ES2271988T3 - Analgesia sostenida conseguida mediante administracion transdermica de buprenorfina. - Google Patents
Analgesia sostenida conseguida mediante administracion transdermica de buprenorfina. Download PDFInfo
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Abstract
LA UTILIZACION DE BUPRENORFINA EN LA PREPARACION DE UN MEDICAMENTO PARA UN PROCEDIMIENTO PARA EL TRATAMIENTO EFECTIVO DEL DOLOR EN HUMANOS SE CONSIGUE ADMINISTRANDO BUPRENORFINA EN UNA FORMA INDICATIVA DE FARMACOCINETICA DE PRIMER ORDEN A LO LARGO DE UN INTERVALO DE DOSIFICACION INICIAL DE TRES DIAS DE MANERA QUE SE CONSIGA UNA CONCENTRACION MAXIMA EN PLASMA DE ENTRE 20 Y 1052 PG/ML Y POSTERIORMENTE SE MANTIENE LA ADMINISTRACION DE BUPRENORFINA DURANTE AL MENOS UN INTERVALO DE DOSIFICACION ADICIONAL DE DOS DIAS DE FORMA INDICATIVA DE CINETICA DE ORDEN CERO DE MANERA QUE LOS PACIENTES EXPERIMENTEN UN EFECTO ANALGESICO DURANTE AL MENOS EL INTERVALO DE DOSIFICACION ADICIONAL DE DOS DIAS.
Description
Analgesia sostenida conseguida mediante
administración transdérmica de buprenofina.
La presente invención se refiere al uso de un
medicamento farmacéutico para tratar con buprenorfina pacientes con
dolor, el cual consigue una gestión prolongada y eficaz del
dolor.
El propósito de todas las preparaciones
farmacéuticas de liberación sostenida es proporcionar un periodo de
efecto farmacológico, después de la administración de un fármaco,
más duradero que el experimentado comúnmente después de la
administración de preparaciones de liberación inmediata del mismo
fármaco. Estos periodos de eficacia más duraderos pueden
proporcionar muchas ventajas terapéuticas inherentes que no se
alcanzan con las correspondientes preparaciones de liberación
inmediata. Las ventajas de la analgesia prolongada que alcanzan las
preparaciones analgésicas orales de liberación sostenida han llegado
a ser reconocidas universalmente y hay disponibles comercialmente
preparaciones de liberación sostenida de analgésicos opioides.
La analgesia prolongada es particularmente
deseable en pacientes que padecen un dolor entre moderado y severo,
tales como pacientes con cáncer. Las preparaciones orales
disponibles proporcionan una duración del efecto que se prolonga,
por ejemplo, aproximadamente doce horas (y en ocasiones 24 horas) de
tal manera que puede que a un paciente solamente se le tenga que
administrar un fármaco entre una y tres veces por día. Por ejemplo,
la morfina, la cual se ha considerado como el analgésico opioide
prototípico, se ha formulado en formulaciones orales de liberación
controlada, de dos veces al día (por ejemplo, los comprimidos de MS
Contin®, disponibles comercialmente en The Purdue Frederick
Company).
Otro de los planteamientos para la
administración sostenida de un agente terapéuticamente activo
consiste en los dispositivos de administración transdérmica, tales
como los parches transdérmicos. En general, los parches
transdérmicos contienen un agente terapéuticamente activo (por
ejemplo, un analgésico opioide), un reservorio o matriz que
contiene el opioide u otro(s) ingrediente(s)
activo(s) y un adhesivo el cual permite pegar a la piel el
dispositivo transdérmico, permitiendo el paso del agente activo
desde el dispositivo a través de la piel del paciente. Una vez que
el agente activo ha penetrado en la capa de piel, el fármaco es
absorbido en la corriente sanguínea en la que puede ejercer un
efecto farmacoterapéutico deseado, tal como la analgesia.
En Journal of Controlled Release, 9 (1989)
33-41, se presenta el uso simplemente de éster
alquílico, en particular acetato de etilo, como potenciador de la
permeabilidad cutánea para fármacos.
Según el Journal of Controlled Release, 7 (1988)
243-250, se investigó el efecto de potenciadores de
la penetración de alcoholes sobre la administración transdérmica de
levonorgestrel (LN).
En Journal of Pharmaceutical Sciences 855 (1996)
491-495, se investigó la administración transdérmica
de fentanilo a partir de varias formulaciones de matrices adhesivas
para alcanzar un flujo cutáneo en estado estable.
Se han contemplado dispositivos de
administración transdérmica en los cuales el ingrediente activo es
un analgésico opioide. Por ejemplo, una de las formulaciones
transdérmicas analgésicas opioides comercialmente disponibles es el
Duragesic® (disponible comercialmente en Janssen Pharmaceutical; el
ingrediente activo es el fentanilo). Se dice que el parche de
Duragesic® proporciona una analgesia adecuada de hasta entre 48 y
72 horas (entre 2 y 3 días).
Para obtener una analgesia prolongada también se
ha contemplado la buprenorfina, un opiáceo parcialmente sintético.
Aunque en la literatura se dispone de informes sobre otros tipos de
formulaciones transdérmicas analgésicas opioides (tales como el
fentanilo, mencionado anteriormente), los dispositivos de
administración transdérmica de buprenorfina tienen un interés
específico ya que la buprenorfina es un potente analgésico opioide
agonista parcial con unas propiedades terapéuticas deseables. Por
ejemplo, la buprenorfina es entre 50 y 100 veces más potente que la
morfina, aunque tiene un índice terapéutico mucho más seguro que la
morfina (ver el documento Crossover Trials in Clinical
Analgesic Assays: Studies of Buprenorphine and Morphine,
Pharmacotherapy, G(5): 225-235, 1986, de
Wallenstein SL, et al., incorporado al presente documento a
título de referencia). Además, las propiedades de agonista parcial
de la buprenorfina son útiles en el tratamiento de la adicción a los
opioides.
Existen varios tipos de formulaciones
transdérmicas de buprenorfina de las cuales se dispone de informes
en la literatura. Ver, por ejemplo, la patente U.S. No. 5.240.711
(Hille et al.), la patente U.S. No. 5.225.199 (Hidaka et
al.), la patente U.S. No. 5.069.909 (Sharma et al.), la
patente U.S. No. 4.806.341 (Chien et al.), y la patente U.S.
No. 5.026.556 (Drust et al.).
Además, en el documento US 4.956.171, se
describe un sistema de administración transdérmica de fármacos con
un potenciador dual de la permeabilidad. El sistema transdérmico
comprende un cuerpo que contiene reservorios de fármaco y un
potenciador dual de la permeabilidad que comprende cocoato de
sacarosa y laurato de metilo, y tiene una superficie basal que está
en contacto con un área de la piel y transmite el fármaco y el
potenciador dual de la permeabilidad hacia dicha área para que de
este modo sean absorbidos. También se describe un método de
coadministración de un fármaco y un potenciador dual de la
permeabilidad que comprende cocoato de sacarosa y laurato de
metilo.
Según el documento US 5.026.556, unas
composiciones para la administración transdérmica de buprenorfina
que comprenden una cantidad segura y eficaz de buprenorfina en un
vehículo comprenden:
- (a)
- un material disolvente polar seleccionado de entre el grupo que consiste en dioles C_{3}-C_{4}, trioles C_{3}-C_{6}, y mezclas de los mismos; y
- (b)
- un material lipídico polar seleccionado de entre el grupo que consiste en ésteres de alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos, y mezclas de los mismos;
en las que dicho material
disolvente polar y dicho material lipídico polar están presentes en
una relación de pesos de material disolvente material lipídico de
entre aproximadamente 60:40 y aproximadamente 99:1. Preferentemente,
el material disolvente polar es propilenglicol, y el material
lipídico polar es un éster de un ácido graso o alcohol graso
C_{8}-C_{12}. Entre los materiales lipídicos
polares particularmente preferidos se incluyen laurato de metilo y
caprilato de metilo. La relación del material disolvente polar con
respecto al material lipídico polar está comprendida
preferentemente entre aproximadamente 90:10 y aproximadamente
98:2.
En el documento US 5.486.362, se describe un
sistema de administración de fármacos útil en el tratamiento de un
individuo en relación con una drogodependencia. Se describe una
realización del sistema que resulta útil para ayudar a los
individuos a dejar de fumar o de mascar productos que contienen
nicotina. El sistema de administración incluye un sistema de
modulación de restricciones físicas (PCMS™) que contiene lobelina.
El sistema de administración de fármacos es capaz de administrar
lobelina a un individuo de una manera controlada, en liberación
sostenida, y de proporcionar al individuo niveles terapéuticos de
larga duración de la lobelina. La administración de lobelina de
esta manera reduce o elimina el hábito de fumar o mascar del
individuo. El PCMS puede ser un polímero biodegradable que contenga
la lobelina, capaz de ser inyectado o implantado subcutánea o
intramuscularmente en el individuo o puede formar parte de un parche
transdérmico que contenga lobelina. También se describen métodos
para aplicar los sistemas de administración de fármacos en el
tratamiento de otras drogodependencias y kits que contienen los
sistemas de administración de fármacos.
La buprenorfina tiene una baja biodisponibilidad
oral y ha sido considerada por algunos de los expertos en la
materia como similar a otros narcóticos que crean hábito (ver, por
ejemplo, la patente U.S. No. 5.240.711 de Hille, et al.) e
inducen tolerancia (ver, por ejemplo, la patente U.S. No. 5.613.958
de Konchinke, et al.). Tal como se publica en el documento
de Hille, et al., los expertos son de la opinión de que la
forma de administración de un fármaco medicinal contribuye al
riesgo de adicción, y unos niveles sanguíneos más altos de lo
necesario creados inmediatamente después de la administración de un
fármaco tal como buprenorfina, seguida por una reducción drástica
(que provoca sucesivamente euforia y a continuación un tratamiento
ineficaz del dolor), provocan que el paciente comience a echar de
menos la siguiente dosificación (a lo cual se hace referencia como
adicción "iatrogénica"). En el caso de la buprenorfina, Hille,
et al. publicaron que la infusión continua se consideraría
el modo más adecuado de evitar dicha adicción iatrogénica
proporcionando niveles sanguíneos constantes; no obstante, una
infusión continua requiere un control médico y la inserción de una
cánula (lo cual puede provocar inflamación en el sitio). Este
problema se considera superado por Hille, et al., gracias al
uso de su dispositivo de administración transdérmica el cual
incluye buprenorfina o una de sus sales farmacéuticamente
compatibles y el cual libera el fármaco durante un periodo de por
lo menos 24 horas de una forma controlada, y garantiza que la
buprenorfina no se descompone notablemente cuando se almacena el
dispositivo de administración transdérmica, y el cual garantiza
además que la buprenorfina in vivo penetra a través de la
piel en la cantidad requerida.
Kochinke et al. describen un dispositivo
transdérmico para la administración modulada de fármacos inductores
de tolerancia. En dicho documento la buprenorfina se identifica como
uno de estos fármacos. El dispositivo está diseñado para
administrar el fármaco a través de la piel del paciente por medio de
un perfil de administración del fármaco de tres fases. En la
primera fase, la cual comienza con la aplicación del parche y
finaliza entre 2 y 10 horas después de la aplicación de dicho
parche, se obtienen los niveles plasmáticos del fármaco. Esta fase
viene seguida por una segunda fase en la cual se mantienen los
niveles plasmáticos terapéuticos del fármaco. La segunda fase
comienza aproximadamente entre dos y diez horas después de la
aplicación del parche y finaliza aproximadamente a entre 8 y 18
horas después de la aplicación del parche. En una tercera fase, se
mantienen los niveles subterapéuticos del fármaco, a través de un
diseño inherente del parche y/o la retirada del mismo. Los
fundamentos que subyacen tras el perfil de administración de
fármacos de Kochinke et al. , es que los niveles sanguíneos
elevados iniciales pueden resultar más eficaces cuando vienen
seguidos por un periodo de reducción de la dosificación (bajando
hasta unos niveles subterapéuticos), que si los niveles sanguíneos
se mantienen en el nivel bien superior o bien inferior (es decir,
niveles subterapéuticos) durante todo el periodo de administración.
Gracias a este perfil modulado, se dice que se puede evitar o
reducir considerablemente el comienzo de la tolerancia al fármaco
que se está administrando.
A pesar de estos avances en la materia, sigue
existiendo la necesidad de métodos de tratamiento de pacientes con
buprenorfina que proporcionen niveles analgésicos eficaces de
buprenorfina durante periodos de tiempo prolongados y al mismo
tiempo que eliminen o minimicen la dependencia, la tolerancia, y los
efectos secundarios, proporcionando de este modo un método seguro y
eficaz de gestión del dolor. Además, sigue existiendo la necesidad
de una formulación transdérmica de un analgésico opioide,
preferentemente, buprenorfina, que proporcione niveles analgésicos
eficaces de buprenorfina durante periodos de tiempo más allá de los
contemplados o llevados a la práctica en la técnica anterior, y que
al mismo tiempo elimine o minimice la dependencia, la tolerancia, y
los efectos secundarios, proporcionando de este modo un método
seguro y eficaz de gestión del dolor.
Es un objetivo de la presente invención
proporcionar una formulación farmacéutica (medicamento) la cual
permita concentraciones plasmáticas reducidas de buprenorfina
durante un periodo de tiempo más prolongado que las posibles según
los métodos de la técnica anterior, aunque proporcionando todavía
una gestión eficaz del dolor.
Otro de los objetivos de la presente invención
es proporcionar una formulación farmacéutica (medicamento) para
tratar con buprenorfina pacientes con dolor, la cual consiga una
gestión prolongada y eficaz del dolor, aunque al mismo tiempo
proporcione la oportunidad de reducir los efectos secundarios, la
dependencia y la tolerancia que pueden experimentar los pacientes
cuando se ven sometidos a un tratamiento prolongado con un
narcótico tal como la buprenorfina.
Todavía otro de los objetivos consiste en
proporcionar una formulación farmacéutica (medicamento) para el
tratamiento del dolor en pacientes utilizando un dispositivo de
administración transdérmica el cual contiene buprenorfina de tal
manera que maximiza el intervalo de dosificación, es decir, el
intervalo durante el cual el dispositivo de administración
transdérmica se mantiene en contacto con la piel, y minimiza las
concentraciones plasmáticas en los pacientes durante el intervalo
de dosificación, aunque manteniendo una gestión eficaz del
dolor.
Según los objetivos anteriores y otros, la
invención va dirigida en parte al resultado consistente en que se
obtiene una gestión eficaz del dolor mediante el uso de un
medicamento(s) de buprenorfina que proporciona una velocidad
de aumento sustancialmente de primer orden (es decir, indicativa de
una farmacocinética de primer orden) de las concentraciones de
buprenorfina en el plasma sanguíneo durante un intervalo de tiempo
de tres días (es decir, 72 horas), seguido por un periodo de tiempo
prolongado de por lo menos dos días (es decir, 48 horas) durante el
cual las concentraciones plasmáticas de buprenorfina se mantienen
según una farmacocinética sustancialmente de orden cero (es decir,
indicativa de una farmacocinética de orden cero).
La invención va dirigida además al uso de
buprenorfina en la preparación de un medicamento para el tratamiento
del dolor en humanos, que comprende la administración de
buprenorfina a pacientes humanos de tal manera que se alcanzan las
siguientes concentraciones plasmáticas medias durante un intervalo
de dosificación de 72 horas: una concentración plasmática media de
entre 0,3 y 113 pg/ml a las 6 horas después del inicio del intervalo
de dosificación; una concentración plasmática media de entre 3 y
296 pg/ml a las 12 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; una concentración plasmática media de entre 11 y 644
pg/ml a las 24 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; una concentración plasmática media de entre 13 y 630
pg/ml a las 30 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; una concentración plasmática media de entre 15 y 715
pg/ml a las 36 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; una concentración plasmática media de entre 20 y 984
pg/ml a las 48 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; una concentración plasmática media de entre 21 y 914
pg/ml a las 60 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; una concentración plasmática media de entre 24 y 850
pg/ml a las 72 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; y a continuación la administración de la buprenorfina
de tal manera que las concentraciones plasmáticas medias se
mantienen entre 19 y 850 pg/ml durante por lo menos las siguientes
48 horas. En ciertas realizaciones preferidas, el intervalo de
dosificación se mantiene durante un periodo de siete días.
La invención se refiere además al uso de
buprenorfina en la preparación de un medicamento en el que la
buprenorfina está contenida en un dispositivo de administración
transdérmica y cuando se coloca sobre la piel de pacientes
proporciona una velocidad de liberación de buprenorfina durante un
intervalo de dosificación de 72 horas de tal manera que se alcanza
una concentración plasmática máxima de entre 20 pg/ml y 850 pg/ml
(dependiendo de los niveles de dosificación necesarios para
mantener la analgesia en los pacientes específicos), proporcionando
el medicamento, cuando se mantiene sobre la piel de los pacientes
durante por lo menos un intervalo adicional de 24 horas,
concentraciones plasmáticas de buprenorfina en los pacientes por
encima de las concentraciones eficaces mínimas de la buprenorfina,
de tal manera que los pacientes continúan experimentando una gestión
eficaz del dolor durante este intervalo adicional de
dosificación.
La invención va dirigida además al uso de
buprenorfina en la preparación de un medicamento para el tratamiento
del dolor en humanos, que comprende la administración de
buprenorfina transdérmicamente a pacientes humanos de tal manera
que se alcanzan unas velocidades de liberación relativas medias de
la manera siguiente: una velocidad de liberación relativa media de
entre 3 \mug/hora y 86 \mug/hora desde el inicio del intervalo
de dosificación hasta 72 horas después; y una velocidad de
liberación relativa media de entre 0,3 \mug/hora y 9 \mug/hora
a partir de las 72 horas después del inicio del intervalo de
dosificación hasta por lo menos 120 horas después del inicio del
intervalo de dosificación. En ciertas formas de realización
preferidas, la velocidad de liberación relativa media de entre 0,3
\mug/hora y 9 \mug/hora se mantiene a partir de las 72 horas
después del inicio del intervalo de dosificación hasta por lo menos
aproximadamente 168 horas después del inicio del intervalo de
dosificación.
La presente invención se refiere además al uso
de buprenorfina en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de dolor en humanos, que comprende la administración de
buprenorfina transdérmicamente a pacientes humanos de tal manera
que se alcanza una velocidad de liberación relativa media de entre 3
\mug/hora y 86 \mug/hora de buprenorfina hasta 72 horas después
de la aplicación de un dispositivo de administración transdérmica,
y después de esto se proporciona (con el mismo dispositivo de
administración transdérmica) una velocidad de liberación relativa
media de entre 0,3 \mug/hora y 9 \mug/hora a partir de las 72
horas después del inicio del intervalo de dosificación hasta por lo
menos 120 horas después del inicio del intervalo de dosificación, y
preferentemente hasta por lo menos 168 horas después del inicio del
intervalo de dosificación.
La invención descrita en el presente documento
contempla el uso de un medicamento transdérmico de buprenorfina
diseñado para proporcionar analgesia durante 72 horas, y el cual
proporciona una velocidad de liberación del fármaco cuando se
aplica en la piel que sigue en general una farmacocinética de primer
orden durante dicho periodo de 72 horas, y comprende además el
aprovechamiento del hecho de que dichos dispositivos de
administración transdérmica proporcionan típicamente una caída
drástica de la velocidad de liberación de buprenorfina después de
las primeras 72 horas, aunque sin embargo proporcionan una
liberación relativamente pequeña aunque suficiente de buprenorfina
como para mantener la analgesia y unas concentraciones plasmáticas
deseables en los pacientes durante un periodo adicional de tiempo
de por lo menos, por ejemplo, preferentemente por lo menos 48 horas,
dejando el dispositivo de administración transdérmica en contacto
con la piel del paciente durante dicho intervalo adicional deseado
de dosificación, el cual puede durar tanto como, por ejemplo, unas
96 horas adicionales o más.
Se ha observado que dichos dispositivos de
dosificación transdérmica presentan una liberación sustancialmente
de orden cero después de aproximadamente el intervalo inicial de
dosificación de 72 horas, y por lo tanto son capaces de mantener
concentraciones plasmáticas eficaces de buprenorfina durante un
periodo mucho más prolongado que el publicado anteriormente en la
técnica anterior.
La presente invención se refiere también, en
parte, al uso de buprenorfina en la preparación de un medicamento
para el tratamiento eficaz del dolor de pacientes, que comprende la
aplicación, sobre la piel de los pacientes, de un medicamento de
administración transdérmica que contiene buprenorfina, administrando
la buprenorfina dicho medicamento de administración transdérmica
sustancialmente según una cinética de primer orden para proporcionar
una concentración plasmática media de entre 24 y 850 pg/ml 3 días
después de la aplicación, manteniéndose el medicamento de
buprenorfina transdérmico en contacto con la piel del paciente
humano durante entre 2 y 6 días adicionales, de tal manera que el
paciente continúa recibiendo una analgesia eficaz desde la
formulación de buprenorfina transdérmica.
La invención va dirigida también al uso de
buprenorfina en la preparación de un medicamento para el tratamiento
del dolor en pacientes humanos mediante la aplicación de un
medicamento de administración transdérmica a 3 días que contiene
buprenorfina, sobre la piel del paciente, y el mantenimiento del
medicamento de administración transdérmica en contacto con la piel
durante un intervalo de dosificación de 3 días, conteniendo el
medicamento de administración transdérmica una cantidad de
buprenorfina suficiente como para proporcionar una analgesia eficaz
en el paciente durante 3 días, en el que el medicamento de
administración transdérmica se mantiene en contacto con la piel del
paciente durante por lo menos entre 2 y 6 días adicionales más allá
del intervalo de dosificación de 3 días.
