PT1731152E - Analgesia sustentada conseguida com a libertação transdérmica de buprenorfina - Google Patents
Analgesia sustentada conseguida com a libertação transdérmica de buprenorfina Download PDFInfo
- Publication number
- PT1731152E PT1731152E PT61188769T PT06118876T PT1731152E PT 1731152 E PT1731152 E PT 1731152E PT 61188769 T PT61188769 T PT 61188769T PT 06118876 T PT06118876 T PT 06118876T PT 1731152 E PT1731152 E PT 1731152E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- hours
- buprenorphine
- dosing interval
- plasma concentration
- mean plasma
- Prior art date
Links
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 title claims abstract description 288
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 title claims abstract description 283
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 title claims abstract description 107
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 title description 38
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 title description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims abstract description 170
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 35
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 26
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 21
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 13
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 9
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N oleic acid oleyl ester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 23
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 13
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 87
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 80
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 69
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 61
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 60
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 48
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 18
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 16
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 16
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 14
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 14
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 13
- -1 however Chemical compound 0.000 description 13
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 13
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 13
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 11
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 11
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 241000479907 Devia <beetle> Species 0.000 description 10
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 10
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 10
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 7
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 7
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 7
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 6
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 6
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 6
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 6
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 6
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 6
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 6
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- YOYLLRBMGQRFTN-IOMBULRVSA-N Norbuprenorphine Chemical compound C([C@@H](NCC1)[C@]23CC[C@]4([C@H](C3)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)C3=CC=C(O)C5=C3[C@@]21[C@H]4O5 YOYLLRBMGQRFTN-IOMBULRVSA-N 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 5
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 5
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000010408 film Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 3
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 3
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 3
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 3
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 3
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 3
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 3
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 229940099191 duragesic Drugs 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000774 hypoallergenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 230000002385 psychotomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- VQJMAIZOEPPELO-KYGIZGOZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-(2-hydroxy-5-methylhexan-2-yl)-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CO[C@]12CC[C@@]3(C[C@@H]1C(C)(O)CCC(C)C)[C@H]1Cc4ccc(O)c5O[C@@H]2[C@]3(CCN1CC1CC1)c45 VQJMAIZOEPPELO-KYGIZGOZSA-N 0.000 description 1
- WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N (2r,5s)-1-benzyl-2,5-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@@H]1CN[C@@H](C)CN1CC1=CC=CC=C1 WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical class CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000002572 Alpha-Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010068307 Alpha-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000006734 Beta-Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010087504 Beta-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 239000004821 Contact adhesive Substances 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000219 Ethylene vinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- ZKLXUUYLEHCAMF-UHFFFAOYSA-N Oripavine Natural products COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(O)C5=C4C23C1O5 ZKLXUUYLEHCAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 229920002614 Polyether block amide Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical class CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002433 Vinyl chloride-vinyl acetate copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012466 analgesic assay Methods 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000001099 axilla Anatomy 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229940087828 buprenex Drugs 0.000 description 1
- 229960001889 buprenorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- UAIXRPCCYXNJMQ-RZIPZOSSSA-N buprenorphine hydrochlorie Chemical compound [Cl-].C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)C[NH+]2CC1CC1 UAIXRPCCYXNJMQ-RZIPZOSSSA-N 0.000 description 1
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002951 depilatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000001544 dysphoric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000010235 enterohepatic circulation Effects 0.000 description 1
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002632 kappa opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- NCWQJOGVLLNWEO-UHFFFAOYSA-N methylsilicon Chemical compound [Si]C NCWQJOGVLLNWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOBSVARXACCLLH-UHFFFAOYSA-N monomethyl adipate Chemical compound COC(=O)CCCCC(O)=O UOBSVARXACCLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBMRTYCHDPMBFN-UHFFFAOYSA-N monomethyl glutaric acid Chemical compound COC(=O)CCCC(O)=O IBMRTYCHDPMBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N octanoic acid ethyl ester Natural products CCCCCCCC(=O)OCC YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 229940051877 other opioids in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229940026235 propylene glycol monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 210000002321 radial artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- ZQZCOBSUOFHDEE-UHFFFAOYSA-N tetrapropyl silicate Chemical compound CCCO[Si](OCCC)(OCCC)OCCC ZQZCOBSUOFHDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004072 triols Chemical class 0.000 description 1
- KJIOQYGWTQBHNH-UHFFFAOYSA-N undecanol Chemical compound CCCCCCCCCCCO KJIOQYGWTQBHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
DESCRIÇÃO
ANALGESIA SUSTENTADA CONSEGUIDA COM A LIBERTAÇÃO TRANSDERMICA DE BUPRENORFINA
ÂMBITO DA INVENÇÃO A presente invenção tem por objecto a utilização de um medicamento farmacêutico para o tratamento de doentes com dores, tratamento feito com buprenorfina que consegue uma gestão da dor eficaz e prolongada.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Um dos objectivos de todas as preparações farmacêuticas de libertação sustentada, é providenciar um período mais longo do efeito farmacológico após a administração de um fármaco, do que o efeito experimentado normalmente depois da administração de preparações de libertação imediata do mesmo fármaco. Esses períodos mais longos de eficácia podem providenciar muitos benefícios terapêuticos inerentes, que não são conseguidos com as correspondentes preparações de libertação imediata. Os benefícios da analgesia prolongada conferida pelas preparações analgésicas orais de libertação sustentada tornaram-se universalmente reconhecidos e as preparações orais de libertação sustentada de analgésicos opióides, estão comercialmente disponíveis. A analgesia prolongada é particularmente desejável em doentes que sofrem de dores moderadas a severas, tal como, os doentes com cancros. As preparações orais disponíveis providenciam uma duração do efeito que dura, por exemplo, 1 de cerca de doze horas (e algumas vezes 24 horas) , de tal modo que um fármaco pode ser administrado ao doente apenas uma a três vezes por dia. Por exemplo, a morfina, que tem sido considerada como sendo o protótipo do analgésico opióide, tem sido formulada em formulações orais de libertação controlada administradas duas vezes por dia (por exemplo, comprimidos MS Contin®, disponíveis comercialmente na The Purdue Frederick Company).
