MXPA05006334A - Dosis de buprenorfina transdermica para analgesia. - Google Patents

Abstract

Se describen regimenes de dosis de buprenorfina para lograr el rapido alivio del dolor sin incrementar la nausea, el vomito u otros efectos adversos. Tambien se describen los regimenes de dosis de buprenorfina para el tratamiento del dolor cronico que comprenden administrar al paciente una primera forma de dosis transdermica que contiene buprenorfina para un primer periodo de dosis que no es mayor que aproximadamente 5 dias, una segunda forma de dosis transdermica que contiene buprenorfina para un segundo periodo de dosis que no es mayor que 5 dias, la segunda forma de dosis comprendiendo la misma dosis de buprenorfina como o una dosis mayor de buprenorfina que la primera forma de dosis y una tercera forma de dosis transdermica que contiene buprenorfina para un tercer periodo de dosis, la tercer forma de dosis comprendiendo una mayor dosis de buprenorfina que la segunda forma de dosis.

Description

DOSIS DE BUPRENORFINA TRANSDÉR ICA PARA ANALGESIA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a dosis efectivas para el tratamiento del dolor crónico. El régimen incluye administrar a un paciente una serie de formas de dosis transdérmicas incluyendo dosis ascendentes de buprenorfina. Específicamente se refiere al tratamiento del dolor en pacientes de edad avanzada, Incluyendo sujetos hipertensos de edad avanzada y para tratar a pacientes con enfermedades respiratorias. La invención también se refiere al tratamiento del dolor en jóvenes y poblaciones pediátricas en riesgo, incluyendo por ejemplo aquellos con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica, enfermedad reactiva de las vías respiratorias, enfermedades cardiacas, escoliosis, parálisis cerebral, artritis juvenil o dolor post-operatorio.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha estimado que aproximadamente el 9% de la población adulta de los Estados Unidos sufre de dolor crónico no relacionado con el cáncer de moderado a severo (Academia Americana de Medicina del Dolor, 2001). El dolor crónico que puede definirse como el dolor que dura mucho tiempo más de un mes (Bonica, Semin Anesth 1986, 5:82-99) puede describirse como dolor persistente implacable que no se aminora con los métodos de control del dolor de rutina. Tanto como 90 m ilíones d e A mericanos p ueden h aber s ufrido d e d olor c rónico y d e é stos m ás d e 60 millones p ueden h aber estado discapacitados parcial o totalmente por periodos oscilando desde pocos días hasta años (Bonica, Semin Anesth 1986, 5: 82-99).

Los estados de dolor crónico pueden clasificarse en varias formas. Una clasificación amplia distingue los dolores somatogénicos, aquellos explicables en términos de mecanismos fisiológicos, de dolores psicogénicos, aquellos mejor entendidos en los términos fisiológicos. Un intento de taxonomía relacionada para distinguir adicionalmente los dolores por sus patogénesis supuestas. Por ejemplo, el dolor nociceptivo es debido a la activación de las fibras nerviosas sensibles al dolor, ya sean somáticas o viscerales. Cuando los nervios somáticos están involucrados, el dolor se experimenta típicamente como dolor o como presión. El dolor por deaferentación es debido al daño al tejido nervioso que resulta en la interrupción de las rutas aferentes y además puede diferenciarse en la base de la respuesta al bloqueo de los nervios simpatéticos. Finalmente, los dolores psicogénicos son aquellos debido a la fuente psicológica y no son nociceptivos o neuropáticos.

El dolor de larga duración pierde su rol b iológico d e adaptación. Los s ignos vegetativos gradualmente desarrollan, por ejemplo, cansancio, disturbios en el sueño, apetito disminuido, pérdida del sabor de los alimentos, pérdida de peso, libido disminuido y constipación. Una emoción deprimida puede predominar. Notablemente, en muchos pacientes, el deterioro psicológico es más interrumpido para su vida que la percepción continuada de dolor.

La prevalencia de dolor crónico es particularmente alta en poblaciones específicas, tales como personas de edad avanzada (Mobily, J Aging Health 1994, 6:139-154; Crook et al., Pain 1984, 18: 299-314) y los pacientes post-quirúrgicos (Crook et al., Pain 1984, 18:299-314; Perttunen et al., Acta Anaesthesiol Scand 1999, 43:563-567; Caliesen et al., BVr J Surg 1999, 86; 1528-1531). E ntre l as p ersonas de edad avanzada, se ha estimado que aquellos quienes viven en la comunidad, 25% a 50% sufren de dolor y de aquellas que viven en albergues, 49% al 83% sufren de dolor que interfiere en las actividades de la vida diaria (Ferrel y Ferrell, Compr Ther 1991 , 17:53-58; Ferrell, Ann Ther Med 1995, 123:681-687).

Un amplio rango de agentes (es decir drogas anti-inflamatorias no esteroidales, Acetaminofén) pueden usarse para el tratamiento del dolor crónico en las personas de edad avanzada y otras poblaciones (Brusso y Brose, Ann Rev. Med. 1998, 49: 123-133), pero los opiáceos continúan siendo una fuente importante de farmacoterapia para esta condición (Cherny, J. Oncol. Manag 2000, 9:8-15). Los opiatos pueden administrarse en una variedad de formas de dosis, incluyendo la administración transdérmica controlada, que tiene el potencial para incrementar la conveniencia de la terapia con opiatos y reduce algunos efectos colaterales potenciales (Ahmedzai, Eur. J. Cáncer 1997, 33:58-514; Jeal y Benfield, Drugs 1997, 53:109-138; Mercadente, Cáncer 1999, 86:1856-66). Las ventajas de este planteamiento incluyen la aplicación una vez cada varios días y evitar un alto poco de concentraciones de droga que pueden resultar en eventos adversos, tales como hipotensión ortostática (Dayer eí al., Drugs 1997, 53:18-24; Merecadante y Fulfaro, Oncology 1999, 13:215-220, 225).

Los sistemas d e a dministración transdérmica e n l os c uales u n a nalgésico o piáceo e s el ingrediente activo están comercialmente disponibles, incluyendo por ejemplo, Duragesic para la administración de fenantil. El parche de Duragesic supuestamente proporciona analgesia adecuada por más de 48 a 72 horas (2 a 3 días).

En el tratamiento de las personas de edad avanzada con formas de dosis transdérmicas, deberán considerarse los cambios marcados en la piel de los individuos de edad avanzada en contra de los individuos más jóvenes. Por ejemplo, el espesor de la piel se reduce en las personas de edad avanzada y la secreción de sebo se disminuye (Seindenari et al., Skin Pharmacol 1994, 7:201-209; Jacobsen et al., J. Invest Dermatol 1985, 85:485); El número de fibras de colágeno en la piel declina en la edad avanzada ( Lovell et al., Br J Dermatol 1987, 117: 419-428; Moragas et al. Analyt Quant Cytol Histol 1998, 20: 493-499) y el flujo sanguíneo para la piel se disminuye (Rooke et al., J Appl Physiol 1994, 77: 11-14; Weiss et al, Age Ageing 1992, 21 :237-241 ).

La buprenorfina es un agonista parcial potente del receptor µ-opiáceo que ha mostrado ser efectivo para controlar el dolor en un rango amplio de pacientes cuando se administran por u n número de diferentes rutas de administración, incluyendo intravenosamente, epiduralmente, intratecalmente o sublingualmente en ambos pacientes jóvenes y de edad avanzada (Inagaki et al., Anesth Analg 1996, 83:530-536; Brema et al., Int J. Clint Pharmacol Res 1996, 16: 109-116; Capogna et al., Anaesthesia 1988, 43: 128-130; Adrianensen et al., Acta Anaesthesiol Belg 1985, 36: 33-40; Tauzin-Fin et al., Eur J Anaesthesiol 1998, 15:147-152; Nasar et al., Curr Med Res Opin 1986, 10:251-255). Existen varios tipos de formulaciones transdérmicas de buprenorfina reportadas en la literatura. Ver, por ejemplo, Patente Norteamericana No. 5,240,711 de Hille et al., Patente Norteamericana No. 5,225,199 de Hidaka et al., Patente Norteamericana No. 5,069,909 de Sharma et al., Patente Norteamericana No. 4,806,341 de Chien et al., Patente Norteamericana No. 5,026,556 de Drust et al.; Patente Norteamericana No. 5,613,958 de Kochinke et al y Patente Norteamericana No. 5,968,547 de Reder et al. Los sistemas de a dministración t ransdérmica d e buprenorfina hechos por Lohmann Therapie-Systeme GMBH & Co, se venden actualmente en la Unión Europea bajo el nombre registrado TRANSTEC®. Estos parches contienen 20, 30 y 40 mg de buprenorfina, con una administración aproximada o proporción de "chorro" de 35, 52.5 y 70 µg/hr, respectivamente. Los sistemas transdérmicos de buprenorfina, sin embargo se prescriben por un periodo de dosis de 7 días. Esto puede tomar varias semanas a un paciente en necesidad de una dosis escalada para alcanzar un nivel en donde el alivio del dolor es efectivo.

El dolor crónico también es un problema significante en la población pediátrica y los síntomas físicos y psicológicos asociados con el dolor crónico pueden ¡mpactar a la salud total y predisponer p ara e I d esarrollo d e c olor c rónico e n a dultos. E n I os n ¡ños, e I d olor c rónico puede causarse p or u na v ariedad d e condiciones m édicas, incluyendo artritis juvenil, parálisis cerebral, escoliosis, problemas postoperatorios y cáncer.

La escoliosis juvenil y adolescente es una anormalidad espinal caracterizada por una curvatura lateral en el plano coronal. Las técnicas para el manejo del dolor después de la cirugía espinal incluyen inyecciones intravenosas, medicación oral, sistemas de suministro de analgésicos controlados por el paciente y administración de droga por catéter epidural. Generalmente, los pacientes están en una combinación de estos tratamientos por 2-4 días después de la cirugía, siguiendo dichos analgésicos orales que son típicamente suficientes. Sin embargo, los medicamentos para el dolor pueden ser necesarios por más de tres meses después de la cirugía para el control residual.

La artritis juvenil (AJ) se refiere a condiciones artríticas crónicas que afectan a un paciente pediátrico, usualmente por debajo de los 16 años y comúnmente asociada con el dolor crónico. La AJ cubre diferentes condiciones en donde la inflamación de las articulaciones es la principal manifestación, además caracterizada por los ciclos de remisiones y estallidos. Las terapias actuales incluyen tratamientos para reducir el abultamiento; mantener el movimiento completo en las articulaciones afectadas, aliviar el dolor e identificar, tratar y prevenir las complicaciones. Los medicamentos actualmente usados incluyen agentes anti-inflamatorios no esteroidales (tales como ibuprofeno y naproxeno), metotrexato, sulfasalazina, penicilamina e hidroxicloroquina. Los medicamentos orales esteroides son efectivos, pero tienen efectos colaterales alternos con uso a largo plazo. Las inyecciones de esteroides en las articulaciones afectadas también pueden ser efectivas, sin embargo el modo de administración es comúnmente problemático para los niños. Los nuevos anticuerpos monoclonales anti-inflamatorios tales como Enbrel, han proporcionado alivio intermitente para muchos pacientes resistentes al tratamiento.

La parálisis cerebral es un nombre colectivo dado a un rango de modificaciones de etiología desconocida. Para los pacientes pediátricos con parálisis cerebral, el manejo y la prevención del espasmo muscular es un objetivo común. La analgesia epidural es particularmente valiosa cuando se realizan los procedimientos ortopédicos principales (Nolan et al., Anestesia 2000 Ene; 55(1):32-41). También, las infusiones continuas de fentanil y bupivacaína epidurai, un procedimiento incómodo, se han usado para proporcionar analgesia para los niños con CP sin complicaciones serias, mientras que el bolo Intermitente de la morfina epidural se asoció con una alta incidencia de sedación excesiva (Brenn et al., Can J. Anaesth 1998), 45(12):1156-61). Algunas de las drogas usadas en el manejo de espasmos son baclofen y toxina de botulino.

En general, los medicamentos actuales para aliviar el dolor incluyen paracetamol, aspirina, composiciones anti-inflamatorias no esteroidales, opiáceos (ambos naturales y sintéticos) y análogos opiáceos. Mientras que nuevas técnicas para el control del dolor en la población pediátrica se han propuesto, incluyendo la administración de opiatos mediante absorción transmucosal o transdérmica y el uso de la analgesia neuraxial (Golianu et al. Pedia. Clm North Am 2000, 47 (3): 559-87) aún son necesarios los métodos mejorados de control de dolor a largo plazo.

No obstante los avances de la técnica, existe una necesidad de métodos para pacientes tratados efectivamente que sufren d e d olor d e m añera q ue I os n ¡veles a nalgésicos e fectivos d e buprenorfina se proporcionan por periodos prolongados de tiempo sin incrementar sustancialmente la incidencia de efectos colaterales adversos, tales como náusea o hipotensión ortostática. Estos asuntos son particularmente importantes con respecto a proporcionar un método seguro y efectivo del manejo del dolor para pacientes en riesgo como los adultos en edad avanzada, pacientes con condiciones respiratorias y pacientes pediátricos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un régimen de dosis específica de buprenorfina que habilita la analgesia efectiva o el alivio del dolor sin provocar o al menos m inimizar los efectos colaterales, tales como pero sin limitarse a náusea, constipación, vómito, dolor de cabeza, mareos y somnolencia.

Por consiguiente, la invención proporciona un método para tratar el dolor cónico en un paciente que comprende la administración al paciente de (1) una primera forma de dosis transdérmica que contiene buprenorfina por un primer periodo que no es más de 5 días; (2) una segunda forma de dosis transdérmica que contiene buprenorfina para un segundo periodo de dosis que no es mayor que 5 días, la segunda forma de dosis comprendiendo la misma dosis de buprenorfina, como una dosis mayor de buprenorfina que, la primera forma de dosis y (3) una tercera forma de dosis transdérmica que contiene buprenorfina para un tercer periodo de dosis, la tercer forma de dosis comprendiendo una dosis mayor de buprenorfina que la segunda forma de dosis.

En modalidades específicas, la primera, segunda y tercera formas de dosis transdérmicas contienen aproximadamente las cantidades de buprenorfina establecidas en una columna en la siguiente tabla: Primero (mg) Segundo (mg) Tercero (mg) 5 5 10 5 5 20 5 5 30 5 10 20 5 10 30 5 10 40 5 20 40 5 30 40 10 10 20 10 10 30 10 10 40 10 20 30 10 20 40 10 30 40 20 20 30 20 20 40 20 30 40 De preferencia, el primero, segundo y tercer periodos de dosis se alcanzan en al menos dos días. Más preferiblemente, el primer y/o segundo periodos de dosis son 5 días, 4 días ó 3 días. En una modalidad específica, el primer periodo de dosis es de 2 días. En otra modalidad, el segundo periodo de dosis es 2 ó 3 días. Opcionalmente, el método de la invención además comprende administrar una cuarta forma de dosis transdérmica que contiene buprenorfina para un cuarto periodo de dosis en al menos uno después del tercer periodo de dosis. Por ejemplo, el cuarto periodo de dosis podría ser de 2 días y la cuarta forma de dosis podría comprender 30 ó 40 mg de buprenorfina.

En una modalidad, la primera forma de dosis comprende 5 mg de buprenorfina. En otra modalidad, la segunda forma de dosis comprende 10 mg de buprenorfina. En otras modalidades, la tercera forma de dosis comprende 20, 30 ó 40 mg de buprenorfina y la forma de dosis subsecuente comprende 30 ó 40 mg de buprenorfina.

Una modalidad preferida en donde la primera forma de dosis comprende más de 5 mg de buprenorfina, para un periodo de dosis de más de 3 días, la segunda forma de dosis comprende más de 10 mg de buprenorfina, para un periodo de más de 3 días y la tercer forma de dosis comprende más de 20 mg de buprenorfina, el tercer periodo de dosis durando más de 7 días.

En modalidades particulares, los pacientes son personas de edad avanzada o pediátricas, pacientes de edad avanzada hipertensos o pacientes que sufren de dolor anticipado al menos por una semana. Las condiciones en donde el dolor se anticipa por al menos una semana, incluyen pero no se limitan a aquellas en donde el paciente está sufriendo de osteoartritis, dolor de baja espalda crónico, dolor post-operatorio o se recupera del trauma extensivo. De preferencia, el régimen de dosis disminuye la presión sanguínea sistólica por al menos 20 mmHg y/o la presión sanguínea diastólica por al menos 10 mmHg. La administración transdérmica puede producirse por un sistema transdérmico seleccionado de un gel tópico, una loción, un ungüento, un sistema transmucosal, un dispositivo transmucosal y un sistema de administración iontoforética.

