinyl amide in a transdermal system |
WO1995005138A1 (en) | 1993-08-16 | 1995-02-23 | Cygnus Therapeutic Systems | Contact adhesive extends wear time on skin |
US5662933A (en) | 1993-09-09 | 1997-09-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release formulation (albuterol) |
JPH09508114A (ja) | 1994-01-20 | 1997-08-19 | アクゾ・ノベル・エヌ・ベー | 卵胞刺激活性を有する糖タンパク質イソ型新規組成物 |
JPH07206710A (ja) * | 1994-01-21 | 1995-08-08 | Nitto Denko Corp | 経皮投薬用テープ製剤 |
PE44995A1 (es) | 1994-01-27 | 1995-12-18 | Schering Corp | Furoato de mometasona para el tratamiento de las enfermedades pulmonares y de las vias respiratorias |
JP2819236B2 (ja) * | 1994-05-06 | 1998-10-30 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収製剤 |
US5635203A (en) | 1994-09-29 | 1997-06-03 | Alza Corporation | Transdermal device having decreased delamination |
US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
US20020006438A1 (en) | 1998-09-25 | 2002-01-17 | Benjamin Oshlack | Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics |
US5468457A (en) | 1994-12-22 | 1995-11-21 | Osram Sylvania Inc. | Method of making tungsten-copper composite oxides |
DE4446600A1 (de) * | 1994-12-24 | 1996-06-27 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermale Resorption von Wirkstoffen aus unterkühlten Schmelzen |
US6024974A (en) * | 1995-01-06 | 2000-02-15 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods for transdermal delivery of acid labile drugs |
US5601839A (en) | 1995-04-26 | 1997-02-11 | Theratech, Inc. | Triacetin as a penetration enhancer for transdermal delivery of a basic drug |
US5785991A (en) * | 1995-06-07 | 1998-07-28 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate |
AU6657396A (en) * | 1995-07-28 | 1997-02-26 | Novartis Ag | Transdermal system |
CA2182851A1 (en) * | 1995-08-15 | 1997-02-16 | August Masaru Watanabe | Method for treating substance abuse withdrawal |
FR2739731B1 (fr) | 1995-10-09 | 1998-01-02 | Axon Cable Sa | Procede de raccordement de micro-cables coaxiaux aux pistes d'un circuit imprime |
DE19642043A1 (de) * | 1995-10-23 | 1997-04-24 | Hexal Ag | Transdermales therapeutisches System (TTS) für die Verabreichung von Wirkstoffen zur Behandlung von Drogenabhängigkeit oder Drogensucht |
US5792740A (en) | 1996-03-08 | 1998-08-11 | Firmenich Sa | Fragrant macrocyclic lactones |
NZ332033A (en) | 1996-03-25 | 1999-09-29 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermal therapeutic system (tts) with small application-area thickness and great flexibility, and production process |
US6004969A (en) | 1996-04-15 | 1999-12-21 | National Science Council | Transdermal delivery of buprenorphine preparations |
US6271240B1 (en) | 1996-05-06 | 2001-08-07 | David Lew Simon | Methods for improved regulation of endogenous dopamine in prolonged treatment of opioid addicted individuals |
SE9602442D0 (sv) | 1996-06-20 | 1996-06-20 | Astra Ab | Administration of pharmaceuticals |
JPH1036265A (ja) | 1996-07-19 | 1998-02-10 | Nitto Denko Corp | ブプレノルフィン経皮吸収製剤 |
US5837289A (en) * | 1996-07-23 | 1998-11-17 | Grasela; John C. | Transdermal delivery of medications using a combination of penetration enhancers |
EP0821957A3 (en) | 1996-08-01 | 1998-04-22 | Eli Lilly And Company | Use of 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine (xanomeline) for treating substance abuse |
US20010006677A1 (en) | 1996-10-29 | 2001-07-05 | Mcginity James W. | Effervescence polymeric film drug delivery system |
AT405158B (de) * | 1996-12-04 | 1999-06-25 | Steyr Daimler Puch Ag | Verfahren zur selbsttätigen steuerung der sperrkupplungen eines allradgetriebenen fahrzeuges und fahrzeug mit knicklenkung und sperrbaren differentialen |