La presente invención se refiere también, en
parte, al uso de buprenorfina en la preparación de un medicamento
para el tratamiento eficaz del dolor en pacientes, que comprende la
aplicación de un dispositivo de administración transdérmica que
contiene buprenorfina, como ingrediente activo, sobre la piel de
pacientes, el cual proporciona una velocidad de liberación de
primer orden de buprenorfina durante un intervalo de dosificación de
tres días, de tal manera que se alcanza una concentración
plasmática máxima de entre 20 pg/ml y 1052 pg/ml, y el mantenimiento
de dicho dispositivo de administración transdérmica sobre la piel
de los pacientes durante por lo menos un intervalo adicional de
dosificación de dos días durante el cual dicho dispositivo de
administración transdérmica proporciona una cinética
sustancialmente de orden cero, de tal manera que los pacientes
experimentan la analgesia durante todo el intervalo adicional de
dosificación de por lo menos dos días.
La presente invención se refiere también, en
parte, al uso de buprenorfina en la preparación de un medicamento
para el tratamiento eficaz del dolor en pacientes, que comprende la
aplicación de dispositivos de administración transdérmica que
contienen buprenorfina, como ingrediente activo, sobre la piel de
pacientes, los cuales proporcionan una liberación indicativa de una
farmacocinética de primer orden, por ejemplo, una velocidad de
liberación de buprenorfina durante un primer intervalo de
dosificación de tres días, de tal manera que se alcanza una
concentración plasmática media de entre 21 y 1052 pg/ml 72 horas
después de la aplicación de dicho dispositivo de administración
transdérmica; y el mantenimiento de dichos dispositivos de
administración transdérmica sobre la piel de los pacientes durante
por lo menos un intervalo adicional de dosificación de dos días
durante el cual dicho dispositivo de administración transdérmica
proporciona una liberación indicativa de una cinética de orden
cero, de tal manera que se mantiene una velocidad de liberación
relativa media de entre 0,3 \mug/hora y 9 \mug/hora durante
dicho intervalo adicional de dosificación de por lo menos dos días y
los pacientes experimentan la analgesia durante todo el intervalo
adicional de dosificación de por lo menos dos días. En ciertas
realizaciones preferidas, la concentración plasmática media
alcanzada 72 horas después de la aplicación de dicho dispositivo de
administración transdérmica está entre 85 y 263 pg/ml; y la
velocidad de liberación relativa media mantenida durante dicho
intervalo adicional de dosificación de por lo menos dos días está
entre 13 \mug/hora y 21 \mug/hora. En otras realizaciones
preferidas, la concentración plasmática media alcanzada 72 horas
después de la aplicación de dicho dispositivo de administración
transdérmica está entre 20 y 66 pg/ml; y la velocidad de liberación
relativa media mantenida durante dicho intervalo adicional de
dosificación de por lo menos dos días está entre 0,3 \mug/hora y
0,6 \mug/hora. Todavía en otras realizaciones preferidas, la
concentración plasmática media alcanzada 72 horas después de la
aplicación de dicho dispositivo de administración transdérmica está
entre 42 y 132 pg/ml; y la velocidad de liberación relativa media
mantenida durante dicho intervalo adicional de dosificación de por
lo menos dos días está entre 0,7 \mug/hora y 1 \mug/hora. Aún
en otras realizaciones preferidas, la concentración plasmática media
alcanzada 72 horas después de la aplicación de dicho dispositivo de
administración transdérmica está entre 169 y 526 pg/ml; y la
velocidad de liberación relativa media mantenida durante dicho
intervalo adicional de dosificación de por lo menos dos días está
entre 2 \mug/hora y 4 \mug/hora. Aún en otras realizaciones
preferidas, la concentración plasmática media alcanzada 72 horas
después de la aplicación de dicho dispositivo de administración
transdérmica está entre 254 y 789 pg/ml; y la velocidad de
liberación relativa media mantenida durante dicho intervalo
adicional de dosificación de por lo menos dos días está entre 4
\mug/hora y 7 \mug/hora. Aún en otras realizaciones preferidas,
la concentración plasmática media alcanzada 72 horas después de la
aplicación de dicho dispositivo de administración transdérmica está
entre 339 y 1052 pg/ml; y la velocidad de liberación relativa media
mantenida durante dicho intervalo adicional de dosificación de por
lo menos dos días está entre 5 \mug/hora y 9 \mug/hora.
Aunque frecuentemente el dolor crónico es
tratable con el uso de la combinación de analgésicos "suaves",
e intervenciones no farmacológicas, algunos pacientes seleccionados
continúan experimentando un dolor inaceptablemente intenso. Algunos
pacientes con dolor crónico no pueden tolerar dosis terapéuticas de
analgésicos "suaves", mientras que otros desarrollan un dolor
de tal severidad que deberían considerarse analgésicos
"fuertes" para uso subagudo o crónico.
La expresión "analgésicos fuertes" abarca,
entre otras, varias clases de analgésicos opioides, incluyendo los
agonistas parciales. La buprenorfina parenteral (un fármaco de la
Lista V según la Ley de Sustancias Controladas) es el único ejemplo
de un analgésico opioide agonista parcial comercializado actualmente
en los Estados Unidos.
Los agonistas parciales proporcionan varias
ventajas terapéuticas en muchos pacientes cuando se comparan con
agonistas de tipo morfina y agonistas-antagonistas
mixtos. Por ejemplo, a diferencia de los
agonistas-antagonistas mixtos (por ejemplo,
pentazocina, butorfanol, nalbufina), la buprenorfina está
desprovista de reacciones adversas psicotomiméticas; en comparación
con los agonistas (por ejemplo, morfina y fentanilo), la relación
dosis-respuesta para depresión respiratoria con
buprenorfina es relativamente baja y el riesgo de abuso de
buprenorfina es menor.
El nombre químico de la buprenorfina es
21-ciclopropil-7\propto-[(S)-1-hidroxi-1,2,2-trimetilpropil]-6,14-endo-etano-6,7,8,14-tetrahidrooripavina.
El peso molecular de la base de buprenorfina es 467,7; la fórmula
empírica C_{29}H_{4}1NO_{4}.
A continuación se muestra la fórmula estructural
de la buprenorfina:
\vskip1.000000\baselineskip
La buprenorfina es un agonista parcial opioide y
comparte muchas de las acciones, tales como la analgesia, de los
agonistas opioides. Está bien documentado un "efecto techo" en
la analgesia (es decir, sin analgesia adicional al aumentar la
dosis) con respecto a la buprenorfina en muchos modelos animales. La
misma es altamente lipófila y se disocia lentamente con respecto a
los receptores opioides. En la técnica, se considera que la
buprenorfina es un agonista parcial en los receptores opioides \mu
en el sistema nervioso central ("CNS") y los tejidos
periféricos. Se cree además que la buprenorfina se une con una alta
afinidad a los receptores \mu y \kappa_{1}, y, con una menor
afinidad, a los receptores \delta. La actividad agonista
intrínseca del receptor \kappa; parece ser limitada y la mayor
parte de los indicios sugiere que la buprenorfina tiene una
actividad antagonista en los receptores \kappa. La carencia de
agonismo \kappa es la cusa de la libertad de la buprenorfina con
respecto a los efectos disfóricos y psicotomiméticos observados
frecuentemente con fármacos agonistas/antagonistas. Otros estudios
sugieren que los efectos antagonistas opioides de la buprenorfina
se pueden mediar a través de una interacción con receptores opioides
\delta.
En la técnica se sabe que la buprenorfina se une
lentamente con el receptor \mu, y se disocia lentamente con
respecto al mismo. Se cree que la alta afinidad de la buprenorfina
para el receptor \mu y su unión lenta con el receptor, y
disociación con respecto al mismo, es posiblemente la causa de la
duración prolongada de la analgesia, y en parte, del potencial
limitado de dependencia física observado con el fármaco. La unión
de alta afinidad también puede ser la causa del hecho de que la
buprenorfina pueda bloquear los efectos agonistas \mu de otros
opioides administrados.
Como otros agonistas opioides, la buprenorfina
produce una analgesia relacionada con la dosis. El mecanismo exacto
no se ha explicado completamente, aunque la analgesia parece ser el
resultado de una alta afinidad de la buprenorfina para los
receptores opioides \mu y posiblemente \kappa en el CNS. El
fármaco también puede modificar el umbral del dolor (umbral de las
terminaciones nerviosas aferentes a los estímulos nocivos).
Basándose en el peso, el poder analgésico de la buprenorfina
parenteral parece ser entre aproximadamente 25 y aproximadamente 50
veces el de la morfina parenteral, aproximadamente 200 veces el de
la pentazocina, y aproximadamente 600 veces el de la meperidina. La
buprenorfina puede producir diferencias en la analgesia
relacionadas con el sexo, requiriendo las hembras una cantidad de
fármaco sustancialmente menor que los varones para producir una
analgesia adecuada.
Para obtener un estudio de la administración
transdérmica de buprenorfina a través de la piel de un cadáver,
consúltese la publicación "Transdermal Delivery of Buprenorphine
Through Cadaver Skin", Journal of Pharmaceutical Sciences,
vol. 83, No. 2, págs. 126 a 130, (1994), de Roy, Samir D. et
al. Para obtener una descripción de la farmacocinética de la
buprenorfina resultante de la aplicación de un dispositivo
terapéutico transdérmico rellenable, consúltese la publicación
"Pharmacokinetic evaluation of transdermal buprenorphine in
man", "International Journal of Pharmaceutics", 132
(1996) págs. 81 a 87, de Wilding, I.R. et al. Para obtener
una descripción de la permeabilidad de la buprenorfina y los
ésteres alquílicos de la misma, consúltese la publicación
"Transdermal Prodrug Concepts: Permeation of Buprenorphine and
its Alkyl Esters Through Hairless Mouse Skin and Influence of
Vehicles", Biol.Pharm.Bull.,
19(2)263-267 (1996), de Imoto, et
al.
La buprenorfina tiene un riesgo de abuso bajo en
comparación con los opioides agonistas totales. No obstante, aunque
con poca frecuencia, la buprenorfina también puede producir una
dependencia física limitada, y pueden aparecer signos y síntomas de
abstinencia leve después de la interrupción de una terapia
prolongada con solamente el fármaco. Debido a la lenta unión de la
buprenorfina con el receptor \mu y a su lenta disociación con
respecto al mismo, la eliminación del fármaco del CNS se prolonga
después de una interrupción brusca; consecuentemente, los signos y
síntomas de abstinencia aguda son menos intensos que los producidos
por la morfina y su aparición se ve retardada.
En pacientes que dependen físicamente de
opioides, la buprenorfina produce muchos de los efectos subjetivos
y objetivos de los opioides; no obstante, el fármaco puede no ser un
sustituto satisfactorio de los agonistas opioides en todos los
pacientes que dependen físicamente de los opioides. Se ha publicado
que la tolerancia a la actividad agonista opioide del fármaco rara
vez se desarrolla, en caso de que lo haga.
La buprenorfina puede producir dependencia
sicológica. La buprenorfina es un agonista opioide parcial con
efectos conductuales y síquicos similares a la morfina. No obstante,
a diferencia de la pentazocina, la buprenorfina provoca rara vez
efectos psicotomiméticos. Tal como otros agonistas opioides, la
buprenorfina puede producir aumentos en la presión del fluido
cerebroespinal.
Es conocida la farmacocinética de la
buprenorfina administrada parenteral y sublingualmente. Se ha
demostrado que la administración intravenosa de una única dosis de
0,3 mg de buprenorfina proporciona concentraciones plasmáticas
medias de pico del fármaco de 18 ng/ml las cuales se pueden producir
en 2 minutos; las concentraciones plasmáticas cayeron hasta 9 y 0,4
ng/ml después, respectivamente, de 5 minutos y 3 horas. Después de
la administración intramuscular de una segunda dosis de 0,3 mg 3
horas después de la dosis intravenosa inicial, se producen
concentraciones plasmáticas medias de pico de buprenorfina de 3,6
ng/ml entre 2 y 5 minutos y caen hasta 0,4 ng/ml después de 3
horas. Aproximadamente 10 minutos después de la administración, las
concentraciones plasmáticas de buprenorfina son similares tras
inyección intravenosa o intramuscular.
Hay disponible comercialmente una disolución
parenteral de hidrocloruro de buprenorfina (0,3 mg de
buprenorfina/ml) como Buprenex® (Reckitt & Colman) para
administración intramuscular e intravenosa. La dosis habitual para
adultos (por encima de 13 años) es 0,3 mg IM ó IV entre cada 6 y 8
horas según se requiera para un dolor entre moderado y severo. La
dosis pediátrica en pacientes de entre 2 y 12 años está entre 2 y 6
\mug/kg del peso corporal entre cada 4 y 6 horas. Se cree que el
aumento de la frecuencia de administración en la población
pediátrica está provocado por el aumento del aclaramiento de la
buprenorfina en comparación con la población adulta. La duración
media de la analgesia en general es de seis horas después de unas
dosis individuales intramusculares o intravenosas de entre 0,2 y
0,3 mg o entre 2 y 4 \mug/kg; no obstante, en algunos estudios, se
ha publicado que la duración media de la analgesia estaba
comprendida entre 4 y 10 horas después de dosis individuales
intramusculares de entre 0,2 y 0,6 mg y entre 2 y 24 horas después
de dosis individuales intravenosas de 0,3 mg o entre 2 y 15
\mug/kg.
Como referencia, Cowan, Alan y Lewis John, W.,
Buprenorphine: Combating Drug Abuse With a Unique Opioids,
Wiley-Liss, Inc., New York, págs. 137 a 147 (1995),
han publicado la concentración plasmática media de pico de
buprenorfina, el tiempo para la concentración de pico, y la
disponibilidad sistémica para una dosis sublingual individual de
0,4 mg y 0,8 mg de buprenorfina. Para una dosis sublingual de 0,4
mg, se publicó que la Cmax era 0,50\pm0,06 ng/ml; se publicó que
la Tmax era 210 \pm 40 minutos; y una disponibilidad sistémica de
57,7% \pm 6. Para una dosis sublingual de 0,8 mg, se publicó que
la Cmax era 1,04 \pm 0,27 ng/ml; se publicó que la Tmax era 192
\pm 49 minutos; y una disponibilidad sistémica de 54,1% \pm
12,7.
Anteriormente se ha publicado que una dosis
analgésica sublingual habitual de buprenorfina está entre 0,2 y 0,4
mg cada 8 horas (por ejemplo, J Analyt Toxicol 1996;
20(10)), de Kuhlman, JJ et al.). Para un parche
transdérmico que pudiera proporcionar una velocidad de
administración nominal de aproximadamente 12,5 \mug/hora, la
buprenorfina total administrada durante un periodo de 24 horas sería
0,3 mg, y la dosis equivalente sublingual durante el mismo periodo
sería 0,6 mg. Para un dispositivo de administración transdérmica
(por ejemplo, un parche transdérmico) que pudiera proporcionar una
velocidad de administración nominal de 25 \mug/hora, la
buprenorfina total administrada durante un periodo de 24 horas sería
0,6 mg, y la dosis equivalente sublingual durante el mismo periodo
sería 1,2 mg. Para un parche transdérmico que pudiera proporcionar
una velocidad de administración nominal de 50 \mug/hora, la
buprenorfina total administrada durante un periodo de 24 horas
sería 1,2 mg, y la dosis equivalente sublingual durante el mismo
periodo sería 2,4 mg. Se contempla que alguien con conocimientos
habituales en la materia apreciará que mediante unos cálculos
farmacéuticos sencillos, se puede determinar las dosis equivalentes
para alcanzar la concentración plasmática de buprenorfina de la
invención expuesta en el presente documento con independencia del
modo de administración. En la presente descripción, se realiza una
comparación entre la dosis transdérmica y la dosis sublingual.
La distribución de buprenorfina en tejidos y
fluidos del cuerpo humano no ha sido bien caracterizada. Tras la
administración oral o intramuscular en ratas, la buprenorfina se
distribuye en el hígado, el cerebro, la placenta y el tracto GI;
las concentraciones más altas se obtuvieron en el hígado antes de 10
ó 40 minutos después de la administración oral o intramuscular,
respectivamente. La tasa de extracción hepática de buprenorfina es
aproximadamente 1. El fármaco y sus metabolitos se distribuyen en la
bilis. Tras su administración intravenosa en humanos, el fármaco se
distribuye rápidamente en el fluido cerebroespinal ("CSF") (en
varios minutos). Las concentraciones de buprenorfina en el CSF
parecen estar aproximadamente entre el 15% y el 25% de las
concentraciones plasmáticas concurrentes. La buprenorfina está unida
aproximadamente en un 96% a proteínas plasmáticas, principalmente a
globulinas \alpha y \beta; el fármaco no parece unirse
sustancialmente a la albúmina.
La buprenorfina se metaboliza casi completamente
en el hígado, principalmente mediante
N-desalquilación, para formar norbuprenorfina
(N-desalquilbuprenorfina); la buprenorfina y la
norbuprenorfina también experimentan conjugación con ácido
glucurónico. Tal como los metabolitos de otros agonistas opioides,
la norbuprenorfina puede tener una actividad analgésica débil; no
obstante, no se han realizado estudios para determinar la actividad
analgésica de los metabolitos de buprenorfina. La buprenorfina y sus
metabolitos se excretan principalmente en heces a través de la
eliminación biliar y también en la orina. La buprenorfina se excreta
en las heces principalmente como fármaco no metabolizado; también
se excretan en las heces pequeñas cantidades de norbuprenorfina. Se
cree que el fármaco y sus metabolitos experimentan una circulación
enterohepática. La norbuprenorfina parece excretarse principalmente
en la orina a una velocidad menor que el fármaco precursor. El
aclaramiento plasmático total de la buprenorfina se ha publicado
que es aproximadamente 1,28 \ell/minuto en pacientes
postoperatorios concientes. Datos limitados indican que existe una
variabilidad interindividual considerable de la farmacocinética de
la buprenorfina en los niños; no obstante, el aclaramiento del
fármaco parece incrementarse en los niños (por ejemplo, aquellos
con una edad de entre 5 y 7 años) en comparación con el de los
adultos. Puede que el intervalo de dosificación óptimo de
buprenorfina tenga que reducirse en pacientes pediátricos.
La obtención de concentraciones plasmáticas
eficaces de opioides analgésicos en pacientes es muy complicada e
implica una gran cantidad de consideraciones, incluyendo las
propiedades químicas y físicas inherentes del propio opioide. Otras
consideraciones incluyen el metabolismo in vivo, la respuesta
del paciente individual y la tolerancia. No obstante, en general
existe una "concentración analgésica mínima efectiva" (MEAC) en
el plasma para un opioide específico por debajo de la cual no se
proporciona analgesia. Existe una relación entre los niveles
plasmáticos del opioide y la analgesia. En general, los niveles
plasmáticos mayores se asocian a un mayor alivio del dolor, y
(posiblemente) a una mayor incidencia y severidad de los efectos
secundarios. En ciertas realizaciones preferidas de la presente
invención en las que el(los) paciente(s) se está(n)
tratando por un dolor de moderado a severo, la buprenorfina se
administra de tal manera que se alcanzan las siguientes
concentraciones plasmáticas medias durante un intervalo de
dosificación de 72 horas: una concentración plasmática media de
entre 0,3 y 113 pg/ml a las 6 horas después del inicio del intervalo
de dosificación; una concentración plasmática media de entre 3 y
296 pg/ml a las 12 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; una concentración plasmática media de entre 7 y 644
pg/ml a las 24 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; una concentración plasmática media de entre 13 y 753
pg/ml a las 36 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; una concentración plasmática media de entre 16 y 984
pg/ml a las 48 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; una concentración plasmática media de entre 20 y 984
pg/ml a las 60 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; una concentración plasmática media de entre 20 y 1052
pg/ml a las 72 horas después del inicio del intervalo de
dosificación. A continuación, la buprenorfina se administra de tal
manera que las concentraciones plasmáticas medias se mantienen entre
19 y 1052 pg/ml durante por lo menos las siguientes 48 horas. En
otras realizaciones preferidas, este método comprende además el
mantenimiento de la dosificación de buprenorfina durante las por lo
menos siguientes 48 horas según una cinética de orden cero.
Preferentemente, las concentraciones plasmáticas medias se mantienen
después del intervalo de dosificación de 72 horas de la manera
siguiente: una concentración plasmática media de entre 23 y 1052
pg/ml a las 96 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; una concentración plasmática media de entre 23 y 1052
pg/ml a las 120 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; una concentración plasmática media de entre 22 y 970
pg/ml a las 144 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; y una concentración plasmática media de entre 19 y
841 pg/ml a las 168 horas después del inicio del intervalo de
dosificación (para un intervalo de dosificación de siete días). En
esta realización en la que se usa un dispositivo de administración
transdérmica, la invención se refiere además al uso de un
dispositivo de administración transdérmica de buprenorfina el cual
proporciona una velocidad de liberación relativa media de entre 3
\mug/hora y 86 \mug/hora mantenida preferentemente a partir del
inicio del intervalo de dosificación hasta 72 horas después del
inicio del intervalo de dosificación; y se mantiene preferentemente
una velocidad de liberación relativa media de entre 0,3 \mug/hora
y 9 \mug/hora a partir de las 72 horas después del inicio del
intervalo de dosificación hasta el final del intervalo de
dosificación.
La biodisponibilidad oral de la buprenorfina es
muy baja (estimada como del 15%). Para controlar mejor las
concentraciones plasmáticas de buprenorfina dentro de las
concentraciones deseadas en los métodos de la invención descritos
en el presente documento, se prefiere que la buprenorfina se
administre a través de un dispositivo de administración
transdérmica o través de infusión continua. Preferentemente, la
administración de buprenorfina se realiza a través de un modo
seleccionado de entre el grupo que consiste en transdérmicamente,
infusión continua, y una mezcla de transdérmicamente e infusión
continua. Con la mayor preferencia, la administración se realiza
aplicando un dispositivo de administración transdérmica a la piel de
un paciente, y manteniendo dicho dispositivo de administración
transdérmica en contacto con la piel del paciente durante por lo
menos 5 días.
En otra realización preferida de la invención,
la buprenorfina se administra a pacientes humanos de tal manera que
se alcanzan las siguientes concentraciones plasmáticas medias
durante un intervalo de dosificación de 72 horas: una concentración
plasmática media de entre 1 y 28 pg/ml a las 6 horas después del
inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática
media de entre 14 y 74 pg/ml a las 12 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de
entre 30 y 161 pg/ml a las 24 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de
entre 51 y 188 pg/ml a las 36 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de
entre 62 y 246 pg/ml a las 48 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de
entre 79 y 246 pg/ml a las 60 horas después del inicio del intervalo
de dosificación; una concentración plasmática media de entre 85 y
263 pg/ml a las 72 horas después del inicio del intervalo de
dosificación. A continuación, se administra buprenorfina de tal
manera que las concentraciones plasmáticas medias se mantienen
entre 77 y 263 pg/ml durante por lo menos las siguientes 48 horas.
