MXPA99007798A

MXPA99007798A - Analgesia sostenida lograda con buprenorfina

Info

Publication number: MXPA99007798A
Application number: MXPA/A/1999/007798A
Authority: MX
Inventors: Goldenheim Paul; F Reder Robert; F Kaiko Robert
Original assignee: Euroceltique Sa
Priority date: 1997-02-24
Filing date: 1999-08-23
Publication date: 2000-02-02

Abstract

La presente invención se refiere a uso de buprenorfina en la preparación de un medicamento destinado a un método que sirve para tratar efectivamente, el dolor en seres humanos mediante la administración de la buprenorfina de una manera indicativa de lograr farmacocinéticos del primer orden durante un intervalo de dosificación inicial de 3 días de tal manera que se logre una concentración máxima en plasma de aproximadamente 20 pg/ml hasta aproximadamente 1052 pg/ml para luego mantener la administración de la buprenorfina durante un intervalo de dosificación adicional de por lo menos 2 días en una forma indicativa de lograr cinéticos del orden cero de tal manera que los pacientes experimenten una analgésica por todo el intervalo de dosificación adicional de 2 días como mínimo.

Description

ANALGESIA SOSTENIDA LOGRADA CON BUPRENORFINA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al uso de un medicamento farmacéutico para tratar pacientes que tienen dolor, con buprenorfina, substancia que logra un manejo prolongado y efectivo del dolor. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Es la intención de todas las preparaciones farmacéuticas que tienen una liberación sostenida, el proveer un periodo más prolongado de efecto farmacológico después de la administración de un fármaco de lo que se experimenta comúnmente después de la administración de preparaciones del mismo fármaco, de liberación inmediata. Tales periodos mayores de eficacia pueden proporcionar muchos beneficios terapéuticos inherentes que no se logran con preparaciones correspondientes de liberación inmediata. Los beneficios de un analgesia prolongada permitida por las preparaciones analgésicas- orales de liberación sostenida han llegado a reconocerse a nivel global y actualmente se encuentran disponibles en el mercado las preparaciones analgésicas opioides de liberación sostenida . La analgesia prolongada es particularmente deseable en pacientes que sufren de dolor moderado a severo, como en los pacientes de cáncer. Las preparaciones orales disponibles proporcionan una duración del efecto que por ejemplo se extiende por 12 horas (y en ocasiones 24 horas) de tal manera que una fármaco solamente necesita ser administrado a un paciente de 1 a 3 veces por dia. Por ejemplo, la morfina, que ha sido considerada como el prototipo de analgésico" opioide, ha sido formulada en formulaciones de liberación controlada, de tipo oral, adminis trables 2 veces al dia (por ejemplo las tabletas MS Contin®, que está disponible en el comercio de la empresa de Purdue Frederick Company) . Otra aproximación a una entrega sostenida de un agente terapéutica activo está constituido por los dispositivos de entrega transdérmica, como los parches transdérmicos. Generalmente contienen los parches transdérmicos un agente terapéuticamente activo (por ejemplo un analgésico opioide), un depósito o una matriz que contiene al opioide u otros ingredientes activos asi como un adhesivo que permite el dispositivo transdérmico se adhiera a la piel, permitiendo asi el paso del agente activo desde el dispositivo a través de la piel del paciente. Una vez que el agente activo haya penetrado la capa de la piel es absorbido el fármaco en la corriente sanguínea donde puede ejercer un efecto farmacoterapéutico deseado, como la analgesia. Se han contemplado los dispositivos de entrega transdérmica en que el ingrediente activo está constituido por un analgésico opioide. Por ejemplo una formulación transdérmica analgésica opioide disponible en el mercado es Duragesic® (disponible comercialmente de Janssen Pharmaceutical; su ingrediente activo es fentanilo) . El parche de Duragesic® según se afirma proporciona una analgesia adecuada por un lapso de 48 a 72 horas (de.2 a 3 dias) . La buprenorfina que es un opiato parcialmente sintético también ha sido contemplada para la analgesia prolongada. Aunque otros tipos de formulaciones transdérmicas analgésicas opioides han sido reportados en la literatura (como el fentanilo que se menciona arriba), los dispositivos de entrega transdérmica a base de buprenorfina son de interés particular toda vez que la buprenorfina es un analgésico opioide agonista parcial y potente con propiedades terapéuticas convenientes. Por ejemplo la buprenorfina es de 50 a 100 veces más potente que la morfina y por otra parte tiene un Índice terapéutico mucho más seguro que la morfina (vers'é Wallenstein SL, y colaboradores, Crossover Triáis in Clinical Analgesic Assays: Studies of Buprenorphine and Morphine, (Ensayos cruzados en ensay.'ßs Analgésicos Clínicos; Estudios de Buprenorfina y Morfina) , Pharmacotherapy G (5) : 225-235, 1986, material que se incorpora aqui como un documento de referencia) . Además son útiles las propiedades agonistas parciales de buprenorfina en el tratamiento de la adicción opioide. Existen varios tipos de formulaciones transdérmicas de buprenorfina reportados en la literatura. Véanse por ejemplo patentes Norteamericana No. 5,240,711 (Hule et al.), Patente Norteamericana No. 5,225, 199 (Hidaka et al.), Patente Norteamericana No. 5,069,909 (S arma et al.), Patente Norteamericana No. 4,806,341 (Chien et al.) y la Patente Norteamericana No. 5,026,556 (Drust et al.), documentos que se incorporan todos en este texto como referencias. La buprenorfina tiene una biodisponibilidad oral baja y ha sido considerada por ciertos expertos en la materia como parecida a otros narcóticos que son formadores de hábito (verse por ejemplo la Patente Norteamericana No. 5,240,711 otorgada a Hille et al.) y que inducen tolerancia a (verse por ejemplo la Patente Norteamericana No. 5,613,958 a nombre de Kochinke et al.) . Como se ha reportado en Hille et al., los expertos opinan que la forma de administración de un fármaco medicinal contribuye al riesgo de adicción y a niveles de sangre más elevados de lo necesario que se crean inmediatamente después de la administración "de un fármaco como la buprenorfina, seguida por una disminución drástica (fenómeno que en sucesión causa euforia y luego un tratamiento inefectivo del dolor) , lo cual origina que el paciente comienza anhelar la siguiente dosis (a ello se hace referencia con el término de adicción " iatrogénica" ) . En el caso de bupreno firna, Hille et al. reportaron que se considerarla la infusión continua como el método más adecuado para evitar tal adición iatrogénica mediante el suministro de niveles de sangre constantes, pero por otra parte, una infusión continua requiere de control por parte del médico y la inserción de una cánula (que puede causar una inflamación en el sitio) . Hille et al. considera que este problema es superado a raiz de su uso ' de un dispositivo de entrega transdérmica que incluye buprenorfina o una de sus sales farmacéuticamente compatibles y que libera el fármaco por un periodo de al menos 24 horas de una manera controlada y asegura que la buprenorfina en forma notable deja de descomponerse cuando se almacena el dispositivo de entrega transdérmica, y que por encima asegura que la buprenorfina in vivo penetra a través de la piel en la cantidad requerida.

