NO20120563L - Anvendelse av buprenorfin i fremstillingen av et medikament - Google Patents
Anvendelse av buprenorfin i fremstillingen av et medikamentInfo
- Publication number
- NO20120563L NO20120563L NO20120563A NO20120563A NO20120563L NO 20120563 L NO20120563 L NO 20120563L NO 20120563 A NO20120563 A NO 20120563A NO 20120563 A NO20120563 A NO 20120563A NO 20120563 L NO20120563 L NO 20120563L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- approx
- buprenorphine
- hours
- dosing interval
- transdermal
- Prior art date
Links
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 title claims description 327
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 title claims description 324
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 95
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 claims description 108
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims description 46
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 41
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 22
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 18
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 9
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N oleic acid oleyl ester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 2
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 claims 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 209
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 160
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 86
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 description 47
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 28
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 22
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 19
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 18
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 18
- -1 however Chemical compound 0.000 description 17
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 16
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 11
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 11
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 11
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 9
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 8
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 8
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 7
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 7
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 6
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 6
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 6
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 6
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 6
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- YOYLLRBMGQRFTN-IOMBULRVSA-N Norbuprenorphine Chemical compound C([C@@H](NCC1)[C@]23CC[C@]4([C@H](C3)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)C3=CC=C(O)C5=C3[C@@]21[C@H]4O5 YOYLLRBMGQRFTN-IOMBULRVSA-N 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 5
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 5
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 5
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 5
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 5
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 4
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 4
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 4
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 3
- 229960001889 buprenorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- UAIXRPCCYXNJMQ-RZIPZOSSSA-N buprenorphine hydrochlorie Chemical compound [Cl-].C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)C[NH+]2CC1CC1 UAIXRPCCYXNJMQ-RZIPZOSSSA-N 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 3
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 3
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 3
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 3
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 3
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 3
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 3
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000002385 psychotomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 3
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000000003 Breakthrough pain Diseases 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940099191 duragesic Drugs 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000000774 hypoallergenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000988 opioid abuse Diseases 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQJMAIZOEPPELO-KYGIZGOZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-(2-hydroxy-5-methylhexan-2-yl)-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CO[C@]12CC[C@@]3(C[C@@H]1C(C)(O)CCC(C)C)[C@H]1Cc4ccc(O)c5O[C@@H]2[C@]3(CCN1CC1CC1)c45 VQJMAIZOEPPELO-KYGIZGOZSA-N 0.000 description 1
- WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N (2r,5s)-1-benzyl-2,5-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@@H]1CN[C@@H](C)CN1CC1=CC=CC=C1 WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004709 Chlorinated polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 239000004821 Contact adhesive Substances 0.000 description 1
- 229920001634 Copolyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- XTJFFFGAUHQWII-UHFFFAOYSA-N Dibutyl adipate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCC(=O)OCCCC XTJFFFGAUHQWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000219 Ethylene vinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 229920002614 Polyether block amide Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002433 Vinyl chloride-vinyl acetate copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910001583 allophane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000012466 analgesic assay Methods 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229940087828 buprenex Drugs 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002951 depilatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000001544 dysphoric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000010235 enterohepatic circulation Effects 0.000 description 1
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIHIPCDUFKZOSL-UHFFFAOYSA-N ethenyl(methyl)silicon Chemical compound C[Si]C=C HIHIPCDUFKZOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- UOBSVARXACCLLH-UHFFFAOYSA-N monomethyl adipate Chemical compound COC(=O)CCCCC(O)=O UOBSVARXACCLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBMRTYCHDPMBFN-UHFFFAOYSA-N monomethyl glutaric acid Chemical compound COC(=O)CCCC(O)=O IBMRTYCHDPMBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N octanoic acid ethyl ester Natural products CCCCCCCC(=O)OCC YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920001195 polyisoprene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000346 polystyrene-polyisoprene block-polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229940026235 propylene glycol monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 230000004800 psychological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 210000002321 radial artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- ZQZCOBSUOFHDEE-UHFFFAOYSA-N tetrapropyl silicate Chemical compound CCCO[Si](OCCC)(OCCC)OCCC ZQZCOBSUOFHDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004072 triols Chemical class 0.000 description 1
- KJIOQYGWTQBHNH-UHFFFAOYSA-N undecanol Chemical compound CCCCCCCCCCCO KJIOQYGWTQBHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsens område
Oppfinnelsen angår anvendelsen av et farmasøytisk medikament for behandling av pasienter med smerte med buprenorfin, som oppnår langvarig og effektiv smertebehandling.
Foreliggende søknad er avdelt fra norsk patentsøknad nr. 20111441.
Oppfinnelsens bakgrunn
Det er hensikten med alle farmasøytiske preparater med vedvarende frigivelse å frembringe en lengre periode med farmakologisk effekt etter administrering av et medikament enn det som vanligvis oppleves etter administrering av preparater av samme medikament med umiddelbar frigivelse. Slike lengre effektivitetsperioder kan frembringe iboende terapeutiske fordeler som ikke oppnås med tilsvarende preparater med umiddelbar frigivelse. Fordelene med forlenget analgesi oppnådd ved orale analgesipreparater med vedvarende frigivelse, er blitt allment kjent, og orale opioidanalgesipreparater med vedvarende frigivelse er kommersielt tilgjengelige.
Vedvarende analgesi er spesielt ønskelig hos pasienter som lider av moderat til alvorlig smerte, slik som cancerpasienter. Tilgjengelige orale preparater frembringer en effektvanghet fra ca. 12 timer (og noen ganger 24 timer), slik at et medikament bare trenger å administreres til en pasient 1-3 ganger pr. dag. Morfin for eksempel, som antas å være det prototypiske opioidanalgetikum, er blitt formulert i to ganger daglig, orale formuleringer med kontrollert frigivelse (f.eks. "MS Contin"-tabletter, kommersielt tilgjengelige fra The Purdue Frederick Company).
En annen innfallsvinkel til vedvarende avlevering av et terapeutisk aktivt middel er transdermale avleveringsanordninger, slik som transdermale plastre. Vanligvis inneholder transdermale plastre et terapeutisk aktivt middel (f.eks. et opioidanalgetikum), et reservoar eller en matriks inneholdende opioidet eller andre aktive ingredienser, og et adhesiv som tillater det transdermale system å festes til huden og muliggjør passasje av det aktive stoff fra anordningen gjennom huden til pasienten. Når det aktive middel har trengt gjennom hudlaget, absorberes medikamentet i blodstrømmen der det kan utøve en ønsket farmakoterapeutisk effekt, slik som analgesi.
Transdermale avleveringsanordninger der et opioidanalgetikum er den aktive ingrediens, er blitt vurdert. En kommersielt tilgjengelig opioidanalgetisk, transdermal formulering er f.eks. "Duragesic" (kommersielt tilgjengelig fra Janssen Pharmaceutical; aktiv ingrediens er fentanyl). "Duragesic"-plastre sies å frembringe adekvat analgesi i opptil 48-72 timer (2-3 dager).
Buprenorfin, et delvis syntetisk opiat, er også blitt vurdert for vedvarende analgesi. Selv om andre typer opioidanalgetiske, transdermale formuleringer er blitt rapportert i litteraturen (slik som fentanyl, diskutert ovenfor), er transdermale avleveringsanordninger med buprenorfin av særskilt interesse fordi buprenorfin er et potent, delvis agonistopioid analgetikum med ønskede terapeutiske egenskaper. For eksempel er buprenorfin 50-100 ganger mer potent enn morfin, men har en mye tryggere terapeutisk indeks enn morfin (se Wallenstein, S.L. et al., Crossover Trials in Clinical Analgesic Assays: Studies of Buprenorphine and Morphine, Pharmacotherapy, G(5):225-235,1986, inkorporert heri ved referanse). Videre er de delvis agonistiske egenskapene til buprenorfin nyttige i behandling av misbruk av opioider.
Det er flere typer transdermale formuleringer av buprenorfin rapportert i litteraturen. Se f.eks. US-patent nr. 5 240 711 (Hille et al.), US-patent nr. 5 225 199 (Hidaka et al), US-patent nr. 5 069 909 (Sharma et al.), US-patent nr. 4 806 341 (Chien et al.) og US-patent nr. 5 026 556 (Drust et al.), der alle er inkorporert ved referanse.
Buprenorfin har en lav oral biotilgjengelighet og er blitt antatt av enkelte fagpersoner innen teknikken å være likt andre narkotiske stoffer som er vanedannende (se f.eks. US-patent nr. 5 240 711 til Hille et al.), og indusere toleranse (se f.eks. US-patent nr. 5 613 958 til Kochinke et al.). Som rapportert av Hille et al., er eksperter av den mening at administrasjonsformen av et medisinsk medikament bidrar til risikoen for misbruk og høyere blodnivåer enn nødvendig dannet umiddelbart etter administrering av et medikament, slik som buprenorfin, etterfulgt av en drastisk nedgang (deretter følger eufori og deretter ineffektiv smertebehandling), hvilket gjør at pasienten starter for høyt ved neste dose (betegnet som et "iatrogent" misbruk). I tilfellet med buprenorfin rapporterte Hille et al. at kontinuerlig infusjon vil vurderes som den mest egnede metode for å unngå et slikt iatrogent misbruk ved å frembringe konstante blodnivåer; imidlertid krever kontinuerlig infusjon legekontroll og innsetting av en kanyle (som kan medføre inflammasjon på stedet). Dette problem antas av Hille et al. å overvinnes ved det fortrinn at de anvender en transdermal avleveringsanordning som omfatter buprenorfin eller et av dets farmasøytisk kompatible salter, og som frigir medikamentet i løpet av en periode på minst 24 timer på en kontrollert måte og sikrer at buprenorfin ikke brytes ned i betydelig grad når den transdermale avleveringsanordning lagres, og som ytterligere sikrer at buprenorfin in vivo trenger gjennom huden i den nødvendige mengde.
Kochinke et al. beskriver en transdermal anordning for modulert administrering av toleranseinduserende medikamenter. Buprenorfin identifiseres som et slikt medikament. Anordningen er formet for å avlevere medikamentet gjennom pasientens hud via en trefaset medikamentavleveringsprofil. I første fase, som begynner med å sette på plaster og slutter 2-10 timer etter plasterpåsetting, oppnås plasmanivåer av medikamentet. Denne fasen etterfølges av en andre fase der det terapeutiske plasmanivå av medikamentet opprettholdes. Den andre fasen begynner ca. 2-10 timer etter plasterpåsetting og slutter ca. 8-18 timer etter plasterpåsetting. I en tredje fase opprettholdes subterapeutiske nivåer av medikamentet via iboende plasterutforming og/eller plasterfjerning. Det rasjonelle bak medikamentavleveringsprofilen til Kochinke et al. er at initielle høye blodnivåer kan være mer effektive når de følges av en periode med redusert dose (ned til subterapeutiske nivåer) enn hvis blodnivået opprettholdes enten på det høyere eller lavere nivå (det vil si subterapeutisk nivå) gjennom hele administrasjonsperioden. Ved fortrinnet til denne modulerte profil sies det at starten på toleransen overfor medikamentet som administreres kan forhindres eller vesentlig reduseres.
På tross av disse fremskritt innen teknikken er det fortsatt behov for fremgangsmåter for behandling av pasienter med buprenorfin som frembringer effektive analgetiske nivåer av buprenorfin over lange tidsperioder, mens avhengighet, toleranse og bivirkninger elimineres eller minimaliseres, og følgelig frembringes en sikker og effektiv metode for smerteregulering. Videre er det fortsatt behov for en transdermal formulering av et opioidanalgetikum, fortrinnsvis buprenorfin, som frembringer effektive analgetiske nivåer av buprenorfin i tidsperioder lengre enn de som er vurdert eller praktisert innen teknikken, mens avhengighet, toleranse og bivirkninger elimineres eller minimaliseres, og følgelig frembringes en sikker og effektiv metode for smerteregulering.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Et aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er å frembringe en fremgangsmåte og en farmasøytisk formulering (medikament) som muliggjør reduserte plasmakonsentrasjoner av buprenorfin over en lengre tidsperiode enn mulig ifølge teknikkens stand, samtidig som effektiv smerteregulering kan frembringes.
Det er et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen å frembringe en fremgangsmåte og en farmasøytisk formulering (medikament) for behandling av pasienter med smerte med buprenorfin som oppnår forlenget og effektiv smerteregulering, mens det samtidig frembringes mulighet for å redusere bivirkninger, avhengighet og toleranse som pasienten kan erfare når han er utsatt for langvarig behandling med et narkotikum, slik som buprenorfin.
Det er enda et ytterligere aspekt å frembringe en fremgangsmåte og en farmasøytisk formulering (medikament) for behandling av smerte hos pasienter som benytter en transdermal avleveringsanordning som inneholder buprenorfin på en måte som maksimerer doseintervallet, det vil si det intervall der den transdermale avleveringsanordning beholdes i kontakt med huden, og minimaliserer plasmakonsentrasjonene hos pasienten under doseintervallet, samtidig som effektiv smerteregulering overraskende blir opprettholdt.
Et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen er å frembringe en fremgangsmåte og en farmasøytisk formulering (medikament) for behandling av opioide misbrukerpasienter på en måte som gradvis reduserer plasmakonsentrasj onen av opioid i pasientens plasma, samtidig som det frembringes effektive plasmakonsentrasjoner hos de pasienter som skal detoksifiseres.
Ifølge de ovennevnte og andre aspekter angår oppfinnelsen delvis det overraskende resultat at effektiv smerteregulering frembringes ved anvendelse av et buprenorfinmedikament(er) som frembringer i hovedsak en første ordens (det vil si indikasjon på første ordens farmakokinetikk) kinetikk for økte blodplasmakonsentrasjoner av buprenorfin over et tidsintervall på 3 dager (f.eks. 72 timer), etterfulgt av en lengre tidsperiode på ca. 2 dager (f.eks. 48 timer) der plasmakonsentrasjonene av buprenorfin bibeholdes ifølge i alt vesentlig nulte ordens farmakokinetikk (det vil si indikasjon på nulte ordens farmakokinetikk).
Oppfinnelsen angår videre anvendelse av buprenorfin ved fremstilling av et medikament for en metode for effeltivt å behandle smerte hos mennesker, omfattende administrering av buprenorfin til humane pasienter på en slik måte at de følgende gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner oppnås i løpet av et doseringsintervall på 72 timer: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 0,3 til ca. 113 pg/ml ca. 6 timer etter initiering av dosenngsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 3 til ca. 296 pg/ml ca. 12 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 11 til ca. 644 pg/ml ca. 24 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 13 til ca. 630 pg/ml ca. 30 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 15 til ca. 715 pg/ml ca. 36 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 20 til ca. 984 pg/ml ca. 48 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 21 til ca. 914 pg/ml ca. 60 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 24 til ca. 850 pg/ml ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og deretter administrering av buprenorfin på en måte slik at gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner opprettholdes fra ca. 19 til ca. 850 pg/ml i løpet av minst de neste 48 timer. I særlig foretrukne utførelsesformer er doseringsintervallet bibeholdt over en 7 dagers periode.
Oppfinnelsen angår videre anvendelse av buprenorfin ved fremstilling av et medikament der buprenorfin er inneholdt i en transdermal avleveringsanordning som når den plasseres på pasientens hud frembringer en frigivelseshastighet av buprenorfin i løpet av ca. et 72 timers doseringsintervall, slik at en maksimum plasmakonsentrasjon fra ca. 20 pg/ml til ca. 850 pg/ml oppnås (avhengig av dosenivåene nødvendig for å opprettholde analgesi i den enkelte pasient); når medikamentet beholdes på pasientens hud i ytterligere minst et 24 timers intervall, frembringes plasmakonsentrasjoner av buprenorfin hos pasientene over minste effektive konsentrasjon av buprenorfin, slik at pasientene fortsetter å oppleve effektiv smerteregulering under dette tilleggsvise doseringsintervall.
Oppfinnelsen angår ytterligere anvendelse av buprenorfin ved fremstilling av et medikament for en fremgangsmåte for effektiv smertebehandling hos mennesker, omfattende administrering av buprenorfin transdermalt til humane pasienter, slik at gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet oppnås som følger: en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 3 ug/t til ca. 86 ug/t fra initiering av doseringsintervallet til ca. 72 timer etter; og en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 0,3 ug/t til ca. 9 ug/t fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet til minst ca. 120 timer etter initiering av doseringsintervallet. I spesielt foretrukne utførelsesformer opprettholdes gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 0,3 ug/t til ca. 9 ug/t fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet til minst ca. 168 timer etter initiering av doseringsintervallet. Oppfinnelsen angår videre anvendelsen av buprenorfin ved fremstilling av et medikament for en fremgangsmåte for effektiv behandling av smerte hos mennesker, omfattende administrering av buprenorfin transdermalt til humane pasienter, slik at en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 3 ug/t til ca. 86 ug/t buprenorfin oppnås frem til ca. 72 timer etter applisering av en transdermal avleveringsanordning, og deretter frembringes (enten ved den samme transdermale avleveringsanordning eller ved fjerning av anordningen og erstatning med en annen transdermal avleveringsanordning) en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 0,3 ug/t til ca. 9 ug/t fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til minst ca. 120 timer etter initiering av doseringsintervallet, og fortrinnsvis frem til minst ca. 168 timer etter initiering av doseringsintervallet.
Oppfinnelsen beskrevet i dokumentet vurderer anvendelsen av transdermalt buprenorfinmedikament utformet for å frembringe analgesi i ca. 72 timer, og som frembringer en frigivelseshastighet av medikamentet når det påføres huden som vanligvis følger første ordens farmakokinetikk i løpet av en periode på 72 timer, og som ytterligere benytter fordelen ved det faktum at slike transdermale avleveringsanordninger vanligvis frembringer et dramatisk kutt i frigivelseshastigheten til buprenorfin etter de første 72 timer, men likevel frembringer en relativt liten men tilstrekkelig frigivelse av buprenorfin for å opprettholde analgesi og ønsket plasmakonsentrasjon hos pasienter i ytterligere en tidsperiode på minst, f.eks. fortrinnsvis minst, 48 timer, ved å la den transdermale avleveringsanordning forbli i kontakt med huden til pasienten for et ytterligere ønsket doseringsintervall som kan være så langt som f.eks. ytterligere 96 timer eller mer. Overraskende er det blitt funnet at slike transdermale doseringsanordninger viser i alt vesentlig nulte ordens frigivelse etter omtrent det initielle 72 timers doseringsintervall, og derfor er i stand til å opprettholde effektiv plasmakonsentrasjon av buprenorfin i en mye lengre periode enn tidligere rapportert innen teknikken. Imidlertid vurderer fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen også muligheten for å utnytte en første transdermal avleveringsanordning som frembringer den ønskede i alt vesentlig første ordens kinetikk, og deretter fjerning av den første transdermale avleveringsanordning og erstatning med en annen anordning som frembringer den ønskede i alt vesentlig nulte ordens farmakokinetikk i en lang tidsperiode (f.eks. minst ca. 24 timer, fortrinnsvis minst ca. 48 timer og helst ca.
96 timer). Dette andre buprenorfinmedikament kan være en annen transdermal avleveringsanordning som frembringer den tidligere nevnte gjennomsnittlige relative frigivelseshastighet fra ca. 0,3 ug/t til ca. 9 ug/t. På den annen side kan det andre buprenorfinmedikament også benyttes ved en annen måte for administrering, f.eks. kontinuerlig infusjon.
Foreliggende oppfinnelse angår også delvis anvendelsen av buprenorfin ved fremstilling av et medikament for effektiv smertebehandling hos pasienter, omfattende påføring på huden til pasienten et transdermalt avlevert medikament inneholdende buprenorfin, der det transdermalt avleverte medikament avleverer buprenorfinet i alt vesentlig ifølge første ordens kinetikk for å frembringe en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 24 til ca. 850 pg/ml ca. 3 dager etter påføring, der det transdermale buprenorfinmedikament beholdes i kontakt med huden til den menneskelige pasient i ca. 2 til ca. 6 ytterligere dager, slik at pasienten kontinuerlig mottar effektiv analgesi fra den transdermale buprenorfinformulering.
Oppfinnelsen angår også anvendelsen av buprenorfin i fremstillingen av et medikament for behandling av smerte hos humane pasienter ved å påføre et 3 dagers transdermalt av-leveringsmedikament inneholdende buprenorfin på huden til pasienten, og beholde det transdermalt avleverte medikament i kontakt med huden i et 3 dagers doseringsintervall, der det transdermalt avleverte medikament inneholder en mengde buprenorfin tilstrekkelig for å frembringe effektiv analgesi hos pasienten i ca. 3 dager, der det transdermalt avleverte medikament beholdes i kontakt med pasientens hud i minst 2 til ca. 6 ytterligere dager ut over 3 dagers-doseringsintervallet.
Foreliggende oppfinnelse angår også delvis anvendelsen av buprenorfin ved fremstillingen av et medikament for effektiv smertebehandling hos pasienter, omfattende påføring av en transdermal avleveringsanordning inneholdende buprenorfin som den aktive ingrediens på huden til pasienten, som frembringer en første ordens frigivelseshastighet av buprenorfin i løpet av et 3 dagers doseringsintervall, slik at maksimal plasmakonsentrasjon fra ca. 20 pg/ml til ca. 1052 pg/ml oppnås, og den transdermale avleveringsanordning beholdes på huden til pasienten i minst ytterligere et 2 dagers doseringsintervall, der den transdermale avleveringsanordning frembringer i hovedsak nulte ordens kinetikk, slik at pasienten opplever analgesi under det minst 2 dagers ytterligere doseringsintervall.