US6787149B1 (en) | 1996-12-12 | 2004-09-07 | El Khoury And Stein Ltd. | Topical application of opioid analgesic drugs such as morphine |
DE19652188C2 (de) * | 1996-12-16 | 2002-02-14 | Lohmann Therapie Syst Lts | Flache Arzneizubereitung zur Applikation und Freisetzung von Buprenorphin oder einer pharmakologisch vergleichbaren Substanz in der Mundhöhle und Verfahren zu ihrer Herstellung |
KR20000070757A (ko) | 1997-02-07 | 2000-11-25 | 에버트 챨스 디 | 테스토스테론 결핍증이 나타나는 여성에게 테스토스테론을 보충하는 방법 및 이에 이용되는 조성물 |
US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
WO1998048811A1 (en) | 1997-04-30 | 1998-11-05 | Human Pheromone Sciences, Inc. | Method of fixing fragrances in fragrance composition and other compositions |
US5919473A (en) * | 1997-05-12 | 1999-07-06 | Elkhoury; George F. | Methods and devices for delivering opioid analgesics to wounds via a subdermal implant |
US5900420A (en) | 1997-06-19 | 1999-05-04 | Cole; William L. | Method for treating chronic fatigue syndrome and fibromyalgia with buprenorphine |
GB2328443B (en) | 1997-08-21 | 2001-09-05 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | In situ formation of pharmaceutically acceptable polymeric material |
US5942530A (en) | 1997-08-28 | 1999-08-24 | Eli Lilly And Company | Method for treating pain |
DE19738855C2 (de) | 1997-09-05 | 2001-01-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit haftklebender Reservoirschicht und unidirektional elastischer Rückschicht |
RS49982B (sr) * | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
US7011843B2 (en) | 1997-10-01 | 2006-03-14 | Lts Lohmann-Therapie Systeme Ag | Method for protecting a human being against health impairment by ingestion of a transdermal therapeutic system |
DE19746191C2 (de) * | 1997-10-18 | 2000-05-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur Anwendung eines Wirkstoff enthaltenden Pflasters zur Bekämpfung oder Linderung einer Sucht |
US6210705B1 (en) | 1997-12-15 | 2001-04-03 | Noven Pharmaceuticals, Nc. | Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate |
JP2001526229A (ja) | 1997-12-22 | 2001-12-18 | ユーロ−セルティーク,エス.エイ. | オピオイド投薬剤形の乱用を防止する方法 |
EP1061924A1 (en) | 1998-03-09 | 2000-12-27 | Trustees Of Tufts College | Treatment of compulsive behaviours in man and animals |
TW426531B (en) | 1998-03-23 | 2001-03-21 | Elan Corp Plc | Improved drug delivery device |
ATE288743T1 (de) | 1998-04-29 | 2005-02-15 | Virotex Corp | Pharmazeutische trägervorrichtung welche zur verabreichung von wirkstoffen an schleimhautoberflächen geeignet ist |
DE19840758A1 (de) | 1998-09-07 | 2000-03-09 | Liedtke Pharmed Gmbh | Systemische Therapie von Schmerz- und depressiver Befindlichkeit |
KR100383252B1 (ko) | 1998-12-17 | 2003-07-16 | 주식회사 삼양사 | 부프레놀핀을함유하는경피투여조성물및이를포함하는패취 |
US6552024B1 (en) | 1999-01-21 | 2003-04-22 | Lavipharm Laboratories Inc. | Compositions and methods for mucosal delivery |
IT1305303B1 (it) | 1999-03-10 | 2001-05-04 | Farmigea Spa | Uso dell'olio essenziale di niaouli come promotore per la permeazionetransdermica. |
US6210699B1 (en) | 1999-04-01 | 2001-04-03 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Oral transmucosal delivery of drugs or any other ingredients via the inner buccal cavity |
US6554851B1 (en) | 1999-05-07 | 2003-04-29 | Scimed Life Systems, Inc. | Methods of sealing an injection site |
US6436977B1 (en) * | 1999-09-29 | 2002-08-20 | Pfizer Inc. | Dosing regimens for lasofoxifene |
US6716449B2 (en) * | 2000-02-08 | 2004-04-06 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
JP4659943B2 (ja) * | 2000-02-25 | 2011-03-30 | 帝三製薬株式会社 | 塩酸ブプレノルフィン含有貼付剤 |