Kochinke et al. describe en un dispositivo transdérmico para la administración modulada de fármacos inductores de tolerancia. Ahi se identifica la buprenorfina como un fármaco de ese carácter. El dispositivo, es diseñado para entregar el fármaco a través de la piel del paciente mediante un perfil de entrega del fármaco que consta de 3 fases. En la primera fase que comienza con la aplicación del parche y termina al cabo de 2 a 10 horas después de su aplicación, se logran los niveles en el plasma del fármaco. Esta fase es seguida por una segunda fase en la cual se mantienen los niveles de plasma terapéuticos del fármaco. La segunda fase comienza a aproximadamente 2 a 10 horas después de la aplicación del parche y termina a 8 hasta 18 horas aproximadamente después de tal aplicación del parche. En una tercera fase se mantienen niveles subterapéuticos del fármaco a través de un diseño inherente del parche y/o el retiro del mismo. La razón de tras del -perfil de entrega del fármaco de Kochinke et al. es que los niveles de sangre inicialmente altos puede ser más efectivo cuando son seguidos por un periodo de dosificación disminuida (hasta tener niveles subterapéuticos) en comparación con la situación en que se mantienen los niveles sanguíneos ya sea en un nivel más alto o más bajo (es decir subterapéuticos) por todo el lapso del periodo de administración. En virtud de este perfil modulado se dice que se puede impedir o reducir en alta medida el principio de la tolerancia al fármaco que se esté administrando. A pesar de estos adelantos en la técnica, sigue existiendo una necesidad de contar con métodos destinados a tratar pacientes con buprenorfina que proporcionen niveles analgésicos efectivos de buprenorfina por periodos prolongados de tiempo en tanto que al mismo tiempo se eliminan o se reducen a un minimo la dependencia, la tolerancia y los efectos laterales, proporcionando asi un método seguro y efectivo de manejo del .dolor. Además permanece una necesidad de tener una formulación transdérmica de un analgésico opioide, de preferencia buprenorfina que proporcione niveles analgésicos efectivos de buprenorfina por periodo de tiempo más allá de aquellos contemplados o prácticos en - la técnica anterior, eliminándose, o reduciéndose a un minimo, al mismo tiempo, la dependencia, la tolerancia y los efectos laterales, y asi se proporciona un método seguro y efectivo para el manejo del dolor. DESCRIPCIÓN DEL INVENTO Es un objeto de la presente invención proporcionar un método y una formulación farmacéutica (medicamento) que permita crear concentraciones reducidas en el plasma de buprenorfina por un periodo de tiempo prolongado de lo que era posible según los métodos de la técnica anterior, proporcionando no obstante un manejo efectivo del dolor. Es otro objeto de la presente invención proporcionar un método y una formulación farmacéutica (medicamento) para tratar pacientes que sufren dolor con buprenorfina que logre un manejo prolongado y efectivo del dolor en tanto que al mismo tiempo se ofrece la oportunidad de reducir los efectos laterales, la - dependencia y la tolerancia que puedan experimentar los pacientes cuando ellos son sometidos a un tratamiento prolongado con algún narcótico como la buprenorfina . Es aún otro objeto proporcionar un método y una formulación farmacéutica (medicamento) para el tratamiento del dolor en pacientes mediante la utilización de un dispositivo de entrega transdérmica que contiene buprenorfina en una forma apta para poner en un punto máximo el intervalo de la dosificación, es decir el intervalo durante el cual se mantiene el dispositivo de entrega transdérmica en contacto con la piel, reduciéndose a un minimo las concentraciones en el plasma en los pacientes durante el intervalo de la dosificación, y manteniéndose sorprendentemente un manejo efectivo del dolor. Otro objeto de la invención es proporcionar un método y una formulación farmacéutica (medicamento) para tratar pacientes adictos"' a los opioides . en una forma que va reduciendo gradualmente la concentración del opioide en el plasma de los pacientes en tanto que al mismo tiempo proporciona concentraciones efectivas en plasma para aquellos pacientes que deben ser desintoxicados. De acuerdo con "los' objetos anteriores y otros, se dirige la invención en parte al resultado sorprendente de que se proporciona un* manejo efectivo del dolor mediante el uso de un medicamento o de medicamentos a base de buprenorfina que proporciona una tasa virtualmente del primer orden (es decir que es indicativo de farmacocinéticos del primer orden) en cuanto al incremento de las ; concentraciones en el plasma sanguíneo de buprenorfina por un lapso de aproximadamente 3 dias (por ejemplo de 72 horas) , seguido por un periodo prolongado de al menos alrededor de 2 dias (por ejemplo 48 horas, durante el cual- las concentraciones en plasma de buprenorfina se mantiene de acuerdo con los farmacocinéticos virtualmente correspondiente al orden 0 (es decir que indican un farmacocinéticos de 0 orden) . La invención está dirigida ademas al uso de buprenorf-ina en la preparación de ün medicamento para un método para tratar efectivamente el dolor en . los seres humanos que comprende administrar buprenorfina a pacientes humanos de tal manera que se logran las siguientes concentraciones medias en plasma en un intervalo de dosificación de 72 horas : una concentración media en plasma desde 0.3 a aproximadamente 113 pg/ml a _ aproximadamente 6 horas después de la iniciación del intervalo de la dosis; una concentración media en plasma' desde aproximadamente 3 a 296 pg/ml a aproximadamente 12 horas después de iniciarse el intervalo de la dosificación; una concentración media e? plasma desde aproximadamente 11 a 644 pg/ml a aproximadamente 24 horas después de iniciarse el intervalo de la dosificación; una concentración media del plasma desde aproximadamente 13 a 630 p'g/ml a 30 horas aproximadamente después de iniciar el intervalo de la dosificación; una concentración media en plasma desde aproximadamente 15 a 715 pg/ml a aproximadamente 36 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma desde aproximadamente 20 a 984 pg/ml a aproximadamente 48 horas después de iniciarse el intervalo de la dosificación; una concentración en plasma media desde aproximadamente 21 a 914 pg/ml a aproximadamente 60 . horas después de iniciarse el intervalo de la dosificación; una concentración media en plasma desde aproximadamente 24 a 850 pg/ml a aproximadamente 72 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación; y luego administrar la buprenorfina de tal manera que se mantienen las concentraciones medias en plasma desde 19 a 850 pg/ml durante al menos el siguiente periodo de 48 horas. En ciertas formas de realización preferidas se mantiene el intervalo de dosificación por un periodo de 7 dias. La invención se refiere además al empleo de buprenorfina en la preparación de un medicamento en que queda contenida la buprenorfina en un dispositivo de entrega transdérmica y cuando se coloca en la piel de pacientes proporciona una tasa de liberación de buprenorfina por un intervalo de dosificación de 72 horas aproximadamente de manera que se logra una concentración máxima en plasma desde 20 pg/ml a 850 pg/ml aproximadamente (según los niveles de dosificación requeridos para mantener la analgesia en los pacientes en particular) , en que el medicamento al mantenerse en la piel de los pacientes por cuando menos un intervalo adicional de 24 horas proporciona concentraciones en el plasma de la buprenorfina en los pacientes por encima de las concentraciones efectivas mínimas de la buprenorfina de -tal . manera que los pacientes siguen experimentando un manejo efectivo del dolor durante el intervalo adicional de la dosi ficación . La invención está dirigida además al uso de buprenorfina en la preparación de un medicamento para un método para tratar efectivamente el dolor en seres humanos, que comprende administrar la buprenorfina transdérmicamente a pacientes humanos de tal manera- que se logran las tasas de liberación medias relativas de la siguiente manera: una tasa media relativa de liberación desde aproximadamente 3 µg/ r a aproximadamente 86 µg/hr desde la iniciación del intervalo de la dosificación hasta aproximadamente 72 horas después; y una tasa media relativa de liberación de aproximadamente 0.3 g/hr hasta aproximadamente 9 µg/hr desde aproximadamente 72 horas después de iniciarse el intervalo de dosis hasta al menos 120 horas después de iniciarse el intervalo de la dosis. En ciertas formas de ejecución preferidas, la tasa relativa media de liberación de aproximadamente 0.3 µg/hr a 9 µg/hr se mantiene desde una 72 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación hasta por lo menos 168 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación . La presente ' invención está relacionada adicionalmente al uso de buprenorfina en la preparación de un medicamento para un método para tratar efectivamente el dolor en- seres humanos que comprende administrar buprenorfina transdérmicamente a pacientes humanos de tal manera que se logra una tasa media relativa de la liberación desde aproximadamente 3 µg/hr a 86 µg/hr de buprenorfina hasta aproximadamente 72 horas después de aplicarse un dispositivo de entrega transdérmica para luego proporciona (ya sea con el mismo dispositivo de entrega transdérmica o bien al retirarse .el dispositivo . y reemplazarlo por un dispositivo de entrega transdérmica diferente) una tasa media relativa de liberación de aproximadamente ~ 0.3 µg/hr hasta aproximadamente 9 µg/hr desde' unas 72 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación hasta aproximadamente 120 horas como minimo después de iniciarse el intervalo de dosificación y de preferencia hasta al menos una 168 horas después de iniciarse este intervalo de dosificación. La invención aqui descrita contempla el uso de un medicamento transdérmico que contiene buprenorfina destinado a proporcionar una analgésica por una 72 horas y que proporciona una tasa de liberación del fármaco cuando se aplica a la piel que sigue generalmente los farmacocinéticos del primer orden durante ese periodo de 72 horas y que además comprende el aprovechamiento del hecho de que tales dispositivos de entrega transdérmica proporciona en forma tipica una baja notable en la tasa de liberación de buprenorfina al cabo de las 72 horas primeras horas y que no obstante proporcionan una liberación relativamente pequeña pero suficiente de buprenorfina para mantener la analgésica y las concentraciones en plasma deseadas en el paciente por otro periodo de al menos y de preferencia 48 horas dejando el dispositivo de entrega transdérmica en contacto con la piel del paciente por tal intervalo adicional conveniente de la dosificación que puede durar hasta de un tiempo adicional de 98 horas o más. Sorprendentemente se ha encontrado que estos dispositivos de dosificación transdérmica exhiben una liberación virtualmente equivalente al orden 0 al cabo del intervalo de dosificación inicial de 72 horas y que por lo tanto son capaces de mantener concentraciones efectivas en el plasma de la buprenorfina por un periodo mucho más largo de lo que se habia reportado anteriormente en la técnica anterior. Sin embargo, el método de acuerdo con la presente invención igualmente contempla la posibilidad de utilizar un primer dispositivo de entrega transdérmica que proporciona los deseados cinéticos virtualmente del primer orden para luego realizar el retiro del primer dispositivo de entrega transdérmica y substituirlo por un segundo dispositivo que proporciona los farmacocinéticos deseados equivalente virtualmente al orden 0 por un periodo prolongado del tiempo (por ejemplo de unas 24 horas como minimo y de preferencia de 48 horas y más preferentemente de 96 horas) . Este segundo medicamento de buprenorfina puede ser un segundo dispositivo de entrega transdérmica que suministra la tasa media relativa mencionada anteriormente de la liberación de aproximadamente 0.3 µg/hr a unos 9 µg/hr. Por otra parte el segundo medicamento de buprenorfina hasta puede utilizar un modo diferente de adminis ración, una infusión continua. La presente invención también está relacionada, en parte, al uso de buprenorfina en la preparación de un medicamento para tratar efectivamente el dolor en los pacientes que comprende aplicar a la piel de los pacientes un medicamento de entrega transdérmica que contiene buprenorfina, en que . el medicamento de entrega transdérmica suministra la buprenorfina virtualmente de acuerdo con los cinéticos del primer orden a fin de proporcionar una concentración media en plasma de 24 a 850 pg/ml aproximadamente alrededor de 3 dias después de la aplicación, manteniéndose este m dicamento transdérmico de buprenorfina en- contacto con la piel del paciente humano por unos 2 a 6 dias adicionales de tal manera que sigue recibiendo un analgesia efectiva desde la formulación transdérmica de buprenorfina. La invención está dirigida igualmente al, uso de buprenorfina en la preparación de un medicamento para tratar el dolor en pacientes humanos aplicando un medicamento de entrega transdérmica durante 3 dias, el cual contiene buprenorfina, sobre la piel del paciente para luego mantener este medicamento de entrega transdérmica en contacto con la piel por un intervalo de dosificación de 3 dias, conteniendo el medicamento de entrega transdérmica una cantidad de buprenorfina suficiente para suministrar una analgésica efectiva en el paciente durante unos 3 dias, en que se mantiene el medicamento de entrega transdérmica en contacto con la piel del paciente por al menos 2 a 6 dias adicionales, más allá del intervalo de dosificación de 3 dias. La presente invención también está relacionada, en parte, al uso de buprenorfina en la preparación de un medicamento para tratar- efectivamente el dolor en pacientes, que comprende aplicar un dispositivo de entrega transdérmica que contiene buprenorfina como el ingrediente- activo sobre la piel de pacientes que proporciona una tasa de liberación del primer orden de buprenorfina durante un intervalo de dosificación de 3 dias de tal manera que se logra una concentración máxima en plasma desde aproximadamente 20 pg/ml a 1052 pg/ml para mantener estos dispositivos de entrega transdérmica sobre la piel de los pacientes durante al menos un intervalo de dosificación adicional de 2 dias durante el cual el dispositivo de entrega transdérmica - proporciona cinéticos virtualmente iguales al orden 0 de tal manera que los pacientes experimentan una analgesia por todo el intervalo de dosificación adicional que al menos dura 2 dias . La presente invención está relacionada también, en parte, al uso de buprenorfina en la preparación de un medicamento para tratar efectivamente el dolor en pacientes que comprende aplicar dispositivos de entrega transdérmica que contienen buprenorfina, el ingrediente activo sobre la piel de los pacientes que proporcionan una indicación de liberación de los farmacocinéticos del primer orden, es decir una tasa de liberación de buprenorfina durante un primer intervalo de dosificación de 3 dias de tal manera que se logra una concentración media en el plasma desde 21 a 1052 pg/ml por alrededor de 72 horas después de aplicarse el dispositivo de entrega transdérmica;_ y mantener estos dispositivos de entrega transdérmica sobre la piel de los pacientes durante al menos un intervalo adicional de dosificación de 2 dias durante cuyo tiempo este dispositivo de entrega transdérmica proporciona una indicación de. liberación equivalente a los cinéticos de 0 orden de tal manera que se mantiene una tasa media relativa de liberación desde 0.3 µg/hr a 9 µg/hr aproximadamente durante el citado intervalo de dosificación adicional de 2 dias como minimo y los pacientes experimentan una analgesia por todo este intervalo adicional de dosificación de 2 dias como minimo. En ciertas formas de realización preferidas, la concentración media en plasma lograda por unas 72 horas después de aplicarse el dispositivo de entrega transdérmica es de 85 a 263 pg/ml aproximadamente; y la tasa de liberación med-ia relativa mantenida durante este intervalo de dosificación adicional de 2 dias como minimo es de 13 µg/hr a 21 µg/hr aproximadamente. En otras formas de realización preferidas, la concentración media en plasma lograda después de 72 horas de aplicar el dispositivo de entrega transdérmica es de 20 a 66 pg/ml aproximadamente; y la tasa de liberación relativa media mantenida durante ese intervalo de dosificación adicional de por lo menos 2 dias es de 0.3 µg/hr a 0.6 µg/hr, aproximadamente. En aún otras formas de realización preferidas, la concentración media en plasma lograda después de 72 horas de aplicar el dispositivo de entrega transdérmica es de 42 a 132 pg/ml aproximadamente; y la tasa de liberación relativa media mantenida durante dicho intervalo de dosificación adicional de 2 dias como minimo es de 0.7 µg/hr a 1 µg/hr, aproximadamente. En aún en otras formas de realización preferidas, la concentración media en plasma lograda a 72 horas después de la aplicación del dispositivo de entrega transdérmica es 169 a 526 pg/ml aproximadamente; y la tasa de liberación relativa media mantenida durante dicho intervalo de dosificación adicional de 2 dias como minimo es de 2 µg/hr a unos 4 µg/hr. En aún en otras formas de realización preferidas, la concentración media en plasma lograda en 72 horas después de aplicarse el dispositivo de entrega transdérmica es de 254 a 789 pg/ml aproximadamente y la tasa de liberación relativa media mantenida durante el intervalo de dosificación adicional de minimo 2 dias es de 4 µg/hr a 7 µg/hr en términos aproximados. En formas de realización preferidas, aún más suplementarias, la concentración media del plasma alcanzada después de 72 horas de aplicar el dispositivo de entrega transdérmica es de aproximadamente 339 a 1052 pg/ml; y la tasa de liberación relativa media mantenida durante el citado intervalo de dosificación adicional de 2 dias como minimo es de 5 µg/hr a 9 µg/hr, aproximadamente. La presente invención se refiere igualmente al uso de buprenorfina en la preparación de un medicamento para un método de tratar la adicción a opioides mediante la administración transdérmica de buprenorfina (a través de un dispositivo de entrega transdérmica de buprenorfina) a pacientes humanos que proporciona una tasa de liberación del fármaco cuando se „ aplica a la piel que generalmente sigue los farmacocinéticos del primero orden durante un periodo de 72 horas de tal manera que el adicto llega a una concentración de buprenorfina en plasma de 1000 a 10000 µg/ml aproximadamente y de preferencia de 50Q0 a 8000 µg/ml, al cabo de 72 horas de después de aplicarse un dispositivo de entrega transdérmica de buprenorfina para luego mantener este dispositivo de entrega transdérmica en contacto con J a piel del adicto de tal manera que la tasa de liberación relativa media de buprenorfina es indicativa de cinéticos de orden 0 (aproximadamente) durante un intervalo de dosificación adicional de por lo menos 48 horas a fin de proporcionar asi el efecto terapéutico deseada (es decir a desintoxicación) . En ciertas formas de realización preferidas se mantiene el dispositivo de entrega transdérmica en contacto con la piel del adicto por unos 7 dias. En tanto que el dolor crónico muchas veces se puede manejar con el uso de la combinación de analgésicos "suaves" e intervenciones no farmacológicas, ciertos pacientes seleccionados siguen experimentando un dolor inaceptablemente intenso. Algunos pacientes con dolor crónico no pueden tolerar las dosis terapéuticas de analgésicos "suaves" en tanto que otros desarrollan un dolor de tal severidad que deben considerarse los analgésicos "fuertes" para su uso subagudo o crónico. La expresión "analgésicos fuertes" abarca entre otras cosas diferentes clases de analgésicos opioides, incluyendo los agonistas parciales. El buprenorfina parenteral (un fármaco según la categoría V conforme a la ley norteamericana sobre substancias controladas "Controlled Substances Act") es el único ejemplo de un analgésico de opioide agonista parcial actualmente vendido en los Estados Unidos. Los agonistas parciales proporcionan diferentes ventajas terapéuticas en muchos pacientes al compararse con los agonistas de tipo morfina y los agonistas/antagonistas mixtos. Por ejemplo en contraste con los agonistas/antagonistas mixtos (por ejemplo pentazocina, butorfanol, nalbufina), la buprenorfina está exenta de reacciones adversas ps icatomimétieas ; en comparación con los agonistas (como por ejemplo la morfina y el fentanil), la relación de respuesta a dosis para la depresión respiratoria con buprenorfina es relativamente- baja y la "responsabilidad" de abuso de buprenorfina es menor. El nombre químico de buprenorfina es "21-ciclopropil-7- [ (S) -hidroxi-l, 2, 2-trimetilpropil] -6-14-endo-etano-6 , 7 , 8 , 14-tetrahidrooripavina . El - peso molecular de buprénorfina base es de 467.7; la fórmula empírica es C29-H41N04. La fórmula de buprenorfina se muestra abajo: La buprenorfina es un agonista parcial opioide y comparte muchas de las acciones como analgesia, de los agonistas opioides. Un "efecto tope" para la analgesia (es decir no hay analgesia adicional sin mayor dosis) se encuentra bien documentado con respecto a la buprenorfina en muchos modelos en animales. El altamente lipofilico y se disocia lentamente de los receptores de opioides. La buprenorfina se considera en la técnica como un agonista parcial en receptores opioides de tipo µ en el sistema nervioso central ("-SNC") y en los tejidos periféricos. Además se opina que la buprenorfina se enlaza con alta afinidad a los receptores µ y ki y con menor afinidad a los receptores delta. La actividad agonista intrínseca en el receptor k parece estar limitada y la mayor parte de la evidencia sugiere que la buprenorfina tiene una actividad antagonista en los receptores k. La falta del agonismo k es responsable de la libertad o extensión de buprenorfina en cuanto a los efectos disfóricos y psicotomiméticos que a menudo se observan en el caso de los fármacos agonistas/antagonistas. Otros estudios sugieren que los efectos antagonistas opioides de la buprenorfina pueden ser mediados a través de una interacción con los receptores opioides delta. Se conoce en la técnica que la buprenorfina se liga lentamente con el receptor µ, y se disocia lentamente a partir del mismo. La afinidad alta de buprenorfina ante el receptor µ y su lenta ligadura al mismo asi como su disociación poco rápida de tal receptor, según se piensa, puede ser responsable de la duración prolongada del analgesia y en parte del potencial de dependencia fisica limitada observado con este fármaco. Esta ligadura gracias a la alta afinidad también puede ser responsable del hecho de que la buprenorfina puede bloquear los efectos agonistas µ de otros opioides administrados. Al igual que otros agonistas opioides, la buprenorfina produce una analgesia relacionada con la dosis. No se ha explicado por completo el mecanismo exacto pero resulta que la analgesia es generada a partir de una alta afinidad que la buprenorfina tiene hacia los receptores opioides µ y posiblemente k en el sistema nervioso central o sea SNC. El fármaco también puede alterar eJ limite del dolor (limite de los extremos nerviosos aferentes .-a estímulos nocivos) . Sobre una base de peso, resulta que la potencia analgésica de buprenorfina parental es de 25 a 50 veces aproximadamente mayor que la de la morfina parenteral, unas 200 veces mayor que aquella de pentazocina y alrededor de 600 veces aquella de meperidina. La buprenorfina puede producir diferencias en analgesia, relacionadas con el sexo, ya que las mujeres requieren una cantidad menor del fármaco que los hombres para producir una analgesia adecuada. Para un estudio de la entrega transdérmica de buprenorfina a través de la piel de cadáver, verse Roy, Samir et al., "Transdermal Delivery of Buprenorphine Through Cadáver Skin", Journal of Pharmaceutical Sciences , volumen 83, No. 2, pp, 126-130 (1994) que se incorpora en este texto como material de referencia. Para obtener un tratado de los farmacocinéticos de la buprenorfina como consecuencia de la aplicación de un dispositivo terapéutico transdérmico insertable, verse ilding, I.R. et al., "Pharmacokinetic evaluation of transdermal buprenorphine in man", International Journal of Pharmaceutics , 132 (1996) pp . 81-87, que se incorpora en este texto como material de referencia. Para obtener un tratado de la permeación de la buprenorfina y sus alquilést eres véase Imoto et al., "Transdermal Prodrug Concepts: Permeation of Buprenorphine ' and its AlkylEsters Through Hairless Mouse Skin and Influence of Vehicles", Biol Pharm Bull . , 19 (2)263-2,67(1996), que también se incorpora aqui como material de referencia. La buprenorfina tiene una "responsabilidad" de abuso bajo en comparación con los opioides agonistas completos. Aunque es poco frecuente, por otra parte, la buprenorfina también puede producir una limitada dependencia fisica y ciertas señales y síntomas de un retiro suave pueden aparecer después de haberse descontinuado una terapia prolongada con el fármaco solo. Debido a la lente ligadura de buprenorfina con el receptor µ y lenta disociación del mismo, se prolonga la eliminación del fármaco del sistema nervioso central después de una descontinuación repentina. Por lo tanto las señales y los síntomas de un retiro agudo son menos intensos que aquellos producidos por la morfina y su apariencia se retrasa. En- paciente físicamente dependientes de los opioides, la buprenorfina produce muchos de los efectivos subjetivos y objetivos de los opioides; sin embargo, el fármaco puede no ser un sustituto satisfactorio de los agonistas opioides en todos los pacientes que dependen físicamente de los opioides. La tolerancia a la actividad agonista opioide del fármaco, según se ha reportado se reporta muy rara vez o nunca. La buprenorfina puede producir una dependencia psicológica. La buprenorfina es un agonista opioide parcial con efectos conductuales y psíquicos similares a los de la morfina. En contraste con la pentazocina, por otra parte puede decirse que la buprenorfina rara vez causa psicotomiméticos. Como en el caso de otros agonistas opioides, la buprenorfina puede producir incrementos en la presión del fluido cerebro espinal. Los farmacocinéticos de J a buprenorfina administrada parenteral y sublingualment e ya se conocen. La administración intravenosa de una sola dosis de aproximadamente 0.3 mg de buprenorfina según se ha podido demostrar, proporciona concentraciones de pico medio del fármaco en el plasma del orden de 18 ng/ml, que se presentan en 2 minutos aproximadamente; las concentraciones en el plasma bajaron a 9 y 0.4 ng/ml aproximadamente al cabo de 5 minutos y 3 horas, respectivamente. Después de una administración intramoscular de una segunda dosis de 0.3 mg, 3 horas después de la dosis intravenosa inicial, las concentraciones de pico medio de buprenorfina en el plasma del orden de 0.6 ng/ml ocurren dentro de un tiempo de 2 a 5 minutos y bajan aproximadamente 0.4 n-g/ml aproximadamente al cabo de unas 3 horas. Unos 10 minutos después de administrar, las concentraciones en el plasma de la buprenorfina son similares después de hacer una inyección intravenosa o intramoscular. Una solución parenteral de clorhidrato de buprenorfina (0.3 mg de buprenorfina/ml ) se encuentra disponible como Buprenex® (Reckitt & Colman) para una administración intramoscular e intravenosa. La dosis habitual para adultos (edad mayor de 3 años) es de 0.3 mg IM ó IV cada 6 a 8 horas según se necesite para un dolor moderado a severo. La dosis pediátrica en pacientes con edades a 2 a 12 es de 2 a 6 µg/kg del peso corporal cada 4 a 6 horas. La mayor frecuencia de administración en la población pediátrica según se cree, es provocada por un mayor despej amiento de buprenorfina en comparación con la población adulta. La duración media de la analgesia es generalmente de 6 horas después de dosis individuales intramosculares o intravenosas de 0.2 a 0.3 mg ó 2 a 4 µg/kg; por otra parte, en algunos estudios la duración media de la analgesia, según se ha reportado, variaba de 4 a 10 horas después de dosis intramosculares individuales de 0.2 a 0.6 mg y de 2 a 24 horas después de dosis intravenosas individuales de 0.3 mg ó 2 a 15 µg/kg. Para mayor referencia se señala que la concentración de pico medio de buprenorfina en plasma, con el tiempo hasta la concentración pico y la disponibilidad sistémica para una dosis sublingual única de 0.4 y 0.8 mg de buprenorfina han sido reportadas por Co an, Alan y Lewis John, ., Buprenorphine Combating Drug Abuse With a Unique Opioids , Wiley-Liss, Inc., Nueva York, pp . 137-147 (1995) que se incorpora en su totalidad en este texto como material de referencia. Para una dosis sublingual de 0.4 mg, se reportó la Cmax como de 0.50 +_ 0.06 ng/ml; el Tmax se reportó como de 210 +_ 40 minutos y una disponibilidad sistémica de 57.7% +_ 6. Para una dosis sublingual de 0.8 mg se reportó la Cmax como de 1.04 + 0.27 ng/ml; el Tmax se reportó como de 192 + 49 minutos, con una disponibilidad sistémica de 54.1% +_ 12.7. Previamente se ha reportado que un dosis analgésica sublingual usual de buprenorfina es de Q.2 a 0.4 mg cada 8 horas (véase por ejemplo Kuhlman, JJ et al. J Analyt" Toxicol 1996;20(10) . Para un parche transdérmico que podria proporcionar una tasa de entrega nominal de unos 12.5 µg/hr, el total de buprenorfina administrado en un periodo de 24 horas seria del orden de 0.3 mg y la dosis equivalente sublingual para el mismo- periodo seria de aproximadamente 0.6 mg . Para un dispositivo de entrega transdérmica (como por ej-emplo un parche transdérmico) que podria proporcionar una tasa de entrega nominal del orden 25 µg/hr, el total de buprenorfina administrado por un periodo de 24 horas serla de 0.6 mg y la dosis equivalente sublingual para el mismo periodo seria de 1.2 mg . Para un parche transdérmico que podria proporcionar una tasa de entrega nominal -.del orden de 50 µg/hr, el total de buprenorfina administrado por un periodo de 24 horas seria de 1.2 mg y la dosis equivalente sublingual para el mismo periodo seria del orden de 2.4 mg . "Se contempla que un experto con conocimientos comunes en la técnica se dará cuenta que mediante simples cálculos farmacéuticos, las dosis equivalentes para lograr la concentración en plasma de buprenorfina según la invención, aqui explicada, puede ser determinadas independientemente del modo de administración. En el presente tratado se establece la comparación entre una dosis transdérmica y una dosis sublingual . La distribución de buprenorfina en tejidos del cuerpo humano y sus fluidos no se ha caracterizado en forma perfecta. Después de una administración oral o intramoscular en ratas, se distribuye la buprenorfina en el higado, el cerebro, la. placenta y el aparato gastrointestinal; se alcanzaron las mayores concentraciones en el higado dentro de 10 ó 40 minutos después de una administración oral o intramoscular, respectivamente. La proporción de extracción hepática de buprenorfina es del orden de 1. El fármaco y sus metabolitos se distribuyen en la bilis. Después de una administración intravenosa en seres humanos, se distribuye el fármaco rápidamente en el fluido cerebro espinal ("FCE") (dentro de algunos minutos) . Las concentraciones de buprenorfina en el 'fluido cerebro espinal resulta ser de aproximadamente 15% a 25% de las concentraciones concurrentes en el plasma. La buprenorfina se liga en aproximadamente 96° a las proteinas del plasma, principalmente a las globulinas y ac y ß; no resulta que se ligue el fármaco virtualmente a la albúmina. La buprenorfina se metaboliza casi por completo en el higado, principalmente por N-desalquilación para formar norbupreriorfina (N-desalquilbuprenorfina) ; la buprenorfina y norbuprenorfina también experimentan una conjugación con el ácido glucurónico. Al igual que los metabolitos de otros agonistas opioides, la norbuprenorfina puede tener débil actividad analgésica; sin embargo, no se han realizado estudios para determinar la actividad analgésica de los metabolistos de la buprenorfina. La buprenorfina y sus metabolitos son excrecionados principalmente en las heces a trav.és de una eliminación biliar y también en la orina. La buprenorfina es excrecionada en las heces principalmente como el fármaco inalterado; pequeñas cantidades de norbuprenorfina también son excrecionadas en las heces. El fármaco y sus metabolitos, según se cree, experimentan una circulación enterohepát ica . Resulta que es excrecionada la norbuprenorfina básicamente en la orina con una tasa más lenta que el fármaco principal. El despej amiento total en plasma de buprenorfina según se ha reportado es de aproximadamente 1.25 1 por minuto en pacientes postoperativos conscientes. Los datos limitados indican que existe una considerable variabilidad interindividual en los farmacocinéticos de buprenorfina en los niños. Sin embargo parece que el despej amiento del fármaco incrementa en los niños (por ejemplo aquellos con edades de 5 a 7 años) en comparación con aquel en los adultos. El intervalo de dosificación óptimo de buprenorfina tal vez tiene que ser disminuido en pacientes pediátricos. El logro de efectivas concentraciones analgésicas por opioides en plasma en los pacientes es muy complicado e implica toda una serie de consideraciones, incluyendo las propiedades químicas y físicas inherentes del propio opioide. Otras consideraciones incluyen el metabolismo in vivo, la respuesta de cada paciente especifico y su tolerancia. Pero en términos generales existe una "concentración analgésica de efectividad minima " (CAEM) en el plasma para un opioide en particular por debajo de cuya linea no se -suministra una analgesia. Existe una relación entre los niveles de opioides en el plasma y la analgesia. Los mayores niveles en el .plasma están asociados generalmente con un mayor alivio del dolor y (posiblemente) una mayor incidencia y severidad- de los efectos laterales. En ciertas formas de realización preferidas del presente invento en que son tratados los pacientes para atender su dolor moderado hasta severo, se administra la buprenorfina en una forma tal que las siguientes concentraciones medias "en el plasma se alcanzan en un intervalo de dosificación de 72 horas; una concentración media en el plasma desde 0.3 a 113 pg/ml aproximadamente al cabo de unas,. 6. horas después de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en el plasma desde 3 hasta aproximadamente 296 pg/ml al cab¡o de-. 12 horas aproximadamente después de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma desde 7 a 644 pg/ml' después de unas 24 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de 13 hasta 753 pg/ml después del orden de 36 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de unos 16 a 984 pg/ml después de unas 48 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en-¿plasma de unos 20 a 984 pg/ml después de unas 60 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma desde aproximadamente 20 a 1052 pg/ml después de aproximadamente 72 horas de iniciarse el intervalo de dosificación. Luego se administra la buprenorfina en una forma tal que se mantengan las concentraciones medias en plasma desde 19 a 1052 pg/ml aproximadamente durante al menos el siguiente periodo de 48 horas. En otras. formas de realización preferidas. Este método comprende además mantener la dosis de buprenorfina durante el siguiente - periodo de al menos 48 horas en conformidad con cinéticos del orden 0. De preferencia se mantienen las concentraciones medias en plasma después del intervalo de dosificación de 72 horas de la siguiente manera: una concentración media en plasma desde 23 a 1052 pg/ml aproximadamente transcurridas 9:6 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de unos 23 a 1052 pg/ml"" después de unas 120 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma desde unos 22 a 970 pg/ml después de aproximadamente 144 horas de. iniciarse el intervalo de dosificación; y una concentración media en plasma desde 19 a 841 pg/ml aproximadamente después dé unas 168 horas de iniciarse el intervalo de dosificación (para un intervalo de dosificación de 7 días) . En esta forma de realización en que se utiliza un dispositivo de entrega transdérmica, se relaciona la invención además con el uso de un dispositivo de entrega transdérmica de buprenorfina que proporciona una tasa' " de liberación relativa media de aproximadamente 3 µg/hr a unos 86 µg/hr, y se mantiene este nivel de preferencia desde la iniciación del intervalo de dosificación hasta aproximadamente 72 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; y se mantiene de preferencia una tasa de liberación relativa media de 0.3 µg/hr a unos 9 µg/hr a partir de unas 72 horas de iniciarse el intervalo de dosificación hasta concluir este intervalo. Puede utilizarse cualquier modo de administración para lograr las concentraciones en plasma mencionadas anteriormente en el transcurso del tiempo. Por ejemplo se puede administrar la buprenorfina transdérmica, parenteral, sublingual, oral, bucal, rectalmente, etc. Asi con respecto a las explicaciones anteriores, los niveles en plasma descritos con respecto a los dispositivos de entrega transdérmica son aplicables a estos otros modos de administración. La bi-odisponibi lidad oral de buprenorfina es muy baja (se estima en 15%) ..-A fin de controlar mejor las concentraciones en plasma de buprenorfina dentro de las concentraciones deseadas en los métodos inventivos aqui descritos se prefiere que se administre la buprenorfina a través de un dispositivo de entrega transdérmica o por medio de una infusión continua. De preferencia ' se logra la administración de buprenorfina a través de un método seleccionado del grupo que consta de una aplicación transdérmica, una infusión continua y una mezcla de infusión transdérmica y continua. Con mayor preferencia se lleva a cabo la administración aplicando un dispositivo de entrega transdérmica a la piel de un paciente para mantener este dispositivo de- entrega transdérmica en contacto con la piel del paciente durante al menos 5 dias . En otra forma de realización preferida de la invención se administra la buprenorfina a pacientes humanos de tal manera que se logren las siguientes concentraciones medias en plasma por un intervalo de dosificación de 72 horas; una concentración media en plasma desde 1 a 28 pg/ml aproximadamente a 6 horas aproximadamente de iniciarse el intervalo de dosificación;' una concentración media en plasma desde 14 aproximadamente 72 pg/ml a unas 12 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma desde 30 a 161 pg/ml aproximadamente a unas 24 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de unos- 51 a 188 pg/ml al cabo de 36 horas aproximadamente de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de 62 a 246 pg/ml aproximadamente después de unas 48 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma desde unos 79 a 246 pg/ml después de aproximadamente 60 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de unos 85 a 263 pg/ml después de aproximadamente 72 horas de iniciarse el intervalo de dosificación. Subsiguientemente se administra la buprenorfina de una manera tal que las concentraciones medias en plasma se mantienen desde unos 77 a 263 pg/ml durante al menos el siguiente periodo de 48 horas . De preferencia se mantienen las concentraciones en plasma después del intervalo de dosificación de 72 horas de la siguiente manera. Una concentración media en plasma de unos 92 a 263 pg/ml después de aproximadamente 96 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de aproximadamente 94 a 263 pg/ml al cabo de unas 120 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de 86 a 243 pg/ml aproximadamente al cabo de unas 144 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación; y una concentración media en plasma de unos 77 a 210 pg/ml a aproximadamente 168 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación (para un intervalo de dosificación de 7 dias) . En esta forma de realización que se utiliza un dispositivo de entrega transdérmica es preferible que se mantenga una tasa de liberación relativa media desde unos 13 µg/hr a 21 µg/hr desde la iniciación del intervalo de dosificación hasta aproximadamente 72 horas después de la iniciación del intervalo de dosificación; y que se mantenga una tasa de liberación relativa media de aproximadamente 1 µg/hr a aproximadamente 2 µg/hr desde unas 72 horas de iniciarse el intervalo de dosificación hasta la conclusión del intervalo de dosificación (o sea aproximadamente 168 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación que dura siete dias) . En otra forma de realización preferida del invento se administra la buprenorfina a pacientes humanos de tal manera que las concentraciones medias siguientes en plasma se logran por un intervalo dosificador de 72 horas; una concentración media en el plasma desde aproximadamente 0.3 a 7 pg/ml " después de unas 6 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de unos 4 a 19 pg/ml después de unas 12 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de 7 a 40 pg/ml después de unas 24 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de. aproximadamente 13 a 47 pg/ml al cabo de 36 horas de iniciarse él intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de 16 a 62 pg/ml aproximadamente al cabo de unas 48 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma desde 20 a 62 pg/ml aproximadamente después de unas 60 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma del orden de 20 a 66 pg/ml al cabo de unas 72 horas de iniciarse el intervalo de dosificación. Luego se administra la buprenorfina de una manera tal que las concentraciones medias en plasma se mantengan entre 19 y 66 pg/ml durante el siguiente periodo de por' lo m-enos 48 horas. De preferencia se administra la buprenorfina de tal manera que se mantenga la concentracionis medias en plasma de. la siguiente manera: una concentración media en plasma desde 23 a 66 pg/ml aproximadamente al 'cabo de unas 96 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma desde" 23. a 66 pg/ml al cabo de unas 120 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma desde 22 a 61 pg/ml aproximadamente al cabo de unas 144 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; y una concentración media en plasma desde 19 a 53 pg/ml aproximadamente al cabo de unas 168 horas de iniciarse el intervalo de dosificación (para un periodo de dosificación de 7 dias) . En esta forma de realización en que se utiliza un dispositivo de entrega transdérmica, se refiere la invención además al uso de un dispositivo de entrega transdérmica de buprenorfina que proporciona una tasa de liberación relativa media desde aproximadamente 3 µg/hr a 5 µg/hr desde la iniciación del intervalo de dosificación hasta unas 72 horas después de iniciarse este intervalo; y una tasa de liberación relativa media del orden de 0.3 µg/hr a 0.6 µg/hr desde aproximadamente 72 horas de iniciarse el intervalo de dosificación hasta terminar este intervalo (por ejemplo unas 168 horas después de iniciarse un intervalo de dosificación de siete dias) . En otra forma de realización preferida del invento se administra la buprenorfina a pacientes humanos en una forma tal que se logran las siguientes concentraciones medias en plasma durante un intervalo de dosificación de 72 horas: una concentración media en pla's a de 0.7 a 14 pg/ml al cabo de 6 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración-, mßdia en plasma de 7 a 37 pg/ml al cabo de 1J2 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una -concentración media en plasma de 15 a 80 pg/ml aproximadamente al cabo de unas 24 horas de iniciarse el Intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de .25 a 94 pg/ml aproximadamente al cabo de unas 36 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de 31 a 124 pg/ml aproximadamente al cabo de unas 48 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de 40 a 123 pg/ml aproximadamente al cabo de unas 60 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de 31 a 124 pg/ml aproximadamente al cabo de unas 48 .horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración' media en plasma de 40 a 123 pg/ml aproximadamente al cabo de unas 60 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de 42 a 132 pg/ml al cabo de unas 72 horas de iniciarse el intervalo de dosificación. Luego se administra la buprenorfina en una forma tal que se mantengan las concentración medias en plasma desde unos 38 a 132 pg/ml durante al menos el siguiente periodo de 48 horas. De preferencia se administra la buprenorfina adicionalmente de tal manera que se mantengan las concentraciones medias en plasma de la siguiente manera: una concentración media en plasma desde 46 a 132 pg/ml aproximadamente al cabo de unas 96 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de unos 47 a 132 pg/ml al cabo de unas 120 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de aproximadamente 43 a 121 pg/ml al cabo de 144 horas aproximadamente de iniciarse el intervalo de dosificación; y una concentración media en plasma desde 38 ' a 105 pg/ml aproximadamente al cabo de unas 168 horas de iniciarse el intervalo de dosificación (para un intervalo de dosificación de 7 dias) . En esta forma de realización se utiliza un dispositivo de entrega transdérmica, se refiere la invención además al empleo de un dispositivo de entrega transdérmica de buprenorfina que proporciona una tasa de liberación relativa-- media de aproximadamente 6 µg/hr a 11 µg/hr desde la iniciación del intervalo de dosificación hasta unas 72 horas después de -iniciarse tal intervalo; y una tasa de liberación relativa media de aproximadamente 0.7 µg/hr a 1 µg/hr se mantiene desde unas 72 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación hasta concluir dicho intervalo (por ejemplo alrededor de 168 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación de s iete dias ) . En otra forma de realización preferida del invento se administra la buprenorfina a pacientes humanos de tal manera que se logran las sigui ntes concentración medias en plasma por un intervalo de dosificación de 72 horas: una concentración media en plasma desde 3 a 57 pg/ml aproximadamente al cabo de unas 6 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de unos 28 a 148 pg/ml al cabo de aproximadamente 2 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de unos 59 a 322 pg/ml aproximadamente 24 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma desde unos 102 a 377 pg/ml hasta aproximadamente 36 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma desde unos 124 a 492 pg/ml al cabo de unas 48 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media desde aproximadamente 159 a 492 pg/ml al cabo de unas 60 horas de- iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de unos 169 a 526 pg/ml al cabo de unas 72 horas de iniciarse el intervalo de dosificación. Después se administra la buprenorfina de tal manera que las concentraciones medias en plasma se mantengan entre unos 153 a 526 pg/ml al menos durante el siguiente periodo de 48 horas. De preferencia se administra la buprenorfina de tal manera que las concentraciones medias en plasma se mantengan de la siguientes manera: una concentración media desde unos 184 a 526 pg/ml al cabo de unas 96 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma desde unos 187 a 526 pg/ml al cabo de unas 120 después de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma desde 173 a 485 pg/ml aproximadamente al cabo de unas 144 horas después de iniciarse el intervalo de la dosificación; una concentración media en plasma de unos 153 a 420 pg/ml al cabo de unas 168 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación (por un tiempo de dosificación de 7 dias) . En es,ta forma de realización en que se utilizó un dispositivo de entrega transdérmica, se relaciona la invención además con el uso de un dispositivo de entrega transdérmica de buprenorfina que proporciona una tasa de liberación relativa media de unos 26 µg/hr a 43 µg/hr desde la iniciación del intervalo de dosificación hasta aproximadamente 72 horas después de comenzar el intervalo de dosificación; y una tasa de liberación relativa media de unos 2 µg/hr a 4 µg/hr se mantiene desde unas 72 horas de iniciarse el intervalo de dosificación hasta la finalización de este intervalo (por ejemplo alrededor de 168 horas de iniciarse el intervalo de dosificación de siete dias) . En otra forma de realización preferida de la invención se administra la buprenorfina a pacientes humanos que se logren las siguientes concen-traciones medias en el plasma por un intervalo de dosificación de 72 horas; una concentración media en plasma desde 4 a 85 pg/ml aproximadamente al cabo de unas 6 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma desde 42 a 222 pg/ml aproximadamente al cabo de unas 12 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma desde 89 a 483 pg/ml aproximadamente al cabo de unas 24 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma desde unos 152 a 565 pg/ml al cabo de unas 36 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma desde unos 186 a 738 pg/ml a unas 48 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de unos 238 a 738 pg/ml al cabo de 60 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma desde unos 254 a 789 pg/ml aproximadamente 72 horas de iniciarse el intervalo de dosificación. Después se administra la buprenorfina de tal manera que las concentraciones medias en plasma se mantengan entre 230 y 789 pg/ml aproximadamente al menos durante el siguiente periodo de 48 horas. De preferencia se administra la buprenorfina de tal manera que se mantengan las concentraciones medias en plasma de la siguiente manera: una concentración media en plasma desde unos 276 a 789 pg/ml al cabo de unas 96 horas de. iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma desde unos 281 a 789 pg/ml al cabo de unas 120 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de unos 259 a 727 pg/ml al cabo de unas 144 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma; desde unos 230 a 630 pg/ml al cabo de unas 168 horas de iniciarse el intervalo de dosificación (durante un intervalo de dosificación de 7 dias) . En esta forma de realización en que se utiliza un dispositivo de entrega transdérmica, la invención se refiere además al uso de un dispositivo de entrega transdérmica de buprenorfina que proporciona una tasa de liberación relativa media desde aproximadamente 38 µg/hr a 64 µg/hr desde la iniciación del intervalo de dosificación hasta alrededor de 72 horas después de comenzar el intervalo; y una tasa de liberación relativa media de aproximadamente 4 µg/hr a 7 µg/hr se mantenga desde unas 72 horas de iniciarse el intervalo de dosificación hasta el fin de este intervalo (por ejemplo unas 168 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación de siete dias) . En otra forma de realización preferida de la invención se administra la buprenorfina a pacientes humanos de tal manera que se logren las siguientes concentraciones medias en plasma durante un intervalo de dosificación de 72 horas: una concentración media en plasma desde unos 5. a 113 pg/pTT al cabo de unas 6 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de 55 a 296 pg/ml aproximadamente al cabo de unas- 2 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma desde aproximadamente 118 a 644 pg/ml al cabo de unas 24 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma desde aproximadamente 203 a 753 pg/ml al cabo de unas 36 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de unos 247 a 984 pg/ml al cabo de unas 48 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de unos 317 a 984 pg/ml al cabo de unas 60 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma desde unos 339 a 1052 pg/ml al cabo de unas 72 horas de iniciarse el intervalo de dosificación. Luego se administra la buprenorfina de tal manera que se mantengan las concentraciones medias en plasma durante unos 306 a 1052 pg/ml al menos durante el siguiente periodo de 48 horas. De preferencia se administra la buprenorfina de tal manera que se mantengan las concentraciones medias en plasma de la siguiente manera: una concentración media en plasma desde 369 a 1052 pg/ml aproximadamente al cabo de unas 96 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de unos 374 a 1052 pg/ml al cabo de unas 120 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma desde unos 346 a 970 pg/ml al cabo de unas 144 horas de iniciarse el intervalo ' de dosificación; una concentración media en plasma de unos 306 a 841 pg/ml al cabo d'e 168 horas aproximadamente de iniciarse el intervalo de dosificación (para un intervalo de dosificación de siete dias) . En esta forma de realización en que se utiliza un dispositivo de entrega transdérmica se refiere la invención además al uso de un dispositivo de entrega transdérmica de buprenorfina que proporciona una tasa de liberación relativa media desde unos 151 µg/hr a 86 µg/hr desde el principio del intervalo de dosificación hasta unas 72 horas después de iniciarse este intervalo; y una tasa de liberación media del orden de 5 µg/hr a 9 µg/hr se mantenga durante unas 72 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación hasta el fin de este intervalo, por ejemplo de unas 168 horas después de iniciarse un intervalo de dosificación de siete dias (por ejemplo alrededor d-e 168 horas después de iniciarse un intervalo de dosificación de siete dias) . En otras formas de ejecución de la invención comprende el método la administración de buprenorfina transdérmicamente a pacientes humanos de acuerdo con tasas de liberación relativa muy diferentes durante la primera porción de 3 dias del intervalo de dosificación (lo cual indica una liberación virtualmente del primer orden) en tanto que la otra porción suplementaria de 2 dias como minimo del intervalo de dosificación (que indica una liberación correspondiente a un orden 0) se observa de tal manera que se logren tasas de liberación relativas medias durante este intervalo de dosificación de la siguiente manera: una tasa de liberación relativa media desde aproximadamente 3 µg/hr a 86 µg/hr desde el principio del intervalo de dosificación hasta unas 72 horas después de iniciarse este intervalo; y una tasa de liberación relativa media de aproximadamente 0.3 µg/hr a unos 9 µg/hr desde unas 72 horas de iniciarse el intervalo de dosificación hasta el fin de este intervalo (por ejemplo unas 168 horas después de la iniciación de un intervalo de dosificación de 7 dias) . En una forma de realización preferida, las tasas de liberación relativas medias logradas durante el intervalo de dosificación son las siguientes: una tasa de liberación relativa media de unos 3 µg/hr a 5 µg/hr desde el principio del intervalo de dosificación hasta unas 72 horas después de iniciarse este intervalo; y una tasa de liberación relativa media de aproximadamente 0.3 µg/hr a 0.6 µg/hr desde unas 72 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación hasta el fin del mismo (por e-jemplo- alrededor de 168 horas después de iniciarse un intervalo de dosificación de siete dias) . ** " En otra forma de realización preferida, las tasas de liberación. relativa medias logradas durante el intervalo de dosificación son las siguientes: una tasa de liberación relativa media desde unos 6 µg/hr a 11 µg/hr desde el principio del intervalo de dosificación hasta alrededor de 72 horas después de comenzar el intervalo; y una tasa de liberación relativa media de aproximadamente 0.7 µg/hr a 1 µg/hr desde unas 72 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación,, has ta el fin del mismo (por ejemplo alrededor de 168 horas después de iniciarse un intervalo de dosificación de siete dias ) . En otra forma de realización preferida, las tasas de liberación relativas medias logradas durante el intervalo de dosificación son las siguientes: una tasa de liberación- relativa media desde unos 13 µg/hr hasta aproximadamente 21 µg/hr desde el principio del intervalo de dosificación hasta unas 72 horas después de comenzar dicho intervalo, y una tasa de liberación relativa media de aproximadamente de 1 µg/hr a 2 µg/hr desde unas 72 horas de iniciarse el intervalo de dosificación hasta el fin del mismo (por ejemplo alrededor de 168 horas de iniciarse un intervalo de dosificación de siete dias) . En aún otra forma de realización preferida, las tasas de liberación relativas medias logradas durante el intervalo de dosificación son las siguientes: una tasa de liberación relativa media desde aproximadamente 26 µg/hr a 43 µg/hr desde el principio del intervalo de dosificación hasta aproximadamente 72 horas después de iniciarse este intervalo; y una tasa de liberación relativa media de aproximadamente 3 µg/hr a 4 µg/hr desde unas 72 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación hasta el fin del mismo (por ejemplo alrededor de 168 después de iniciarse un intervalo de dosificación de siete dias) . En aún otra forma de realización preferida, las tasas de liberación relativas medias logradas durante el intervalo de dosificación son las siguientes: una tasa de liberación relativa media desde unos 39 µg/hr a 64 µg/hr desde el principio del intervalo de dosificación hasta alrededor de 72 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación; y una tasa de liberación relativa media de aproximadamente 4 µg/hr a 7 µg/hr desde unas 72 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación hasta el fin de dicho intervalo (por ejemplo alrededor de 168 horas después de iniciarse un intervalo de dosificación de siete dias) . En aún otra forma e realización preferida, las tasas de liberación relativas medias logradas durante el intervalo de dosificación son las siguientes: una tasa de liberación relativa media desde aproximadamente 51 µg/hr a 86 µg/hr desde el principio del intervalo de dosificación hasta unas 72 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación; y una tasa de liberación relativa media de aproximadamente 5 µg/hr a 9 µg/hr desde aproximadamente 72 horas de iniciarse el intervalo de dosificación hasta el fin del mismo (por ejemplo alrededor de 168 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación) . El método de acuerdo con la presente invención puede alcanzarse por cualquier modo de administración útil para la buprenorfina, conocido entre los expertos en la materia. Sin embargo ciertos modos de administración son más prácticos que otros. De preferencia el modo de administración es mediante una infusión continua, a través de la mucosa oral o de manera más preferente, por la via transdérmica. En las formas de realización según el invento en que se logran las concentraciones en plasma aqui descritas por la infusión intravenosa, el patrón de las concentraciones del plasma que se observa en el transcurso del tiempo en esta invención se puede lograr mediante el uso de la forma parenteral inyectable por ejemplo de clorhidrato de buprenorfina diluido eficazmente en una solución de infusión intravenosa. La tasa de infusión se' controlarla mediante una bomba de infusión programable a fin de proporcionar el perfil deseado en el plasma. En las formas de realización preferidas de acuerdo con la invención, el modo de administración de buprenorfina es transdérmica. La entrega transdér-mica de agentes activos se miden en términos "tasa de liberación relativa" o "flujo", es decir la tasa de penetración del agente activo a través de la piel de una persona. El flujo por la piel puede determinarse en términos generales a partir de la siguiente ecuación. dM/dt=J=P"c en la cual J es el flujo de la piel, P .es el coeficiente de permeabilidad y C es el gradiente de concentración a través de la membrana que se supone es igual que la concentración del donador. M representa la cantidad acumulativa de fármaco que entra en la torrente sanguínea. Las variables dM y dt representan el cambio en la cantidad acumulativa de fármaco que entra en la torrente sanguin,ea y el cambio en el tiempo, respectivamente. Queda bien entendido en la técnica de los dispositivos de entrega transdérmica que con el propósito de mantener una tasa de flujo deseada para un periodo de dosificación conveniente es necesario incluir un exceso de agente activo en el dispositivo de entrega transdérmica por una cantidad que es virtualmente mayor que aquella cantidad que debe ser entrega al paciente en el transcurso del periodo deseado. Por ejemplo para mantener la tasa de flujo deseada por un periodo de 3 dias se considera necesario incluir una cantidad mucho mayor de 100% de una dosis correspondiente a 3 dias de un agente activo en un dispositivo de entrega transdérmica. Este exceso es necesario para crear un gradiente de concentración mediante el cual va migrando el agente activo a través de las capas del dispositivo de entrega transdérmica al sitio deseado en la piel de un paciente. El resto del agente activo permanece dentro del dispositivo de entrega transdérmica. Solamente es aquella porción del agente activo que sale por el dispositivo de entrega transdérmica y que se pone a disposición para ser absorbida en la piel. La cantidad total de agente activo absorbida en a torrente sanguínea del paciente es menor a la cantidad total ¡disponible. La cantidad del' exceso que debe incluirse en un dispositivo de entrega transdérmica depende de estos factores y otros más que son conocidos por el experto en la materia. Se ha encontrado sorprendentemente que es posible tratar el dolor de acuerdo con la presente invención mediante el suministro de un dispositivo de entrega transdérmica que contiene una cantidad suficiente de opioide, por ejemplo buprenorfina, a fin de suministrar una tasa de liberación relativa deseada hasta por 3 dias y después de una sola administración (aplicación) de la forma de dosificación transdérmica, se deja la forma de dosificación sobre la piel por un periodo de aproximadamente 5 a 8 dias lo cual genera un mantenimiento del flujo por un periodo prolongado, manteniéndose asi durante este periodo prolongado niveles efectivos de la sangre y un manejo adecuado del dolor. De preferencia se mantiene el flujo deseado al menos durante 5 dias y de preferencia por un minimo de 8 dias una vez aplicado el dispositivo de entrega transdérmica. Si se retira el dispositivo de entrega transdérmica 3 dias después de su administración, no queda la analgesia por poco tiempo después de su retiro (el resto del tiempo durante el cual se provee la analgésica depende de la cantidad de fármaco en un depósito de piel en el sitio de la aplicación del dispositivo de entrega transdérmica) . Sin embargo, es sorprendente si el mismo dispositivo de entrega transdérmica se mantiene en contacto con la piel por un periodo de 5 a 8 dias, se mantiene la analgesia durante el periodo de contacto prolongado, sin embargo, el paciente sigue experimentando una analgesia. En otras palabras, la inclusión del exceso mencionado anteriormente de buprenorfma proporciona una analgesia al menos durante el doble del tiempo correspondiente al intervalo esperado de 3 dias de dosificación. Puede utilizarse cualquier tipo de dispositivo de entrega transdérmica de acuerdo con los métodos de la presente invención siempre y cuando se logren las respuestas- farmacocinéticas y farmacodinámicas deseadas al menos durante 3 dias, por ejemplo por un periodo de 5 a 8 dias aproximadamente. Los dispositivos de entrega transdérmicas de preferencia incluyen por ejemplo los parches transdérmicos, los emplastes transdérmicos, discos transdérmicos, dispositivos transdérmicos iontoforéticos y similares. Con respecto a las formas de realización según este invento en que se entrega la buprenorfina a través de un dispositivo de entrega transdérmica queda contemplado por ejemplo que queda contenido desde un 68% hasta un 95% de la buprenorfina dentro del dispositivo de entrega transdérmica al final del intervalo de dosificación. Con respecto a las formas de realización según el presente invento en que se entrega la buprenorfina a través de un dispositivo de entrega transdérmica queda contemplado que el tiempo Tmax ocurre desde 3 a 5 dias aproximadamente una vez aplicado el citado dispositivo de entrega transdérmica. Los dispositivos de entrega transdérmica utilizados de acuerdo con la presente invención incluyen de preferencia' una capa de respaldo hecha de un material farmacéuticamente aceptable que sea impermeable a buprenorfina. Esta capa de respaldo sirve de preferencia como cubierta protectora para el agente activo, por ejemplo la buprenorfina y también puede proporcionar una función de soporte. Ejemplos de materiales adecuados para hacer la capa de respaldo son películas de polietileno, polipropileno, cloruro de polivinilo, poliuretano, poliésteres como poli (etilen ftalato), películas de metal, laminados de pelicula metálica de tales películas de polimero adecuadas, telas de material textil si los componentes del depósito no pueden penetrar en la tela debido a su propiedades físicas y similares, todos ellos de densidad alta y baja. De preferencia los materiales utilizados para la capa de respaldo son laminados de tales películas de polimero con una pelicula metálica como por ejemplo una pelicula de aluminio. La capa de respaldo puede ser de cualquier espesor adecuado que proporcione las funciones deseadas de protección y de soporte. Un espesor adecuado será de 10 a 200 µ aproximadamente. Los materiales y los espesores convenientes se sugerirán a los expertos en la materia. En ciertas formas de realización preferidas, los dispositivos de entrega transdérmica utilizados en conformidad con la invención contienen una capa de matriz de polimero. Generalmente los polímeros utilizados para formar la matriz polimérica biológicamente aceptables son aquellos capaces de formar paredes delgadas o recubrimiento a través de los cuales puede pasar el producto farmacéutico con una tasa controlada. Una lista sin carácter limitativo de materiales ej emplificativos para su inclusión en la matriz de polimero incluye polietileno, polipropileno, copolimeros de etileno/propileno, copolimeros de etil eno/etilacrilato , copolimeros de etilenvinilo y acetato, siliconas, hule, homopoiimeros , copolimeros o polímeros en bloques de tipo sintético, parecidos al hule, esteres poliacrilicos y sus copolimeros, poliuretanos, poliisobutileno,' polietileno clorado, polivinil cloruro, copolimero de cloruro de vinilo y acetato de vinilo, el polimero de polimetacrilato (hidrogel), cloruro de polivinilideno, poli (etilen-tereftalato) el copolimero de etileno y alcohol vinilico, copolimero de etileno y viniloxietanol, siliconas que incluyen copolimeros de siliconas como los copolimeros de polisiloxano y polimetacrilato, los polímeros de celulosa (por ejemplo la etilcelulosa y los esteres de celulosa), los policarbonatos, el poli tet raf luoretileno asi como sus mezclas. Los materiales preferidos para su inclusión en la capa de la matriz de polimero son los elastómeros de silicona de estructuras generales a base de polidimeti Isi loxano (por ejemplo los polímeros de silicona) . Los polímeros de silicona preferidos se entrelazan y ellos son farmacéuticamente aceptables. Otros materiales preferidos para su inclusión en la capa de la matriz de polimero incluyen: los polímeros de silicona que son copolimeros entrelazables que poseen unidades de dimetil y/o dimetilvinil siloxano que pueden ser entrelazadas con el uso de un catalizador de peróxido adecuado. Igualmente son preferidos aquellos polímeros que constan de copolimeros de bloques basados en estireno y 1,3-dienos (particularmente los copolimeros en forma de bloques de tipo lineal de estireno e isopreno, procedentes de aquellos copolimeros en bloque de estireno y butaeno) , los poliisobutilenos, los polímeros basados en acrilato y/o metacrilato. La capa de la matriz de polimero opcionalmente puede incluir un agente entrelazador farmacéuticamente aceptable. Los agentes entrelazados adecuados incluyen por ejemplo el tetrapropoxi-silano . Los dispositivos de entrega transdérmica preferidos utilizados de acuerdo con los métodos de la presente invención incluyen una capa adhesiva para fijar la forma de dosificación a la piel del paciente por un periodo conveniente de administración, por ejemplo de unos 5 a 8 dias. Si la capa adhesiva de la forma de dosificación falla en proveer una adhesión durante el periodo de tiempo deseado, es posible mantener el contacto entre la forma de dosificación y la piel fijando por ejemplo la forma de dosificación a la piel del paciente con una cinta adhesiva, por ejemplo una cinta quirúrgica. No es critico para los fines de la presente invención, la circunstancia de 'si la adhesión de la forma de dosificación a la piel del paciente se logra exclusivamente mediante la capa adhesiva de la forma de dosificación o bien en relación con alguna fuente de adhesiva periférico como una cinta quirúrgica, siempre y cuando quede adherida la forma de dosificación a la piel del paciente durante el periodo de administración requerido. La capa de adhesivo incluye de preferencia el empleo de cualquier adhesivo conocido en la técnica que sea compatible farmacéuticamente con la forma de dosificación y que de preferencia de tipo hipoalergénico, como los polímeros adhesivos de poliacrilico, los copolimeros de acrilato (por ejemplo el poliacrilato) y los polímeros de adhesivo a base de poliisobutileno. En otras formas de realización preferidas del invento el adhesivo es un adhesivo de contacto sensible a presión, que de preferencia será hipoalergénico. Los ,_ dispositivos de entrega transdérmica utilizados en conformidad con la presente invención opcionalmente pueden incluir un agente que mejora la permeación. Los agentes mejoradores de permeación son compuestos que promueven la penetración y/o la absorción de la buprenorfina en la torrente sanguínea del paciente. • Una lista sin carácter limitativo de agentes que mejoran la permeación incluye los glicoles de polietileno, los agentes tensioactivos y similares . Como alternativa puede mejorarse la permeación de buprenorfiná mediante la oclusión de la forma de dosificación una vez aplicada al sitio deseado en la paciente por ejemplo con alguna venda oclusiva. La permeación también puede ser mejorada mediante el retiro del cabello o vello del sitio de aplicación por ejemplo mediante engrapado, rasurado o uso de un agente depilador. Otro mejorador de la permeación es el calor.