Preferentemente, las concentraciones plasmáticas se mantienen
después del intervalo de dosificación de 72 horas de la manera
siguiente: una concentración plasmática media de entre 92 y 263
pg/ml a las 96 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; una concentración plasmática media de entre 94 y 263
pg/ml a las 120 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; una concentración plasmática media de entre 86 y 243
pg/ml a las 144 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; y una concentración plasmática media de entre 77 y 210
pg/ml a las 168 horas después del inicio del intervalo de
dosificación (para un intervalo de dosificación de siete días). En
esta realización en la que se usa un dispositivo de administración
transdérmica, se prefiere que se mantenga una velocidad de
liberación relativa media de entre 13 \mug/hora y 21 \mug/hora a
partir del inicio del intervalo de dosificación hasta 72 horas
después del inicio del intervalo de dosificación; y que se mantenga
una velocidad de liberación relativa media de entre 1 \mug/hora y
2 \mug/hora a partir de las 72 horas después del inicio del
intervalo de dosificación hasta el final del intervalo de
dosificación (por ejemplo, 168 horas después del inicio para un
intervalo de dosificación de siete días).
En otra realización preferida de la invención,
se administra buprenorfina a pacientes humanos de tal manera que se
alcanzan las siguientes concentraciones plasmáticas medias durante
un intervalo de dosificación de 72 horas: una concentración
plasmática media de entre 0,3 y 7 pg/ml a las 6 horas después del
inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática
media de entre 4 y 19 pg/ml a las 12 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de
entre 7 y 40 pg/ml a las 24 horas después del inicio del intervalo
de dosificación; una concentración plasmática media de entre 13 y 47
pg/ml a las 36 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; una concentración plasmática media de entre 16 y 62
pg/ml a las 48 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; una concentración plasmática media de entre 20 y 62
pg/ml a las 60 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; una concentración plasmática media de entre 20 y 66
pg/ml a las 72 horas después del inicio del intervalo de
dosificación. A continuación, la buprenorfina se administra de tal
manera que las concentraciones plasmáticas medias se mantienen
entre 19 y 66 pg/ml durante por lo menos las siguientes 48 horas.
Preferentemente, la buprenorfina se administra de tal manera que
las concentraciones plasmáticas medias se mantienen de la manera
siguiente: una concentración plasmática media de entre 23 y 66
pg/ml a las 96 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; una concentración plasmática media de entre 23 y 66
pg/ml a las 120 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; una concentración plasmática media de entre 22 y 61
pg/ml a las 144 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; y una concentración plasmática media de entre 19 y 53
pg/ml a las 168 horas después del inicio del intervalo de
dosificación (para un intervalo de dosificación de siete días). En
esta realización en la que se usa un dispositivo de administración
transdérmica, la invención se refiere además al uso de un
dispositivo de administración transdérmica de buprenorfina el cual
proporciona una velocidad de liberación relativa media de entre 3
\mug/hora y 5 \mug/hora a partir del inicio del intervalo de
dosificación hasta las 72 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; y una velocidad de liberación relativa media de entre
0,3 \mug/hora y 0,6 \mug/hora a partir de las 72 horas después
del inicio del intervalo de dosificación hasta el final del
intervalo de dosificación (por ejemplo, 168 horas después del
inicio de un intervalo de dosificación de siete días).
En otra realización preferida de la invención,
se administra buprenorfina a pacientes humanos de tal manera que se
alcanzan las siguientes concentraciones plasmáticas medias durante
un intervalo de dosificación de 72 horas: una concentración
plasmática media de entre 0,7 y 14 pg/ml a las 6 horas después del
inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática
media de entre 7 y 37 pg/ml a las 12 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de
entre 15 y 80 pg/ml a las 24 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de
entre 25 y 94 pg/ml a las 36 horas después del inicio del intervalo
de dosificación; una concentración plasmática media de entre 31 y
123 pg/ml a las 48 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; una concentración plasmática media de entre 40 y 123
pg/ml a las 60 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; una concentración plasmática media de entre 42 y 132
pg/ml a las 72 horas después del inicio del intervalo de
dosificación. A continuación, la buprenorfina se administra de tal
manera que las concentraciones plasmáticas medias se mantienen
entre 38 y 132 pg/ml durante por lo menos las siguientes 48 horas.
Preferentemente, la buprenorfina se administra adicionalmente de
tal manera que las concentraciones plasmáticas medias se mantienen
de la manera siguiente: una concentración plasmática media de entre
46 y 132 pg/ml a las 96 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; una concentración plasmática media de entre 47 y 132
pg/ml a las 120 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; una concentración plasmática media de entre 43 y 121
pg/ml a las 144 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; y una concentración plasmática media de entre 38 y
105 pg/ml a las 168 horas después del inicio del intervalo de
dosificación (para un intervalo de dosificación de siete días). En
esta realización en la que se usa un dispositivo de administración
transdérmica, la invención se refiere además al uso de un
dispositivo de administración transdérmica de buprenorfina el cual
proporciona una velocidad de liberación relativa media de entre 6
\mug/hora y 11 \mug/hora a partir del inicio del intervalo de
dosificación hasta 72 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; y se mantiene una velocidad de liberación relativa
media de entre 0,7 \mug/hora y 1 \mug/hora a partir de las 72
horas después del inicio del intervalo de dosificación hasta el
final del intervalo de dosificación (por ejemplo, 168 horas después
del inicio de un intervalo de dosificación de siete días).
En otra realización preferida de la invención,
se administra buprenorfina a pacientes humanos de tal manera que se
alcanzan las siguientes concentraciones plasmáticas medias durante
un intervalo de dosificación de 72 horas: una concentración
plasmática media de entre 3 y 57 pg/ml a las 6 horas después del
inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática
media de entre 28 y 148 pg/ml a las 12 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de
entre 59 y 322 pg/ml a las 24 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de
entre 102 y 377 pg/ml a las 36 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de
entre 124 y 492 pg/ml a las 48 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de
entre 159 y 492 ml a las 60 horas después del inicio del intervalo
de dosificación; una concentración plasmática media de entre 169 y
526 pg/ml a las 72 horas después del inicio del intervalo de
dosificación. A continuación, la buprenorfina se administra de tal
manera que las concentraciones plasmáticas medias se mantienen
entre 153 y 526 pg/ml durante por lo menos las siguientes 48 horas.
Preferentemente, la buprenorfina se administra de tal manera que
las concentraciones plasmáticas medias se mantienen de la forma
siguiente: una concentración plasmática media de entre 184 y 526
pg/ml a las 96 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; una concentración plasmática media de entre 187 y 526
pg/ml a las 120 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; una concentración plasmática media de entre 173 y 485
pg/ml a las 144 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; una concentración plasmática media de entre 153 y 420
pg/ml a las 168 horas después del inicio del intervalo de
dosificación (para un intervalo de dosificación de siete días). En
esta realización en la que se usa un dispositivo de administración
transdérmica, la invención se refiere además al uso de un
dispositivo de administración transdérmica de buprenorfina el cual
proporciona una velocidad de liberación relativa media de entre 26
\mug/hora y 43 \mug/hora a partir del inicio del intervalo de
dosificación hasta 72 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; y se mantiene una velocidad de liberación relativa
media de entre 2 \mug/hora y 4 \mug/hora a partir de 72 horas
después del inicio del intervalo de dosificación hasta el final del
intervalo de dosificación (por ejemplo, 168 horas después del
inicio de un intervalo de dosificación de siete días).
En otra realización preferida de la invención,
se administra buprenorfina a pacientes humanos de tal manera que se
alcanzan las siguientes concentraciones plasmáticas medias durante
un intervalo de dosificación de 72 horas: una concentración
plasmática media de entre 4 y 85 pg/ml a las 6 horas después del
inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática
media de entre 42 y 222 pg/ml a las 12 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de
entre 89 y 483 pg/ml a las 24 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de
entre 152 y 565 pg/ml a las 36 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de
entre 186 y 738 pg/ml a las 48 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de
entre 238 y 738 pg/ml a las 60 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de
entre 254 y 789 pg/ml a las 72 horas después del inicio del
intervalo de dosificación. A continuación, la buprenorfina se
administra de tal manera que las concentraciones plasmáticas medias
se mantienen entre 230 y 789 pg/ml durante por lo menos las
siguientes 48 horas. Preferentemente, la buprenorfina se administra
de tal manera que las concentraciones plasmáticas medias se
mantienen de la forma siguiente: una concentración plasmática media
de entre 276 y 789 pg/ml a las 96 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de
entre 281 y 789 pg/ml a las 120 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de
entre 259 y 727 pg/ml a las 144 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de
entre 230 y 630 pg/ml a las 168 horas después del inicio del
intervalo de dosificación (para un intervalo de dosificación de
siete días). En esta realización en la que se usa un dispositivo de
administración transdérmica, la invención se refiere además al uso
de un dispositivo de administración transdérmica de buprenorfina el
cual proporciona una velocidad de liberación relativa media de
entre 38 \mug/hora y 64 \mug/hora a partir del inicio del
intervalo de dosificación hasta las 72 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; y se mantiene una velocidad de
liberación relativa media de entre 4 \mug/hora y 7 \mug/hora a
partir de las 72 horas después del inicio del intervalo de
dosificación hasta el final del intervalo de dosificación (por
ejemplo, 168 horas después del inicio de un intervalo de
dosificación de siete días).
En otra realización preferida de la invención,
se administra buprenorfina a pacientes humanos de tal manera que se
alcanzan las siguientes concentraciones plasmáticas medias durante
un intervalo de dosificación de 72 horas: una concentración
plasmática media de entre 5 y 113 pg/ml a las 6 horas después del
inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática
media de entre 55 y 296 pg/ml a las 12 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de
entre 118 y 644 pg/ml a las 24 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de
entre 203 y 753 pg/ml a las 36 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de
entre 247 y 984 pg/ml a las 48 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de
entre 317 y 984 pg/ml a las 60 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de
entre 339 y 1052 pg/ml a las 72 horas después del inicio del
intervalo de dosificación. A continuación, la buprenorfina se
administra de tal manera que las concentraciones plasmáticas medias
se mantienen entre 306 y 1052 pg/ml durante por lo menos las
siguientes 48 horas. Preferentemente, la buprenorfina se administra
de tal manera que las concentraciones plasmáticas medias se
mantienen de la forma siguiente: una concentración plasmática media
de entre 369 y 1052 pg/ml a las 96 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de
entre 374 y 1052 pg/ml a las 120 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de
entre 346 y 970 pg/ml a las 144 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de
entre 306 y 841 pg/ml a las 168 horas después del inicio del
intervalo de dosificación (para un intervalo de dosificación de
siete días). En esta realización en la que se usa un dispositivo de
administración transdérmica, la invención se refiere además al uso
de un dispositivo de administración transdérmica de buprenorfina el
cual proporciona una velocidad de liberación relativa media de
entre 51 \mug/hora y 86 \mug/hora a partir del inicio del
intervalo de dosificación hasta 72 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; y se mantiene una velocidad de
liberación relativa media de entre 5 \mug/hora y 9 \mug/hora a
partir de las 72 horas después del inicio del intervalo de
dosificación hasta el final del intervalo de dosificación (por
ejemplo, 168 horas después del inicio de un intervalo de
dosificación de siete días).
En otras realizaciones de la invención, el
método comprende la administración de buprenorfina transdérmicamente
a pacientes humanos según velocidades de liberación relativa muy
diferentes para la primera parte de 3 días del intervalo de
dosificación (indicativo de una liberación sustancialmente de primer
orden), y la parte adicional de por lo menos 2 días de duración del
intervalo de dosificación (indicativo de una liberación de orden
cero) de tal manera que se alcanzan unas velocidades de liberación
relativas medias durante el intervalo de dosificación que son las
siguientes: una velocidad de liberación relativa media de entre 3
\mug/hora y 86 \mug/hora a partir del inicio del intervalo de
dosificación hasta 72 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; y una velocidad de liberación relativa media de entre
0,3 \mug/hora y 9 \mug/hora a partir de 72 horas después del
inicio del intervalo de dosificación hasta el final del intervalo de
dosificación (por ejemplo, 168 horas después del inicio de un
intervalo de dosificación de siete días).
En una de las realizaciones preferidas, las
velocidades de liberación relativas medias alcanzadas durante el
intervalo de dosificación son las siguientes: una velocidad de
liberación relativa media de entre 3 \mug/hora y 5 \mug/hora a
partir del inicio del intervalo de dosificación hasta 72 horas
después del inicio del intervalo de dosificación; y una velocidad
de liberación relativa media de entre 0,3 \mug/hora y 0,6
\mug/hora a partir de 72 horas después del inicio del intervalo
de dosificación hasta el final del intervalo de dosificación (por
ejemplo, 168 horas después del inicio de un intervalo de
dosificación de siete días).
En otra de las realización preferidas, las
velocidades de liberación relativas medias alcanzadas durante el
intervalo de dosificación son las siguientes: una velocidad de
liberación relativa media de entre 6 \mug/hora y 11 \mug/hora a
partir del inicio del intervalo de dosificación hasta 72 horas
después del inicio del intervalo de dosificación; y una velocidad
de liberación relativa media de entre 0,7 \mug/hora y 1
\mug/hora a partir de las 72 horas después del inicio del
intervalo de dosificación hasta el final del intervalo de
dosificación (por ejemplo, 168 horas después del inicio de un
intervalo de dosificación de siete días).
En otra de las realizaciones preferidas, las
velocidades de liberación relativas medias alcanzadas durante el
intervalo de dosificación son las siguientes: una velocidad de
liberación relativa media de entre 13 \mug/hora y 21 \mug/hora
a partir del inicio del intervalo de dosificación hasta
aproximadamente 72 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; y una velocidad de liberación relativa media de entre
1 \mug/hora y 2 \mug/hora a partir de 72 horas después del
inicio del intervalo de dosificación hasta el final del intervalo
de dosificación (por ejemplo, 168 horas después del inicio de un
intervalo de dosificación de siete días).
Todavía en otra de las realizaciones preferidas,
las velocidades de liberación relativas medias alcanzadas durante
el intervalo de dosificación son las siguientes: una velocidad de
liberación relativa media de entre 26 \mug/hora y 43 \mug/hora
a partir del inicio del intervalo de dosificación hasta 72 horas
después del inicio del intervalo de dosificación; y una velocidad
de liberación relativa media de entre 3 \mug/hora y 4 \mug/hora
a partir de 72 horas después del inicio del intervalo de
dosificación hasta el final del intervalo de dosificación (por
ejemplo, 168 horas después del inicio de un intervalo de
dosificación de siete días).
Todavía en una realización preferida adicional,
las velocidades de liberación relativas medias alcanzadas durante
el intervalo de dosificación son las siguientes: una velocidad de
liberación relativa media de entre 39 \mug/hora y 64 \mug/hora
a partir del inicio del intervalo de dosificación hasta 72 horas
después del inicio del intervalo de dosificación; y una velocidad
de liberación relativa media de entre 4 \mug/hora y 7 \mug/hora
a partir de 72 horas después del inicio del intervalo de
dosificación hasta el final del intervalo de dosificación (por
ejemplo, 168 horas después del inicio de un intervalo de
dosificación de siete días).
Todavía en una realización preferida adicional,
las velocidades de liberación relativas medias alcanzadas durante
el intervalo de dosificación son las siguientes: una velocidad de
liberación relativa media de entre 51 \mug/hora y 86 \mug/hora
a partir del inicio del intervalo de dosificación hasta 72 horas
después del inicio del intervalo de dosificación; y una velocidad
de liberación relativa media de entre 5 \mug/hora y 9 \mug/hora
a partir de 72 horas después del inicio del intervalo de
dosificación hasta el final del intervalo de dosificación, por
ejemplo, 168 horas después del inicio de un intervalo de
dosificación.
El uso de la presente invención se puede
conseguir mediante cualquier modo de administración útil para la
buprenorfina, conocido por aquellos expertos en la materia. No
obstante, ciertos modos de administración resultan más prácticos
que otros. Preferentemente, el modo de administración es vía
infusión continua, a través de la mucosa oral, o con la mayor
preferencia, transdérmicamente.
\newpage
En realizaciones de la invención en las que las
concentraciones plasmáticas descritas en el presente documento se
alcanzan mediante infusión intravenosa, el patrón de concentraciones
plasmáticas observado a través del tiempo en la presente invención
se puede alcanzar usando la forma parenteral, inyectable, de, por
ejemplo, hidrocloruro de buprenorfina diluido adecuadamente en una
disolución de infusión intravenosa. La velocidad de infusión la
controlaría una bomba de infusión programable, para proporcionar el
perfil plasmático deseado.
En realizaciones preferidas de la invención, el
modo de administración de la buprenorfina es transdérmico. La
administración transdérmica de agentes activos se mide en términos
de "velocidad de liberación relativa" o "flujo", es
decir, la velocidad de penetración del agente activo a través de la
piel de un individuo. El flujo cutáneo se puede determinar en
general a partir de la siguiente ecuación:
dM/dt = J = P *
C
en la que J es el flujo cutáneo, P
es el coeficiente de permeabilidad y C es el gradiente de
concentración a través de la membrana, considerado como el mismo
que la concentración de donadores. M representa la cantidad
acumulada de fármaco que entra en la corriente sanguínea. Las
variables dM y dt representan la variación de la cantidad acumulada
de fármaco que entra, respectivamente, en la corriente sanguínea y
la variación de
tiempo.
En la técnica de los dispositivos de
administración transdérmica se sabe bien que para mantener una
velocidad de flujo deseada durante un periodo de dosificación
deseado, es necesario incluir un exceso de agente activo en el
dispositivo de administración transdérmica en una cantidad que sea
sustancialmente mayor que la cantidad a entregar al paciente
durante el periodo de tiempo deseado. Por ejemplo, para mantener la
velocidad de flujo deseada durante un periodo de tiempo de tres
días, se considera necesario incluir una cantidad mucho mayor que
el 100% de una dosis de tres días de un agente activo en un
dispositivo de administración transdérmica. Este exceso es
necesario para crear un gradiente de concentración por medio del
cual el agente activo migra a través de las capas del dispositivo
de administración transdérmica hacia el sitio deseado en la piel de
un paciente. El resto del agente activo se queda en el dispositivo
de administración transdérmica. Únicamente la parte de agente
activo que sale del dispositivo de administración transdérmica es la
que resulta disponible para su absorción en la piel. La cantidad
total de agente activo absorbida en la corriente sanguínea del
paciente es menor que la cantidad total disponible. La cantidad en
exceso a incluir en un dispositivo de administración transdérmica
depende de estos y de otros factores conocidos para los técnicos
expertos.
Sorprendentemente, se ha observado que es
posible tratar el dolor según la presente invención proporcionando
un dispositivo de administración transdérmica que contenga una
cantidad suficiente de opioide, por ejemplo, buprenorfina, como
para proporcionar una velocidad de liberación relativa deseada
durante hasta 3 días, y después de la administración (aplicación)
única de la forma de dosificación transdérmica, dejando la forma de
dosificación sobre la piel durante un periodo de tiempo de entre 5 y
8 días, dando como resultado de este modo que el flujo se mantenga
durante el periodo prolongado, y manteniéndose durante dicho periodo
prolongado unos niveles en el plasma sanguíneo y una gestión del
dolor eficaces. Preferentemente, el flujo deseado se mantiene por
lo menos 5, preferentemente por lo menos 8 días después de la
aplicación del dispositivo de administración transdérmica. Si el
dispositivo de administración transdérmica se retira 3 días después
de su administración, no hay presente ninguna analgesia poco tiempo
después de su retirada (dependiendo el periodo de tiempo restante
durante el cual se proporciona analgesia de, por ejemplo, la
cantidad de fármaco en una acumulación en la piel en el sitio de la
aplicación del dispositivo de administración transdérmica). No
obstante, si el mismo dispositivo de administración transdérmica se
mantiene en contacto con la piel durante un periodo de entre 5 y 8
días, la analgesia se mantiene durante el periodo prolongado de
contacto, aunque el paciente continúa experimentando una acción
analgésica. En otras palabras, la inclusión del exceso de
buprenorfina antes mencionado proporciona analgesia durante por lo
menos aproximadamente dos veces el intervalo de dosificación de 3
días esperado.
Se puede usar cualquier tipo de dispositivo de
administración transdérmica según los métodos de la presente
invención siempre que la(s) respuesta(s)
farmacocinética y farmacodinámica deseadas se alcancen durante por
lo menos 3 días, por ejemplo, entre 5 y 8 días. Entre los
dispositivos de administración transdérmica preferibles se
incluyen, por ejemplo, parches transdérmicos, escayola transdérmica,
discos transdérmicos, dispositivos transdérmicos
iontoforéticos.
Con respecto a realizaciones de la presente
invención en las que la buprenorfina se administra a través de un
dispositivo de administración transdérmica, se contempla que el
dispositivo de administración transdérmica al final del intervalo
de dosificación contenga, por ejemplo, entre aproximadamente entre
el 68% y aproximadamente el 95% de la buprenorfina.
Con respecto a realizaciones de la presente
invención en las que la buprenorfina se administra a través de un
dispositivo de administración transdérmica, se contempla que la Tmax
se produzca entre 3 y 5 días después de la aplicación de dicho
dispositivo de administración transdérmica.