Uma outra abordagem da libertação sustentada de um agente activo sob o ponto de vista terapêutico, são os dispositivos de libertação transdérmica, tal como, os adesivos transdérmicos. Geralmente, os adesivos transdérmicos contêm um agente activo sob o ponto de vista terapêutico (por exemplo, um analgésico opióide), um reservatório ou uma matriz contendo o opióide ou outros ingredientes activos) e um adesivo que permite que o dispositivo transdérmico adira à pele, permitindo a passagem do agente activo a partir do dispositivo, através da pele do doente. Uma vez que o agente activo tenha penetrado na camada de pele, o fármaco é absorvido na corrente sanguínea onde poderá exercer o efeito fármaco-terapêutico desejado, tal como, a analgesia.
Os dispositivos de libertação transdérmica nos quais o ingrediente activo é um analgésico opióide têm já sido contemplados. Por exemplo, uma formulação transdérmica de um analgésico opióide disponível comercialmente é o Duragesic® (disponível comercialmente na Janssen Pharmaceutical; o ingrediente activo é o fentanilo) . 0 adesivo Duragesic®, é suposto providenciar analgesia adequada durante até 48 a 72 horas (2 a 3 dias). 2 A buprenorfina, um opiáceo parcialmente sintético, também tem sido considerada para a analgesia prolongada. Embora tenham vindo a ser referenciados outros tipos de formulações transdérmicas de analgésicos opióides na literatura (tal como fentanilo, discutido antes), os dispositivos de libertação transdérmica de buprenorfina são de particular interesse porque a buprenorfina é um analgésico opióide agonista parcial, potente, com propriedades terapêuticas desejáveis. Por exemplo, a buprenorfina é 50 a 100 vezes mais potente do que a morfina, mas tem um indice terapêutico muito mais seguro do que a morfina (ver, Wallenstein SL, et al., Crossover Trials in Clinicai Analgesic Assays: Studies of Buprenorphine and Morphine, Pharmacotherapy, G(5): 225-235, 1986) . Além disso, as propriedades de agonista parcial da buprenorfina são úteis no tratamento da dependência de opióides. Há vários tipos de formulações transdérmicas de buprenorfina relatados na literatura. Ver, por exemplo, as patentes de invenção norte-americanas U.S. N°. 5.240.711 (Hille et ai.), U.S. N°. 5.225.199 (Hidaka et al.), U.S. N°. 5.069.909 (Sharma et al.), U.S. N°. 4.806.341 (Chien et al.), e U.S. N°. 5.026.556 (Drust et al.). A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 4.956.171 descreve um sistema de libertação transdérmica de fármaco com um melhorador duplo de permeação. Em Friend et al., J. Controlled Release 9 (1): 33-42 (Junho de 1989 descrevem-se ésteres de alquilo simples que são intensificadores da permeação na pela. Em Friend et al., J. Controlled Release 7 (3): 243-250 (Setembro de 1988) descreve-se um dispositivo transdérmico de administração de levonorgestrel utilizando alcanóis como intensificadores de 3 permeação, in vitro. Roy et al., J. Pharm. Sei. 85 (5) : 491-495 (Maio 1996) descrevem um dispositivo de administração transdérmica controlada de fentanilo. A patente norte-americana 5 486 362 refere-se a sistema de administração de libertação sustentada e controlada para o tratamento de dependência de drogas. Na patente de invenção norte-americana N°. 4 588 580, descreve-se a administração transdérmica de fentanilo. A buprenorfina tem uma biodisponibilidade oral baixa e tem sido considerada, por alguns especialistas na matéria, como sendo semelhante a outros narcóticos que conduzem ao hábito (ver, por exemplo, a patente de invenção norte-americana U.S. N° 5.240.711 para Hille, et al.) e induzem tolerância (ver, por exemplo, a patente de invenção norte americana U.S. N°. 5.613.958 para Kochinke, et ai.). Tal como relatado por Hille et ai., os peritos são de opinião que a forma de administração de um fármaco medicinal, contribui para o risco de dependência e para niveis no sangue mais elevados do que o necessário, criados imediatamente após a administração de um fármaco, tal como a buprenorfina, seguido de uma diminuição drástica (causando em sucessão, euforia e depois tornando o tratamento da dor ineficaz), faz com que o doente comece a esperar pela próxima dose (referido como uma dependência "iatrogénica") . No caso da buprenorfina, Hille, et al. relatam que a infusão continua será considerada o modo mais apropriado para evitar essa dependência iatrogénica, providenciando niveis constantes no sangue; contudo, a infusão continua requer o controlo do médico e a inserção de uma cânula (que pode causar inflamação no sitio) . Este problema é considerado como ultrapassado por Hille, et al., em virtude da sua utilização de um dispositivo de libertação transdérmica que inclui buprenorfina ou um dos 4 seus sais compatíveis sob o ponto de vista farmacêutico e que liberta o fármaco ao longo de um período de pelo menos 24 horas, de uma forma controlada e assegura que a buprenorfina não se decompõe acentuadamente quando o dispositivo de libertação transdérmica é armazenado e que ainda assegura que a buprenorfina penetra in vivo através da pele, na quantidade necessária.
