JP2006513184A - 鎮痛のためのブプレノルフィン経皮投与計画 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、慢性疼痛の治療に有効な投与計画に関する。本計画は、上昇する用量のブプレノルフィンを含む1シリーズの経皮剤形を患者に投与することを含む。具体的には、高齢者高血圧被験者を含む高齢者患者における疼痛の治療、及び呼吸器疾患患者の治療に関する。本発明は、例えば、慢性閉塞性肺疾患、反応性気道疾患、心疾患、脊柱側弯症、脳性麻痺、若年性関節炎、又は術後疼痛に罹患しているものを含む、危険度が高い若年及び小児集団における疼痛の治療にも関する。
米国成人人口の約9%が、中等度から重度の癌無関連慢性疼痛に罹患していることが推定されている(American Academy of Pain Medicine, 2001)。1ヵ月より長く続く疼痛と定義することができる(Bonica, Semin Anesth 1986, 5 : 82-99)慢性疼痛は、常用の疼痛制御法では効果がでにくい、たゆまぬ持続性疼痛と説明することができる。9千万人もの米国人が、慢性疼痛に罹患しており、そのうち6千万人までが、数日から数年にわたる期間、一部又は完全に無力化している可能性がある(Bonica, Semin Anesth 1986, 5 : 82-99)。
第一(mg) 第二(mg) 第三(mg)
5 5 10
5 5 20
5 5 30
5 10 20
5 10 30
5 10 40
5 20 40
5 30 40
10 10 20
10 10 30
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10 20 30
10 20 40
10 30 40
20 20 30
20 20 40
20 30 40
1つの好ましい実施形態は、前記第一剤形が、3日以下の投与期間のために5mg以下のブプレノルフィンを含み、前記第二剤形が、3日以下の投与期間のために10mg以下のブプレノルフィンを含み、及び前記第三剤形が、20mg以下のブプレノルフィンを含み、前記第三投与期間が、7日以下続く実施形態である。
(発明の詳細な説明)
本発明の方法は、疼痛治療が必要なあらゆる患者に投与することができる。患者は、特別な病状を有するものとして分類することができるが、そうである必要ははい。これらの病状には、高血圧、脊柱彎曲症、脳性麻痺、収縮性疼痛及び他の癌によるものが挙げられるが、これらに限定されない。患者は、必要な場合には、追加の薬物を用いて、さらに疼痛を軽減することができる。そうした薬物には、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、アセトアミノフェン(又はパラセタモール)ならびに即時放出型μ−作動薬オピオイド及び/又は非経口オピオイド、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本発明を既存の薬物の代わりに使用することもでき、その結果、他のタイプの薬物の必要性を低下させることができる。
本発明は、ブプレノルフィン又はその薬学的に許容可能な塩、エーテル誘導体、エステル誘導体、酸誘導体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、多形もしくは溶媒和物に関する。薬理学的に、ブプレノルフィンは、オピオイド部分作動薬であり、オピオイド作動薬の多くの作用、例えば鎮痛を共有する。部分作動薬は、一般に、受容体に対して親和性を有する化合物を包含するが、完全作動薬とは異なり、受容体の高い比率をその化合物が占有している場合でさえ、その薬理活性を小程度にしか惹起しない。鎮痛に対する「天井効果」(すなわち、用量増加に伴って追加される鎮痛効果がない)は、多くの動物モデルにおけるブプレノルフィンに関して充分に文献に記載されている。それは、高親油性であり、オピオイド受容体からゆっくりと解離する。ブプレノルフィンは、中枢神経系(「CNS」)及び抹消組織内のμオピオイド受容体における部分作動薬であると当該技術分野ではみなされている。さらに、ブプレノルフィンは、μ受容体及びκ1受容体に高い親和性で結合し、δ受容体にはそれより低い親和性で結合すると考えられている。κ受容体における内作動薬活性は、限られているようであり、大部分の証拠は、ブプレノルフィンがκ受容体において拮抗薬活性を有することを示唆している。κ作動作用の欠如は、作動薬/拮抗薬でよく見られる不快及び精神異常作用がブプレノルフィンには全くないことの説明となる。他の研究は、ブプレノルフィンのオピオイド拮抗作用が、δオピオイド受容体との相互作用によって媒介され得ることを示唆している。