Los dispositivos de administración transdérmica
usados según la invención incluyen preferentemente una capa de
refuerzo realizada con un material farmacéuticamente aceptable el
cual es impermeable a la buprenorfina. La capa de refuerzo actúa
preferentemente como cubierta protectora para el agente activo, por
ejemplo, la buprenorfina, y también puede proporcionar una función
de soporte. Entre los ejemplos de materiales adecuados para
fabricar la capa de refuerzo se encuentran películas de polietileno
de alta y baja densidad, polipropileno, cloruro de polivinilo,
poliuretano, poliésteres tales como poli(ftalato de etileno),
hojas metálicas, laminados de hojas metálicas de dichas películas
poliméricas adecuadas, géneros textiles, si los componentes del
reservorio no pueden penetrar en el género debido a sus propiedades
físicas, y similares. Preferentemente, los materiales usados para
la capa de refuerzo son laminados de dichas películas poliméricas
con una hoja metálica tal como una hoja de aluminio. La capa de
refuerzo puede tener cualquier grosor adecuado que proporcione las
funciones deseadas de protección y soporte. Un grosor adecuado
estará entre 10 y 200 micras. Para los técnicos expertos resultarán
evidentes los materiales y grosores deseables.
En ciertas realizaciones preferidas, los
dispositivos de administración transdérmica usados según la
invención contienen una capa de matriz polimérica. En general, los
polímeros usados para formar la matriz polimérica biológicamente
aceptable son aquellos capaces de formar paredes o recubrimientos
delgados a través de los cuales pueden pasar los productos
farmacéuticos a una velocidad controlada. Una lista de materiales a
modo de ejemplo destinados a ser incluidos en la matriz polimérica
incluye polietileno, polipropileno, copolímeros de
etileno/propileno, copolímeros de etileno/etilacrilato, copolímeros
de acetato de etilenvinilo, siliconas, caucho, homopolímeros,
copolímeros o polímeros en bloque sintéticos de tipo caucho, ésteres
poliacrílicos y los copolímeros de los mismos, poliuretanos,
poliisobutileno, polietileno clorado, cloruro de polivinilo,
copolímero de cloruro de vinilo-acetato de vinilo,
polímero de polimetacrilato (hidrogel), cloruro de polivinilideno,
poli(tereftalato de etileno), copolímero de
etileno-alcohol vinílico, copolímero de
etileno-viniloxietanol, siliconas incluyendo
copolímeros de silicona tales como copolímeros de
polisiloxano-polimetacrilato, polímeros de celulosa
(por ejemplo, etil celulosa, y ésteres de celulosa), policarbonatos,
politetrafluoroetileno y mezclas de los mismos.
Los materiales preferidos destinados a ser
incluidos en la capa de matriz polimérica son elastómeros de
silicona de las estructuras generales del polidimetilsiloxano (por
ejemplo, polímeros de silicona). Los polímeros de silicona
preferidos se reticulan y son farmacéuticamente aceptables. Otros de
los materiales preferidos destinados a ser incluidos en la capa de
matriz polimérica incluyen: polímeros de silicona que son
copolímeros reticulables que tienen unidades de dimetil y/o
dimetilvinil siloxano que se pueden reticular usando un catalizador
peróxido adecuado. También se prefieren aquellos polímeros que
consisten en copolímeros en bloque basados en estireno y
1,3-dienos (particularmente copolímeros en bloque de
estireno-isopreno lineales de copolímeros en bloque
de estireno-butadieno), poliisobutilenos, polímeros
basados en acrilato y/o metacrilato.
La capa de matriz de polimérica puede incluir
opcionalmente un agente reticulante farmacéuticamente aceptable.
Entre los agentes reticulantes adecuados se incluyen, por ejemplo,
el tetrapropoxi silano.
Los dispositivos de administración transdérmica
preferidos, usados según los métodos de la presente invención,
incluyen una capa adhesiva para fijar la forma de dosificación a la
piel del paciente durante un periodo deseado de administración, por
ejemplo, entre 5 y 8 días. Si la capa adhesiva de la forma de
dosificación no consigue proporcionar la adherencia durante el
periodo de tiempo deseado, es posible mantener el contacto entre la
forma de dosificación con la piel, por ejemplo, fijando la forma de
dosificación a la piel del paciente con una cinta adhesiva, por
ejemplo, cinta quirúrgica. A efectos de la presente invención no es
crítico si la adherencia de la forma de dosificación a la piel del
paciente se alcanza simplemente mediante la capa adhesiva de la
forma de dosificación o en relación con una fuente adhesiva
periférica, tal como una cinta quirúrgica, siempre que la forma de
dosificación se pegue a la piel del paciente durante el periodo de
administración requerido.
La capa adhesiva incluye preferentemente el uso
de cualquier adhesivo conocido en la técnica que sea
farmacéuticamente compatible con la forma de dosificación y
preferentemente hipoalergénico, tal como polímeros adhesivos
poliacrílicos, copolímeros de acrilato (por ejemplo, poliacrilato)
y polímeros adhesivos de poliisobutileno. En otras realizaciones
preferidas de la invención, el adhesivo es un adhesivo de contacto
sensible a la presión, el cual es preferentemente
hipoalergénico.
Los dispositivos de administración transdérmica
usados según la presente invención pueden incluir opcionalmente un
agente potenciador de la permeabilidad. Los agentes potenciadores de
la permeabilidad con compuestos que fomentan la penetración y/o
absorción de la buprenorfina en la corriente sanguínea del paciente.
Una lista de agentes potenciadores de la permeabilidad incluye
polietilenglicoles, surfactantes.
Alternativamente, la permeabilidad de la
buprenorfina se puede potenciar mediante oclusión de la forma de
dosificación después de su aplicación en el sitio deseado sobre el
paciente con, por ejemplo, un vendaje oclusivo. La permeabilidad
también se puede potenciar eliminando el pelo del sitio de
aplicación por ejemplo, recortándolo, afeitándolo o mediante el uso
de un agente depilatorio. Otro de los potenciadores de la
permeabilidad es el calor. Se cree que la potenciación por calor se
puede inducir usando, entre otros elementos, una forma de calor
radiante, tal como una lámpara de infrarrojos, sobre el sitio de
aplicación después de la aplicación de la forma de dosificación
transdérmica. Se contempla que dentro del alcance de la presente
invención también se incluyan otros medios de potenciar la
permeabilidad de la buprenorfina tales como el uso de medios
iontoforéticos.
Uno de los dispositivos de administración
transdérmica preferidos el cual se puede usar según la presente
invención incluye una capa de refuerzo no permeable realizada, por
ejemplo, con poliéster; una capa adhesiva realizada, por ejemplo,
con un poliacrilato; y una matriz que contiene la buprenorfina y
otros medios auxiliares farmacéuticos deseables tales como
ablandadores, potenciadores de la permeabilidad, y agentes
comunicadores de viscosidad.
El agente activo se puede incluir en el
dispositivo en un reservorio de fármaco, una matriz de fármaco o una
capa de fármaco/adhesiva. Preferentemente, el agente activo es
buprenorfina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.
Ciertos dispositivos de administración
transdérmica preferidos incluyen también un agente ablandador. Entre
los agentes ablandadores adecuados se incluyen alcoholes superiores
tales como dodecanol, undecanol, octanol, ésteres de ácidos
carboxílicos, en los que el componente de alcohol también puede ser
un alcohol polietoxilado, diésteres de ácidos dicarboxílicos, tales
como di-n-butiladiapato, y
triglicéridos, particularmente han demostrado resultar adecuados
los triglicéridos de cadena media de los ácidos caprílicos/cápricos
o aceite de coco. Otros ejemplos de ablandadores adecuados son
alcoholes multivalentes, por ejemplo, ácido levulínico, ácidos
caprílicos, glicerol y 1,2-propanodiol los cuales
también se puede eterificar mediante polietilenglicoles.
En los dispositivos de administración
transdérmica de la presente invención también se puede incluir un
disolvente de la buprenorfina. Preferentemente, los disolventes
disuelven la buprenorfina hasta un nivel suficiente evitando de
este modo la formación completa de sales. Una lista de disolventes
adecuados incluye aquellos con por lo menos un grupo ácido. Son
particularmente adecuados los monoésteres de ácidos dicarboxílicos
tales como monometilglutarato y monometiladipato.
Otros compuestos farmacéuticamente aceptables
que se pueden incluir en el reservorio o matriz incluyen:
disolventes, por ejemplo alcoholes tales como isopropanol; agentes
potenciadores de la permeabilidad tales como los descritos
anteriormente; y agentes comunicadores de viscosidad, tales como
derivados de la celulosa, cauchos naturales o sintéticos, tales
como goma guar.
En realizaciones preferidas, el dispositivo de
administración transdérmica incluye una capa protectora separable.
La capa protectora separable se retira antes de la aplicación, y
consta de los materiales usados para la producción de la capa de
refuerzo descrita anteriormente siempre que los mismos se hagan como
separables, por ejemplo, mediante un tratamiento con silicona.
Otras capas protectoras separables son, por ejemplo,
politetra-fluoroetileno, papel tratado, alofana,
cloruro de polivinilo, y similares. En general, la capa protectora
separable está en contacto con la capa adhesiva y proporciona unos
medios adecuados para mantener la integridad de la capa adhesiva
hasta el momento de aplicación deseado.
La composición de los dispositivos de
administración transdérmica usados según la invención y el tipo de
sistema (dispositivo) usado no se consideran críticos para la
invención, siempre que el dispositivo administre el agente activo,
por ejemplo, la buprenorfina, durante el periodo de tiempo deseado y
a la velocidad de flujo deseada y/o la velocidad de administración
deseada de la forma de dosificación transdérmica.
En la patente US No. 5.240.711 (Hille, et
al.; transferida a LTS Lohmann Therapie-Systeme
GmbH & Co.) se describen ciertos dispositivos de administración
transdérmica preferidos destinados a ser usados según la presente
invención. Dichos dispositivos de administración transdérmica de
buprenorfina pueden ser un compuesto laminado que presente una capa
de refuerzo impermeable que contenga buprenorfina, y opcionalmente,
un potenciador de la permeabilidad combinado con un adhesivo
sensible a la presión. Una de las formas de dosificación
transdérmica preferidas según la patente 5.240.711 incluye: (i) una
capa de refuerzo de poliéster la cual es impermeable a la
buprenorfina; (ii) una capa adhesiva de poliacrilato; (iii) una
capa de poliéster de separación; y (iv) una matriz que contiene
buprenorfina, un disolvente para la buprenorfina, un ablandador y un
adhesivo de poliacrilato. El disolvente de la buprenorfina puede
estar presente o no en la formulación final. El dispositivo de
administración transdérmica descrito en dicho documento incluye una
capa de refuerzo la cual es impermeable a la sustancia activa, una
capa de reservorio de adhesivo sensible a la presión y
opcionalmente, una capa protectora separable. Preferentemente, la
capa de reservorio incluye entre un 10 y un 95% en peso de material
polimérico, entre un 0,1 y un 40% en peso de ablandador, entre un
0,1 y un 30% en peso de buprenorfina. Se puede incluir un disolvente
para la base de buprenorfina o la sal de la misma farmacéuticamente
aceptable en una cantidad de entre un 0,1 y un 30% en peso.
En una de las realizaciones preferidas, el
dispositivo de administración transdérmica se prepara según el
Ejemplo 1 adjunto al presente documento. En este ejemplo, el
dispositivo de administración transdérmica se preparó según la
descripción de la solicitud de patente internacional No. WO 96/19975
(Hille, et al.; transferida al LTS Lohmann
Therapie-Systeme GMBH). En este dispositivo, el
dispositivo de administración transdérmica de buprenorfina contiene
sustancias auxiliares que fomentan la resorción. La sustancia
auxiliar que fomenta la resorción forma una masa subenfriada. El
dispositivo de administración contiene un 10% de base de
buprenorfina, entre un 10 y un 15% de ácido (por ejemplo, ácido
levulínico), un 10% de ablandador (por ejemplo, oleiloleato); entre
un 55 y un 70% de poliacrilato; y entre un 0 y un 10% de
polivinilpirrolidona (PVP).
En realizaciones de la presente invención en las
que las concentraciones plasmáticas de buprenorfina descritas en el
presente documento se alcanzan a través del uso de un dispositivo de
administración transdérmica preparado según el documento WO
96/19975, se contempla, por ejemplo, que la velocidad de
administración nominal de buprenorfina desde dichos parches esté
comprendida, por ejemplo, entre 12,5 y 100 ug/hora. En ciertas
realizaciones preferidas, para alcanzar una velocidad de
administración nominal de 12,5 ug/hora, el total de buprenorfina
incluido en el parche transdérmico es 5 mg, el área superficial
activa es 6,25 cm^{2} y el tamaño del parche puede ser, por
ejemplo, 19,4 cm^{2}. En ciertas realizaciones preferidas, para
alcanzar una velocidad de administración nominal de 25 ug/hora, el
total de buprenorfina incluido en el parche transdérmico es 10 mg,
el área superficial activa es 12,5 cm^{2} y el tamaño del parche
puede, por ejemplo, 30,6 cm^{2}. En ciertas realizaciones
preferidas, para alcanzar una velocidad de administración nominal de
50 ug/hora, el total de buprenorfina incluido en el parche
transdérmico es 20 mg, el área superficial activa es 25 cm^{2} y
el tamaño del parche puede ser, por ejemplo, 51,8 cm^{2}. En
ciertas realizaciones preferidas, para alcanzar una velocidad de
administración nominal de 75 ug/hora, el total de buprenorfina
incluido en el parche transdérmico es 30 mg, el área superficial
activa es 37,5 cm^{2} y el tamaño del parche puede ser, por
ejemplo, 69,8 cm^{2}. En ciertas realizaciones preferidas, para
alcanzar una velocidad de administración nominal de 100 ug/hora, el
total de buprenorfina incluido en el parche transdérmico es 40 mg,
el área superficial activa es 50 cm^{2} y el tamaño del parche
puede ser, por ejemplo, 87,8 cm^{2}.
El dispositivo de administración transdérmica
antes descrito se ha diseñado para pegarse al paciente durante
solamente tres días y se espera que libere dosis analgésicamente
efectivas de buprenorfina durante solamente 3 días. En cambio,
según la presente invención, el dispositivo de administración
transdérmica se mantiene en contacto con la piel del paciente
durante un periodo de tiempo mucho mayor, por ejemplo, entre 5 y 8
días, sin ninguna variación en la formulación del propio
dispositivo transdérmico. Se ha observado que la analgesia se
mantiene durante dicho periodo de tiempo ampliado (el tiempo más
allá de la vida útil diseñada para la formulación
transdérmica).
En otras realizaciones, el dispositivo de
administración transdérmica de buprenorfina puede ser una escayola
tal como la descrita en la patente US No. 5.225.199 concedida a
Hidaka et al. Dichas escayolas incluyen una capa pelicular
que incluye una película de poliéster con un grosor de entre 0,5 y
4,9 \mum, una resistencia de entre 8 y 85 g/mm, respectivamente
en las dos direcciones que están en intersección sustancialmente en
ángulo recto, un alargamiento de entre el 30 y el 150% en las dos
direcciones que están en intersección sustancialmente en ángulo
recto y una relación de alargamiento de A con respecto a B de entre
1,0 y 5,0, en la que A y B representan datos en dos direcciones que
están en intersección en ángulo recto, y A es mayor que B y en el
que dicha película de poliéster incluye entre el 0,01 y el 1,0% en
peso, basándose en el peso total de la película de poliéster, de
partículas finas sólidas en las cuales el tamaño medio de las
partículas está entre 0,001 y 3,0 \mum, y una capa adhesiva la
cual está compuesta por un adhesivo que contiene fármacos
absorbibles transdérmicamente; en el que la capa adhesiva está
laminada sobre dicha capa pelicular sobre la superficie en un grosor
de entre 2 y 60 \mum. El tamaño medio de las partículas
sustancialmente no es mayor que 1,5 veces el grosor de la película
de poliéster.
El dispositivo de administración transdérmica
usado en la presente invención también se puede preparar según la
patente US No. 5.069.909 (Sharma et al.). Esta patente
describe un conjunto compuesto laminado para administrar
buprenorfina transdérmicamente para tratar el dolor. El conjunto
compuesto incluye una capa de refuerzo impermeable que proporciona
una cobertura protectora para el conjunto compuesto la cual se puede
realizar a partir de un polímero elastomérico tal como poliuretano,
poliéter amida, o copoliéster y puede tener un grosor de entre 15 y
250 micras. El conjunto compuesto incluye además un reservorio
laminar compuesto por buprenorfina (base o HCl) en una cantidad de
entre un 1 y un 12% en peso y un adhesivo sensible a la presión, por
ejemplo, poliisobutileno, o un adhesivo de silicona tal como
silastic, o un adhesivo de acrilato, y entre un 2 y un 35% de un
potenciador de la permeabilidad (que comprende monolaurato de
propilenglicol en combinación con ácido cáprico o ácido oleico).
Las cantidades de buprenorfina y del potenciador de la permeabilidad
son suficientes como para conseguir que la buprenorfina pase a
través de la piel a una velocidad de entre 1 y 100
\mug/cm^{2}/hora.
El dispositivo de administración transdérmica
usado en la presente invención también se puede preparar según la
patente US No. 4.806.341 (Chien et al.). Esta patente
describe una unidad de dosificación farmacéutica transdérmica de
matriz polimérica de un analgésico o antagonista narcótico morfínico
(incluyendo la buprenorfina) que tiene una capa de refuerzo la cual
es sustancialmente impermeable a la buprenorfina, y una capa de
matriz polimérica en forma de disco la cual se pega a la capa de
refuerzo y la cual tiene microdispersadas cantidades de
dosificación eficaces de la buprenorfina. La matriz polimérica puede
ser un polímero o copolímero de silicona, tal como un polímero o
copolímero de metil silicona, o un polímero o copolímero de
metilvinil silicona. La capa de matriz polimérica tiene
preferentemente dispersado en su interior un agente potenciador de
la permeabilidad en la piel tal como miristato de isopropilo,
azone, o una combinación de caprilato de etilo y alcohol
caprílico.
El dispositivo de administración transdérmica
usado en la presente invención también puede ser el descrito en la
patente US No. 5.026.556 (Drust et al.). En dicho documento,
unas composiciones para la administración transdérmica de
buprenorfina comprenden buprenorfina en un vehículo de un material
disolvente polar seleccionado de entre el grupo que consiste en
dioles C_{3}-C_{4}, trioles
C_{3}-C_{6}, y mezclas de los mismos, y un
material lipídico polar seleccionado de entre el grupo que consiste
en ésteres de alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos, y mezclas
de los mismos; en las que el material disolvente polar y el material
lipídico están presentes en una relación de pesos de material
disolvente:material lipídico de entre 60:40 y 99:1.
El dispositivo de administración transdérmica
usado en la presente invención también puede ser el descrito en la
patente US No. 4.588.580 (Gale, et al.). Dicho dispositivo
comprende un reservorio para el fármaco que tiene un área
superficial de liberación de material, proximal a la piel, en el
intervalo de aproximadamente entre 5 y 100 cm^{2} y que contiene
entre un 0,1 y un 50% en peso de una forma de la buprenorfina
permeable a la piel. El reservorio contiene un gel acuoso que
comprende hasta entre un 47 y un 95% de etanol, entre un 1 y un
10% de agente gelificante, entre un 0,1 y un 10% de buprenorfina, y
unos medios de control de la velocidad de liberación dispuestos en
el camino del flujo del fármaco hacia la piel que limitan el flujo
de la buprenorfina desde el dispositivo a través de la piel. Los
medios de control de la velocidad de liberación son más permeables
a la buprenorfina que al etanol, y pueden ser por ejemplo
polietileno de baja densidad (LDPE), copolímeros de
etileno-acetato de vinilo (EVA), poliésteres
termosellables, y copolímeros en bloque de poliéster elastomérico,
tales como HYTREL® de DuPont. Se dice que este dispositivo es capaz
de proporcionar una velocidad de administración de entre 10 y 300
\mug/hora. Se contempla que cada uno de los dispositivos de
administración transdérmica descritos en el presente documento (que
no sean el dispositivo ejemplificado en el Ejemplo 1 adjunto a la
presente memoria) requeriría poca manipulación para realizar los
métodos de la invención. Dichas modificaciones quedan incluidas en
las capacidades de los expertos en la materia para formular dichos
dispositivos de administración transdérmica.
La presente invención también se puede realizar
a través del uso de un dispositivo de administración sostenida vía
mucosa oral. Un dispositivo de este tipo lo describe McQuinn, R.L.
et al., "Sustained Oral Mucosal Delivery in Human
Volunteers J.Controlled Release"; (34) 1995
(243-250). En dicho documento, se prepararon parches
de mucosa oral mezclando homogéneamente una base libre de
buprenorfina (8%), Carbopol 934 (52%), poliisobutileno (35%) y
poliisopreno (5%, peso/peso) a través de un laminador dúo y a
continuación comprimiendo la mezcla hasta obtener el grosor
adecuado. Se aplicó una membrana de refuerzo (etilcelulosa) en una
cara del material comprimido y a continuación, del material, se
troquelaron unos discos circulares (0,5 cm^{2}). El refuerzo se
incluyó para retardar la liberación del fármaco desde una cara del
disco y para evitar la adherencia a tejidos de caras opuestas.
Cada disco flexible blando tenía un grosor de aproximadamente 0,6 mm
y contenía 2,9 mg de buprenorfina. Estos parches fueron llevados
por los pacientes sujetos durante 12 horas. Se probó la aplicación
en las encías y los labios, aunque se consideró superior la
adherencia en el sitio de las encías. Después de la aparición
inicial de buprenorfina sérica (\geq 25 pg/ml), los niveles en
general aumentaron de forma relativamente rápida y persistieron
hasta que se retiró el parche. Después de retirar el parche, los
niveles de buprenorfina cayeron inmediatamente y se situaron en un
nivel relativamente bajo (aunque medible) antes de las 24 horas
postdosis. Se estimó que se administraron 0,42 \pm 0,18 mg a
través del tratamiento en las encías. A partir de esta descripción,
se pone de manifiesto que se puede preparar un parche de mucosa
oral el cual proporcionará concentraciones plasmáticas consideradas
como deseables según la presente invención.