Foreliggende oppfinnelse angår også delvis anvendelsen av buprenorfin ved fremstillingen av et medikament for effektiv smertebehandling hos pasienter, omfattende påføring av en transdermal avleveringsanordning inneholdende buprenorfin som den aktive ingrediens på huden til pasienten, som frembringer en frigivelse indikativ for første ordens farmakokinetikk, f.eks. frigivelseshastighet av buprenorfin i løpet av et første 3 dagers doseringsintervall, slik at gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 21 til ca. 1052 pg/ml oppnås ca. 72 timer etter påføring av den transdermale avleveringsanordning; og den transdermale avleveringsanordning beholdes på huden til pasienten i minst et ytterligere 2 dagers doseringsintervall, der den transdermale avleveringsanordning frembringer en frigivelse indikativ for nulte ordens kinetikk, slik at en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 0,3 ug/t til ca. 9 ug/t opprettholdes i løpet av minst ytterligere et 2 dagers doseringsintervall og pasienten opplever analgesi gjennom det minst 2 dagers ytterligere doseringsintervall. I særlig foretrukne utførelsesformer er gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon oppnådd ca. 72 timer etter påføring av den transdermale avleveringsanordning fra ca. 85 til ca. 263 pg/ml; og gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet opprettholdt i løpet av minst et ytterligere 2 dagers doseringsintervall er fra ca. 13 ug/t til ca. 21 ug/t. I ytterligere foretrukne utførelsesformer er gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon oppnådd ca. 72 timer etter påføring av den transdermale avleveringsanordning fra ca. 20 til ca. 66 pg/ml; og gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet opprettholdt i løpet av det ytterligere 2 dagers doseringsintervall er fra ca. 0,3 ug/t til ca. 0,6 ug/t. I ytterligere foretrukne utførelsesformer er gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon oppnådd ca. 72 timer etter påføring av den transdermale avleveringsanordning fra ca. 42 til ca.
132 pg/ml; og gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet opprettholdt i løpet av minst et ytterligere 2 dagers doseringsintervall er fra ca. 0,7 ug/t til ca. 1 ug/t. I ytterligere foretrukne utførelsesformer er gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon oppnådd ca. 72 timer etter påføring av den transdermale avleveringsanordning fra ca. 169 til ca.
526 pg/ml; og gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet opprettholdt i løpet av minst et ytterligere 2 dagers doseringsintervall er fra ca. 2 ug/t til ca. 4 ug/t. I ytterligere foretrukne utførelsesformer er gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon oppnådd ca. 72 timer etter påføring av den transdermale avleveringsanordning fra ca. 254 til ca.
789 pg/ml; og gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet opprettholdt i løpet av minst et ytterligere 2 dagers doseringsintervall er fra ca. 4 ug/t til ca. 7 ug/t. I ytterligere foretrukne utførelsesformer er gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon oppnådd ca. 72 timer etter påføring av den transdermale avleveringsanordning fra ca. 339 til ca.
1052 pg/ml; og gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet opprettholdt i løpet av minst et ytterligere 2 dagers doseringsintervall er fra ca. 5 ug/t til ca. 9 ug/t.
Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av buprenorfin ved fremstillingen av et medikament til en fremgangsmåte for å behandle opioidmisbruk ved transdermal administrering av buprenorfin (via en transdermal buprenorfinavleveringsanordning) til humane pasienter, som frembringer en frigivelseshastighet av medikamentet når det påføres huden som vanligvis følger første ordens kinetikk i løpet av en 72 timers periode, slik at misbrukeren oppnår en buprenorfinplasmakonsentrasjon fra ca. 1000 til ca. 10 000 ug/ml, og fortrinnsvis fra ca. 5000 til ca. 8000 ug/ml ca. 72 timer etter påføring av en transdermal buprenorfinavleverings-anordning, og deretter opprettholdes den transdermale avleveringsanordning i kontakt med misbrukerens hud, slik at en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet av buprenorfin indikerer (omtrentlig) nulte ordens kinetikk i et ytterligere doseringsintervall på minst 48 timer for å frembringe ønsket terapeutisk effekt (f.eks. detoksifisering). I foretrukne utførelsesformer beholdes den transdermale avleveringsanordning i kontakt med misbrukerens hud i ca. 7 dager.
Mens kronisk smerte ofte kontrolleres ved anvendelse av kombinasjonen av milde analgesimidler og ikke-farmakologiske intervensjoner, fortsetter utvalgte pasienter å oppleve uakseptabel intens smerte. Noen pasienter med kronisk smerte tåler ikke terapeutiske doser av milde analgesimidler, mens andre utvikler smerte av en slik alvorlighet at sterke analgesimidler bør vurderes for subakutt eller kronisk anvendelse.
Uttrykket "sterke analgesimidler" omfatter inter aha flere klasser av opioidanalgesimidler, inkludert de partielle agonister. Parenteralt buprenorfin (et skjema V-medikamet under "the Controlled Substances Act") er det eneste eksempel på et partielt opioidagonistanalgetikum som for tiden markedsføres i USA.
Partielle agonister frembringer flere terapeutiske fordeler hos mange pasienter når de sammenlignes med morfinlignende agonister og blandede agonister-antagonister. Til forskjell fra blandede agonister-antagonister (f.eks. pentazocin, butorfanol, nalbufin) er f.eks. buprenorfin uten psykotomimetiske skadelige reaksjoner; sammenlignet med agonister (f.eks. morfin og fentanyl) er dose-responsforholdet for respiratorisk depresjon med buprenorfin relativt lavt, og risikoen for misbruk av buprenorfin er mindre.
Det kjemiske navnet til buprenorfin er 21-syklopropyl-7^-[(S)-l-hyroksy-l,2,2-trimetylpropyl]-6,14-endoetano-6,7,8,14-tetrahydrooripavin. Molekylvekten til buprenorfinbase er 467,7; den empiriske formel er C29H41NO4.
Strukturformelen til buprenorfin vises nedenfor:
Buprenorfin er en partiell opioidagonist og deler mange av opioidagonistenes effekter, slik som analgesi. En "maksimal effekt" av analgesi (det vil si ingen ytterligere analgesi med økende dose) er godt dokumentert med hensyn til buprenorfin i mange dyremodeller. Det er svært lipofilt og dissosierer langsomt fra opioidreseptorer. Buprenorfin antas innen teknikken å være en partiell agonist ved u-opioidreseptorer i sentralnervesystemet ("CNS") og perifert vev. Det antas videre at buprenorfin bindes med høy affinitet til u- og Ki-respetorer og med lavere affinitet til 8-reseptorer. Den intrinsiske agonistaktivitet ved K-reseptoren synes å være begrenset, og de fleste bevis antar at buprenorfin har antagonistaktivitet ved K-reseptorer. Mangel på K-agonisme er årsak til at buprenorfin ikke har dysforisk og psykotomimetisk effekt som ofte er observert for agonist-/antagonistmedikamenter. Andre studier antar at den opioidantagonistiske effekt av buprenorfin kan medieres via en interaksjon med 8-opioidreseptorer.
Det er kjent innen teknikken at buprenorfin bindes langsomt til og assosieres langsomt fra u-reseptoren. Den høye affinitet av buprenorfin for u-reseptoren og dens langsomme binding til og dissosiasjon fra reseptoren antas å være en mulig forklaring på den forlengede varighet av analgesi, og delvis for det begrensede fysikalske avhengighetspotensial observert med medikamentet. Høyaffinitetsbindingen kan også forklare det faktum at buprenorfin kan blokkere u-agonistisk effekt av andre administrerte opioider.
Som andre opioidagonister frembringer buprenorfin doseavhengig analgesi. Den eksakte mekanisme er ikke blitt fullstendig forklart, men analgesi synes å resultere fra en høy affinitet av buprenorfin for u- og muligens K-opioidreseptorer i CNS. Medikamentet kan også endre smerteterskelen (terskel for afferente nerveender for skadelige stimuli). På en vektbasis synes det analgetiske potensial av parenteralt buprenorfin å være ca. 25 til ca. 50 ganger det analgetiske potensial av parenteralt morfin, ca. 200 ganger det av pentazocin og ca. 600 ganger det av meperidin. Buprenorfin kan frembringe kjønnsavhengige forskjeller i analgesi, der kvinner trenger vesentlig mindre medikament enn menn for å frembringe adekvat analgesi.
For en studie av transdermal avlevering av buprenorfin gjennom kadaverhud, se Roy, Samir, D. et al., "Transdermal Delivery of Buprenorphine Through Cadaver Skin", Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 83, nr. 2. s. 126-130 (1994), inkorporert heri ved referanse. For en diskusjon av buprenorfinfarmakokinetikk etter applisering av en fyllbar transdermal, terapeutisk anordning, se Wilding, LR. et al., "Pharmacokinetic evaluation of transdermal buprenorphine in man", International Journal of Pharmaceutics, 132 (1996), s. 81-87, inkorporert heri ved referanse. For en diskusjon av gjennomtrengning av buprenorfin og alkylestere derav, se Imoto et al., "Transdermal Prodrug Concepts: Permeation of Buprenorphine and its Alkyl Esters Through Hairless Mouse Skin and Influence of Vehicles", Biol. Pharm. Bull., 79(2), 263-267 (1996), inkorporert heri ved referanse.
Buprenorfin har en lav misbruksrisiko sammenlignet med fullstendig agonistiske opioider. Selv om det er sjeldent, kan imidlertid buprenorfin også frembringe begrenset fysikalsk avhengighet, og tegn og symptomer på svak abstinens kan fremkomme etter avslutning av langvarig terapi med medikamentet alene. På grunn av buprenorfins langsomme binding med og langsomme dissosiasjon fra u-reseptoren er elimineringen av medikamentet fra CNS langvarig etter plutselig avslutning; følgelig er tegn og symptomer på akutt abstinens mindre intense enn dem frembrakt ved morfin og kommer forsinket til syne.
Hos pasienter fysikalsk avhengig av opioider frembringer buprenorfin mange av de subjektive og objektive effekter av opioider; imidlertid kan medikamentet ikke være en tilfredsstillende erstatning for opioidagonister hos alle pasienter som er fysikalsk avhengige av opioider. Toleranse overfor opioidagonistisk aktivitet av medikamentet rapporteres og utvikles sjelden, eller ikke i det hele tatt.
Buprenorfin kan frembringe psykologisk avhengighet. Buprenorfin er en partiell opioidagonist med atferd og psykiske effekter lik morfin. Til forskjell fra pentazocin frembringer imidlertid buprenorfin sjelden psykotomimetiske effekter. Som andre opioidagonister kan buprenorfin frembringe økning av cerebrospinalvæsketrykket. Farmakokinetikken til buprenorfin administrert parenteralt eller sublingualt er kjent. Intravenøs administrering av en enkeltdose på ca. 0,3 mg buprenorfin er vist å frembringe gjennomsnittlig maksimal plasmamedikamentkonsentrasjon på ca. 18 ng/ml, hvilket oppstår innen ca. 2 minutter; plasmakonsentrasjonen synker til ca. 9 og ca. 0,4 ng/ml etter henholdsvis ca. 5 minutter og ca. 3 timer. Etter intramuskulær administrering av en andre 0,3 mg-dose 3 timer etter den initielle intravenøse dose oppstår gjennomsnittlig maksimal plasmabuprenorfinkonsentrasjon på ca. 3,6 ng/ml innen ca. 2 til ca. 5 minutter og avtar til ca. 0,4 ng/ml etter ca. 3 timer. Cirka 10 minutter etter administrering er plasmakonsentrasjonen av buprenorfin den samme etter intravenøs eller intramuskulær injeksjon.
En parenteral løsning av buprenorfin-hydroklorid (0,3 mg buprenorfin/ml) er kommersielt tilgjengelig som "Buprenex" (Reckitt & Colman) for intramuskulær og intravenøs administrering. Den vanlige voksne dose (over 13 år) er 0,3 mg IM eller IV hver 6.-8. time etter behov for moderat til alvorlig smerte. Den pediatriske dose hos pasienter fra 2 til 12 år er 2-6 ug/kg kroppsvekt hver 4.-6. time. Den økte admini-streringsfrekvens i den pediatriske populasjon antas å være forårsaket av økt clearance av buprenorfin sammenlignet med den voksne populasjon. Gjennomsnittlig varighet av analgesi er vanligvis 6 timer etter en enkelt intramuskulær eller intravenøs dose på 0,2-0,3 mg eller 2-4 ug/kg; i noen studier rapporteres imidlertid gjennomsnittlig varighet av analgesi å variere fra 4 til 10 timer etter en enkelt intravenøs dose på 0,2-0,6 mg og 2-24 timer etter en enkelt intravenøs dose på 0,3 mg eller 2-15 ug/kg.
Som referanse er gjennomsnittlig maksimal plasmabuprenorfinkonsentrasjon, tiden til maksimal konsentrasjon og systemisk tilgjengelighet for en 0,5 mg og 0,8 mg sublingual enkeltdose av buprenorfin rapportert av Cowan, Alan og Lewis, John W., Buprenorphine: Combating Drug Abuse With a Unique Opioids, Wiley-Liss, Inc., New York, s. 137-147 (1995), inkorporert heri som referanse i sin helhet. For en 0,4 mg sublingualdose ble Cmaksrapportert til 0,50 ± 0,06 ng/ml; Tmaksble rapportert til 210 ± 40 minutter; og en systemisk tilgjengelighet på 57,7 % ± 6. For en 0,8 mg sublingualdose ble Cmaksrapportert til 1,04 ± 0,27 ng/ml; Tmaksble rapportert til 192 ±
49 minutter; og en systemisk tilgjengelighet på 54,1 % ± 12,7.
Det er tidligere blitt rapportert at en vanlig sublingual analgetisk dose av buprenorfin er 0,2-0,4 mg hver 8. time (f.eks. Kuhlman, J.J. et al., J. Analyt. Toxicol., 1996:20(7 ØJ). For et transdermalt plaster som kan frembringe en nominell avleveringshastighet på ca. 12,5 ug/t, vil det totale buprenorfin administrert i løpet av en 24 timers periode være ca.
0,3 mg, og den ekvivalente sublinguale dose i løpet av den samme periode ville være ca. 0,6 mg. For en transdermal avleveringsanordning (f.eks. et transdermalt plaster) som kan frembringe en nominell avleveringshastighet på ca. 25 ug/t, vil det totale buprenorfin administrert i løpet av en 24 timers periode være ca. 0,6 mg, og den ekvivalente sublinguale dose i løpet av den samme periode ville være ca. 1,2 mg. For et transdermalt plaster som kan frembringe en nominell avleveringshastighet på ca. 50 ug/t, vil det totale buprenorfin administrert i løpet av en 24 timers periode være ca. 1,2 mg, og den ekvivalente sublinguale dose i løpet av den samme periode ville være ca. 2,4 mg. Det antas at en fagperson innen teknikken vil forstå at ved enkle farmasøytiske be-regninger kan de ekvivalente doser for å oppnå den nye
buprenorfinplasmakonsentrasjon anført i dokumentet bestemmes uavhengig av administrasjonsmåten. I foreliggende diskusjon utføres sammenligningen mellom transdermal dose og sublingual dose.
Distribusjon av buprenorfin i menneskekroppens vev og væsker er ikke fullstendigkarakterisert. Etter oral eller intramuskulær administrering hos rotter fordeler buprenorfin seg til lever, hjerne, placenta og GI-trakten; høyest konsentrasjon ble oppnådd i leveren innen 10 eller 40 minutter etter henholdsvis oral eller intramuskulær administrering. Det hepatiske ekstraksjonsforhold for buprenorfin er ca. 1. Medikamentet og dets metabolitter distribueres til galle. Etter intravenøs administrering hos mennesker fordeles medikamentet raskt i cerebrospinalvæsken ("CSF") (innen få minutter). CSF-buprenorfinkonsentrasjonen synes å være ca. 15 % til 25 % av den samtidige plasmakonsentrasjon. Buprenorfin er ca. 96 % bundet til plasmaproteiner, hovedsakelig til □- og □-globuliner; medikamentet synes ikke å binde vesentlig til albumin.
Buprenorfin metaboliseres nesten fullstendig i leveren, prinsipielt ved N-dealkylering, og danner norbuprenorfin (N-dealkylbuprenorfm); buprenorfin og norbuprenorfin gjennomgår også konjugering med glukuronsyre. Som metabolittene til andre opioidagonister kan norbuprenorfin ha svak analgetisk aktivitet; imidlertid er studier for å bestemme den analgetiske aktivitet av buprenorfins metabolitter ikke blitt utført. Buprenorfin og dets metabolitter utskilles prinsipielt i feces via galleutskillelse og også i urin. Buprenorfin utskilles i feces hovedsakelig som uforandret medikament; små mengder av norbuprenorfin utskilles også i feces. Medikamentet og dets metabolitter antas å gjennomgå enterohepatisk sirkulering. Norbuprenorfin synes å bli utskilt hovedsakelig i urin ved en langsommere hastighet enn det opprinnelige medikament. Total plasmaclearance av buprenorfin rapporteres å være ca. 1,28 l/minutt hos bevisste postoperative pasienter. Begrensede data indikerer at det er en betydelig interindividuell variasjon i buprenorfinfarmakokinetikken hos barn; imidlertid synes clearance av medikamentet å være økt hos barn (f.eks. hos dem mellom 5 og 7 år) sammenlignet med voksne. Optimale doseringsintervaller av buprenorfin kan måtte reduseres hos pediatriske pasienter.
Å oppnå effektiv analgetisk plasmaopioidkonsentrasjon hos pasienter er svært komplisert og omfatter en vurdering av verten, omfattende iboende kjemiske og fysikalske egenskaper av opioidet selv. Ytterligere vurderinger omfatter in vivo-metabolisme, individuell pasientrespons og -toleranse. Det er imidlertid vanligvis en "minimal effektiv analgetisk konsentrasjon" (MEAC) i plasma for et spesielt opioid, under hvilken ingen analgetisk effekt frembringes. Det er forhold mellom plasmaopioidnivået og analgesi. Høyere plasmanivåer er vanligvis forbundet med større smertelindring og (muligens) høyere insidens og alvorlighet av bivirkninger. I spesielle foretrukne utførelsesformer ifølge foreliggende oppfinnelse, der pasientene behandles for moderat til alvorlig smerte, administreres buprenorfin på en måte slik at de følgende gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner oppnås i løpet av et 72 timers doseringsintervall: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 0,3 til ca. 113 pg/ml ca. 6 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 3 til ca. 296 pg/ml ca. 12 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 7 til ca. 644 pg/ml ca. 24 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 13 til ca. 753 pg/ml ca. 36 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 16 til ca. 984 pg/ml ca. 48 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 20 til ca. 984 pg/ml ca. 60 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 20 til ca. 1052 pg/ml ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet. Deretter administreres buprenorfin på en måte slik at gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner opprettholdes fra ca. 19 til ca. 1052 pg/ml i løpet av minst de neste 48 timer. I ytterligere foretrukne utførelsesformer omfatter denne metoden videre at buprenorfindosen opprettholdes i løpet av de neste 48 timer i henhold til nulte ordens kinetikk. Fortrinnsvis opprettholdes gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner etter 72 timers doseringsintervall som følger: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 23 til ca. 1052 pg/ml ca. 96 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 23 til ca. 1052 pg/ml ca. 120 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 22 til ca. 970 pg/ml ca. 144 timer etter initiering av
doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 19 til ca. 841 pg/ml ca. 168 timer etter initiering av doseringsintervallet (for et 7 dagers doseringsintervall). I denne utførelsesformen, der en transdermal avleveringsanordning anvendes, angår oppfinnelsen ytterligere anvendelse av en transdermal buprenorfinavleveringsanordning som frembringer en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 3 ug/t til ca. 86 ug/t, fortrinnsvis opprettholdt fra initiering av doseringsintervallet frem til ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet opprettholdes fortrinnsvis fra ca. 0,3 ug/t til ca. 9 ug/t fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet.
En hvilken som helst administrasjonsmåte kan benyttes for å oppnå de ovenfor nevnte plasmakonsentrasjoner over tid. For eksempel kan buprenorfin administreres transdermalt, parenteralt, sublingualt, oralt, bukkalt, rektalt etc. Med hensyn til de foregående diskusjoner er følgelig plasmanivåene beskrevet med hensyn til transdermale avleveringsanordninger anvendelige for disse andre administrasjonsmåler. Oral biotilgjengelighet av buprenorfin er svært lav (beregnet til 15 %). For bedre å kontrollere plasmakonsentrasjonen av buprenorfin innenfor de ønskede konsentrasjoner i de her beskrevne nye fremgangsmåter foretrekkes det at buprenorfin administreres via en transdermal avleveringsanordning eller via kontinuerlig infusjon. Fortrinnsvis utføres administreringen av buprenorfin via en metode utvalgt fra gruppen bestående av transdermal, kontinuerlig infusjon og en blanding av transdermal og kontinuerlig infusjon. Helst utføres administreringen ved å påføre en transdermal avleveringsanordning på huden til pasienten og beholde den transdermale avleveringsanordning i kontakt med pasientens hud i minst 5 dager.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen administreres buprenorfin til humane pasienter på en måte slik at de følgende gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner oppnås i løpet av et doseringsintervall på 72 timer: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 1 til ca. 28 pg/ml ca. 6 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 14 til ca. 74 pg/ml ca. 12 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 30 til ca. 161 pg/ml ca. 24 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 51 til ca. 188 pg/ml ca. 36 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 62 til ca. 246 pg/ml ca. 48 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 79 til ca. 246 pg/ml ca. 60 timer etter initiering av doserings intervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 85 til ca. 263 pg/ml ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet. Deretter administreres buprenorfin på en måte slik at gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner opprettholdes fra ca. 77 til ca. 263 pg/ml i løpet av minst de neste 48 timer. Fortrinnsvis opprettholdes plasmakonsentrasjonen etter 72 timers doseringsintervall som følger: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 92 til ca. 263 pg/ml ca. 96 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 94 til ca. 263 pg/ml ca. 120 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 86 til ca. 243 pg/ml ca. 144 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 77 til ca. 210 pg/ml ca.