Se cree que puede inducirse una mejoría térmica entre otras cosas con el uso de alguna forma de calor de irradiación como por ejemplo una lámpara infrarroja sobre el sitio de aplicación, una vez aplicada la forma de dosificación transdérmica. Otro medio para mejorar la permeación de buprenorfina es el uso de un agente iontoforético, posibilidades que también quedan contempladas dentro del alcance de la presente invención . Un dispositivo de entrega transdérmica preferido que puede utilizarse de acuerdo con la presente invención incluye una capa de respaldo no permeable que por ejemplo se fabrica de poliéster; también una capa de adhesivo que se fabrica por ejemplo de un poliacrilato y también una matriz que contiene buprenorfina y otros auxiliares farmacéuticos convenientes como por ejemplo reblandecedores, mejoradores de la permeabilidad, agentes de viscosidad y similares . El agente activo puede ser incluido en el dispositivo en un depósito de fármaco, matriz de fármaco o capa adhesivo con fármaco. De preferencia el agente activo es buprenorfina o bien una sal suya farmacéuticamente aceptable. Ciertos dispositivos preferidos de entrega transdérmica incluyen también un agente reblandecedor. Los agentes reblandecedores adecuados incluyen los alcoholes superiores como dodecanol, undecanol, octanol, esteres de ácidos carboxilicos, en que el componente de alcohol también puede ser un alcohol polietoxilado, los diésteres de los ácidos dicarboxilicos, como el di-n-butiladlapato, asi como los triglicéridos, particularmente los triglicéridos de cadena media de los ácidos caprilicos y cápricos o el aceite de coco, materiales que todos han probado ser particularmente eficaces. Otros ejemplos de reblandecedores adecuados son los alcoholes multivalentes, por ejemplo el ácido levulinico, los ácidos caprilicos, el glicerol y el 1 , 2-propanodiol que también pueden ser eterificados con glicoles de polietileno . Un solvente de buprenorfina también puede ser incluido en los dispositivos de entrega transdérmica de acuerdo con la presente invención. De preferencia los solventes disuelven a la buprenorfina en un grado suficiente para evitar asi una formación completa de sal. Una lista sin carácter limitativo de solventes adecuados incluyen aquellos que contiene por lo menos un grupo ácido. Particularmente adecuados son los monoésteres de los ácidos dicarboxilicos como el monomet ilglutarato y el monomet iladipato . Otros compuestos farmacéuticamente aceptables que pueden ser incluidos en el depósito o en la matriz incluyen: solventes, por ejemplo alcoholes como isopropanol; agentes que mejoran la permeación como aquellos descritos arriba; y los agentes de viscosidad, como los derivados de celulosa, gomas naturales o sintéticas como la goma guar y similares. En las formas de realización preferidas el dispositivo de entrega transdérmica incluye una capa protectora retirable. Esta capa protectora retirable se retira antes de aplicar y consta de los materiales utilizados para la producción de la capa de respaldo descrita arriba siempre y cuando se hagan retirables, por ejemplo, mediante un tratamiento con silicona. Otras capas protectoras retirables por ejemplo son poli tetra- fluoroeti leño, papel tratado, alófano, cloruro de polivinilo y similares. Generalmente se coloca la capa protectora retirable en contacto con la capa adhesiva para proporcionar un auxiliar conveniente de mantener la integridad de la capa de adhesivo hasta el momento de aplicación deseado. La composición de los dispositivos de entrega transdérmica utilizados en conformidad con la invención y el tipo de sistema o dispositivo utilizado no se consideran críticos para la invención siempre y cuando que el dispositivo entregue el agente activo, por ejemplo la buprenorfina durante el tiempo deseado y con la tasa de flujo conveniente y/o con la tasa de entrega deseada de la forma de dosificación transdérmica. Ciertos dispositivos de entrega transdérmica preferidos para utilizarse de acuerdo con la presente invención se describen en la patente Norteamericana No. 5,240,711 (a nombre de Hille et al., asignada a LTS Lohmann Therapie-Sys teme GmbH & Co . ) , material que se incorpora aqui como de referencia. Tales dispositivos de entrega transdérmica de buprenorfina pueden constar de un compuesto laminado que tiene una capa de respaldo impermeable que contiene buprenorfina y opcionalmente un mejorador de la permeación combinado con un adhesivo sensible a presión. Una forma de dosificación transdérmica preferida"* de acuerdo con la patente '711 incluye: (i) una capa de respaldo de poliéster que es impermeable a buprenorfina; (ii) una capa de adhesivo de poliacrilato; (iii) una capa de poliéster separadora; (iv) una matriz que contiene buprenorfina, un solvente para la buprenorfina, un reblandecedor y un adhesivo de poliacrilato. El solvente de buprenorfina puede estar presente o no en la formulación final. El dispositivo de entrega transdérmica aqui descrito incluye una capa de respaldo que es impermeable a la substancia activa, una capa de depósito de adhesivo sensible a presión y opcionalmente una capa protectora retirable. De preferencia incluye la capa de depósito alrededor de 10 a 95% en peso de material polimérico, alrededor de '0.1 a 40% en peso de reblandecedor y alrededor de 0.1 a 30% en peso de buprenorfina. Un solvente para la base de buprenorfina o su sal farmacéuticamente aceptable puede ser incluido en una cantidad de aproximadamente de 0.1 a 30% en peso. En una forma de realización preferida se prepara el dispositivo de entrega transdérmica de acuerdo con el ejemplo 1 adjunto al presente. En este ejemplo el dispositivo de entrega transdérmica se habla preparado según el texto de la solicitud de patente Internacional No. WO 96/19975, (Hille et al., asignado a nombre de LTS Lohmann Therapie-S ys teme GMBH) , que se incorpora aqui como material de referencia. En este dispositivo, aparato de entrega transdérmica de buprenorfina contiene substancias auxiliares que promueven la resorción. La substancia auxiliar que promueve la resorción forma una masa subenfriado. El dispositivo de entrega contiene 10% de buprenorfina base, 10 a 15% de ácido (como ácido levunilico), alrededor de 10% de reblandecedor (como oleioleato); 55% a 1 Z de poliacrilato y 0 a 10 r-- de polivinilpirrolidona (PVP) . En las formas de realización del presente invento en que las concentraciones en plasma de buprenorfina aqui descritas se logran a través del uso de un dispositivo de entrega transdérmica preparada según la patente Internacional WO 96/19975 queda contemplado por ejemplo que la tasa de entrega nominal de buprenorfina de tales parches será por ejemplo de aproximadamente 12.5 a 100 µg/hr. En ciertas formas de realización preferidas a fin de lograr una tasa de entrega nominal de 12.5 µg/hr, el total de buprenorfina incluido en el parche transdérmico es del orden de 5 mg, el área de superficie activa es de 6.25 cm2 y el tamaño del parche puede ser por ejemplo del orden de 19.4 cm2. En ciertas formas de realización preferidas, a fin de alcanzar una tasa de entrega nominal de 25 µg/hr al total de buprenorfina incluido en el parche transdérmico es del orden de 10 mg, el área de superficie activa es de 12.5 cm2 aproximadamente y el tamaño del parche puede ser del orden de 30.6 cm2. En ciertas formas de realización preferida, para lograr una tasa de entrega nominal de 50 µg/hr, el total de la buprenorfina incluido en el parche transdérmico es del orden de 20 g, el área de superficie activa del orden de 25 cm_ y el tamaño del parche puede ser de aproximadamente 51.8 cr. En ciertas formas de realización preferidas a fin de lograr una tasa de entrega nominal de 75 µg/hr, el total de buprenorfina incluido en el parche transdérmico es del orden de 30 mg, el área de superficie activa es de aproximadamente 37.5 cm' y el tamaño del parche puede ser por ejemplo de 69.8 cm2. En ciertas formas de realización preferidas, a fin de lograr una tasa de entrega nominal de 100 µg/hr, el total de buprenorfina incluido en el parche transdérmico es del orden de 40 mg, el área de superficie activa es de aproximadamente 50 cía" y el tamaño del parche puede ser por ejemplo de unos 87.8 cm" . De acuerdo con un método según la invención, el dispositivo de entrega transdérmica descrito arriba ha sido , diseñado para * ser adherido al paciente solamente durante 3 dias y se espera que asi se liberen las dosis analgésicamente efectivas de buprenorfina solamente por ese periodo de 3 dias. En cambio, de acuerdo con la presente invención, se mantiene el dispositivo de entrega transdérmica en contacto con la piel del paciente por un periodo mucho mayor, por ejemplo de 5 a 8 dias aproximadamente, sin ningún cambio en la formulación del propio dispositivo transdérmico. Se ha encontrado sorprendentemente que se mantiene la analgesia por este periodo prolongado (el tiempo más allá de la vida útil destinado para la formulación transdérmica) . En otras formas de realización, el dispositivo de entrega transdérmica de buprenorfina puede ser un emplaste como se describe en la Patente Norteamericana No. 5,225,199 Hidaka et al. que se incorpora aqui como material de referencia. Tales emplastes incluye una capa de pelicula que incluye una pelicula de poliéster de aproximadamente 0.5 a 4.9 µm de espesor, alrededor de 8 a 85 g/ml dé fuerza, respectivamente en las 2 direcciones que se cruzan virtualmente en ángulos rectos, con un alargamiento de 30 a 150% aproximadamente, en las dos direcciones que se cruzan virtualmente en ángulos rectos y con una proporción de alargamiento de A a B de aproximadamente 1.0 a 5.0, en que A y B representan datos en dos direcciones que se cruzan en ángulos rectos, en tanto que A es mayor que B y en que la pelicula de poliéster incluye alrededor de 0.01 a 1.0% en peso, basado en el peso total de la pelicula de poliéster, de particular -sólidas finas en que el tamaño promedio de la partícula es del orden de 0.01 a 3.0 µm y una capa adhesiva que se compone de un adhesivo que contiene fármacos absorbibles transdérmicamente, quedando laminada la capa adhesiva sobre la capa de pelicula sobre la superficie en un espesor del orden de 2 a 60 µm . El tamaño promedio de la partícula virtualmente no es mayor a 1.5 veces el espesor de la pelicula de poliéster. El dispositivo de entrega transdérmica utilizado en. la presente invención también puede ser preparado de acuerdo con la patente Norteamericana No. 5,069,909 (Sharma et al.), que se incorpora aqui como material de referencia. Esta patente describe un compuesto laminado para administrar buprenorfina transdérmicamente para tratar el dolor. El compuesto incluye una capa de respaldo impermeable que proporciona un recubrimiento protector para el compuesto que puede hacerse a partir de un polimero elastomérico como por ejemplo poliuretano, amida de poliéter o un copoliéster y puede tener un espesor de aproximadamente 15 a 250 µ. El compuesto incluye además una lámina de depósito que se -compone de buprenorfina (base ó HCl) en una cantidad de 1% a 12% en peso y un adhesible sensible a presión por ejemplo polisobutileno o bien un adhesivo de silicona como "silastic" o bien un adhesivo de acrilato asi como de 2 a 35% de un agente mejorador de la permeación (que comprende monolaurato de glicol de propileno en combinación con ácido cáprics o ácido oleico) . Las cantidades de buprenorfina y mejorador de permeación son suficientes para provocar que la buprenorfina vaya pasando a través de la piel con una tasa de aproximadamente 1 a 100 µg/crrr/hr . El dispositivo de entrega transdérmica utilizado en la presente invención también puede ser preparado de acuerdo con la Patente Norteamericana No. 4,806,341 (Chien et al.), que se incorpora aqui como material de preferencia. Esta patente describe un analgésico o antagonista de tipo narcótico, parecido a la morfina, de aplicación transdérmica (que incluye buprenorfina) , en forma de una unidad de dosificación con matriz de polimero farmacéutico que tiene una capa de respaldo que es virtualmente impermeable a la buprenorfina asi como una capa de disco de matriz de polimero que se adhiere a la capa de respaldo y que tiene en forma microdispersa dentro del mismo cantidades de dosificación; efectivas de la buprenorfina. La matriz del polimero puede ser un polimero o copolimero de silicona como por ejemplo un polimero o copolimero de metil silicona o bien un polimero o copolimero de metilvinil silicona. La capa de la matriz de polimero tiene preferentemente disperso dentro de la misma un agente mejorador de permeació-h a través de la piel como un miristato de isopropilo azona o bien una combinación de caprilato de etilo y alcohol caprilico . El dispositivo de entrega transdérmica utilizado en la presente invención también puede ser aquel descrito en la Patente Norteamericana No . 5,026,556 (Drust et al.), que se incorpora aqui como material de referencia. En dicha invención las composiciones- para la entrega transdérmica de buprenorfina comprenden buprenorfina en un portador de material de solvente polar seleccionado del grupo compuesto por los dioles con 3 a 4 átomos de carbono, trioles con 3 a 6 átomos de carbono y sus mezclas asi como también un material de lipido polar seleccionado del grupo que consta de esteres de alcoholes grasos, esteres de ácidos grasos y sus mezclas, en que el material del solvente polar y el material lipido se encuentran presentes en una proporción en peso del material de solvente respecto al material de lipido de aproximadamente 60:40 a aproximadamente 99:1. El dispositivo de entrega transdérmica utilizado en la presente invención también puede ser aquel descrito en la Patente Norteamericana No. 4,558,580 (Gale et al.), que se incorpora aqui como material de referencia. Ese dispositivo comprende un depósito para el fármaco que tiene un área de superficie liberadora de material, próxima a la piel, en el intervalo de aproximadamente 5 a 100 c-rrr y que contiene entre 0.1 y 50% en peso de una forma permeable a través de la piel de la buprenorfina. El depósito contiene un gel acuoso que comprende hasta de 47 a 95% de etanol, aproximadamente, 1 a 10 '-, de agente gelificador, 0.1 a 10? de buprenorfina y un elemento controlador de la tasa de liberación dispuesto en la trayectoria de flujo del fármaco a la piel que limita el flujo de la buprenorfina que procede del dispositivo y que pasa a través de la piel. Este elemento de control de la tasa de liberación es más permeable a buprenorfina que a etanol y puede ser por ejemplo el polietileno de baja densidad (LDPE), copolimeros de etileno y acetato de vinilo (EVA) , poliéster sellables al calor y copolimeros de bloques de poliéster elastomérico como por ejemplo HYTREL® de DuPont. Este dispositivo, según se señala, es capaz de proporcionar una tasa de administración del orden de 10 a 300 µg/hr. Queda contemplado que cada uno de los dispositivos de entrega transdérmica aqui descritos (que no sea el dispositivo ejemplificado en el ejemplo 1 adjunto al presente) requerirla una manipulación menor a fin de lograr los métodos de la invención. Tales modificaciones quedan dentro de las capacidades de un experto en la materia de formular tales dispositivos de entrega transdérmica. La presente invención también puede lograrse a través del uso de un dispositivo de entrega mucosal oral sostenido. Tal dispositivo es descrito por McQuinn R.L. et al., "Sustained Oral Mucosal Delivery in Human Volunteers J. Controlled Reléase; (34) 1995(243-250) . Ahi se prepararon parches mucosales orales mediante una mezcla homogénea de la base libre de buprenorfina (8%), Carbopol 934 (52%), poliisobutileno (35%) y poliisopreno (5%, peso/peso) con un aparato mezclador de dos rodillos para luego comprimir la mezcla según su espesor adecuado. Se aplicó un respaldo de membrana (etilcelulosa) a un lado del material comprimido y luego se punzaron discos circulares (0.5 cm") a partir del material. El respaldo fue incluid a fin de retardar la liberación del fármaco desde un lado del disco y prohibir la adhesión a tejidos ¡de lados opuestos. Cada disco flexible, blando, tenia un espesor del orden de 0.6 mm y contenia 2.9 mg de buprenorfina. Estos parches fueron puestos en los sujetos y se quedaron en su piel por 12 horas. Se probó la aplicación en encias y en labios aunque la adhesión en el sitio de las encias se consideraba superior. Después de la apariencia inicial de buprenorfina en suero (:> 25 pg/ml), los niveles en términos generales incrementaron con relativa rapidez y ellos continuaron hasta retirarse el parche. Una vez retirado el parche, los niveles de buprenorfina cayeron con prontitud y se quedaban en un nivel relativamente bajo (aunque mensurable) con una dosis posterior de 24 horas después. Se estimó que se hablan entregado de 0.42 +_ 0.18 mg a través del tratamiento en las encias. A partir de ese tratado es evidente que se puede parche mucosal oral que proporcionará concentraciones en plasma consideradas como convenientes de acuerdo con. la presente invención. Una incidencia notablemente mayor en los efectos laterales como nausea, vomito o mareo se esperarla normalmente cuando se administran niveles elevados en sangre de analgésicos de opioides. La presente Invención, al mantener un nivel en sangre menor del fármaco durante el periodo de dosificación de 7 dias, durante el cual se mantenía un manejo efectivo del dolor, tiene una incidencia menor de efectos laterales. En comparación se ve una concentración mucho mayor en plasma en pacientes durante el mismo periodo de tiempo cuando se coloca un nuevo dispositivo de entrega transdérmica de la misma fuerza cada tercer dia, y por lo tanto se esperan efectos laterales incrementados con cada nueva aplicación transdérmica de 3 dias . En términos generales, cuando se administra un analgésico opioide, existe un periodo de tiempo "histéresis" entre los efectos farmacodinámi-cos y el transcurso en el tiempo de los niveles de concentración en plasma del opioide. Generalmente se logran muchas veces concentraciones en el nivel en plasma de tipo pico antes de exhibirse a la respuesta fármaco terapéutica o efecto lateral, máxima. Sorprendentemente se ha descubierto que el método de acuerdo con la presente invención proporciona una "histéresis inversa", es decir el aumento en las concentraciones en plasma sigue después de la apariencia y el aumento de ciertos de los eventos farmacodinámicos y efectos laterales. Debe entenderse que para los fines de la presente invención, los siguientes términos tienen los significados que presentamos a continuación: El término de "analgesia efectiva" se define para los fines de la presente invención como una reducción satisfactoria en el dolor o una eliminación del mismo, conjuntamente con el proceso de un nivel tolerable de efectos laterales, según son determinados por el paciente humano.