Cuando se administran niveles sanguíneos
elevados de analgésicos opioides se espera normalmente una
incidencia significativamente mayor en los efectos secundarios
tales como las nauseas, los vómitos o la somnolencia. La presente
invención, al mantener un nivel sanguíneo inferior del fármaco
durante el periodo de dosificación de 7 días, aunque manteniendo
una gestión eficaz del dolor, presenta una menor incidencia de los
efectos secundarios. En comparación, se observa una concentración
plasmática mucho mayor en los pacientes, durante el mismo periodo
de tiempo, cuando se coloca un dispositivo de administración
transdérmica nuevo de la misma intensidad cada tres días, y por lo
tanto se espera un aumento de los efectos secundarios con cada
aplicación transdérmica nueva de 3 días.
Debería entenderse que a efectos de la presente
invención, las siguientes expresiones tienen los siguientes
significados:
La expresión "analgesia eficaz" se define a
efectos de la presente invención como una reducción satisfactoria o
eliminación del dolor, junto con el proceso de un nivel tolerable de
efectos secundarios, determinado por el paciente humano.
La expresión "gestión eficaz del dolor"
significa a efectos de la presente invención la evaluación objetiva
de la respuesta de un paciente humano (dolor experimentado con
respecto a efectos secundarios) al tratamiento analgésico por parte
de un médico así como la evaluación subjetiva del tratamiento
terapéutico por parte del paciente que experimenta dicho
tratamiento. Los técnicos expertos entenderán que la analgesia
eficaz variará según muchos factores, incluyendo variaciones
individuales de los pacientes.
El término "media" conjuntamente con las
expresiones "concentración plasmática", "velocidad de
liberación", "concentración plasmática máxima", y
"concentración plasmática mínima" está destinado a abarcar
múltiples dosificaciones de un paciente individual, así como de un
grupo de pacientes (con respecto bien a una sola dosis o bien a
unas condiciones en estado estable).
Con respecto a realizaciones de la presente
invención en las que el medicamento de buprenorfina es un
dispositivo de administración transdérmica, la retirada, de la piel
de un paciente, del dispositivo de administración transdérmica de
buprenorfina y la nueva aplicación subsiguiente del mismo
dispositivo de administración transdérmica o de uno diferente antes
de que el nivel plasmático de la buprenorfina caiga por debajo de
una concentración mínima efectiva para cualquier paciente
específico, a efectos de la presente invención, se contempla como
incluida dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por
ejemplo, se contempla que el paciente se podría quitar el
dispositivo de administración transdérmica de buprenorfina al
bañarse, etc., durante un periodo de tiempo que puede ir desde unos
pocos minutos a unas pocas horas. De hecho, se ha mostrado
claramente en el presente documento que una vez que se ha alcanzado
transdérmicamente una concentración plasmática eficaz de
buprenorfina, en el paciente persisten unos niveles plasmáticos
analgésicamente eficaces de buprenorfina durante, por ejemplo, 24
horas, incluso al retirar el dispositivo de administración
transdérmica. Como hipótesis se plantea que existe un reservorio
cutáneo el cual aparece por el uso de los dispositivos de
administración transdérmica de buprenorfina, incluyendo los
presentados en los Ejemplos. En los casos en los que el dispositivo
de administración transdérmica se vuelve a aplicar antes del
agotamiento total del reservorio cutáneo, se prefiere que dicho
dispositivo de administración transdérmica se vuelva aplicar en la
misma ubicación sobre la piel del paciente para volver a llenar el
reservorio cutáneo (o "depósito"). Las curvas de concentración
plasmática obtenidas durante, por ejemplo, la dosificación de 7
días, se pueden explicar porque se sigue liberando una pequeña
cantidad de buprenorfina desde el dispositivo de administración
transdérmica desde el día 4 al día 7 después de la aplicación
inicial del dispositivo sobre la piel del paciente (lo cual vuelve a
llenar el depósito cutáneo), junto con una liberación continuada y
una administración continuada de buprenorfina desde el depósito
cutáneo. El equilibrio entre la liberación continuada desde el
dispositivo y la administración continuada desde el depósito
cutáneo (entre otros aspectos tales como la distribución)
determinaría la concentración plasmática observada en cualquier
individuo específico. También explicaría por qué las concentraciones
plasmáticas de buprenorfina no caen bruscamente desde el día 4 al
día, por ejemplo, 7, tal como lo hacen cuando se retira el
dispositivo para dejar de estar en contacto con la piel del
paciente. La hipótesis del depósito cutáneo expuesta en el presente
documento también explicaría por qué la curva de eliminación tras la
retirada del parche es prolongada en comparación con lo que
esperaría un experto en la materia para el fármaco de buprenorfina
si dicho fármaco se hubiera administrado intravenosamente. La
hipótesis del depósito cutáneo se ofrece únicamente a título
ilustrativo y no pretende en absoluto limitar las
reivindicaciones.
La expresión "dolor irruptivo" significa
dolor que experimenta el paciente a pesar del hecho de que a dicho
paciente se le estén administrando cantidades en general eficaces
de, por ejemplo, un analgésico opioide tal como la
buprenorfina.
El término "rescate" hace referencia a una
dosis de un analgésico la cual se administra a un paciente que
experimenta un dolor irruptivo.
La expresión farmacocinética "de primer
orden" se define como concentraciones plasmáticas que aumentan
durante un periodo de tiempo especificado. La liberación de un
fármaco a partir de matrices de suspensión según la cinética de
primer orden se puede definir de la manera siguiente:
Cantidad liberada por unidad de área Q =
\sqrt{D_{eff}}(2\cdot
C_{0}-C_{s})\cdot C_{s} \cdot t
(Cinética de primer orden)
D_{eff} = coeficiente de difusión aparente
\frac{M}{\sqrt{t}} = 2\cdotC_{0}\cdot\sqrt{D_{eff}/n}
C_{0} = concentración inicial de fármaco en el
dispositivo de administración transdérmica
C_{s} = concentración de saturación
t = tiempo
Suposiciones: sumidero perfecto; la difusión del
fármaco disuelto se controla en velocidad; por lo tanto
Q \approx \
const\cdot\sqrt{t}
La liberación del fármaco a partir de matrices
de disolución según la cinética de primer orden se puede definir de
la manera siguiente:
Cantidad liberada por unidad de área Q =
\sqrt{2\cdot
C_{0}}\left(D_{eff}\cdot\frac{1}{\pi}\right)
(Cinética de primer orden)
Suposiciones: sumidero perfecto; la difusión del
fármaco disuelto se controla en velocidad; M_{1}\leq0,4M_{0}
por lo tanto Q = const\cdot\sqrt{t}
La expresión farmacocinética "de orden
cero" contempla una cantidad de fármaco liberada a partir de una
formulación de buprenorfina la cual mantiene sustancialmente las
concentraciones plasmáticas a un nivel relativamente constante. A
efectos de la presente invención, una concentración plasmática
relativamente constante se define como una concentración que no se
reduce en más que aproximadamente un 30% durante un periodo de
tiempo de 48 horas.
La liberación del fármaco a partir de
dispositivos controlados por membrana se puede definir de la manera
siguiente:
Cantidad liberada por unidad de área Q = const
(cinética de orden cero)
La expresión "velocidad de liberación relativa
media" se determina a partir de la cantidad de fármaco liberada
por unidad de tiempo desde el dispositivo de administración
transdérmica a través de la piel y hacia la corriente sanguínea de
un paciente humano. La velocidad de liberación relativa media se
puede expresar, por ejemplo, como \mug de fármaco/cm^{2}/hora.
Por ejemplo, un dispositivo de administración transdérmica que
libera 1,2 mg de buprenorfina durante un periodo de tiempo de 72
horas se considera que presenta una velocidad de liberación
relativa de 16,67 \mug/hora. A efectos de la invención, se
entiende que las velocidades de liberación relativas pueden variar
entre cualquier instante de tiempo específico dentro de un intervalo
de dosificación específico, y por lo tanto la expresión únicamente
refleja la velocidad de liberación global durante el intervalo de
dosificación específico. A efectos de la presente invención, la
expresión velocidad de liberación relativa debería considerarse
como sinónimo de la expresión "velocidad de flujo".
\global\parskip0.930000\baselineskip
La expresión "liberación sostenida" se
define a efectos de la presente invención como la liberación del
fármaco (analgésico opioide) desde la formulación transdérmica a
una velocidad tal que las concentraciones (niveles) en sangre (por
ejemplo, plasma) se mantienen dentro del intervalo terapéutico (por
encima de la concentración analgésica mínima efectiva o
"MEAC") aunque por debajo de los niveles tóxicos durante un
periodo de tiempo de aproximadamente 3 días o mayor.
La expresión "estado estable" significa que
la curva de concentración en el plasma sanguíneo para un fármaco
determinado se ha repetido sustancialmente de una dosis a otra.
La expresión "concentración analgésica mínima
efectiva" se define a efectos de la presente invención como el
nivel terapéutico mínimo efectivo del fármaco en el plasma
sanguíneo, en el cual se alcanza por lo menos cierto alivio del
dolor en un paciente determinado. Aquellos expertos en la técnica de
la medicina entenderán claramente que la medición del dolor es
altamente subjetiva y que entre los pacientes se pueden producir
variaciones individuales considerables.
A efectos de la presente invención, el término
"buprenorfina" incluirá una base de buprenorfina, sales de la
misma farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros de la misma,
éteres y ésteres de la misma, y mezclas de la misma.
El término "exceso" significa a efectos de
la presente invención la cantidad de buprenorfina contenida en un
dispositivo de administración transdérmica que no se administra al
paciente. La cantidad en exceso es necesaria para crear un
gradiente de concentración por medio del cual el agente activo (por
ejemplo, la buprenorfina) migra a través de las capas de la forma
de dosificación transdérmica hacia el sitio deseado en la piel de
un paciente.
Los siguientes dibujos son ilustrativos de
realizaciones de la invención y no pretenden limitar el alcance de
la invención, definido por las reivindicaciones.
La Figura 1 es una representación gráfica de la
concentración plasmática media (pg/ml) con respecto al tiempo
(días) para el Ejemplo 1;
la Figura 2 es una representación gráfica de
variables farmacodinámicas con respecto al tiempo (días) para el
Ejemplo 1;
la Figura 3 es una representación gráfica de la
concentración plasmática (pg/ml) en relación con el tiempo (horas)
para el Ejemplo Comparativo A;
la Figura 4 es una representación gráfica de la
concentración plasmática (pg/ml) en relación con el tiempo (horas)
para el Ejemplo Comparativo B (concentraciones intravenosas
divididas por 100);
la Figura 5 es una representación gráfica de la
concentración plasmática (pg/ml) en relación con el tiempo (horas)
para el Ejemplo Comparativo C;
la Figura 6 es una representación gráfica de
variables farmacodinámicas con respecto al tiempo (horas) para el
Ejemplo Comparativo C;
la Figura 7 es una representación gráfica de las
variables farmacodinámicas con respecto al tiempo (horas) para el
Ejemplo Comparativo B;
la Figura 8 es una representación gráfica de las
variables farmacodinámicas con respecto al tiempo (horas) para el
Ejemplo Comparativo A;
la Figura 9 es una representación gráfica de la
concentración plasmática (pg/ml) en relación con el tiempo (horas)
para el Ejemplo Comparativo D;
la Figura 10 es una representación gráfica de la
concentración plasmática (pg/ml) en relación con el tiempo (horas)
para el Ejemplo Comparativo E;
la Figura 11 es una representación gráfica de la
concentración plasmática (pg/ml) en relación con el tiempo (horas)
para el Ejemplo Comparativo F;
la Figura 12 es una representación gráfica de
las variables farmacodinámicas con respecto al tiempo (horas) para
el Ejemplo Comparativo D;
la Figura 13 es una representación gráfica de
las variables farmacodinámicas con respecto al tiempo (horas) para
el Ejemplo Comparativo E; y
la Figura 14 es una representación gráfica de
las variables farmacodinámicas con respecto al tiempo (horas) para
el Ejemplo Comparativo F.
Los siguientes ejemplos ilustran varios aspectos
de la presente invención.
Se efectuó un estudio
farmacocinético/farmacodinámico de siete días sobre 24 pacientes
humanos sanos. Los pacientes sujetos estaban compuestos por
aproximadamente el mismo número de pacientes sujetos varones y
hembras. En este estudio, la buprenorfina se administró a través de
un parche transdérmico el cual se describe en el documento WO
96/19975.
El parche transdérmico se prepara según la
descripción del documento WO 96/19975 correspondiente al Ejemplo 1
de dicha patente, de la manera siguiente:
Se homogeneizan 1,139 g de una disolución de
poliacrilato al 47,83 peso/% con un copolímero de acrilato
autorreticulable que contiene 2-etilhexilacrilatos,
acetatos de vinilo, ácido acrílico (agente disolvente:
etilacetato:heptano:iso-
propanol:toluol:acetilacetonato en una relación de 37:26:26:4:1), 100 g de ácido levulínico, 150 g de oleiloleato, 100 g de polivinilpirrolidona, 150 g de etanol, 200 g de acetato de etilo y 100 g de base de buprenorfina. La mezcla se agitó durante aproximadamente 2 horas y a continuación se examinó visualmente para determinar si se habían disuelto todas las sustancias sólidas. Se debe controlar la pérdida por evaporación con el método de la repetición del pesaje y compensando el disolvente con la ayuda de etilacetato, si fuera necesario. A continuación, la mezcla se coloca sobre una hoja de poliéster transparente, de una anchura de 420 mm, ya que el peso superficial de la capa seca de pasta es de 80 g por m^{2}. La hoja de poliéster la cual se puede disolver nuevamente con el tratamiento de silicona actúa como capa protectora. El disolvente se elimina mediante secado con aire calentado el cual se dirige sobre una pista húmeda. Con este tratamiento de calor no solamente se evaporan los disolventes sino que también se funde el ácido levulínico. A continuación, la película de cierre hermético se cubre con una hoja de poliéster con una dimensión ab de 15 \mu. Se corta una superficie de aproximadamente 16 cm^{2} con la ayuda de la herramienta de corte adecuada, y se eliminan los bordes que se han dejado entre los dispositivos individuales.
propanol:toluol:acetilacetonato en una relación de 37:26:26:4:1), 100 g de ácido levulínico, 150 g de oleiloleato, 100 g de polivinilpirrolidona, 150 g de etanol, 200 g de acetato de etilo y 100 g de base de buprenorfina. La mezcla se agitó durante aproximadamente 2 horas y a continuación se examinó visualmente para determinar si se habían disuelto todas las sustancias sólidas. Se debe controlar la pérdida por evaporación con el método de la repetición del pesaje y compensando el disolvente con la ayuda de etilacetato, si fuera necesario. A continuación, la mezcla se coloca sobre una hoja de poliéster transparente, de una anchura de 420 mm, ya que el peso superficial de la capa seca de pasta es de 80 g por m^{2}. La hoja de poliéster la cual se puede disolver nuevamente con el tratamiento de silicona actúa como capa protectora. El disolvente se elimina mediante secado con aire calentado el cual se dirige sobre una pista húmeda. Con este tratamiento de calor no solamente se evaporan los disolventes sino que también se funde el ácido levulínico. A continuación, la película de cierre hermético se cubre con una hoja de poliéster con una dimensión ab de 15 \mu. Se corta una superficie de aproximadamente 16 cm^{2} con la ayuda de la herramienta de corte adecuada, y se eliminan los bordes que se han dejado entre los dispositivos individuales.
La formulación utilizada para el Ejemplo 1 es
sustancialmente la misma que la descrita en el Ejemplo 3 del
documento WO 96/19975, la cual se prepara según el Ejemplo 1 y en
dicho documento se menciona que incluye un 10% de buprenorfina, un
10% de ácido levulínico, un 10% de polivinilpirrolidona, un 10% de
oleiloleato, y un 60% de poliacrilato.
Para alcanzar la velocidad de administración
nominal de 25 ug/hora esperada para la formulación del Ejemplo 1,
el total de buprenorfina incluido en el parche transdérmico es 10
mg, el área superficial activa es 12,5 cm^{2} y el tamaño del
parche puede ser, por ejemplo, 30,6 cm^{2}.
El régimen de dosificación consistía en un (1)
parche que contenía 10 mg de base de buprenorfina/reservorio del
parche aplicado en la piel del sujeto paciente y mantenido en
contacto con la piel durante un periodo de tiempo de siete (7)
días.
El parche adhesivo con la medicación bajo prueba
se colocó sobre la línea axilar media derecha en el nivel del 5º
intercostal aproximadamente a las 0800 horas del día 1. Para la
aplicación del parche, la piel se lavó con agua jabonosa tibia, a
continuación se enjuagó con agua limpia y se dejó secar al aire. La
piel no se frotó mientras estaba siendo lavada. El sitio de
aplicación estaba relativamente libre de pelo. El pelo no se
recortó ni se afeitó. Los parches se retiraron aproximadamente a las
0800 horas del día 8. Tras la retirada del parche, el sitio de
aplicación de dicho parche no se lavó ni se frotó hasta que finalizó
la última extracción de sangre correspondiente a ese periodo de
tratamiento. Cada parche se colocó sin plegar en su cubierta
desprendible de protección y la unidad de parche/cubierta
desprendible de protección se volvió a colocar en la bolsa correcta,
la cual se envió a continuación a un laboratorio bioanalítico para
realizar un ensayo de la buprenorfina residual.
La toma de muestras de sangre (10 ml en cada
instante de tiempo) comenzó el día 1, y continuó después en las
siguientes horas: 1 hora (predosis) y a continuación a intervalos
regulares durante el intervalo de dosificación de 7 días.
El investigador/personal encargado realizó unas
observaciones de la piel en el sitio de aplicación de los parches
valorando la calidad de la piel en el sitio del reservorio de
medicación concreto del parche a las 0 horas (antes de la
colocación del parche) y 30 minutos después de la retirada del
parche. La escala de valoración fue la siguiente:
Eritema: 0= Sin enrojecimiento visible; 1=
Enrojecimiento muy ligero (solamente perceptible); 2= Enrojecimiento
ligero aunque bien definido; 3= Enrojecimiento moderadamente
intenso; 4= Eritema severo (de coloración roja oscura de la
piel).
Edema: 0= Sin reacciones visibles; 1= Edema muy
leve (solamente perceptible); 2= Edema leve (las esquinas del área
están bien definidas debido a un hinchazón apreciable); 3= Edema
moderado (hinchazón de hasta 1 mm de diámetro); 4= Edema severo
(hinchazón de más de 1 mm de diámetro, sobresaliendo por los bordes
del parche).
Se realizó una estimación de los siguientes
parámetros farmacocinéticos: AUC_{(0-últ)} (pg.hora/ml) - el
área bajo la curva desde el tiempo cero al tiempo de la última
concentración plasmática de buprenorfina diferente de cero,
calculada a través del método trapezoidal lineal;
C_{max}(pg/ml) - concentración plasmática máxima observada
de buprenorfina durante el intervalo de dosificación; si la
C_{max} se produce en más de un instante de tiempo, T_{max} se
define como el instante de tiempo para la primera C_{max};
residuos = buprenorfina que queda en los parches usados
(mg/parche).
En la siguiente Tabla 1 se expone un resumen de
las concentraciones plasmáticas de buprenorfina (proporcionadas en
picogramos por mililitro, o pg/ml):
\global\parskip0.990000\baselineskip
Las concentraciones plasmáticas medias se
representan adicionalmente en la Figura 1 (concentración pg/ml con
respecto al tiempo (días)). Es evidente a partir de los resultados
farmacocinéticos obtenidos con respecto al Ejemplo 1 que las
concentraciones medias en el plasma sanguíneo subieron
constantemente y llegaron a un pico en el instante de tiempo
correspondiente al día 3 durante el intervalo de dosificación (por
ejemplo, 72 horas después de la aplicación del parche), y a
continuación permanecieron relativamente constantes durante toda la
parte restante del intervalo de dosificación (por ejemplo, hasta el
instante de tiempo correspondiente al día 7, 168 horas después del
inicio del intervalo de dosificación). Además, es evidente a partir
de las concentraciones plasmáticas de buprenorfina que durante las
primeras 72 horas del intervalo de dosificación se produjo una
cinética de primer orden, y a continuación se produjo una cinética
sustancialmente de orden cero.
En la siguiente Tabla 2 se expone un resumen de
los parámetros farmacocinéticos obtenidos para el Ejemplo 1:
Se evaluaron los siguientes parámetros
farmacodinámicos 5 minutos antes de cada extracción de sangre
haciendo que cada paciente respondiera a varias preguntas al
colocar una marca vertical en el punto adecuado sobre una escala
analógica visual ("VAS") de 100 mm cerrada por un extremo con
"no, en absoluto" y por el otro extremo con "muchísimo".
La primera pregunta formulada a los pacientes sujetos fue "¿Siente
algún efecto del fármaco?". Después de que el paciente marcara
su respuesta a esta pregunta sobre la VAS, a través de dicha VAS se
obtuvieron respuestas sobre si los pacientes sujetos habían
experimentado (i) nauseas, (ii) mareos, y (iii) adormecimiento. Los
resultados se exponen en la Tabla 3. Se realizó un resumen y una
tabulación de todos los parámetros farmacodinámicos. A continuación
se usó un efecto mixto (lineal o no lineal) para modelar las
relaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas. En la Figura 2 se
exponen los resultados referentes a los parámetros farmacodinámicos
(VAS).
Tal como puede verse a partir de los resultados
expuestos en la Tabla 3, se produjo únicamente un incidente de un
acontecimiento adverso moderado, y los pacientes sujetos bajo prueba
no comunicaron ningún incidente de acontecimientos adversos severos
durante el intervalo de aplicación. Además, volviendo a la Figura 2,
puede observarse que el nivel de mareos, nauseas y adormecimiento
se redujo significativamente después del día 3 del intervalo de
dosificación. La aparición de otros efectos secundarios tales como
el dolor de cabeza, los vómitos y el estreñimiento también
estuvieron a un nivel bajo.
La Tabla 4 proporciona un resumen de la cantidad
de fármaco que se midió como restante en los parches que se
retiraron de los pacientes sujetos después de 7 días.