168 timer etter initiering av doseringsintervallet (for et 7 dagers doseringsintervall). I denne utførelsesformen, der en transdermalt avleveringsanordning anvendes, foretrekkes det at en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 13 ug/t til ca. 21 ug/t opprettholdes fra initiering av doseringsintervallet frem til ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og at en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 1 u^t til ca. 2 ug/t fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet opprettholdes (f.eks. ca. 168 timer etter initiering av et 7 dagers doseringsintervall).
I en ytterligere foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen administreres buprenorfin til humane pasienter på en måte slik at de følgende gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner oppnås i løpet av et doseringsintervall på 72 timer: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 0,3 til ca. 7 pg/ml ca. 6 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 4 til ca. 19 pg/ml ca. 12 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 7 til ca. 40 pg/ml ca. 24 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 13 til ca. 47 pg/ml ca. 36 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca.
16 til ca. 62 pg/ml ca. 48 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 20 til ca. 62 pg/ml ca. 60 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 20 til ca. 66 pg/ml ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet. Deretter administreres buprenorfin på en måte slik at gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner opprettholdes fra ca. 19 til ca. 66 pg/ml i løpet av minst de neste 48 timer. Fortrinnsvis administreres buprenorfin på en måte slik at gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner opprettholdes som følger: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 23 til ca. 66 pg/ml ca. 96 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 23 til ca. 66 pg/ml ca. 120 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 22 til ca. 61 pg/ml ca. 144 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 19 til ca. 53 pg/ml ca. 168 timer etter initiering av doseringsintervallet (for et 7 dagers doseringsintervall). I denne utførelsesformen, der en transdermal avleveringsanordning anvendes, angår oppfinnelsen videre anvendelse av en transdermal buprenorfinavleveringsanordning som frembringer en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 3 ug/t til ca. 5 ug/t fra initiering av doseringsintervallet frem til ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 0,3 ug/t til ca. 0,6 ug/t fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet (f.eks. ca. 168 timer etter initiering av et 7 dagers doseringsintervall).
I en ytterligere foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen administreres buprenorfin til humane pasienter på en måte slik at de følgende gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner oppnås i løpet av et doseringsintervall på 72 timer: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 0,7 til ca. 14 pg/ml ca. 6 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 7 til ca. 37 pg/ml ca. 12 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 15 til ca. 80 pg/ml ca. 24 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 25 til ca. 94 pg/ml ca. 36 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca.
31 til ca. 123 pg/ml ca. 48 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 40 til ca. 123 pg/ml ca. 60 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 42 til ca. 132 pg/ml ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet. Deretter administreres buprenorfin på en måte slik at gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner opprettholdes fra ca. 38 til ca. 132 pg/ml i løpet av minst de neste 48 timer. Fortrinnsvis administreres buprenorfin ytterligere på en måte slik at gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner opprettholdes som følger: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 46 til ca. 132 pg/ml ca. 96 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 47 til ca. 132 pg/ml ca. 120 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 43 til ca. 121 pg/ml ca. 144 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 38 til ca. 105 pg/ml ca. 168 timer etter initiering av doseringsintervallet (for et 7 dagers doseringsintervall). I denne utførelsesformen, der en transdermalt avleveringsanordning anvendes, angår oppfinnelsen videre anvendelse av en transdermal buprenorfinavleveringsanordning som frembringer en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 6 ug/t til ca. 11 ug/t fra initiering av doseringsintervallet frem til ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 0,7 ug/t til ca. 1 ug/t opprettholdes fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet (f.eks. ca. 168 timer etter initiering av et 7 dagers doseringsintervall).
I en ytterligere foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen administreres buprenorfin til humane pasienter på en måte slik at de følgende gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner oppnås i løpet av et doseringsintervall på 72 timer: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 3 til ca. 57 pg/ml ca. 6 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 28 til ca. 148 pg/ml ca. 12 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 59 til ca. 322 pg/ml ca. 24 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 102 til ca. 377 pg/ml ca. 36 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 124 til ca. 492 pg/ml ca. 48 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 159 til ca. 492 pg/ml ca. 60 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 169 til ca. 526 pg/ml ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet. Deretter administreres buprenorfin på en måte slik at gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner opprettholdes fra ca. 153 til ca. 526 pg/ml i løpet av minst de neste 48 timer. Fortrinnsvis administreres buprenorfin på en måte slik at gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner opprettholdes som følger: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 184 til ca. 526 pg/ml ca. 96 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 187 til ca. 526 pg/ml ca. 120 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 173 til ca. 485 pg/ml ca. 144 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 153 til ca. 420 pg/ml ca. 168 timer etter initiering av doseringsintervallet (for et 7 dagers doseringsintervall). I denne utførelsesformen, der en transdermal avleveringsanordning anvendes, angår oppfinnelsen videre anvendelse av en transdermal buprenorfinavleveringsanordning som frembringer en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 26 u.g/t til ca. 43 ug/t fra initiering av doseringsintervallet frem til ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 2 ug/t til ca. 4 ug/t opprettholdes fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet (f.eks. ca. 168 timer etter initiering av et 7 dagers doseringsintervall).
I en ytterligere foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen administreres buprenorfin til humane pasienter på en måte slik at de følgende gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner oppnås i løpet av et doseringsintervall på 72 timer: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 4 til ca. 85 pg/ml ca. 6 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 42 til ca. 222 pg/ml ca. 12 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 89 til ca. 483 pg/ml ca. 24 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 152 til ca. 565 pg/ml ca. 36 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 186 til ca. 738 pg/ml ca. 48 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 238 til ca. 738 pg/ml ca. 60 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 254 til ca. 789 pg/ml ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet. Deretter administreres buprenorfin på en måte slik at gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner opprettholdes fra ca. 230 til ca. 789 pg/ml i løpet av minst de neste 48 timer. Fortrinnsvis administreres buprenorfin på en måte slik at gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner opprettholdes som følger: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 276 til ca. 789 pg/ml ca. 96 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 281 til ca. 789 pg/ml ca. 120 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 259 til ca. 727 pg/ml ca. 144 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 230 til ca. 630 pg/ml ca. 168 timer etter initiering av doseringsintervallet (for et 7 dagers doseringsintervall). I denne utførelsesformen, der en transdermal avleveringsanordning anvendes, angår oppfinnelsen videre anvendelse av en transdermal buprenorfinavleveringsanordning som frembringer en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 38 ug/t til ca. 64 ug/t fra initiering av doseringsintervallet frem til ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 4 ug/t til ca. 7 ug/t opprettholdes fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet (f.eks. ca. 168 timer etter initiering av et 7 dagers doseringsintervall).
I en ytterligere foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen administreres buprenorfin til humane pasienter på en måte slik at de følgende gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner oppnås i løpet av et doseringsintervall på 72 timer: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 5 til ca. 113 pg/ml ca. 6 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 55 til ca. 296 pg/ml ca. 12 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 118 til ca. 644 pg/ml ca. 24 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 203 til ca. 753 pg/ml ca. 36 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 247 til ca. 984 pg/ml ca. 48 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 317 til ca. 984 pg/ml ca. 60 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 339 til ca. 1052 pg/ml ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet. Deretter administreres buprenorfin på en måte slik at gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner opprettholdes fra ca. 306 til ca. 1052 pg/ml i løpet av minst de neste 48 timer. Fortrinnsvis administreres buprenorfin på en måte slik at gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner opprettholdes som følger: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 369 til ca. 1052 pg/ml ca. 96 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 374 til ca. 1052 pg/ml ca. 120 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 346 til ca. 970 pg/ml ca. 144 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 306 til ca. 841 pg/ml ca. 168 timer etter initiering av doseringsintervallet (for et 7 dagers doseringsintervall). I denne utførelsesformen, der en transdermal avleveringsanordning anvendes, angår oppfinnelsen videre anvendelse av en transdermal buprenorfinavleveringsanordning som frembringer en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 51 ng/t til ca. 86 ug/t fra initiering av doseringsintervallet frem til ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 5 ug/t til ca. 9 ug/t opprettholdes fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet (f.eks. ca. 168 timer etter initiering av et 7 dagers doseringsintervall).
I ytterligere utførelsesformer ifølge oppfinnelsen omfatter fremgangsmåten transdermal administrering av buprenorfin til humane pasienter ifølge svært forskjellige relative frigivelseshastigheter i de første 3 dagene av doseringsintervallet (indikativt for i alt vesentlig første ordens frigivelse) og ytterligere minst en 2 dager lang andel av doseringsintervallet (indikativt for nulte ordens frigivelse), slik at gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet oppnås over doseringsintervallet som følger: en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 3 ug/t til ca. 86 ug/t fra initiering av doseringsintervallet frem til ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 0,3 ug/t til ca. 9 ug/t fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet (f.eks. ca. 168 timer etter initiering av et 7 dagers doseringsintervall).
I én foretrukket utførelsesform oppnås gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet i løpet av doseringsintervallet som følger: en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 3 ug/t til ca. 5 ug/t fra initiering av doseringsintervallet frem til ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 0,3 ug/t til ca. 0,6 ug/t fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet (f.eks. ca. 168 timer etter initiering av et 7 dagers doseringsintervall).
I en annen foretrukket utførelsesform oppnås gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet i løpet av doseringsintervallet som følger: en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 6 ug/t til ca. 11 ug/t fra initiering av doseringsintervallet frem til ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 0,7 ug/t til ca. 1 ug/t fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet (f.eks. ca. 168 timer etter initiering av et 7 dagers doseringsintervall).
I en annen foretrukket utførelsesform oppnås gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet i løpet av doseringsintervallet som følger: en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 13 ug/t til ca. 21 ug/t fra initiering av doseringsintervallet frem til ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 1 ug/t til ca. 2 ug/t fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet (f.eks. ca. 168 timer etter initiering av et 7 dagers doseringsintervall).
I enda en ytterligere foretrukket utførelsesform oppnås gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet i løpet av doseringsintervallet som følger: en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 26 ug/t til ca. 43 ug/t fra initiering av doseringsintervallet frem til ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 3 ug/t til ca. 4 ug/t fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet (f.eks. ca. 168 timer etter initiering av et 7 dagers doseringsintervall).
I enda en ytterligere foretrukket utførelsesform oppnås gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet i løpet av doseringsintervallet som følger: en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 39 ug/t til ca. 64 ug/t fra initiering av doseringsintervallet frem til ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig relativ fri givelseshastighet fra ca. 4 ug/t til ca. 7 ug/t fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet (f.eks. ca. 168 timer etter initiering av et 7 dagers doseringsintervall).
I enda en ytterligere foretrukket utførelsesform oppnås gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet i løpet av doseringsintervallet som følger: en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 51 jig/t til ca. 86 ug/t fra initiering av doseringsintervallet frem til ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet fra ca. 5 ug/t til ca. 9 ug/t fra ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet frem til slutten av doseringsintervallet, f.eks. ca. 168 timer etter initiering av doseringsintervallet.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan gjennomføres ved en hvilken som helst administrasjonsmåte nyttig for buprenorfin kjent av fagpersoner innen teknikken. Imidlertid er noen administra-sjonsmåter mer praktiske enn andre. Fortrinnsvis er administrasjonsmåten kontinuerlig infusjon, gjennom oral mukosa eller helst transdermal.
I utførelsesformer ifølge oppfinnelsen der plasmakonsentrasjonen beskrevet heri
gjennomføres ved intravenøs infusjon, kan plasmakonsentrasjonsmønsteret sett over tid i denne oppfinnelsen oppnås ved anvendelse av injiserbare, parenterale former av f.eks. buprenorfin-hydroklorid, passende fortynnet i en intravenøs infusjonsløsning. Infusjonshastigheten kontrolleres med en programmerbar infusjonspumpe for å frembringe den ønskede plasmaprofil.
I foretrukne utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er administrasjonsmåten for buprenorfin transdermal. Transdermal avlevering av aktive midler måles i form av "relativ frigivelseshastighet" eller "fluks", det vil si hastigheten på penetrasjonen av det aktive middel gjennom huden til et individ. Hudfluks kan vanligvis bestemmes ved hjelp av følgende ligning:
dM/dt=J=PC
der J er hudfluks, P er permeabilitetskoeffisienten, og C er konsentrasjonsgradienten over membranen, antatt å være den samme som donorkonsentrasjonen. M betegner den kumulative mengde medikament som kommer inn i blodstrømmen. Variablene dM og dt betegner forandringer i henholdsvis kumulativ mengde av medikament som inntar blodstrømmen og endring i tid.
Det er godt forstått innen fagområdet transdermale avleveringsanordninger at for å
opprettholde en ønsket flukshastighet i løpet av en ønsket doseringsperiode, er det nød-vendig å inkludere et overskudd av aktivt stoff i den transdermale avleveringsanordning i en mengde som er vesentlig større enn mengden som skal avleveres til pasienten i den ønskede tidsperiode. For eksempel er det for å opprettholde den ønskede flukshastighet i løpet av en 3 dagers tidsperiode antatt å være nødvendig å inkludere mye mer enn 100 % av en 3 dagers dose av et aktivt stoff i en transdermal avleveringsanordning. Dette overskudd er nødvendig for å danne en konsentrasjonsgradient der det aktive stoff migrerer gjennom lagene av den transdermale avleveringsanordning til det ønskede sted på en pasients hud. Resten av det aktive stoff er igjen i den transdermale avleveringsanordning. Det er bare den del av aktivt stoff som går ut av den transdermale avleveringsanordning som blir tilgjengelig for absorpsjon på huden. Den totale mengde aktivt stoff absorbert i pasientens blodstrøm er mindre enn den totale tilgjengelige mengde. Mengden overskudd som inkluderes i en transdermal avleveringsanordning, er avhengig av disse og andre faktorer kjent for fagpersoner innen teknikken.
Overraskende er det blitt funnet at det er mulig å behandle smerte ifølge foreliggende oppfinnelse ved å frembringe en transdermal avleveringsanordning inneholdende en tilstrekkelig mengde opioid, f.eks. buprenorfin, for å frembringe en ønsket relativ frigivelseshastighet i opptil 3 dager, og etter enkel administrering (applisering) av den transdermale doseringsform etterlates doseringsformen på huden i en ca. 5-8 dagers tidsperiode, som resulterer i at fluksen opprettholdes over en forlenget periode, og effektive plasmanivåer og smerteregulering opprettholdes over en forlenget periode. Fortrinnsvis opprettholdes den ønskede fluks i minst ca. 5, helst ca. 8, dager etter applisering av den transdermale avleveringsanordning. Dersom den transdermale avleveringsanordning fjernes 3 dager etter dens administrering, er ingen analgesi effekt til stede en kort tid etter fjerning (den gjenværende tidsperiode der analgesi er frembrakt, er avhengig av f.eks. mengden medikament i et huddepot på stedet for applisering av den transdermale avleveringsanordning). Dersom den samme transdermale avleveringsanordning beholdes i kontakt med huden i en ca. 5 til ca. 8 dagers periode, opprettholdes imidlertid uventet analgesi over den forlengede kontaktperiode, men pasienten fortsetter å oppleve analgesi. Med andre ord frembringer innføring av det tidligere nevnte overskudd av buprenorfin analgesi for minst omtrent det dobbelte av det forventede 3 dagers doseringsintervall.
En hvilken som helst type transdermal avleveringsanordning kan anvendes i henhold til fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse, så lenge de ønskede farmakokinetiske og farmakodynamiske responser opprettholdes over minst 3 dager, f.eks. fra ca. 5 til ca. 8 dager. Fortrinnsvis omfatter transdermale avleveringsanordninger f.eks. transdermale lapper, transdermale plastre, transdermale skiver, iontoforetiske transdermale anordninger og lignende.
Med hensyn til utførelsesformer ifølge foreliggende oppfinnelse, der buprenorfin avleveres via en transdermal avleveringsanordning, vurderes det at f.eks. fra ca. 68 % til ca. 95 % av buprenorfinet finnes i den transdermale avleveringsanordning ved slutten av doseringsintervallet.
Med hensyn til utførelsesformer ifølge foreliggende oppfinnelse, der buprenorfin avleveres via en transdermal avleveringsanordning, vurderes det at Tmaksoppstår fra ca. 3 til ca. 5 dager etter applisering av den transdermale avleveringsanordning.
Transdermale avleveringsanordninger anvendt ifølge oppfinnelsen omfatter fortrinnsvis et støttende lag laget av farmasøytisk akseptabelt materiale som er impermeabelt for buprenorfin. Det støttende lag fungerer som et beskyttende deksel for det aktive stoff, f.eks. buprenorfin, og kan også frembringe en støttefunksjon. Eksempler på materialer egnet for å lage støttelaget er filmer med høy og lav tetthet av polyetylen, polypropylen, polyvinylklorid, polyuretan, polyestere, slik som poly(etylenftalat), metallfolier, metall-folielaminater av slike egnede polymerfilmer, tekstilstoffer, dersom komponentene i reservoaret ikke kan penetrere stoffet på grunn av deres fysikalske egenskaper og lignende. Materialer som fortrinnsvis anvendes som støttelag, er laminater av slike polymerfilmer med en metallfolie, slik som aluminiumsfolie. Støttelaget kan være av en hvilken som helst passende tykkelse som vil frembringe de ønskede beskyttelses- og støttefunksjoner. En egnet tykkelse vil være fra ca. 10 til ca. 200 mikron. Egnede materialer og tykkelser vil være klart for fagpersoner.
I spesielle foretrukne utførelsesformer inneholder de transdermale avleveringsanordninger anvendt i henhold til oppfinnelsen et polymermatrikslag. Vanligvis er polymerene som anvendes for å danne den biologisk akseptable polymermatriks de som har evnen til å danne tynne vegger eller belegg, gjennom hvilke farmasøytiske midler kan passere ved en kontrollert hastighet. En ikke-begrensende liste av eksempelmaterialer for innføring i polymermatriksen omfatter polyetylen, polypropylen, etylen-/propylenkopolymerer, etylen-/etylakrylatkopolymerer, etylenvinylacetatkopolymerer, silikoner, gummi, gummilignende syntetiske homo-, ko- eller blokkpolymerer, polyakrylestere og kopolymerer av disse, polyuretaner, polyisobutylen, klorerte polyetylen-, polyvinylklorid-, vinylkloridvinylacetatkopolymerer, polymetakrylatpolymer (hydrogel), polyvinylidenklorid, poly(etylentereftalat), etylenvinylalkoholkopolymer, etylenvinyloksyetanolkopolymer, silikoner omfattende silikonkopolymerer, slik som polysiloksanpolymetakrylatkopolymerer, cellulosepolymerer (f.eks. etylcellulose og celluloseestere), polykarbonater, polytetrafluoretylen og blandinger av disse.
Foretrukne materialer for inkludering i polymermatrikslaget er silikonelastomerer av den generelle polydimetylsiloksanstruktur (f.eks. silikonpolymerer), silikon-polymerkryssbindere og er farmasøytisk akseptable. Andre foretrukne materialer for inkludering i polymermatrikslaget omfatter: silikonpolymerer som er kryssbindbare kopolymerer med dimetyl- og/eller dimetylvinylsiloksanenheter som kan kryssbindes ved hjelp av en egnet peroksidkatalysator. Foretrukket er også de polymerer som består av blokkopolymerer basert på styren og 1,3-diener (spesielt lineære styrenisopren-blokkopolymerer av styrenbutadienblokkopolymerer), polyisobutylener, polymerer basert på akrylat og/eller metakrylat.
Polymermatrikslaget kan eventuelt omfatte et farmasøytisk akseptabelt kryssbindingsmiddel. Egnede kryssbindingsmidler omfatter f.eks. tetrapropoksysilan.
Foretrukne transdermale avleveringsanordninger anvendt i henhold til fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen omfatter et adhesivt lag som fester doseringsformen på huden til pasienten for en ønsket administrasjonsperiode, f.eks. ca. 5 til ca. 8 dager. Dersom det adhesive lag av doseringsformen mislykkes i å frembringe feste for en ønsket tidsperiode, er det mulig å opprettholde kontakt mellom doseringsformen og huden ved f.eks. å feste doseringsformen til huden hos pasienten med en festende tape, f.eks. kirurgisk tape. Det er ikke kritisk for hensikten ifølge oppfinnelsen om festingen av doseringsformen til huden hos pasienten oppnås i sin helhet ved det adhesive lag på doseringsformen eller i forbindelse med en perifer adhesiv kilde, slik som kirurgisk tape, forutsatt at doseringsformen festes til pasientens hud i den foreskrevne administrasjonsperiode.
Det adhesive lag omfatter fortrinnsvis anvendelse av et hvilket som helst adhesiv kjent innen teknikken som er farmasøytisk kompatibelt med doseringsformen og fortrinnsvis hypoallergent, slik som adhesive polyakrylpolymerer, akrylatkopolymerer (f.eks. polyakrylat) og adhesive polyisobutylenpolymerer. I andre foretrukne utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er adhesivet et trykksensitivt kontaktadhesiv som fortrinnsvis er hypoallergent.
De transdermale avleveringsanordninger anvendt ifølge foreliggende oppfinnelse kan eventuelt omfatte et gjennomtrengningsøkende middel. Gjennomtrengningsøkende midler er forbindelser som fremmer penetrasjon og/eller absorpsjon av buprenorfinet inn i blodstrømmen hos pasienten. En ikke-begrensende liste av gjennomtrengningsøkende midler omfatter polyetylenglykoler, surfaktanter og lignende.
Alternativt kan gjennomtrengning av buprenorfin økes ved okklusjon av doseringsformen etter applisering til det ønskede sted på pasienten med f.eks. en okklusiv bandasje. Gjennomtrengning kan økes ved å fjerne hår fra applikasjonsstedet ved f.eks. klipping, barbering eller anvendelse av et hårfjerningsmiddel. En annen gjennomtrengningsøker er varme. Det antas at varmeøkning kan induseres ved, blant andre ting, anvendelse av strålingsvarmeformer, slik som en infrarød lampe, på appliseringsstedet etter applisering av den transdermale doseringsform. Andre metoder for å øke gjennomtrengning av buprenorfin, slik som anvendelse av iontoforetiske midler, vurderes også å være innen rammen av foreliggende oppfinnelse.