La invención también proporciona un método para tratar el dolor cónico en un paciente en necesidad del mismo, mediante administrar una primer, segunda y una tercera forma de dosis transdérmica de buprenorfina, en donde la tercer forma de dosis comprende una dosis mayor de buprenorfina que la primera y la segunda formas de dosis y en donde el método no incrementa la incidencia de un evento adverso seleccionado de náusea, vómito y dolor de cabeza como se compara para administrar solamente la misma dosis de buprenorfina como la tercera forma de dosis. De preferencia, el método no induce síncope. En una modalidad, la primera forma de dosis comprende no más de 5, 10 ó 20 mg de buprenorfina, la segunda forma de dosis comprende no más de 10, 20 ó 30 mg de buprenorfina y se administra por 3 días y la tercera forma de dosis comprende al menos 20, 30 ó 40 mg de buprenorfina y se administra por al menos 2 días. El paciente puede ser un paciente de edad avanzada, un paciente de edad avanzada que sufre de hipertensión o un paciente de edad avanzada tomando diuréticos tiazida para el tratamiento de la hipertensión. En una modalidad particular, el régimen de dosis disminuye la presión sanguínea sistólica por al menos aproximadamente 20 mmHg y/o la presión sanguínea diastólica por al menos 10 mmHg.

La invención también proporciona un método para tratar el dolor crónico mediante la administración al paciente (1) una primer forma de dosis transdérmica que contiene buprenorfina para un primer periodo de dosis; (2) una segunda forma de dosis transdérmica que contiene buprenorfina para un segundo periodo de dosis, la segunda forma de dosis comprendiendo una dosis mayor de buprenorfina que la primer forma de dosis y (3) una tercer forma de dosis transdérmica que contiene buprenorfina para una tercer forma de dosis transdérmica que contiene buprenorfina para un tercer periodo de dosis, la tercer forma de dosis comprendiendo una dosis mayor de buprenorfina que la segunda forma de dosis, en donde el régimen de dosis resulta en un perfil de buprenorfina en plasma caracterizado por (a) la concentración de buprenorfina en plasma medio 24 horas después de la administración siendo entre 10-100 pg/ml, de preferencia entre 20-50 pg/ml; (b) la concentración de buprenorfina en plasma medio 72 horas después de la administración siendo entre 25-200 pg/ml, de preferencia 40-100 pg/ml; (c) la concentración de buprenorfina en plasma medio 144 horas después de la administración siendo entre 100-250 pg/nl, de preferencia 150-200 pg/ml y (d) la concentración de buprenorfina en plasma medio 168 horas después de la administración siendo entre 400-1000 pg/ml, de preferencia en al menos 500 pg/ml. En una modalidad, el perfil del plasma es sustancialmente similar al representado en la Figura 1.

En otra modalidad el paciente es una persona de edad avanzada y/o sufre de hipertensión. En otra modalidad, el paciente es un paciente pediátrico que sufre de escoliosis, parálisis cerebral, artritis juvenil, cáncer o dolor postoperatorio.

Aún en otras modalidades, la forma de dosis transdérmica se selecciona de un artículo de dosis transdérmica y composición de dosis transdérmica. El artículo de dosis transdérmica puede, por ejemplo, ser un sistema transdérmico accionado por la difusión. Alternativamente, la composición de dosis transdérmica puede seleccionarse del grupo que consiste de un gel tópico, una loción, un ungüento, un sistema transmucosal, un dispositivo transmucosal y un sistema de administración iontoforético.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1. Diseño del estudio.

Figura 2. Concentración del plasma en contra de las curvas de tiempo para la buprenorfina después de la aplicación de BTDS 5 (0-72) horas, BTDS 10 (72-144 horas) y BTDS 20 (144-312 horas).

Figura 3. Concentración del plasma en contra de las curvas de tiempo para la norbuprenorfina después de la aplicación de BTDS (0-72) horas, BTDS 10 (72-144 horas) y BTDS 20 (144-312 horas).

Figura 4. Cambio ortostático medio en la presión sanguínea sistólica y cambio medio en las concentraciones de buprenorfina en plasma, por el grupo (N=36).

Figura 5. Cambio ortostático medio en la presión sanguínea diastólica y cambio medio en las concentraciones de buprenorfina en plasma, por el grupo (N=36).

Figura 6. Concentraciones de buprenorfina en plasma en contra del tiempo en sujetos de edad avanzada y jóvenes (media ± SD).

Figura 7. Presión sanguínea media y ritmo del pulso en contra del tiempo en sujetos jóvenes.

Figura 8. Presión sanguínea media y ritmo del pulso en contra del tiempo en sujetos de edad avanzada.

Figura 9. Cambio desde la línea base en la intensidad de dolor promedio para BTDS y los grupos de control.

Figura 10. Diferencias desde la línea base para "el dolor inmediato" entre BTDS y los grupos de control.

Figura 11. Porcentaje de pacientes discontinuándose debido a la carencia de eficiencia al final del estudio.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método para lograr rápidamente el tratamiento efectivo para el dolor crónico en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, mientras se minimizan ciertos efectos adversos. La invención se basa en el descubrimiento que es posible escalar rápidamente la dosis de buprenorfina transdérmica para lograr la analgesia efectiva sin inducir o al menos minimizar los efectos adversos (ver el Ejemplo 5). Una forma de dosis de buprenorfina transdérmica de 7 días puede retrasar la titulación para la terapia de dolor efectiva y las dosis inmediatas efectivas pueden resultar en eventos adversos, especialmente náusea. Además, el régimen de tratamiento de la presente invención puede tratar efectivamente el dolor, especialmente el dolor que dura más de tres días. Dicho dolor puede ser, por ejemplo, dolor postoperatorio, dolor causado por cáncer o dolor contractivo y condiciones de dolor pediátrico tales como, pero no limitadas a escoliosis, artritis juvenil, dolor contractivo y parálisis cerebral.

El método comprende administrar a I paciente u na cantidad a nalgésicamente efectiva d e buprenorfina en un régimen de dosis que incluye administrar al paciente una serie de formas de dosis transdérmicas con al menos una dosis incremental de buprenorfina. El régimen de dosis de la presente invención produce ventajas importantes sobre los regímenes de dosis del arte previo para los opiatos en los cuales se activa más rápido la analgesia que en el régimen de escala de dosis de 7 días, mientras se minimizan las complicaciones o se reducen ciertos efectos adversos. Por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 1, un régimen de escala de dosis basado en la titulación para BTDS20 en 6 días no condujo al desarrollo de hipotensión ortostática en pacientes hipertensos de edad avanzada tratados con un diurético ni en sujetos no tratados sanos. La hipotensión ortostática entre los eventos adversos conocidos es que puede resultar de la administración d e l os a nalgésicos opiáceos (Thompson, et a l., Br J Anaesth 1998, 81 : 152-154; "Goodman & Gilman's La Base Farmacológica de los Terapéuticos", J. G. Hardman (Ed.), McGraw-Hill Profesional Publising, 2001, pp 530-532). Además, mientras no se limita necesariamente a cualquier grupo particular o población particular, la presente invención proporciona terapia efectiva para pacientes en riesgo, es decir, pacientes con reserva cardiovascular dañada tal como pacientes hipertensos. Además, como se describe en el Ejemplo 6, la incidencia de náusea, vómito y dolor de cabeza en sujetos saludables se reduce por la escala de dosis para BTDS 20 dentro de 6 días como se compara con la administración directa de BTDS20.

El régimen de dosis transdérmica de la invención también disminuye la presión sanguínea en pacientes pediátricos, jóvenes y de edad avanzada. El régimen de dosis disminuyó la presión sanguínea sin producir eventos adversos significantes que requerirían descontinuación del régimen. Adicionalmente, los estudios farmacocinéticos indicaron que el perfil del plasma de la droga en sujetos jóvenes y de edad avanzada fue similar, sugiriendo que ningún ajuste de dosis farmacocinética especial es necesario en la población blanco específica. En contraste, los estudios anteriores con un sistema de dosis transdérmica de fenantil requirieron la remoción del parche debido a los eventos adversos, tales como depresión respiratoria en pacientes de edad avanzada (Thompson et al., Br J. Anaesth 1998, 81:152-154). Por lo tanto, la presente invención proporciona un método novedoso de administrar un analgésico opiáceo que no induce eventos adversos como se observó previamente con otros opiatos, mientras continúa o incluso incrementa la eficacia en el tratamiento del dolor.

La presente invención además proporciona un método más efectivo de administrar buprenorfina transdérmicamente, incrementando el grado de conformidad del paciente con la terapia por drogas y la eficacia del tratamiento. El presente método reduce el desarrollo de eventos adversos tales como pero no limitados a hipotensión ortostática. Por lo tanto, el método incrementa el grado de conformidad del paciente con la terapia con drogas y la eficacia del tratamiento. Notablemente, la reducción en los efectos colaterales y la minimización de las complicaciones (ver anterior y los Ejemplos 1 y 6) no disminuyen el efecto terapéutico primario: control del dolor.

El régimen de dosis de la presente invención puede describirse alternativamente en términos de administración de una "serie de formas de dosis transdérmica que comprende al menos u ña d osis i ncremental d e b uprenorfina". E sto s e r efiere a I a a plicación de al menos dos formas de dosis transdérmica para el paciente, cada una teniendo una dosis mayor de buprenorfina que la forma de dosis previa, en donde la dosis de buprenorfina en la serie asciende linealmente por un número predeterminado de días, de preferencia 3 días antes de una dosis incrementada. Por ejemplo, una serie de tres formas de dosis transdérmica que pueden administrarse en el régimen de dosis, en donde la primera forma de dosis contiene 5 mg de buprenorfina, la segunda forma de dosis contiene 1 0 m g d e b uprenorfina y I a t ercera forma d e dosis contiene 20 mg de buprenorfina, de manera que cada forma de dosis subsecuente en la serie tiene dos veces la dosis de buprenorfina que su predecesor. Alternativamente, la serie de formas de dosis puede incluir 20 mg, 30 mg y 40 mg de buprenorfina respectivamente o 2 mg, 4 mg y 8 mg de buprenorfina, respectivamente o 1 mg, 2 mg ó 3 mg de buprenorfina, respectivamente. Los regímenes de dosis particulares (en mg) son 5-5-10, 5-10-10, 5-10-20, 5-20-40, 5-10-30, 5-30-40, 10-10-20, 10-10-30, 10-10-40, 10-20-30, 10-20-40 y 10-30-40. Como se describe posteriormente, la invención proporciona juegos que contienen las series de dosis deseadas.

Como se usa en este documento, "BTDS" significa "Sistema Transdérmico de Buprenorfina" y "BTDS X", e n d onde "X" es u n n úmero m ayor q ue cero, significa una forma de dosis transdérmica que contiene X miligramos de buprenorfina. Además "BTDS" contiene aproximadamente 5 mg de buprenorfina. De preferencia, un BTDS contiene buprenorfina en la forma de una base o una sal, más preferiblemente en la forma de una base.

El método de la presente invención puede administrarse a cualquier paciente en necesidad de tratamiento para el dolor, incluyendo pacientes en edad avanzada (con edades arriba de los 65 años), adultos jóvenes (edades entre 17 y 45 años) y poblaciones pediátricas (edades entre recién nacidos y 16 años, incluyendo los grupos de edades comunes referidos como neonatos, infantes, niños y adolescentes).

El paciente puede clasificarse como, pero no necesario, un paciente en riesgo. En el contexto de la invención, el término "en riesgo" significa que el paciente sufre de una condición existente que contraindica la terapia con opiatos o incrementa la probabilidad de eventos adversos de dicha terapia. Dichas condiciones incluyen edad, poblaciones en riego incluye las personas de edad avanzada y niños. La población pediátrica especialmente incluye niños de edad escolar y más específicamente infantes con en condiciones de riesgo, por ejemplo displasia broncopulmonar. El paciente en riesgo, especialmente el paciente de edad avanzada puede estar con medicamentos adicionales para además disminuir la presión sanguínea. Dichos medicamentos incluyen, pero no se limitan a diuréticos, bloqueadores del receptor ß, inhibidores ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II y combinaciones de los mismos. Además, otro grupo en grupos de población en riesgo puede incluir aquellos individuos con enfermedad cardiaca. Específicamente el grupo de tratamiento puede incluir pacientes con enfermedad coronaria congestiva, niños con desvío de derecha a izquierda, defectos del sépalo ventricular, ductus arterioso permeable, desvío arterial pulmonar post estado, procedimientos Fontane y Blalock-Tausing.

El método de la presente invención puede administrarse a cualquier paciente en necesidad de tratamiento para el dolor. El paciente puede clasificarse, pero no necesita estar, como tener una condición médica específica. Estas condiciones médicas incluyen pero no se limitan a hipertensión, escoliosis, parálisis cerebral, dolor contractivo y otros cánceres. El paciente, si lo desea puede estar con medicamento adicional para además disminuir el dolor. Dichos medicamentos incluyen, pero no se limitan a drogas anti-inflamatorias no esteroidales (NSAIDS), acetaminofén (o paracetamol) y opiatos mu-agonistas de liberación inmediata y/o opiatos parenterales y combinaciones del mismo. La presente invención también puede usarse para suplantar los medicamentos existentes, por lo tanto reduciendo la necesidad de otros tipos de medicamento.

Una cantidad "analgésicamente efectiva" de un agente analgésico significa una cantidad de agente capas de bajar el nivel de dolor experimentado por un paciente. El nivel de dolor experimentado por un paciente puede lograrse por el uso de una escala análoga visual (VAS) o una escala tipo Likert. Una VAS es una línea derecha con un extremo de línea representando no dolor y otro extremo de la línea representando el peor dolor inimaginable. Se les solicitó a los pacientes que marcaran la línea en donde ellos consideraban su dolor en cada intervalo de tiempo y la marca de longitud sin dolor que se puede relacionar a la longitud de la escala completa. Una escala tipo Likert es una escala de clasificación, usualmente en el rango de 1 a 5, con base en los grados de acuerdo o desacuerdo de los informes. Un tipo similar de escala, aunque basada en una escala de punto 11 (oscilando desde 0 a 10) también puede usarse. Dichas escalas de dolor pueden aplicarse para visualizar una alteración del nivel de dolor que un paciente experimenta durante el tratamiento, es decir, una reducción del nivel de dolor que un paciente o una población de pacientes experimentan antes y después de una terapia de dolor.

Como se usa en este documento, el término "hipertensión" se refiere a presión arterial anormalmente alta, cuando se compara a las lecturas de la presión arterial anteriores y el valor anormalmente alto se mantiene sobre un periodo de tiempo específico. Convencionalmente, el periodo de tiempo es 3-6 meses. El incremento puede observarse como una presión sanguínea de igual a o mayor que 140/90 mm Hg. La presión sanguínea puede medirse por cualquier método conocido en la técnica. Dichos métodos incluyen pero no se limitan a punción arterial directa, oscilometría, ultrasonografía Doppler y esfigmomanometría. En la práctica inusual, la presión sanguínea se mide con un estetoscopio colocado sobre la arteria branquial y un puño de esfigmomanómetro colocado alrededor del brazo superior. El puño del esfigmomanómetro se infla mediante una bomba hasta que la oclusión significante del flujo de sangre se logra u no puede leerse ninguna pulsación sanguínea. La presión se libera hasta que el primer sonido del flujo sanguíneo se escucha (primer sonido Karatkoff), que es la presión sistólica. La presión se libera además hasta que el flujo sanguíneo no puede escucharse más, en cuyo punto la lectura de la presión diastólica se registra (Guía de Bate para el Examen Físico y Toma de Historial, 6a a. Edición, L.S. Bickley, R.A. Hoekelman, B, Bates, p.p. 276-280, Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 1995). La presión sanguínea se midió en milímetros de mercurio (mm Hg). Inversamente, "hipotensión" se refiere a la presión sanguínea anormalmente baja relativa a valores normales de la población.

Las frases "actividad antihipertensiva" o "disminución de la presión sanguínea" se refiere al efecto de un agente activo para la presión sanguínea inferior de un paciente, de preferencia un paciente con hipertensión. En una modalidad, la presión sanguínea se disminuye por al menos 20 mm Hg para la presión sistólica o mediante al menos 0 mm Hg para la presión diastólica para los individuos que experimentan una caída en la presión sanguínea. En otra modalidad, la actividad antihipertensiva se refiere al efecto de un agente activo para bajar la presión sanguínea por al menos 20 mm Hg para la presión sistólica y por al menos 10 mm de Hg para la presión diastólica. El agente activo puede o no puede disminuir la presión sanguínea en una persona que no tiene hipertensión o puede disminuir la presión sanguínea en todas las personas con hipertensión. En una modalidad preferida, la buprenorfina transdérmica disminuye la presión sanguínea de un paciente por debajo de 140/90 mm Hg.