Ejemplos comparativos A -
C
Se efectuó un estudio cruzado, aleatorizado, de
tres (3) tratamientos en voluntarios normales. Los tratamientos
consistieron en el Ejemplo Comparativo A (un dispositivo de
administración transdérmica de buprenorfina de una sola
aplicación); el Ejemplo Comparativo B (una sola dosis de
buprenorfina administrada intravenosamente) y el Ejemplo
Comparativo C (3 aplicaciones secuenciales, cada tres días, del
dispositivo de administración transdérmica de buprenorfina usado en
el Ejemplo Comparativo A). Se interpuso un periodo de lavado de
entre 10 y 14 días entre el primer día de dosificación (aplicación)
de cada tratamiento. Para el dispositivo de administración
transdérmica de buprenorfina, el periodo de lavado comenzó cuando se
retiró el tercer parche secuencial. Este estudio no fue un análisis
ciego debido a consideraciones químicas de tipo analítico y a los
diferentes tiempos de muestreo.
El dispositivo (parche) de administración
transdérmica de buprenorfina usado en los Ejemplos Comparativos A y
C contenía 20 mg de base de buprenorfina, y se preparó según el
Ejemplo 1. Se contempló que el parche de buprenorfina de los
Ejemplos Comparativos A y C proporcionaría aproximadamente el doble
de dosis y aproximadamente el doble de velocidad de liberación
relativa en comparación con el parche de buprenorfina del Ejemplo 1.
Para los Ejemplos Comparativos A y C, se contempló que desde el
parche se liberarían aproximadamente 1,2 mg de buprenorfina por
día, lo cual es equivalente a una dosis intravenosa de 0,3 mg cada 6
horas. La inyección intravenosa de buprenorfina de referencia
(Ejemplo Comparativo B) fue 0,3 mg (Temgesic®) inyectable 0,3 mg/ml,
[1 ml/vial]).
En el Ejemplo Comparativo A, el dispositivo de
administración transdérmica de buprenorfina (una sola dosis) se
pegó a un área relativamente libre de pelo del tórax derecho de un
paciente sujeto en el nivel del quinto espacio intercostal en la
línea axilar media aproximadamente a las 8 am del día 1 y se retiró
aproximadamente a las 8 am del día 4. Para el Ejemplo Comparativo A
(una sola dosis del dispositivo de administración transdérmica de
buprenorfina), se efectuó la toma de muestras de sangre de la manera
siguiente: Día 1: 0, (dispositivo de administración transdérmica de
buprenorfina pegado) 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, y 16 horas; Día 2: 0, 6,
12 horas; Día 3: 0, 12 horas; Día 4: 0 (antes de la retirada),
0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 6, 12 horas post-retirada;
Día 5: 0, 12 horas; Día 6: 0, 12 horas; Día 7: 0 horas.
Con respecto al Ejemplo Comparativo B, se
infundió una inyección intravenosa (IV) de buprenorfina, 0,3 mg,
durante 2 minutos aproximadamente a las 8 am del día 1 a través de
una cánula permanente en la vena antecubital derecha. La toma de
muestras de sangre de los 0,3 mg intravenosos de buprenorfina se
efectuó de la manera siguiente: Día 1: 0, 1, 2, 3, 5, 10 , 15, 20,
25, 30, 45 minutos y 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 12, 24 horas; toma
de muestras de sangre arterial (arteria radial izquierda) durante
las primeras 4 horas; toma de muestras de sangre venosa desde las 2
horas postdosis a las 24 horas postdosis. De este modo, la toma de
muestras de sangre arterial y venosa se produjo simultáneamente a
las 2, 3 y 4 horas postdosis.
Con respecto al Ejemplo Comparativo C, el
dispositivo de administración transdérmica de buprenorfina (3
aplicaciones secuenciales) se pegó a un área relativamente libre de
pelo del tórax derecho de un sujeto paciente en el nivel del quinto
intercostal en la línea axilar media aproximadamente a las 8 am del
1 día y se retiró aproximadamente a las 8 am del día 4. El segundo
dispositivo de administración transdérmica de buprenorfina 50
\mug/hora se colocó justo de forma contigua al primer parche
después de que el primero fuera retirado el día 4 aproximadamente a
las 8 am y se retiró el día 7 aproximadamente a las 8 am. El tercer
dispositivo de administración transdérmica de buprenorfina 50
\mug/hora se colocó exactamente de forma contigua al segundo
parche aunque no en el mismo lugar que el primer parche después de
haber retirado el segundo parche el día 7 aproximadamente a las 8 am
y se retiró el día 10 aproximadamente a las 8 am. Se obtuvieron
muestras de sangre para el Ejemplo Comparativo C, 3 aplicaciones
secuenciales del dispositivo de administración transdérmica de
buprenorfina, de la manera siguiente: Día 1: 0, (dispositivo de
administración transdérmica de buprenorfina pegado), 2, 3, 4, 6, 8,
10, 12, y 16 horas; Día 2: 0, 6, 12 horas; Día 3: 0, 12 horas; Día
4: 0 (antes de la retirada), y 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 horas
(después de haber pegado el segundo dispositivo de administración
transdérmica de buprenorfina); Día 5: 0, 6, 12 horas; Día 6: 0, 12
horas; Día 7: 0 (antes de la retirada), y 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16
horas (después de haber pegado el tercer dispositivo de
administración transdérmica de buprenorfina); Día 8: 0, 6, 12
horas; Día 9: 0, 12 horas; Día 10: 0 (antes de la retirada del
dispositivo de administración transdérmica de buprenorfina), y
0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 6, 12 horas
(post-retirada); el periodo de lavado comenzó
después de la retirada del parche el Día 10; Día 11: 0, 12 horas;
Día 12: 0, 12 horas; y Día 13: 0.
Las variables farmacocinéticas determinadas para
los Ejemplos Comparativos A a C fueron las siguientes:
AUC_{(0-últ)}: pg-hora/ml - El
área bajo la curva, calculada con el método trapezoidal lineal,
hasta el último valor observado;
AUC_{inf}: pg-hora/ml - El
área bajo la curva, calculada usando el método trapezoidal
lineal;
C_{max}: pg/ml - Buprenorfina plasmática
medida máxima durante el espacio de tiempo especificado;
T_{max}: horas - Tiempo correspondiente a la
buprenorfina plasmática medida máxima; cuando el valor máximo se
produce en más de un instante de tiempo, T_{max} se define como el
primer instante de tiempo con este valor;
T_{(1/2)elm}: La semivida plasmática de
eliminación de la buprenorfina, definida como ln2/K_{elm}, en la
que K_{elm} es la constante de eliminación de primer orden,
aparente. La constante de la velocidad de eliminación se obtuvo a
partir de la pendiente de la parte terminal de la curva de
concentración plasmática con respecto al tiempo, determinada
mediante técnicas de análisis de regresión;
T_{(1/2)abs}: La semivida de absorción
de la eliminación de buprenorfina transdérmica, definida como
ln2/K_{abs}, en la que K_{abs} es la constante de absorción de
primer orden, aparente. La velocidad de absorción se calculó
solamente para la buprenorfina transdérmica;
Cl: ml/min o l/hora - El aclaramiento total
caracteriza el aclaramiento del volumen plasmático hipotético de
fármaco por unidad de tiempo;
V_{d}: l o l/kg - Volúmenes hipotéticos en los
cuales se distribuye el fármaco en el cuerpo; y
Velocidad de Absorción: \mug/hora - La
velocidad con la cual entra la buprenorfina en la circulación
sistémica.
Se analizaron datos de la concentración
plasmática usando técnicas estándar no compartimentales y
compartimentales para obtener parámetros farmacocinéticos.
Adicionalmente, se utilizaron varios métodos exploratorios
incluyendo el ajuste de los datos intravenosos a modelos
farmacocinéticos para determinar qué modelo describe mejor los
datos, y el análisis de deconvolución para determinar la velocidad
de absorción. Se determinaron otros parámetros tales como el
aclaramiento, los volúmenes de distribución, la velocidad de
absorción, la cantidad absorbida y la biodisponibilidad, bien
mediante análisis estándar no compartimental o compartimental o bien
mediante métodos exploratorios.
Los datos intravenosos se analizaron también
utilizando técnicas de moderación compartimentales.
En la siguiente Tabla 5 se proporciona un
resumen de las concentraciones plasmáticas de buprenorfina para el
Ejemplo Comparativo A:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
En la siguiente Tabla 6 se expone un resumen de
las concentraciones plasmáticas de buprenorfina (pg/ml) para el
Ejemplo Comparativo C en cada instante de tiempo de la toma de
muestras:
\vskip1.000000\baselineskip
En la siguiente Tabla 7 se proporciona un
resumen de las concentraciones plasmáticas medias de buprenorfina
(pg/ml) en cada instante de tiempo de la toma de muestras para el
Ejemplo Comparativo B (dosis única de 0,3 mg intravenosa de
buprenorfina):
\newpage
En la siguiente Tabla 8 se expone un resumen de
la concentración máxima media (Cmax) para los Ejemplos Comparativos
A a C, medida en pg/ml:
\vskip1.000000\baselineskip
En la siguiente Tabla 9 se expone un resumen de
los valores medios de Tmax obtenidos para los Ejemplos Comparativos
A a C:
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 10 proporciona un resumen del área bajo
la curva (AUC) (0-t) para los Ejemplos Comparativos
A a C:
Se determinó la farmacodinámica a través de
observaciones de los "efectos del fármaco" VAS. Se le preguntó
al sujeto paciente "¿siente algún efecto del fármaco?". A
continuación el sujeto paciente valoró la cuestión colocando una
marca vertical a lo largo de una escala analógica visual (VAS) de
100 mm cerrada por un extremo con "no, en absoluto" y por el
otro extremo con "muchísimo". La cuestión sobre el "efecto
del fármaco" se evaluó justo antes de cada toma de muestra de
sangre durante el estudio. Se obtuvieron los siguientes efectos
negativos justo antes de la toma de muestras de sangre usando la
VAS: nauseas; mareos; y adormecimiento. En este estudio se usó una
toma de muestras asimétrica de la sangre debido al número de
instantes de tiempo de las tomas de las muestras.
En las Figuras 3 a 5 se representan,
respectivamente, los resultados farmacocinéticos (concentración en
pg/ml con respecto a horas) para los Ejemplos Comparativos A a C.
La Figura 4 representa la concentración plasmática obtenida,
dividida por 100. En las Figuras 6, 7, 8 se representan,
respectivamente, los resultados farmacodinámicos (variables PD
(VAS)) para los Ejemplos Comparativos C, B, A.
Con respecto a la Figura 5, considerando que una
concentración plasmática de buprenorfina de 100 pg/ml es una
concentración mínima efectiva, la curva es demostrativa del efecto
de depósito cutáneo descrito en el presente documento. Examinando
el final de la curva desde el instante de tiempo en el cual el
dispositivo de administración transdérmica se retira de la piel de
los pacientes, se pone de manifiesto que los niveles plasmáticos de
buprenorfina a 100 pg/ml o por encima de este valor se mantienen
durante aproximadamente unas 24 horas adicionales (es decir, desde
las 216 horas a las 240 horas). Por consiguiente, se puede
argumentar que se produce analgesia durante unas 24 horas
adicionales después de la retirada del dispositivo de la piel del
paciente. Ciertamente, existe una concentración plasmática de
buprenorfina que perdura durante ese periodo de tiempo, lo cual
sería asociado a la analgesia por parte un experto en la materia.
Adicionalmente, dada la unión a los receptores según las
propiedades de este fármaco y el hecho de que se ha publicado que la
semivida clínica de este fármaco puede ser de múltiples días, es
posible que la analgesia se pueda mantener durante un periodo de
tiempo incluso mayor que 7 días (por ejemplo, aproximadamente 10
días), suponiendo que el dispositivo se retire de la piel 7 días
después de la aplicación inicial.
Ejemplos comparativos D -
F
Se compara la bioequivalencia entre un
dispositivo de administración transdérmica de buprenorfina según el
Ejemplo 1 con parches preparados de forma idéntica que tienen
tamaños diferentes y por lo tanto cantidades diferentes de
buprenorfina contenidas en su interior.
El Ejemplo Comparativo D utilizó un parche de
tamaño idéntico y que contenía la misma cantidad de buprenorfina
que el Ejemplo 1. El total de buprenorfina contenido en el parche
transdérmico es 10 mg, el área superficial activa es 12,5 cm^{2}
y el tamaño del parche es 30,6 cm^{2}. En el Ejemplo Comparativo
E, se utilizan dos parches, incluyendo cada parche un total de
buprenorfina de aproximadamente 5 mg, y teniendo un área superficial
activa de 6,25 cm^{2} y un tamaño de parche de 19,4 cm^{2}. El
Ejemplo Comparativo F permite la determinación de la
proporcionalidad de la dosis de un dispositivo de administración
transdérmica (parche) de buprenorfina que tiene el doble de dosis
en comparación con el Ejemplo 1. En el Ejemplo Comparativo F, el
total de buprenorfina incluido en el parche transdérmico es 20 mg,
el área superficial activa es 25 cm^{2} y el tamaño del parche es
51,8 cm^{2}. El estudio se efectuó a través de un diseño cruzado
triple. Los parches se dejaron colocados durante 72 horas y a
continuación se retiraron.
\newpage
La Tabla 11 proporciona un resumen de las
concentraciones plasmáticas medias (pg/ml) de buprenorfina en cada
instante de tiempo de toma de muestras para el Ejemplo Comparativo
D:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 12 proporciona un resumen de los
parámetros farmacocinéticos para el Ejemplo Comparativo D:
\newpage
La Tabla 13 proporciona un resumen de las
concentraciones plasmáticas medias de buprenorfina para el Ejemplo
Comparativo E:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 14 proporciona un resumen de los
parámetros farmacocinéticos para el Ejemplo Comparativo E:
\newpage
La Tabla 15 proporciona un resumen de las
concentraciones plasmáticas medias de buprenorfina para el Ejemplo
Comparativo F:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 16 proporciona un resumen de los
parámetros farmacocinéticos corregidos según la dosis para el
Ejemplo Comparativo F. Los valores se calculan basándose en un
valor Cmax el cual es la mitad del valor obtenido real:
\newpage
La Tabla 17 proporciona un resumen de los
residuos del parche de buprenorfina para cada uno de los Ejemplos
Comparativos D a F:
En las Figuras 9 a 11, respectivamente se
representan los resultados farmacocinéticos (concentración en pg/ml
con respecto a horas) para los Ejemplos Comparativos D a F. En las
Figuras 12 a 14 se representan, respectivamente, los resultados
farmacodinámicos (variables PD (VAS)) para los Ejemplos Comparativos
D a F.
Para interpretar fácilmente los resultados
obtenidos comparando el método de la presente invención con los
Ejemplos Comparativos, se proporcionan las siguientes tablas.
La Tabla 18 proporciona una comparación directa
de las concentraciones plasmáticas obtenidas a partir del Ejemplo 1
(un parche de buprenorfina de 10 mg mantenido en contacto con la
piel de los sujetos pacientes durante 7 días) con el Ejemplo
Comparativo A (un parche de buprenorfina de 20 mg que se deja en la
piel de los sujetos pacientes durante solamente 3 días, a
continuación se retira) y con el Ejemplo Comparativo C (tres
aplicaciones secuenciales de un parche de buprenorfina de 20 mg que
se deja sobre la piel de los sujetos pacientes durante solo 3 días,
a continuación se retira). Para comparar las concentraciones
plasmáticas, las concentraciones plasmáticas de los Ejemplos
Comparativos A y C se presentan también en el 50% del valor de las
concentraciones para cada intervalo de tiempo:
Los datos presentados en la Tabla 18 muestran
que en el Ejemplo 1 (el parche permaneció sobre la piel durante 7
días) había presentes niveles plasmáticos eficaces para proporcionar
analgesia incluso 7 días después de la aplicación del parche;
mientras que en el Ejemplo Comparativo A (el parche se retiró
después de 3 días), los niveles sanguíneos cayeron drásticamente
una vez que se retiró el parche, de manera que no mucho tiempo
después de la retirada del parche se produjeron niveles plasmáticos
que serían indicativos de un tratamiento ineficaz para la
dosificación de buprenorfina. Por otro lado, volviendo al Ejemplo
Comparativo C, se pone de manifiesto que los niveles plasmáticos
obtenidos a partir de la administración secuencial de 3 días del
parche de buprenorfina dieron como resultado unos incrementos
significativos de los niveles de Cmax durante cada intervalo de
dosificación diario. Este hecho queda confirmado por la gráfica de
concentración plasmática en relación con el tiempo correspondiente
al Ejemplo Comparativo C, proporcionada en la Figura 3. Por el
contrario, el nivel plasmático para el Ejemplo 1 permaneció
sustancialmente al mismo nivel durante la ventana de tiempo de
entre 72 horas y 168 horas después de la aplicación del parche.
Además, mediante la comparación de los resultados VAS representados
gráficamente para el Ejemplo 1 con el Ejemplo Comparativo C, se pone
de manifiesto que los efectos secundarios se redujeron
significativamente según el método del Ejemplo 1, durante el
intervalo de dosificación de 7 días. A partir de la invención se
obtienen otras ventajas con respecto a modos de administración que
no sean por vía transdérmica en los que se pueden evitar los picos
elevados de concentración plasmática obtenidos en la técnica
anterior, por ejemplo, a través de dosificación intravenosa. Por
ejemplo, en el Ejemplo Comparativo B, se obtuvo una Cmax superior a
aproximadamente 30.000 pg/ml.
La Tabla 19 proporciona una comparación directa
de las concentraciones plasmáticas del Ejemplo 1 (un parche de
buprenorfina de 10 mg mantenido en contacto con la piel de los
sujetos pacientes durante 7 días) con el Ejemplo Comparativo D (el
mismo parche de buprenorfina de 10 mg que se deja sobre la piel de
los sujetos pacientes durante solamente 3 días, a continuación se
retira) y con el Ejemplo Comparativo E (dos parches de buprenorfina
de 5 mg que se dejan sobre la piel de los sujetos pacientes durante
solamente 3 días, a continuación se retiran):
Los resultados representados en la Tabla 19
confirman que el método según la presente invención proporciona
niveles plasmáticos eficaces durante el periodo de 7 días; mientras
que si el parche (o parches) que contiene la misma dosis se retira
después de 3 días, los niveles plasmáticos de buprenorfina caen
bruscamente durante el siguiente intervalo de 24 horas a unos
niveles que serían indicativos de un tratamiento ineficaz para la
dosificación de buprenorfina. (Debe indicarse que los niveles
plasmáticos medios absolutos del Ejemplo 1 y los Ejemplos
Comparativos no son comparables directamente ya que estos resultados
se extraen de estudios diferentes que implican sujetos pacientes
diferentes, etc.).
La siguiente Tabla 20 compara la cantidad de
buprenorfina que queda en los dispositivos de administración
transdérmica del Ejemplo 1 con ciertos Ejemplos Comparativos, así
como sus velocidades de liberación relativas:
La cantidad total de buprenorfina liberada para
el Ejemplo 1 (1,40 mg) se puede expresar como 0,2 mg de buprenorfina
administrada por día, cuando se promedia durante el intervalo de
dosificación de siete días. Por el contrario, el Ejemplo
Comparativo D (mismo parche durante 3 días) liberó un total de 1,23
mg, lo cual se puede expresar como 0,41 mg de buprenorfina
administrada por día.
Además, los resultados indican que durante las
primeras 72 horas la buprenorfina se libera sustancialmente según
una cinética de primer orden, mientras que durante el periodo de
tiempo de entre 72 y 168 horas después de la administración, la
buprenorfina se libera sustancialmente según una cinética de orden
cero. Esto se confirma a partir de la curva de concentración
plasmática proporcionada para el Ejemplo 1 de la Figura 1.
En el Ejemplo 2, el método de la presente
invención se realiza a través de un modo diferente de
administración, es decir, infusión intravenosa. El patrón de
concentraciones plasmáticas observado a través del tiempo en la
presente invención se puede alcanzar mediante el uso de una infusión
intravenosa usando la forma parenteral, inyectable, de, por
ejemplo, hidrocloruro de buprenorfina, diluido adecuadamente en una
disolución de infusión intravenosa. La velocidad de infusión la
controlaría una bomba de infusión programable, para proporcionar el
perfil deseado de concentración plasmática. La velocidad de infusión
a través del tiempo se puede determinar y ajustar basándose en
parámetros farmacodinámicos tales como el tamaño de la pupila
(pupilometría) o el alivio del dolor (analgesia) o mediante los
resultados de un bioensayo adecuado para determinar las
concentraciones plasmáticas de buprenorfina en cualquier instante
de tiempo específico. Adicionalmente, es posible modelar la curva
deseada usando técnicas de modelado farmacocinéticas; de esta
manera, se puede realizar una aproximación a la curva deseada sin
necesidad de monitorización farmacocinética o farmacodinámica. No
obstante, las determinaciones periódicas de la concentración
plasmática conseguirían que el modelo resultase más preciso y
permitirían un ajuste adicional de la velocidad de infusión.
Siguiendo el método expuesto anteriormente, se
obtienen las siguientes concentraciones plasmáticas medias: una
concentración plasmática media de entre 1 y 28 pg/ml a las 6 horas
después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración
plasmática media de entre 14 y 74 pg/ml a las 12 horas después del
inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática
media de entre 30 y 161 pg/ml a las 24 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de
entre 51 y 188 pg/ml a las 36 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de
entre 62 y 246 pg/ml a las 48 horas después del inicio del
intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de
entre 79 y 246 pg/ml a las 60 horas después del inicio del intervalo
de dosificación; una concentración plasmática media de entre 85 y
263 pg/ml a las 72 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; una concentración plasmática media de entre 92 y 263
pg/ml a las 96 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; una concentración plasmática media de entre 94 y 263
pg/ml a las 120 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; una concentración plasmática media de entre 86 y 243
pg/ml a las 144 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; y una concentración plasmática media de entre 77 y 210
pg/ml a las 168 horas después del inicio del intervalo de
dosificación (para un intervalo de dosificación de siete días).