US7067116B1 (en) | 2000-03-23 | 2006-06-27 | Warner-Lambert Company Llc | Fast dissolving orally consumable solid film containing a taste masking agent and pharmaceutically active agent at weight ratio of 1:3 to 3:1 |
WO2002017927A1 (en) | 2000-08-30 | 2002-03-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men |
US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
US6682757B1 (en) * | 2000-11-16 | 2004-01-27 | Euro-Celtique, S.A. | Titratable dosage transdermal delivery system |
KR20030088445A (ko) | 2001-03-02 | 2003-11-19 | 유로-셀티큐 에스.에이. | N-부-3-테닐 노르부프레노르핀 및 사용방법 |
WO2002076388A2 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Albert Einstein College Of Medecine Of Yeshiva University | Methods for increasing analgesic potency and attenuating adverse excitatory effects of bimodally-acting opioid agonists by inhibiting gm1-ganglioside |
DE60235555D1 (de) * | 2001-04-23 | 2010-04-15 | Euro Celtique Sa | Entsorgungssystem für transdermale dosierformen |
PT1397095E (pt) * | 2001-05-01 | 2009-02-17 | Euro Celtique Sa | Sistemas transdérmicos que contêm opióides resistentes a violação |
EP1390866B1 (en) | 2001-05-22 | 2010-01-20 | Euro-Celtique S.A. | Container and method for dispensing transdermal dosage forms |
US20040146647A1 (en) | 2001-06-04 | 2004-07-29 | Fixter Gregory Peter Wade | Patterning method |
WO2003009805A2 (en) | 2001-07-23 | 2003-02-06 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Analgesic methods using endothelin receptor ligands |
AU2002348135A1 (en) | 2001-10-31 | 2003-05-12 | Recovery Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of addiction |
EP1485051B1 (en) | 2002-03-20 | 2008-05-07 | Euro-Celtique S.A. | Method of administering buprenorphine to treat depression |
ATE382050T1 (de) | 2002-11-25 | 2008-01-15 | Chi Mei Foundation Medical Ct | Buprenorphinesterderivate, verfahren zu ihrer herstellung, und langwirksame analgetische arzneimittel |
CA2510223C (en) | 2002-12-13 | 2017-09-12 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine dosage regimen for analgesia |
AU2003297074A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-09 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine to treat pain in sickle cell crisis |
WO2004103317A2 (en) | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine dosage regimen for treatment of diarrhea |
WO2005011578A2 (en) | 2003-07-25 | 2005-02-10 | Euro-Celtique S.A. | Preoperative treatment of post operative pain |
DK1646328T3 (da) | 2003-07-25 | 2008-02-04 | Euro Celtique Sa | Behandling af afhængighedsophör |
EP1656102A2 (en) | 2003-08-21 | 2006-05-17 | Transoral Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivering 5-ht agonists across the oral mucosa and methods of use thereof |
US20070087036A1 (en) | 2005-05-03 | 2007-04-19 | Durschlag Maurice E | Edible film for transmucosal delivery of nutritional supplements |
EP1968539A2 (en) | 2005-12-13 | 2008-09-17 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Abuse resistant transmucosal drug delivery device |
US8252329B2 (en) | 2007-01-05 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
ATE540681T1 (de) | 2006-06-26 | 2012-01-15 | Amgen Inc | Verfahren zur behandlung von atherosklerose |
EP3067044B1 (en) | 2006-07-21 | 2019-03-27 | BioDelivery Sciences International, Inc. | Transmucosal delivery devices with enhanced uptake |
EP1897543A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy |
AU2007304425B2 (en) | 2006-10-02 | 2013-12-05 | Spepharma Ag | Non-mucoadhesive film dosage forms |
WO2008042508A1 (en) | 2006-10-03 | 2008-04-10 | University Of Southern California | Grp78 as a predictor of responsiveness to therapeutic agents |
GB2447016A (en) | 2007-03-01 | 2008-09-03 | Reckitt Benckiser Healthcare | Buprenorphine/naloxone compositions |