Kochinke et al. descrevem um dispositivo transdérmico para a administração modulada de fármacos que induzem tolerância. A buprenorfina é aí identificada como esse fármaco. 0 dispositivo é desenhado de modo a libertar o fármaco através da pele do doente, por via de um perfil de libertação do fármaco em três fases. Na primeira fase, que começa com a aplicação do adesivo e termina 2-10 horas após a aplicação do adesivo, obtêm-se os níveis do fármaco no plasma. Esta fase é seguida de uma segunda fase na qual os níveis terapêuticos no plasma do fármaco se mantêm. A segunda fase começa cerca de duas a dez horas após a aplicação do adesivo e termina cerca de 8-18 horas após a aplicação do adesivo. Numa terceira fase, mantêm-se os níveis sub-terapêuticos do fármaco, por via de um desenho inerente do adesivo e/ou pela remoção do adesivo. 0 comportamento racional do perfil de libertação de fármaco de Kochinke et al., é que os níveis iniciais elevados no sangue, possam ser mais eficazes quando seguidos de um período de dosagem decrescente (descendo até níveis sub-terapêuticos) , do que se se mantiverem níveis no sangue níveis mais altos ou níveis mais baixos (isto é, níveis sub-terapêuticos) ao longo de todo o período de administração. Em virtude deste perfil regulado, diz-se que o início da tolerância ao fármaco a ser administrado pode ser evitado ou reduzido enormemente. 5 há ainda uma
Apesar destes avanços na técnica, necessidade de processos de tratamento de doentes com buprenorfina, que providenciem níveis analgésicos eficazes de buprenorfina durante períodos de tempo prolongados, ao mesmo tempo que eliminam ou minimizam a dependência, a tolerância e os efeitos colaterais, providenciando assim um processo seguro e eficaz de gestão da dor. Além disso, permanece ainda uma necessidade de uma formulação transdérmica de um analgésico opióide, preferencialmente buprenorfina, que providencie níveis analgésicos eficazes de buprenorfina, durante períodos de tempo para além daqueles que estão contemplados ou eram praticados na técnica anterior, ao mesmo tempo que eliminam ou minimizam a dependência, a tolerância e os efeitos colaterais, providenciando assim um processo de gestão da dor seguro e eficaz.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Constitui um objecto da presente invenção, providenciar um processo e uma formulação farmacêutica (medicamento), que permita concentrações reduzidas de buprenorfina no plasma, durante um período de tempo tão prolongado quanto possível, de acordo com os processos da técnica anterior, ao mesmo tempo que ainda providencia uma gestão eficaz da dor.
Constitui um outro objecto da presente invenção, providenciar um processo e uma formulação farmacêutica (medicamento), para o tratamento de doentes com dor, tratamento feito com buprenorfina, que atinge efeitos prolongados e uma gestão eficaz da dor, ao mesmo tempo que providencia a oportunidade de reduzir os efeitos colaterais, a dependência e a tolerância que os doentes 6 podem experimentar quando são submetidos a tratamentos prolongados com um narcótico, tal como a buprenorfina.
Constitui ainda um outro objecto da presente invenção, providenciar um processo e uma formulação farmacêutica (medicamento), para o tratamento da dor em doentes, utilizando um dispositivo de libertação transdérmica, que contém buprenorfina, de uma forma que maximize o intervalo de dosagem, isto é, o intervalo durante o qual o dispositivo de libertação transdérmica é mantido em contacto com a pele e minimize as concentrações no plasma dos doentes durante o intervalo de dosagem, ao mesmo tempo que, surpreendentemente, mantém uma gestão eficaz da dor.
Um outro objecto da presente invenção consiste em providenciar um processo e uma formulação farmacêutica (medicamento), para o tratamento de doentes viciados de opióides, de uma forma que reduz gradualmente a concentração de opióide no plasma dos doentes, ao mesmo tempo que providenciar concentrações eficazes no plasma para que esses doentes sejam desintoxicados. A presente invenção tem por objecto um dispositivo para administração transdérmica de buprenorfina, tal como definido na reivindicação 1. Também se descreve aqui a utilização de buprenorfina na preparação de um medicamento, em que a buprenorfina está contida num dispositivo de libertação transdérmica que, quando colocado sobre a pele dos doentes, providencia uma taxa de libertação de buprenorfina, durante um intervalo de dosagem de cerca de 72 horas, de tal modo que se atinja a concentração máxima no plasma de cerca de 20 pg/mL a cerca de 850 pg/mL (dependendo dos niveis de dosagem necessários para manter a analgesia em doentes particulares). O medicamento, quando 7 mantido na pele dos doentes durante, pelo menos, um intervalo de mais 24 horas, providencia concentrações de buprenorfina no plasma dos doentes acima das concentrações minimas efectivas de buprenorfina, de tal modo, que os doentes continuem a experimentar uma gestão eficaz da dor durante este intervalo de dosagem adicional. A presente invenção tem ainda por objecto, a utilização de buprenorfina na preparação de um medicamento para um processo de tratamento da dor em seres humanos, compreendendo a administração de buprenorfina transdermicamente a doentes humanos, de tal modo que as taxas de libertação médias relativas se atinjam do seguinte modo: uma taxa de libertação média relativa de cerca de 3 pg/hora a cerca de 86 pg/hora, desde o período de início do intervalo da dosagem até cerca de 72 horas depois; e uma taxa de libertação média relativa de cerca de 0,3 pg/hora a cerca de 9 pg/hora, desde o período de 72 horas após o início do intervalo de dosagem até cerca de 120 horas após o início do intervalo de dosagem. Por exemplo, a taxa de libertação média relativa de cerca de 0,3 pg/hora a cerca de 9 pg/hora, mantém-se de cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem até pelo menos cerca de 168 horas após o início do intervalo de dosagem. A presente invenção tem ainda por objecto, a utilização de buprenorfina na preparação de um medicamento, para um processo de tratamento eficaz da dor em seres humanos, compreendendo