En foretrukket transdermal avleveringsanordning som kan anvendes i henhold til oppfinnelsen, omfatter et ikke-permeabelt støttelag laget f.eks. av polyester, et adhesivt lag av f.eks. et polyakrylat; og en matriks inneholdende buprenorfin og andre ønskede farmasøytiske hjelpemidler, slik som mykgjørere, permeabilitetsøkere, viskositetsmidler og lignende.
Det aktive stoff kan inkluderes i anordningen i et medikamentreservoar, en medikamentmatriks eller medikament/adhesivt lag. Fortrinnsvis er det aktive middel buprenorfin eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette.
Spesielle foretrukne transdermale avleveringsanordninger omfatter også et mykgjøringsmiddel. Egnede mykgjøringsmidler omfatter høyere alkoholer, slik som dodekanol, undekanol, oktanol, estere av karboksylsyrer, der alkoholkomponenten også kan være en polyetoksylert alkohol, diestere av dikarboksylsyrer, slik som di-n-butyladipat, og triglyserider, spesielt middelskjedede triglyserider av kapryl-/kapron-syrer, og/eller kokosnøttolje har vist seg å være spesielt egnet. Ytterligere eksempler på egnede mykgjøringsmidler er multivalente alkoholer, f.eks. levulinsyre, kaprylsyreglyserol og 1,2-propandiol, som også kan foretres med polyetylenglykoler. Et buprenorfinløsningsmiddel kan også inkluderes i den transdermale avleveringsanordning ifølge oppfinnelsen. Fortrinnsvis løser løsningsmidlet buprenorfinet i tilfredsstillende grad, dermed unngås fullstendig saltdannelse. En ikke-begrensende liste av egnede løsningsmidler omfatter dem med minst én syregruppe. Spesielt egnet er monoestere av dikarboksylsyrer, slik som monometylglutarat og monometyladipat.
Andre farmasøytisk akseptable forbindelser som kan inkluderes i reservoaret eller matriksen, omfatter: løsningsmidler, f.eks. alkoholer, slik som isopropanol; gjennomtrengningsøkende midler, slik som dem beskrevet ovenfor; og viskositetsmidler, slik som cellulosederivater, naturlig eller syntetisk gummi, slik som guargummi, og lignende.
I foretrukne utførelsesformer omfatter den transdermale avleveringsanordning et beskyttende lag som kan fjernes. Det beskyttende lag som kan fjernes, fjernes før applisering, og består av materialene anvendt for fremstilling av støttelaget beskrevet ovenfor, forutsatt at de gjøres fjernbare, f.eks. ved silikonbehandling. Andre beskyttende lag som kan fjernes, er f.eks. polyetrafluoretylen, behandlet papir, allofan, polyvinylklorid og lignende. Vanligvis er det beskyttende lag som kan fjernes, i kontakt med det adhesive lag og frembringer en hensiktsmessig måte å opprettholde integriteten av det adhesive lag på frem til det ønskede appliseringstidspunkt.
Sammensetningen av de transdermale avleveringsanordninger anvendt ifølge oppfinnelsen og typen system (anordning) som anvendes, er ikke ansett som kritisk ved oppfinnelsen, forutsatt at anordningen avleverer det aktive stoff, f.eks. buprenorfin, i den ønskede tidsperiode og ved den ønskede flukshastighet og/eller den ønskede avleveringshastighet for den transdermale doseringsform.
Spesielle foretrukne transdermale avleveringsanordninger for anvendelse i henhold til oppfinnelsen er beskrevet i US-patent nr. 5 240 711 (Hille et al.; tildelt LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH & Co.), inkorporert heri ved referanse. Slike transdermale buprenorfinavleveringsanordninger kan være i en laminatoppbygging med et impermeabelt støttende lag inneholdende buprenorfin, og eventuelt en gjennomtrengningsøker kombinert med et trykksensitivt adhesiv. En foretrukket transdermal doseringsform i henhold til '711-patentet omfatter: (i) et polyesterstøttelag som er impermeabelt for buprenorfin; (ii) et adhesivt polyakrylatlag; (iii) et separerende polyesterlag; og (iv) en matriks inneholdende buprenorfin, et løsningsmiddel for buprenorfinet og et mykgjøringsmiddel og et polyakrylatadhesiv. Buprenorfinløsningsmidlet kan eller kan ikke være til stede i sluttformuleringen. Den transdermale avleveringsanordning beskrevet deri omfatter et støttelag som er impermeabelt for den aktive substans, et trykksensitivt adhesivreservoarlag og eventuelt et beskyttende lag som kan fjernes. Fortrinnsvis omfatter reservoarlaget ca. 10 til ca. 95 vekt% polymert materiale, ca. 0,1 til ca. 40 vekt% mykgjøringsmiddel, ca. 0,1 til ca. 30 vekt% buprenorfin. Et løsningsmiddel for buprenorfinbasen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan inkluderes som ca. 0,1 til ca. 30 vekt%.
I en foretrukket utførelsesform er den transdermale avleveringsanordning fremstilt i henhold til det etterfølgende eksempel 1.1 dette eksemplet ble den transdermale avleveringsanordning fremstilt i henhold til beskrivelsen i den internasjonale patentsøknad nr. WO 96/19975 (Hille et al.; tildelt LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH), inkorporert heri ved referanse. I denne anordningen inneholder den transdermale buprenorfinavleveringsanordning resorpsjonsfremmende hjelpesubstanser. Den resorpsjonsfremmende hjelpesubstans danner en underkjølt masse. Avleveringssystemet inneholder 10 % buprenorfinbase, 10-15 % syre (slik som levulinsyre), ca. 10 % bløtgjøringsmiddel (slik som oleyloleat); 55-70 % polyakrylat; og 0-10 % polyvinylpyrrolidon (PVP).
I utførelsesformer ifølge oppfinnelsen, der de beskrevne
buprenorfinplasmakonsentrasjoner oppnås ved anvendelse av en transdermal avleveringsanordning fremstilt ifølge WO 96/19975, vurderes det f.eks. at den nominelle buprenorfinavleveringsanordning fra slike plastre vil være f.eks. ca. 12,5 til ca. 100 ug/t. I spesielle foretrukne utførelsesformer er det totale buprenorfin inkludert i det transdermale plaster ca. 5 mg, det aktive overflateareal er ca. 6,25 cm<2>, og plaster-størrelsen kan være f.eks. ca. 19,4 cm<2>for å oppnå en nominell avleveringshastighet på 12,5 ug/t. I spesielle foretrukne utførelsesformer er det totale buprenorfin inkludert i det transdermale plaster ca. 10 mg, det aktive overflateareal er ca. 12,5 cm<2>, og plasterstørrelsen kan være f.eks. ca. 30,6 cm<2>for å oppnå en nominell avleveringshastighet på 25 ug/t. I spesielle foretrukne utførelsesformer er det totale buprenorfin inkludert i det transdermale plaster ca. 20 mg, det aktive overflateareal er ca. 25 cm<2>, og plasterstørrelsen kan være f.eks. ca. 51,8 cm<2>for å oppnå en nominell avleveringshastighet på 50Hg/t. I spesielle foretrukne utførelsesformer er det totale buprenorfin inkludert i det transdermale plaster ca. 30 mg, det aktive overflateareal er ca. 37,5 cm<2>, og plasterstørrelsen kan være f.eks. ca. 69,8 cm<2>for å oppnå en nominell avleverings-
hastighet på 75 ug/t. I spesielle foretrukne utførelsesformer er det totale buprenorfin inkludert i det transdermale plaster ca. 40 mg, det aktive overflateareal er ca. 50 cm , og plasterstørrelsen kan være f.eks. ca. 87,8 cm<2>for å oppnå en nominell avleveringshastighet på 100 ug/t.
I henhold til en fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen er den ovenfor beskrevne transdermale avleveringsanordning blitt utformet for å festes til pasienten i bare 3 dager og forventes å frigi analgetisk effektive doser av buprenorfin i bare ca. 3 dager. Ifølge foreliggende oppfinnelse opprettholdes den transdermale avleveringsanordning istedenfor i kontakt med huden til pasienten i en mye lengre tidsperiode, f.eks. ca. 5 til ca. 8 dager, uten noen endringer i formuleringen av den transdermale anordningen selv. Det er overraskende blitt funnet at analgesi opprettholdes for denne utvidede tidsperiode (tid ut over den nyttige levetid utformet for den transdermale formulering).
I andre utførelsesformer kan den transdermale buprenorfinavleveringsanordning være et plaster, slik som det beskrevet i US-patent nr. 5 225 199 av Hidaka et al., inkorporert heri ved referanse. Slike plastre omfatter et filmlag som omfatter en polyesterfilm på ca. 0,5 til ca. 4,9 um i tykkelse, en styrke på ca. 8 til ca. 85 g/mm i henholdsvis de to retninger som i hovedsak krysses i rette vinkler, forlengelse på ca. 30 til ca. 150 % i de to retninger som i hovedsak krysses i rett vinkel og et forlengelsesforhold mellom A og B på ca. 1,0 til ca. 5,0, der A og B representerer data i to retninger som krysser i rett vinkel og A er større enn B, og der polyesterfilmen omfatter ca. 0,01 til ca. 1,0 vekt% basert på den totale vekt av polyesterfilmen av faste, fine partikler, der gjennomsnittlig partikkelstørrelse er ca. 0,001 til ca. 3,0 um ,og et adhesivt lag som er sammensatt av et adhesiv inneholdende transdermalt absorberbare medikamenter; der det adhesive lag er laminert på filmlaget på overflaten i ca. 2 til ca. 60 um tykkelse. Gjennomsnittlig partikkelstørrelse er i hovedsak ikke mer enn 1,5 ganger tykkelsen på polyesterfilmen.
Den transdermale avleveringsanordning anvendt i foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles i henhold til US-patent nr. 5 069 909 (Sharma et al.), inkorporert heri ved referanse. Dette patent beskriver en laminert sammensetning for administrering av buprenorfin transdermalt for å behandle smerte. Sammensetningen består av et impermeabelt støttelag som frembringer et beskyttende deksel for sammensetningen som kan lages av en elastomerpolymer, slik som polyuretan, polyeteramid eller kopolyester, og kan være ca. 15-250 mikron tykk. Sammensetningen omfatter ytterligere et reservoarlag bygget opp av buprenorfin (base eller HC1) i en mengde på 1-12 vekt% og et trykksensitivt adhesiv, f.eks. polyisobutylen, eller et silikonadhesiv, slik som silastic, eller et akrylatadhesiv, og 2-35 % gjennomtrengningsøkende substans (omfattende propylenglykolmonolaurat i kombinasjon med kapronsyre eller oleinsyre). Mengdene av buprenorfin og den gjennomtrengningsøkende substans er tilstrekkelig til å medføre at buprenorfin passerer gjennom huden i en hastighet på ca. 1-100 (o.g/cm /t.
Den transdermale avleveringsanordning anvendt ifølge foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles i henhold til US-patent nr. 4 806 341 (Chien et al.), inkorporert heri ved referanse. Dette patent beskriver en transdermal, farmasøytisk, morfinnarkotisk analgesi- eller antagonist(omfattende buprenorfin)polymermatriksdoseirngsenhet med et støttelag som i hovedsak er ugjennnomtrengelig for buprenorfin, og et polymer-matriksskivelag som festes til støttelaget der effektive dosemengder av buprenorfinet er mikrodispergert. Polymermatriksen kan være en silikonpolymer eller kopolymer, slik som en metylsilikonpolymer eller -kopolymer, eller en metylvinylsilikonpolymer eller - kopolymer. Polymermatrikslaget inneholder fortrinnsvis et dispergert hudgjennomtrengelighetsøkende middel, slik som isopropylmyristat, azon eller en kombinasjon av etylkaprylat og kaprylalkohol.
Den transdermale avleveringsanordning anvendt ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være den beskrevet i US-patent nr. 5 026 556 (Drust et al.), inkorporert heri ved referanse. I patentet beskrives blandinger for transdermal avlevering av buprenorfin omfattende buprenorfin i en bærer av et polart løsningsmiddelmateriale utvalgt fra gruppen bestående av C3-C4-dioler, C3-C6-trioler og blandinger av disse, og et polart lipidmateriale utvalgt fra gruppen bestående av fettalkoholestere, fettsyreestere og blandinger av disse; der det polare løsningsmiddelmaterialet og det lipide materialet er til stede i et vektforhold mellom løsningsmiddelmaterialet:lipidmaterialet fra 60:40 til ca. 99:1.
Den transdermale avleveringsanordning anvendt ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være den som beskrives i US-patent nr. 4 588 580 (Gale et al.), inkorporert heri ved referanse. Den anordningen omfatter et reservoar for medikamentet som har et materialfrigivelsesoverflateareal i proksimal hud i området ca. 5-100 m2 og inneholder mellom 0,1 og 50 vekt% av en hudpermeabel form av buprenorfin. Reservoaret inneholder en vandig gel omfattende opptil ca. 47-95 % etanol, 1-10 % geldannende middel, 0,1-10 % buprenorfin og frigivelseshastighetsregulerende middel fordelt i strømningsretningen fra medikamentet til huden, hvilket begrenser fluksen av buprenorfinet fra anordningen gjennom huden. Det frigivelseshastighetskontrollerende middel er mer permeabelt for buprenorfin enn for etanol, og kan f.eks. være lavtetthetspolyetylen-
(LDPE)- og -etylenvinylacetat(EVA)kopolymerer, varmeforseglbare polyestere og elastomere polyesterblokkopolymerer, slik som "HYTREL" fra DuPont. Anordningen sies å ha evne til å frembringe en administrasjonshastighet på ca. 10-300 ug/t. Det antas at hver av de transdermale avleveringsanordninger beskrevet heri (andre enn anordningen eksemplifisert i følgende eksempel 1) ville kreve små endringer for å oppnå fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen. Slike modifiseringer er innenfor mulighetene til fagpersonen innen teknikken for formulering av slike transdermale avleveringsanordninger.
Foreliggende oppfinnelse kan også utføres ved anvendelse av en vedvarende oral mukosaavleveirngsanordning. En slik anordning beskrives av McQuinn, R.L. et al., "Sustained Oral Mucosal Delivery in Human Volunteers, J. Controlled Release (34), 1995 (243-250). Der ble orale mukosaplastre fremstilt ved homogen blanding av fri buprenorfinbase (8 %), Carbopol 934 (52 %), polyisobutylen (35 %) og polyisopren (5 vekt%) via en dobbeltrullende kvern, og deretter sammenpresses blandingen til passende tykkelse. En membranstøtte (etylcellulose) ble påført den ene siden av det sammenpressede materialet, og deretter ble runde skiver (0,5 cm<2>) stanset ut fra materialet. Støtten ble inkludert for å retardere medikamentrfigivelsen fra én side av skiven, og for å forhindre adhesjon til vev på motsatt side. Hver myke, fleksible skive var ca. 0,6 mm tykk og inneholdt 2,9 mg buprenorfin. Disse plastrene ble båret av individene i 12 timer. Gom- og leppepåføring ble testet, selv om adhesjon på gomsiden ble vurdert som best. Etter den initielle tilsynekomst av serumbuprenorfin (> 25 pg/ml) økte nivåene vanligvis relativt raskt og vedvarte frem til plasteret ble fjernet. Etter at plasteret var fjernet, falt buprenorfinnivået raskt og var ved et relativt lavt (men målbart) nivå 24 timer etter dosering. Det ble beregnet at 0,42 ±0,18 mg ble avlevert via gombehandlingen. Fra denne diskusjonen er det klart at et oralt mukosaplaster kan fremstilles som vil frembringe plasmakonsentrasjoner antatt ønskelig ifølge foreliggende oppfinnelse.
En betydelig høyere frekvens av bivirkninger, slik som kvalme, oppkast eller søvnighet, ville normalt forventes når høyere blodnivåer av opioidanalgetiske midler administreres. Foreliggende oppfinnelse har en lavere frekvens av bivirkninger ved å opprettholde et lavere blodnivå av medikamentet over 7 dagers-doseirngsperioden, mens effektiv smerteregulering opprettholdes. Til sammenligning ses en mye høyere plasmakonsentrasjon hos pasienter i løpet av den samme tidsperiode når en ny transdermal avleveringsanordning av samme styrke settes på hver 3. dag, og derfor forventes økte bivirkninger ved hver nye 3 dags transdermale påføring.
Vanligvis er det ved administrering av et opioidanalgetikum en ventetid eller "hysterese" mellom de farmakodynamiske effekter og tidsforløpet på opioidplasma-konsentrasjonsnivået. Vanligvis oppnås ofte maksimal plasmanivåkonsentrasjon før det fremvises maksimal farmakoterapeutisk effekt eller bieffekt. Det er overraskende blitt funnet at fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse frembringer en "revers hysterese", det vil si økningen i plasmakonsentrasjonen følger tilsynekomsten og økningen av noen av de farmakodynamiske hendelser og bivirkninger.
Det bør forstås at for hensikter ifølge foreliggende oppfinnelse har de følgende betegnelser følgende betydning: Betegnelsen "effektiv analgesi" defineres for hensikter ifølge foreliggende oppfinnelse som en tilfredsstillende reduksjon i eller eliminasjon av smerte, forbundet med et tolererbart nivå av bivirkninger, bestemt av den humane pasient.
Betegnelsen "effektiv smerteregulering" betyr for hensikter ifølge foreliggende oppfinnelse den objektive evaluering av en human pasients respons (smerteopplevelse versus bivirkninger) overfor analgesibehandling av en lege, så vel som subjektiv evaluering av terapeutisk behandling av pasienten som gjennomgår en slik behandling. En fagperson vil forstå at effektiv analgesi vil variere i henhold til mange faktorer, inkludert individuelle pasientvariasjoner.
Betegnelsen "gjennomsnittlig" i sammenheng med betegnelsene "plasmakonsentrasjon", "frigivelseshastighet", "maksimal plasmakonsentrasjon" og "minimal plasmakonsentrasjon" betyr å omfatte flere doseringer til en individuell pasient, så vel som en gruppe pasienter (enten i forhold til en enkeltdose eller stabile tilstander).
Med hensyn til utførelsesformer ifølge oppfinnelsen, der buprenorfinmedikamentet er en transdermal avleveringsanordning, er fjerning av den transdermale buprenorfinavleveringsanordning fra huden til en pasient og etterfølgende reapplisering av den samme eller en annen transdermal avleveringsanordning før plasmanivået av buprenorfin faller under en minimumseffektiv konsentrasjon for en spesiell pasient, ifølge hensikter ved foreliggende oppfinnelse, vurdert å omfattes innen rammen av de etterfølgende krav. Det er f.eks. vurdert at en transdermal buprenorfinavleverings-anordning kan fjernes av pasienten under bading etc. for fra få minutter til få timer. Det er virkelig demonstrert heri at når en effektiv plasmakonsentrasjon av buprenorfin er blitt oppnådd transdermalt, da bibeholdes selv ved fjerning av den transdermale avleveringsanordning analgetisk effektive plasmanivåer av buprenorfin hos pasienten i f.eks. 24 timer. Hypotetisk forklares at det er et hudreservoar som oppstår ved anvendelse av transdermale buprenorfinavleveringsanordninger, omfattende dem demonstrert i eksemplene. I tilfeller der den transdermale avleveringsanordning igjen påføres før fullstendig uttømming av hudreservoaret, foretrekkes det at den transdermale avleveringsanordning reappliseres på samme sted på pasientens hud for å etterfylle hudreservoaret (eller "depotet"). Plasmakonsentrasjonskurvene oppnådd i løpet av f.eks. 7 dagers dosering kan forklares ved en liten mengde buprenorfin som fortsatt frigis fra den transdermale avleveringsanordning på dagene 4-7 etter initiell applisering av anordningen på pasientens hud (hvilket etterfyller huddepotet), samtidig med en kontinuerlig frigivelse og kontinuerlig avlevering av buprenorfin fra huddepotet. Balansen mellom kontinuerlig frigivelse fra anordningen og kontinuerlig avlevering fra huddepotet ville (blant andre elementer, slik som distribusjon) bestemme plasmakonsentrasjonen observert hos et hvilket som helst spesielt individ. Det ville også forklare hvorfor buprenorfinplasmakonsentrasj onene ikke bratt faller på dag 4 til f.eks. dag 7, slik de gjør når anordningen fjernes fra kontakt med pasientens hud. Huddepothypotesen foreslått her i dokumentet ville også forklare hvorfor eliminasjons-kurven etter fjerning av plasteret er forlenget sammenlignet med hva en fagperson innen teknikken ville forvente for medikamentet buprenorfin dersom medikamentet var blitt administrert intravenøst. Huddepothypotesen foretrekkes utelukkende for forklarende hensikter og er ikke ment å begrense kravene på noen som helst måte.
Betegnelsen "gjennombruddssmerte" betyr smerte som pasienten opplever på tross av det faktum at pasienten er blitt administrert med vanligvis effektive doser av f.eks. et opioidanalgetikum, slik som buprenorfin.
Betegnelsen "redningsdose" refererer til en dose av et analgetikum som administreres til en pasient som opplever gjennombruddssmerte.