ブプレノルフィンが、ゆっくりとμ受容体と結合し、μ受容体からゆっくりと解離することは、当該技術分野において公知である。μ受容体に対するブプレノルフィンの高い親和性ならびに前記受容体へのそのゆっくりとした結合及び解離によって、鎮痛の長期持続を説明することができ、その薬物で観察される限定的肉体的依存能を一部説明することができると考えられる。高親和性結合は、ブプレノルフィンが、他の投与オピオイドのμ作動薬作用を阻害できるということの説明にもなる。
本活性化合物の様々な薬学的に許容可能な塩、エーテル誘導体、エステル誘導体、酸誘導体、及び水溶性変更性誘導体も本発明に包含される。本発明は、さらに、本化合物の個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及び他の異性体すべてを包含する。本発明は、本化合物のすべての多形ならびに溶媒和物、例えば、水和物及び有機溶媒とで形成されたものも包含する。そうした異性体、多形及び溶媒和物は、本明細書に提供する開示を基に、当該技術分野において公知の方法、例えば、位置特異的及び/又はエナンチオ選択的合成及び分割によって調製することができる。
追加の適する塩には、本発明の化合物の酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウレート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート(mucate)、ナプシレート、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩(エンボネート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、セバセテート、コハク酸塩、タンネート、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオダイド及びバレレートが挙げられるが、これらに限定されない。
経皮剤形は、例えばオピオイド鎮痛薬などの鎮痛薬を含む(しかし、これらに限定されない)多数の異なる活性治療有効薬の送達に適便な剤形である。典型的なオピオイド鎮痛薬には、フェンタニール、ブプレノルフィン、エトルフィン、及び他の高力価麻薬が挙げられるが、これらに限定されない。経皮剤形は、活性薬剤の時限放出及び持続放出に特に有用である。
(a)投与24時間後の平均血漿中ブプレノルフィン濃度は、10〜100pg/mL、好ましくは20〜50pg/mLの間である;
(b)投与72時間後の平均血漿中ブプレノルフィン濃度は、25〜200pg/mL、好ましくは40〜100pg/mLの間である;
(c)投与144時間後の平均血漿中ブプレノルフィン濃度は、100〜250pg/mL、好ましくは150〜200pg/mLの間である;及び
(d)投与168時間後の平均血漿中ブプレノルフィン濃度は、400〜1000pg/mLの間、好ましくは、少なくとも500pg/mL、又は患者の必要性に依存してそれ以上である。
本明細書に記載するような本発明の用量増加計画は、小児患者を含むあらゆる年齢群の患者の疼痛療法に適用することができる。前記小児患者は、脊柱側弯症、若年性関節炎、ならびに収縮性疼痛、鎌状赤血球疼痛及び持続性(3日より長い)術後疼痛を含む(しかし、これらに限定されない)疾患からの慢性疼痛症状を患っていてもよい。
本発明の単位剤形は、慢性疼痛に罹患している患者、好ましくは人間に投与される。好ましい実施形態において、患者は、高齢者である。もう1つの好ましい実施形態において、患者は、小児である。本発明の単位剤形は、あらゆる潜在的毒性を最小限にしつつ最適な活性を得るように定義した投与計画で投与することができる。例えば、本方法は、段階的、上昇的用量のブプレノルフィンを含む1シリーズの経皮剤形を患者に投与することを含む投与計画で、鎮痛に有効な量のブプレノルフィンを患者に投与することを含む。好ましくは、本投与計画は、次の段階を含む:
(a)第一投与期間、第一のブプレノルフィン含有経皮剤形を患者に投与する段階;
(b)第二投与期間、前記第一剤形と同じ又はそれより多い用量のブプレノルフィンを含む第二のブプレノルフィン含有経皮剤形を患者に投与する段階;及び
(c)第三投与期間、前記第二剤形より多い用量のブプレノルフィンを含む第三のブプレノルフィン含有経皮剤形を患者に投与する段階。
本発明の方法において使用される剤形は、単独で投与してもよいし、又は他の活性薬剤と併用で投与してもよい。別の製剤の形態の1つより多くの活性薬剤との併用治療については、それらの活性薬剤を同時に投与することができ、又は時間をずらして別々に各々を投与することができる。望ましい効果を達成するために上に記載したような他の活性薬剤と併用する時には、投与量を調節することができる。その一方で、これらの様々な活性薬剤の単位剤形を独自に最適化し、併用して、いずれかの活性薬剤を単独で使用した場合より病状が大きく軽減される相乗的な結果を達成することができる。
本発明は、本発明を実施するための成分をキットの形態で適便に提供することができる実施形態も提供する。その最も単純な実施形態において本発明のキットは、患者の必要に従ってセットするセット用量で、セット数のブプレノルフィンパッチを提供する。各キットは、次の表から選択される適切な投与計画を含むであろう。
本発明は、以下の実施例を参照することにより、よりよく理解されるであろう。これらの実施例は、本発明の例として提供するものであり、制限として提供するのではない。
この試験の目的は、高齢者被験者及びサイアザイド利尿薬を服用している高齢者高血圧被験者におけるBTDS用量増加の生理学的効果を評価することである。
A.高齢者高血圧被験者: 年齢65〜80歳、体重範囲70〜94kg(男性)及び55から81kgまで(女性)の男性又は女性高血圧被験者。高血圧を除き、患者には、基本的な身体検査、血液学、血液化学、尿検査、ECG、及び生命徴候によって証明されるような有意な異常病歴はなかった。女性は、閉経後、すなわち少なくとも1年は月経がない状態、又は外科的に生殖不能でなければならなかった。血圧及び抗高血圧薬物療法は、参加前の少なくとも2ヶ月間は安定していなければならなかった。血圧は、サイアザイド利尿薬単独で、又はサイアザイド利尿薬と他のいずれかの単一薬剤とを併用して制御した。
1.オピオイドに対する、又は向精神薬もしくは催眠薬に対するなんらかの過敏性歴。
2.発作、失神直前又は失神歴。
3.ブプレノルフィンの経皮吸収、分布、代謝又は排泄に有意に干渉し得るなんらかの病状又は外科的疾患。
4.高齢者女性被験者におけるホルモン補充療法(全身又は局所的)及び高齢者高血圧患者における抗高血圧薬物療法を除く、現在進行中の処方又は一般用医薬品を必要とするあらゆる付随する病状。
5.過去3ヶ月以内の7日間より長いオピオイド含有薬物の使用。
6.過去2年間の薬物又はアルコール乱用歴。
7.文書化された現在進行中の臨床的に有意な心血管疾患、肺疾患、内分泌性疾患、神経疾患、代謝性疾患又は精神病。
8.病因にかかわらず、頻繁な悪心又は嘔吐歴。
9.この試験に登録する前30日間の臨床試験への参加。
10.この試験に参加する前4週間のなんらかの有意な疾患。
11.試験投与適用前7日間の、ビタミン及び/又はミネラルサプリメントを含むあらゆる薬物の使用。
12.試験薬投与8時間前から試験薬投与開始の4時間後まで食物及びカフェイン含有飲料を控えることに対する拒絶。
13.予備試験(スクリーニング)又は投与直前血中アルコール、尿中薬物スクリーニング又は血清妊娠テスト陽性。
14.タバコ製品の現在使用。
15.1日あたり60グラムより多くのアルコール接取。
16.試験投与適用の48時間以内、又はこの試験中のあらゆる時点でのアルコール飲料の消費。
17.試験投与適用前過去6週間の血液又は血液製剤の受容。
18.HIV(Eliza)及び/又はB型肝炎(HBsAg)陽性。
BTDS 5を第0日から第3日まで、BTDS 10を第3日から第6日まで、及びBTDS 20を第6日から第13日まで被験者に投与した。第13日の後、さらに4日間(第17日)、患者をモニターした。