El término de "manejo efectivo del dolor" significa para los fines de la presente invención la evaluación objetiva de la respuesta de un paciente humano (dolor experimentado contra los efectos laterales) al tratamiento con analgésico por un doctor al igual que la evaluación subjetiva del tratamiento terapéutico por el paciente que se somete al tratamiento. El experto en la materia entenderá que la analgesia efectiva variará de acuerdo con muchos factores, incluyendo las variaciones de los pacientes individualmente . El término "medio" en combinación con los términos "concentración en plasma", "tasa de liberación", "concentración máxima en plasma" y "concentración minima en plasma" debe abarcar dosis múltiples de un paciente individual al igual que un grupo de pacientes (ya sea con respecto a condiciones de una sola dosis o condiciones de un estado continuo) . Con respecto a las formas de realización del presente invento en que el medicamento de buprenorfina es un dispositivo de entrega transdérmica, el retiro del dispositivo de entrega transdérmica de buprenorfina de la piel de un paciente y la reaplicación subsiguiente del mismo o de un diferente dispositivo de entrega transdérmica antes de que el nivel en plasma de la buprenorfina caiga" por debajo de una concentración minima efectiva para cualquier paciente en particular, para los fines de la presente invención, queda contemplado como estando abarcado dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Asi por ejemplo se contempla que un dispositivo de entrega transdérmica de buprenorfina podria ser retirado por el paciente al bañarse, etc., desde unos cuantos minutos a varias horas. En efecto se ha demostrado aqui que una vez que se haya logrado transdérmicamente una concentración efectiva en plasma de buprenorfina que al retirarse el dispositivo de entrega transdérmica permanecen los niveles en plasma analgésicamente efectivos de buprenorfina en el paciente por ejemplo por un lapso de 24 horas. Existe la hipótesis de que existe un depósito en la piel que se produce a través del uso de los dispositivos de .entrega transdérmica de buprenorfina, incluyendo aquellos demostrados en los ejemplos. En los casos en que se reaplica el , dispositivo de entrega transdérmica . antes del agotamiento completo del depósito sobre la piel se prefiere que se vuelva a aplicar el dispositivo de entrega transdérmica en el mismo sitio en la piel del paciente a fin de reponer el depósito en la piel (también se utiliza el término internacional de "depot") . Las curvas de la concentraciones en plasma obtenidas durante el tiempo de dosificación de por ejemplo 7 dias pueden ser explicadas por una pequeña cantidad de buprenorfina que todavía sigue siendo liberada del dispositivo de entrega transdérmica al dia 4 al dia 7 después de la aplicación inicial del dispositivo sobre la piel del paciente (que repone el depósito en la piel) conjuntamente con una liberación continuada y entrega continuada de buprenorfina del depósito de piel. El equilibrio entre la liberación continuada del dispositivo y la entrega continuada del depósito de la piel determinarla (entre otras cosas como la distribución) la concentración en plasma observada en cualquier persona en -particular. También explicarla el por qué las concentraciones de buprenorfina en plasma no caen precipitadamente desde el dia 4 al dia 7 inclusive como ocurre cuando se retira el dispositivo de su contacto con la piel del paciente. La hipótesis sobre el depósito en la piel que se ha presentado aqui también explicarla por qué la curva de eliminación que sigue después de retirarse el parche va prolongándose en comparación con lo que un experto en la materia esperarla para este fármaco de buprenorfina si se hubiese administrado el fármaco intravenosamente. Se prefiere la hipótesis del depósito en la piel para fines de explicación exclusivamente y no lleva la intención de limitar las reivindicaciones en forma alguna . El término de "dolor de irrupción" significa el dolor que experimenta el paciente a pesar del hecho de que se le están administrando al paciente cantidades generalmente efectivas por ejemplo de un analgésico opioide como la buprenorfina. El término de "rescate" se refiere a una dosis de un analgésico que es administrada a un paciente que experimenta el dolor de irrupción. El término de farmacocinéticos de "primer orden" se define como aquellas concentraciones en plasma que incrementan durante cierto periodo. La liberación del fármaco de matrices de suspensión según los cinéticos del primer orden puede definirse como sigue : Cantidad liberada por unidad Q = ^0-^( -Ca~G)'C (cinéticos de primer orden) . , Def = coeficiente de difusión apar ent e **2-Ca-->J°? Co = concentración inicial en el fármaco en el dispositivo de entrega transdérmica . C3 = concentración de saturación t = Ti emp o Suposiciones : reducción perfecta; la difusión . del fármaco disuelto controla la tasa; por lo tanto Q ss const • v7 La liberación de la droga a partir de matrices de solución de acuerdo con los cinéticos de primer orden se puede definir como sigue: Cantidad liberada por unidad de área (cinéticos de primer orden) Suposiciones : una reducción perfecta ; la difusión del ' fármaco disuelto controla la- tasa; MC<0.4M._ por lo tanto - . - Q « const . Jj El término de farmacocinéticos del "orden cero" contempla una cantidad de fármaco liberada de una formulación de buprenorfina que mantiene virtualmente las concentraciones en plasma en un nivel relativamente constante para los fines de la presente invención se define una concentración relativamente constante en plasma como una concentración que no disminuye en más de 30% aproximadamente durante un periodo de 48 horas. La liberación del fármaco para dispositivos controlados por membrana se puede definir como sigue:.

