PL166095B1 - Sposób wytwarzania N-cyklopropylometylo-7a -[(S)-1-hydroksy-1,2,2-trimetylopropylo] endo-etano-6,7,8,14-tetrahydronororipaviny - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania N-cyklopropylometylo-7a-[(S)-1 -hydroksy-1,2,2-trimetylopropylo]-e/ido-etano-6,7,8,14-tetrahydronororipaviny o wzorze 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2 redukuje się kompensowymi wodorkami metali alkalicznych, korzystnie wodorkiem litowoglinowym

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-cyklopropylometylo-7a-[(S)1-hydroksy-1,2,2-trimetyiopropylo]-erado-etano-6,7,8,14-tetrahydronororipaviny przedstawionej wzorem 1. Związek ten znany jako Buprenorfina wykazuje silne działanie przeciwbólowe i jest stosowany w medycynie [J.Clin.Pharm. 13,487 (1982)].

Z opisu patentowego GB969263 znany jest sposób wytwarzania Buprenorfiny polegający na odmetylowaniu N-cyklopropylometylo-7a-[(S)-1-hydroksy-1,2,2-trimetylopropylo]-6,14-en£/i-^€;t£u^o^<5^^8,^^^^^t^^¹^thiy^c^i^^n^oi1^e^b^ainy wodorotlenkiem potasu w glikolu dwuetylenowym.

Natomiast z opisu patentowego GB1136214 znany sposób wytwarzania Buprenorfiny polegający na alkilowaniu chlorkiem cyklopropylometylowym 7a-[(S)-1hydroksy-1,2,2-trimetylopropylo]-endo-etano-6,7,8,14-tetrahydronoronpaviny.

Wadą znanych sposobów wytwarzania tytułowego związku są złożone metody wydzielania i oczyszczania produktu, niskie wydajności (GB969263) i konieczność stosowania trudno dostępnych i kosztownych odczynników (GB1136214).

Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania Buprenorfiny pozbawionego wyżej wymienionych wad.

Według wynalazlm, Buprenorfinę o wzorze 1 wytwarza się przez redukcję związku o wzorze 2 kompleksowymi wodorkami metali alkalicznych, korzystnie wodorkiem litowoglinowym. Związek o wzorze 2 jest związkiem nowym. Wytwarza się go przez acylowanie 7a-[(S)-1-hydroksy-1,2,2-trimetylopropylo]-e«6o--etano-6,7,8,14tetrahydronororipaviny ( związek o wzorze 3 ) chlorkiem cyklopropanokarboksylowym w obecności zasad.

Sposób otrzymywania Buprenorfiny według wynalazku ilustruje poniższy przykład.

Przykład

Do mieszaniny 16,0g 7a-[(S)-1-hydroksy-1,2,2-trimetylopropylo]-end0-etano6,7,8,14-tetrahydronoronpaviny, 700ml chloroformu i 30ml trójetyloaminy wkrapla się, utrzymując temperaturę 0-5°C, 10,4ml chlorku cyklopropanokarboksylowego i miesza w ciągu 1h utrzymując podaną temperaturę. Następnie wkrapla się 100ml wody i po rozdzieleniu przemywa warstwę organiczną 100ml wody. Pozostałość po odparowaniu chloroformu krystalizuje się z benzenu lub octanu etylu.

166 095

Otrzymuje się 15-16g O-karboksycyldopropykoN-karbolkycyklopropylo-7a-[(S)1 -hydroksy-1 ^^-toimetyloproyyloj-eftdo-etano·^,?^, 14-tetrahydronororiyaviny (związek o wzorze 2).

Do wrzącej zawiesiny 50g wodorku litowoglinowego w 750ml tetrahydrofuranu wkrayla się w ciągu 2h roztwór 50g O-krrboksycylkopropykpN-karbpkykyykloyroyylo-7α -[(S)-1-hcdrokyy-1,2,2-trimetyloyroyylo]-endo-etano-6,7,8,14ktetrrhkdronororiyavmy w 500ml tetbrhydbofUbrnu i ogrzewa do wrzenia w ciągu 1,5h. Nastęynie chłodzi się mieszaninę do temy. 0°C i wkrayla roztwór 2kg winianu yodowoyotrypwego w 41 wody. Po waboyleniu mieszaninę ekstrahuje się trzykrotnie eterem, warstwę organiczną yrzemywa się wodą i suszy siarczanem magnezu. Pozostałość yo pdyrbowrniu eteru krystalizuje się z czterochlorku węgla. Otrzymuje się 31g N-cyaloyboyklometylo-7α-[(S)7 l7hydbpkyy-1,2,2-tbimetyloproyklo]-endp7etrno-6,7,8,14-tetbahkdbpnpbpriyrvink.

HO

Q

h₃co h₃c—ę—oh

I

C(CH₃)₃

WZÓR 1

•NCO

WZÓR 2

166 095

WZÓR 3

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób wytwarzania N-cyklopropylometylo-7a-[(S)-1-hydroksy-1,2,2-trimetylopropylo]-endo-etano-6,7,8,14-tetrahydronororipaviny o wzorze 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2 redukuje się kompensowymi wodorkami metali alkalicznych, korzystnie wodorkiem litowoglinowym.