Betegnelsen "første ordens" farmakokinetikk defineres som plasmakonsentrasjoner som øker i løpet av en spesifisert tidsperiode. Medikamentrfigivelse fra suspensjonsmatrikser ifølge første ordens kinetikk kan defineres som følger:
4*2-Cl;DefT= tilsynelatende diffusjonskoeffisient *
Co = initiell medikamentkonsentrasjon i den trans-
dermale avleveringsanordning
Cs = metningskonsentrasjon
t =tid
Forutsetninger: perfekt inntrengning; diffusjon av oppløst medikament er hastighetsregulerende; derfor er Q » konstant • Vt
Medikamentfrigivelse fra løsningsmatrikser ifølge første ordens kinetikk kan defineres som følger:
Mengde frigitt pr. arealenhet Q= fi'<C>'<X>^
(første ordens kinetikk)
Forutsetninger: perfekt inntrengning; diffusjon av oppløst medikament er hastighetsregulerende; Mt < 0,4 Mo, derfor er Q konstant ■ Vt
Betegnelsen "nulte ordens" farmakokinetikk vurderer en mengde medikament frigitt fra en buprenorfinformulering som i alt vesentlig opprettholder plasmakonsentrasjonene på et relativt konstant nivå. For hensikter ifølge foreliggende oppfinnelse er en relativ konstant plasmakonsentrasjon definert som en konsentrasjon som ikke synker mer enn ca. 30 % i løpet av en 48 timers tidsperiode.
Membranrfi gi velse fra membrankontrollerte anordninger kan defineres som følger: Mengde frigitt pr. arealenhet Q = konstant (nulte ordens kinetikk).
Betegnelsen "gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet" bestemmes fra mengden medikament frigitt pr. tidsenhet fra den transdermale avleveringsanordning gjennom huden og inn i pasientens blodstrøm. Gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet kan uttrykkes f.eks. som ug-medikament/ cm<2>/t. For eksempel er en transdermal avleveringsanordning som frigir 1,2 mg buprenorfin i løpet av en tidsperiode på 72 timer vurdert til å ha en relativ frigivelseshastighet på 16,67 ug/t. For hensikter ifølge foreliggende oppfinnelse forstås det at relativ frigivelseshastighet kan endres mellom et hvilket som helst tidspunkt innen et spesielt doseringsintervall, og betegnelsen reflekterer derfor bare den totale frigivelseshastighet under det spesielle doseringsintervall. For hensikter ifølge foreliggende oppfinnelse bør relativ frigivelseshastighet anses synonymt med betegnelsen "flukshastighet".
Betegnelsen "vedvarende frigivelse" defineres for hensikter ifølge foreliggende oppfinnelse som frigivelse av medikamentet (opioidanalgetikum) fra den transdermale formulering ved en slik hastighet at blod(f.eks. plasma)konsentrasjoner (nivåer) opprettholdes innen det terapeutiske området (over den minste effektive analgetiske konsentrasjon eller "MEAC"), men under toksiske nivåer i løpet av en tidsperiode på ca.
3 dager eller lenger.
Betegnelsen "hkevektstilstand" betyr at blodplasmakonsentrasjonskurven for et gitt medikament i all hovedsak gjentas fra dose til dose.
Betegnelsen "minste effektive analgesikonsentrasjon" defineres for hensikter ifølge denne oppfinnelsen som minste effektive terapeutiske blodplasmanivå av medikamentet der minst noe smertelindring oppnås hos en gitt pasient. Det er enkelt å forstå for fagpersoner innen dette medisinske området at smertemåling er høyst subjektivt, og store individuelle variasjoner kan oppstå blant pasienter.
For hensikter ifølge foreliggende oppfinnelse skal betegnelsen "buprenorfin" omfatte buprenorfinbase, farmasøytisk akseptable salter av dette, stereoisomerer derav, etere og estere derav og blandinger av disse.
Betegnelsen "overskudd" betyr for hensikter ifølge foreliggende oppfinnelse mengden av buprenorfin inneholdt i en transdermal avleveringsanordning som ikke avleveres til pasienten. Overskuddet er nødvendig for å danne en konsentrasjonsgradient der det aktive middel (f.eks. buprenorfin) migrerer gjennom lagene i den transdermale doseringsform til det ønskede området på en pasients hud.
Kort beskrivelse av figurene
De følgende figurer er illustrative for utførelsesformer ifølge oppfinnelsen, og er ikke ment å begrense rammen av oppfinnelsen som omfattes av kravene. Figur 1 er en grafisk fremstilling av gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon (pg/ml) versus tid (dager) for eksempel 1. Figur 2 er en grafisk fremstilling av farmakodynamiske variabler versus tid (dager) for eksempel 1. Figur 3 er en grafisk fremstilling av plasmakonsentrasjonen (pg/ml) over tid (timer) for sammenligningseksempel A. Figur 4 er en grafisk fremstilling av plasmakonsentrasjonen (pg/ml) over tid (timer) for sammenligningseksempel B (intravenøs konsentrasjon delt på 100). Figur 5 er en grafisk fremstilling av plasmakonsentrasjonen (pg/ml) over tid (timer) for sammenligningseksempel C. Figur 6 er en grafisk fremstilling av farmakodynamiske variabler versus tid (timer) for sammenligningseksempel A. Figur 7 er en grafisk fremstilling av farmakodynamiske variabler versus tid (timer) for sammenligningseksempel B. Figur 8 er en grafisk fremstilling av farmakodynamiske variabler versus tid (timer) for sammenligningseksempel C. Figur 9 er en grafisk fremstilling av plasmakonsentrasjonen (pg/ml) over tid (timer) for sammenligningseksempel D. Figur 10 er en grafisk fremstilling av plasmakonsentrasjonen (pg/ml) over tid (timer) for sammenligningseksempel E. Figur 11 er en grafisk fremstilling av plasmakonsentrasjonen (pg/ml) over tid (timer) for sammenligningseksempel F. Figur 12 er en grafisk fremstilling av farmakodynamiske variabler versus tid (timer) for sammenligningseksempel D. Figur 13 er en grafisk fremstilling av farmakodynamiske variabler versus tid (timer) for sammenligningseksempel E; og Figur 14 er en grafisk fremstilling av farmakodynamiske variabler versus tid (timer) for sammenligningseksempel F.
Detaljert beskrivelse av foretrukne utførelsesformer
De følgende eksempler illustrerer ulike aspekter ved foreliggende oppfinnelse. De er ikke konstruert for å begrense kravene på noen som helst måte.
Eksempel 1
En 7 dagers farmakokinetisk/farmakodynamisk studie ble utført på 24 friske humane pasienter. Individene omfattet omtrent et likt antall menn og kvinner. I denne studien ble buprenorfin administrert via et transdermalt plaster, beskrevet i WO 96/19975.
Det transdermale plaster fremstilles i henhold til beskrivelsen i WO 96/19975 i eksempel 1 som følger: 1,139 g av en 47,83 vekt% polyakrylatløsning med en selvnettverksdannende akrylatkopolymer inneholdende 2-etylheksylakrylat, vinylacetat, akrylsyre (oppløsende middel: etylacetat:heptan:isopropanol:toluen:acetylacetonat i forholdet 37:26:26:4:1), 100 g levulinsyre, 150 g oleyloleat, 100 g polyvinylpyrrolidon, 150 g etanol, 200 g etylacetat og 100 g buprenorfinbase homogeniseres. Blandingen røres i ca. 2 timer, og deretter undersøkes visuelt for å avgjøre om alt fast stoff er blitt oppløst. Tap ved fordamping må kontrolleres ved fremgangsmåten å veie igjen og gjøre opp for løsnings-midlet ved hjelp av etylacetat om nødvendig. Deretter overføres blandingen til en 420 mm vid, gjennomsiktig polyesterfolie, siden overflatevekten av det tørkede pastalag er 80 g pr. m<2>. Polyesterfolien, som kan oppløses igjen ved behandling av silikon, fungerer som et beskyttende lag. Løsningsmidlet fjernes ved tørking med oppvarmet luft som ledes over et fuktig felt. Ved denne varmebehandling fordamper ikke bare løsningsmidlet, men levulinsyren smelter også. Deretter dekkes forseglingsfilmen med en polyesterfolie, 15 u. ab. En overflate på ca. 16 cm2 skjæres ved hjelp av et passende skjæringsverktøy, og remsene som blir igjen mellom de enkelte anordninger, fjernes. Formuleringen benyttet i eksempel 1 er i alt vesentlig den samme som den som er beskrevet i eksempel 3 i WO 96/19975, som fremstilles ifølge eksempel 1 og bekreftes å omfatte 10 % buprenorfin, 10 % levulinsyre, 10 % polyvinylpyrrolidon, 10 % oleyloleat og 60 % polyakrylat.
For å oppnå den nominelle avleveringshastighet på 25 ug/t som er forventet for formuleringen i eksempel 1, er det totale buprenorfin omfattet i det transdermale plaster ca. 10 mg, det aktive overflateareal er a. 12,5 cm , og plasterstørrelsen kan være f.eks. 30,6 cm .
Doseringsregimet var ett (1) plaster inneholdende 10 mg
buprenorfinbase/plasterreservoar påført individets hud og bibeholdt i kontakt med huden i en tidsperiode på sju (7) dager.
Det adhesive plaster med medisineringen som testes ble plassert på den høyre midtaksillære linje på nivået til det femte interkostalrommet ca. kl 0800 på dag 1. Ved plasterpåsetting ble huden vasket med lunkent såpevann, renset med rent vann og lufttørket. Huden ble ikke skrubbet mens den ble vasket. Appliseringsområdet var relativt hårløst. Hår ble ikke klippet eller barbert. Plastrene ble fjernet ca. kl 0800 på dag 8. Etter plasterfjerning ble plasterstedet ikke vasket eller skrubbet før den siste blodprøven for behandlingsperioden var over. Hvert plaster ble plassert ufoldet på sitt avtakbare deksel, og plasteret/avtakbart deksel-enheten ble plassert tilbake i den riktige posen, som deretter ble sendt til et bioanalytisk laboratorium for analyse av resterende buprenorfin.
Blodprøve (10 ml ved hvert tidspunkt) startet på dag 1 og fortsatte deretter ved de følgende tidspunkter: 1 time (predose) og ved regelmessige intervaller deretter i løpet av 7 dagers-doseringsintervallet.
Hudobservasjoner på plasterstedet ble utført av forskere som vurderte hudkvaliteten på stedet for det aktuelle medisineringsreservoar av plasteret ved tid 0 (før plassering av plasteret) og 30 minutter etter fjerning av plasteret. Vurderingsskalaen var som følger: Erytem: 0 = ingen synlig rødhet; 1 = svært svak rødhet (knapt synlig); 2 = svak, men veldefinert rødhet; 3 = moderat intens rødhet; 4 = alvorlig erytem (mørkerød misfarging av huden).
Ødem: 0 = ingen synlig reaksjon; 1 = svært mildt ødem (knapt synlig); 2 = mildt ødem (hjørner av arealet er veldefinert på grunn av merkbar svelling); 3 = moderat ødem (opptil 1 mm svelling i diameter); 4 = alvorlig ødem (mer enn 1 mm svelling i diameter, utstrakt over hjørnene av plasteret).
De følgende farmakokinetiske parametere ble beregnet: AUQo-siste) (pg-t/ml) - arealet under kurven fra tid null til tid for siste plasmabuprenorifnkonsentrasjon forskjellig fra null, beregnet ved den lineære trapezoidale metode; Cmaks(pg/ml) - maksimal observert plasmabuprenorfinkonsentrasjon i løpet av doseringsintervallet; dersom Cmaksoppstår ved flere enn ett tidspunkt, defineres TmakSsom tidspunktet for første CmakS; rest = buprenorfin gjenværende i anvendte plastre (mg/plaster).
En oppsummering av plasmabuprenorfmkonsentrasjoner (gitt i pikogram pr. milliliter, eller pg/ml) er vist i tabell 1 nedenfor:
Gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner fremstilles ytterligere i figur 1 (konsentrasjon pg/ml versus tid (dager)). Det er tydelig fra de farmakokinetiske resultater frembrakt i henhold til eksempel 1 at gjennomsnittlige blodplasmakonsentrasjoner steg jevnt og nådde et maksimum på ca. 3 dagers-tidspunktet for doseringsintervallet (f.eks. ca. 72 timer etter påsetting av plasteret), og deretter forble overraskende relativt stabile gjennom det resterende av doseringsintervallet (f.eks. til ca. 7 dagers-tidspunktet,
168 timer etter initiering av doseringsintervallet). Videre er det klart fra buprenorfmplasmakonsentrasjonene at første ordens kinetikk var til stede under de første 72 timer av doseringsintervallet, og i alt vesentlig nulte ordens kinetikk var til stede deretter.
En oppsummering av de farmakokinetiske parametere frembrakt i eksempel 1 vises i tabell 2 nedenfor:
De følgende farmakodynamiske parametere ble vurdert 5 minutter før hver blodprøve ved å fa pasientens svar på flere spørsmål ved å plassere et vertikalt merke ved en passende flekk på en 100 mm visuell analog skala ("VAS"), forankret i én ende ved "ikke i det hele tatt" og i den andre enden ved "grusomt mye". Det første spørsmålet til individet var: "Føler du noen virkning av medikamentet?". Etter at pasienten merket av hans/hennes svar på VAS på dette spørsmål, fremkom svar via VAS i forhold til hvordan individet opplevde (1) kvalme, (ii) svimmelhet og (iii) søvnighet. Resultatene vises i tabell 3. Alle farmakodynamiske parametere ble oppsummert og tabulert. Deretter ble en blandet (lineær eller ikke-lineær) effekt anvendt for å modellere de farmakokinetiske og farmakodynamiske forhold. Resultatene angående farmakodynamiske parametere (VAS) vises i figur 2.
Som det fremgår av resultatene vist i tabell 3, var det bare ett tilfelle av en moderat bivirkning, og ingen tilfeller av alvorlige bivirkninger rapportert blant testindividene under appliseringsintervallet. Fra figur 2 kan det ses at nivået av svimmelhet, kvalme og søvnighet synker betydelig etter 3 dager av doseringsintervallet. Andre bivirkninger, slik som hodepine, oppkast og forstoppelse oppsto også sjelden.
Tabell 4 viser en oppsummering av mengden medikament som ble målt gjenværende i plastrene som ble fjernet fra individene etter 7 dager.
Sammenligningseksempler A- C
En randomisert, overkrysningsstudie med tre (3) behandlinger ble utført på normale frivillige. Behandlingene besto av sammenligningseksempel A (en enkelt applisering av en transdermal buprenorfmavleveringsanordning), sammenligningseksempel B (en enkelt dose av buprenorfin administrert intravenøst) og sammenligningseksempel C (tre etterfølgende appliseringer hver 3. dag av en transdermal buprenorfmavleveringsanordning anvendt i sammenligningseksempel A). En 10-14 dagers utvaskingsperiode ble innført mellom den første dosenngs(appliserings)dag for hver behandling. For den transdermale buprenorfmavleveringsanordning ble utvaskingen startet når det tredje sekvensielle plaster ble fjernet. Denne studien var ikke analytisk blind med hensyn til analytiske kjemiske betraktninger og ulike prøvetidspunkter.
Den transdermale buprenorfmavleveringsanordning (plaster) anvendt i sammenligningseksemplene A og C, inneholdt 20 mg buprenorfinbase og fremstilles i henhold til eksempel 1. Det ble vurdert at buprenorfinplaster ifølge sammenligningseksemplene A og C ville frembringe ca. den doble dose og ca. den doble relative frigivelseshastighet sammenlignet med buprenorfinplasteret ifølge eksempel 1. For sammenligningseksemplene A og C ble det vurdert at tilnærmet 1,2 mg buprenorfin ville bli frigitt fra plasteret pr. dag, hvilket er ekvivalent med en intravenøs dose på 0,3 mg hver 6. time. Intravenøse referanseinjeksjoner av buprenorfin (sammenligningseksempel B) var 0,3 mg ("Temgesic", til injeksjon 0,3 mg/ml [1 ml/ampulle]).
I sammenligningseksempel A ble den transdermale buprenorfmavleveringsanordning (enkeltdose) festet til et relativt hårløst område på et individs høyre toraks på nivå med femte interkostalrom på den midtaksillære linje ca. kl 0800 om morgenen på dag 1 og fjernet ca. kl 0800 om morgenen på dag 4. For sammenligningseksempel A (enkeltdose av en transdermal buprenorfmavleveringsanordning) ble blodprøver tatt som følger: dag 1: 0 (transdermal buprenorfmavleveringsanordning festet), 2, 3, 4, 6, 8,10,12 og 16 timer; dag 2: 0, 6, 12 timer; dag 3: 0, 12 timer; dag 4: 0 (før fjerning), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 6,12 timer etter fjerning; dag 5: 0,12 timer; dag 6: 0, 12 timer; dag 7: 0 timer.
Med hensyn til sammenligningseksempel B ble intravenøs (IV) injeksjon av 0,3 mg buprenorfin infusert i løpet av 2 minutter ca. kl 0800 om morgenen på dag 1 gjennom en "in-dwelling"-kanyle i høyre antikubitalvene. Blodprøver ved 0,3 mg buprenorfin intravenøst ble utført som følger: dag 1: 0,1,2, 3, 5,10,15,20,25, 30,45 minutter og 1,1,5, 2, 3,4, 5, 6,10,12, 24 timer; arteriell blodprøve (venstre radialarterie) i de første 4 timer; venøs blodprøve fra 2 timer etter dosering til 24 timer etter dosering. Dermed oppsto arteriell og venøs blodprøvetaking samtidig 2, 3 og 4 timer etter dosering.
Med hensyn til sammenligningseksempel C ble den transdermale buprenorfmavleveringsanordning (tre etterfølgende appliseringer) festet til et til et relativt hårløst område på et individs høyre toraks på nivå med femte interkostalrom på den midtaksillære linje ca. kl 0800 om morgenen på dag 1 og fjernet ca. kl 0800 om morgenen på dag 4. Den andre transdermale buprenorfinavleveirngsanordningen,
50 ug/t, ble plassert rett ved siden av det første plasteret etter at det første ble fjernet på dag 4 ca. kl 0800 om morgenen og fjernet på dag 7 ca. kl 0800 om morgenen. Den tredje transdermale buprenorfinavleveringsanordningen, 50 (ag/t, ble plassert rett ved siden av det andre plasteret, men ikke på samme sted som det første plasteret, etter at det andre plasteret ble fjernet på dag 7 ca. kl 0800 om morgenen og fjernet på dag 10 ca. kl 0800 om morgenen. Blodprøver for sammenligningseksempel C ble tatt som følger
etter tre etterfølgende appliseringer av transdermale buprenorfinavleveirngsanordninger: dag 1: 0 (transdermal buprenorfinavleveringsanordning festet), 2,3,4, 6, 8,10,12 og 16 timer; dag 2: 0, 6,12 timer; dag 3: 0,12 timer; dag 4: 0 (før fjerning) og 2, 3,4, 6, 8,10, 12,16 timer (etter festing av den andre transdermale buprenorfinavleveringsanordningen); dag 5: 0, 6, 12 timer; dag 6: 0,12 timer; dag 7: 0 (før fjerning) og 2, 3, 4, 6, 8,10, 12,16 timer (etter festing av den tredje transdermale buprenorfinavleveringsanordningen); dag 8: 0, 6,12 timer; dag 9: 0,12 timer; dag 10: 0 (før fjerning av transdermal buprenorfinavleveringsanordning) og 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 6,12 timer (etter fjerning); utvaskingsperioden startet etter plasterfjerning på dag 10; dag 11: 0,12 timer; dag 12: 0,12 timer; og dag 13: 0.
De farmakokinetiske variabler bestemt for sammenligningseksemplene A-C var som følger: AUC(o-siste): pg-t/ml - arealet under kurven beregnet ved den lineære trapezoidale metode, opp til siste observerte verdi;
AUC(,nf): pg-t/ml - arealet under kurven beregnet ved hjelp av den lineære trapezoidale metode;
Cmai»:Pg/ml - rnaksimum målte plasmabuprenorfin i løpet av den spesifiserte tidsperiode;
TmakS: timer - tid for måling av maksimumsplasmabufrenorfin; når maksimumsverdien oppstår ved flere enn ett tidspunkt, defineres TmakSsom det første tidspunktet med denne verdi;
T(i/2)eW- plasmahalveringstid for buprenorfineliminering, definert som In2/Keim, der Keimer den tilsynelatende første ordens eliminasjonskonstant. Eliminasjons-hastighetskonstanten fremkommer ved vinkelkoeffi si enten på den siste del av plasmakonsentrasjonstidskurven bestemt ved regresjonsanalyseteknikker;
T(i/2)abs: absorpsjonshalveringstiden for transdermal buprenorfineliminering, definert som In2/Kabs, der KabSer den tilsynelatende første ordens absorpsjonskonstant. Absorpsjonshastigheten ble beregnet bare for det transdermale buprenorfin;
Cl: ml/min eller l/t - total clearancekarakterisert vedrensing av det hypotetiske plasmavolum av medikament pr. tidsenhet;
Vd: 1 eller l/kg - hypotetisk volum der medikamentet distribueres i kroppen; og
absorpsjonshastighet: ug/t - den hastighet som buprenorfin trenger inn i systemisk sirkulasjon med.
Plasmakonsentrasjonsdata ble analysert ved hjelp av standard ikke-avdelingsvise og avdelingsvise teknikker for å avlede farmakokinetiske parametere. I tillegg ble ulike eksploratoriske fremgangsmåter omfattende tilpasning av intravenøse data til farmakokinetiske modeller for å bestemme hvilken modell som best beskriver dataene, og dekonvolveringsanalyser for å bestemme absorpsjonshastigheten, utført. Andre parametere, slik som clearance, distribusjonsvolum, absorpsjonshastighet, mengde absorbert og biotilgjengelighet ble bestemt ved enten standard ikke-avdelingsvise eller avdelingsvise analyser eller eksploratoriske fremgangsmåter. De intravenøse data ble også analysert ved hjelp av avdelingsvise modelleringsteknikker.