WO2008115811A2 (en) | 2007-03-16 | 2008-09-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal delivery form disposal systems and methods |
ES2663777T3 (es) | 2008-06-23 | 2018-04-17 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Dispositivos de administración mucosa multidireccionales y métodos de uso |
US9844515B2 (en) | 2010-11-17 | 2017-12-19 | Hexal Ag | Transdermal therapeutic system comprising buprenorphine |
-
1997
- 1997-09-29 US US08/939,068 patent/US5968547A/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-02-24 SI SI9830859T patent/SI0964677T1/sl unknown
- 1998-02-24 CA CA002276170A patent/CA2276170C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 EP EP10185241A patent/EP2301494A1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-24 PT PT98906678T patent/PT964677E/pt unknown
- 1998-02-24 EP EP05011213A patent/EP1570823B1/en not_active Revoked
- 1998-02-24 JP JP10536980A patent/JP2000511936A/ja active Pending
- 1998-02-24 PL PL335306A patent/PL196086B1/pl unknown
- 1998-02-24 EP EP06118876.9A patent/EP1731152B1/en not_active Revoked
- 1998-02-24 NZ NZ337386A patent/NZ337386A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 AT AT98906678T patent/ATE336212T1/de active
- 1998-02-24 EP EP10185233A patent/EP2305192A1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-24 CN CN2005101286952A patent/CN1827107B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 BR BR9815439-7A patent/BR9815439A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-24 DK DK05011213.5T patent/DK1570823T3/da active
- 1998-02-24 SI SI9830933T patent/SI1570823T1/sl unknown
- 1998-02-24 HU HU0002342A patent/HU230374B1/hu unknown
- 1998-02-24 EP EP98906678A patent/EP0964677B1/en not_active Revoked
- 1998-02-24 ES ES10185240T patent/ES2387752T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 HU HUP1500370 patent/HUP1500370D0/hu unknown
- 1998-02-24 AT AT05011213T patent/ATE538765T1/de active
- 1998-02-24 DE DE69835584T patent/DE69835584T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 HU HU1200599A patent/HU230608B1/hu unknown
- 1998-02-24 WO PCT/US1998/003584 patent/WO1998036728A2/en active Application Filing
- 1998-02-24 CZ CZ0300999A patent/CZ299414B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 EP EP10185240A patent/EP2305194B1/en not_active Revoked
- 1998-02-24 DK DK10185240.8T patent/DK2305194T3/da active
- 1998-02-24 DK DK06118876.9T patent/DK1731152T3/da active
- 1998-02-24 SI SI9830937T patent/SI2305194T1/sl unknown
- 1998-02-24 ES ES06118876T patent/ES2423925T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 PT PT61188769T patent/PT1731152E/pt unknown
- 1998-02-24 ES ES05011213T patent/ES2380023T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 DE DE05011213T patent/DE05011213T1/de active Pending
- 1998-02-24 PT PT10185240T patent/PT2305194E/pt unknown
- 1998-02-24 CN CN98804261A patent/CN1252705A/zh active Pending
- 1998-02-24 EP EP10185230A patent/EP2305191A1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-24 DK DK98906678T patent/DK0964677T3/da active
- 1998-02-24 EP EP10185237A patent/EP2305193A1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-24 KR KR1019997007713A patent/KR100703101B1/ko active IP Right Grant
- 1998-02-24 CZ CZ2015-477A patent/CZ2015477A3/cs unknown
- 1998-02-24 PT PT05011213T patent/PT1570823E/pt unknown
- 1998-02-24 EP EP10185235A patent/EP2301493A1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-24 ES ES98906678T patent/ES2271988T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 AT AT10185240T patent/ATE556682T1/de active
- 1998-02-24 IL IL13156198A patent/IL131561A0/xx unknown
-
1999
- 1999-05-14 US US09/311,997 patent/US6231886B1/en not_active Ceased