El término "hipertensión ortostática" se refiere a una reducción marcada en la presión sanguínea medida que se provoca mediante ponerse de pie rápidamente desde una posición reclinada.

Como se usa en este documento, el término "número predeterminado de días" se refiere a la longitud de tiempo en que la dosis de la droga se administra al paciente en necesidad antes de iniciar la terapia con drogas. De preferencia, la droga es un opiato y más preferiblemente el opiato es buprenorfina. En el contexto de esta invención, la droga se administra para el número de días antes de iniciar la terapia con drogas. El número predefinido de días puede variar entre individuos y puede determinarse por un experto en la técnica usando las líneas guía dentro de la presente aplicación. En una modalidad preferida, el número preferido de días es de tres días.

El término "evento adverso" (EA) o "experiencia adversa" en este documento significa cualquier ocurrencia médica adversa en un paciente o sujeto en investigación clínica administrado con un producto farmacéutico y que no tiene necesariamente que tener una relación causal con este tratamiento. Un evento adverso serio (experiencia) o reacción es cualquier ocurrencia médica adversa que en cualquier dosis: resulta en muerte, está amenazando la vida, requiere hospitalización del paciente o prolongación de la hospitalización existente, resulta en incapacidad/discapacidad significante o persistente o es un defecto de nacimiento/anormalmente congénito. (Líneas Guía para la Industria - Manejo de los Datos de Seguridad Clínica: Definiciones y Estándares para el Reporte Apresurado. ICH-E2A, Marzo 1995. Dirección en internet (www) fda.gov/MedWatch/report/iche2a.pdf, pp. 5-7). Los eventos adversos ejemplarizadores en un régimen de tratamiento incluyen, pero no se limitan a náusea, constipación, vómito, dolor de cabeza, mareo, somnolencia, hipotensión ortostática, depresión respiratoria, colecistitis y dolor abdominal (ver la Tabla 5 para los eventos adversos adicionales).

"Agonista parcial" en este documento significa un agente que enlaza a, pero no estimula completamente un receptor. En ambas concentraciones alta y baja en el receptor, el agente enlaza y produce una fracción de la actividad farmacológica total posible del receptor. Además, el agente previene el enlace de un agonista total, por lo tanto bloqueando la actividad total del receptor. Ver también Goodman & Gilman's La Base Farmacológica de los Terapéuticos, J. G. Hardman (Ed.), McGraw-Hill Professional Publishing 2001, p. 31-32.

Buprenorfina La presente i nvención se refiere a b uprenorfina o u na s al farmacéuticamente aceptable, derivado del éter, derivado del éster, derivado del ácido, enantiómero, diasteriómero, racemato, polimorfo o solvato de los mismos. Farmacológicamente, la buprenorfina es un agosta opiáceo parcial y comparte muchas de las acciones, tal como la analgesia de los agonistas opiáceos. Los agonistas parciales, generalmente incluyen compuestos con afinidad para un receptor, pero diferente a los agonistas completos, provoca solamente un grado pequeño del efecto farmacológico, incluso si una alta proporción de receptores se ocupa por el compuesto. Un "efecto de techo" para la analgesia (es decir, ninguna analgesia adicional con incremento de dosis) esta bien documentado con respecto a la buprenorfina en muchos modelos animales. Es ampliamente lipofílico y se disoció lentamente de los receptores opiáceos. La buprenorfina se considera en la técnica por ser un agonista parcial en l os receptores µ o iáceos e n e l s istema n ervioso central ("SNC") y los tejidos periféricos. Además se piensa que la buprenorfina se une con alta afinidad a los receptores µ y y con baja afinidad a los receptores d. La actividad del agonista intrínseco en el receptor ? parece limitarse y la mayoría de la evidencia sugiere que la buprenorfina tiene actividad antagonista en los receptores ?. La carencia del agonismo ? cuenta para la libertad de la buprenorfina a partir de los efectos psicotomiméticos y disfóricos comúnmente observados con las drogas antagonistas/agonistas. Otros estudios sugieren que los efectos del antagonista opiáceo de la buprenorfina pueden mediarse vía una interacción con los receptores opiáceos d.

Se conoce en la técnica que la buprenorfina se une lentamente con y se disocia lentamente del receptor µ. La alta afinidad de la buprenorfina para el receptor µ y su lento enlace y la disociación de, se piensa que el receptor cuente posiblemente para la duración prolongada de analgesia y en parte para la dependencia física limitada potencial observada con la droga. El enlace de alta afinidad también puede contar por el hecho que la buprenorfina puede bloquear los efectos de agonista µ de otros opiatos administrados.

Como otros agonistas, la buprenorfina produce analgesia relacionada con la dosis. El mecanismo exacto no se ha explicado completamente, pero la analgesia parece resultar de una alta afinidad fe buprenorfina para los receptores opiáceos µ y posiblemente en el sistema nervioso central. La droga también puede altear el inicio del dolor (inicio de las terminaciones del nervio aferente para el estimulo nocivo). En una base de peso, la potencia analgésica de la buprenorfina parenteral parece ser aproximadamente 25 a aproximadamente 50 veces que la morfina parenteral, aproximadamente 200 veces que la pentazocina y aproximadamente 600 veces que la meperidina.

Sales y Derivados Varias sales farmacéuticamente aceptables, derivados de éter, derivados de éster, derivados de ácidos y los derivados que alteran la solubilidad acuosa del compuesto activo también están incluidos por la presente invención. La presente invención además incluye todos los enantiómeros, diastereómeros, racematos y otros isómeros del compuesto. La invención también incluye todos los polimorfos y solvatos, tales como hidratos y aquellos formados con solventes orgánicos de este compuesto. Dichos isómeros, polimorfos y solvatos pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica, tales como síntesis y resolución enantioselectiva y/o regioespecífica basadas en la descripción proporcionada por este documento.

Las sales apropiadas del compuesto incluyen pero no se limitan a sales ácidas de adición, tales como aquellas hechas con ácido clorhídrico, hidrobrómico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, pirúvico láctico, malónico, succínico, maleico, fumárico, mélico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico carbónico, mandélico, metanosulfónico, etanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, p-tolueno sulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, p-aminosalicílico, 2-fenoxibenzoico y ácido 2-acetobenzoico; sales hechas con sacarina, sales alcalino metálicas, tales como sales de sodio y potasio, sales metálicas alcalino térreas tales como sales de calcio y de magnesio y sales formadas con ligandos inorgánicos u orgánicos tales como sales de amonio cuaternarias.

Las sales apropiadas adicionales incluyen pero no se limitan a acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromido, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio N-metilglucamina, oleato, pamoato (embónate), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y sales de valerato del compuesto de la presente invención.

La presente invención incluye prodrogas del compuesto de la presente invención. Las prodrogas incluyen, pero no se limita a derivados funcionales de buprenorfina que son rápidamente convertibles en vivo en buprenorfina. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de prodrogas apropiados se describen por ejemplo, en "Diseño de Prodrogas", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Formas de Dosis Transdérmicas Las formas de dosis transdérmicas son formas de dosis convenientes para la liberación de muchos agentes diferentes activos terapéuticamente efectivos, que incluyen pero no se limitan a analgésicos, tales como por ejemplo, analgésicos opiáceos. Los analgésicos opiáceos típicos incluyen pero no se limitan a fentanil, buprenorfina, etorfinas y otros narcóticos de alta potencia. Las formas de dosis transdérmicas son particularmente ú tiles para el t iempo c ronometrado y l a liberación prolongada de los agentes activos.

Las formas de dosis transdérmicas pueden clasificare en artículos de dosis transdérmica y composiciones de dosis transdérmicas. El artículo de dosis transdérmica más común es un sistema transdérmico de conducción-difusión (parche transdérmico) usando un depósito de fluidos o un sistema de matriz de d raga e n a dhesivo. L as c omposiciones d e d rogas t ransdérmicas i ncluyen, pero no se limitan a geles tópicos, lociones, ungüentos, sistemas y dispositivos transmucosales y sistemas de liberación iontoforética (difusión eléctrica). De preferencia, la forma de dosis transdérmica es un parche transdérmico.

Las composiciones farmacéuticas se formulan como formas de dosis transdérmicas tales como un sistema transdérmico de conducción-difusión (parche transdérmico) usando un depósito de fluidos o un sistema de matriz de droga en adhesivo, geles tópicos, lociones, ungüentos, sistemas y dispositivos transmucosales y el sistema de liberación iontoforética (difusión eléctrica). La forma de dosis transdérmica se usó en el régimen de dosis de la presente invención para la liberación cronometrada y la liberación prolongada de buprenorfina.

Las formas de dosis transdérmicas usadas de conformidad con la invención de preferencia incluyen una capa de soporte hecha de material que es impermeable para la buprenorfina. La capa de respaldo de preferencia sirve como una cubierta protectora para el agente activo, es decir la buprenorfina y también puede proporcionar una función de soporte. Los ejemplos de los materiales apropiados para hacer la capa de respaldo son películas de polietileno de alta y baja densidad, polipropileno, pollvinilcloruro, poliuretano, poliésteres tales como poli(ftalato de etilieno), papeles de estaño metálicos, laminados de estaño metálicos de dichas películas de polímero apropiado, telas textiles, si los componentes del depósito no pueden penetrar la tela debido a sus propiedades físicas y las similares. De preferencia, los materiales usados para la capa de respaldo son laminados de dichas películas de polímero con un papel d e estaño m etálico t al como p apel d e aluminio. La capa de respaldo puede ser de cualquier espesor apropiado el cual proporcionará las funciones de soporte y protección deseadas. Un espesor apropiado será desde aproximadamente 10 a aproximadamente 200 micrones. El espesor y materiales deseables serán aparentes para aquellos expertos en la técnica.

En ciertas modalidades preferidas, las formas de dosis transdérmicas usadas de conformidad con la invención contienen una capa de matiz de polímero. Generalmente, los polímeros usados para formar la matriz de polímero biológicamente aceptable son aquellos capaces d e formar p aredes y r ecubrimientos d elgados a t ravés d e I os c uales I os farmacéuticos pueden pasar en una proporción controlada. Una lista no limitante de materiales ejemplarizadores para la inclusión en la matriz de polímeros incluyen polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de acetato de etilenvinilo, silicones, caucho, caucho como homo, co-o polímeros de bloque sintéticos, esteres poliacrílicos y los copolímeros de los mismos, poliuretanos, poliisobutileno, polietileno clorinado, polivinilcloruro, copolímero de acetato de vinil cloruro vinilo, polímero polimetacrilato (hidrogel), cloruro de polivinilideno, poli(tereftalato de etileno), copolímero de alcohol etilen-vinilo, copolímero de etilen-viniloxietanol, silicones que incluyen copolímeros de siiicona tales como copolímeros de polisiloxano-polimetacrilato, polímeros de celulosa (es decir, etil celulosa y ésteres de celulosa), p ollcarbonatos, p olitetrafluoroetileno y mezclas de los mismos. Los materiales ejemplarizadores para la inclusión en la capa de matriz de polímero son elastómeros de siiicona de las estructuras de polidimetilsiloxano generales (es decir, polímeros de siiicona). Otros materiales preferidos para la inclusión en la capa de matriz de polímero incluyen: polímeros de siiicona que son copolímeros reticularse que tienen unidades dimetil y/o dimetilvinil siloxano que pueden reticularse usando un catalizador de peróxido apropiado. También se prefieren aquellos polímeros que consisten de copolímeros de bloque basados en estiren y 1,3-dienos (particularmente los copolímeros de bloque estireno-isopreno lineales de copolímeros de bloque butadieno estireno), poliisobitilenos, basados en acrilato y/o metacrilato.

La capa de matriz de polímero puede incluir opcionalmente un agente reticulado farmacéuticamente aceptable. Los agentes de reticulación apropiados incluyen, por ejemplo, silano tetrapropoxi. Los s istemas de l iberación transdérmica preferidos usados de conformidad con los métodos de la presente invención incluyen una capa de adhesivo para fijar la forma de dosis a la piel del paciente por un periodo deseado de administración, es decir, aproximadamente 2 a aproximadamente 8 días. Si la capa adhesiva de la forma de dosis falla en proporcionar adhesión por el periodo de tiempo deseado de tiempo, es posible mantener contacto entre la forma de dosis con la piel, por ejemplo, fijando la forma de dosis a la piel del paciente con una cinta adhesiva, es decir, cinta quirúrgica. La adhesión de la forma de dosis para la piel del paciente puede lograrse solamente por la capa adhesiva de la forma de dosis o en conexión con una fuente adhesiva periférica, tal como cinta quirúrgica, pero la forma de dosis de preferencia deberá ser adherida a la piel del paciente por el periodo de administración requerido.

La capa de adhesivo de preferencia incluye el uso de cualquier adhesivo conocido en la técnica que es farmacéuticamente compatible con la forma de dosis y de preferencia hipoalergénico, tal como polímeros adhesivos poliacrílicos, copolímeros de acrilato (es decir, poliacrilato) y polímeros adhesivos poliisobutileno. En otras modalidades preferidas de la invención, el adhesivo es un adhesivo de contacto sensible a la presión que de preferencia es hipoalergénico.

Las formas de dosis transdérmicas que pueden usarse d e conformidad con l a p resente invención pueden incluir opcionalmente un agente que mejora la permeación. Los agentes que mejoran la permeación son compuestos que promueven la penetración y la absorción de la buprenorfina en el flujo de sangre del paciente. Una lista no limitante de agentes que mejoran la permeación incluye polietilenglicoles, surfactantes y los similares.

Alternativamente, la permeación de buprenorfina puede mejorarse mediante la oclusión de la forma de dosis después de la aplicación al sitio deseado en el paciente con, por ejemplo, una banda de oclusión. La permeación también puede mejorarse mediante remover el cabello del sitio de aplicación, es decir recortando, rasurando o usando un agente depilatorio. Otro mejorador de la permeación es el calor. Se piensa que el mejoramiento del calor puede inducirse por, entre otras cosas, usando un calor por radiación de, tal como una lámpara infrarroja, en el sitio de aplicación después de la aplicación de la forma de dosis transdérmica. Otros medios de mejorar la permeación de buprenorfina tal como el uso de medios iontoforéticos también se contemplan para estar dentro del alcance de la presente invención.

Una forma de dosis transdérmica preferida que puede usarse de conformidad con la presente invención incluye una capa de respaldo no permeable, hecha, por ejemplo de poliéster, una capa de adhesivo hecha por ejemplo de un poliacrllato y una matriz que contiene la buprenorfina y otras ayudas farmacéuticas deseables tales como suavizantes, mejoradores de la permeabilidad, agentes de viscosidad y los similares.

El agente activo, buprenorfina, puede incluirse en el dispositivo en un depósito de droga, matriz de droga o capa adhesiva/droga. Esta área del parche y la cantidad de activo por área de unidad determina la dosis límite, como un experto en la técnica puede determinar rápidamente.

Ciertos sistemas de liberación transdérmica preferidos también incluyen un agente suavizante. Los agentes suavizantes apropiados incluyen alcoholes mayores tales como dodecanol, u ndecanol, octanol, ásteres d e l os ácidos carboxílicos, en donde el componente de alcohol también puede ser un alcohol polietoxllado, diésteres de los ácidos dicarboxílicos, tales como di-n-butiladiapato y triglicéridos particularmente triglicéridos de cadena media de los ácidos caprichos/caprílicos o aceite de coco, que han probado ser particularmente apropiados. Ejemplos adicionales de dichos suavizantes apropiados son alcoholes multivalentes, por ejemplo, ácido levulínico, glicerol de los ácidos cocprílicos y 1 ,2-propanodiol que también pueden eterificarse por los polietilenglicoles.

Un solvente buprenorfina también puede incluirse en los sistemas de liberación transdérmica de la presente invención. De preferencia, los solventes disuelven la buprenorfina a una extensión suficiente por lo tanto, evitando la formación de sal completa. Una lista no limitante de solventes apropiados incluyen aquellos con al menos un grupo ácido. Particularmente apropiados son los monoesteres de los ácidos dicarboxílicos tales como monometilglutarato y monometiladipato.