Canti dad liberada por uni dad de área Q = cons t (cinéti cos de orden cero) El término de "tasa de liberación relativa media" se determina a partir de la cantidad de fármaco liberada por unidad de tiempo a partir del dispositivo de entrega transdérmica a través de la piel y hasta dentro de la torrente sanguínea de un paciente humano. Se puede expresar la tasa de liberación relativa media por ejemplo como µg de fármaco/ cm~/hr . Por ejemplo, un dispositivo de entrega transdérmica que libera 1.2 mg de buprenorfina durante un periodo de 72 horas se considera como tiendo una tasa de liberación relativa de 16.67 µg/hr. Para los fines de la presente invención que las tasas de liberación relativa pueden cambiar entre puntos en el tiempo específicos dentro de un intervalo de dosificación en particular y por lo tanto refleja el término únicamente la tasa de liberación general durante el intervalo de dosificación en particular. Para los fines de la presente invención la tasa de liberación relativa debe ser considerada como sinónimo al término de "tasa de flujo". El término de "liberación sostenida" se define para los fines de la presente invención como la liberación del fármaco (analgésico opioide) desde la formulación transdérmica con una tasa tal que se mantienen las concentraciones o niveles en la sangre por ejemplo en la plasma, dentro del intervalo terapéutico (por encima de la concentración de analgésico efectivo minima -o "MEAC", que es la abreviatura internacional en inglés) pero por debajo de los niveles tóxicos durante un periodo de aproximadamente 3 dias o más . El término de "condición constante" significa que la curva de la concentración en plasma sanguíneo para un fármaco dado ha sido repetida virtualmente de una dosis a otra. El término de "concentración minima de analgésico efectivo" se define para los fines de esta invención como el nivel de plasma sanguíneo terapéutico efectivo mínimo del fármaco en que se logra al menos cierto alivio del dolor en un paciente dado. El experto bien se dará cuenta que la medición del dolor es altamente subjetiva y que pueden ocurrir grandes variaciones individuales entre los pacientes. Para los fines de la presente invención, el término de "buprenorfina" incluirá la buprenorfina base, sus sales farmacéuticamente aceptables, su estereoisómeros, sus éteres y esteres asi como sus mezclas . El término de "exceso" significa para los fines de la presente invención la cantidad de buprenorfina contenida en un dispositivo de entrega transdérmica que no es entregada al paciente. El exceso es necesario para crear un gradiente de concentración por medio del cual migra el agente activo (por ejemplo buprenorfina) a través de las capas de la forma de dosificación transdérmica al sitio deseado en la piel de un paciente. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los siguientes dibujos son ilustrativos de algunas formas de realización del invento y no conllevan la intención de limitar el -alcance de la invención como queda abarcado por las reivindicaciones. La Figura 1 es una representación gráfica de la concentración media en plasma (pg/ml) versus el tiempo (día) para el ejemplo 1. La Figura 2 es una representación gráfica de las variables de los farmacodinámicos versus el tiempo (día) para el ejemplo 1. La Figura 3 es una representación gráfica de la concentración en el plasma (pg/ml) en el transcurso del tiempo (en horas) para el ejemplo comparativo A. La Figura 4 es una representación gráfica de la concentración en plasma (pg/ml) en el transcurso del tiempo (horas) para el ejemplo comparativo B (concentraciones intravenosas divididas entre 100) . La Figura 5 es una presentación gráfica de la concentración en plasma (pg/ml) en el transcurso del tiempo (horas) para el ejemplo comparativo C. La Figura 6 es una representación gráfica de las variables farmacodinámicas contra el tiempo (horas) para el ejemplo comparativo A. La Figura 7 es una representación gráfica de las variables farmacodinámicas contra el tiempo (horas) para el ejemplo comparativo B. La Figura 8 es una representación gráfica de las variables farmacodinámicas contra el tiempo (horas) para el ejemplo comparativo C- La Figura 9 es una representación gráfica de la concentración en plasma (pg/ml) en el transcurso del tiempo (horas) para el ejemplo comparativo D. La Figura 10 es una representación gráfica de la concentración en plasma (pg/ml) en el transcurso del tiempo (horas) para el ejemplo comparativo E. La Figura 11 es una representación gráfica de la concentración en plasma (pg/ml) en el transcurso del tiempo (horas) para el ejemplo comparativo F. La Figura 12 es una representación gráfica de las variables farmacodinámicas contra el tiempo (horas) para el ejemplo comparativo D.