a administração de buprenorfina trans-dermicamente a doentes humanos, de tal modo que a taxa de libertação média relativa de cerca de 3 pg/hora a cerca de 86 pg/hora de buprenorfina seja atingida até cerca de 72 horas após a aplicação de um dispositivo de libertação transdérmica e providenciando assim uma taxa de libertação média relativa de cerca de 0,3 pg/hora a cerca de 9 μg/hora, cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem a pelo menos cerca de 120 horas após o início do intervalo de dosagem e, preferencialmente, até pelo menos cerca de 168 horas após a iniciação do intervalo de dosagem. A presente invenção tem por objecto a utilização de medicamentos transdérmicos de buprenorfina, preparados de modo a providenciar analgesia durante cerca de 72 horas e que providenciam uma taxa de libertação do fármaco, quando aplicado à pele, que geralmente segue uma farmacocinética de primeira ordem durante esse período de 72 horas e ainda compreende a vantagem do facto desses dispositivos de libertação transdérmica normalmente providenciarem uma queda dramática da taxa de libertação de buprenorfina passadas as primeiras 72 horas, mas apesar disso, providenciarem uma libertação relativamente pequena mas suficiente de buprenorfina, para manter a analgesia e as concentrações desejáveis no plasma dos doentes, durante um período adicional de pelo menos, por exemplo, preferencialmente, 48 horas, quando se deixa o dispositivo de libertação transdérmica em contacto com a pele do doente, durante esse intervalo de dosagem adicional desejado, que pode ser tão prolongado quanto, por exemplo, um período adicional de 96 horas ou mais. Surpreendentemente, tem-se verificado que esses dispositivos de dosagem transdérmica exibem uma libertação de ordem praticamente zero, após o intervalo inicial de dosagem inicial de cerca de 72 horas e, por isso, são capazes de manter concentrações eficazes de buprenorfina no plasma, durante um período mais longo do que o previamente referido na técnica anterior. 9 A presente invenção tem ainda por objecto a utilização de buprenorfina na preparação de um medicamento, para o tratamento eficaz da dor em doentes, compreendendo a aplicação à pele dos doentes de um medicamento de libertação transdérmica contendo buprenorfina, medicamento de libertação transdérmica esse que liberta a buprenorfina praticamente de acordo com uma cinética de primeira ordem para providenciar uma concentração média no plasma de cerca de 24 a cerca de 850 pg/mL, cerca de 3 dias após a aplicação, sendo o medicamento de buprenorfina transdérmico mantido em contacto com a pele do ser humano, durante cerca de 2 a cerca de 6 dias adicionais, de tal maneira que o doente continue a experimentar uma analgesia eficaz a partir da formulação transdérmica de buprenorfina. A presente invenção também tem por objecto a utilização de buprenorfina na preparação de um medicamento para o tratamento da dor em doentes humanos, por meio da aplicação de um medicamento de libertação transdérmica contendo buprenorfina, aplicado à pele do doente, durante 3 dias e mantendo o medicamento de libertação transdérmica em contacto com a pele, durante um intervalo de dosagem de 3 dias, contendo o medicamento de libertação transdérmica uma quantidade suficiente de buprenorfina para providenciar analgesia eficaz no doente, durante cerca de 3 dias, em que o medicamento de libertação transdérmica se mantém em contacto com a pele do doente, durante pelo menos 2 a cerca de 6 dias adicionais, para além do intervalo de dosagem de 3 dias.
Por exemplo, a concentração média atingida no plasma, 72 horas após a aplicação do referido dispositivo de libertação transdérmica, é de cerca de 85 a cerca de 263 pg/mL; e a taxa de libertação média relativa, mantida ao 10 longo do referido intervalo adicional de dosagem, de pelo menos dois dias, é de pelo menos cerca de 13 pg/hora a cerca de 21 pg/hora. Por exemplo, a concentração média no plasma, atingida 72 horas após a aplicação do referido dispositivo de libertação transdérmica, é de cerca de 20 a cerca de 66 pg/mL; e a taxa de libertação média relativa, mantida ao longo do intervalo de dosagem adicional de pelo menos dois dias, é de cerca de 0,3 pg/hora a cerca de 0,6 pg/hora. Por exemplo, a concentração média no plasma, atingida cerca de 72 horas após a aplicação do referido dispositivo de libertação transdérmica, é de cerca de 42 a cerca de 132 pg/mL; e a taxa média de libertação relativa mantida ao longo do referido intervalo de dosagem adicional de pelo menos dois dias, é de cerca de 0,7 pg/hora a cerca de 1 pg/hora. Por exemplo, a concentração média no plasma, atingida cerca de 72 horas após a aplicação do referido dispositivo de libertação transdérmica, é de cerca de 169 a cerca de 526 pg/mL; e a taxa média de libertação relativa, mantida ao longo do referido intervalo de dosagem adicional, de pelo menos dois dias adicionais, é de pelo menos de cerca de 2 pg/hora a cerca de 4 pg/hora. Por exemplo, a concentração média no plasma, atingida cerca de 72 horas após a aplicação do referido dispositivo de libertação transdérmica, é de cerca de 254 a cerca de 789 pg/mL; e a taxa média de libertação relativa, mantida ao longo do referido intervalo de dosagem adicional de pelo menos mais dois dias, é de pelo menos cerca de 4 pg/hora a cerca de 7 pg/hora.
Embora a dor crónica seja muitas vezes tratável com a utilização da combinação de analgésicos "ligeiros" e intervenções não farmacológicas, os doentes seleccionados continuam a experimentar uma dor intensa inaceitável. Alguns doentes com dor crónica não conseguem tolerar as 11 doses terapêuticas dos analgésicos "ligeiros", enquanto outros desenvolvem dor de tal severidade, que os analgésicos "fortes" devem ser considerados para utilização sub-aguda ou crónica. A frase "analgésicos fortes" engloba, inter alia, várias classes de analgésicos opióides, incluindo os agonistas parciais. A buprenorfina parentérica (um fármaco do esquema V englobado no acto das substâncias controladas) é o único exemplo de um analgésico opióide, agonista parcial, correntemente comercializado nos Estados Unidos.