Otros compuestos farmacéuticamente aceptables que pueden incluirse en el depósito o matriz incluyen: solventes, por ejemplo alcoholes tales como isopropanol; agentes mejoradores de la permeación tales como aquellos descritos anteriormente y los agentes de viscosidad, tales como derivados de celulosa, gomas sintéticas o naturales, tales como goma de guar y las similares.

En las modalidades preferidas, la forma de dosis transdérmica incluye una capa protectora removible. La capa protectora removible se remueve antes de la aplicación y consiste de! material usado para la producción de la capa de respaldo descrita anteriormente a condición de que sean removibles, por ejemplo, mediante un tratamiento de silicona. Otras capas protectoras removibles, por ejemplo, son polietra-fluoroetileno, papel tratado, alopano, cloruro de polivinilo y los similares. Generalmente, la capa protectora removible está en contacto con la capa adhesiva y proporciona un medio conveniente para mantener la integridad de la capa adhesiva hasta el tiempo deseado de aplicación.

La composición de las formas de dosis transdérmicas usadas de conformidad con la invención y el tipo de dispositivo usado no son considerados críticos para el método de la invención, con la condición de que el dispositivo libera el agente activo, es decir, buprenorfina, por el periodo de tiempo deseado y en la proporción de flujo deseado y/o la proporción de liberación deseada de la forma de dosis transdérmica.

Ciertas formas de dosis transdérmicas preferidas para usarse de conformidad con la presente invención se describen en la Patente Norteamericana No. 5,240,711 de Hille, et al.; (asignada a LTS Lohmann Therapie-Systeme GMBH & Co.), en este documento incorporada como referencia. Dichos sistemas de liberación transdérmica de buprenorfina puede ser un compuesto laminado que tiene una capa de respaldo impermeable que contiene buprenorfina y opcionalmente un mejorador de la permeación combinado con un adhesivo sensible a la presión. Una forma de dosis transdérmica preferida de conformidad con la patente 5,240,711 incluye: (i) una capa de respaldo de poliéster que es impermeable para la buprenorfina; (ii) una capa de adhesivo poliacrilato; (iii) una capa de poliéster separado y (iv) y una matriz que contiene buprenorfina, un solvente puede ser o no puede estar presente en al formulación final. El dispositivo de liberación transdérmica descrito en este documento incluye una capa de respaldo que es impermeable para la sustancia activa, una capa del depósito del adhesivo sensible a la presión y opcionalmente una capa protectora removible. De preferencia, la capa de depósito incluye aproximadamente 10 a aproximadamente 95% (en peso) del material polimérico, aproximadamente 0.1 a aproximadamente 40% (en peso) del suavizante, aproximadamente 0.1 a aproximadamente 30% (en peso) de buprenorfina. Un solvente para la base de buprenorfina o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden incluir como aproximadamente 0.1 a aproximadamente 30% (en peso).

El régimen de dosis de la presente invención comprende varios periodos de dosis discretos. Un periodo de dosis es el tiempo durante el cual una de las formas de dosis transdérmicas en la serle se administra al paciente y el régimen de dosis consistirá de un periodo de dosis separado para la administración de cada forma de dosis transdérmica en la serie. Además, por ejemplo, la primer forma de dosis transdérmica en la serie puede usarse por el paciente por tres días consecutivos. El parche puede, por ejemplo, reemplazarse en la línea media auxiliar en el quinto espacio intercostal. En la remoción, la segunda forma de dosis entonces puede usarse por el paciente por otros tres días consecutivos y por lo tanto, la tercer forma de dosis puede usarse por el paciente por otros siete días. En una modalidad preferida, el periodo de tratamiento total del régimen de dosis es de seis días hasta que la dosis deseada, es decir, se alcanza el tercer nivel de dosis. Esta dosis posteriormente puede mantenerse indefinidamente. Si se requiere un incremento en la dosis, entonces la dosis puede incrementarse en un intervalo apropiado, por ejemplo, cada tres días.

Las formas de dosis de la presente invención también incluyen uno o más agentes inactivos. El término "agente activo" se refiere a un compuesto que inactiva o retícula el agente activo para disminuir el abuso potencial de la forma de dosis transdérmica. Ningún ejemplo limitante de un agente inactivo incluye pero no se limita a agentes de polimerización, fotoiniciadores y formalina. Los ejemplos de polimerización incluyen diisoclanatos, peróxidos, diimidas, dioles, trioles, epóxidos, cianoacrilatos y monómeros activados por UV.

En una modalidad preferida, el método de la presente invención se usa para tratar el dolor crónico en los pacientes de edad avanzada, es decir, pacientes de 65 años o mayores. En otra modalidad preferida, el método de la presente invención se usa para tratar el dolor crónico en poblaciones pediátricas.

El método de la presente invención de preferencia administra buprenorfina en una forma que activa un incremento gradual en la concentración en plasma de buprenorfina en el paciente. En una modalidad preferida, el perfil del plasma se activa mediante el método de la presente invención que puede describirse como sigue: (a) la media de la concentración de buprenorfina en plasma 24 horas después de la administración es entre 10-100 pg/ml, de preferencia 20-50 pg/ml; (b) la media de la concentración de buprenorfina en plasma 72 horas después de la administración es entre 25-200 pg/ml, de preferencia 40-100 pg/ml; (c) la media de la concentración de buprenorfina en plasma 144 horas después de la administración es entre 100-250 pg/ml, de preferencia 150-200 pg/ml y (d) la media de la concentración de buprenorfina en plasma 168 horas después de la administración es entre 400-1000 pg/ml, de preferencia al menos 500 pg/ml o mayor dependiendo de la necesidad del paciente.

En una modalidad preferida, el método de la presente invención logra un perfil de plasma que es sustancialmente similar al representado en la Figura 2. "Substancialmente similar" se refiere a un perfil del cual la concentración máxima en plasma (Cmax) o el área bajo el perfil de curso de tiempo-concentración en plasma (AUC) difiere no m ás d el 30% d e I a d e u p p erfil d e referencia representado en la Figura 2. De preferencia, la concentración máxima en plasma (Cmax) y/o el área bajo el perfil de curso de tiempo-concentración en plasma (AUC) difiere no más del 20% incluso más, de preferencia no más del 10% de esa de un perfil de referencia representado en la Figura 2. Alternativamente, el perfil de plasma es bioequivalente al perfil de referencia, como se determinan de conformidad con los lineamientos de la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) (ver el C.F.R. 21 § 320 y "Guía para la Industria - Avances Estadísticos para Establecer la Bioequivalencia" Departamento de los Estados Unidos de Servicios Humanos y Salud, FDA y CDER, Enero 2001).

Las preparaciones tópicas típicamente contienen un agente de suspensión y opcionalmente un agente antiespumante. Dichas preparaciones tópicas pueden ser tragantadas de líquidos, soluciones alcohólicas, limpiadores tópicos, cremas limpiadoras, geles para la piel, lociones para la piel y champúes en crema o formulaciones en gel (incluyendo, pero no limitados a soluciones y suspensiones acuosas).

El compuesto de la presente invención también puede administrarse en la forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas y vesículas unilamelares que pueden incluirse en el artículo transdérmico o composición transdérmica. Los liposomas L pueden formarse de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, esterilamina o fosfatidilcolinas.

La forma de dosis transdérmica puede formularse por cualquier método conocido en la técnica y puede administrarse como se sugiere. Dichas formulaciones se describen en las Patentes Norteamericanas 4,806,341 ; 5,240,711 y 5,968,547.

Población de Pacientes Como se describió en este documento, el régimen de aumento de dosis de la invención puede aplicarse para la terapia del dolor de los pacientes en cualquier grupo de edad, incluyendo los pacientes pediátricos. Los pacientes pediátricos pueden sufrir de síntomas de dolor crónico a partir de condiciones que incluyen pero no se limitan a escoliosis, artritis juvenil y dolor contractivo, dolor celular referido a los glóbulos rojos y dolor post-operatorio prolongado (mayor de 3 días).

La administración de BTDS particular a la población pediátrica proporciona el aumento rápido de la dosis sin la incomodidad de agujas asociadas con inyecciones o con medicamentos orales. Además, la evaluación del dolor en un niño puede ser difícil debido a la inhabilidad del niño para transmitir la incomodidad y de esta manera el tratamiento puede ser retrasado. La conformidad del paciente también se incrementa en aquella por la aplicación del parche de BTDS que se colocará probablemente en la parte posterior, por lo tanto evitando la remoción del medicamento.

En la presente invención, los regímenes de dosis para la población pediátrica puede alinearse cercanamente con aquellas de la población de adultos, dado que las diferencias de peso pueden compensarse mediante las diferencias en la absorción y el metabolismo en el logro de un nivel de plasma blanco. Los niños pueden requerir generalmente aproximadamente 30-740% o más de una base por libra para lograr los mismos niveles del opiato en la sangre. Por ejemplo, un niño de 25 años (55 libras) usando BTDS 20 podría lograr aproximadamente niveles de plasma similares c orno u n a dulto d e 50 k g u sando I a m isma B TDS 20. P or lo tanto, en una modalidad preferida, los esquemas de dosis para los pacientes pediátricos que son los mismo como los de los adultos.

Administración Las formas de dosis unitaria de la presente invención se administran a un paciente que sufre de dolor crónico, de preferencia siendo un humano. En una modalidad preferida, el paciente es una persona de edad avanzada. En otra modalidad preferida, el paciente es pediátrico. Las formas de dosis unitaria d e I a p resente i nvención p ueden a dministrarse e n e I régimen d e d osis definido para obtener óptima actividad mientras se minimiza cualquier toxicidad potencial. Por ejemplo, el método involucra la administración al paciente de una cantidad analgésica efectiva de buprenorfina en un régimen de dosis que comprende la administración al paciente de una serie de formas de dosis transdérmica que comprenden dosis ascendentes y graduadas de buprenorfina. De preferencia, el régimen de dosis comprende las etapas de: (a) administrar al paciente una primer forma de dosis transdérmica que contiene buprenorfina por un primer periodo de dosis; (b) administrar al paciente una segunda forma de dosis transdérmica que contiene buprenorfina por un segundo periodo de dosis, en donde la segunda forma de dosis comprende la misma o una dosis mayor de buprenorfina que la primera forma de dosis y (c) administrar al paciente una tercera forma de dosis transdérmica que contiene buprenorfina para un tercer periodo de dosis, en donde la tercera forma de dosis comprende una dosis mayor de buprenorfina que la segunda forma de dosis.

En una modalidad específica, la primer forma de dosis comprende más de 5 mg de buprenorfina, el primer periodo de dosis es al menos aproximadamente 2 días, la segunda forma de d osis c omprende m ás d e l O m g d e b uprenorfina, e I s egundo p eriodo d e d osis e s a I menos aproximadamente 3 días, la tercer forma de dosis comprende más de 20 mg de buprenorfina y el tercer periodo de dosis es al menos aproximadamente 2 días. En otras modalidades específicas, el primer y segundo periodos de dosis son menos que aproximadamente 7 días, cada uno de preferencia menos que aproximadamente 5 días e incluso más preferiblemente no más de aproximadamente 3 días.

En otra modalidad, las dosis subsecuentes pueden administrarse. Por ejemplo si el nivel de analgesia blanco se consigue con el tercer periodo de dosis, la tercer forma de dosis puede administrarse continuamente por un periodo indefinido de tiempo, cambiando los parches con una frecuencia que se extiende desde aproximadamente cada 2 días cada semana. Si el nivel de analgesia blanco no se logra con el tercer periodo d e d osis, las formas d e d osis s ubsecuentes pueden usarse iniciando en forma incrementada con 30 mg de buprenorfina y 40 mg de carga de buprenorfina.

La dosis del compuesto de la presente invención puede variar de conformidad con una variedad de factores tales como los estados de enfermedad subyacentes, la condición del individuo, el peso, el sexo y la edad y el modo de administración. El intervalo o régimen de dosis predefinido que usa los compuestos de la presente invención se seleccionó de conformidad con una variedad de factores que incluyen tipo, especies, edad, peso, sexo y condición médica del paciente, la severidad de la condición a tratarse, la ruta de administración, la función hepática y renal del paciente y el compuesto particular del mismo empleado. Un médico o veterinario experto puede determinar rápidamente y prescribir la cantidad efectiva de la droga requerida para prevenir, rebatir o detener el progreso de la condición. La precisión óptima para lograr las concentraciones de la droga dentro del rango que produce la eficacia sin la toxicidad requiere un régimen con base en los cinéticos de la disponibilidad de la droga para los sitios blanco. Esto involucra una consideración de la absorción distribución, metabolismo y eliminación de una droga.

La composición o forma de dosis de la invención, cuando se administre como una forma de dosis transdérmica, puede proporcionarse a cualquier parte del cuerpo como se determinó por un experto en la técnica. Por ejemplo, la composición o forma de dosis puede proporcionarse al brazo, pierna o pecho del paciente. En la modalidad preferida para los niños, la colocación de preferencia en la parte posterior previene la remoción de la unidad transdérmica. Las dosis repetidas pueden o no pueden administrarse a la misma ubicación cada momento.

Generalmente, las preparaciones tópicas contienen desde aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100% en peso y de preferencia desde aproximadamente 3 a aproximadamente 80% en peso del compuesto, con base al 100% en peso total de la preparación tópica. Generalmente, las formas de dosis transdérmicas contienen desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100% en peso y de preferencia desde aproximadamente 3 a aproximadamente 50% en peso del compuesto, con base al 100% en peso total de la dosis.

Las formas de dosis usadas en el método de la presente invención pueden administrarse solas o en combinación con otros agentes activos. Para el tratamiento en combinación con más de un agente activo, en donde los agentes activos están en formulaciones de dosis separadas, los agentes activos pueden administrarse concurrentemente o cada uno puede administrarse en tiempos escalonados por separado. La cantidad de dosis puede ajustarse cuando se combina con otros agentes activos como se describieron anteriormente para lograr los efectos deseados. Por otro lado, las formas de dosis unitarias de estos varios agentes activos pueden optimizarse independientemente y combinarse para lograr un resultado sinergístico en donde la patología se reduce más de lo que se haría si el agente activo se usara solo.

La administración de BTDS particular a la población pediátrica es ventajosa en que el aumento rápido de la dosis ocurre sin la inconformidad de las agujas asociadas con las inyecciones o con los medicamentos orales. En la presente invención, el tiempo de alivio óptimo del dolor se disminuye grandemente. La conformidad del paciente también se incrementa en esa aplicación del parche BTDS que probablemente se colocará en la parte posterior, de esta manera evitando la remoción del medicamento.

Equipos La presente invención también proporciona una modalidad en donde los componentes para la práctica de la invención se proporcionan convenientemente en una forma de equipo. En la modalidad más simple, un equipo de la invención proporciona un número de juegos de parches de buprenorfina en las dosis de juego, en donde las dosis se establecen de conformidad con las necesidades del paciente. Cada equipo incluirá el régimen de dosis seleccionado a partir de la siguiente tabla.

En una modalidad preferida, el régimen de dosis es 5 mg, 10 mg y 20 mg. Las instrucciones de cómo aplicar el parche, de cómo almacenar la unidad y los detalles del régimen de tratamiento también se incluyen.

En una modalidad adiciona, el equipo incluirá un contenedor para colocación o dispositivo para ia colocación de los parches de buprenorfina usados. Dichos contenedores o dispositivos se usarán para prevenir o limitar el abuso potencial de la droga dentro del parche. Como se usa en este documento, el término contener tiene su significado más amplio, es decir, cualquier receptáculo para sostener el material.

Un equipo de la invención de preferencia incluye empaquetamiento e instrucciones para su uso, es decir, en el empaquetamiento o la inserción del paquete. Los parches de buprenorfina dentro del equipo puede codificarse (es decir, color, número por día, o número por dosis, etc) para el paciente. El paciente tendría el BTDS aplicado en la secuencia prescrita y tendría acceso para la liberación i nmediata d el m edicamento d e r escate c orno se n ecesite h asta q ue e I j uzgue que se haya aliviado el dolor lo suficiente.

EJEMPLOS La presente invención se entenderá mejor con referencia a los siguientes Ejemplos, que proporcionan como ejemplos de la invención y no como forma de limitación.

EJEMPLO 1 : Los efectos fisiológicos del régimen de dosis BTDS en pacientes de edad avanzada e hipertensos de edad avanzada que reciben diuréticos de tiazida El propósito de este estudió fue evaluar los efectos fisiológicos del aumento de la dosis de BTDS en los sujetos de edad avanzada e hipertensos de edad avanzada que reciben diuréticos de tiazida.