En oppsummering av plasmabuprenorfinkonsentrasjoner for sammenligningseksempel A vises i tabell 5 nedenfor:
En oppsummering av plasmabuprenorfinkonsentrasjoner (pg/ml) for sammenligningseksempel C ved hvert prøvetidspunkt vises i tabell 6 nedenfor:
En oppsummering av gjennomsnittlige plasmabuprenorfinkonsentrasjoner (pg/ml) ved hvert prøvetidspunkt for sammenligningseksempel B (buprenorfin intravenøst, 0,3 mg enkeltdose) vises i tabell 7 nedenfor:
En oppsummering av gjennomsnittlig maksimal konsentrasjon (CmakS) for sammenligningseksemplene A-C målt i pg/ml vises i tabell 8 nedenfor:
En oppsummering av Tmai<s-verdier fremskaffet i sammenligningseksemplene A-C vises i tabell 9 nedenfor:
Tabell 10 viser en oppsummering av arealet under kurven (AUC) (O-t) for sammenligningseksemplene A-C:
Farmakodynamikken ble bestemt via VAS-"medikamenteffekt"-observasjoner. Individet ble spurt: "Føler du noen virkning av medikamentet?". Individet vurderte spørsmålet ved å plassere et vertikalt merke langs en 100 mm visuell analog skala (VAS) forankret i den ene enden ved "ikke i det hele tatt" og i den andre enden ved "grusomt mye". "Medikamenteffekf-spørsmålet ble vurdert rett før hver blodprøve under studien. Følgende bivirkninger ble utløst rett før blodprøvetaking ved anvendelse av VAS: kvalme; svimmelhet og søvnighet. Asymmetriske blodprøver ble anvendt i studien på grunn av antall prøvetidspunkter.
De farmakokinetiske resultater (konsentrasjon i pg/ml versus timer) for sammenligningseksemplene A-C vises i henholdsvis figurene 3-5. Figur 4 viser plasmakonsentrasjonen frembrakt dividert med 100. De farmakodynamiske resultater (PD-variabler (VAS)) for sammenligningseksemplene A-C vises i henholdsvis figurene 6-8.
Med hensyn til figur 5 antas det at en buprenorfinplasmakonsentrasjon på 100 pg/ml er en minste effektiv konsentrasjon, og kurven demonstrerer huddepoteffekten beskrevet heri. Ved å undersøke slutten av kurven fra tidspunktet der den transdermale avleveringsanordning fjernes fra pasientens hud, synes det som om buprenorfinplasmanivåer ved eller over 100 pg/ml opprettholdes i omtrent ytterligere 24 timer (det vil si fra 216 timer til 240 timer). Følgelig bør det begrunnes at det er en analgesi i ytterligere 24 timer etter fjerning av anordningen fra pasientens hud. Sikkert er det at det er en buprenorfinplasmakonsentrasjon som eksisterer under den tidsperioden som en fagperson innen teknikken ville assosiere med analgesi. Gitt reseptorbindingsegenskapene til dette medikament og det faktum at det er blitt rapportert at den kliniske halveringstid av dette medikament kan være flere dager, er det i tillegg mulig at analgesi kan opprettholdes selv for lenger enn 7 dager (f.eks. ca. 10 dager) når det antas at anordningen fjernes fra huden 7 dager etter initiell påføring.
Sammenligningseksempler D- F
Bioekvivalenten mellom en transdermal buprenorfinavleveringsanordning ifølge eksempel 1 er sammenlignet med identisk fremstilte plastre med ulik størrelse og derfor ulik mengde buprenorfininnhold.
Sammenligningseksempel D benytter et plaster med identisk størrelse og inneholdende den samme mengde buprenorfin som eksempel 1. Det totale buprenorfin inkludert i det transdermale plaster er 10 mg, det aktive overflateareal er 12,5 cm<2>, og plasterstørrelsen er 30,6 cm<2>.1 sammenligningseksempel E benyttes to plastre, hvert plaster inkluderer totalt ca. 5 mg buprenorfin, og har et aktivt overflateareal på 6,25 cm2 og en plasterstørrelse på 19,4 cm<2>. Sammenligningseksempel F tillater bestemmelse av doseproporsjonaliteten av en transdermal buprenorfinavleveringsanordning (plaster) som har dobbel dose sammenlignet med eksempel 1.1 sammenligningseksempel F er det totale buprenorifninnhold i det transdermale plaster 20 mg, det aktive overflateareal er på 25 cm<2>og plasterstørrelsen 51,8 cm<2>. Studien ble utført via en treveis overkrysningsdesign. Plastrene ble værende på plass i 72 timer og deretter fjernet.
Tabell 11 viser en oppsummering av gjennomsnittlige
plasmabuprenorfinkonsentrasjoner (pg/ml) ved hvert prøvetidspunkt for sammenligningseksempel D:
Tabell 12 viser en oppsummering av de farmakokinetiske parametere for sammenligningseksempel D:
Tabell 13 viser en oppsummering av gjennomsnittlig plasmabuprenorfinkonsentrasjon for sammenligningseksempel E:
Tabell 14 viser en oppsummering av de farmakokinetiske parametere for sammenligningseksempel E:
Tabell 15 viser en oppsummering av gjennomsnittlig plasmabuprenorfinkonsentrasjon for sammenligningseksempel F:
Tabell 16 viser en oppsummering av dosekorrigerte farmakokinetiske parametere for sammenligningseksempel F. Verdiene er beregnet basert på en Cmaks-verdi som er halv-parten av den aktuelle rapporterte verdi:
Tabell 17 viser en oppsummering av buprenorfinplasterrestene for hvert av sammenligningseksemplene D-F:
De farmakokinetiske resultater (konsentrasjon i pg/ml versus timer) for sammenligningseksemplene D-F er vist i henholdsvis figurene 9-11. De farmakokinetiske resultater (PD-variabler (VAS)) for sammenligningseksemplene A-C er vist i henholdsvis figurene 12-14.
Konklusjoner
For enkelt å vurdere resultatene frembrakt ved å sammenligne fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse med sammenligningseksemplene er de følgende tabeller laget.
Tabell 18 viser en direkte sammenligning av plasmakonsentrasj onene frembrakt i eksempel 1 (et 10 mg buprenorfinplaster opprettholdt i kontakt med individets hud i 7 dager) med sammenligningseksempel A (20 mg buprenorfinplaster bibeholdt på individets hud i bare 3 dager, deretter fjernet) og med sammenligningseksempel C (tre etterfølgende påføringer av et 20 mg buprenorfinplaster bibeholdt på individets hud i bare 3 dager, deretter fjernet). For å sammenligne plasmakonsentrasj onene presenteres også plasmakonsentrasj onene fra sammenligningseksemplene A og C ved 50 %-konsentrasjonene for hvert tidsintervall:
Dataene presentert i tabell 18 viser overraskende at plasmanivåer som effektivt frembringer analgesi, var til stede i eksempel 1 (plaster bibeholdt på huden i 7 dager) selv 7 dager etter påsetting av plasteret; mens i sammenligningseksempel A (plaster fjernet etter 3 dager) falt blodnivåene dramatisk med en gang plasteret ble fjernet, slik at plasmanivåer som ville være indikative for ineffektiv behandling for dosen av buprenorfin, oppsto kort tid etter fjerning av plasteret. På den annen side er det når det gjelder sammenligningseksempel C, tydelig at plasmanivåene frembrakt fra 3 dagers sekvensiell administrering av buprenorfinplaster resulterte i en signifikant økning i Cmaks-nivåer i løpet av hver dag av doseringsintervallet. Dette faktum bekreftes ved den grafiske fremstilling av plasmakonsentrasjonen over tid for sammenligningseksempel C, vist i figur 3.1 motsetning forble plasmanivået i eksempel 1 på et vesentlig nivå i løpet av tidsrommet på 72 timer til 168 timer etter påføring av plaster. Resultatene indikerer at fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse har den overraskende fordel at den reduserer total plasmakonsentrasjon av buprenorfin nødvendig for å tillate at pasientene opplever effektiv analgesi. Når VAS-resultatene grafisk fremstilt for eksempel 1 videre sammenlignes med sammenligningseksempel C, er det tydelig at bivirkningene var betydelig redusert ifølge fremgangsmåten i eksempel 1 i løpet av 7 dagers-doseringsintervallet. Ytterligere fordeler oppnås fra oppfinnelsen med hensyn til andre administrasjonsmåter enn transdermalt, der store plasmakonsentrasj onstopper oppnådd i tidligere kjent teknikk, f.eks. ved intravenøs dosering, kan unngås. I sammenligningseksempel B ble f.eks. en Cmakshøyere enn ca. 30 000 pg/ml frembrakt.
Tabell 19 viser en direkte sammenligning av plasmakonsentrasjonene i eksempel 1 (et 10 mg buprenorfinplaster bibeholdt i kontakt med individets hud i 7 dager) med sammenligningseksempel D (samme 10 mg buprenorifnplaster bibeholdt på individets hud i bare 3 dager, deretter fjernet) og med sammenligningseksempel E (to 5 mg buprenorifnplastre bibeholdt på individets hud i bare 3 dager, deretter fjernet):
Resultatene vist i tabell 19 bekrefter at fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse frembringer effektive plasmanivåer i løpet av 7 dagers-perioden; mens dersom plasteret inneholdende den samme dose fjernes etter 3 dager, faller buprenorfinplasmanivåene raskt i løpet av det neste 24 timers intervall til nivåer som vil være indikative for ineffektiv behandling for dosering av buprenorfin. Dette resultat er overraskende sett i lys av det faktum at plastrene er utformet for å frembringe effektive analgesinivåer av buprenorfin bare for en 3 dagers periode - disse plastrene er ikke utformet for å frembringe effektive plasmanivåer av buprenorfin over en vesentlig lengre tidsperiode.
(Det må bemerkes at de absolutte gjennomsnittlige plasmanivåer i eksempel 1 og sammenligningseksemplene ikke er direkte sammenlignbare, da disse resultater er tatt fra ulike studier som involverer ulike individer etc.)
Ytterligere overraskende resultater er tydelige fra dataene vist i tabell 20 nedenfor, som sammenligner mengden buprenorfin gjenværende i de transdermale avleveringsanordninger i eksempel 1 med spesielle sammenligningseksempler, så vel som deres relative frigivelseshastigheter:
Den totale mengde buprenorfin frigitt i eksempel 1 (1,40 mg) kan uttrykkes som 0,2 mg buprenorfin administrert pr. dag, som et gjennomsnitt i løpet av 7 dagers-doseringsintervallet. I motsetning frigir sammenligningseksempel E (samme plaster over 3 dager) totalt 1,23 mg, som kan uttrykkes som 0,41 mg buprenorfin administrert pr. dag. Sammenlignes den kumulative mengde frigitt i eksempel 1 med sammenligningseksempel D, blir det klart at foreliggende oppfinnelse resulterer i halve dosen (mg/plaster/dag) som ville bli administrert basert på tidligere kjent metodologi. Videre er det klart at nesten hele buprenorfindosen i eksempel 1 frigis i løpet av de første 72 timer (3 dager) -1,23 mg frigitt fra 10 mg-plasteret i løpet av 3 dager er 87,86 % av de 1,4 mg frigitt fra samme plaster i løpet av 7 dager. Det er overraskende at analgesi kan opprettholdes ved den svært lave mengden buprenorfin frigitt fra 10 mg-plasteret i løpet av 72-168 timers-dosenngsintervallet.
Videre indikerer resultatene at i løpet av de første 72 timer frigis buprenorfin vesentlig ifølge første ordens kinetikk, mens i løpet av 72-168 timers-tidsperioden etter administrering frigis buprenorfin vesentlig ifølge nulte ordens kinetikk. Dette bekreftes ved plasmakonsentrasjonskurven vist for eksempel 1 i figur 1. Følgelig oppnås i løpet av de første 72 timer etter administrering ifølge oppfinnelsen en relativ frigivelseshastighet på 17,1 (Xg/t (1,23 mg dividert med 72 timer); mens fra 72 til 168 timer etter administrering ifølge oppfinnelsen kan den relative frigivelseshastighet senkes til bare 1,77 ug/t (1,40 mg minus 1,23 mg = 0,17 mg dividert med 96 timer), samtidig som effektive analgesinivåer av buprenorfin opprettholdes hos humane pasienter.
Eksempel 2
I eksempel 2 utføres fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse via en ulik administrasjonsmåte, det vil si intravenøs infusjon. Plasmakonsentrasjonsmønsteret sett over tid i denne oppfinnelsen kan oppnås ved å anvende en intravenøs infusjon ved hjelp av en parenteral form for injeksjon, f.eks. buprenorfin-hydroklorid fortynnet som en egnet intravenøs infusjonsløsning. Infusjonshastigheten bør reguleres ved en programmerbar infusjonspumpe for å frembringe den ønskede plasmakonsentrasjons-profil. Infusjonshastigheten over tid kan bestemmes og tilpasses basert på farmakodynamiske parametere, slik som pupillstørrelse (pupillometri) eller smertelindring (analgesi) eller ved resultater fra en egnet bioanalyse for å bestemme plasmabuprenorfinkonsentrasjoner ved et gitt tidspunkt. I tillegg er det mulig å modellere den ønskede kurve ved hjelp av farmakokinetiske modelleringsteknikker; på den måten kan den ønskede kurve bli tilnærmet uten behov for farmakokinetisk eller farmakodynamisk monitorering. Imidlertid vil bestemmelse av periodiske plasmakonsentrasjoner gjøre modellen mer akkurat og muliggjøre ytterligere tilpasninger av infusjonshastigheten.
Ifølge fremgangsmåten forklart ovenfor oppnås gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon som følger: en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 1 til ca. 28 pg/ml ca. 6 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 14 til ca. 74 pg/ml ca. 12 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 30 til ca. 161 pg/ml ca. 24 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 51 til ca. 188 pg/ml ca. 36 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 62 til ca. 246 pg/ml ca. 48 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 79 til ca. 246 pg/ml ca. 60 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 85 til ca. 263 pg/ml ca. 72 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 92 til ca. 263 pg/ml ca. 96 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 94 til ca. 263 pg/ml ca. 120 timer etter initiering av doseringsintervallet; en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 86 til ca. 243 pg/ml ca. 144 timer etter initiering av doseringsintervallet; og en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon fra ca. 77 til ca. 210 pg/ml ca. 168 timer etter initiering av doseringsintervallet (for et 7 dagers doseringsintervall).
Det vil være åpenbart at ulike modifiseringer av oppfinnelsen kan gjøres av fagpersoner innen teknikken uten å avvike fra rammen av denne oppfinnelsen. For eksempel kan mange ulike transdermale avleveringsanordninger anvendes for å oppnå den relative frigivelseshastighet og plasmanivåer beskrevet i dokumentet. Videre er det mulig at gjennomsnittlige verdier for plasmakonsentrasjoner for en spesiell pasientpopulasjon i en spesiell beskrevet tidsperiode innen doseringsintervallet kan variere fra plasmakonsentrasjonsområder beskrevet her i dokumentet for det tidspunktet. Slike åpenbare modifiseringer vurderes å være innen rammen av de følgende krav.
Claims (12)
1.
Transdermal avleveringsinnretning som omfatter buprenorfin for anvendelse ved behandling av smerte i en pasient i et doseringsintervall på minst 5 dager.
2.
Anvendelse av buprenorfin i fremstillingen av et medikament for behandling av smerte i en pasient i et doseringsintervall på minst 5 dager, hvor nevnte medikament er en transdermal avleveringsinnretning inneholdende nevnte buprenorfin.
3.
Innretning ifølge krav 1 eller anvendelse ifølge krav 2, hvor buprenorfinet er buoprenorfinbasen.
4.
Innretning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav eller anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor den transdermale avleveringsinnretningen omfatter et polymermatrikslag som innbefatter buprenorfin.
5.
Innretning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav eller anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor det nevnte polymermatrikslaget er et trykkfølsomt adhesivreservoarlag.
6.
Innretning eller anvendelse ifølge krav 5, hvor laget omfatter 10 til 95 vekt-% polymermateriale, 0,1 til 40 vekt-% mykner og 0,1 til 30 vekt-% buprenorfin.
7.
Innretning eller anvendelse ifølge krav 5, hvor polymermatrikslaget omfatter 10 vekt-% buprenorfinbase, 10 til 15 vekt-% levulinsyre, omkring 10 vekt-% oleyloleat, 55 til 70 vekt-% polyakrylat og 0 til 10 vekt-% polyvinylpyrrolidon.
8.
Innretning eller anvendelse ifølge krav 3, hvor laget fremstilles ved tørking av en blanding inneholdende 1139 g av en 47,83 vekt-% polyakrylatoppløsning, 100 g levulinsyre, 150 g oleyloleat, 100 g polyvinylpyrrolidon, 150 g etanol, 200 g etylacetat og 100 g buprenorfinbase.
9.
Innretning eller anvendelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvori behandlingen av smerte i en pasient omfatter:
påføring på pasientens hud av en transdermal avleveringsinnretning innbefattende buprenorfin, og
opprettholdelse av den transdermale buprenorfinavleveirngs-innretningen i kontakt med huden av en human pasient i minst 5 dager, slik at pasienten fortsetter å motta effektiv analgesi fra den transdermale buprenorfinavleveringsinnretningen.
10.
Innretning ifølge hvilket som helst av de foregående krav eller anvendelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor den transdermale avleveringsinnretningen er valgt fra transdermale lapper, transdermale plastere, transdermale skiver eller iontoforetiske transdermale innretninger.
11.
Innretning ifølge hvilket som helst av de foregående krav eller anvendelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor Tmax finner sted fra ca. 3 til ca. 5 dager etter påføring av nevnte transdermale innretning.
12.