1.BTDS 5の適用の0、1、4、8、12、24時間前
2.第0日及び第3日、BTDS 5及び10の適用の30分前、ならびにBTDS 5及びBTDS 10の適用の1、2、4、8、12、20、23、36、47及び60時間後、
3.第6日、BTDS 20の適用の30分前、ならびにBTDS 20適用の1、2、4、8、12、20、23、36、47、60、71、84、95、108、119、132、143、156及び164時間後、ならびに
4.第13日、BTDS 20の除去の0.25、0.50、0.75、1、2、4、8、12、24、48及び72時間後。
(1)BTDS 5及びBTDS 10の適用の0、23、47時間後、
(2)BTDS 20の適用の0、23、47、71、95、119及び143時間後、ならびに
(3)BTDS 20の除去の0.25、0.50、0.75、1、2、4、8、12、24、48及び72時間後。
AUCt(pg・h/mL)。時間=0(システム・アプリケーション)から最終定量可能濃度までの血漿中濃度−時間経過プロフィール下の面積は、次のような線形台形公式を用いて概算した。
・ 観測データ点が、最終対数線形部分上にあらねばならない。
・ 決定にあたり、少なくとも3つのデータ点
・ 決定係数(R2)>0.85。
個々の時間経過データセットが、上の基準に合わない場合、t1/2は、概算不可と報告した。
生理学的な結果及び安全性の結果を表1〜6及び図1〜5に提示する。
血圧及び脈拍数の起立性変化。表2は、5分仰臥血圧と2分直立血圧の間の差、ならびに最初のBTDS適用の30分前(基線)、各用量増加の4から8時間後、及び第13日におけるBTDS 20の除去の3.5時間後に取った脈拍数読み取り値をまとめたものである。
a 起立性変化は、5分仰臥の読み取り値と2分直立の読み取り値の間の差である。平均変化は、特定の評定時点で全グループに対して平均した各被験者についての変化である。
b 評定区画は、各BTDS投与後6から8時間及びBTDS除去後4時間である。
c 応答変量として平均起立性変化、予測変量としてグループ、及び共変量として基線起立性変化を用いたANCOVAモデルからのペアワイズ比較(レファレンスとして若年健常を用いる)に関して、P<0.5。
d 11人の若年健常被験者が、適用3及びBTDS 20除去後に血圧及び脈拍数について評価可能であった。
e 12人の高齢者健常被験者が、BTDS 20除去後に血圧及び脈拍数について評価可能であった。
f 基線起立性変化に合わせた調整最小二乗平均分析(ANCOVAモデル)についての90% CI。
a 変化は、BTDS前(0.5時間)から適用後までである;平均変化は、特定の評定時点で全グループに対して平均した各被験者についての変化である。
b 評定区画は、各BTDS投与後6から8時間及びBTDS除去後4時間である。
c 11人の若年健常被験者が、適用3及びBTDS 20除去後にRR及び%SaO2について評価可能であった。
d 11人の高齢者健常被験者が、BTDS 20除去後にRRについて評価可能であった。
e レファレンス範囲: 95%から110%。
f 12人の高齢者健常被験者が、BTDS 20除去後に%SaO2について評価可能であった。
a 10人の若年健常被験者が、AUC∞及びt1/2について評価可能であった。
b 7人の高齢者健常被験者が、AUC∞及びt1/2について評価可能であった。
c 4人の高血圧の高齢者被験者がAUC∞及びt1/2について評価可能であった。このグループのうち7人の被験者について、ノルブプレノルフィン濃度が最終測定(最終BTDSの除去後72時間)の時点で高いままであったためである。
有害事象。すべての被験者は、BTDSに対する忍容性に優れていた。いずれかの治療グループの1人より多くの被験者が報告した有害事象を表5にまとめる。2件の重度の治療関連有害事象(同じ若年成人被験者について記録された胆嚢炎及び腹部疼痛)が入院を必要とした。2人の被験者が、治療関連有害事象のため、中止した。1人の若年成人被験者は、嘔吐のため第5日に試験を中止し、1人の高齢者健常被験者は、第10日に経験した低血圧のため中止した。これらの有害事象は、その施設から出る前に解決した。
この試験は、7日間身に付けるBTDS単独適用の薬物動態及びそのバイオアベイラビリティに対する年齢の影響を比較及び評定した。