Selección del Sujeto A. Sujetos Hipertensos de Edad Avanzada: sujetos hipertensos machos y hembra, de edades de 65-80 años, peso corporal de 70-94 kg (machos) y 55 a 81 kg (hembras). Excepto para la hipertensión los pacientes fueron libres del historial médico significante anormal, como fue evidenciado por el examen físico de líneas de base, hematología, químicas sanguíneas, urinálisis, ECG y signos vitales. Las hembras tuvieron que ser post-menopáusicas, es decir, en al menos un año sin menstruación o quirúrgicamente estéril. La presión sanguínea y los medicamentos hipertensos fueron estables por al menos 2 meses antes del ingreso. La presión sanguínea se controló con diuréticos tiazida solos o en combinación con cualquier otro agente solo.

B. Sujetos Saludables de Edad Avanzada: sujetos de edad avanzada machos o hembras, con edades de 65-74 años, inclusive, con un peso corporal oscilando desde 70-94 kg (machos) y 55 a 81 kg (hembras). Los pacientes fueron libres del historial médico anormal significante, como fue evidente por el examen físico de líneas de base, hematología, químicas sanguíneas, urinálisis, ECG y signos vitales. Las hembras tuvieron que ser post-menopáusicas, es decir en al menos n año sin menstruación o quirúrgicamente estériles.

C. Sujetos Saludables Jóvenes: sujetos machos o hembras, con edades de 21-40 años, con un peso corporal oscilando de 70-94 kg (machos) y 55 a 81 kg (hembras). Los pacientes fueron libres del historial médico anormal significante, como se evidenció por el examen físico de líneas de base, hematología, químicas sanguíneas, urinálisis, ECG y signos vitales. Las hembras tuvieron una prueba de embarazo en suero negativa durante la visita de análisis y en la pre-dosis. Se usó el dispositivo intrauterino DIU o el anticonceptivo de barrera con jalea o espuma espermicida desde el análisis hasta la descarga del estudio.

Criterio de Exclusión 1. Cualquier historial de hipersensibilidad a los opiatos o a las drogas psicotrópicas o hipnóticas. 2. Historia de ataques, pre-síncopes o síncopes. 3. Cualquier condición quirúrgica o médica que podría interferir significativamente con la absorción transdérmica, distribución, metabolismo o excreción de buprenorfina. 4. Cualquier condición médica concomitante que requiere prescripción actual o sobre el medicamento de conteo, excepto por la terapia de reemplazo de hormonas (sistémica o local) en los sujetos hembra de edad avanzada y medicamentos anti-hipertensos en sujetos hipertensos de edad avanzada. 5. Uso de medicamentos que contienen opiatos por más de 7 días dentro de los últimos 3 meses. 6. Historia de abuso de droga o alcohol en los últimos 2 años. 7. Enfermedad documentada, actual, cardiovascular clínicamente significante, pulmonar, endocrina, neurológica, metabólica o psiquiátrica. 8. Historial de náusea frecuente o vómitos sin tomar en cuenta la etiología. 9. Participación en un estudio clínico durante los 30 días antes del registro en este estudio. 10. Cualquier enfermedad significante durante las 4 semanas precediendo al ingreso a este estudio. 11. Uso de cualquier medicamento, incluyendo vitaminas y/o suplementos minerales, durante los 7 días precediendo la aplicación del medicamento de estudio. 12. Negativa para privarse de alimento y bebidas que contienen cafeína a partir de 8 horas precediendo la administración de la droga de estudio para 4 horas después de iniciar la administración de la droga de estudio. 13. Pre-estudio positivo (análisis) o a lcohol en l a sangre e n la premedicación inmediata, análisis de la droga en orina o prueba de embarazo en suero. 14. Uso actual de productos de tabaco. 15. Ingesta de alcohol > 60 gms por día. 16. Consumo de bebidas alcohólicas dentro de las 48 horas de la aplicación del medicamento de estudio o en cualquier momento durante el estudio. 17. Productos sanguíneos o sangre donada en los últimos 6 meses antes de la aplicación del medicamento de estudio. 18. VIH positivo (Elisa) y/o Hepatitis B (HBsAg).

Métodos Se les administró a los sujetos BTDS 5 desde el día 0 al día 3, BTDS 10 del día 3 al día 6 y BTDS 20 del día 6 al día 13. Después del día 12, los pacientes se monitorearon por 4 días adicionales (día 17).

Se midieron los signos vitales como sigue: 1. 0, 1 , 4, 8, 12, 24 horas antes de la aplicación de BTDS 5; 2. Día 0 y 3, 30 minutos antes de la aplicación de BTDS 5 y 10 y 1, 2, 4, 8, 12, 20, 23, 36, 47 y 60 horas después de la aplicación de BTDS 5 y BTDS 10; 3. Día 6, 30 minutos antes de la aplicación de BTDS 20 y 1 , 2, 4, 8, 12, 20, 23, 36, 47, 60, 71 , 84, 95, 108, 119, 132, 143, 156 y 164 horas después de la aplicación de BTDS 20 y 4. Día 13, 0.25, 0.50, 0.75, 1 , 2, 4, 8, 12, 24, 48 y 72 horas después de la remoción de BTDS 20.

Los signos vitales probados incluyeron presión sanguínea (los sujetos permaneciendo postrados por 5 minutos, posteriormente se midió su presión sanguínea; después los sujetos se pusieron de pie y se midió la presión sanguínea después de 1 minuto de estar de pie y después de 2 minutos parados), el pulso (bpm, medido 5 minutos postrados, 1 minuto de pie y 2 minutos de pie), frecuencia respiratoria (respiraciones/minuto) y saturación de oxígeno transcutáneo (Sa02).

Mediciones Fisiológicas. Presión Sanguínea (mmHg): En cada momento de la evaluación programada, los sujetos permanecieron postrados por 5 minutos, posteriormente se les midió su BP. Los sujetos posteriormente se pararon y el BP se midió después de 1 minuto de estar de pie y después de 2 minutos de estar de pie.

Pulso (bpm): E I p ulso s e m idió en 5 m inutos p ostrados, 1 m inuto p arados y 2 minutos parados.

Saturación de Oxigeno Transcutáneo (SaOJ: El Sa02 transcutáneo se midió mediante oximetría por pulso usando un sensor para las yemas de los dedos que cuantificó el Sa02 mediante espectrometría infrarroja.

El muestreo farmacocinético se llevó a cabo como sigue: (1) 0, 23, 47 horas, después de la aplicación de BTDS 5 y BRDS 10; (2) O, 23, 47, 71, 95, 119 y 143 horas después de la aplicación del BTDS 20 y (3) 0.25, 0.50, 0.75, 1 , 2, 4, 8, 12, 24, 48 y 72 horas después de la remoción de BTDS 20.

Evaluación de las Reacciones Locales en los Sitios de Aplicación BTDS. La evaluación de la piel para las reacciones en la aplicación de BTDS se hicieron antes de la aplicación inicial del sistema y en cada remoción de BTDS. La apariencia de la piel en el sitio de aplicación BTDS se clasificó por el eritema y el edema usando las escalas de clasificación en las cuales el eritema ósculo desde 0 (machas rojas no visibles) a 5 (decoloración del rojo oscuro de la piel) y edema variado de 0 (reacción no visible) a 5 (hinchazón severa extendiéndose a más de 1 mm en diámetro y sobresaliendo sobre los bordes del sistema).

Pruebas de Laboratorio Clínico. L as p ruebas d e I aboratorio s e I levaron a cabo en las muestras de sangre y de orina obtenidas en el análisis y al término del estudio (día 15). Las muestras de sangre se analizaron para la hematología y la química y las evaluaciones de urinálisis incluyeron color, turbidez, densidad, glucosa, albúmina, bilis (urobilinógeno), pH, acetona (cetona) y examen microscópico.

Examen Físico y ECG. Un examen estándar físico y un ECG de 12 líneas se llevaron a cabo en el análisis y al término del estudio. Los signos vitales se tomaron en esos momentos además de aquellos tomados para la evaluación farmacodinámica.

Pruebas de Buprenorfina/Norbuprenorfina. El análisis farmacocinético incluyó muestras de plasma para prueba para las concentraciones de buprenorfina y norbuprenorfina. La norbuprenorfina es el metabolito de Fase 1 mejor conocido de buprenorfina y tiene menor actividad farmacológica que su compuesto madre.

Brevemente, la buprenorfina y la norbuprenorfina y los estándares internos d4-buprenorfina deuterada y d6-norbuprenorfina deuterada (Radian Corporation, Austin, TX) se midió por Electrorocío-Cromatografía/Masa, Espectrometría/Espectrometría de Masa (LC-ESI/MS/MS). Para las descripciones generales de estas tecnologías, ver Huang et al., Anal Chem 1990, 62:713a-725A;; Heel et al., Curr Ther 1979, 5:29-33; Watson et al., 1982???, Adrianensen et al., Acta Anaesthesiol Belg 1985, 36:33-40; Lewis y Walter, "Buprenorfina: Un Tratamiento Alterno para la Dependencia a Opiatos" Instituto Nacional del Abuso de las Drogas, series Monograph; Hand et al., 1989; Tebbett 1985 y Blom et al., 1985. Los estándares internos se introdujeron en el plasma humano para la preparación de la muestra mediante pipetear los volúmenes apropiados de soluciones de d4-buprenorfina/d9-norbuprenorfina en el plasma humano tratado c on E DTA p ara prevenir la coagulación.

La Extracción de Fase Sólida (SPE) se usó para aislar los dos compuestos de interés de 0.5 mi de las muestras de plasma humano. Antes de la extracción, todas las muestras de los pacientes, los estándares y los controles se descongelaron a 37° C y se centrifugaron a 3000 rpm por al menos 15 minutos. Los estándares internos y el estabilizador (8 mM de acetato de amonio) se agregaron a cada muestra de plasma, incluyendo los controles y los estándares (es decir, las muestras que contienen cantidades conocidas de buprenorfina y/o norbuprenorfina). Cada muestra, estándar y control posteriormente se sometió a un procedimiento de extracción usando su MultiSonda Packard I IEX ( Packard, Meriden, CT.) o Tomtec Qadra (Tomtech, Hamden, CT), en donde los analitos de interés se absorbieron por una fase estacionaria, seguida por el lavado para remover el material de matriz y la elución para recuperar los analitos. El eluente se evaporó a sequedad bajo un chorro de gas de nitrógeno a 45° C y posteriormente se reconstituyó en 9:1 de acetonitrilo:acetato de amonio (8 mM).

Un sistema de Cromatografía de Líquidos de Alto Funcionamiento (HPLC) basado en una columna de fase inversa SB-C18 (2.1 mm ID x 50 mm, 5 u del tamaño de la partícula, Hewlett-Packard, Wilmíngton, DE) usando un acetonitrilo:acetato de amonio:fase móvil de metanol, se aplicó por separado a los componentes en cada muestra antes de MS.

El sistema MS consistió de un Espectrómetro de Masa LC Micromass Qattro equipado con una fuente ESI (Micromass Inc., Beverly, MA) y operado en el Modo de Monitoreo de Reacción Múltiple (MRM). El análisis de cantidad se realizó usando una curva de calibración con base en los radios del área del pico de la buprenorfina para la d4-buprenorfina y la norbuprenorfina para la d9-norbuprenorfina. Los procesos de transición del precursor o los iones moleculares para los iones de productos se usaron para ambos analitos para mejorar la selectividad y la sensibilidad para la buprenorfina y el análisis de norbuprenorfina. Las transiciones usadas fueron 468.1 a 55.1 (para la buprenorfina), 472.4 a 59.1 (para l a d 4-buprenorfina), 414.1 a 1 01.0 ( para I a n orbuprenorfina) y 423.1 a 110.0 (para la d9-norbuprenorfina). La transición exacta del precursor para el ión del producto puede ser ajustada en forma fina con base en el reporte de ajuste-masa.

El programa Micromass MassLynx se usó para integrar los picos cromatográficos del MS y determinó las proporciones del área del pico de buprenorfina/d4-buprenorfina y norbuprenorfina/d9-norbuprenorfina. Las proporciones de las áreas se determinaron para cada estándar del plasma, la muestra y el control. Las proporciones del área del pico estándar posteriormente se usaron para preparar una curva de calibración basada en una regresión lineal pesada (1/x2). Las concentraciones de muestra y control se calcularon a partir de la línea de regresión en pg/ml. El limite de medición del método se determinó para ser 25 pg/ml en el plasma humano para ambos analitos, con una rango de concentración de 25 a 600 pg/ml en el plasma humano.

Métricas Farmacocinéticas. Las siguientes métricas farmacocinéticas se estimaron a partir de la buprenorfina en plasma y las concentraciones de norbuprenorfina en plasma siguiendo el tratamiento con BTDS: AUCt (pg h/mL). El área bajo la concentración de plasma -perfil del curso del tiempo = 0 (aplicación del sistema) para la última concentración cuantificable se estimó usando la regla trapezoidal lineal como sigue: en donde c¡ es la concentración en la muestra i , ti es el tiempo de la muestra i de la dosis y n es el número de muestras disponibles mayores e incluyendo la última concentración cuantificable.

AUC8 (pg ' h/mL) - El área bajo la concentración del plasma - perfil del curso del tiempo del tiempo = 0 (dosis) para el infinito se estimó como: AUC„ = AUQ + ^ en donde Ct fue la última concentración cuantificable y ?? fue la inclinación negativa de la fase terminal aparente del perfil log-transformado.

Cmax (P9/m0 - concentraciones de plasma medidas de buprenorfina y norbuprenorfina en contra del tiempo de muestreo se trazaron en los perfiles del curso del tiempo-concentración en plasma para cada individuo. La concentración máxima de cada substancia se tomó de cada perfil respectivo. La concentración máxima promedio de cada sustancia se calculó como la media aritmética de todos los valores individuales. tmax (h) - El tiempo de la dosis para la concentración máxima observada se tomó directamente del perfil del curso del tiempo - concentración del plasma. El tiempo promedio de la dosis para la concentración máxima observada se calculó como la media aritmética de todos los valores individuales. tV2 (h) - LA media vida terminal aparente se estimó como sigue: ln(2) a ~ en donde ?? es la constante de la proporción de primer orden asociada con la porción terminal (log lineal) de la curva. Esto se estimó por la regresión lineal del tiempo en contra de la concentración log. La media vida terminal aparente se consideró que se puede reportar si el siguiente criterio se cumple: · Los puntos de los datos observados deben estar en la fase lineal de log terminal. • Al menos 3 puntos de datos por determinación. • Coeficiente de determinación (R2) > 0.85.

Si el juego de datos del curso de tiempo individual falló al cumplir el criterio anterior, el t1/2 fue reportado como no estimable.

La comparación entre grupos dentro de cada intervalo para el promedio de BP en postración se realizó usando un análisis de modelo de covarianza (ANCOVA) con la presión sanguínea en postración promedio como la variable de respuesta, el grupo como pronosticador y la presión sanguínea en postración del promedio de las líneas de base como covarianza. También se realizaron las comparaciones planificadas entre los dos grupos de edad avanzada y el grupo de sujetos saludables jóvenes. Todas las otras variables PD se analizaron de la misma forma.

Las métricas farmacocinéticas fueron log-transformadas por los análisis. Para las variables log-transformadas, se exponenciaron las diferencias y los límites de los intervalos de confianza producidos correspondientes a la proporción media y a I os i ntervalos d e c onfianza e n I a e scala original. La comparación entre grupos de las métricas farmacocinéticas se realizó usando un modelo de análisis de varianza (ANOVA). La significancia estadística se logró en el nivel de 5% sin ajuste para el error Tipo I debido a las comparaciones múltiples. Los ¡ntervalos de confianza (90%) se estimaron alrededor de las proporciones (saludables de edad avanzada/saludables jóvenes e hipertensos de edad avanzada/saludables jóvenes) de al menos medias cuadradas de AUCt, AUC8 y cmax.

Métodos Estadísticos. La comparación entre grupos dentro de cada intervalo para el BP en postración promedio se realizó usando un análisis de modelo de covarianza (ANCOVA) con el BP en postración promedio como la variable de respuesta, el grupo como pronosticador y el BP en postración promedio de la línea base BP como covarianza. También se realizaron las comparaciones planificadas entre los dos grupos de edad avanzada y el grupo de sujetos saludables jóvenes. Todas las otras variables PD se analizaron de la misma forma.