Os agonistas parciais providenciam várias vantagens terapêuticas em muitos doentes, quando comparados com os agonistas semelhantes à morfina e as misturas de agonistas-antagonistas. Por exemplo, ao contrário das misturas de agonistas-antagonistas (por exemplo, pentazocina, butorfanol, nalbufina), a buprenorfina está desprovida de reacções psicotomiméticas adversas; em comparação com os agonistas (por exemplo, morfina e fentanilo), a relação dose/resposta, para a insuficiência respiratória com buprenorfina, é relativamente baixa e a probabilidade de abuso de buprenorfina é menor. 0 nome químico da buprenorfina é 21-ciclopropil-7cx-[(S)-1-hidroxi-l,2,2-trimetilpropil]-6,14-endo-etano-6,7,8,14-tetra-hidro-oripavina. 0 peso molecular da buprenorfina de base é de 467,7; a fórmula empírica é C29H4 1N04. A fórmula estrutural da buprenorfina está indicada a seguir: 12
A buprenorfina é um agonista parcial de opióide e partilha muitas das acções, tal como a analgesia dos agonistas de opióides. Um "efeito de plafonamento" da analgesia (isto é, sem analgesia adicional com o aumento da dose) está bem documentado no que respeita à buprenorfina em muitos modelos de animais. É altamente lipofílica e dissocia-se lentamente a partir dos receptores de opióides. A buprenorfina é considerada na técnica como sendo um agonista parcial dos receptores de opióides μ do sistema nervoso central ("SNC") e nos tecidos periféricos. Pensa-se ainda que a buprenorfina se liga, com elevada facilidade, aos receptores μ e κι e com uma afinidade menor aos receptores δ. A actividade intrínseca de agonista do receptor κ parece estar limitada e a maior parte das evidências sugerem que a buprenorfina tem actividade antagonista nos receptores κ. A falta de agonismo de κ, é responsável pela ausência em relação à buprenorfina dos efeitos disfóricos e psicoto-miméticos muitas vezes verificados com drogas agonistas/ antagonistas. Outros estudos sugerem que os efeitos antagonistas de opióides da buprenorfina podem ser mediados por via de uma interacção com os receptores δ dos opióides. É sabido da técnica, que a buprenorfina se liga lentamente ao receptor μ e dissocia-se lentamente do receptor μ. A elevada afinidade da buprenorfina para o receptor μ e a sua ligação lenta a ele e a sua dissociação lenta dele, faz pensar que o receptor é possivelmente 13 responsável pela duração prolongada da analgesia e, em parte, pela limitada dependência fisica potencial observada com o fármaco. A ligação de elevada afinidade pode também ser devida ao facto de a buprenorfina poder bloquear os efeitos dos agonistas μ de outros opióides administrados.
Tal como outros agonistas de opióides, a buprenorfina produz analgesia relacionada com a dose. 0 mecanismo exacto não foi ainda completamente explicado, mas parece que a analgesia resulta de uma elevada afinidade da buprenorfina para os receptores μ de opióides e possivelmente para os receptores κ de opióides no SNC. 0 fármaco pode também alterar o limiar da dor (limiar das extremidades do nervo aferente aos estímulos nocivos). Com base no peso, a potência analgésica da buprenorfina parentérica, parece ser de cerca de 25 até cerca de 50 vezes a da morfina parentérica, cerca de 200 vezes a da pentazocina e cerca de 600 vezes a da meperidina. A buprenorfina pode produzir diferenças na analgesia relacionadas com o género, com as mulheres requerendo bastante menos fármaco do que os homens para produzir a analgesia adequada.
Para um estudo de libertação transdérmica de buprenorfina através da pele de um cadáver ver Roy, Samir D. et al., "Transdermal Delivery of Buprenorphine Through Cadaver Skin", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 83, N°. 2, pp. 126-130, (1994). Para uma discussão da fármaco-cinética da buprenorfina, resultante da aplicação de um dispositivo transdérmico, terapêutico, fiável, ver Wilding, I.R. et al., "Pharmacokinetic evaluation of transdermal buprenorphine in man", International Journal of Pharmaceutics, 132 (1996) pp. 81-87. Para uma discussão da permeação da buprenorfina e dos seus ésteres de alquilo ver Imoto, et al., "Transdermal Prodrug Concepts: Permeation of 14
Buprenorphine and its Alkyl Esters Through Hairless Mouse Skin and Influence of Vehicles", Biol. Pharm. Buli., 19 (2) 263-267 (1996). A buprenorfina tem uma baixa responsabilidade no que respeita ao abuso, comparada com os opióides agonistas totais. Embora pouco frequente, contudo, a buprenorfina pode também produzir uma dependência fisica limitada e sinais e sintomas de privação suave podem aparecer no seguimento da descontinuação da terapia prolongada apenas com a droga. Devido à lenta ligação da buprenorfina ao receptor μ e a dissociação lenta do receptor μ, a eliminação da droga do SNC é prolongada no seguimento de uma descontinuação abrupta; consequentemente, os sinais e sintomas de privação aguda, são menos intensos do que os produzidos pela morfina e o seu aparecimento é retardado.
Em doentes dependentes fisicamente de opióides, a buprenorfina produz muitos dos efeitos subjectivos e objectivos dos opióides; contudo, o fármaco pode não ser um substituto satisfatório para agonistas de opióides em todos os doentes dependentes fisicamente de opióides. A tolerância à actividade agonista do opióide do fármaco desenvolve-se muito raramente e pode não acontecer. A buprenorfina pode produzir dependência psicológica. A buprenorfina é um agonista parcial de opióide, com efeitos comportamentais e físicos semelhantes à morfina. Ao contrário da pentazocina, contudo, a buprenorfina raramente causa efeitos psicotomiméticos. Tal como outros agonistas de opióides, a buprenorfina pode produzir um aumento da pressão do fluido cerebrospinal. 15 A farmacocinética da buprenorfina administrada parentericamente e sublingualmente é conhecida. A administração intravenosa de uma dose única de 0,3 mg de buprenorfina tem mostrado providenciar concentrações médias do fármaco no plasma num pico de cerca de 18 ng/mL, que ocorre no prazo de 2 minutos; as concentrações no plasma declinam para cerca de 9 e cerca de 0,4 ng/mL, após cerca de 5 minutos e cerca de 3 horas, respectivamente. No seguimento da administração intramuscular de uma segunda dose de 0,3 mg, 3 horas após a dose intravenosa inicial, as concentrações médias de buprenorfina no plasma, do pico médio, de 3, 6 ng/mL, ocorrem dentro de cerca de 2 a cerca de 5 minutos e declinam para cerca de 0,4 ng/mL, passadas cerca de 3 horas. Aproximadamente 10 minutos após a administração, as concentrações de buprenorfina no plasma são semelhantes ao que se passa na injecção intravenosa ou intramuscular.