年齢21〜45歳及び65歳より高齢又は65歳、体重範囲70から94kg(男性)及び55から81kg(女性)の男性及び妊娠していない女性。患者には、基本的な身体検査、血液学、血液化学、尿検査、ECG、及び生命徴候によって証明されるような有意な異常病歴はなかった。
登録前の2週間の間、被験者をスクリーニングした。同じ日にすべての被験者に投与し、すべての被験者が、胸部右上にBTDS 10(活性)(10mg(流量 10μg/h))、BTDS 5(プラシーボ)及びBTDS 20(プラシーボ)を受けた。薬物動態サンプリングは、投与前から適用の7日間(168時間)を通して除去の36時間後(204時間)まで行った。1被験者につき合計27のサンプルを計画した。血漿を分離し、−20℃で凍結した。LC/MS/MS法を用いて盲検でのブプレノルフィン血漿中濃度を決定し、25pg/mLから600pg/mLまで線形であることを確認する。BTDS 20(BTDS 5又はBTDS 10については、薬物動態プロフィールを発生させなかった)での処理後、血漿中ブプレノルフィン及び血漿中ノルブプレノルフィン濃度から、以下の薬物動態測定基準を概算した。
7日間身に付けるBTDS 10は、高齢者にも、若年成人にも忍容性に優れていた。相乗平均値を用いてそれら2つの試験グループにおけるAUCt及びCmaxを比較したところ、グループ間の差は、AUCについては7%、Cmaxについては10%であった(図6及び表7参照)。高齢者においてシステムの除去直後にブプレノルフィン濃度上昇の形跡があったが、この上昇は、有害事象をもたらさなかった。いずれの年齢群においても経皮システムでの治療を制限する問題はなかった。
この実施例は、イブプロフェンだけでは充分な疼痛制御を達成することができなかった変形性関節炎患者において、プラシーボとの比較で、ブプレノルフィン、μ−オピオイド部分作動薬を含有する増加用量の経皮システムの鎮痛効力及び安全性を評価するように設計する。
この試験設計は、変形性関節炎に随伴する慢性疼痛の制御のためにオピオイドを服用している患者のスクリーニングを伴う。オピオイドの投与は、疼痛レベルが疼痛尺度で7未満になったときに停止し、イブプロフェン1600mg/日を、非盲検ラン・インとして7日間投与する。7日のイブプロフェンの後、疼痛レベルが、7日より長い又は7日である場合、二重盲検力での適切量への調整(titration)に対する無作為化を行って、3日ごとにプラシーボ又はBTDS(5−10−20 mcg/h)を投与する。7日後、維持用量は、目標鎮痛レベルが達成されている限り、少なくとも3日ごとに投与される最終BTDS用量である。(疼痛制御が達成されない場合、1又はそれ以上の後続のBTDS用量レベルを投与、40mgまで調整することができる)。21日後、二重盲検の維持を7日間追跡する。
この実施例は、慢性腰痛の患者においてBTDS、ブプレノルフィンを含有するマトリックス経皮システムの有効性を、ヒドロコドン/アセトアミノフェン(HCD/APAP)錠と比較するように設計する。
7日のランイン期間中、患者は、すべての鎮痛薬を中止して、400mgのイブプロフェンを1日4回服用し、それをその試験を通して継続する。最初の7日間、患者は、鎮痛の有効レベルに調整する(3投与レベル: BTDS 5、10、20mcg/h);3日ごとに適用、又はHCD/APA(2.5mg ヒドロコドン/250mg アセトアミノフェン;1、2又は3錠、1日4回)。患者は、所定の維持期間、許容可能な有効用量を継続する。
本実施例は、ブプレノルフィン経皮システム(BTDS)の鎮痛効能を評価するものである。
これは、プラシーボ及び活性制御・多用量・二重盲検・平行群間・多施設・安全性及び効能試験である。患者を3つの治療グループのうちの1つにランダムに振り分けた。その試験の最初の21日の間、有効性に関する3つの用量レベルのうちの1つに患者を調整することができた。患者は、この試験期間を通して安定した用量のNSAIDを継続した。平均年齢52歳(年齢範囲19から85歳)の54人の男性及び80人の女性がこの試験に参加した。80%は、オピオイドの経験がなく、20%は、オピオイド経験者であった。効能の一次変量は、平均での疼痛及び現時点での疼痛として測定した。二次効能変量は、効能がないための中止、メディカル・アウトカム・スタディー(medical outcome study)健康調査、治療応答、患者の選好、平均的疼痛についての毎日の患者の日記、安定した疼痛管理までの時間、及び適切量への調整後の用量調整数であった。統計的方法には、疼痛項目についての反復測定分析、及び対象比較についてのペアワイズ対比、メディカル・アウトカム・スタディー(Medical Outcome Study)健康調査項目に関する90%信頼区画、効能がないため中止するまでの時間及び安定した疼痛管理までの時間についてのCOX比例ハザード回帰分析が含まれた。