Las métricas farmacocinéticas fueron log-transformadas por los análisis. Para las variables log-transformadas, se exponenciaron las diferencias y los límites de. los intervalos de confianza producidos correspondientes a la proporción media y a l os i ntervalos d e confianza e n l a escala original. La comparación entre grupos de las métricas farmacocinéticas se realizó usando un modelo de análisis de varianza (ANOVA). La significancia estadística se logró en el nivel de 5% sin ajuste para el error Tipo I debido a las comparaciones múltiples. Los intervalos de confianza (90%) se estimaron alrededor de las proporciones (saludables de edad avanzada/saludables jóvenes e hipertensos de edad avanzada/saludables jóvenes) de al menos medías cuadradas de AUCt, AUCW y Cmax- Resultados y Discusión Los resultados de seguridad y fisiológicos se presentan en las Tablas 1-6 y las Figuras 1-5.

Demográficos Sujeto y Disposición de las Líneas de Base. Sujetos de treinta y seis se involucraron en el estudio: 12 sujetos saludables jóvenes (de 21 a 40 años, hombres de 29 años), 13 sujetos saludables de edad avanzada (de 65 a 74 años, hombres de 68 años) y 11 sujetos de edad avanzada con hipertensión (de 65 a 80 años, hombres de 71 años). Todos los sujetos se evaluaron para las valoraciones farmacodinámicas y de seguridad y 32 proporcionaron datos para el análisis farmacocinético. Las características fisiológicas y de líneas de base y demográficas para los sujetos se resumen en la Tabla 1.

TABLA 1 Características demográficas de líneas de base y parámetros respiratorios y hemodinámicos para los 3 grupos de sujetos Saludables Saludables de Hipertensos de jóvenes edad avanzada edad avanzada (n = 12) (n = 13) (n = 11) Edad de los hombres (anos; 29 (21-40) 68 (65-74) 71 (65-80) (rango)) Peso (kg; (rango)) 72 (50-93) 74 (50-85) 75 (57-91 ) Género (%) Masculino 10 (83%) 8 (62%) 3 (27%) Femenino 2 (17%) 5 (38%) 8 (73%) Raza (%) Blanca 9 (75%) 12 (92%) 10 (91%) Hispánica 2 (17%) 1 (8%) 1 (9%) Otra 1 (8%) 0 0 Presión Sanguínea Media (SE) (mm Hg) 5-m ¡ñutos en postración Sistólica 1 4.7 (2.6) 128.7 (4.5) 128.2 (3.1) Diastólica 67.9 (1.9) 75.3 (1.9) 71.6 (1.4) 2-minutos de pie Sistólica 116.3 (3.0) 129.7 (3.6) 132.5 (3.5) Diastólica 74.9 (2.1 ) 79.4 (2.6) 82.7 (2.9) Media del (SE) pulso (bpm) 5-m inutos en 57.2 (2.3) 66.1 (2.6) 65.8 (2.8) postración 2-minutos de pie 73.8 (2.9) 78.3 (3.2) 78.3 (3.2) RR (SE) media (respiraciones/min) 15.5 (1.0) 13.2 (0.5) 12.9 (0.6) %Sa02 Media (SE) 95.4 (0.6) 93.4 (1.3) 93.9 (0.7) Resultados Farmacodinámlcos Cambios Ortostáticos en la Presión Sanguínea y Frecuencia del Pulso. La Tabla 2 resume las diferencias entre 5-minutos en postración y 2-minutos de pie de la presión sanguínea y las I ecturas d e frecuencia d el p uiso tomadas 30 m inutos antes d e la aplicación inicial de BTDS (línea de base), 4 a 8 horas después de cada aumento de dosis y 3.5 horas después de la remoción de BTDS 20 en el día 13.

TABLA 2 Cambios ortostáticos3 en la presión sanguínea y la frecuencia del pulso para sujetos en los 3 grupos con aplicación de BTDSb Cambio en la Media (SE) 90% cr Saludables Jóvenes Jóvenes Hipertensos Saludables de Edad de Edad Menos Menos Jóvenes Avanzada Avanzada Saludables Hipertensos (n = 12) (n = 13) (n = 11) de Edad de Edad Avanzada Avanzada Presión Sanguínea Línea Base Sistólica (mm Hg) 1.67 (2.81) 1.00 (2.60) 4.27 (2.64) — — Diastóllca (mm Hg) 7.00 (2.25) 4.08 (2.89) 11.09 (2.05) — — Aplicación 1 (BTDS 5) Sistólica (mm Hg) 3.08 (1.19) -1.77 (3.52) 7.91 (2.69) 0.23, 7.94 -4.50, 3.60 Diastólica (mm Hg) 9.92 (2.11) 3.31 (1.93) 10.27 (1.21) -0.96, 4.11 -3.15, 2.18 Aplicación 2 (BTDS 10) Sistólica (mm Hg) 5.00 (2.42) -1.46 (3.38) 6.27 (2.59) 0.32, 8.52 -4.21 , 4.39 Diastólica (mm Hg) 4.92 (2.51) 7.69 (1.96) 11.09 (1.83) -0.79, 4.78 -3.35, 2.50 Aplicación 3 (BTDS 20) Sistólica (mm Hg) 4.27 (3.26)d -2.23 (3.93) 12.36 (3.13) -0.60, 7.73 -2.98, 5.75 Diastólica (mm Hg) 7.64 (2.26)d 5.77 (1.92) 11.55 (3.52) -2.32, 2.90 -2.52, 3.02 Después de la remoción de BTDS 20 Sistólica (mm Hg) 5.36 (4.88)c -0.58 (3.08)e 10.27 (2.22) -5.62, 3.22 -9.57, -0.48 Diastólica (mm Hg) 7.64 (3.08)c 7.92 (2.71 † 9.55 (2.16) -3.19, .65 -3.15, 1.90 Frecuencia del Pulso (bpm) Línea de Base 16.67 (1.88) 12.23 (2.14) 12.45 (1.69) — — Aplicación 1 (BTDS 5) 20.33 (2.44) 17.38 (3.08) 14.45 (1.64) -0.05, 7.10 0.37, 7.78 Aplicación 2 (BTDS 10) 17.50 (4.28) 15.69 (2.37) 15.09 (1.50) 2.59, 9.96c 1.01, 8.64° Aplicación 3 (BTDS 20) 24.09 (3.58)d 13.15 (2.14) 14.27 (2.53) 1.05, 9.67c 0.35, 9.28 Después de la remoción de BTDS 20 30.82 (4.70)d 13.42 (2.60)e 11.64 (2.19) 5.18, 3.24c 4.38, 12.56c ' El cambio ortostático se diferencia entre las lecturas de 5 minutos en postración y 2-minutos de pie, el cambio en la media es el cambio para cada sujeto promedio para el grupo total en el tiempo de valoración especificado. 1 Los ntervalos de la valoración fueron 6 a 8 horas seguidos por cada dosis de BTDS y 4 horas después de la remoción de BTDS. 5 P<0.5 para la comparación planificada (con jóvenes saludables como referencia) del modelo ANCOVA con el cambio ortostático promedio como respuesta variable, el grupo como variable de pronóstico y el cambio ortostático de línea de base como covarianza. 1 Once sujetos saludables jóvenes se evaluaran para la presión sanguínea y la frecuencia del pulso después de la aplicación 3 y la remoción de BTDS20. * Doce sujetos saludables de edad avanzada se evaluaron por la presión sanguínea y la frecuencia del pulso después de la remoción de BTDS 20. ' 90% de Cl para el análisis de medias cuadradas menos ajustadas de las ajustadas para los cambios oriostáíicos de la línea de base (modelo ANCOVA).

Ninguna diferencia en las respuestas ortostáticas se observó entre los 3 grupos. El incremento o rtostático e n e l p ulso fue l igeramente, p ero significativamente mayor en los adultos jóvenes que en los 2 grupos de edad avanzada. No ocurrió ningún síncope.

Saturación de Oxígeno y Ritmo Respiratorio. La Tabla 3 resume los datos para RR y el % de Sa02 en la línea de base, en 6 a 8 horas seguidas de la siguiente aplicación de cada BTDS y 4 horas después de la remoción de BTDS 20. En todos los grupos en la media el RR fue pequeño.

En la línea de base, la media de % Sa02 en los 2 grupos de edad avanzada estuvo ligeramente abajo del rango de referencia. Comparada con la línea de base, la media de los valores % Sa02 en cada valoración no cambió significativamente en cualquiera de los 3 grupos. No se observó ninguna depresión respiratoria.

TABLA 3 Cambios en la línea de base en el RR y la saturación de oxígeno (%Sa02) con la aplicación de BTDSb Cambio en la Media (SE) Saludables de Edad Hipertensos de Jóvenes Avanzada Edad Avanzada (n = 12) (n = 13) (n = 11) Ritmo Respiratorio (respiraciones/min) Línea de Base 13.17 (0.52) 12.91 (0.62) Cambio de la línea de base para: Aplicación 1 (BTDS 5), Día 0 (8h) 1.00 (1.19) 0.45 (0.95) Aplicación 2 (BTDS 10), Día 3 (80h) 1.50 (0.86) 0.55 (1.08) Aplicación 3 (BTDS 20), Día 6 (148h) 0.83 (0.87) 0.09 (0.64) Después de la remoción de BTDS 20, Día 0.00 (0.66)d 1.27 (0.86) 13 (315.5h) %Sa02e 93.38 (1.32) 93.91 (0.65) Cambio de la línea de base para:: Aplicación 1 (BTDS 5), Día 0 (8h) 1.00 (1.63) -0.36 (0.59) Aplicación 2 (BTDS 0), Día 3 (80h) 0.77 (1.14) -0.27 (0.75) Aplicación 3 (BTDS 20), Día 6 (148h) 2.15 (1.27) 2.00 (0.69) Después de la remoción de BTDS 20, Día 0.58 (1.54/ -0.64 (1.03) 13 (315.5h) *. El cambio es de pre-BTDS (0.5 horas) a la post-aplicación, el cambio de la media es el cambio para cada sujeto promediado para el grupo promedio en el tiempo de valoración especificado. Los intervalos de valoración fueron 6 a 8 horas seguidos de cada aplicación BTDS y 4 horas después de la remoción de BTDS. ° Once sujetos saludables jóvenes se evaluaron para el RR y el % SaOz después de la aplicación 3 y la remoción BTDS20. d Once sujetos saludables de edad avanzada se evaluaron por el RR después de la remoción de BTDS 20. ' Rango de referencia: S5% a 1 0%. 1 Doce sujetos saludables de edad avanzada se evaluaron por %Sa02 después de la remoción de BTDS 20.

Farmacocinéticos. La concentración del plasma en contra de las curvas de tiempo para los 3 grupos para la buprenorfina y su metabolito, norbuprenorfina, se mostraron en las Figuras 2 y 3, los parámetros farmacocinéticos se resumen en la Tabla 4. No existen diferencias estadísticamente farmacocinéticas entre los grupos para cualquier de los parámetros farmacocinéticos de buprenorfina o norbuprenorfina evaluados. La AUCt y Cmax para la norbuprenorfina fueron mayores en los sujetos de edad avanzada con hipertensión que en los saludables de edad avanzada o los sujetos adultos jóvenes.

TABLA 4 Parámetros farmacocinéticos para la buprenorfina y la norbuprenorfina después de la aplicación de BTDS 20 Media (SE) Jóvenes Saludables De Edad Avanzada Hipertensos de Saludables Edad Avanzada (n = 11) (n = 10) (n = 11) Buprenorfina Relación Farmacocinética/Farmacodinámica. La evaluación y trazado de la media de las concentraciones de buprenorfina en plasma contra el SBP, DBP en postración (Figura 4 y Figura 5) y el pulso (datos no mostrados) no indicó relaciones entre los niveles de plasma de la buprenorfina y estos parámetros hemodinámicos para cualquier grupo sujeto.

Seguridad Eventos Adversos. Todos los sujetos toleraron bien el BTDS. Los eventos adversos reportados por más de un sujeto en cualquier grupo de tratamiento se resumen en la Tabla 3. Dos eventos adversos relacionados con el tratamiento (colecistitis y dolor abdominal, se registraron para el mismo sujeto joven adulto) requirieron hospitalización. Dos sujetos se descontinuaron debido a los eventos adversos relacionados con el tratamiento: un sujeto joven adulto se descontinuó en el día 5 del estudio debido a vómito y un sujeto saludable de edad avanzada se descontinuó debido a baja presión sanguínea experimentada en el día 10. Estos eventos adversos se resolvieron antes de la descarga desde la instalación.

TABLA 5 Incidencia de sujetos con eventos clínicos adversos reportados por>1 sujeto en cualquier grupo De Edad Jóvenes Hipertensos de Edad Avanzada Saludables Total Avanzada Saludables (n = 12) (n = 13) (n = ll) (n = 36) Sujetos n (%) Vértigos 8(67) 8(62) 3(27) 19 (53) Constipación 7(58) 7(54) 3(27) 17 (47) Dolor Abdominal 3(25) 6(46) 6(55) 15 (42) Náusea 6(50) 2(15) 5(46) 13 (36) Vómito 4(33) 2(15) 4(36) 10 (28) Vasodilatación 4(33) 1(8) 1(9) 6(17) Dolor de Cabeza 5(42) 1(8) 0 6(17) Sudoración 1(8) 1(8) 4(36) 6(17) Dolor 4(33) 0 1(9) 5(14) Prurito en Sitio 2(17) 1(8) 2(18) 5(14) Boca Seca 1(8) 1(8) 3(27) 5(14) Dolor de Espalda 3(25) 0 2(18) 5(14) Prurito 1(8) 1(8) 2(18) 4(11) Debilidad 4(33) 0 0 4(11) Dispepsia 0 0 4(36) 4(11) Resfríos 3(25) 0 1(9) 4(11) Nerviosismo 2(17) 1(8) 1(9) 4(11) Faringitis 2(17) 2(15) 0 4(11) Reacciones en el Sitio de la Aplicación. El edema y eritema en el sitio de aplicación para cada dosis de BTDS se resumen en la Tabla 6. La mayoría de los sujetos experimentaron reacciones moderadas en el sitio de aplicación. Ninguno de los reportes de eritema o edema fueron severos o dosis limitantes.

TABLA 6 Eritema y edema en el sitio de aplicación en la línea base y después de la remoción de BTDS 5, 10 y 20 Jóvenes De Edad Avanzada Hipertensos de Saludables Saludables Edad Avanzada (n = 12) (n = 13) (n = H) Sujetos n (%) Eritema Día 0 (predosis) Sonrojado no visible 12 (100) 13 (100) 11 (100) Día 3 (BTDS 5 remoción) Sonrojado no visible 0 8 (62) 2 (18) Sonrojado muy ligero 12 (100) 4 (31 ) 9 (82) Slight but well-defined 0 1 (8) 0 redness Sonrojado moderadamente 0 0 0 intenso Día 6 (BTDS 10 remoción) Sonrojado no visible 0 2 (15) 0 Sonrojado muy ligero 6 (50) 8 (62) 10 (91 ) Sonrojado ligero pero bien 5 (42) 3 (23) 1 (9) definido Sonrojado 0 0 0 moderadamente intenso Día 13 (BTDS 20 remoción) No visible redness 1 (8) 2 (15) 0 Very slight redness 4 (33) 8 (62) 6 (55) Sonrojado ligero pero bien 7 (58) 3 (23) 2 (18) definido Sonrojado 0 0 3 (27) moderadamente intenso Edema Día 0 (línea de base) Reacciones no visibles 12 (100) 13 (100) 11 (100) Edema muy suave 0 0 0 Edema suave 0 0 0 Edema moderado 0 0 0 Día 3 (BTDS 5 remoción) No visible reactions 11 (92) 12 (92) 9 (82) Very mild edema 1 (8) 1 (8) 2 (18) Mild edema 0 0 0 Modérate edema 0 0 0 Día 6 (BTDS 10 remoción) Reacciones no visibles 11 (92) 12 (92) 6 (55) Edema muy suave 0 1 (8) 4 (36) Edema suave 0 0 1 (9) Edema moderado 0 0 0 Día 13 (BTDS 20 remoción) Reacciones no visibles 12 (100) 13 (100) 6 (55) Edema muy suave 0 0 2 (18) Edema sueva 0 0 2 (18) Edema moderado 0 0 1 0) Examen Físico, Pruebas de Laboratorio o ECG. No existieron cambios clínicamente significantes en el examen físico, la prueba de laboratorio o los resultados ECG.

Los efectos del régimen de dosis descrito en el desarrollo de la hipotensión ortostática (OH) también se muestran en las Figuras 2 a 5. Estas figuras muestras que la administración transdérmica de buprenorfina (BTDS) en dosis en aumento y aplicadas repetidamente al mismo sitio de aplicación no resultó en el desarrollo de OH en sujetos saludables jóvenes, sujetos saludables de edad avanzada o sujetos hipertensos de edad avanzada siendo tratados con un diurético. Además, ninguno de los sujetos en el síncope experimentado en la prueba (en suspensión temporal de la conciencia debido a la isquemia cerebral generalizada, un desvanecimiento o desmayo). Los resultados para los sujetos con hipertensión también soportan la conclusión de que el uso concomitante de BTDS y los diuréticos tiazida no resultan en una incidencia incrementada de hipotensión ortostática (OH).