Uma solução parentérica de cloridrato de buprenorfina (0,3 mg de buprenorfina/mL) está comercialmente disponivel como Buprenex® (Reckitt & Colman), para administração intramuscular e intravenosa. A dose habitual de adulto (idade superior a 13 anos) é de 0,3 mg IM ou IV, de 6 em 6 até de 8 em 8 horas, conforme a necessidade para dor moderada a severa. A dose pediátrica em doentes com idades entre 2 a 12 anos é de 2-6 pg/kg de peso do corpo, de 4 em 4 a de 6 em 6 horas. Crê-se que uma frequência aumentada de administração na população pediátrica possa causar uma eliminação aumentada da buprenorfina, comparada com a população adulta. A duração média de analgesia geralmente é de 6 horas no seguimento de doses únicas intramusculares ou intravenosas de 0,2 a 0,3 mg ou de 2 a 4 pg/kg; contudo, nalguns estudos, a duração média da analgesia tem sido referida como variando no intervalo de 4 a 10 horas, no 16 seguimento de doses únicas intramusculares de 0,2 a 0,6 mg e 2 a 24 horas, no seguimento de doses únicas intravenosas de 0,3 mg ou de 2 a 15 μg/kg.
Como referência, a concentração de buprenorfina no plasma do pico médio, o tempo necessário para a concentração de pico e a disponibilidade sistémica para uma dose sublingual única de 0,4 mg e 0,8 mg de buprenorfina, tem sido relatada por Cowan, Alan e Lewis John, W., Buprenorphine: Combating Drug Abuse With a Unique Opioids, Wiley-Liss, Inc., New York, pp. 137-147 (1995). Para uma dose sublingual de 0,4 mg, a Cmax tem sido referida como 0,50 + 0, 06 ng/mL; o Tmax tem sido referido como 210 + 40 minutos; e uma disponibilidade sistémica de 57,7 % + 6. Para uma dose sublingual de 0,8 mg, a Cmax tem sido referida como 1,4 + 0,27 ng/mL; o Tmax foi referido como 192 + 49 minutos; e uma disponibilidade sistémica de 54,1 % + 12,7. Já foi referido previamente que uma dose analgésica sublingual normal de buprenorfina é de 0,2 a 0,4 mg de 8 em 8 horas (por exemplo, Kuhlman, JJ et al., J. Analyt. Toxicol. 1996; 20(10)) . Para um adesivo transdérmico, que pode providenciar uma taxa de libertação nominal de cerca de 12,5 pg/hora, a buprenorfina total administrada, durante um período de 24 horas, deve ser de cerca de 0,3 mg e a dose sublingual equivalente, durante o mesmo período, deve ser de cerca de 0,6 mg. Para um dispositivo de libertação transdérmica (por exemplo, um adesivo transdérmico), que pode providenciar uma taxa de libertação nominal de 25 pg/hora, a buprenorfina total administrada, durante um período de 24 horas, deve ser de cerca de 0,6 mg e a dose sublingual equivalente, durante o mesmo período, deve ser de cerca de 1,2 mg. Para um adesivo transdérmico que pode providenciar uma taxa de libertação nominal de 17 cerca de 50 μg/hora, a buprenorfina total administrada durante um periodo de 24 horas, deve ser de cerca de 1,2 mg e a dose sublingual equivalente, durante o mesmo periodo, deve ser de cerca de 2,4 mg. Considera-se que um especialista na matéria será capaz, por meio de cálculos farmacêuticos simples, de determinar as doses equivalentes para atingir a concentração de buprenorfina da presente invenção no plasma aqui estabelecida e que pode ser determinada, independentemente, do modo de administração. Na presente discussão, faz-se a comparação entre a dose transdérmica e a dose sublingual. A distribuição de buprenorfina nos tecidos do corpo humano e nos fluidos do corpo humano, não foi ainda bem caracterizada. No seguimento da administração oral ou intramuscular em ratos, a buprenorfina distribui-se no fígado, no cérebro, na placenta e no trato GI; as concentrações mais elevadas foram atingidas no fígado, no prazo de 10 ou 40 minutos, no seguimento da administração oral ou intramuscular, respectivamente. A taxa de extracção hepática da buprenorfina é de aproximadamente 1. O fármaco e os seus metabolitos estão distribuídos na bílis. No seguimento da administração intravenosa a seres humanos, a droga distribui-se rapidamente no fluido cerebrospinal ("FCE"), (dentro de alguns minutos). As concentrações de buprenorfina no FCE parecem ser de aproximadamente 15 % a 25 % das concentrações concorrentes no plasma. A buprenorfina está ligada, aproximadamente, a 96 % às proteínas do plasma, principalmente às globulinas α e β; o fármaco não parece ligar-se praticamente à albumina. A buprenorfina é quase completamente metabolizada no fígado, principalmente por N-desalquilação, para formar nor-buprenorfina (N-desalquilbuprenorfina) ; a buprenorfina 18 e a norbuprenorfina também sofrem conjugação com o ácido glicorónico. Tal como os metabolitos de outros agonistas opióides, a norbuprenorfina pode ter uma actividade analgésica fraca; contudo, ainda não foram feitos estudos para determinar a actividade analgésica dos metabolitos de buprenorfina. A buprenorfina e os seus metabolitos são excretados principalmente nas fezes, por via da eliminação biliar e também na urina. A buprenorfina é excretada nas fezes principalmente como uma droga não alterada; pequenas quantidades de norbuprenorfina são também excretadas nas fezes. Crê-se que a droga e os seus metabolitos sofrem circulação entero-hepática. A norbuprenorfina parece ser excretada principalmente na urina, a uma taxa mais lenta do que a do seu fármaco parental. A eliminação total da buprenorfina no plasma é feita segundo os relatos, aproximadamente a 1,28 l/minuto em doentes pós-operados, conscientes. Os dados limitados indicam que há uma variabilidade inter-individual considerável na fármaco-cinética da buprenorfina em crianças; contudo, a eliminação da droga parece aumentar nas crianças (por exemplo, as com 5 a 7 anos de idade), em comparação com o que se passa nos adultos. 0 intervalo de dosagem óptimo de buprenorfina pode ter de ser diminuído em doentes pediátricos.