Claims (16)
1. Uso de buprenorfina en la
preparación de un sistema de administración transdérmica para tratar
el dolor en un paciente humano durante un intervalo de dosificación
de 7 días, siendo adecuado dicho sistema de administración
transdérmica para administrar buprenorfina transdérmicamente a un
paciente humano mediante la aplicación del sistema de
administración transdérmica a la piel de un paciente, y teniendo una
velocidad de liberación relativa media de entre 0,3 \mug/hora y
9 \mug/hora a partir de las 72 horas hasta las 168 horas después
del inicio del intervalo de dosificación de modo que se proporcionan
las siguientes concentraciones plasmáticas medias:
una concentración plasmática media de entre 0,3
y 113 pg/ml a las 6 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 3 y
296 pg/ml a las 12 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 7 y
644 pg/ml a las 24 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 13 y
753 pg/ml a las 36 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 16 y
984 pg/ml a las 48 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 20 y
984 pg/ml a las 60 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 20 y
1052 pg/ml a las 72 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 23 y
1052 pg/ml a las 96 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 23 y
1052 pg/ml a las 120 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 22 y
970 pg/ml a las 144 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; y
una concentración plasmática media de entre 19 y
841 pg/ml a las 168 horas después del inicio del intervalo de
dosificación.
2. Uso según la reivindicación 1, en
el que se proporcionan las siguientes concentraciones plasmáticas
medias:
una concentración plasmática media de entre 1 y
28 pg/ml a las 6 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 14 y
74 pg/ml a las 12 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 30 y
161 pg/ml a las 24 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 51 y
188 pg/ml a las 36 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 62 y
246 pg/ml a las 48 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 79 y
246 pg/ml a las 60 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 85 y
263 pg/ml a las 72 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 92 y
263 pg/ml a las 96 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 94 y
263 pg/ml a las 120 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 86 y
243 pg/ml a las 144 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 77 y
210 pg/ml a las 168 horas después del inicio del intervalo de
dosificación.
3. Uso según la reivindicación 1, en
el que se proporcionan las siguientes concentraciones plasmáticas
medias:
una concentración plasmática media de entre 0,3
y 7 pg/ml a las 6 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 4 y
19 pg/ml a las 12 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 7 y
40 pg/ml a las 24 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 13 y
47 pg/ml a las 36 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 16 y
62 pg/ml a las 48 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 20 y
62 pg/ml a las 60 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 21 y
66 pg/ml a las 72 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 23 y
66 pg/ml a las 96 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 23 y
66 pg/ml a las 120 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 22 y
61 pg/ml a las 144 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; y
una concentración plasmática media de entre 19 y
53 pg/ml a las 168 horas después del inicio del intervalo de
dosificación.
4. Uso según la reivindicación 1, en
el que se proporcionan las siguientes concentraciones plasmáticas
medias:
una concentración plasmática media de entre 0,7
y 14 pg/ml a las 6 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 7 y
37 pg/ml a las 12 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 15 y
80 pg/ml a las 24 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 25 y
94 pg/ml a las 36 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 31 y
123 pg/ml a las 48 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 40 y
123 pg/ml a las 60 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 40 y
132 pg/ml a las 72 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
\newpage
una concentración plasmática media de entre 46 y
132 pg/ml a las 96 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 47 y
132 pg/ml a las 120 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 43 y
121 pg/ml a las 144 horas después del inicio del intervalo de
dosificación; y
una concentración plasmática media de entre 38 y
105 pg/ml a las 168 horas después del inicio del intervalo de
dosificación.
5. Uso según la reivindicación 1, en
el que se proporcionan las siguientes concentraciones plasmáticas
medias:
una concentración plasmática media de entre 3 y
57 pg/ml a las 6 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 28 y
148 pg/ml a las 12 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 59 y
322 pg/ml a las 24 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 102
y 377 pg/ml a las 36 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 124
y 492 pg/ml a las 48 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 159
y 492 pg/ml a las 60 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 169
y 526 pg/ml a las 72 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 184
y 526 pg/ml a las 96 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 187
y 526 pg/ml a las 120 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 173
y 485 pg/ml a las 144 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 153
y 420 pg/ml a las 168 horas después del inicio del intervalo de
dosificación.
6. Uso según la reivindicación 1, en
el que se proporcionan las siguientes concentraciones plasmáticas
medias:
una concentración plasmática media de entre 4 y
85 pg/ml a las 6 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 42 y
222 pg/ml a las 12 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 89 y
483 pg/ml a las 24 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 152
y 565 pg/ml a las 36 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 186
y 738 pg/ml a las 48 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 238
y 738 pg/ml a las 60 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
\newpage
una concentración plasmática media de entre 254
y 789 pg/ml a las 72 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 276
y 789 pg/ml a las 96 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 281
y 789 pg/ml a las 120 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 259
y 727 pg/ml a las 144 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 230
y 630 pg/ml a las 168 horas después del inicio del intervalo de
dosificación.
7. Uso según la reivindicación 1, en
el que se proporcionan las siguientes concentraciones plasmáticas
medias:
una concentración plasmática media de entre 5 y
113 pg/ml a las 6 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 55 y
296 pg/ml a las 12 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 118
y 644 pg/ml a las 24 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 203
y 753 pg/ml a las 36 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 247
y 984 pg/ml a las 48 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 317
y 984 pg/ml a las 60 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 339
y 1052 pg/ml a las 72 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 369
y 1052 pg/ml a las 96 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 374
y 1052 pg/ml a las 120 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 346
y 970 pg/ml a las 144 horas después del inicio del intervalo de
dosificación;
una concentración plasmática media de entre 306
y 841 pg/ml a las 168 horas después del inicio del intervalo de
dosificación.
8. Uso según la reivindicación 1, en
el que la T_{max} se produce entre 3 y 5 días después de la
aplicación de dicho sistema de administración transdérmica.
9. Uso según la reivindicación 1, en
el que el sistema de administración transdérmica comprende una capa
de matriz polimérica la cual comprende buprenorfina.
10. Uso según la reivindicación 1, en el
que el sistema de administración transdérmica es un sistema de
administración transdérmica iontoforético.
11. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que dicho sistema de administración
transdérmica comprende una capa de matriz adhesiva que comprende un
10% en peso de buprenorfina, entre un 10 y un 15% en peso de ácido
levulínico, un 10% en peso de oleiloleato, entre un 55 y un 70% en
peso de poliacrilato y entre un 0 y un 10% en peso de
polivinilpirrolidona.
12. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que el sistema de administración
transdérmica proporciona una velocidad de administración nominal de
buprenorfina de 12,5 \mug/hora; la cantidad total de buprenorfina
contenida en el sistema de administración transdérmica es 5 mg; y el
área superficial activa del sistema de administración transdérmica
es 6,25 cm^{2}.
13. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que el sistema de administración
transdérmica proporciona una velocidad de administración nominal de
buprenorfina de 25 \mug/hora; la cantidad total de buprenorfina
contenida en el sistema de administración transdérmica es 10 mg; y
el área superficial activa del sistema de administración
transdérmica es 12,5 cm^{2}.
14. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que el sistema de administración
transdérmica proporciona una velocidad de administración nominal de
buprenorfina de 50 \mug/hora; la cantidad total de buprenorfina
contenida en el sistema de administración transdérmica es 20 mg; y
el área superficial activa del sistema de administración
transdérmica es 25 cm^{2}.
15. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que el sistema de administración
transdérmica proporciona una velocidad de administración nominal de
buprenorfina de 75 \mug/hora; la cantidad total de buprenorfina
contenida en el sistema de administración transdérmica es 30 mg; y
el área superficial activa del sistema de administración
transdérmica es 37,5 cm^{2}.
16. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que el sistema de administración
transdérmica proporciona una velocidad de administración nominal de
buprenorfina de 100 \mug/hora; la cantidad total de buprenorfina
contenida en el sistema de administración transdérmica es 40 mg; y
el área superficial activa del sistema de administración
transdérmica es 50 cm^{2}.
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US20040265353A1 (en) * | 1995-07-28 | 2004-12-30 | Zars, Inc. | Systems and methods for treating panic attacks |
US20020114827A1 (en) * | 1995-07-28 | 2002-08-22 | Jie Zhang | Methods and apparatus for improved administration of analgesics |
US20040024006A1 (en) * | 1996-05-06 | 2004-02-05 | Simon David Lew | Opioid pharmaceutical compositions |
US20030211157A1 (en) * | 1996-05-06 | 2003-11-13 | Simon David Lew | Semi-sol delivery blend for water soluble molecules |
US5968547A (en) * | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
DE19746191C2 (de) * | 1997-10-18 | 2000-05-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur Anwendung eines Wirkstoff enthaltenden Pflasters zur Bekämpfung oder Linderung einer Sucht |
CA2314893C (en) | 1997-12-22 | 2005-09-13 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/antagonist combinations |
US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
SE9803240D0 (sv) * | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | A pharmaceutical composition having a rapid action |
BR0108379A (pt) | 2000-02-08 | 2002-11-05 | Euro Celtique Sa | Composições de liberação controlada contendo agonista e antagonista opióide, método para a preparação de uma formulação em dosagem de analgésico opióide de liberação controlada com potência analgésica aumentada e sistema de administração através da derme para um analgésico opióide |
US6716449B2 (en) | 2000-02-08 | 2004-04-06 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
DK1255547T3 (da) * | 2000-02-08 | 2008-12-01 | Euro Celtique Sa | Kontrolleret-frigivelsessammensætninger indeholdende opioid-agonist og antagonist |
WO2001064149A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Jie Zhang | Improved transdermal drug patch |
KR100452972B1 (ko) * | 2000-05-16 | 2004-10-14 | 주식회사 삼양사 | 경피투여용 하이드로젤 조성물 |
WO2001093868A1 (fr) * | 2000-06-02 | 2001-12-13 | Teijin Limited | Bande adhesive contenant de la buprenorphine |
GB0021317D0 (en) * | 2000-08-30 | 2000-10-18 | Queen Mary & Westfield College | Transdermal pharmaceutical delivery composition |
ES2309107T3 (es) * | 2000-10-23 | 2008-12-16 | Euro-Celtique S.A. | Dispositivo y metodos transdermicos para felodipina. |
US7018649B2 (en) * | 2000-10-23 | 2006-03-28 | Euro-Celtique, S.A. | Felodipine transdermal device and methods |
EP1335689B1 (en) | 2000-10-23 | 2010-03-17 | Euro-Celtique S.A. | Loratadine transdermal administration system and use thereof |
US6682757B1 (en) | 2000-11-16 | 2004-01-27 | Euro-Celtique, S.A. | Titratable dosage transdermal delivery system |
US20020106407A1 (en) * | 2000-12-11 | 2002-08-08 | Dennis Coleman | Method and apparatus for treating breakthrough pain |
EP1368023B1 (de) * | 2001-02-16 | 2005-12-28 | Grünenthal GmbH | Verwendung von buprenorphin zur therapie der harninkontinenz |
JP2004525960A (ja) * | 2001-02-16 | 2004-08-26 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 尿失禁、特に切迫尿失禁の治療用経皮デリバリーディバイスの製造にブプレノルフィンを使用する方法 |
EP1368356A2 (en) * | 2001-03-02 | 2003-12-10 | Euro-Celtique S.A. | N-but-3-enyl norbuprenorphine and its use as analgesic |
DE60238756D1 (de) | 2001-05-11 | 2011-02-10 | Endo Pharmaceuticals Inc | Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch |
US7968119B2 (en) * | 2001-06-26 | 2011-06-28 | Farrell John J | Tamper-proof narcotic delivery system |
AU2002316738B2 (en) | 2001-07-18 | 2009-01-08 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone |
WO2003013433A2 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Euro-Celtique S.A. | Sequestered antagonist formulations |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
HUP0401191A3 (en) | 2001-08-06 | 2006-11-28 | Euro Celtique Sa | Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist and process for their preparation |
WO2003014247A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-02-20 | Cosmed. Co., Ltd. | Pressure-sensitive adhesive for the skin and tapes or sheets for the skin made by using the same |
AU2002361709A1 (en) * | 2001-12-17 | 2003-06-30 | Aryx Therapeutics | Analgesic delivery systems and methods of use |
US20040033253A1 (en) * | 2002-02-19 | 2004-02-19 | Ihor Shevchuk | Acyl opioid antagonists |
AU2003224742A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-08 | Euro-Celtique S.A. | Method of administering buprenorphine to treat depression |
EP1492506B2 (en) | 2002-04-05 | 2016-06-29 | Euro-Celtique S.A. | Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds |
US20050106249A1 (en) * | 2002-04-29 | 2005-05-19 | Stephen Hwang | Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms |
PT2561860T (pt) * | 2002-05-31 | 2018-05-08 | Titan Pharmaceuticals Inc | Dispositivo polimérico implantável para a libertação prolongada de buprenorfina |
KR20110120358A (ko) | 2002-06-10 | 2011-11-03 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 경피 전달 장치에 포함된 활성 성분의 오용을 방지하는 경피 전달 장치의 처리 시스템 |
DK1526848T3 (da) * | 2002-08-09 | 2007-10-22 | Gruenenthal Gmbh | Opiod-receptorantagonister i transdermale systemer med buprenorphin |
DE60326354D1 (de) * | 2002-08-20 | 2009-04-09 | Euro Celtique Sa | Transdermale dosierungsform enthaltend einen wirkstoff und einen antagonisten in freier base und in salz form |
SI1551372T1 (en) | 2002-09-20 | 2018-08-31 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | SUBVENCATION DATA AND RELATED CONSTRUCTIONS AND PROCEDURES |
EP1545468A4 (en) * | 2002-09-20 | 2007-06-20 | Alpharma Inc | SUSTAINED RELEASE OPIOID PREPARATIONS AND METHODS OF USE |
ATE444296T1 (de) * | 2002-10-25 | 2009-10-15 | Euro Celtique Sa | Analoga und prodrugs von buprenorphin |
NZ539936A (en) * | 2002-12-13 | 2007-06-29 | Euro Celtique Sa | Transdermal buprenorphine dosage regimen for analgesia |
EP1913938A1 (en) | 2002-12-13 | 2008-04-23 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine dosage regimen for analgesia |
AU2003297074A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-09 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine to treat pain in sickle cell crisis |
ES2359977T3 (es) | 2003-03-31 | 2011-05-30 | Titan Pharmaceuticals, Inc. | Dispositivo polimérico implantable para liberación sostenida de agonista de dopamina. |
US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
TWI347201B (en) | 2003-04-21 | 2011-08-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same |
US7879357B2 (en) * | 2003-04-28 | 2011-02-01 | Bayer Schering Pharma Ag | Pharmaceutical composition in the form of a hydrogel for transdermal administration of active ingredients |
US8790689B2 (en) | 2003-04-30 | 2014-07-29 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant transdermal dosage form |
MY141815A (en) | 2003-04-30 | 2010-06-30 | Purdue Pharma Lp | Tamper-resistant transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer |
WO2004103317A2 (en) * | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine dosage regimen for treatment of diarrhea |
PT1646328E (pt) | 2003-07-25 | 2007-10-24 | Euro Celtique Sa | Tratamento da abstinência de dependência. |
CA2529983C (en) * | 2003-07-25 | 2010-07-20 | Bruce E. Reidenberg | Preoperative treatment of post operative pain |
US20080020028A1 (en) * | 2003-08-20 | 2008-01-24 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent |
LT2351555T (lt) | 2004-02-23 | 2016-12-27 | Euro-Celtique S.A. | Piktnaudžiavimui atspari priemonė, skirta transderminiam opoido įvedimui |
US7220842B2 (en) * | 2004-04-05 | 2007-05-22 | Dade Behring Inc. | Immunoassays for buprenorphine and norbuprenorphine |
EP1604666A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
PT1765292T (pt) | 2004-06-12 | 2017-12-29 | Collegium Pharmaceutical Inc | Formulações de fármacos dissuasoras de abuso |
EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
US20060281775A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Applied Pharmacy Services, Inc. | Two-component pharmaceutical composition for the treatment of pain |
EP1743638A1 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical formulations of substituted pyrazoline compounds |
US8202535B2 (en) | 2006-01-06 | 2012-06-19 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small-volume oral transmucosal dosage forms |
US9066847B2 (en) | 2007-01-05 | 2015-06-30 | Aceirx Pharmaceuticals, Inc. | Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
US8357114B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-01-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Drug dispensing device with flexible push rod |
US8535714B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-09-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
US8252329B2 (en) * | 2007-01-05 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
US8753308B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-06-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
US8252328B2 (en) * | 2006-01-06 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
US8865743B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-10-21 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
US9289583B2 (en) * | 2006-01-06 | 2016-03-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
CA2650412C (en) * | 2006-04-13 | 2016-09-27 | Nupathe, Inc. | Transdermal methods and systems for the delivery of anti-migraine compounds |
DK2526932T3 (en) | 2006-06-19 | 2017-07-17 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
EP1897543A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy |
DE102006054731B4 (de) * | 2006-11-21 | 2013-02-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin und Verwendung desselben in der Schmerztherapie |
DE102006054732B4 (de) * | 2006-11-21 | 2010-12-30 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System mit Ionenpaar-Mikroreservoiren |
JPWO2008120562A1 (ja) * | 2007-04-02 | 2010-07-15 | 東洋紡績株式会社 | 帯状疱疹後神経痛治療用錠剤および帯状疱疹後神経痛の治療方法 |
CA2704929C (en) * | 2007-08-07 | 2018-05-15 | Pamela Palmer | Compositions and methods for procedural sedation and analgesia using oral transmucosal dosage forms |
US20090082383A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched buprenorphine |
US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
EP2262367A4 (en) * | 2008-03-08 | 2011-04-20 | Theraquest Biosciences Inc | PHARMACEUTICAL ORAL COMPOSITIONS OF BUPRENORPHINE AND METHOD FOR THEIR USE |
CA2728912C (en) * | 2008-06-23 | 2018-04-10 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Multidirectional mucosal delivery devices and methods of use |
US8945592B2 (en) | 2008-11-21 | 2015-02-03 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same |
MX347106B (es) | 2009-03-10 | 2017-04-12 | Euro-Celtique S A * | Coposiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden oxicodona y naloxona. |
WO2010107761A1 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Improved storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
US8475832B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-07-02 | Rb Pharmaceuticals Limited | Sublingual and buccal film compositions |
US20110037455A1 (en) * | 2009-08-17 | 2011-02-17 | Oren Navot | System for measuring electrical power |
US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
DE102010024105A1 (de) * | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Grünenthal GmbH | Transdermale Verabreichung von Memantin |
AU2011295694B2 (en) * | 2010-09-03 | 2015-02-05 | Zoetis Belgium S.A. | High dose buprenorphine compositions and use as analgesic |
WO2012048455A1 (zh) * | 2010-10-12 | 2012-04-19 | 武汉大学 | 一种抗病毒透皮吸收贴片及其制备方法 |
ES2528650T3 (es) * | 2010-11-17 | 2015-02-11 | Hexal Ag | Sistema terapéutico transdérmico que comprende buprenorfina |
DE102011076653A1 (de) | 2011-05-27 | 2012-11-29 | Acino Ag | Transdermales therapeutisches System enthaltend Buprenorphin und eine alpha-Hydroxysäure |
US10813925B2 (en) | 2011-09-19 | 2020-10-27 | Carmel—Haifa University Economic Corporation Ltd. | Buprenorphine for the treatment of acute suicidality |
MX352795B (es) * | 2011-12-12 | 2017-12-07 | Lts Lohmann Therapie Systeme Ag | Sistema de administracion transdermica que comprende buprenorfina. |
EP2793870A4 (en) * | 2011-12-21 | 2016-02-17 | Biodelivery Sciences Int Inc | DEVICES FOR TRANSMUCOSAL ACTIVE INGREDIENT RELEASE FOR USE IN THE TREATMENT OF CHRONIC PAIN |
EP2809307B1 (en) * | 2012-01-31 | 2017-12-20 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical patch for transdermal administration of (1r,4r)-6'-fluoro-n,n-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine |
SG11201406025UA (en) | 2012-04-17 | 2014-11-27 | Purdue Pharma Lp | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
CA2882870C (en) * | 2012-08-24 | 2020-12-15 | Integurx Therapeutics, Llc | Chemical compositions and methods for enhancing transdermal delivery of therapeutic agents |