La Figura 13 es una representación gráfica de las variables farmacodinámicas contra el tiempo (horas) para el ejemplo comparativo E y La Figura 14 es una representación gráfica de las variables farmacodinámicas contra el tiempo (horas) para el ejemplo comparativo F. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE FORMAS DE REALIZACIÓN PREFERIDAS Los siguientes ejemplos ilustran diferentes aspectos de la presente invención. No deben ser interpretados en el sentido de limitar las reivindicaciones en la forma que fuese: Ejemplo 1 Se llevó a cabo un estudio farmacocinético y/o farmacodinámico durante siete dias, en 24 pacientes humanos saludables. Los sujetos estaban comprendidos por un número aproximadamente igual de masculinos y femeninos. En este estudio se administró la buprenorfina a través de un parche transdérmico que se describe en la Patente Internacional WO 96/19975. El parche transdérmico se prepara de acuerdo con el texto de la Patente Internacional WO 96/19975 para el Ejemplo 1 contenido en dicha memoria, de la siguiente manera: Se homogeneizan 1.139 gramos de una solución de poliacrilato al 47.83% en peso con copolímeros de acrila'to auto-reticuladores que comprendían 2-etilhexilacri latos , acetatos de vinilo, ácido acrilico (agente disolvente: acetato de etilo: heptano: isopropanol: tolueno: acetonato de etilo en una proporción de 37:26:26:4:1), 100 gramos de ácido lebulínico, 150 gramos de oleiloleato, 100 gramos de pirrolidona de polivinilo, 150 gramos de etanol, 200 gramos de acetato de etilo y 100 gramos de buprenorfina base. La mezcla se agita durante aproximadamente 2 horas y luego se examina el material visualmente para determinar si se habían disuelto la totalidad de las sustancias sólidas. Uno debe controlar la pérdida por evaporación mediante el método de hacer un nuevo pesaje y reponer el solvente eventualmente, con la ayuda de acetato de etilo. Luego se coloca la mezcla en una película de poliéster transparente, con un ancho de 420 mm, puesto que el peso de la superficie de la capa secada de la pasta es de 80 ¡ gramos por metro2. La película de poliéster que puede disolverse de nuevo con el tratamiento de silicona sirve de capa protectora. El solvente es retirado cuando se seca con aire caliente, el cual es conducido sobre un carril húmedo. Con ese tratamiento térmico no solamente evapora los solventes sino que también el ácido lebulínico se derrite por igual. Luego se cubre la película selladora con una película de poliéster de 15 µ. Se recorte una superficie de aproximadamente 16 centímetros" con la ayuda de una herramienta cortadora adecuada, y se retiran los rebordes que se dejaron entre los dispositivos individuales. La formulación utilizada para el Ejemplo 1 es virtualmente que aquella descrita en el Ejemplo 3 de la Memoria Internacional WO 97/19975, que es preparada de acuerdo con el Ejemplo 1, y que, según se menciona ahí, incluye 10% de buprenorfina, 10% de ácido lebulinico, 10% de pirrolidona de polivinilo, 10% de oleiloleato y 60% de poliacrilato. A fin de lograr la tasa de entrega nominal de 25 microgramos por hora, esperada para la formulación del Ejemplo 1, el total de buprenorfina incluido en el parche transdérmico es del orden de 10 mg, el área activa de la superficie es aproximadamente de 12.5 cm2 y el tamaño del parche puede - ser de aproximadamente 30.6 cm2. El régimen de dosificación constituía de un (1) parche que contenía 10 mg de buprenorfina base por depósito de parche aplicado a la piel del sujeto y mantenido en contacto por la piel por un período de siete ( 7 ) días .

El parche adhesivo con la medicación sometida a prueba se colocó en la linea axilar central derecha al nivel del 5° espacio intercostal a aproximadamente 0800 horas al día 1. Para la aplicación del parche se lavó la piel con agua jabonosa tibia y luego se enjuago con agua limpia y se dejó secar al aire. No se frotaba la piel mientras que se estaba lavando. El sitio de aplicación carecía relativamente de vello. No se engrapó ni se rasuró el vello. Se retiraron los parches a aproximadamente 0800 horas al dia 8. Después del retiro del parche no se lavó ni se frotó el sitio del parche hasta que habla concluido la última colección de sangre para aquel período de tratamiento. Cada parche se colocó sin doblar sobre su forro de liberación y la unidad del forro de liberación del parche nuevamente se colocó en la bolsa correcta, misma que se envió después a un laboratorio bioanalítico para el ensaye de buprenorfina residual. La toma de muestra de.- sangre (10 ml en cada punto del tiempo) comenzó el dia 1 y continuó luego en los siguientes momentos: 1 hora (dosis previa) e intervalos regulares después durante el intervalo dosificador de 7 dias. Se realizaron observaciones de la piel en el sitio del parche por los investigadores y el personal calificó la calidad de la piel en el sitio del depósito efectivo de la medicación del parche a 0 horas (antes de colocar el parche) y 30 minutos después de retirarlo. La escala de clasificación era como sigue: Eritema: 0 = No habla un enrojecimiento visible; 1 = un enrojecimiento muy leve (apenas perceptible); un enrojecimiento leve pero bien definido; 3 = un enrojecimiento moderadamente intenso; 4 = un eritema severo (discoloración roja oscura de la piel) . Edema: No había reacciones visibles; 1 = un edema muy suave (apenas perceptible) ; un edema suave (las esquinas del área se encuentran bien definidas debido a un hinchamiento notable) ; 3 = un edema moderado (un hinchamiento hasta de 1 mm en diámetro) ; 4 = un edema severo (un hinchamiento de más de 1 mm de diámetro, proyectándose por encima de los bordes del parche ) . Se estimaron los . siguientes parámetros farmacocinético: AUCto-úit-?mo) (pg.hr/ml) - el área por debajo de la curva desde el tiempo cero hasta el momento de la última concentración de buprenorfina en el plasma, no equivalente a cero, calculada por el método trapezoidal lineal; Cma (pg/ml) - la concentración máxima observada de buprenorfina en plasma durante el intervalo de dosificación; si la Crna . ocurre en más de un punto en el tiempo se define el T,,^ como el punto en el tiempo para la primera concentración Cma. ; residual = buprenorfina que queda atrás en los parches utilizados (mg/parches) . En la siguiente Tabla 1 se presenta un resumen de las concentraciones de buprenorfina en plasma (presentado en picogramos por mililitro, o sea pg/ml) : horas después de la administración de la dosis (por ejemplo, aplicación del parche) 2 concentración media en plasma de sangre para los 24 sujetos de la prueba (pg/ml) 3 desviación estándar de las concentraciones de plasma sanguínea medias 4 coeficiente de variación (%) . Las concentraciones medias en el plasma se representan en forma suplementaria en la Figura 1 (concentración pg/ml versus tiempo (días) ) . Es evidente de los resultados farmacocinéticos obtenidos con respecto al Ejemplo 1 que las concentraciones medias en el plasma sanguíneo subieron continuamente sus cúspides en aproximadamente el punto en el tiempo de .3 días durante el intervalo de dosificación (por ejemplo, alrededor de 72 horas después de aplicar el parche), para quedar luego sorprendentemente constante en forma relativa por toda la porción faltante del intervalo de dosificación (por ejemplo, hasta aproximadamente el punto en el tiempo de 7 días, o sea 168 horas después de iniciarse el intervalo de la dosificación) . Además es evidente de las concentraciones de buprenorfina en el plasma que estuvieron presentes los cinéticos de primer orden durante las 72 primeras horas del intervalo de dosificación y que básicamente después estuvieron presentes los cinéticos equivalentes al orden de cero . Un resumen de los parámetros farmacocinéticos obtenidos del Ejemplo 1 se presentan en la siguiente tabla: Se evaluaron los siguientes parámetros farmacodinámicos 5 minutos antes' de cada recolección de sangre pidiendo que cada paciente respondiera a diferentes preguntas colocando una marca vertical en el sitio apropiado en una escala analógica visual de 100 mm (escala "VAS") fijada en un extremo por * de ninguna manera" y con el otro extremo la identificación de "'"mucho. La primera pregunta que se hizo a los sujetos "¿Siente usted algún efecto del fármaco?" Después de que el paciente marcaba su respuesta en la escala VAS, a esta pregunta, se obtuvieron respuestas a través de la VAS para saber si los sujetos habían experimentado (i) nausea, (ii) mareo e (iii) somnolencia. Los resultados se mencionan en la Tabla 3. Se resumieron y se tabularon todos los parámetros farmacodinámicos . Luego se utilizó un efecto mixto (lineal o no lineal) para proyectar como modelos las relaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas . Los resultados acerca de los parámetros farmacodinámicos (VAS) se indican en la Figura 2.

Como se puede ver de los resultados indicados en la Tabla 3, sólo hubo un incidente de un evento adverso moderado y no fueron reportados incidentes de eventos adversos severos por los sujetos sometidos a prueba durante el intervalo de aplicación. Además, volviendo nuestra atención a la Figura 2 se puede ver que el nivel de mareo, nausea y somnolencia disminuyó en forma notable después del dia 3 del intervalo de dosificación. También otros efectos laterales como dolor de cabeza, vómito y constipación tenían una ocurrencia baja.

La Tabla 4 proporciona un resumen de la cantidad de fármaco que se midió- como remanente en los parches que fueron retirados de los sujetos al cabo de 7 días.

EJEMPLOS COMPARA IVOIS A-C Se llevó a cabo un estudio cruzado y aleatorio a base de tres (3) tratamientos en voluntarios normales. Los tratamientos consistieron en el Ejemplo Comparativo A (una sola aplicación con el dispositivo de entrega transdérmica de buprenorfina) ; el Ejemplo Comparativo B (una sola dosis de buprenorfina administrada intravenosamente) y el Ejemplo Comparativo C (3 aplicaciones en secuencia, cada tercer dia, del dispositivo de entrega transdérmica de buprenorfina utilizado en el Ejemplo Comparativo A) . Se intercaló un periodo de lavado de 10 a 14 dias entre el primer día de dosificación (aplicación) de cada tratamiento. Para el dispositivo de entrega transdérmica de buprenorfina el lavado arrancó al retirarse el tercer parche secuencial. Este estudio no se hizo ciego analíticamente debido a consideraciones analíticas de la química y diferentes momentos de muestreo. El dispositivo de entrega transdérmica de buprenorfina (parche) utilizado en los Ejemplos Comparativos A y C contenían 20 mg de buprenorfina base, y se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1. Se contempló que el parche de buprenorfina de los Ejemplos Comparativos A y C proporcionaría aproximadamente el doble de la dosis y aproximadamente el doble de la tasa de liberación relativa en comparación con el parche de buprenorfina del Ejemplo 1. Para los Ejemplos Comparativos A y C se contempló que se liberarla una cantidad aproximada de 1.2 mg de buprenorfina del parche por dia que es equivalente a una dosis intravenosa de 0.3 mg cada 6 horas. La inyección intravenosa de buprenorfina de referencia (Ejemplo Comparativo B) fue de 0.3 mg de (Temgesic®) , inyectable, en una cantidad de 0.3 mg/ml [1 ml/frasco] ) . En el Ejemplo Comparativo A el dispositivo de entrega transdérmica de buprenorfina (dosis única) fue adherido a un área relativamente carente de vello del tórax derecho del sujeto al nivel del quinto espacio intercostal en la línea axilar media a aproximadamente 8 am al dia 1 y se retiró aproximadamente a las 8 am del día 4. Para el Ejemplo Comparativo A (dispositivo de entrega transdérmica de buprenorfina, una sola dosis), la extracción de la muestra de sangre se condujo de la siguiente manera: día 1: 0, (dispositivo de entrega transdérmica de buprenorfina adherido) 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 y 16 horas; día 2: 0, 6, 12 horas; día 3: 0, 12 horas; día 4: 0 (antes del retiro), 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 6, 12 horas después del retiro; día 5: 0, 12 horas; día 6: 0, 12 horas; día 7: 0 horas. Con respecto al Ejemplo Comparativo B, la inyección intravenosa de buprenorfina (IV) se realizó una infusión de 0.3 mg durante 2 minutos a aproximadamente las 8 am del día 1 a través de una cánula de introducción permanente en la vena anticubital derecha. El muestreo de la sangre intravenosa de buprenorfina en cantidad de 0.3 mg se llevó a cabo de la siguiente manera: día 1: 0, 1, 3, -5, 10, 15, 20, 25, 30, 45 minutos y 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 12, 24 horas; muestreo de sangre arterial (arteria radial izquierda) durante las cuatro primeras horas; muestreo de sangre venosa desde 2 horas después de la dosis hasta 24 horas después de la dosis. Por lo tanto ocurrieron los muéstreos de la sangre arterial y venosa simultáneamente a 2, 3 y 4 horas después de la dosis.

Con respecto al Ejemplo Comparativo C, el dispositivo de entrega 'transdérmica de buprenorfina (3 aplicaciones secuenciales) se adhirió a un ario carente relativamente de vello del tórax derecho de un sujeto al nivel del quinto espacio intercostal en la linea axilar media a las 8 am aproximadamente del día 1 y se retiró a las 8 am aproximadamente del día 4. El segundo dispositivo de entrega transdérmica de buprenorfina, 50 µg/hr se colocó justamente adyacente al primer parche después de que se había retirado el primer parche el día 4 a las 8 am aproximadamente y se retiró el día 7 a las 8 am aproximadamente. El tercer dispositivo de entrega transdérmica de buprenorfina, de 50 µg/hr, se colocó justamente adyacente al segundo parche pero no en el mismo lugar que el primer parche después de retirarse el segundo parche el dia 7 a las 8 am aproximadamente y se retiró el día 10 a las 8 am aproximadamente. Las muestras de sangre para el Ejemplo Comparativo C, 3 aplicaciones secuenciales del dispositivo de entrega transdérmica de buprenorfina, se obtuvieron de la siguiente manera: dia 1: 0, (el dispositivo de entrega transdérmica de buprenorfina fue adherido) 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 y 16 horas; Dia 2: 0, 6, 12 horas; día 3: 0, 12 horas; día 4: 0 (antes del retiro) y 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 horas (después de que se había adherido el dispositivo de entrega transdérmica de buprenorfina dos); Dia 5: 0, 6, 12 horas; Día 6: O, 12 horas; día 7: 0 (antes del retiro) y 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 horas (después de que se habla adherido el tercer dispositivo de entrega transdérmica de buprenorfma) ; Dia 8: 0, 6, 12 horas; día 9: 0, 12 horas; día 10: 0 (antes del retiro del dispositivo de entrega transdérmica de buprenorfina) y .25, .5, .75, 1, 2, 3, 6, 12 horas (después del retiro) ; el período de lavado comenzó después del retiro del parche del día 10; día 11: 0, 12 horas; día 12: 0, 12 horas, y día 13: 0. Las variables farmacocinéticas determinadas para los Ejemplos Comparativos A-C fueron las siguientes: AUCi -úi ti s • pg-hr/ml - El área debajo de la curva como se calculó por el método trapezoidal lineal hasta el último valor observado; AUC±nf pg-hr/ml - El área por debajo de la curva, calculada con el empleo del método trapezoidal lineal; Cma:J pg/ml - Máximo de buprenorfina en plasma medida durante el periodo de tiempo especificado; Tma?: hrs - Tiempo de la máxima cantidad de buprenorfina medida en el plasma; cuando ocurre el valor máximo en más de un punto en el tiempo se define en T,,,-, como el primer punto en el tiempo con este valor; T(i/2)ein.: La media vida del plasma de la eliminación de buprenorfina, definida como ln2/Ke-.m/ en que Keim es la constante aparente de la eliminación del primer orden.