- 1999-08-24 IL IL131561A patent/IL131561A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-08-24 NO NO994087A patent/NO322515B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-08 US US09/756,419 patent/US6344212B2/en not_active Ceased
- 2001-12-27 US US10/033,056 patent/US20030091631A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-03-28 US US10/402,288 patent/US20030198675A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-10-08 AU AU2004218685A patent/AU2004218685B2/en not_active Expired
-
2006
- 2006-05-26 US US11/442,512 patent/US20060216340A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-28 NO NO20064395A patent/NO329734B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-12 HK HK07101623.6A patent/HK1096847A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-05-01 US US11/799,611 patent/USRE41489E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-05-01 US US11/799,610 patent/USRE41571E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-05-01 US US11/799,608 patent/USRE41408E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-06-12 HK HK07106323.8A patent/HK1103621A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-08-22 NO NO20074292A patent/NO329838B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-19 AU AU2008261134A patent/AU2008261134B2/en not_active Expired
-
2009
- 2009-10-11 IL IL201437A patent/IL201437A/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-07-18 IL IL207067A patent/IL207067A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-08-23 NO NO20101190A patent/NO332248B1/no unknown
- 2010-09-22 US US12/888,298 patent/US20110288112A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-07-19 HK HK11107538.1A patent/HK1153377A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2011-10-24 NO NO20111441A patent/NO333374B1/no not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-05-14 NO NO20120563A patent/NO333139B1/no unknown
- 2012-10-29 US US13/663,033 patent/US20130197020A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-02-26 NO NO20130298A patent/NO334290B1/no unknown
- 2013-11-14 US US14/080,168 patent/US20140073663A1/en not_active Abandoned
- 2013-11-18 NO NO20131533A patent/NO337094B1/no active Protection Beyond IP Right Term
-
2014
- 2014-07-15 US US14/331,966 patent/US20150157625A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-09-08 US US14/847,211 patent/US20160220559A1/en not_active Abandoned
- 2015-10-26 NO NO20151450A patent/NO340067B1/no active Protection Beyond IP Right Term
-
2016
- 2016-07-18 NO NO2016013C patent/NO2016013I1/no unknown
- 2016-11-15 US US15/351,879 patent/US9642850B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-04-04 NO NO2017011C patent/NO2017011I1/no unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4238669A1 (en) | 2022-03-02 | 2023-09-06 | Recutech S.r.o. | Method of manufacturing a heat-humidity exchange plate of an enthalpy air-to-air exchanger, a heat-humidity exchange plate and an enthalpy exchanger |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ300999A3 (cs) | Použití buprenorphinu pro výrobu farmaceutického prostředku | |
WO1998036728A9 (en) | Sustained analgesia achieved with buprenorphine | |
AU2012244363B2 (en) | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine | |
WO2002083135A2 (en) | Use of buprenorphine for the manufacture of a transdermal delivery device for the treatment of urinary incontinence, especially urge incontinence | |
AU2013204227B2 (en) | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine | |
MXPA99007798A (en) | Sustained analgesia achieved with buprenorphine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180224 |