BTDSグループとプラシーボグループの間の「平均での疼痛」についての基線からの最小二乗平均変化での効能差は、維持期間、第21日及び第30日(P=0.009)について統計学的に有意であった(図9A、9B)。BTDSグループとプラシーボグループの間の「現時点での疼痛」についての基線からの最小二乗平均変化での差は、第21日及び第30日(P=0.028)によって判定して、維持期間については統計的に有意であった(図10A、10B)。二次効能分析の結果は、一次変量の分析において観測された効能を支持している。効能がないための中止は、Oxy/APAPグループ及びBTDSグループにおけるよりプラシーボグループにおけるほうが多かった。効能がないために中止した患者の試験終了時における割合は、プラシーボでは44%、BTDSグループでは16%、及びOxy/APAPグループでは2%であった(図11A、11B)。中止率を比較するCox比例ハザード回帰分析は、プラシーボと比較してBTDSで0.30の有害率を示し、これは、統計学的に有意であった(P=0.01)。安定した疼痛管理までの時間を比較するCox比例ハザード回帰分析は、プラシーボと比較してBTDSについては1.67及びOxy/APAPグループについては1.51のハザード率を示した。BTDSとプラシーボの間の比率の統計学的分析は、P=0.054という結果になった。試験投与に関する患者の満足度は、プラシーボでよりOxy/APAP及びBTDSでのほうが大きな満足度を示した。
慢性腰痛の治療に関するBTDSの効能をこの試験で実証した。この試験の維持期間、プラシーボと比較して、BTDSグループについての「平均での疼痛」と「現時点での疼痛」、両方の一次効能変量に関する基線からの最小二乗平均変化の差は、反復測定分析により、統計学的に有意であった。この一次分析からの肯定的な所見は、BTDSグループとプラシーボグループの間の統計学的に有意な差を示した、効能がないための中止率を比較するCox比例ハザード回帰分析を含む二次変量についての結果によって支持された。NSAIDだけでは十分な疼痛制御が達成されなかった選択患者の治療計画にBTDSを加えることにより、プラシーボに比べて有意な改善が生じた。
本実施例は、用量増加を伴うBTDS 20を受けた(グループ1)又は用量増加前に用量増加を伴わないBTDS 20を受けた(グループ2)健常な被験者における有害事象の相対的発生率を比較するものである。
グループ1.グループ1の被験者についての選択基準及び試験計画は、高齢者高血圧、高齢者健常及び若年健常被験者を組み合わせる、実施例1に記載したものと同じであった。簡単に言えば、高齢者高血圧被験者は、年齢65〜80歳、体重範囲70〜94kg(男性)及び55から81kgまで(女性)の高血圧の男性又は女性であり、高齢者健常被験者は、年齢65〜74歳(65歳及び74歳を含む)、体重範囲70〜94kg(男性)及び55から81kgまで(女性)の男性又は女性であり、若年健常被験者は、年齢21〜40歳、体重範囲70〜94kg(男性)及び55から81kgまで(女性)の男性又は女性であった。グループ1の全被験者数は、36であった。
グループ2.グループ2の被験者についての選択基準は、次のとおりであった。年齢18歳から80歳まで(18歳及び80歳を含む)(平均年齢35歳)、体重範囲42kgから107kgまで(平均体重74kg)の健常な成人被験者で、前記被験者の34%が女性であった。グループ2の全被験者数は、78であった。