La constante de la tasa de eliminación se obtuvo a partir de la inclinación de la porción terminal de la curva correspondiente al tiempo entre plasma y concentración determinada por técnicas de análisis de regresión; : La media vida de absorción de la eliminación de buprenorfina transdérmica, que se define como ln2/Ka , en que K L¿ es la constante aparente de la absorción de primer orden. Se calculó la tasa de absorción únicamente para buprenorfina transdérmica; Cl: ml/min o l/hr - El despej amiento total caracteriza la desocupación del volumen hipotético del plasma del fármaco por unidad de tiempo; Vd: l o 1/kg - Los volúmenes hipotéticos en que se va distribuyendo el fármaco en el cuerpo; y Tasa de -Absorción: µg/hr - La tasa con que la buprenorfina entra en la circulación sistémica. Se analizaron los datos sobre la concentración del plasma utilizando técnicas estándares no co parti-mentales y compartimentales para derivar los parámetros farmacocinéticos . Además se emplearon varios métodos exploratorios con inclusión del ajuste de los datos intravenosos a los modelos farmacocinéticos para determinar cuál modelo describe mejor los datos, así como el análisis de deconvolución para determinar la tasa de absorción. Otros parámetros como el despej amiento, volúmenes de distribución, tasa de absorción, cantidad absorbida y biodisponibilidad fueron determinados ya sea por análisis estándares no compartimentales o compartimentales, o bien métodos exploratorios . Los datos intravenosos también fueron analizados utilizando técnicas de creación de modelos por sistema compartimental . Un resumen de las concentraciones de buprenorfina en plasma para el Ejemplo Comparativo A se proporciona en la siguiente Tabla 5: Un resumen de las concentraciones de buprenorfina en plasma (pg/ml) para el Ejemplo Comparativo C en cada momento de muestreo se presenta en la siguiente Tabla 6: Un resumen de las concentraciones medias de buprenorfina en plasma (pg/ml) en cada momento de muestreo para el Ejemplo Comparativo B (buprenorfina intravenosa, una sola dosis de 0.3 mg) se ofrece en la siguiente Tabla 7: Un resumen de la concentración máxima media (Cma:-J para los Ejemplos Comparativos A-C, medida en pg/ml se presenta en la siguiente Tabla 8: Un resumen de los valores medios de Tma. para los Ejemplos Comparativos A-C se menciona en la siguiente Tabla 9: La Tabla 10 proporciona un resumen del área por debajo de la curva (se conservó la abreviatura en inglés AUC) (0-t) para los Ejemplos Comparativos A-C: Los farmacodinámicos fueron determinados a través de las observaciones del "efecto del fármaco" en la escala VAS. Se le preguntó al sujeto "¿Siente usted algún efecto del fármaco?". Luego el sujeto clasificó la pregunta colocando una marca vertical por una escala analógica visual de 100 mm (VAS) fijada en un extremo que decía "de ninguna manera" y por el otro extremo que decía "mucho" . Se evaluó la pregunta del "efecto del fármaco" justamente antes de cada toma de muestra de sangre durante el estudio. Se categorizaron los siguientes efectos adversos justamente antes de sacar la muestra de sangre utilizando la escala VAS: nausea; marea; somnolencia. El muestreo de sangre asimétrico se utilizó en este estudio debido al número de tiempos de muestreo. Los resultados en cuanto a farmacocinéticos (concentración en pg/ml versus horas) para los Ejemplos Comparativos A-C se visualizan respectivamente en las Figuras 3 a 5. La Figura 4 presenta la concentración en plasma obtenida, dividida entre 100. Los resultados farmacodinámicos (variables de PD (escala (VAS)) para los Ejemplos Comparativos A a C se representan respectivamente en las Figuras 6 a 8. Con respecto a la Figura 5, suponiendo que una concentración en plasma de buprenorfina de 100 pg/ml es una concentración efectiva mínima, la curva demuestra el efecto de depósito en la piel aqui descrito. Al examinarse el extremo de la curva desde el punto en el tiempo donde se retira el dispositivo de entrega transdérmica de la piel de los pacientes resulta que los niveles de buprenorfina en plasma en o por encima de 100 pg/ml se mantienen por un período adicional de unas 24 horas (es decir desde 216 horas a 240 horas) . Por lo tanto puede razonarse que existe una analgesia para un período adicional de 24 horas después de retirarse el dispositivo de la piel del paciente. Sin duda existe una concentración de buprenorfina en plasma que permanece durante ese período, que un experto en la materia asociaría con analgesia. Además, dada la ligadura del receptor en cuanto a las propiedades de este fármaco y debido al hecho de que se ha reportado que la media vida clínica de este fármaco puede ser en días múltiples, es posible que se mantenga la analgesia por un período hasta mayor de 7 días (por ejemplo de 10 días) asumiendo que se retira el dispositivo de la piel 7 días después de hacerse la aplicación inicial. Ejemplos Comparativos D a F La bioequivalencia entre un dispositivo de entrega transdérmica de buprenorfina de acuerdo con el Ejemplo 1 se compara con parches preparados idénticamente que posee diferentes tamaños y por consiguiente diferentes cantidades de buprenorfina contenidas en los mismos . El Ejemplo Comparativo D utilizó un parche idéntico en tamaño y que contenia la misma cantidad de buprenorfina como el Ejemplo 1. El total de buprenorfina incluido en el parche transdérmico es de 10 mg, el área de superficie activa es de 12.5 cm2 y el tamaño del parche es de 30.6 cm . En el Ejemplo Comparativo E se utilizan dos parches, incluyendo cada parche el total de buprenorfi'na de aproximadamente 5 mg y con un área de superficie activa de 6.25 cm2 con un tamaño de parche de 19.4 cm2. El Ejemplo Comparativo F permite ' determinar la proporcionalidad de las dosis de un dispositivo de entrega transdérmica de buprenorfina (parche) que tiene el doble de dosis en comparación con el Ejemplo 1. En el Ejemplo Comparativo F, el total de buprenorfina incluido en el parche transdérmico es de 20 mg, el área de superficie activa es de 25 cm2 y el tamaño del parche es de 51.8 cm2. Se llevó a cabo el estudio a través de un diseño de sistema transversal con tres vías. Se dejaron los parches en su lugar durante 72 horas y luego se retiraron. La Tabla 11 proporciona un resumen de las concentraciones medias en plasma de buprenorfina (pg/ml) en cada momento de muestreo para el Ejemplo Comparativo D: La Tabla 12 proporciona un resumen de los parámetros farmacocinéticos para el Ejemplo Comparativo D: Tabla 13 proporciona un resumen de las concentraciones medias de buprenorfina en plasma para el Ejemplo Comparativo E: La Tabla 14 proporciona un resumen de los parámetros farmacocinéticos para el Ejemplo Comparativo E: La Tabla 15 proporciona en resumen de las concentraciones medias de buprenorfina en plasma para el Ejemplo Comparativo F: • La Tabla 16 proporciona un resumen de los parámetros farmacocinéticos corregidos en dosis para el Ejemplo Comparativo F. Se calculan los valores basados en un valor de Cma;< que es la mitad del valor efectivo reportado: La Tabla 17 proporciona un resumen de los residuos del parche de buprenorfina para cada uno de los Ejemplos Comparativos D a F: Los resultados farmacocinéticos (concentración en pg/ml vs . horas) para los Ejemplos Comparativos D a F se representan en las Figuras 9 a 11, respectivamente. Los resultados farmacodinámicos (variables de PD (escala (VAS) ) para los Ejemplos Comparativos A a C se representan en las Figuras 12 a 14, respectivamente.

CONCLUSIONES A fin de considerar sin problema los resultados obtenidos al comparar el método de la presente invención con los Ejemplos Comparativos, se suministran las siguientes Tablas. La Tabla 18 proporciona una comparación directa de las concentraciones en plasma obtenidas desde el Ejemplo 1 (un parche con buprenorfina en cantidad de 10 mg mantenido en contacto con la piel de los sujetos durante 7 días) con el Ejemplo Comparativo A (un parche con 20 mg de buprenorfina dejado en la piel de los sujetos solamente durante 3 dias para luego retirarse) con el Ejemplo Comparativo C (3 aplicaciones secuenciales de un parche con 20 mg de buprenorfina dejado en la piel de los sujetos solamente durante 3 dias y luego se retiran) . A fin de comparar las concentraciones en plasma, las concentraciones en plasma de los Ejemplos Comparativos A y C también son presentadas a 50% de concentraciones para cada intervalo de tiempo : Los datos presentados en la Tabla 18 muestran sorprendentemente que estuvieron presentes en el Ejemplo 1 niveles en plasma efectivos para proporcionar la analgesia (el parche quedaba en la piel durante 7 dias), aún 7 dias después de aplicarse el parche, en tanto que en el Ejemplo Comparativo A (con el parche retirado al cabo de 3 días) los niveles- de sangre bajaron en forma notable una vez que se habla retirado el parche de tal manera que los niveles en plasma que serian indicativos de un tratamiento inefectivo para la dosificación de la buprenorfina se producía muy poco tiempo después de retirarse el parche. Por otra parte, volviendo al Ejemplo Comparativo C es evidente que los. niveles en plasma obtenidos de una administración secuencial de 3 días del parche con buprenorfina resultó en incrementos significativos en los niveles de Cmax durante cada intervalo de dosificación diario. Este hecho es confirmado por la gráfica de la concentración en plasma en el transcurso del tiempo para el Ejemplo Comparativo C proporcionado en la Figura 3. En cambio, el nivel en plasma para el Ejemplo 1 permaneció virtualmente igual durante el marco de tiempo de 72 horas a 168 horas después de aplicarse el parche. Los resultados indican que el método: de la presente invención tiene el beneficio sorprendente de reducir las concentraciones totales en plasma de buprenorfina requeridas para que los pacientes puedan experimentar una analgesia efectiva. Además, al comparar los resultados en la escala VAS representados gráficamente para el Ejemplo 1 hasta el Ejemplo Comparativo C, es evidente que se redujeron notablemente los efectos laterales de acuerdo con el método del Ejemplo 1, durante el intervalo de dosificación de 7 dias. Otros beneficios adicionales se obtienen gracias a la invención con respecto a modos de administración distintos al sistema transdérmico en que se pueden evitar los grandes picos de concentración en plasma obtenidos en la técnica anterior, por ejemplo debido a una dosis intravenosa. Así, por ejemplo en el Ejemplo Comparativo B, se obtuvo un valor C,», superior a unos 30,000 pg/ml. La Tabla 19 proporciona una comparación directa de las concentraciones en plasma del Ejemplo 1 (un parche con 10 mg de buprenorfma se mantuvo en contacto con la piel de los sujetos durante 7 dias) con el Ejemplo Comparativo D (se dejó el mismo parche con 10 mg de buprenorfina en la piel de los sujetos solamente durante 3 días y luego se retiró) con el Ejemplo Comparativo E (se dejaron dos parches con 5 mg de buprenorfina en la piel de los sujetos solamente por 3 dias y luego se retiraron) : Los resultados visualizados en la Tabla 19 confirman que el método de acuerdo con la presente invención proporcionan niveles efectivos de plasma durante el periodo -es de 7 días en tanto que si se retira el parche (o los parches) que contenían la misma al cabo de 3 dias, los niveles de buprenorfina en plasma caen precipitadamente durante el siguiente intervalo de 24 horas a niveles que serían indicativos de un tratamiento inefectivo para la dosificación de buprenorfina. Este resultado es sorprendente bajo la luz del hecho de que los parches están diseñados para proporcionar niveles efectivos analgésicos de buprenorfina únicamente para un periodo de 3 días; estos parches no están diseñados para proporcionar niveles efectivos en plasma de buprenorfina por un período virtualmente mayor. (Hay que notar que los niveles en plasma medios absolutos del Ejemplo 1 y de los Ejemplos Comparativos no son comparables directamente toda vez que se toman estos resultados de diferentes estudios que implican diferentes sujetos, etc.).