Atingir concentrações eficazes de opióide analgésico no plasma em doentes é muito complicado e envolve considerações referentes ao hospedeiro, incluindo as propriedades químicas e físicas do próprio opióide. Outras considerações incluem o metabolismo in vivo, a resposta individual do doente e a sua tolerância. Geralmente, contudo, há uma "concentração mínima eficaz de analgésico" (CMFA) no plasma para um opióide em particular, abaixo da qual não existe analgesia. Há uma relação entre os níveis de opióide no plasma e a analgesia. Os níveis mais elevados 19 no plasma são geralmente acompanhados de um maior alivio da dor e (possivelmente) uma maior incidência e severidade dos efeitos colaterais. A biodisponibilidade oral da buprenorfina é muito baixa (estimada como sendo de 15 %). Para controlar melhor as concentrações de buprenorfina no plasma, dentro das concentrações desejadas na presente invenção e aqui descritas, é preferivel que a buprenorfina seja administrada por via de um dispositivo de libertação transdérmica. Preferencialmente, a administração é conseguida por via da aplicação à pele do doente de um dispositivo de libertação transdérmica e a manutenção do referido dispositivo de libertação transdérmica em contacto com a pele do doente, durante pelo menos 5 dias.
Num enquadramento preferido da presente invenção, administra-se a buprenorfina a doentes humanos, de tal forma que se consigam as seguintes concentrações médias no plasma durante um intervalo de dosagem de 72 horas: uma concentração média no plasma de 1 a 28 pg/mL, cerca de 6 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 14 a 74 pg/mL, cerca de 12 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 30 a 161 pg/mL cerca de 24 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 51 a 188 pg/mL, cerca de 36 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 62 a 246 pg/mL, cerca de 48 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 79 a 246 pg/mL, cerca de 60 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 85 a 263 pg/mL, cerca de 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem. Depois, 20 administra-se a buprenorfina de tal forma que a concentração média no plasma se mantenha entre cerca de 77 e cerca de 263 pg/mL, durante, pelo menos, as 48 horas seguintes. Preferencialmente, as concentrações no plasma são mantidas, após o intervalo de dosagem de 72 horas, tal como se segue: uma concentração média no plasma de cerca de 92 a cerca de 263 pg/mL, cerca de 96 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 94 a cerca de 263 pg/mL, cerca de 120 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 86 a cerca de 243 pg/mL, cerca de 144 horas após o início do intervalo de dosagem; e uma concentração média no plasma de cerca de 77 a cerca de 210 pg/mL, cerca de 168 horas após o início do intervalo de dosagem (durante um intervalo de dosagem de sete dias). Neste enquadramento, em que se utiliza um dispositivo de administração transdérmica, é preferível que se mantenha uma taxa média relativa de libertação seja de cerca de 13 yg/h a cerca de 21 g/h desde o início do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem até ao fim do intervalo de dosagem (por exemplo, cerca de 168 horas após o início durante um intervalo de dosagem de sete dias).
Num outro enquadramento preferido da presente invenção, administra-se a buprenorfina a doentes humanos, de tal forma que se consigam as seguintes concentrações médias no plasma durante um intervalo de dosagem de 72 horas: uma concentração média no plasma de cerca de 0,7 a cerca de 14 pg/mL, cerca de 6 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 7 a cerca de 37 pg/mL, cerca de 12 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 15 a cerca de 80 pg/mL, cerca de 24 21 uma horas após o início do intervalo de dosagem; concentração média no plasma de cerca de 25 a cerca de 94 pg/mL, cerca de 36 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 31 a cerca de 123 pg/mL, cerca de 48 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 40 a cerca de 123 pg/mL, cerca de 60 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 42 a cerca de 132 pg/mL, cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem. Depois, administra-se a buprenorfina de tal forma que a concentração média no plasma se mantenha entre cerca de 38 e cerca de 132 pg/mL, durante, pelo menos, as 48 horas seguintes. Preferencialmente administra-se a buprenorfina, de tal forma que se mantenham as seguintes concentrações médias no plasma: uma concentração média no plasma de cerca de 46 a cerca de 132 pg/mL, cerca de 96 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 47 a cerca de 132 pg/mL, cerca de 120 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 43 a cerca de 121 pg/mL, cerca de 144 horas após o início do intervalo de dosagem; e uma concentração média no plasma de cerca de 38 a cerca de 105 pg/mL, cerca de 168 horas após o início do intervalo de dosagem (durante um intervalo de dosagem de 7 dias). Neste enquadramento, quando se utiliza um dispositivo de libertação transdérmica, a presente invenção tem ainda por objecto a utilização de um dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina, que providencia uma taxa de libertação média relativa de cerca de 6 pg/hora a cerca de 11 pg/hora, mantida desde o início do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem; e que providencia uma taxa de libertação média relativa de cerca de 0,7 pg/hora a cerca de 1 pg/hora, 22 mantida desde o início do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem até ao fim do intervalo de dosagem (por exemplo, cerca de 168 horas após a iniciação de um intervalo de dosagem de 7 dias).