AU2013205080B2 (en) * | 2012-12-12 | 2016-07-07 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal Delivery System |
WO2014105480A1 (en) | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Extended buprenorphine transdermal delivery compositions and methods for using the same |
GB2529789A (en) * | 2013-06-04 | 2016-03-02 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermal Delivery system |
CA2918004C (en) | 2013-07-23 | 2018-11-20 | Euro-Celtique S.A. | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
DE102014013448A1 (de) | 2014-09-16 | 2016-03-17 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales Therapeutisches System umfassend Buprenorphin |
US9849124B2 (en) | 2014-10-17 | 2017-12-26 | Purdue Pharma L.P. | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
NZ732808A (en) | 2014-12-23 | 2021-12-24 | Acelrx Pharmaceuticals Inc | Systems, devices and methods for dispensing oral transmucosal dosage forms |
US9656441B2 (en) | 2015-01-08 | 2017-05-23 | Alfred E. Tiefenbacher ( Gmbh & Co. Kg) | Transdermal patch |
CN107660207B (zh) | 2015-03-10 | 2020-09-29 | 罗德科技公司 | 丁丙诺啡乙酸盐及用于制备丁丙诺啡的方法 |
WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
JP2021517572A (ja) * | 2018-03-13 | 2021-07-26 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む経皮治療システム |
WO2021163529A2 (en) * | 2020-02-13 | 2021-08-19 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Methods of treatment with buprenorphine |
CZ37580U1 (cs) | 2022-03-02 | 2023-12-21 | RECUTECH s.r.o | Teplo-vlhkosměnná deska a entalpický výměník |
Family Cites Families (160)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3996934A (en) * | 1971-08-09 | 1976-12-14 | Alza Corporation | Medical bandage |
US4058599A (en) | 1973-02-24 | 1977-11-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Ethyleneimine inactivated organisms |
US4262003A (en) * | 1975-12-08 | 1981-04-14 | Alza Corporation | Method and therapeutic system for administering scopolamine transdermally |
US4060084A (en) * | 1976-09-07 | 1977-11-29 | Alza Corporation | Method and therapeutic system for providing chemotherapy transdermally |
US4119713A (en) | 1977-02-09 | 1978-10-10 | Sam Carosio | Analgesic and anti-inflammatory composition |
US4379454A (en) * | 1981-02-17 | 1983-04-12 | Alza Corporation | Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer |
DE3330750A1 (de) * | 1983-08-26 | 1985-03-14 | Chemische Werke Hüls AG, 4370 Marl | Verfahren zur erzeugung von acetylen und synthese- oder reduktionsgas aus kohle in einem lichtbogenprozess |
GB8332556D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
US4636539A (en) | 1984-01-30 | 1987-01-13 | Loctite (Ireland) Limited | Instant adhesive composition utilizing calixarene accelerators |
US4601893A (en) | 1984-02-08 | 1986-07-22 | Pfizer Inc. | Laminate device for controlled and prolonged release of substances to an ambient environment and method of use |
US4588580B2 (en) * | 1984-07-23 | 1999-02-16 | Alaz Corp | Transdermal administration of fentanyl and device therefor |
DE3546830C2 (de) | 1984-07-23 | 1995-07-20 | Alza Corp | Transdermales Abgabesystem zur Verabreichung von Fentanyl |
US4626539A (en) | 1984-08-10 | 1986-12-02 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Trandermal delivery of opioids |
US4834978A (en) | 1984-10-01 | 1989-05-30 | Biotek, Inc. | Method of transdermal drug delivery |
GB8430346D0 (en) * | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
US4806341A (en) * | 1985-02-25 | 1989-02-21 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration |
US4698062A (en) | 1985-10-30 | 1987-10-06 | Alza Corporation | Medical device for pulsatile transdermal delivery of biologically active agents |
DE3634016A1 (de) * | 1986-04-17 | 1987-10-29 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Flaechenfoermiges therapeutisches system, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
US4673679A (en) | 1986-05-14 | 1987-06-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration |
USRE33093E (en) | 1986-06-16 | 1989-10-17 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process |
JPS62298530A (ja) | 1986-06-16 | 1987-12-25 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 坐薬用医薬組成物 |
US4938759A (en) | 1986-09-02 | 1990-07-03 | Alza Corporation | Transdermal delivery device having a rate controlling adhesive |
US4908027A (en) * | 1986-09-12 | 1990-03-13 | Alza Corporation | Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics |
US5344656A (en) * | 1986-09-12 | 1994-09-06 | Alza Corporation | Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics |
US4906463A (en) * | 1986-12-22 | 1990-03-06 | Cygnus Research Corporation | Transdermal drug-delivery composition |
US5091405A (en) * | 1987-01-05 | 1992-02-25 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Insecticidal pyrazolines |
US5171576A (en) | 1987-03-09 | 1992-12-15 | Alza Corporation | Prevention of contact allergy by coadministration of a corticosteroid with a sensitizing drug |
US4879297A (en) * | 1987-06-01 | 1989-11-07 | Warner-Lambert Company | Fatty acids and their small chain esters as penetration enhancers in aqueous systems |
DE3812481A1 (de) * | 1987-08-26 | 1989-03-09 | Bayer Ag | Wasserhaertende polymerzubereitung |
US4915954A (en) | 1987-09-03 | 1990-04-10 | Alza Corporation | Dosage form for delivering a drug at two different rates |
US4983395A (en) * | 1987-11-12 | 1991-01-08 | Theratech Inc. | Device for administering an active agent to the skin or mucosa |
US4994278A (en) * | 1988-03-04 | 1991-02-19 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Breathable backing |
US5656286A (en) * | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
US5236714A (en) | 1988-11-01 | 1993-08-17 | Alza Corporation | Abusable substance dosage form having reduced abuse potential |
US5026556A (en) * | 1988-11-10 | 1991-06-25 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the transdermal delivery of pharmaceutical actives |
CA2002299A1 (en) * | 1988-11-10 | 1990-05-10 | Eugene G. Drust | Compositions for the transdermal delivery of buprenorphine salts |
US4945103A (en) * | 1989-01-17 | 1990-07-31 | Michael Cohen | Method of treating pre-menstrual syndrome |
US5336210A (en) * | 1989-02-28 | 1994-08-09 | Teijin Limited | Plaster agent |
US5028435A (en) | 1989-05-22 | 1991-07-02 | Advanced Polymer Systems, Inc. | System and method for transdermal drug delivery |
US4956171A (en) * | 1989-07-21 | 1990-09-11 | Paco Pharmaceutical Services, Inc. | Transdermal drug delivery using a dual permeation enhancer and method of performing the same |
US5091186A (en) * | 1989-08-15 | 1992-02-25 | Cygnus Therapeutic Systems | Biphasic transdermal drug delivery device |
US5240711A (en) * | 1989-11-29 | 1993-08-31 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Transdermal therapeutic system comprising as active component buprenorphine |
DE3939376C1 (es) | 1989-11-29 | 1991-05-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg, 5450 Neuwied, De | |
US5075341A (en) | 1989-12-01 | 1991-12-24 | The Mclean Hospital Corporation | Treatment for cocaine abuse |
EP0432945A1 (en) | 1989-12-12 | 1991-06-19 | Warner-Lambert Company | A transdermal delivery system for treatment of cocaine and heroin addiction |
JP2849937B2 (ja) * | 1990-04-18 | 1999-01-27 | 日東電工株式会社 | 医療用貼付剤 |
CA2062828C (en) * | 1990-04-24 | 1996-04-16 | Osafumi Hidaka | Pharmaceutical plasters |
US5069909A (en) * | 1990-06-20 | 1991-12-03 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of buprenorphine |
DE4020144A1 (de) * | 1990-06-25 | 1992-01-09 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pflaster mit hohem gehalt an weichmachenden inhaltsstoffen |
US5688547A (en) | 1990-08-03 | 1997-11-18 | American Cyanamid Company | Meal replacement composition and method of weight control |
GB9021674D0 (en) * | 1990-10-05 | 1990-11-21 | Ethical Pharma Ltd | Transdermal device |
CN1036343C (zh) | 1990-11-10 | 1997-11-05 | 天津市计划生育研究所 | 新促黄体生成素释放激素拮抗类似物的制备方法 |
PL166095B1 (pl) | 1991-04-03 | 1995-03-31 | Warszawskie Zaklady Farma | Sposób wytwarzania N-cyklopropylometylo-7a -[(S)-1-hydroksy-1,2,2-trimetylopropylo] endo-etano-6,7,8,14-tetrahydronororipaviny |
US5486362A (en) * | 1991-05-07 | 1996-01-23 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency |
WO1992019241A1 (en) | 1991-05-07 | 1992-11-12 | Dynagen, Inc. | A controlled, sustained release delivery system for smoking cessation |
US5149538A (en) * | 1991-06-14 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Misuse-resistive transdermal opioid dosage form |
US5225440A (en) * | 1991-09-13 | 1993-07-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase |
US5238933A (en) * | 1991-10-28 | 1993-08-24 | Sri International | Skin permeation enhancer compositions |
US5229130A (en) | 1991-12-20 | 1993-07-20 | Cygnus Therapeutics Systems | Vegetable oil-based skin permeation enhancer compositions, and associated methods and systems |
US5478577A (en) | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
US5958459A (en) | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
US5272149A (en) | 1992-05-05 | 1993-12-21 | Stalling Reginald W | Symptom controlled receptor substitution for addiction withdrawl |
WO1993023019A1 (en) | 1992-05-11 | 1993-11-25 | Sri International | Transdermal drug delivery systems and related compositions and methods of use |
AU666735B2 (en) | 1992-05-13 | 1996-02-22 | Alza Corporation | Transdermal administration of oxybutynin |
HU221598B (hu) | 1992-06-11 | 2002-11-28 | Theratech Inc. | Glicerin alkalmazása bőrön keresztüli hatóanyag-bevitel szabályozására |
US5580876A (en) * | 1992-09-21 | 1996-12-03 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists |
US6096756A (en) | 1992-09-21 | 2000-08-01 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists |
DE4237453C1 (es) | 1992-11-06 | 1993-08-19 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
DE4301783C1 (de) * | 1993-01-23 | 1994-02-03 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit Galanthamin als wirksamem Bestandteil |
US5512593A (en) | 1993-03-02 | 1996-04-30 | John S. Nagle | Composition and method of treating depression using natoxone or naltrexone in combination with a serotonin reuptake inhibitor |
ES2164286T3 (es) | 1993-04-20 | 2002-02-16 | Hexal Ag | Emplasto con sustancias activas. |
US5613958A (en) * | 1993-05-12 | 1997-03-25 | Pp Holdings Inc. | Transdermal delivery systems for the modulated administration of drugs |
WO1995001167A2 (en) | 1993-06-25 | 1995-01-12 | Alza Corporation | Incorporating poly-n-vinyl amide in a transdermal system |
WO1995005138A1 (en) | 1993-08-16 | 1995-02-23 | Cygnus Therapeutic Systems | Contact adhesive extends wear time on skin |
US5662933A (en) | 1993-09-09 | 1997-09-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release formulation (albuterol) |
BR9506557A (pt) | 1994-01-20 | 1997-10-28 | Akzo Nobel Nv | Composição farmacêutica e processo para induzir o crescimento e maturação folicular em individuos do sexo feminino |
JPH07206710A (ja) * | 1994-01-21 | 1995-08-08 | Nitto Denko Corp | 経皮投薬用テープ製剤 |
PE44995A1 (es) | 1994-01-27 | 1995-12-18 | Schering Corp | Furoato de mometasona para el tratamiento de las enfermedades pulmonares y de las vias respiratorias |
JP2819236B2 (ja) * | 1994-05-06 | 1998-10-30 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収製剤 |
US5635203A (en) * | 1994-09-29 | 1997-06-03 | Alza Corporation | Transdermal device having decreased delamination |
US20020006438A1 (en) | 1998-09-25 | 2002-01-17 | Benjamin Oshlack | Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics |
US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
US5468457A (en) | 1994-12-22 | 1995-11-21 | Osram Sylvania Inc. | Method of making tungsten-copper composite oxides |
DE4446600A1 (de) * | 1994-12-24 | 1996-06-27 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermale Resorption von Wirkstoffen aus unterkühlten Schmelzen |
US6024974A (en) * | 1995-01-06 | 2000-02-15 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods for transdermal delivery of acid labile drugs |
US5601839A (en) | 1995-04-26 | 1997-02-11 | Theratech, Inc. | Triacetin as a penetration enhancer for transdermal delivery of a basic drug |
US5785991A (en) * | 1995-06-07 | 1998-07-28 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate |
WO1997004835A1 (de) | 1995-07-28 | 1997-02-13 | Novartis Ag | Transdermales system |
CA2182851A1 (en) * | 1995-08-15 | 1997-02-16 | August Masaru Watanabe | Method for treating substance abuse withdrawal |
FR2739731B1 (fr) | 1995-10-09 | 1998-01-02 | Axon Cable Sa | Procede de raccordement de micro-cables coaxiaux aux pistes d'un circuit imprime |
DE19642043A1 (de) * | 1995-10-23 | 1997-04-24 | Hexal Ag | Transdermales therapeutisches System (TTS) für die Verabreichung von Wirkstoffen zur Behandlung von Drogenabhängigkeit oder Drogensucht |
US5792740A (en) | 1996-03-08 | 1998-08-11 | Firmenich Sa | Fragrant macrocyclic lactones |
NZ332033A (en) | 1996-03-25 | 1999-09-29 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermal therapeutic system (tts) with small application-area thickness and great flexibility, and production process |
US6004969A (en) | 1996-04-15 | 1999-12-21 | National Science Council | Transdermal delivery of buprenorphine preparations |
US6271240B1 (en) | 1996-05-06 | 2001-08-07 | David Lew Simon | Methods for improved regulation of endogenous dopamine in prolonged treatment of opioid addicted individuals |
SE9602442D0 (sv) | 1996-06-20 | 1996-06-20 | Astra Ab | Administration of pharmaceuticals |
JPH1036265A (ja) * | 1996-07-19 | 1998-02-10 | Nitto Denko Corp | ブプレノルフィン経皮吸収製剤 |
US5837289A (en) * | 1996-07-23 | 1998-11-17 | Grasela; John C. | Transdermal delivery of medications using a combination of penetration enhancers |
EP0821957A3 (en) | 1996-08-01 | 1998-04-22 | Eli Lilly And Company | Use of 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine (xanomeline) for treating substance abuse |
US20010006677A1 (en) | 1996-10-29 | 2001-07-05 | Mcginity James W. | Effervescence polymeric film drug delivery system |
AT405158B (de) * | 1996-12-04 | 1999-06-25 | Steyr Daimler Puch Ag | Verfahren zur selbsttätigen steuerung der sperrkupplungen eines allradgetriebenen fahrzeuges und fahrzeug mit knicklenkung und sperrbaren differentialen |
US6787149B1 (en) | 1996-12-12 | 2004-09-07 | El Khoury And Stein Ltd. | Topical application of opioid analgesic drugs such as morphine |
DE19652188C2 (de) | 1996-12-16 | 2002-02-14 | Lohmann Therapie Syst Lts | Flache Arzneizubereitung zur Applikation und Freisetzung von Buprenorphin oder einer pharmakologisch vergleichbaren Substanz in der Mundhöhle und Verfahren zu ihrer Herstellung |
BR9807828A (pt) | 1997-02-07 | 2000-03-08 | Theratech Inc | Composições e método para a suplementação de testosterona em mulheres com sintomas de deficiência de testosterona |
US5968547A (en) * | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
AU7273898A (en) | 1997-04-30 | 1998-11-24 | Human Pheromone Sciences, Inc. | Method of fixing fragrances in fragrance composition and other compositions |
US5919473A (en) * | 1997-05-12 | 1999-07-06 | Elkhoury; George F. | Methods and devices for delivering opioid analgesics to wounds via a subdermal implant |
US5900420A (en) | 1997-06-19 | 1999-05-04 | Cole; William L. | Method for treating chronic fatigue syndrome and fibromyalgia with buprenorphine |
GB2328443B (en) | 1997-08-21 | 2001-09-05 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | In situ formation of pharmaceutically acceptable polymeric material |
US5942530A (en) | 1997-08-28 | 1999-08-24 | Eli Lilly And Company | Method for treating pain |
DE19738855C2 (de) | 1997-09-05 | 2001-01-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit haftklebender Reservoirschicht und unidirektional elastischer Rückschicht |
RS49982B (sr) * | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
US7011843B2 (en) | 1997-10-01 | 2006-03-14 | Lts Lohmann-Therapie Systeme Ag | Method for protecting a human being against health impairment by ingestion of a transdermal therapeutic system |
DE19746191C2 (de) * | 1997-10-18 | 2000-05-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur Anwendung eines Wirkstoff enthaltenden Pflasters zur Bekämpfung oder Linderung einer Sucht |
US6210705B1 (en) | 1997-12-15 | 2001-04-03 | Noven Pharmaceuticals, Nc. | Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate |
CN1204890C (zh) | 1997-12-22 | 2005-06-08 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 防止阿片样物质滥用的方法 |
WO1999045906A1 (en) | 1998-03-09 | 1999-09-16 | Trustees Of Tufts College | Treatment of compulsive behaviours in man and animals |
DE69913111T2 (de) | 1998-03-23 | 2004-06-03 | Elan Corp. Plc | Vorrichtung zur arzneimittelverarbreichung |
EP1079813B1 (en) | 1998-04-29 | 2005-02-09 | Virotex Corporation | Pharmaceutical carrier device suitable for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces |
DE19840758A1 (de) | 1998-09-07 | 2000-03-09 | Liedtke Pharmed Gmbh | Systemische Therapie von Schmerz- und depressiver Befindlichkeit |
KR100383252B1 (ko) | 1998-12-17 | 2003-07-16 | 주식회사 삼양사 | 부프레놀핀을함유하는경피투여조성물및이를포함하는패취 |
US6552024B1 (en) | 1999-01-21 | 2003-04-22 | Lavipharm Laboratories Inc. | Compositions and methods for mucosal delivery |
IT1305303B1 (it) | 1999-03-10 | 2001-05-04 | Farmigea Spa | Uso dell'olio essenziale di niaouli come promotore per la permeazionetransdermica. |
US6210699B1 (en) | 1999-04-01 | 2001-04-03 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Oral transmucosal delivery of drugs or any other ingredients via the inner buccal cavity |
US6554851B1 (en) | 1999-05-07 | 2003-04-29 | Scimed Life Systems, Inc. | Methods of sealing an injection site |
US6436977B1 (en) * | 1999-09-29 | 2002-08-20 | Pfizer Inc. | Dosing regimens for lasofoxifene |
US6716449B2 (en) * | 2000-02-08 | 2004-04-06 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
JP4659943B2 (ja) * | 2000-02-25 | 2011-03-30 | 帝三製薬株式会社 | 塩酸ブプレノルフィン含有貼付剤 |
US7067116B1 (en) | 2000-03-23 | 2006-06-27 | Warner-Lambert Company Llc | Fast dissolving orally consumable solid film containing a taste masking agent and pharmaceutically active agent at weight ratio of 1:3 to 3:1 |
TR200300776T2 (tr) | 2000-08-30 | 2005-10-21 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Erkeklerde cinsel organ sertleşmemesinin tedavi edilmesi ve libidonun arttırılması için yöntem. |
US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
US6682757B1 (en) * | 2000-11-16 | 2004-01-27 | Euro-Celtique, S.A. | Titratable dosage transdermal delivery system |
EP1368356A2 (en) | 2001-03-02 | 2003-12-10 | Euro-Celtique S.A. | N-but-3-enyl norbuprenorphine and its use as analgesic |
CA2441889A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Methods for increasing analgesic potency and attenuating adverse excitatory effects of bimodally-acting opioid agonists by inhibiting gm1-ganglioside |
PT1424973E (pt) * | 2001-04-23 | 2010-06-02 | Euro Celtique Sa | Sistema de eliminação para uma forma de dosagem transdérmica |
SI2316439T1 (sl) | 2001-05-01 | 2015-10-30 | Euro-Celtique S.A. | Proti zlorabi odporni transdermalni sistemi, ki vsebujejo opioid |
PT1390866E (pt) | 2001-05-22 | 2010-04-26 | Euro Celtique Sa | Recipiente e processo para distribuição de formas de dosagem transdérmicas |
KR20040007643A (ko) | 2001-06-04 | 2004-01-24 | 키네티큐 리미티드 | 패턴화 방법 |
US20030104976A1 (en) | 2001-07-23 | 2003-06-05 | Gudarz Davar | Analgesic methods using endothelin receptor ligands |
AU2002348135A1 (en) | 2001-10-31 | 2003-05-12 | Recovery Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of addiction |
AU2003224742A1 (en) | 2002-03-20 | 2003-10-08 | Euro-Celtique S.A. | Method of administering buprenorphine to treat depression |
EP1422230B1 (en) | 2002-11-25 | 2007-12-26 | Chi Mei Foundation Medical Center | Novel ester derivatives of buprenorphine and their preparation processes, and long acting analgestic pharmaceutical compositions |
AU2003297074A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-09 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine to treat pain in sickle cell crisis |
NZ539936A (en) | 2002-12-13 | 2007-06-29 | Euro Celtique Sa | Transdermal buprenorphine dosage regimen for analgesia |
WO2004103317A2 (en) * | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine dosage regimen for treatment of diarrhea |
PT1646328E (pt) | 2003-07-25 | 2007-10-24 | Euro Celtique Sa | Tratamento da abstinência de dependência. |
CA2529983C (en) | 2003-07-25 | 2010-07-20 | Bruce E. Reidenberg | Preoperative treatment of post operative pain |
AU2004266731A1 (en) | 2003-08-21 | 2005-03-03 | Transoral Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivering 5-HT agonists across the oral mucosa and methods of use thereof |
AU2006242246A1 (en) | 2005-05-03 | 2006-11-09 | Innozen, Inc. | Edible film for transmucosal delivery of nutritional supplements |
EP1968539A2 (en) | 2005-12-13 | 2008-09-17 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Abuse resistant transmucosal drug delivery device |
US8252329B2 (en) | 2007-01-05 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
EP2452683A3 (en) | 2006-06-26 | 2012-08-22 | Amgen Inc. | Methods for treating atherosclerosis |
ES2577390T3 (es) | 2006-07-21 | 2016-07-14 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Dispositivos de administración transmucosa con mayor captación |
EP1897543A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy |
HUE038022T4 (hu) | 2006-10-02 | 2023-02-28 | Spepharm Ag | Nem mukoadhezív filmdózisformák |
EP2069794A1 (en) | 2006-10-03 | 2009-06-17 | University of Southern California | Grp78 as a predictor of responsiveness to therapeutic agents |
GB2447016A (en) | 2007-03-01 | 2008-09-03 | Reckitt Benckiser Healthcare | Buprenorphine/naloxone compositions |
US20080226702A1 (en) | 2007-03-16 | 2008-09-18 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal Delivery Form Disposal Systems and Methods |
CA2728912C (en) | 2008-06-23 | 2018-04-10 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Multidirectional mucosal delivery devices and methods of use |
ES2528650T3 (es) | 2010-11-17 | 2015-02-11 | Hexal Ag | Sistema terapéutico transdérmico que comprende buprenorfina |
-
1997
- 1997-09-29 US US08/939,068 patent/US5968547A/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-02-24 PT PT98906678T patent/PT964677E/pt unknown
- 1998-02-24 EP EP05011213A patent/EP1570823B1/en not_active Revoked
- 1998-02-24 DK DK06118876.9T patent/DK1731152T3/da active
- 1998-02-24 ES ES10185240T patent/ES2387752T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 EP EP06118876.9A patent/EP1731152B1/en not_active Revoked
- 1998-02-24 CN CN98804261A patent/CN1252705A/zh active Pending
- 1998-02-24 EP EP10185241A patent/EP2301494A1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-24 HU HU0002342A patent/HU230374B1/hu unknown
- 1998-02-24 HU HUP1500370 patent/HUP1500370D0/hu unknown
- 1998-02-24 EP EP10185240A patent/EP2305194B1/en not_active Revoked
- 1998-02-24 CN CN2005101286952A patent/CN1827107B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 DE DE69835584T patent/DE69835584T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 PT PT10185240T patent/PT2305194E/pt unknown
- 1998-02-24 CZ CZ0300999A patent/CZ299414B6/cs not_active IP Right Cessation
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