Innretning ifølge hvilket som helst av de foregående krav eller anvendelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvori ved avslutningen av doseringsintervallet fra 68% til 95% av buprenorfinet er etterlatt i den transdermale avleveringsinnretningen.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3891997P | 1997-02-24 | 1997-02-24 | |
US08/939,068 US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1997-09-29 | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
PCT/US1998/003584 WO1998036728A2 (en) | 1997-02-24 | 1998-02-24 | Sustained analgesia achieved with buprenorphine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20120563L true NO20120563L (no) | 1999-10-22 |
NO333139B1 NO333139B1 (no) | 2013-03-11 |
Family
ID=26715643
Family Applications (11)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO994087A NO322515B1 (no) | 1997-02-24 | 1999-08-24 | Anvendelse av buprenorfin i fremstillingen av et transdermalt avleveringssystem for behandling av smerte hos en human pasient |
NO20064395A NO329734B1 (no) | 1997-02-24 | 2006-09-28 | Anvendelse av buprenorfin i fremstilling av et medikament |
NO20074292A NO329838B1 (no) | 1997-02-24 | 2007-08-22 | Anvendelse av et polymermatrikslag som inkluderer buprenorfin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav |
NO20101190A NO332248B1 (no) | 1997-02-24 | 2010-08-23 | Transdermal avleveringsinnretning og anvendelse av buprenorfin i fremstillingen av et medikament. |
NO20111441A NO333374B1 (no) | 1997-02-24 | 2011-10-24 | Transdermal avleveringsinnretning omfattende buprenorfin |
NO20120563A NO333139B1 (no) | 1997-02-24 | 2012-05-14 | Transdermal avleveringsinnretning som omfatter buprenorfin og anvendelse av buprenorfin i fremstillingen av et medikament for behandling av smerte |
NO20130298A NO334290B1 (no) | 1997-02-24 | 2013-02-26 | Transdermal avleveringsinnretning inneholdende buprenorfin for anvendelse ved behandling av smerte samt fremgangsmåte for fremstilling derav |
NO20131533A NO337094B1 (no) | 1997-02-24 | 2013-11-18 | Anvendelse av buprenorfin i fremstillingen av et transdermalt avleveringssystem for behandling av smerte hos en human pasient |
NO20151450A NO340067B1 (no) | 1997-02-24 | 2015-10-26 | Buprenorfin transdermal avleveringsanordning for anvendelse ved smertebehandling av en human pasient |
NO2016013C NO2016013I1 (no) | 1997-02-24 | 2016-07-18 | Buprenorfin; 21-syklopropyl-7µ-[(S)-1-hydroksy-1,2,3-trimetylpropyl]-6,14-endoetano-6,7,8,14-tetrahydrooripavin |
NO2017011C NO2017011I1 (no) | 1997-02-24 | 2017-04-04 | Buprenorfin |
Family Applications Before (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO994087A NO322515B1 (no) | 1997-02-24 | 1999-08-24 | Anvendelse av buprenorfin i fremstillingen av et transdermalt avleveringssystem for behandling av smerte hos en human pasient |
NO20064395A NO329734B1 (no) | 1997-02-24 | 2006-09-28 | Anvendelse av buprenorfin i fremstilling av et medikament |
NO20074292A NO329838B1 (no) | 1997-02-24 | 2007-08-22 | Anvendelse av et polymermatrikslag som inkluderer buprenorfin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav |
NO20101190A NO332248B1 (no) | 1997-02-24 | 2010-08-23 | Transdermal avleveringsinnretning og anvendelse av buprenorfin i fremstillingen av et medikament. |
NO20111441A NO333374B1 (no) | 1997-02-24 | 2011-10-24 | Transdermal avleveringsinnretning omfattende buprenorfin |
Family Applications After (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20130298A NO334290B1 (no) | 1997-02-24 | 2013-02-26 | Transdermal avleveringsinnretning inneholdende buprenorfin for anvendelse ved behandling av smerte samt fremgangsmåte for fremstilling derav |
NO20131533A NO337094B1 (no) | 1997-02-24 | 2013-11-18 | Anvendelse av buprenorfin i fremstillingen av et transdermalt avleveringssystem for behandling av smerte hos en human pasient |
NO20151450A NO340067B1 (no) | 1997-02-24 | 2015-10-26 | Buprenorfin transdermal avleveringsanordning for anvendelse ved smertebehandling av en human pasient |
NO2016013C NO2016013I1 (no) | 1997-02-24 | 2016-07-18 | Buprenorfin; 21-syklopropyl-7µ-[(S)-1-hydroksy-1,2,3-trimetylpropyl]-6,14-endoetano-6,7,8,14-tetrahydrooripavin |
NO2017011C NO2017011I1 (no) | 1997-02-24 | 2017-04-04 | Buprenorfin |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (15) | US5968547A (no) |
EP (9) | EP2305194B1 (no) |
JP (1) | JP2000511936A (no) |
KR (1) | KR100703101B1 (no) |
CN (2) | CN1252705A (no) |
AT (3) | ATE538765T1 (no) |
AU (2) | AU2004218685B2 (no) |
BR (1) | BR9815439A (no) |
CA (1) | CA2276170C (no) |
CZ (2) | CZ2015477A3 (no) |
DE (2) | DE69835584T2 (no) |
DK (4) | DK1731152T3 (no) |
ES (4) | ES2387752T3 (no) |
HK (3) | HK1096847A1 (no) |
HU (3) | HUP1500370D0 (no) |
IL (4) | IL131561A0 (no) |
NO (11) | NO322515B1 (no) |
NZ (1) | NZ337386A (no) |
PL (1) | PL196086B1 (no) |
PT (4) | PT2305194E (no) |
SI (3) | SI0964677T1 (no) |
WO (1) | WO1998036728A2 (no) |
Families Citing this family (114)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020114827A1 (en) * | 1995-07-28 | 2002-08-22 | Jie Zhang | Methods and apparatus for improved administration of analgesics |
US20040265353A1 (en) * | 1995-07-28 | 2004-12-30 | Zars, Inc. | Systems and methods for treating panic attacks |
US20030211157A1 (en) * | 1996-05-06 | 2003-11-13 | Simon David Lew | Semi-sol delivery blend for water soluble molecules |
US20040024006A1 (en) * | 1996-05-06 | 2004-02-05 | Simon David Lew | Opioid pharmaceutical compositions |
US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
DE19746191C2 (de) | 1997-10-18 | 2000-05-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur Anwendung eines Wirkstoff enthaltenden Pflasters zur Bekämpfung oder Linderung einer Sucht |
US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
SI1685839T1 (sl) | 1997-12-22 | 2013-08-30 | Euro-Celtique S.A. | Farmacevtska oralna dozirna oblika, ki vsebuje kombinacijo opioidnega agonista in opioidnega antagonista |
SE9803240D0 (sv) * | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | A pharmaceutical composition having a rapid action |
US6716449B2 (en) | 2000-02-08 | 2004-04-06 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
PL357158A1 (en) * | 2000-02-08 | 2004-07-12 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
NZ520554A (en) | 2000-02-08 | 2005-08-26 | Euro Celtique S | Tamper-resistant oral opioid agonist formulations |
JP2003524652A (ja) * | 2000-02-29 | 2003-08-19 | ツァン,ツィエ | 改良された経皮薬剤パッチ |
KR100452972B1 (ko) * | 2000-05-16 | 2004-10-14 | 주식회사 삼양사 | 경피투여용 하이드로젤 조성물 |
WO2001093868A1 (fr) * | 2000-06-02 | 2001-12-13 | Teijin Limited | Bande adhesive contenant de la buprenorphine |
GB0021317D0 (en) * | 2000-08-30 | 2000-10-18 | Queen Mary & Westfield College | Transdermal pharmaceutical delivery composition |
ES2309107T3 (es) * | 2000-10-23 | 2008-12-16 | Euro-Celtique S.A. | Dispositivo y metodos transdermicos para felodipina. |
US7018649B2 (en) * | 2000-10-23 | 2006-03-28 | Euro-Celtique, S.A. | Felodipine transdermal device and methods |
DE60141596D1 (de) | 2000-10-23 | 2010-04-29 | Euro Celtique Sa | Transdermales system zur verabreichung von loratadin und dessen verwendung |
US6682757B1 (en) | 2000-11-16 | 2004-01-27 | Euro-Celtique, S.A. | Titratable dosage transdermal delivery system |
US20020106407A1 (en) * | 2000-12-11 | 2002-08-08 | Dennis Coleman | Method and apparatus for treating breakthrough pain |
PL204638B1 (pl) * | 2001-02-16 | 2010-01-29 | Gruenenthal Gmbh | Zastosowanie buprenorfiny do wytwarzania środka leczniczego do leczenia nietrzymania moczu |
JP2004525960A (ja) * | 2001-02-16 | 2004-08-26 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 尿失禁、特に切迫尿失禁の治療用経皮デリバリーディバイスの製造にブプレノルフィンを使用する方法 |
IL157662A0 (en) * | 2001-03-02 | 2004-03-28 | Euro Celtique Sa | N-but-3-enyl norbuprenorphine and its use as analgesic |
CN1525851A (zh) | 2001-05-11 | 2004-09-01 | ������ҩ������˾ | 抗滥用阿片样物质控释剂型 |
WO2003002100A1 (en) * | 2001-06-26 | 2003-01-09 | Farrell John J | Tamper-proof narcotic delivery system |
DK1416842T3 (da) | 2001-07-18 | 2009-03-16 | Euro Celtique Sa | Farmaceutiske kombinationer af oxycodon og naloxon |
US20030157168A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-08-21 | Christopher Breder | Sequestered antagonist formulations |
US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
DE60232417D1 (de) | 2001-08-06 | 2009-07-02 | Euro Celtique Sa | Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist |
JPWO2003014247A1 (ja) * | 2001-08-10 | 2005-01-13 | 有限会社コスメディ | 皮膚用粘着剤及びそれを用いた皮膚用テープ又はシート |
EP1455784A1 (en) * | 2001-12-17 | 2004-09-15 | Aryx Therapeutics | Analgesic delivery systems and methods of use |
US20040033253A1 (en) * | 2002-02-19 | 2004-02-19 | Ihor Shevchuk | Acyl opioid antagonists |
US20030181475A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-09-25 | Euro-Celtique S.A. | Method of administering buprenorphine to treat depression |
KR20040098050A (ko) | 2002-04-05 | 2004-11-18 | 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 | 옥시코돈 및 날록손을 포함하는 약제학적 제제 |
US20050106249A1 (en) * | 2002-04-29 | 2005-05-19 | Stephen Hwang | Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms |
WO2003101358A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Titan Pharmaceuticals, Inc. | Implantable polymeric device for sustained release of buprenorphine |
JP4949625B2 (ja) | 2002-06-10 | 2012-06-13 | ユーロ−セルティーク エス.エイ. | 経皮送達デバイスに含有された活性薬剤の誤用を防止する、経皮送達デバイスの廃棄システム |
DK1526848T3 (da) * | 2002-08-09 | 2007-10-22 | Gruenenthal Gmbh | Opiod-receptorantagonister i transdermale systemer med buprenorphin |
PT1530469E (pt) * | 2002-08-20 | 2009-05-19 | Euro Celtique Sa | Forma de dosagem transdérmica que compreende um agente activo, um sal e uma forma de base livre de um antagonista |
PT1551372T (pt) | 2002-09-20 | 2018-07-23 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Subunidade de sequestração e composições e métodos relacionados |
CA2498798A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Alpharma, Inc. | Sustained-release opioid formulations and methods of use |
ATE444296T1 (de) * | 2002-10-25 | 2009-10-15 | Euro Celtique Sa | Analoga und prodrugs von buprenorphin |
MXPA05006334A (es) * | 2002-12-13 | 2005-08-26 | Euro Celtique Sa | Dosis de buprenorfina transdermica para analgesia. |
US7413748B2 (en) * | 2002-12-13 | 2008-08-19 | Purdue Pharma L.P. | Transdermal buprenorphine to treat pain in sickle cell crisis |
EP1913938A1 (en) | 2002-12-13 | 2008-04-23 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine dosage regimen for analgesia |
DE602004031512D1 (de) | 2003-03-31 | 2011-04-07 | Titan Pharmaceuticals Inc | Polymeres implantat zur verzögerten freisetzung von dopamin antagonisten |
US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
TWI347201B (en) | 2003-04-21 | 2011-08-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same |
US7879357B2 (en) * | 2003-04-28 | 2011-02-01 | Bayer Schering Pharma Ag | Pharmaceutical composition in the form of a hydrogel for transdermal administration of active ingredients |
EA009623B1 (ru) | 2003-04-30 | 2008-02-28 | Пэдью Фарма Л.П. | Устойчивая к манипуляциям дозировочная форма для трансдермального введения |
US8790689B2 (en) | 2003-04-30 | 2014-07-29 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant transdermal dosage form |
WO2004103317A2 (en) * | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine dosage regimen for treatment of diarrhea |
PT1638492E (pt) * | 2003-07-25 | 2008-03-17 | Euro Celtique Sa | Tratamento pré-operatório da dor pós-operatória |
PT1646328E (pt) | 2003-07-25 | 2007-10-24 | Euro Celtique Sa | Tratamento da abstinência de dependência. |
US20080020028A1 (en) * | 2003-08-20 | 2008-01-24 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent |
ME02661B (me) | 2004-02-23 | 2017-06-20 | Euro Celtique Sa | Opioidni transdermalni preparat otporan na zloupotrebu |
US7220842B2 (en) * | 2004-04-05 | 2007-05-22 | Dade Behring Inc. | Immunoassays for buprenorphine and norbuprenorphine |
EP1604666A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
ES2653568T3 (es) | 2004-06-12 | 2018-02-07 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Formulaciones de fármacos para la prevención del abuso |
EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
US20060281775A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Applied Pharmacy Services, Inc. | Two-component pharmaceutical composition for the treatment of pain |
EP1743638A1 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical formulations of substituted pyrazoline compounds |
US9289583B2 (en) * | 2006-01-06 | 2016-03-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
US8357114B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-01-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Drug dispensing device with flexible push rod |
US8535714B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-09-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
US8202535B2 (en) | 2006-01-06 | 2012-06-19 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small-volume oral transmucosal dosage forms |
US8865743B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-10-21 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
US8753308B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-06-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
US8252328B2 (en) * | 2006-01-06 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
US8252329B2 (en) | 2007-01-05 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
US9066847B2 (en) | 2007-01-05 | 2015-06-30 | Aceirx Pharmaceuticals, Inc. | Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
CN104138634B (zh) * | 2006-04-13 | 2016-09-07 | 梯瓦制药国际有限责任公司 | 递送抗偏头痛化合物的透皮方法和系统 |
US8158156B2 (en) | 2006-06-19 | 2012-04-17 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Abuse-deterrent multi-layer pharmaceutical composition comprising an opioid antagonist and an opioid agonist |
EP1897543A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy |
DE102006054731B4 (de) | 2006-11-21 | 2013-02-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin und Verwendung desselben in der Schmerztherapie |
DE102006054732B4 (de) * | 2006-11-21 | 2010-12-30 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System mit Ionenpaar-Mikroreservoiren |
EP2130539A4 (en) * | 2007-04-02 | 2010-05-19 | Toyo Boseki | THERAPEUTIC TABLET FOR POST-HERPETIC NEURALITY AND METHOD FOR TREATMENT OF POST-HERPETIC NEURALITY |
ES2534433T3 (es) * | 2007-08-07 | 2015-04-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones que comprenden sufentanilo y triazolam para sedación y analgesia operatorias utilizando formas farmacéuticas transmucosas orales |
US20090082383A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched buprenorphine |
US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
WO2009114118A2 (en) * | 2008-03-08 | 2009-09-17 | Theraquest Biosciences, Inc. | Oral pharmaceutical compositions of buprenorphine and method of use |
JP2011525536A (ja) * | 2008-06-23 | 2011-09-22 | バイオデリバリー サイエンシーズ インターナショナル インコーポレイティッド | 多方向性粘膜送達装置および使用法 |
US8945592B2 (en) | 2008-11-21 | 2015-02-03 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same |
EP2405915B1 (en) | 2009-03-10 | 2018-10-24 | Euro-Celtique S.A. | Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone |
WO2010107761A1 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Improved storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
US8475832B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-07-02 | Rb Pharmaceuticals Limited | Sublingual and buccal film compositions |
US20110037455A1 (en) * | 2009-08-17 | 2011-02-17 | Oren Navot | System for measuring electrical power |
US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
DE102010024105A1 (de) * | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Grünenthal GmbH | Transdermale Verabreichung von Memantin |
PL2611445T3 (pl) * | 2010-09-03 | 2018-12-31 | Zoetis Belgium S.A. | Kompozycje buprenorfiny w dużej dawce i ich zastosowanie jako środka przeciwbólowego |
EP2606895A4 (en) * | 2010-10-12 | 2014-04-02 | Univ Wuhan | TRANSDERMAL ABSORPTION STAMP OF ANTIVIRAL DRUG AND METHOD FOR PREPARING THE SAME |
ES2528650T3 (es) * | 2010-11-17 | 2015-02-11 | Hexal Ag | Sistema terapéutico transdérmico que comprende buprenorfina |
DE102011076653A1 (de) | 2011-05-27 | 2012-11-29 | Acino Ag | Transdermales therapeutisches System enthaltend Buprenorphin und eine alpha-Hydroxysäure |
WO2013042054A1 (en) * | 2011-09-19 | 2013-03-28 | Carmel - Haifa University Economic Corporation Ltd. | Buprenorphine for the treatment of acute suicidality |
JP6289378B2 (ja) * | 2011-12-12 | 2018-03-07 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | ブプレノルフィンを含む経皮送達システム |
SG10202012743WA (en) * | 2011-12-21 | 2021-01-28 | Biodelivery Sciences Int Inc | Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief |
ES2663412T3 (es) * | 2012-01-31 | 2018-04-12 | Grünenthal GmbH | Parche farmacéutico para la administración transdérmica de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4-b]indol]-4-amina |
CN104302280A (zh) | 2012-04-17 | 2015-01-21 | 普渡制药公司 | 用于治疗阿片样物质所致不良药效学响应的系统和方法 |
CA2882870C (en) * | 2012-08-24 | 2020-12-15 | Integurx Therapeutics, Llc | Chemical compositions and methods for enhancing transdermal delivery of therapeutic agents |
AU2013205080B2 (en) * | 2012-12-12 | 2016-07-07 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal Delivery System |
US11547676B2 (en) | 2012-12-28 | 2023-01-10 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | Extended buprenorphine transdermal delivery compositions and methods for using the same |
MA38698B1 (fr) | 2013-06-04 | 2017-10-31 | Lts Lohmann Therapie Systeme Ag | Système d'administration transdermique |
NZ716267A (en) | 2013-07-23 | 2017-05-26 | Euro Celtique Sa | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
DE102014013448A1 (de) | 2014-09-16 | 2016-03-17 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales Therapeutisches System umfassend Buprenorphin |
US9849124B2 (en) | 2014-10-17 | 2017-12-26 | Purdue Pharma L.P. | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
AU2015369710B2 (en) | 2014-12-23 | 2020-09-17 | Vertical Pharmaceuticals, Llc | Systems, devices and methods for dispensing oral transmucosal dosage forms |
US9656441B2 (en) | 2015-01-08 | 2017-05-23 | Alfred E. Tiefenbacher ( Gmbh & Co. Kg) | Transdermal patch |
SG11201707350TA (en) | 2015-03-10 | 2017-10-30 | Rhodes Tech | Acetate salt of buprenorphine and methods for preparing buprenorphine |
WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
EP3764998A1 (en) * | 2018-03-13 | 2021-01-20 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Transdermal therapeutic system comprising a silicone acrylic hybrid polymer |
WO2021163529A2 (en) * | 2020-02-13 | 2021-08-19 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Methods of treatment with buprenorphine |
EP4238669A1 (en) | 2022-03-02 | 2023-09-06 | Recutech S.r.o. | Method of manufacturing a heat-humidity exchange plate of an enthalpy air-to-air exchanger, a heat-humidity exchange plate and an enthalpy exchanger |
Family Cites Families (160)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3996934A (en) * | 1971-08-09 | 1976-12-14 | Alza Corporation | Medical bandage |
US4058599A (en) | 1973-02-24 | 1977-11-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Ethyleneimine inactivated organisms |
US4262003A (en) * | 1975-12-08 | 1981-04-14 | Alza Corporation | Method and therapeutic system for administering scopolamine transdermally |
US4060084A (en) * | 1976-09-07 | 1977-11-29 | Alza Corporation | Method and therapeutic system for providing chemotherapy transdermally |
US4119713A (en) | 1977-02-09 | 1978-10-10 | Sam Carosio | Analgesic and anti-inflammatory composition |
US4379454A (en) * | 1981-02-17 | 1983-04-12 | Alza Corporation | Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer |
DE3330750A1 (de) * | 1983-08-26 | 1985-03-14 | Chemische Werke Hüls AG, 4370 Marl | Verfahren zur erzeugung von acetylen und synthese- oder reduktionsgas aus kohle in einem lichtbogenprozess |
GB8332556D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
US4636539A (en) | 1984-01-30 | 1987-01-13 | Loctite (Ireland) Limited | Instant adhesive composition utilizing calixarene accelerators |
US4601893A (en) | 1984-02-08 | 1986-07-22 | Pfizer Inc. | Laminate device for controlled and prolonged release of substances to an ambient environment and method of use |
DE3546830C2 (de) | 1984-07-23 | 1995-07-20 | Alza Corp | Transdermales Abgabesystem zur Verabreichung von Fentanyl |
US4588580B2 (en) * | 1984-07-23 | 1999-02-16 | Alaz Corp | Transdermal administration of fentanyl and device therefor |
US4626539A (en) | 1984-08-10 | 1986-12-02 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Trandermal delivery of opioids |
US4834978A (en) | 1984-10-01 | 1989-05-30 | Biotek, Inc. | Method of transdermal drug delivery |
GB8430346D0 (en) * | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
US4806341A (en) * | 1985-02-25 | 1989-02-21 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration |
US4698062A (en) | 1985-10-30 | 1987-10-06 | Alza Corporation | Medical device for pulsatile transdermal delivery of biologically active agents |
DE3634016A1 (de) * | 1986-04-17 | 1987-10-29 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Flaechenfoermiges therapeutisches system, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
US4673679A (en) | 1986-05-14 | 1987-06-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration |
JPS62298530A (ja) | 1986-06-16 | 1987-12-25 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 坐薬用医薬組成物 |
USRE33093E (en) | 1986-06-16 | 1989-10-17 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process |
US4938759A (en) | 1986-09-02 | 1990-07-03 | Alza Corporation | Transdermal delivery device having a rate controlling adhesive |
US5344656A (en) * | 1986-09-12 | 1994-09-06 | Alza Corporation | Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics |
US4908027A (en) * | 1986-09-12 | 1990-03-13 | Alza Corporation | Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics |
US4906463A (en) * | 1986-12-22 | 1990-03-06 | Cygnus Research Corporation | Transdermal drug-delivery composition |
US5091405A (en) * | 1987-01-05 | 1992-02-25 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Insecticidal pyrazolines |
US5171576A (en) | 1987-03-09 | 1992-12-15 | Alza Corporation | Prevention of contact allergy by coadministration of a corticosteroid with a sensitizing drug |
US4879297A (en) * | 1987-06-01 | 1989-11-07 | Warner-Lambert Company | Fatty acids and their small chain esters as penetration enhancers in aqueous systems |
DE3812481A1 (de) * | 1987-08-26 | 1989-03-09 | Bayer Ag | Wasserhaertende polymerzubereitung |
US4915954A (en) | 1987-09-03 | 1990-04-10 | Alza Corporation | Dosage form for delivering a drug at two different rates |
US4983395A (en) * | 1987-11-12 | 1991-01-08 | Theratech Inc. | Device for administering an active agent to the skin or mucosa |
US5656286A (en) | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
US4994278A (en) * | 1988-03-04 | 1991-02-19 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Breathable backing |