Otros resultados sorprendentes se manifiestan a partir de los datos proporcionados en la siguiente Tabla 20 que compara la cantidad de buprenorfina en los dispositivo de entrega transdérmica en el Ejemplo 1 respecto a ciertos Ejemplos Comparativos, al igual que sus tasas de liberación relativas : RR = Tasa de liberación relativa La cantidad total de buprenorfina liberada para el Ejemplo 1 (1.40 mg) puede ser expresada como de 0.2 mg de buprenorfina administrada por día, al promediarse durante el intervalo de dosificación de 7 días. En cambio, el Ejemplo Comparativo E (mismo parche durante 3 días) liberó un total de 1.23 mg, que puede expresarse como una cantidad de 0.41 mg de- buprenorfina administrada por día. Al comparar la cantidad acumulativa liberada para el Ejemplo 1 en comparación con el Ejemplo Comparativo D, se puede ver que la presente invención resulta en la mitad de la dosis (mg/parche/día) que" se administraría basado en la metodología de la técnica anterior. Además es evidente que casi la totalidad de la dosis de buprenorfina para el Ejemplo 1 es liberada durante el primer periodo de 72 horas (3 días) ; 1.23 mg liberados del' parche con 10 mg durante 3 dias equivale a 87.86% de la cantidad de 1.4 mg liberada del mismo parche durante 7 dias. Es sorprendente que se ' puede mantener una analgesia considerando la cantidad tan baja de buprenorfina liberada a partir del parche con 10 mg durante el intervalo de dosificación de 72 a 168 horas. Además indican los resultados que durante el primer período de 72 horas se libera la bupr'enorfina virtualmente de acuerdo con los cinéticos del primer orden en tanto que durante el período de 72 a 168 horas de administrar se libera la buprenorfina virtualmente de acuerdo con cinéticos del orden cero. Esto es confirmado a partir de la curva de la concentración en plasma proporcionada para el Ejemplo 1 en la Figura 1. Así durante el primer período de 72 horas después de administrarse según la invención, se obtiene una tasa de liberación relativa de 17.1 µg/hr (1.23 mg dividido entre 72 horas); en tanto que desde las 72 horas a 168 horas después de la administración según el invento se puede disminuir la tasa de liberación relativa a solamente 1.77 µg/hr (1.40 mg menos 1.23 mg = 0.17 mg dividido entre 96 horas) manteniéndose a la vez niveles analgésicos efectivos de la buprenorfina en pacientes humanos . EJEMPLO 2 En el Ejemplo 2 se logra el método de la presente invención a través de un modo administrativo diferente, es decir una infusión intravenosa. El patrón de las concentraciones en plasma que se observa en el transcurso del tiempo, en esta invención, se puede alcanzar mediante el uso de una infusión intravenosa con empleo de una forma parenteral e inyectable de por ejemplo clorhidrato de buprenorfina diluido eficazmente en una solución de infusión intravenosa. Se controlaría la tasa de infusión a través de una bomba de infusión programable a fin de proporcionar el perfil deseado de concentración en plasma. La tasa de infusión a través del tiempo puede ser determinada y ajustada sobre la base de los parámetros farmacodinámicos como el tamaño de la pupila (pupilometría) o alivio de dolor (analgesia) o mediante los resultados de un bioensaye adecuado para determinar las concentraciones en plasma en cualquier punto particular en el tiempo. Además es posible modelar la curva deseada con el empleo de las técnicas de creación de modelos farmacocinéticos; de esta manera uno puede aproximarse a la curva deseada sin la necesidad de tener un monitoreo farmacocinético o farmacodinámico . Sin embargo, las determinaciones periódicas de las concentraciones en el plasma harían el modelo más preciso y permitirían un mayor ajuste de la tasa de infusión. Siguiendo el método explicado arriba se obtienen las concentraciones medias en plasma de la siguiente manera: una concentración en plasma desde 1 a 28 pg/ml aproximadamente al cabo de unas 6 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma desde 14 a 74 pg/ml aproximadamente al cabo de unas 12 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma desde unos 30 a 161 pg/ml al cabo de unas 24 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concent ación media en plasma desde 51 a 1"88 pg/ml, aproximadamente al cabo- de unas 36 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma desde unos 162 a 246 pg/ml al cabo de unas 48 horas de iniciarse el intervalo 'de dosificación; una concentración media en plasma desde unos 79 a 246 pg/ml al cabo de unas 60 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de unos 86 a 263 pg/ml al cabo de aproximadamente 72 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de unos 92 a 263 pg/ml al cabo de unas 96 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; una concentración media en plasma de unos 94 a 263 pg/ml aproximadamente al cabo de 120 horas de iniciarse el intervalo de la dosificación; una concentración media en plasma desde 86 a 243 pg/ml aproximadamente al cabo de unas 144 horas de iniciarse el intervalo de la dosificación; y una concentración media en plasma de aproximadamente 77 a 200 pg/ml. a unas 168 horas de iniciarse el intervalo de la dosificación (para un intervalo de dosificación de 7 días) . Será evidente que es posible introducir varias modificaciones en la invención por parte de los expertos en la materia sin extralimitarse de su alcance. Por ejemplo se pueden utilizar dispositivo de entrega transdérmica muy diferentes a fin de obtener las tasas de liberación relativa y los niveles en plasma aqui descritos. Además es posible que los valores medios para las concentraciones en plasma en una determinada población de pacientes para algún punto en el tiempo descrito específico a lo largo del intervalo de la dosificación pueden variar de los márgenes o rangos de concentraciones en plasma aqui descritos para ese punto en el tiempo. Tales modificaciones- obvias son consideradas como entrando dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES : 1. El uso de buprenorfina en la preparación de un medicamento para un método destinado a tratar [efectivamente] el dolor en un paciente humano, que comprende Aplicar un dispositivo de entrega transdérmica que contiene buprenorfina, ingrediente activo sobre la piel de un paciente humano para proporcionar un incremento en el nivel en plasma virtualmente del primer orden, o sea una tasa de liberación eficaz de buprenorfina durante un primer intervalo de dosificación de 3 días de tal manera que se logra una concentración media en plasma de 20 pg/ml a 1052 pg/ml al cabo de-unas 72 horas de aplicarse el sistema de entrega transdérmica, y mantener el dispositivo de entrega transdérmica sobre la piel de un paciente humano al menos durante un intervalo adicional de dosificación de 2 dias, durante el cual el dispositivo de entrega transdérmica proporciona cinéticos virtualmente del orden cero de tal manera que se mantiene una tasa de liberación relativa media de aproximadamente 0.3 µg/hr a 9 µg/hr durante ese intervalo de dosificación adicional 'de al menos 2 días y los pacientes experimentan así una analgesia por todo este intervalo de dosificación adicional de 2 días como mínimo.
2. El uso de buprenorfina en la preparación de un medicamento para un método de tratar efectivamente el dolor en un paciente humano que comprende administrar transdérmicamente la buprenorfina a un paciente humano mediante la aplicación de un sistema de entrega transdérmica a la piel de un paciente y mantener este sistema de entrega transdérmica en contacto con la piel del paciente al menos durante 5 días, mientras que el sistema mantiene una tasa de liberación relativa media desde 3 µg/hr a 86 µg/hr aproximadamente, proporcionando así un incremento en el nivel en plasma virtualmente del primer orden de la buprenorfina desde la iniciación del intervalo de dosificación hasta aproximadamente 72 horas después de su iniciación; y se logra una tasa de liberación relativa media de aproximadamente 0.3 µg/hr a 9 µg/hr, proporcionando una fluctuación en el nivel en plasma virtualmente del orden cero de la buprenorfina desde aproximadamente 72 horas después de su iniciarse el intervalo de dosificación hasta el fin del intervalo de dosificación que al menos dura 5 dias de tal manera que se logran las siguientes concentraciones medias en el plasma, durante dicho intervalo de dosificación de 72 horas : Una concentración media en plasma desde aproximadamente 0.3 a 113 pg/ml a unas 6 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma desde aproximadamente 3 a 296 pg/ml a unas 12 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma desde aproximadamente 7 a 644 pg/ml a unas 24 • horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma desde aproximadamente 13 a 753 pg/ml a unas 36 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma desde aproximadamente 16 a --984 pg/ml a unas 48 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma desde. aproximadamente 20 a "984 pg/ml a unas 60 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma desde aproximadamente 20 a 1052 pg/ml a unas 72 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; y Luego administrar la buprenorfina de tal manera que las concentraciones medias en plasma se mantengan entre 19 6 1052 pg/ml aproximadamente al menos durante el siguiente período de 48 horas.
3. El medicamento según la reivindicación 2, en que además comprende mantener el sistema de entrega transdérmica de buprenorfina en contacto con la piel del paciente de tal manera que se mantengan las concentraciones medias en plasma de la siguiente manera: Una concentración media en plasma de aproximadamente .23 a 1052 pg/ml a unas 96 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma de aproximadamente 23 a 1052 pg/ml a unas 120 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma de aproximadamente 22 a 970 pg/ml a unas 144 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación; y Una concentración media en plasma de aproximadamente 19 a 841 pg/ml a unas 168 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación.
4. El medicamento según la reivindicación 2, que además comprende mantener el sistema de entrega transdérmica de buprenorfina en contacto con la piel del paciente de tal manera que se logren las siguientes concentraciones medias en plasma durante dicho intervalo de 72 horas: Una concentración media en plasma de 1 a 28 pg/ml aproximadamente al cabo de unas 6 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma de 14 a 74 pg/ml aproximadamente al cabo de unas 12 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una corcentración media en plasma de 30 a 161 pg/ml aproximadamente al cabo de unas 24 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma de 51 a 188 pg/ml aproximadamente al cabo de unas 36 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma de 62 a 246 pg/ml aproximadamente al cabo de unas 48 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma de 79 a 246 pg/ml aproximadamente al cabo de unas 60 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma de 85 a 263 pg/ml aproximadamente al cabo de unas 72 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; y Administrar la buprenorfina de tal manera que se mantengan las concentraciones medias en plasma desde 77 a 263 pg/ml aproximadamente durante al menos el siguiente período de 48 horas.
5. El medicamento según la reivindicación 4, que además comprende mantener el sistema de entrega transdérmica de buprenorfina en contacto con la piel del paciente de tal manera que se mantengan las concentraciones medias en plasma de la siguiente manera: Una concentración media en plasma desde aproximadamente 92 a 263 pg/ml al cabo de unas 96 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma desde aproximadamente 94 a 263 pg/ml al cabo de unas 120 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma desde aproximadamente 86 a 243 pg/ml al cabo de unas 144 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; y Una concentración media en plasma desde aproximadamente 77 a 210 pg/ml al cabo de unas 168 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación;
6. El medicamento según la reivindicación 2, que además comprende mantener el sistema de entrega transdérmica de buprenorfina en contacto con la piel del paciente de tal manera que se logren las concentraciones medias en plasma durante un período de dosificación de 72 horas : Una concentración media en plasma desde aproximadamente 0.3 a 7 pg/ml al cabo de unas 6 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma desde aproximadamente 4 a 19 pg/ml al cabo de unas 12 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma desde aproximadamente 7 a 40 pg/ml al cabo de unas 24 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma desde aproximadamente 13 a 47 pg/ml al cabo de unas 36 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma desde aproximadamente 16 a 62 pg/ml al cabo de unas 48 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma desde aproximadamente 20 a 62 pg/ml al cabo de unas 60 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma desde aproximadamente 21 a 66 pg/ml al cabo de unas 72 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; y Administrar la buprenorfina de tal manera que se mantengan las concentraciones medias en plasma desde aproximadamente 19 a 66 pg/ml al menos durante el siguiente período de 48 horas.
7. El medicamento según la reivindicación 6, que además comprende mantener el sistema de entrega transdérmica de buprenorfina en contacto con la piel del paciente de tal manera que se mantengan las concentraciones medias en plasma de la siguiente manera: Una concentración media en plasma de aproximadamente 23 a 66 pg/ml al cabo de unas 96 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma de aproximadamente 23 a 66 pg/ml al cabo de unas 120 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma de aproximadamente 22 a 61 pg/ml al cabo de unas 144 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; y Una concentración media en plasma de aproximadamente 19 a 53 pg/ml al cabo de unas 168 horas de iniciarse el intervalo de dosificación.
8. El medicamento según la reivindicación 2, que además comprende mantener el sistema de entrega transdérmica de buprenorfina en contacto con la piel del paciente de tal manera que se logren las siguientes concentraciones medias en plasma durante un período de dosificación de 72 horas: Una concentración media en plasma desde aproximadamente 0.7 a 14 pg/ml 'al cabo de unas 6 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma desde aproximadamente 7 a 37 pg/ml al cabo de unas 12 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma desde aproximadamente 15 a 80 pg/ml al cabo de unas 24 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma desde aproximadamente 25 a 94 pg/ml al cabo de unas 36 horas de iniciarse el_intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma desde aproximadamente 31 a 123 pg/ml al cabo de unas 48 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma desde aproximadamente 40 a 123 pg/ml al cabo de unas 60 horas de iniciarse el intervalo 'de dosificación; Una concentración media en plasma desde aproximadamente 42 a 132 pg/ml al cabo de unas 72 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; y Administrar la buprenorfina de tal manera que se mantengan las concentraciones medias en plasma de 38 a 132 pg/ml aproximadamente al menos durante el siguiente periodo de 48 horas como mínimo.
9. El medicamento según la reivindicación 8, que además comprende mantener ei sistema de entrega transdérmica de buprenorfina en contacto con la piel del paciente de tal manera que se mantengan las concentraciones medias en plasma de la siguiente manera: Una concentración media en plasma desde aproximadamente 46 a 132 pg/ml al cabo de unas 96 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma desde aproximadamente 47 a 132 pg/ml al cabo de unas 120 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma desde aproximadamente 43 a 121 pg/ml al cabo de unas 144 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; y Una concentración media en plasma desde aproximadamente 38 a 105 pg/ml al cabo de unas 168 horas de iniciarse el intervalo de dosificación.
10. El medicamento según la reivindicación 2, que además comprende mantener el ' sistema de entrega transdérmica de buprenorfina en contacto con la piel del paciente de tal manera que se logren las concentraciones medias en plasma durante un intervalo de dosificación de 72 horas : Una concentración media en plasma de aproximadamente 3 a 57 pg/ml al cabo de unas 6 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma de aproximadamente 28 a 148 pg/ml al cabo de unas 12 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; - - Una concentración media en plasma de aproximadamente 59 a 322 pg/ml al cabo de unas 24 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma de aproximadamente 102 a 377 pg/ml al cabo de unas 36 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma de aproximadamente 124 a 492 pg/ml al cabo de unas 48 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma de aproximadamente 159 a 492 pg/ml al cabo de unas 60 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma de aproximadamente 169 a 526 pg/ml al cabo de unas 60 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; y Administrar la buprenorfina de tal manera que se mantengan las concentraciones medias en plasma desde aproximadamente 153 a 526 pg/ml al menos durante el siguiente periodo de 48 horas.
11. El medicamento según la reivindicación 10, que "además comprende mantener el sistema de entrega transdérmica de buprenorfina en contacto con la piel del paciente de tal manera que se mantengan las concentraciones medias en plasma de la siguiente manera: Una concentración media en plasma de aproximadamente 184 a 526 pg/ml al cabo de unas 96 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma de aproximadamente 187 a 526 pg/ml al cabo de unas 120 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma de aproximadamente 173 a 485 pg/ml al cabo de unas 144 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma de aproximadamente 153 a 420 pg/ml al cabo de unas 168 horas de iniciarse el intervalo de dosificación;
12. El medicamento según la reivindicación 2, que además comprende mantener el sistema de entrega transdérmica de buprenorfina en contacto con la piel del paciente de tal manera que se logren las concentraciones medias en plasma durante un intervalo de dosificación de 72 horas : Una concentración media en plasma de aproximadamente 4 a 85 pg/ml al cabo de unas 6 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma de aproximadamente 42 a 222 pg/ml al cabo de unas 12 horas de iniciarse el intervalo dé doáificación; Una concentración media en plasma de aproximadamente 89 a 483 pg/ml al cabo de unas 24 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma de aproximadamente 152 a 565 pg/ml al cabo de unas 36 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma de aproximadamente 186 a 738 pg/ml al cabo de unas 48 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma de aproximadamente 238 a 738 pg/ml al cabo de unas 60 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma de aproximadamente 254 a 789 pg/ml al cabo de unas 72 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Para luego Administrar la buprenorfina de tal manera que las concentraciones medias en plasma se mantengan desde 230 a 789 pg/ml aproximadamente durante al menos las siguientes 48 horas.
13. El medicamento según la reivindicación 12, que además comprende mantener el sistema de entrega transdérmica de buprenorfina en contacto con la piel del paciente de tal manera que se mantengan las concentraciones medias en plasma de la siguiente manera: Una concentración media en plasma de aproximadamente 276 a 789 pg/ml al cabo de unas 96 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma de aproximadamente 281 a 789 pg/ml al cabo de unas 120 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma de aproximadamente 259 a 727 pg/ml al cabo de unas 144 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma de aproximadamente 230 a 630 pg/ml al cab'? de unas 168 horas de iniciarse el intervalo de dosificación.
14. E medicamento según la reivindicación 2, que además comprende mantener el sistema de entrega transdérmica de buprenorfina en contacto con la piel del paciente de tal manera que se logren las concentraciones medias en plasma durante un intervalo de dosificación de 72 horas : Una concentración media en plasma desde aproximadamente 5 a 113 pg/ml al cabo de unas 6 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma desde aproximadamente 55 a 296 pg/ml al cabo de unas 12 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma desde aproximadamente 118 a 644 pg/ml !al cabo de unas 24 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma desde aproximadamente 203 a 753 pg/ml al cabo de unas 36 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma desde aproximadamente 247 a 984 pg/ml al cabo de unas 48 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma desde aproximadamente 317 a 984 pg/ml al cabo de unas 60 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; -., Una concentración media en plasma desde aproximadamente 339 a 1052 pg/ml al cabo de unas 72 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; y Administrar la buprenorfina de tal manera que las concentraciones medias en plasma se mantengan de aproximadamente 306 a 1052 pg/ml al menos durante el siguiente período de 48 horas.
15. El medicamento según la reivindicación 14, que además comprende mantener el sistema de entrega transdérmica de buprenorfina en contacto con la piel del paciente de tal manera que se mantengan las concentraciones medias en plasma de la siguiente manera: Una concentración media en plasma desde aproximadamente 369 a 1052 pg/ml al cabo de unas 96 horas de iniciarse el intervalo 'de dosificación; Una concentración media en plasma desde aproximadamente 374 a 1052 pg/ml al cabo de unas 120 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma desde aproximadamente 346 a 970 pg/ml al cabo de unas 144 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma desde aproximadamente 369 a 841 pg/ml al cabo de unas 168 horas de iniciarse el intervalo de dosificación; Una concentración media en plasma desde aproximadamente 369 a 1052 pg/ml al cabo de unas 96 horas de iniciarse el intervalo de dosificación.
16. El uso de buprenorfina en la preparación de un medicamento para un método destinado a tratar el dolor en un paciente humano que comprende administrar buprenorfina transdérmicamente a un paciente humano de tal manera que se logren las tasas de liberación relativa medias durante un intervalo de dosificación de la siguiente manera: Una tasa de liberación relativa media de aproximadamente 3 µg/hr a 86 µg/hr de iniciarse el intervalo de dosificación hasta aproximadamente 72 horas de iniciarse el intervalo de dosificación y Una tasa de liberación relativa media de aproximadamente 0.3 µg/hr a 9 µg/hr de aproximadamente 72 horas de iniciarse el intervalo de dosificación hasta el fin de dicho intervalo.
17. El medicamento según la reivindicación 16, en que las tasas de liberación relativa medias alcanzadas durante el intervalo de dosificación son las siguientes: Una tasa de liberación relativa media de aproximadamente 3 µg/hr a 5 µg/hr desde la iniciación del intervalo de dosificación hasta unas 72 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación; y Una tasa de liberación relativa media de aproximadamente 0.3 µg/hr a 0.6 µg/hr desde aproximadamente 72 horas después de la iniciación del intervalo de dosificación hasta el fin de dicho intervalo .
18. El medicamento según la reivindicación 16, en que las tasas de liberación relativa medias alcanzadas durante el intervalo de dosificación son las siguientes: Una tasa de liberación relativa media de aproximadamente 6 µg/hr a 11 µg/hr desde la iniciación del intervalo de dosificación hasta unas 72 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación; y Una tasa de liberación relativa media de aproximadamente 0.7 µg/hr a 1 µg/hr desde aproximadamente 72 horas después de la iniciación del intervalo de dosificación hasta el fin de dicho intervalo.
19. El medicamento según la reivindicación 16, en que las tasas de liberación relativa medias alcanzadas durante el intervalo de dosificación son las siguientes: Una tasa de liberación relativa media de aproximadamente 13 µg/hr a 21 µg/hr desde la iniciación del intervalo de dosificación hasta unas 72 _ horas después de iniciarse el intervalo de dosificación; y Una tasa de liberación relativa media de aproximadamente 1 µg/hr a 2 µg/hr desde aproximadamente 72 horas después de la iniciación del intervalo de dosificación hasta el fin de dicho intervalo.
20. El medicamento según la reivindicación 16, en que las tasas de liberación relativa medias alcanzadas durante el intervalo de dosificación son las siguientes: Una tasa de liberación relativa media de aproximadamente 26 µg/hr a 43 µg/hr desde la iniciación del intervalo de dosificación hasta unas 72 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación; y Una tasa de liberación relativa media de aproximadamente 3 µg/hr a 4 µg/hr desde aproximadamente 72 horas después de la iniciación del intervalo de dosificación hasta el fin de dicho intervalo.
21. El medicamento según la reivindicación 16, en que las tasas de liberación relativa medias alcanzadas durante el intervalo de dosificación son las siguientes: Una tasa de liberación relativa media de aproximadamente 39 µg/hr a 64 µg/hr desde la iniciación del intervalo de dosificación hasta unas 72 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación; y Una tasa de liberación relativa media de aproximadamente 4 µg/hr a 7 µg/hr desde aproximadamente 72 horas después de la iniciación del intervalo de dosificación hasta el fin de dicho intervalo.
22. El medicamento según la reivindicación 16, en que las -tasas de liberación relativa medias alcanzadas durante el intervalo de dosificación son las siguientes: Una tasa de liberación relativa media de aproximadamente 51 µg/hr a 86 µg/hr desde la iniciación del intervalo de dosificación hasta unas 72 horas después de iniciarse el intervalo de dosificación; y Una tasa de liberación relativa media de aproximadamente 5 µg/hr a 9 µg/hr desde aproximadamente 72 horas después de la iniciación del intervalo de dosificación hasta el fin de dicho intervalo.
23. El uso de buprenorfina en la preparación de un medicamento para un método destinado a tratar* el dolor en un paciente humano que comprende aplicar un sistema de sistema de entrega transdérmica que contiene buprenorfina, ingrediente activo sobre la piel de un paciente . humano para proporcionar un incremento en el nivel del plasma virtualmente del primer, para liberar la buprenorfina de una manera indicativa de lograr farmacocinéticos del primer orden durante un primer intervalo de dosificación de 3 días de tal manera que se logra una concentración media en plasma de aproximadamente 21 a 1052 pg/ml al cabo de unas 72 horas de aplicarse el sistema de entrega transdérmica, y mantener este sistema de entrega transdérmica sobre la piel de un paciente humano al menos durante un intervalo de dosificación adicional de dos días durante el cual el dispositivo de entrega transdérmica libera la buprenorfina de una manera indicativa de crear farmacocinéticos de orden cero, de tal manera que se mantiene una tasa de liberación relativa media de aproximadamente 0.3 µg/hr a 9 µg/hr durante el citado intervalo de dosificación adicional de por lo menos dos días y un paciente humano experimenta una analgesia por todo el intervalo de dosificación adicional de dos días como mínimo.
24. El medicamento según la reivindicación 23, en que la concentración media en plasma lograda al cabo de unas 72 horas de aplicarse el sistema de entrega transdérmica es de 85 a 263 pg/ml aproximadamente y la tasa de liberación relativa media mantenida durante dicho intervalo de dosificación adicional de por lo menos dos días es de aproximadamente 13 µg/hr a 21 µg/hr.
25. El medicamento según la reivindicación 23, en que la concentración media en plasma lograda al cabo de unas 72 horas de aplicarse el sistema de entrega transdérmica es de 20 a 66 pg/ml aproximadamente y la tasa de liberación relativa media mantenida durante dicho intervalo de dosificación adicional de por lo menos dos dias es de aproximadamente 0.3 µg/hr a 0.6 µg/hr.
26. El medicamento según la reivindicación 23, en que la concentración media en plasma lograda al cabo de unas 72 horas de aplicarse el sistema de entrega transdérmica e-s de 42 a 132 pg/ml aproximadamente y la .tasa de liberación relativa media mantenida durante dicho intervalo de dosificación adicional de por lo menos dos días es de aproximadamente 0.7 µg/hr a 1 µg/hr.
27. El medicamento según la reivindicación 23, en que la concentración media en plasma lograda al cabo de unas 72 horas de aplicarse el sistema de entrega transdérmica es de 169 a 526 pg/ml aproximadamente y la tasa de liberación relativa media mantenida durante dicho intervalo de dosificación adicional de por lo menos dos días es de aproximadamente 2 µg/hr a 4 µg/hr.
28. El medicamento según la reivindicación 23, en que la concentración media en plasma lograda al cabo de unas 72 horas de aplicarse el sistema de 'entrega transdérmica es de 254 a 789 pg/ml aproximadamente y la tasa de liberación relativa media mantenida durante dicho intervalo de dosificación adicional de por lo menos dos dias es de aproximadamente 4 µg/hr a 7 µg/hr.
29. El medicamento según la reivindicación 23, en que la concentración media en plasma lograda al cabo de unas 72 horas de aplicarse el sistema de entrega transdérmica es de 339 a 1052 pg/ml aproximadamente y la tasa de liberación relativa media mantenida durante dicho intervalo de dosificación adicional de por lo menos dos dias es de aproximadamente 5 µg/hr a 9 µg/hr.
30. El medicamento según las reivindicaciones 1 a 29 en que el medicamento es un sistema de entrega transdérmica aplicado a la piel de un paciente y este sistema de entrega transdérmica se mantiene en contacto con la piel del paciente durante al menos 5 días .
31. El medicamento según la reivindicación 30 en que queda contenida de aproximadamente 68% a 95% de la buprenorfina en el sistema de entrega transdérmica al final del intervalo de dosificación.
32. El medicamento según la reivindicación 30, en que el tiempo Tma:-. ocurre de 3 a 5 días aproximadamente después de aplicarse el sistema de entrega transdérmica.
33. El uso de buprenorfina en la preparación de un medicamento para un método destinado a tratar un paciente humano que sufre de adicción a un opioide mediante la aplicación de un sistema de entrega transdérmica que contiene buprenorfina a la piel del paciente humano y mantener este- sistema de entrega transdérmica en contacto con la piel por un intervalo de dosificación de 3 días, siendo este sistema de entrega transdérmica suficiente para mantener una tasa de liberación adecuada para proporcionar una concentración en plasma desde aproximadamente 1000 pg/ml a 10,000 pg/ml al final del citado intervalo de dosificación de 3 días y se mantiene el sistema de entrega transdérmica en • contacto con la piel del paciente por un intervalo de dosificación adicional de por lo menos 2 a 5 días adicionales más allá del citado . intervalo de dosificación de 3 dias de tal manera que el paciente humano siga recibiendo un tratamiento efectivo para adicción al opioide desde el sistema de entrega transdérmica de buprenorfina durante el intervalo de dosificación adicional. 34/ El medicamento según la reivindicación 33, en que la concentración en plasma lograda al final del primer intervalo de dosificación de 3 días mencionado es del orden de 5000 pg/ml a aproximadamente 8,000 pg/ml. 35. El uso de buprenorfina ¡en la preparación de un medicamento para un método destinado a tratar un paciente humano que sufre de dolor moderado asevero mediante la aplicación de un sistema de entrega transdérmica que contiene buprenorfina a la piel del paciente humano y mantener este sistema de entrega transdérmica en contacto con la piel por un intervalo de dosificación de 3 días, conteniendo este sistema de entrega transdérmica una cantidad de buprenorfina suficiente para mantener una tasa de liberación relativa adecuada a fin de proporcionar una analgesia efectiva en el paciente humano durante aproximadamente sólo 3 dias en que el sistema de entrega transdérmica se mantiene en contacto con la piel del paciente humano por un intervalo de dosificación adición de por lo menos 2 a 6 dias adicionales más allá del citado intervalo de dosificación de 3 días de tal manera que el paciente humano sigue experimentando una analgésica efectiva. 36. El uso de un opioide en la preparación de un medicamento para un método destinado a tratar un paciente humano que sufre de dolor moderado asevero mediante la aplicación de un sistema de entrega transdérmica que contiene al opioide sobre la piel del paciente humano y mantener el sistema de entrega transdérmica en contacto con la piel durante un intervalo de dosificación de 3r días, conteniendo este sistema de entrega transdérmica una cantidad del opioide suficiente para mantener una tasa de liberación relativa adecuada para proporcionar una analgésica efectiva en el paciente humano durante aproximadamente sólo 3 días en que se mantiene el sistema de entrega transdérmica en contacto con la piel del paciente humano por un intervalo de dosificación adicional de por lo menos 2 a unos 6 dias adicionales más allá del citado intervalo de dosificación de 3 días de tal manera que el paciente humano siga experimentado una analgesia efectiva durante el citado intervalo de dosificación adicional. 37. El us*o de un opioide en la preparación de un medicamento para un método destinado a tratar un paciente humano que sufre de adicción al opioide mediante la aplicación de un sistema de entrega transdérmica que contiene al opioide sobre la piel del paciente humano y mantener el sistema de entrega transdérmica en contacto con la piel por un intervalo de dosificación de 3 días, conteniendo este sistema de entrega transdérmica una cantidad del opioide tal que el • paciente humano reciba un tratamiento efectivo para su adicción al opioide desde el sistema de entrega de opioide transdérmica durante el citado intervalo de dosificación de 3 días, manteniéndose luego el sistema de entrega transdérmica en contacto con la piel del paciente por un intervalo de dosificación adicional de por lo menos 2 a unos 5 días adicionales más allá del citado intervalo de dosificación de 3 días de tal manera que el paciente humano siga recibiendo un tratamiento efectivo para su adicción al opioide desde el sistema de entrega transdérmica del opioide durante el intervalo de dosificación adicional.