グループ1及び2の被験者について書き留めた有害事象の発生率を表10に示す。表10に示されているように、BTDS 20に調整した被験者は、全体的に、より低い有害事象発生率を示した。便秘を報告した被験者数は、グループ1のほうが多かったが、BTDS 20を直接適用するよりむしろBTDS 20に用量を増加させていくほうが、頭痛、悪心及び嘔吐の発生率は顕著に低下した。
Claims (45)
- 慢性疼痛をそうした治療が必要な患者において治療する方法であって、
5日以下である第一投与期間、第一のブプレノルフィン含有経皮剤形を患者に投与すること;
5日以下である第二投与期間、前記第一剤形と同じ用量のブプレノルフィン又は前記第一剤形より多い用量のブプレノルフィンを含む第二のブプレノルフィン含有経皮剤形をその患者に投与すること;及び
第三投与期間、前記第二剤形より多い用量のブプレノルフィンを含む第三のブプレノルフィン含有経皮剤形をその患者に投与すること
を含む、前記方法。 - 前記第一、第二及び第三経皮剤形が、次の表:
の一行に示されているとおりの量のブプレノルフィンを含有する、請求項1に記載の方法。 - 前記第一投与期間が、少なくとも2日である、請求項1に記載の方法。
- 前記第二投与期間が、少なくとも2日である、請求項1に記載の方法。
- 前記第三投与期間が、少なくとも2日である、請求項1に記載の方法。
- 前記第一投与期間が、4日以下である、請求項1に記載の方法。
- 前記第一投与期間が、3日である、請求項1に記載の方法。
- 前記第二投与期間が、4日以下である、請求項1に記載の方法。
- 前記第二投与期間が、3日である、請求項1に記載の方法。
- 前記第一剤形が、5mgのブプレノルフィンを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第二剤形が、10mgのブプレノルフィンを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第三剤形が、20mgのブプレノルフィンを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第三剤形が、30mgのブプレノルフィンを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第三剤形が、40mgのブプレノルフィンを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第三投与期間の後の第四投与期間に、少なくとも1回、第四のブプレノルフィン含有経皮剤形を投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第四投与期間が、2日である、請求項15に記載の方法。
- 前記第四剤形が、30又は40mgのブプレノルフィンを含む、請求項15に記載の方法。
- 前記患者が、高齢者患者である、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、高齢者高血圧患者である、請求項18に記載の方法。
- 前記患者が、小児患者である、請求項1に記載の方法。
- 前記小児患者が、脊柱側弯症、脳性麻痺、若年性関節炎、癌及び術後疼痛から成る群より選択される疾患に罹患している、請求項20に記載の方法。
- 前記慢性疼痛が、少なくとも1週間継続することが予想される疼痛である、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、変形性関節炎、慢性腰痛、術後疼痛又は広範囲の外傷からの回復に随伴する疼痛のうちの少なくとも1つに罹患している、請求項22に記載の方法。
- 前記第一剤形が、5mg以下のブプレノルフィンを含み、前記第一投与期間が、3日以下であり、前記第二剤形が、5mg以下のブプレノルフィンを含み、前記第二投与期間が、3日以下であり、前記第三剤形が、20mg以下のブプレノルフィンを含み、前記第三投与期間が、少なくとも約7日である、請求項1に記載の方法。
- 前記経皮剤形が、局所用ゲル、ローション、軟膏、経粘膜システム、経粘膜装置、及びイオン導入法による送達システムから成る群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 患者の収縮期血圧を少なくとも20mmHg、又は拡張期血圧を少なくとも10mmHg低下させる、請求項1に記載の方法。