US5236714A (en) | 1988-11-01 | 1993-08-17 | Alza Corporation | Abusable substance dosage form having reduced abuse potential |
US5026556A (en) * | 1988-11-10 | 1991-06-25 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the transdermal delivery of pharmaceutical actives |
CA2002299A1 (en) * | 1988-11-10 | 1990-05-10 | Eugene G. Drust | Compositions for the transdermal delivery of buprenorphine salts |
US4945103A (en) * | 1989-01-17 | 1990-07-31 | Michael Cohen | Method of treating pre-menstrual syndrome |
US5336210A (en) * | 1989-02-28 | 1994-08-09 | Teijin Limited | Plaster agent |
US5028435A (en) | 1989-05-22 | 1991-07-02 | Advanced Polymer Systems, Inc. | System and method for transdermal drug delivery |
US4956171A (en) * | 1989-07-21 | 1990-09-11 | Paco Pharmaceutical Services, Inc. | Transdermal drug delivery using a dual permeation enhancer and method of performing the same |
US5091186A (en) * | 1989-08-15 | 1992-02-25 | Cygnus Therapeutic Systems | Biphasic transdermal drug delivery device |
US5240711A (en) * | 1989-11-29 | 1993-08-31 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Transdermal therapeutic system comprising as active component buprenorphine |
DE3939376C1 (no) * | 1989-11-29 | 1991-05-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg, 5450 Neuwied, De | |
US5075341A (en) | 1989-12-01 | 1991-12-24 | The Mclean Hospital Corporation | Treatment for cocaine abuse |
EP0432945A1 (en) * | 1989-12-12 | 1991-06-19 | Warner-Lambert Company | A transdermal delivery system for treatment of cocaine and heroin addiction |
JP2849937B2 (ja) * | 1990-04-18 | 1999-01-27 | 日東電工株式会社 | 医療用貼付剤 |
US5225199A (en) * | 1990-04-24 | 1993-07-06 | Teijin Limited | Pharmaceutical plasters |
US5069909A (en) * | 1990-06-20 | 1991-12-03 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of buprenorphine |
DE4020144A1 (de) * | 1990-06-25 | 1992-01-09 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pflaster mit hohem gehalt an weichmachenden inhaltsstoffen |
US5688547A (en) | 1990-08-03 | 1997-11-18 | American Cyanamid Company | Meal replacement composition and method of weight control |
GB9021674D0 (en) * | 1990-10-05 | 1990-11-21 | Ethical Pharma Ltd | Transdermal device |
CN1036343C (zh) | 1990-11-10 | 1997-11-05 | 天津市计划生育研究所 | 新促黄体生成素释放激素拮抗类似物的制备方法 |
PL166095B1 (pl) * | 1991-04-03 | 1995-03-31 | Warszawskie Zaklady Farma | Sposób wytwarzania N-cyklopropylometylo-7a -[(S)-1-hydroksy-1,2,2-trimetylopropylo] endo-etano-6,7,8,14-tetrahydronororipaviny |
JPH06507416A (ja) | 1991-05-07 | 1994-08-25 | ダイナジェン・インコーポレーテッド | 禁煙のための調節された持続的放出伝達システム |
US5486362A (en) * | 1991-05-07 | 1996-01-23 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency |
US5149538A (en) * | 1991-06-14 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Misuse-resistive transdermal opioid dosage form |
US5225440A (en) * | 1991-09-13 | 1993-07-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase |
US5238933A (en) * | 1991-10-28 | 1993-08-24 | Sri International | Skin permeation enhancer compositions |
US5229130A (en) | 1991-12-20 | 1993-07-20 | Cygnus Therapeutics Systems | Vegetable oil-based skin permeation enhancer compositions, and associated methods and systems |
US5958459A (en) | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
US5478577A (en) | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
US5272149A (en) | 1992-05-05 | 1993-12-21 | Stalling Reginald W | Symptom controlled receptor substitution for addiction withdrawl |
WO1993023019A1 (en) | 1992-05-11 | 1993-11-25 | Sri International | Transdermal drug delivery systems and related compositions and methods of use |
WO1993023025A1 (en) | 1992-05-13 | 1993-11-25 | Alza Corporation | Transdermal administration of oxybutynin |
DE69326461T2 (de) | 1992-06-11 | 2000-05-04 | Theratech Inc., Salt Lake City | Verwendung von glyzerin zur dämpfung der transdermalen arzneimittelverabreichung |
US5580876A (en) * | 1992-09-21 | 1996-12-03 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists |
US6096756A (en) | 1992-09-21 | 2000-08-01 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists |
DE4237453C1 (no) | 1992-11-06 | 1993-08-19 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
DE4301783C1 (de) * | 1993-01-23 | 1994-02-03 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit Galanthamin als wirksamem Bestandteil |
US5512593A (en) | 1993-03-02 | 1996-04-30 | John S. Nagle | Composition and method of treating depression using natoxone or naltrexone in combination with a serotonin reuptake inhibitor |
DE59405277D1 (de) * | 1993-04-20 | 1998-03-26 | Hexal Ag | Wirkstoffplaster |
US5613958A (en) * | 1993-05-12 | 1997-03-25 | Pp Holdings Inc. | Transdermal delivery systems for the modulated administration of drugs |
AU7396294A (en) | 1993-06-25 | 1995-01-24 | Alza Corporation | Incorporating poly-n-vinyl amide in a transdermal system |
WO1995005138A1 (en) | 1993-08-16 | 1995-02-23 | Cygnus Therapeutic Systems | Contact adhesive extends wear time on skin |
US5662933A (en) | 1993-09-09 | 1997-09-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release formulation (albuterol) |
HUT76660A (en) | 1994-01-20 | 1997-10-28 | Akzo Nobel Nv | New composition of glycoprotein isoforms having follicle stimulating activity |
JPH07206710A (ja) * | 1994-01-21 | 1995-08-08 | Nitto Denko Corp | 経皮投薬用テープ製剤 |
PE44995A1 (es) | 1994-01-27 | 1995-12-18 | Schering Corp | Furoato de mometasona para el tratamiento de las enfermedades pulmonares y de las vias respiratorias |
JP2819236B2 (ja) * | 1994-05-06 | 1998-10-30 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収製剤 |
US5635203A (en) * | 1994-09-29 | 1997-06-03 | Alza Corporation | Transdermal device having decreased delamination |
US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
US20020006438A1 (en) | 1998-09-25 | 2002-01-17 | Benjamin Oshlack | Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics |
US5468457A (en) | 1994-12-22 | 1995-11-21 | Osram Sylvania Inc. | Method of making tungsten-copper composite oxides |
DE4446600A1 (de) | 1994-12-24 | 1996-06-27 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermale Resorption von Wirkstoffen aus unterkühlten Schmelzen |
US6024974A (en) * | 1995-01-06 | 2000-02-15 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods for transdermal delivery of acid labile drugs |
US5601839A (en) | 1995-04-26 | 1997-02-11 | Theratech, Inc. | Triacetin as a penetration enhancer for transdermal delivery of a basic drug |
US5785991A (en) * | 1995-06-07 | 1998-07-28 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate |
WO1997004835A1 (de) | 1995-07-28 | 1997-02-13 | Novartis Ag | Transdermales system |
CA2182851A1 (en) * | 1995-08-15 | 1997-02-16 | August Masaru Watanabe | Method for treating substance abuse withdrawal |
FR2739731B1 (fr) | 1995-10-09 | 1998-01-02 | Axon Cable Sa | Procede de raccordement de micro-cables coaxiaux aux pistes d'un circuit imprime |
DE19642043A1 (de) * | 1995-10-23 | 1997-04-24 | Hexal Ag | Transdermales therapeutisches System (TTS) für die Verabreichung von Wirkstoffen zur Behandlung von Drogenabhängigkeit oder Drogensucht |
US5792740A (en) | 1996-03-08 | 1998-08-11 | Firmenich Sa | Fragrant macrocyclic lactones |
ES2177962T3 (es) | 1996-03-25 | 2002-12-16 | Lohmann Therapie Syst Lts | Sistema de administracion transdermica de reducido espesor de aplicacion y elevada flexibilidad, y proceso de fabricacion del mismo. |
US6004969A (en) | 1996-04-15 | 1999-12-21 | National Science Council | Transdermal delivery of buprenorphine preparations |
US6271240B1 (en) | 1996-05-06 | 2001-08-07 | David Lew Simon | Methods for improved regulation of endogenous dopamine in prolonged treatment of opioid addicted individuals |
SE9602442D0 (sv) | 1996-06-20 | 1996-06-20 | Astra Ab | Administration of pharmaceuticals |
JPH1036265A (ja) * | 1996-07-19 | 1998-02-10 | Nitto Denko Corp | ブプレノルフィン経皮吸収製剤 |
US5837289A (en) * | 1996-07-23 | 1998-11-17 | Grasela; John C. | Transdermal delivery of medications using a combination of penetration enhancers |
EP0821957A3 (en) * | 1996-08-01 | 1998-04-22 | Eli Lilly And Company | Use of 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine (xanomeline) for treating substance abuse |
US20010006677A1 (en) | 1996-10-29 | 2001-07-05 | Mcginity James W. | Effervescence polymeric film drug delivery system |
AT405158B (de) * | 1996-12-04 | 1999-06-25 | Steyr Daimler Puch Ag | Verfahren zur selbsttätigen steuerung der sperrkupplungen eines allradgetriebenen fahrzeuges und fahrzeug mit knicklenkung und sperrbaren differentialen |
US6787149B1 (en) | 1996-12-12 | 2004-09-07 | El Khoury And Stein Ltd. | Topical application of opioid analgesic drugs such as morphine |
DE19652188C2 (de) * | 1996-12-16 | 2002-02-14 | Lohmann Therapie Syst Lts | Flache Arzneizubereitung zur Applikation und Freisetzung von Buprenorphin oder einer pharmakologisch vergleichbaren Substanz in der Mundhöhle und Verfahren zu ihrer Herstellung |
CN1250373A (zh) | 1997-02-07 | 2000-04-12 | 瑟垃技术有限公司 | 用于在具有睾酮缺乏症状的妇女中补充睾酮的组合物和方法 |
US5968547A (en) * | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
WO1998048811A1 (en) | 1997-04-30 | 1998-11-05 | Human Pheromone Sciences, Inc. | Method of fixing fragrances in fragrance composition and other compositions |
US5919473A (en) * | 1997-05-12 | 1999-07-06 | Elkhoury; George F. | Methods and devices for delivering opioid analgesics to wounds via a subdermal implant |
US5900420A (en) | 1997-06-19 | 1999-05-04 | Cole; William L. | Method for treating chronic fatigue syndrome and fibromyalgia with buprenorphine |
GB2328443B (en) | 1997-08-21 | 2001-09-05 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | In situ formation of pharmaceutically acceptable polymeric material |
US5942530A (en) | 1997-08-28 | 1999-08-24 | Eli Lilly And Company | Method for treating pain |
DE19738855C2 (de) * | 1997-09-05 | 2001-01-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit haftklebender Reservoirschicht und unidirektional elastischer Rückschicht |
RS49982B (sr) * | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
US7011843B2 (en) | 1997-10-01 | 2006-03-14 | Lts Lohmann-Therapie Systeme Ag | Method for protecting a human being against health impairment by ingestion of a transdermal therapeutic system |
DE19746191C2 (de) * | 1997-10-18 | 2000-05-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur Anwendung eines Wirkstoff enthaltenden Pflasters zur Bekämpfung oder Linderung einer Sucht |
US6210705B1 (en) | 1997-12-15 | 2001-04-03 | Noven Pharmaceuticals, Nc. | Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate |
TR200001828T2 (tr) | 1997-12-22 | 2000-11-21 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid dozaj şekillerinin kötüye kullanımını önlemeye yönelik bir yöntem. |
EP1061924A1 (en) | 1998-03-09 | 2000-12-27 | Trustees Of Tufts College | Treatment of compulsive behaviours in man and animals |
US6595956B1 (en) | 1998-03-23 | 2003-07-22 | Joseph Gross | Drug delivery device |
DE69923675T2 (de) | 1998-04-29 | 2006-05-11 | Virotex Corp., Fort Collins | Pharmazeutische trägervorrichtung welche zur verabreichung von wirkstoffen an schleimhautoberflächen geeignet ist |
DE19840758A1 (de) * | 1998-09-07 | 2000-03-09 | Liedtke Pharmed Gmbh | Systemische Therapie von Schmerz- und depressiver Befindlichkeit |
KR100383252B1 (ko) * | 1998-12-17 | 2003-07-16 | 주식회사 삼양사 | 부프레놀핀을함유하는경피투여조성물및이를포함하는패취 |
US6552024B1 (en) | 1999-01-21 | 2003-04-22 | Lavipharm Laboratories Inc. | Compositions and methods for mucosal delivery |
IT1305303B1 (it) | 1999-03-10 | 2001-05-04 | Farmigea Spa | Uso dell'olio essenziale di niaouli come promotore per la permeazionetransdermica. |
US6210699B1 (en) | 1999-04-01 | 2001-04-03 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Oral transmucosal delivery of drugs or any other ingredients via the inner buccal cavity |
US6554851B1 (en) | 1999-05-07 | 2003-04-29 | Scimed Life Systems, Inc. | Methods of sealing an injection site |
US6436977B1 (en) * | 1999-09-29 | 2002-08-20 | Pfizer Inc. | Dosing regimens for lasofoxifene |
US6716449B2 (en) * | 2000-02-08 | 2004-04-06 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
JP4659943B2 (ja) * | 2000-02-25 | 2011-03-30 | 帝三製薬株式会社 | 塩酸ブプレノルフィン含有貼付剤 |
US7067116B1 (en) | 2000-03-23 | 2006-06-27 | Warner-Lambert Company Llc | Fast dissolving orally consumable solid film containing a taste masking agent and pharmaceutically active agent at weight ratio of 1:3 to 3:1 |
US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
MXPA03001858A (es) | 2000-08-30 | 2004-05-21 | Unimed Pharmaceuticals Inc | Metodo para el tratamiento de la disfuncion erectil e incremento en el libido del hombre. |
US6682757B1 (en) * | 2000-11-16 | 2004-01-27 | Euro-Celtique, S.A. | Titratable dosage transdermal delivery system |
IL157662A0 (en) * | 2001-03-02 | 2004-03-28 | Euro Celtique Sa | N-but-3-enyl norbuprenorphine and its use as analgesic |
US20020137761A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-09-26 | Crain Stanley M. | Methods for increasing analgesic potency and attenuating adverse excitatory effects of bimodally -acting opioid agonists by inhibiting GM1-ganglioside |
PT2113315E (pt) * | 2001-04-23 | 2014-08-25 | Euro Celtique Sa | Sistema de eliminação para uma forma de dosagem transdérmica |
SI2316439T1 (sl) | 2001-05-01 | 2015-10-30 | Euro-Celtique S.A. | Proti zlorabi odporni transdermalni sistemi, ki vsebujejo opioid |
ATE456097T1 (de) | 2001-05-22 | 2010-02-15 | Euro Celtique Sa | Behälter und verfahren zum abgeben transdermaler dosierungsformen |
PL365417A1 (en) | 2001-06-04 | 2005-01-10 | Qinetiq Limited | Patterning method |
WO2003009805A2 (en) | 2001-07-23 | 2003-02-06 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Analgesic methods using endothelin receptor ligands |
WO2003037313A2 (en) | 2001-10-31 | 2003-05-08 | Recovery Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of addiction |
US20030181475A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-09-25 | Euro-Celtique S.A. | Method of administering buprenorphine to treat depression |
ATE382050T1 (de) | 2002-11-25 | 2008-01-15 | Chi Mei Foundation Medical Ct | Buprenorphinesterderivate, verfahren zu ihrer herstellung, und langwirksame analgetische arzneimittel |
US7413748B2 (en) * | 2002-12-13 | 2008-08-19 | Purdue Pharma L.P. | Transdermal buprenorphine to treat pain in sickle cell crisis |
MXPA05006334A (es) | 2002-12-13 | 2005-08-26 | Euro Celtique Sa | Dosis de buprenorfina transdermica para analgesia. |
WO2004103317A2 (en) | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine dosage regimen for treatment of diarrhea |
PT1646328E (pt) | 2003-07-25 | 2007-10-24 | Euro Celtique Sa | Tratamento da abstinência de dependência. |
PT1638492E (pt) | 2003-07-25 | 2008-03-17 | Euro Celtique Sa | Tratamento pré-operatório da dor pós-operatória |
EP1656102A2 (en) | 2003-08-21 | 2006-05-17 | Transoral Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivering 5-ht agonists across the oral mucosa and methods of use thereof |
KR20080007449A (ko) | 2005-05-03 | 2008-01-21 | 이노젠, 인크. | 영양 보충물의 경점막 전달을 위한 식용 필름 |
WO2007070632A2 (en) | 2005-12-13 | 2007-06-21 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Abuse resistant transmucosal drug delivery device |
US8252329B2 (en) | 2007-01-05 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
ATE540681T1 (de) | 2006-06-26 | 2012-01-15 | Amgen Inc | Verfahren zur behandlung von atherosklerose |
CN103550136B (zh) | 2006-07-21 | 2016-04-13 | 生物递送科学国际公司 | 吸收增强的经粘膜递送装置 |
EP1897543A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy |
EP2248519B1 (en) | 2006-10-02 | 2017-12-06 | Apr Applied Pharma Research S.A. | Non-mucoadhesive film dosage forms |
WO2008042508A1 (en) | 2006-10-03 | 2008-04-10 | University Of Southern California | Grp78 as a predictor of responsiveness to therapeutic agents |
GB2447016A (en) | 2007-03-01 | 2008-09-03 | Reckitt Benckiser Healthcare | Buprenorphine/naloxone compositions |
WO2008115811A2 (en) | 2007-03-16 | 2008-09-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal delivery form disposal systems and methods |
JP2011525536A (ja) | 2008-06-23 | 2011-09-22 | バイオデリバリー サイエンシーズ インターナショナル インコーポレイティッド | 多方向性粘膜送達装置および使用法 |
ES2528650T3 (es) | 2010-11-17 | 2015-02-11 | Hexal Ag | Sistema terapéutico transdérmico que comprende buprenorfina |
-
1997
- 1997-09-29 US US08/939,068 patent/US5968547A/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-02-24 AT AT05011213T patent/ATE538765T1/de active
- 1998-02-24 DK DK06118876.9T patent/DK1731152T3/da active
- 1998-02-24 DE DE69835584T patent/DE69835584T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 PT PT10185240T patent/PT2305194E/pt unknown
- 1998-02-24 SI SI9830859T patent/SI0964677T1/sl unknown
- 1998-02-24 WO PCT/US1998/003584 patent/WO1998036728A2/en active Application Filing
- 1998-02-24 AT AT98906678T patent/ATE336212T1/de active
- 1998-02-24 DK DK05011213.5T patent/DK1570823T3/da active
- 1998-02-24 JP JP10536980A patent/JP2000511936A/ja active Pending
- 1998-02-24 EP EP10185240A patent/EP2305194B1/en not_active Revoked
- 1998-02-24 PT PT05011213T patent/PT1570823E/pt unknown
- 1998-02-24 CN CN98804261A patent/CN1252705A/zh active Pending
- 1998-02-24 HU HUP1500370 patent/HUP1500370D0/hu unknown
- 1998-02-24 ES ES10185240T patent/ES2387752T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 PT PT98906678T patent/PT964677E/pt unknown
- 1998-02-24 IL IL13156198A patent/IL131561A0/xx unknown
- 1998-02-24 AT AT10185240T patent/ATE556682T1/de active
- 1998-02-24 EP EP10185237A patent/EP2305193A1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-24 PT PT61188769T patent/PT1731152E/pt unknown
- 1998-02-24 EP EP06118876.9A patent/EP1731152B1/en not_active Revoked
- 1998-02-24 EP EP05011213A patent/EP1570823B1/en not_active Revoked
- 1998-02-24 SI SI9830937T patent/SI2305194T1/sl unknown
- 1998-02-24 CA CA002276170A patent/CA2276170C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 CZ CZ2015-477A patent/CZ2015477A3/cs unknown
- 1998-02-24 SI SI9830933T patent/SI1570823T1/sl unknown
- 1998-02-24 CN CN2005101286952A patent/CN1827107B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 PL PL335306A patent/PL196086B1/pl unknown
- 1998-02-24 CZ CZ0300999A patent/CZ299414B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 EP EP10185233A patent/EP2305192A1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-24 EP EP98906678A patent/EP0964677B1/en not_active Revoked
- 1998-02-24 DK DK10185240.8T patent/DK2305194T3/da active
- 1998-02-24 EP EP10185230A patent/EP2305191A1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-24 KR KR1019997007713A patent/KR100703101B1/ko active IP Right Grant
- 1998-02-24 EP EP10185235A patent/EP2301493A1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-24 DE DE05011213T patent/DE05011213T1/de active Pending
- 1998-02-24 HU HU1200599A patent/HU230608B1/hu unknown
- 1998-02-24 BR BR9815439-7A patent/BR9815439A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-24 NZ NZ337386A patent/NZ337386A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 ES ES05011213T patent/ES2380023T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 HU HU0002342A patent/HU230374B1/hu unknown
- 1998-02-24 DK DK98906678T patent/DK0964677T3/da active
- 1998-02-24 EP EP10185241A patent/EP2301494A1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-24 ES ES98906678T patent/ES2271988T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 ES ES06118876T patent/ES2423925T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-14 US US09/311,997 patent/US6231886B1/en not_active Ceased
- 1999-08-24 NO NO994087A patent/NO322515B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-08-24 IL IL131561A patent/IL131561A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-08 US US09/756,419 patent/US6344212B2/en not_active Ceased
- 2001-12-27 US US10/033,056 patent/US20030091631A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-03-28 US US10/402,288 patent/US20030198675A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-10-08 AU AU2004218685A patent/AU2004218685B2/en not_active Expired
-
2006
- 2006-05-26 US US11/442,512 patent/US20060216340A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-28 NO NO20064395A patent/NO329734B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-12 HK HK07101623.6A patent/HK1096847A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-05-01 US US11/799,611 patent/USRE41489E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-05-01 US US11/799,608 patent/USRE41408E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-05-01 US US11/799,610 patent/USRE41571E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-06-12 HK HK07106323.8A patent/HK1103621A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-08-22 NO NO20074292A patent/NO329838B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-19 AU AU2008261134A patent/AU2008261134B2/en not_active Expired
-
2009
- 2009-10-11 IL IL201437A patent/IL201437A/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-07-18 IL IL207067A patent/IL207067A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-08-23 NO NO20101190A patent/NO332248B1/no unknown
- 2010-09-22 US US12/888,298 patent/US20110288112A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-07-19 HK HK11107538.1A patent/HK1153377A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2011-10-24 NO NO20111441A patent/NO333374B1/no not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-05-14 NO NO20120563A patent/NO333139B1/no unknown
- 2012-10-29 US US13/663,033 patent/US20130197020A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-02-26 NO NO20130298A patent/NO334290B1/no unknown
- 2013-11-14 US US14/080,168 patent/US20140073663A1/en not_active Abandoned
- 2013-11-18 NO NO20131533A patent/NO337094B1/no active Protection Beyond IP Right Term
-
2014
- 2014-07-15 US US14/331,966 patent/US20150157625A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-09-08 US US14/847,211 patent/US20160220559A1/en not_active Abandoned
- 2015-10-26 NO NO20151450A patent/NO340067B1/no active Protection Beyond IP Right Term
-
2016
- 2016-07-18 NO NO2016013C patent/NO2016013I1/no unknown
- 2016-11-15 US US15/351,879 patent/US9642850B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-04-04 NO NO2017011C patent/NO2017011I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO20151450A1 (no) | Anvendelse av buprenorfin i fremstillingen av et transdermalt avleveringssystem for behandling av smerte hos en human pasient | |
WO1998036728A9 (en) | Sustained analgesia achieved with buprenorphine | |
WO2002083135A2 (en) | Use of buprenorphine for the manufacture of a transdermal delivery device for the treatment of urinary incontinence, especially urge incontinence | |
AU2013204227B2 (en) | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine | |
AU2012244363B2 (en) | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine | |
MXPA99007798A (en) | Sustained analgesia achieved with buprenorphine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: EURO-CELTIQUE SA, LU |
|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: MUNDIPHARMA AS, NO |