El análisis farmacocinético mostró además que no existieron diferencias potencialmente confundibles entre los farmacocinéticos de BTDS en los sujetos hipertensos o normotensivos de edad avanzada en contra de sujetos saludables jóvenes. Los resultados de este estudio farmacocinético mostró que el BTDS fue bien tolerado. La BP disminuida se observó en algunos sujetos más viejos pero ninguno fue sintomático o considerado significante. Ninguno de los sujetos más jóvenes experimentaron BP disminuida. Los resultados farmacocinéticos demuestran que la carencia de efecto hipotensivo de buprenorfina vía el aumento de la dosis de BTDS no fue debido a diferencias en la exposición a la buprenorfina.

EJEMPLO 2 Farmacocinéticos y seguridad de BTDS para la aplicación por 7 días comparados con sujetos adultos jóvenes y de edad avanzada saludables Este estudio compara y valora los farmacocinéticos y el efecto de la edad en la biodisponibilidad de una sola aplicación de un BTDS usado por 7 días.

Selección del Sujeto Machos y hembras no preñadas, de 21-45 años de edad o mayores que o igual a 65, con un rango de peso de: 70 a 94 kg (machos) y 55 a 81 kg (hembras). Los pacientes fueron libres del historial médico anormal significante, como se evidenció por el examen físico de línea de base, la hematología, las químicas sanguíneas, el urinálisis, el ECG y los signos vitales.

Métodos Los sujetos se analizaron durante 2 semanas antes del ingreso. Todos los sujetos fueron dosificados el mismo día y todos los sujetos recibieron BTDS 10 (activo) ( 0 mg (flujo 10 g/h)), BTDS 5 (placebo) y BTDS 20 (placebo) en el pecho superior derecho. El muestreo farmacocinético se realizó a partir de la pre-dosis a través de los 7 días de aplicación (168 horas) para las 36 horas post-remoción (204 horas). Un total de 27 muestras por sujeto se planearon. El plasma se separó y se congeló a -20° C. Las concentraciones de buprenorfina en plasma escondidas se determinaron usando el método LC/MS/MS que se validó para ser lineal de 25 pg/ml para 600 pg/ml. Las siguientes métricas farmacocinéticas se estimaron a partir de la buprenorfina en plasma y las concentraciones de norbuprenorfina en plasma seguidas del tratamiento con BTDS 20 (los perfiles farmacocinéticos no se desarrollaron para el BTDS 5 ó BTDS 10).

AUCt (pg»h/ml) - El área bajo la concentración en plasma - perfil de curso de tiempo del tiempo = 0 (aplicación del sistema) para la última concentración cuantificable se estimó usando la regla trapezoidal lineal como sigue: en donde c¡ es la concentración en la muestra iin, t¡ es el tiempo de la muestra itn de la dosis y n es el número de muestras disponibles e incluye la última concentración cuantificable. Cmax (pg/ml-) - La concentración máxima observada se tomó directamente de la concentración en plasma - perfil de curso de tiempo.

Resultados El BTDS 10, se usó por 7 días, fue tolerado por ambos adultos jóvenes y de edad avanzada. Usando los valores de la media geométrica para comparar AUCt y Cmax en los 2 grupos de estudio, la diferencia entre los grupos fue 7% para AUC y 10% para Cmax. (Ver la Figura 6 y la Tabla 7). Existió evidencia de concentraciones de buprenorfina incrementada inmediatamente seguidas por la remoción del sistema en los sujetos de edad avanzada, aunque este incremento no resultó en eventos adversos. No existieron problemas limitantes del tratamiento con el sistema transdérmico usado en cualquier categoría de edad.

TABLA 7 .. De Edad , . De Edad Media . . Jóvenes . , , , 90% Cl Avanzada Avanzada/Jóvenes AUCt 17,415 18,791 93% 72%-120% Cmax 142 159 90% 69%- 16% Los estudios de la presión sanguínea indicaron que la administración de buprenorfina disminuyó la presión sanguínea en ambos sujetos de edad avanzada y jóvenes (Ver la Tabla 8).

TABLA 8 Presión sanguínea De Edad Avanzada Jóvenes Sistólica í 20 mm Hg) 10 (83%) 4 (33%) Diastólica ( 10 mm Hg) 10 (83%) 9 (75%) Diastólica y Sistólica 7 (58%) 0 (0%) Los valores medios para la temperatura corporal, ritmo respiratorio y pulso no se afectaron por la exposición al BTDS 10. Las reducciones se observaron en el ritmo respiratorio y/o el pulso en 1 sujeto joven y en 3 sujetos de edad avanzada, más comúnmente después de la remoción del BTDS 10, pero no fueron considerados significantes. Se observaron los ritmos respiratorios menores que 8 respiraciones por minuto. No se consideraron significantes ningún hallazgo del examen físico anormal durante la exposición a BTDS 10 y ninguna anormalidad observada en el pre-estudio o post-estudio en los hallazgos de ECG.

Las disminuciones simultaneas en la presión sanguínea sistólica (SBP) > 20 mm de Hg debajo de la línea base y en la presión sanguínea diastólica (DBP) > 10 mm de Hg ocurrió en 7 (58%) de los sujetos de edad avanzada durante la exposición a BRDS 10. Estos eventos todos se resolvieron espontáneamente. Un sujeto de edad avanzada tuvo vértigo que ocurrió al mismo tiempo como la presión sanguínea disminuyó. Ninguno de los sujetos jóvenes experimentó simultáneamente disminuciones en SBP y DBP. (Ver las Figuras 7 y 8).

Los eventos adversos en el grupo de pacientes se muestran en la Tabla 9.

TABLA 9 Presión Sanguínea De edad avanzada Jóvenes Constipación 5 (42%) 7 (58%) Náusea 5 (42%) 6 (50%) Vómito 3 (25%) 6 (50%) Dolor de cabeza 2 (17%) 6 (50%) Vértigo 3 (25%) 2 (17%) Somnolencia 2 (17%) 2 (17%) La buprenorfina vía otros métodos ha mostrado efectos en la presión sanguínea similares a aquellos observados en este estudio. Catheline et al. (1980) mostró curvas de respuesta a la dosis similares p ara I a b uprenorfina i ntramuscular y la morfina intramuscular en la presión sanguínea, pulso y ventilación, mientras que Heel et al. (Drogas 1979; 17:81-110) reportó una disminución de aproximadamente 10% en la presión sanguínea sistólica así como u na d isminución l igera e n l a presión sanguínea diastólica seguida por la buprenorfina oral. El hallazgo del presente estudio de una disminución en la presión sanguínea también confirma el trabajo previo de Melón et al., Anesth Anal Rean 1980, 37: 121-125 mostrando la disminución en la presión arterial media de aproximadamente 10 mm de Hg y la disminución en el ritmo cardiaco de aproximadamente 10 pbm seguido de la buprenorfina parenteral.

Otro opiáceo, el fentanil está actualmente disponible en una formulación transdérmica, pero está asociado con farmacocinéticos alterados en los sujetos de edad avanzada (Holdsworth et al., Gerontología 1994, 40:32-37; Bentley et al., Anesth Analg 1982, 61:968-971; Thompson et al., Br J Anaesth 1998, 81: 152-154). En un estudio de farmacocinéticos de fenantil IV y la edad, se encontró que las dosis comparables de fenantil IV resultan en mayores concentraciones de la droga en el suero en los sujetos de edad avanzada debido a la eliminación prolongada resultante del desalojo de la droga disminuida en esta población (Bentley, 1982). Se han publicado las evaluaciones del funcionamiento farmacocinético comparativo de 2 formulaciones transdérmicas de fentanil (Holdsworth et al., Gerontología 1994, 40:32-37; Thompson et al., Br J Anaesth 1998, 81 :152-154). En un estudio de un sistema transdérmico de fentanil de 24 horas, existió una tendencia para los sujetos de edad avanzada para lograr un mayor Cmax que los sujetos adultos jóvenes (Holdsworth et al., Gerontología 1994, 40:32-37). Porque 10 sujetos de edad avanzada tuvieron el parche removido prematuramente debido a eventos adversos, el AUC se dividió mediante la duración del parche usado para comparar a los sujetos de edad avanzada y los adultos jóvenes. Cuando el AUC se corrigió por la duración real del uso del parche, los sujetos de edad avanzada tuvieron una exposición promedio significativamente mayor de fentanil que la que tuvieron los adultos jóvenes. Este estudio mostró que este sistema transdérmico de 24 horas de fentanil podría proporcionar funcionamiento farmacocinéticamente intercambiable en los sujetos de edad avanzada relativos a los adultos jóvenes.

Para un sistema transdérmico diferente de 3 días de fentanil en los sujetos de edad avanzada, 2 de 9 sujetos de edad avanzada tuvieron sistemas transdérmicos de fentanil removidos antes del final del estudio debido a depresión respiratoria (menos de 8 respiraciones/minuto) (Thompson et al., Br J Anaesth 1998, 81: 152-154). El incremento en las concentraciones de fentanil en el p lasma fue significativamente m enor en los sujetos de edad avanzada que en los sujetos adultos jóvenes (media de medio tiempo, 11.1 horas en contra de 4.2 horas, respectivamente, con P = 0.005). Por lo tanto, los estudios descritos anteriormente muestran que 2 sistemas transdérmicos diferentes de fentanii no proporcionan funcionamiento farmacocinéticamente intercambiable en los sujetos de edad avanzada relativos a los adultos jóvenes. Además, la experiencia con estos 2 sistemas transdérmicos de fentanii demuestra que el proporcionar funcionamiento farmacocinético transdérmico en los sujetos de edad avanzada comparables a esos observados en los adultos jóvenes representa un avance técnico.

Notablemente, la hipotensión ortostática inducida por la droga es una causa principal de mortalidad en los sujetos de edad avanzada (Verhaeverbekel, Drug Sat. 1997, 17: 105-108). Las fallas resultan de la hipotensión ortostática y otra cuenta de episodios de síncopes para el 40% de admisiones con enfermeras en casa y problemas médicos considerables en esta categoría de grupo. Los hipertensos de edad avanzada están en particular riesgo debido a hipovolemia iatrogénica resultante en precarga cardiaca disminuida y función autonómica disminuida (es decir, respuesta y baroreflejos del receptor adrenérgico).

Este estudio muestra que el BTDS 10 proporcionó concentraciones sanguíneas de buprenorfina consistentes en ambos adultos jóvenes y de edad avanzada.

EJEMPLO 3: Eficacia Analgésica y Sistema Transdérmico de Buprenorfina Seguro (BTDS) en Pacientes con Osteoartritis Este ejemplo se diseño para evaluar la eficacia analgésica y seguridad de un sistema transdérmico de dosis en aumento que contiene buprenorfina, un agonista mu-opiáceo parcial comparado con el placebo en pacientes con osteoartritis quienes podrían no lograr un control adecuado del dolor con solamente ibuprofeno.

Métodos El diseño del estudio implica el análisis de los pacientes que toman opiatos para el control del dolor crónico asociado con osteoartritis. Los medicamentos opiáceos se interrumpen cuando los niveles de dolor son menos de 7 días en la escala del dolor y se administra ibuprofeno 1600 mg/día como un estudio de droga conocida para 7 días. Después de los 7 días de ibuprofeno, si los niveles de dolor son más grandes o igual a 7, se lleva a cabo una titulación de doble propósito para administrar placebo o BTDS (5-10-20 mcg/h) cada 3 días. Después de 7 días, la dosis de mantenimiento es l a d osis de BTDS final administrada al menos cada 3 día tanto hasta que se logre el nivel de analgesia blanco. (Si el control del dolor no se logra, uno o más niveles de dosis de BTDS subsecuentes puede administrarse titulándose a más de 40 mg). Después de 21 días, el mantenimiento de doble enlace se siguió por 7 días.

La eficacia primaria variable es el porcentaje de pacientes t ratados exitosamente p or e l dolor analizado al final del periodo de mantenimiento (día 28). El tratamiento se consideró exitoso si los pacientes no lo discontinuaron rápidamente debido a la carencia de eficacia (DOLE) y si su resultado para la satisfacción del paciente con medicamento para el dolor (satisfacción del paciente) ("como podría calificar el medicamento de estudio que recibió para el dolor?") en la visita final es 2, 3 ó 4 en donde 0 es pobre, 1 es regular, 2 es bueno, 3 es muy bueno y 4 es excelente. Las variables de eficacia secundarais incluyen la intensidad promedia del dolor sobre las últimas veinticuatro horas, la satisfacción del paciente y el nivel de dosis al final del periodo de titulación. El porcentaje de pacientes tratados exitosamente para el dolor se analizó usando regresión logística con términos para el tratamiento y centro y otras covarianzas apropiadas. Para la intensidad del dolor promedio y la satisfacción del paciente, se usó un modelo lineal mezclado con términos para el tratamiento y centro y otras covarianzas apropiadas. El análisis Cochran-Mantel-Haenszel chi-cuadrada se realizó para el nivel de dosis al final del periodo de titulación.

EJEMPLO 4: La Efectividad y Seguridad de BTDS Comparadas con Hidrocodona/Acetaminofén en el Tratamiento de Pacientes con Dolor de Espalda Baja Crónico Este Ejemplo se diseñó para comparar la efectividad del BTDS, un sistema transdérmico de matriz que contiene buprenorfina con tabletas d e h idrocodona/acetaminofén ( HCD/ADAP) e n pacientes con dolor en la espalda baja crónico.

Métodos Durante un periodo de estudio de droga conocida de 7 días, los pacientes descontinuaron todos los analgésicos y tomaron 400 mg de ibuprofeno cuatro veces al día, que ellos continúan a través de todo el estudio. Durante los primeros 7 días, los pacientes se valoraron a un nivel efectivo de analgesia (3 niveles d dosis: BTDS 5, 10, 20 mcg/h); se aplicaron cada 3 días o HCD/APA (2.5 mg de hidrocodona/250 mg de acetaminofén; 1, 2 ó 3 tabletas cuatro veces al día). Los pacientes continuaron con una dosis efectiva aceptable por un periodo de mantenimiento predeterminado.

Las variables p rimarias eficaces son Intensidad de Dolor Promedio sobre las últimas 24 horas (escala de 0-10) y la Satisfacción del Paciente con el Medicamento para el Dolor (escala 0-4) para el periodo de mantenimiento. Se usó un modelo mezclado lineal de mediciones repetidas con términos p ara e 11 ratamiento y e I c entro y o tras c ovarianzas a propiadas. S e e stiman los medios cuadrados mínimos (mínimos LS), SE y 95% de Cl. La equivalencia se demuestra si el 95% de Cl estuvo contenido dentro (-2,2) para la intensidad de dolor promedio y dentro (-1,1) para la satisfacción del paciente. Se realizó un análisis meta de la magnitud del efecto (ES) para los estudios de placebo en contra de hidrocodona publicada (7). El ES se calcula por cada estudio (ES es la diferencia media (hidrocodona -placebo)/SD). Un ES agrupado DerSimonian y 95% de Cl se calculó, permitidos para una prueba indirecta de la hipótesis nula para BTDS.

EJEMPLO 5: Un Estudio Eficaz Comparativo de Buprenorfina RDS, Oxicodona/Acetaminofén y Placebo en Pacientes con Dolor de Espalda Crónico El presente ejemplo evalúa la eficacia analgésica del sistema transdérmico de buprenorfina (BTDS).

Métodos Este fue un estudio de placebo y activo controlado, dosis múltiple, de doble enlace, de multicentro del grupo paralelo, seguridad y eficacia. Los pacientes se seleccionaron aleatoriamente para 1 de 3 grupos de tratamiento. Se permitió a los pacientes valorar 1 de 3 niveles de dosis para la efectividad durante el primero de los 21 días del estudio. Los pacientes continuaron sus dosis estable de NSAIDS a través de toda la duración del estudio. 54 machos y 80 hembras con una edad promedio de 52 años (rango de años 19-85) participó en el estudio. La variable de eficacia primaria se midió como el dolor en promedio y el dolor en el momento presente. La variable de eficacia secundaria fue la discontinuación debido a la carencia de eficacia, a las encuestas de los resultados de los estudios de salud médica, la respuesta terapéutica, la preferencia del paciente, diario del paciente en forma diaria para el dolor promedio, tiempo para el manejo del dolor estable y número de ajustes de dosis post-valoración. Los métodos estadísticos incluyeron el análisis de las mediciones repetidas para los artículos de dolor y los contrastes planeados para las comparaciones de interés, 90% de intervalos de confianza para los artículos de las encuestas de salud del Estudio de Resultados Médicos. El análisis d e regresión a l azar p roporcional C ox por tiempo para la discontinuación debido a la carencia de eficacia y por tiempo para el manejo del dolor estable.