- 患者の収縮期血圧を少なくとも20mmHg、及び拡張期血圧を少なくとも10mmHg低下させる、請求項1に記載の方法。
- ブプレノルフィンの第一、第二及び第三経皮剤形を患者に投与することを含む、慢性疼痛をそうした治療が必要な患者において治療する方法であって、
前記第三剤形は、前記第一及び第二剤形より高い用量のブプレノルフィンを含み、ならびに
前記第三剤形と同じ用量のブプレノルフィンを単に投与するのに比べ、悪心、嘔吐及び頭痛から選択される有害事象の発生率を上昇させない、
前記方法。 - 起立性高血圧又は失神を誘発しない、請求項28に記載の方法。
- 前記第一剤形が、5mg以下を含み;前記第二剤形が、10mg以下のブプレノルフィンを含み、3日の投与期間投与され;及び前記第三剤形が、少なくとも20mgのブプレノルフィンを含み、少なくとも2日の投与期間投与される、請求項28に記載の方法。
- 前記第一剤形が、10mg以下のブプレノルフィンを含み;前記第二剤形が、20mg以下のブプレノルフィンを含み、3日間投与され;及び前記第三剤形が、少なくとも30mgのブプレノルフィンを含み、少なくとも2日間投与される、請求項28に記載の方法。
- 前記第一剤形が、20mg以下のブプレノルフィンを含み;前記第二剤形が、30mg以下のブプレノルフィンを含み、3日間投与され;及び前記第三剤形が、40mgのブプレノルフィンを含み、少なくとも2日間投与される、請求項28に記載の方法。
- 前記患者が、高齢者患者である、請求項27に記載の方法。
- 前記患者が、高齢者高血圧患者である、請求項33に記載の方法。
- 前記患者が、高血圧の治療のためにサイアザイド利尿薬を服用している、請求項34に記載の方法。
- 患者の収縮期血圧を少なくとも20mmHg、又は拡張期血圧を少なくとも10mmHg低下させる、請求項34に記載の方法。
- 患者の収縮期血圧を少なくとも20mmHg、及び拡張期血圧を少なくとも10mmHg低下させる、請求項34に記載の方法。
- 慢性疼痛をそうした治療が必要な患者において治療する方法であって、該方法は、
5日以下である第一投与期間、第一のブプレノルフィン含有経皮剤形を患者に投与すること;
第二投与期間、前記第一剤形と同じ用量のブプレノルフィン又は前記第一剤形より多い用量のブプレノルフィンを含む第二のブプレノルフィン含有剤形を患者に投与すること;及び
第三投与期間、前記第二剤形より多い用量のブプレノルフィンを含む第三のブプレノルフィン含有経皮剤形を患者に投与すること
を含むものであり、
前記投与計画が、
(a)前記第一剤形の投与24時間後の平均血漿中ブプレノルフィン濃度が、10〜100pg/mLの間であり;
(b)前記第一剤形の投与72時間後の平均血漿中ブプレノルフィン濃度が、25〜200pg/mLの間であり;
(c)前記第一剤形の投与144時間後の平均血漿中ブプレノルフィン濃度が、100〜250pg/mLの間であり;及び
(d)前記第一剤形の投与168時間後の平均血漿中ブプレノルフィン濃度が、400〜1000pg/mLの間である
血漿中ブプレノルフィンプロフィールをもたらす、前記方法。 - (a)投与24時間後の平均血漿中ブプレノルフィン濃度が、20〜50pg/mLの間であり;
(b)投与72時間後の平均血漿中ブプレノルフィン濃度が、40〜100pg/mLの間であり;
(c)投与144時間後の平均血漿中ブプレノルフィン濃度が、150〜200pg/mLの間であり;及び
(d)投与168時間後の平均血漿中ブプレノルフィン濃度が、少なくとも500pg/mLである、
請求項38に記載の方法。 - 前記血漿プロフィールが、図1に示すものと実質的に同様である、請求項38に記載の方法。
- 前記患者が高齢者である、請求項38に記載の方法。
- 前記患者が高血圧である、請求項41に記載の方法。
- 前記経皮剤形が、経皮投与用品及び経皮投与用組成物から成る群より選択される、請求項38に記載の方法。
- 前記経皮投与用品が、拡散駆動型経皮システムである、請求項43に記載の方法。
- 前記経皮投与用組成物が、局所用ゲル、ローション、軟膏、経粘膜システム、経粘膜装置、及びイオン導入法による送達システムから成る群より選択される、請求項43に記載の方法。
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