Resultados Las diferencias de eficacia en el cambio de la media de mínimos cuadrados de la línea de base para el "dolor en promedio" entre los grupos de BTDS y los grupos de placebo fueron estadísticamente significantes para el periodo de mantenimiento, 21 y 30 Días (P = 0.009) (Figura 9). Las diferencia en el cambio de la media de mínimos cuadrados de la línea de base para el "ahora el dolor directo" entre los grupos de placebo y de BTDS fueron estadísticamente significantes para el periodo de mantenimiento como se determinó por los días 21 y 30 (P = 0.028) (Figura 10). Los resultados de los análisis de eficacia secundaria soportan la eficacia observada en los análisis de las variables primarias. Las discontinuaciones debido a la carencia de la eficacia fueron mayores en el grupo de placebo que en el Oxy/APAP y los grupos BTDS. El porcentaje de pacientes que lo discontinuaron debido a la carencia de eficacia al final del estudio fue de 44% en el placebo, 16% en el grupo BTDS y 2% en los grupos Ox/APAP. (Figura 11). El análisis de regresión al azar proporcional Cox, comparando las proporciones de descontinuación, mostró proporciones al azar de 0.30 con BTDS comparado con placebo, que fue estadísticamente significantes (P = 0.01). El análisis de regresión al azar proporcional Cox, comparando el tiempo para el manejo del dolor estable, mostró proporciones al azar de 1.67 para el BTDS y 1.51 para el grupo oxi/APAP comparado con el placebo. El análisis estadístico de las proporciones entre el BTDS y el placebo resultó en P = 0.054. La satisfacción del paciente con el medicamento de estudio mostró mayor satisfacción con Oxy/APAP y BTDS que con placebo.

Discusión La eficacia de BTDS para el tratamiento del dolor de espalda crónico se demostró en este estudio. La diferencia en el cambio de la media de mínimos cuadrados de la línea de base fue estadísticamente significante para el análisis de medidas repetidas para el periodo de mantenimiento del estudio, para ambas variables de eficacia primaria "dolor en promedio" y "ahora dolor directo" para el grupo BTDS comparado con placebo. Los hallazgos positivos de los análisis primarios se soportaron por los resultados para las variables secundarias. El análisis de regresión al azar proporcional Cox, las proporciones de comparación de descontinuación debido a la carencia de eficacia, las cuales mostraron diferencias estadísticamente significantes entre el BTDS y los grupos de placebo. La adición de BTDS para el plan de tratamiento de los pacientes seleccionados quienes no habían logrado un control adecuado del dolor con NSAIDS solo resultó en una mejora significante relativa al placebo.

EJEMPLO 6: Un Estudio Comparativo de la Incidencia de Efectos Adversos como una Función del Régimen de Aumento de la Dosis El presente ejemplo compara la incidencia relativa de los efectos adversos en los sujetos saludables que reciben BTDS 20 con (Grupo 1 ) o sin (Grupo 2) antes del aumento de la dosis.

Métodos Grupo 1. El criterio de selección y el diseño del estudio para los sujetos en el Grupo 1 fueron idénticos a aquellos descritos en el Ejemplo 1 , combinando los hipertensos de edad avanzada, saludables de edad avanzada y los sujetos saludables jóvenes. Brevemente, los sujetos hipertensos de edad avanzada fueron machos y hembras hipertensos, de 65-80 años, con un peso corporal oscilando de 70-94 kg (machos) y 55-81 kg (hembras); los sujetos saludables de edad avanzada fueron hembras y machos de 65-74 años, inclusive con peso corporal oscilando de 70-94 kg (machos) y 55 a 81 kg (hembras) y los sujetos saludables jóvenes fueron machos y hembras de 21-40 años, con un peso corporal oscilando desde 70-94 kg (machos) y 55 a 81 kg (hembras. El número total de sujetos en el Grupo 1 fue de 36.

A todos los sujetos en el Grupo 1 se les administró BTDS 5 desde el día 0 al día 3, BTDS 10 d el d ía 3 a l d ía 6 y BTDS 20 d el d ía 6 a l d ía 1 3. D espués d el d ía 1 3, los pacientes fueron monitoreados por un adicional de 4 días (día 17). Cualquier evento adverso reportado por más de un paciente durante el periodo del día 0 al día 17 se anotaron y se usaron para el análisis estadístico de conformidad con los métodos descritos en el Ejemplo 1.

Grupo 2. El criterio de selección para los sujetos en el Grupo 2 fue como sigue: sujetos adultos saludables, de 18 a 80 años, inclusive (media de la edad 35), con peso corporal oscilando de 42 a 107 kg (media del peso 74 kg), 34% de los sujetos siendo hembras. El número total de sujetos en el Grupo 2 fue 78.

A todos los sujetos en el Grupo 2 se les administró BTDS 20 del día 0 al día 7. Después del día 7, los pacientes fueron monitoreados por un adicional de 3 días. Cualquier evento adverso reportado por más de un paciente durante el periodo del día 0 al día 10 se anotó y se usó para el análisis descriptivo de conformidad con los métodos descritos en el Ejemplo 1.

Resultados La incidencia de eventos adversos anotados para los sujetos en los Grupos 1 y 2 se muestran en la Tabla 10. Como se muestra en la Tabla 10, los sujetos quienes fueron evaluados para el BTDS 20 desplegaron una incidencia total menor de eventos adversos. Aunque un número mayor de sujetos en el Grupo 1 reportó constipación, la incidencia de dolor de cabeza, náusea y vómito fue notablemente disminuida por el aumento de dosis para el BTDS 20 más que la aplicación de BTDS 20 directamente.

TABLA 10 Eventos Adversos En los Sujetos Saludables - Efecto del Programa de Aumento Evento Adverso Grupo 1 (n=36) Grupo 2 (n=78) (aumento de la dosis) (sin aumento de la dosis) Dolor de cabeza 17% 37% Vértigo 53% 55% Náusea 36% 52% Vómito 28% 38% Constipación 47% 33% Sarpullido (sitio) 2% 7% Prurito (sitio) 14% 14% Retención Urinaria — 8% La presente invención no se limita en su alcance por las modalidades específicas descritas en este documento, varias modificaciones de la invención además de aquellas descritas en este documento, serán aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción precedente y las figuras que la acompañan. Dichas modificaciones se intenta que caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Las patentes, publicaciones, procedimientos y los similares se citan a través de toda l a solicitud y en la Bibliografía, las descripciones de las cuales se incorporan en este documento en su totalidad como referencia.

Claims (45)

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar el dolor crónico en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, dicho método comprende: administrar al paciente una primera forma de dosis transdérmica que contiene buprenorfina para un primer periodo de dosis que no es mayor de 5 días; administrar al paciente una segunda forma de dosis transdérmica que contiene buprenorfina para un segundo periodo de dosis que no es mayor de 5 días, en donde la segunda forma de dosis comprende la misma dosis de buprenorfina como o una dosis mayor de buprenorfina que la primer forma de dosis y administrar al paciente una tercer forma de dosis transdérmica que contiene buprenorfina para un tercer periodo de dosis, en donde la tercer forma de dosis comprende una dosis mayor de buprenorfina que la segunda forma de dosis.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde la primera, segunda y tercera formas de dosis transdérmica contienen cantidades de buprenorfina dentro de un rango de 5 a 10, 10 a 20, 20 a 40 mg.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el primer periodo de dosis es de al menos 2 días.

4. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el segundo periodo de dosis es de al menos 2 días.

5. El método de conformidad con la reivindicación , en donde el tercer periodo de dosis es de al menos 2 días.

6. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el primer periodo de dosis no es mayor de 4 días.

7. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el primer periodo de dosis es de 3 días.

8. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el segundo periodo de dos es no mayor de 4 días.

9. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el segundo periodo de dosis es de 3 días.

10. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde la primer forma de dosis comprende 5 mg de buprenorfina.

11. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde la segunda forma de dosis comprende 10 mg de buprenorfina.

12. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde la tercer forma de dosis comprende 20 mg de buprenorfina.

13. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde la tercer forma de dosis comprende 30 mg de buprenorfina.

14. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la tercer forma de dosis comprende 40 mg de buprenorfina.

15. El método de conformidad con la reivindicación 1 , que además comprende administrar una cuarta forma de dosis transdérmica que contiene buprenorfina para un cuarto periodo de dosis en al menos una vez después del tercer periodo de buprenorfina.

16. El método de conformidad con la reivindicación 15, en donde el cuarto periodo de dosis es de 2 días.

17. El método de conformidad con la reivindicación 15, en donde la cuarta forma de dosis comprende 30 ó 40 mg de buprenorfina.

18. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el paciente es un paciente de edad avanzada.

19. El método de conformidad con la reivindicación 18, en donde el paciente es un paciente hipertenso de edad avanzada.

20. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el paciente es un paciente pediátrico.

21. El método de conformidad con la reivindicación 20, en donde el paciente p ediátrico sufre de una condición seleccionada del grupo que consiste de escoliosis, parálisis cerebral, artritis juvenil, cáncer y dolor postoperatorio.

22. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el dolor crónico es el dolor esperado por al menos una semana.

23. El método de conformidad con la reivindicación 22, en donde el paciente está sufriendo de al menos uno de osteoartritis, dolor de la baja espalda crónico, dolor postoperatorio o dolor asociado con la recuperación de un trauma extenso.

24. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la primer forma de dosis comprende más de 5 mg de buprenorfina, el primer periodo de dosis es mayor de 3 días, la segunda forma de dosis comprende más de 5 mg de buprenorfina, el segundo periodo de dosis es mayor a 3 d ías, la tercer forma de dosis comprende más de 20 mg de buprenorfina y el tercer periodo de dosis es de al menos aproximadamente 7 días.

25. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde la forma de dosis transdérmica se selecciona del grupo que consiste de un gel tópico, una loción, un ungüento, un sistema transmucosal, un dispositivo transmucosal y un sistema de liberación iontoforético.

26. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el método disminuye la presión sanguínea sistólica del paciente por al menos 20 mmHg o la presión sanguínea diastóllca por al menos 10 mmHg.

27. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el método disminuye la presión sanguínea sistólica del paciente por al menos 20 mmHg y la presión sanguínea diastólica por al menos 10 mmHg.

28. Un método para tratar el dolor crónico en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, dicho método comprende administrar al paciente una primera, una segunda y una tercera forma de dosis transdérmica de buprenorfina, en donde la tercer forma de dosis comprende una mayor dosis de buprenorfina que la primera y la segunda forma de dosis y en d onde e I m étodo n o i ncrementa I a i ncidencia d e u n e vento a dverso seleccionado de náusea, vómito y dolor de cabeza como se compara a la administración solamente de la misma dosis de buprenorfina como la tercera forma de dosis.

29. El método de conformidad con la reivindicación 28, en donde el método no incluye hipertensión ortostática o síncope.

30. El método de conformidad con la reivindicación 28, en donde la primera forma de dosis comprende no más de 5 mg, la segunda forma de dosis comprende no más de 10 mg de buprenorfina y se administra por un periodo de dosis de tres días y la tercera forma de dosis comprende al menos 20 mg de buprenorfina y se administra por un periodo de dosis de al menos 2 días.

31. El método de conformidad con la reivindicación 28, en donde la primer forma de dosis comprende no más de 10 mg de buprenorfina, la segunda forma de dosis comprende no más de 20 mg de buprenorfina y se administra por tres días y la tercera forma de dosis comprende a ! menos 30 mg de buprenorfina y se administra por al menos 2 días.

32. El método de conformidad con la reivindicación 28, en donde la primera forma de dosis comprende no más de 20 mg de buprenorfina, la segunda forma de dosis comprende no más de 30 mg de buprenorfina y se administra por tres días y la tercera forma de dosis comprende 40 mg de buprenorfina y se administra por al menos 2 días.

33. El método de conformidad con la reivindicación 27, en donde el paciente es un paciente de edad avanzada.

34. El método de conformidad con la reivindicación 33, en donde el paciente es un paciente hipertenso de edad avanzada.

35. El método de conformidad con la reivindicación 34, en donde el paciente está tomando diuréticos de tiazida para el tratamiento de la hipertensión.

36. El método de conformidad con la reivindicación 34, en donde el método disminuye la presión sanguínea sistólica del paciente por al menos 20 mmHg o la presión sanguínea diastólica por al menos 10 mmHg.

37. El método de conformidad con la reivindicación 34, en donde el método disminuye la presión sanguínea sistólica del paciente por al menos 20 mmHg y la presión sanguínea diastólica por al menos 10 mmHg.

38. Un método para tratar el dolor crónico en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, dicho método comprende: administrar al paciente una primera forma de dosis transdérmica que contiene buprenorfina para un primer periodo de dosis que no es mayor que 5 días; administrar al paciente una segunda forma de dosis transdérmica que contiene buprenorfina para un segundo periodo de dosis, en donde la segunda forma de dosis comprende la misma dosis de buprenorfina como o una mayor dosis de buprenorfina que la primera forma de dosis y administrar al paciente una tercera forma de dosis transdérmica que contiene buprenorfina para un tercer periodo de dosis, en donde la tercer forma de dosis comprende una dosis mayor de buprenorfina que la segunda forma de dosis, en donde el régimen de dosis resulta en un perfil de buprenorfina en plasme en donde (a) la concentración media de buprenorfina en plasma en las 24 horas después de la administración de la primera forma de dosis es entre 10-100 pg/ml; (b) la concentración media de buprenorfina en plasma en las 72 horas después de la administración de la primera forma de dosis es entre 25-200 pg/ml; (0 la concentración media de buprenorfina en plasma en las 144 horas d espués d e I a administración de la primera forma de dosis es entre 100-250 pg/m y (d) la concentración media de buprenorfina en plasma en las 168 horas d espués d e I a administración de la primera forma de dosis es entre 400-1000 pg/ml.

39. El método de conformidad con la reivindicación 38, en donde (a) la concentración media de buprenorfina en plasma en las 24 horas después de la administración es entre 20-50 pg/ml; (b) la concentración media de buprenorfina en plasma en las 72 horas después de la administración es entre 40-100 pg/ml; (c) la concentración media de buprenorfina en plasma en las 144 horas d espués d e I a administración es entre 50-200 pg/ml y (d) la concentración media de buprenorfina en plasma en las 168 horas d espués d é l a administración es de al menos 500 pg/ml.

40. El método de conformidad con la reivindicación 38, en donde el perfil de plasma es sustancialmente similar al representado en la Figura 1.

41. El método de conformidad con la reivindicación 38,. en donde el paciente es de edad avanzada.

42. El método de conformidad con la reivindicación 41 , en donde el paciente tiene hipertensión.

43.EI método de conformidad con la reivindicación 38, en donde la forma de dosis transdérmica se selecciona del grupo que consiste de artículo de dosis transdérmica y la composición de dosis transdérmica.

44. El método de conformidad con la reivindicación 43, en donde el artículo de dosis transdérmica es un sistema transdérmico de conducción de difusión.

45. El método de conformidad con la reivindicación 43, en donde la composición de dosis transdérmica se selecciona del grupo que consiste de un gel tópico, un ungüento, una loción, un sistema transmucosal, un dispositivo transmucosal y un sistema de liberación iontoforética. RESUMEN Se describen regímenes de dosis de buprenorfina para lograr el rápido alivio del dolor sin incrementar la náusea, el vómito u otros efectos adversos. También se describen los regímenes de dosis de buprenorfina para el tratamiento del dolor crónico que comprenden administrar al paciente una primera forma de dosis transdérmica que contiene buprenorfina para un primer periodo de dosis que no es mayor que aproximadamente 5 días, una segunda forma de dosis transdérmica que contiene buprenorfina para un segundo periodo de dosis que no es mayor que 5 días, la segunda forma de dosis comprendiendo la misma dosis de buprenorfina como o una dosis mayor de buprenorfina que la primera forma de dosis y una tercera forma de dosis transdérmica que contiene buprenorfina para un tercer periodo de dosis, la tercer forma de dosis comprendiendo una mayor dosis de buprenorfina que la segunda forma de dosis. 8/16 FIGURA 6