Num outro enquadramento preferido da presente invenção, administra-se a buprenorfina a doentes humanos, de tal forma que se consigam as seguintes concentrações médias no plasma durante um intervalo de dosagem de 72 horas: uma concentração média no plasma de cerca de 3 a cerca de 57 pg/mL, cerca de 6 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 28 a cerca de 148 pg/mL, cerca de 12 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 59 a cerca de 322 pg/mL, cerca de 24 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 102 a cerca de 377 pg/mL, cerca de 36 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 124 a cerca de 492 pg/mL, cerca de 48 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 159 a cerca de 492 pg/mL, cerca de 60 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 169 a cerca de 526 pg/mL, cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem. Depois, administra-se a buprenorfina de tal forma que a concentração média no plasma se mantém entre cerca de 153 e cerca de 526 pg/mL, durante pelo menos as 48 horas seguintes. Preferencialmente administra-se a buprenorfina, de tal forma que se mantenham as seguintes concentrações médias no plasma: uma concentração média no plasma de cerca de 184 a cerca de 526 pg/mL, 96 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 187 a cerca de 526 pg/mL, cerca de 120 horas após 23 o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 173 a cerca de 485 pg/mL, cerca de 144 horas após o início do intervalo de dosagem; e uma concentração média no plasma de cerca de 153 a cerca de 420 pg/mL, cerca de 168 horas após o início do intervalo de dosagem (durante um intervalo de dosagem de sete dias).
Neste enquadramento, quando se utiliza um dispositivo de libertação transdérmica, a presente invenção tem ainda por objecto a utilização de um dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina, que providencia uma taxa de libertação média relativa de cerca de 26 pg/hora a cerca de 43 pg/hora, mantida desde o início do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem; e que providencia uma taxa de libertação média relativa de cerca de 2 pg/hora a cerca de 4 pg/hora, mantida desde o início do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem (por exemplo, cerca de 168 horas após a iniciação, durante um intervalo de dosagem de sete dias).
Num outro enquadramento preferido da presente invenção, administra-se a buprenorfina a doentes humanos, de tal forma que se consigam as seguintes concentrações médias no plasma durante um intervalo de dosagem de 72 horas: uma concentração média no plasma de cerca de 4 a cerca de 85 pg/mL, cerca de 6 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 42 a cerca de 222 pg/mL, cerca de 12 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 89 a cerca de 483 pg/mL, cerca de 24 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 152 a cerca de 565 pg/mL, cerca de 36 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 186 a 24 cerca de 738 pg/mL, cerca de 48 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 238 a cerca de 738 pg/mL, cerca de 60 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 254 a cerca de 789 pg/mL, cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem. Depois administra-se a buprenorfina de tal forma que a concentração média no plasma se mantenha entre cerca de 230 e cerca de 789 pg/mL, durante, pelo menos, as 48 horas seguintes. Preferencialmente administra-se a buprenorfina, de tal forma que se mantenham as seguintes concentrações médias no plasma, tal como se segue: uma concentração média no plasma de cerca de 276 a cerca de 789 pg/mL, cerca de 96 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 281 a cerca de 789 pg/mL, cerca de 120 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 259 a cerca de 727 pg/mL, cerca de 144 horas após o início do intervalo de dosagem; e uma concentração média no plasma de cerca de 230 a cerca de 630 pg/mL, cerca de 168 horas após o início do intervalo de dosagem (durante um intervalo de dosagem de sete dias). Neste enquadramento, quando se utiliza um dispositivo de libertação transdérmica, a presente invenção tem ainda por objecto a utilização de um dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina, que providencia uma taxa de libertação média relativa de cerca de 38 pg/hora a cerca de 64 pg/hora, mantida desde o início do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem; e que providencia uma taxa de libertação média relativa de cerca de 4 pg/hora a cerca de 7 pg/hora, mantida desde o início do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem (por exemplo, cerca de 168 horas após a iniciação, durante um intervalo de dosagem de sete dias). 25
Num enquadramento preferido, as taxas de libertação médias relativas atingem-se ao longo do intervalo de dosagem, tal como se segue: uma taxa de libertação média relativa de cerca de 3 pg/hora a cerca de 5 pg/hora, mantida desde o inicio do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem; e uma taxa de libertação média relativa de cerca de 0,3 pg/hora a cerca de 0,6 pg/hora, mantida desde o inicio do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem (por exemplo, cerca de 168 horas após a iniciação, durante um intervalo de dosagem de sete dias).
Num outro enquadramento preferido, as taxas de libertação média relativas atingem-se ao longo do intervalo de dosagem, tal como se segue: uma taxa de libertação média relativa de cerca de 6 pg/hora a cerca de 11 pg/hora, mantida desde o inicio do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem; e uma taxa de libertação média relativa de cerca de 0,7 pg/hora a cerca de 1 pg/hora, mantida desde o inicio do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem (por exemplo, cerca de 168 horas após a iniciação, durante um intervalo de dosagem de sete dias).
Num outro enquadramento preferido, as taxas de libertação média relativas atingem-se ao longo do intervalo de dosagem, tal como se segue: uma taxa de libertação média relativa de cerca de 13 pg/hora a cerca de 21 pg/hora, mantida desde o início do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem; e uma taxa de libertação média relativa de cerca de 1 pg/hora a cerca de 2 pg/hora, mantida desde o início do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o início do intervalo de 26 dosagem (por exemplo, cerca de 168 horas após a iniciação, durante um intervalo de dosagem de sete dias).
Ainda num outro enquadramento preferido, as taxas de libertação média relativas atingem-se ao longo do intervalo de dosagem, tal como se segue: uma taxa de libertação média relativa de cerca de 26 pg/hora a cerca de 43 pg/hora, mantida desde o início do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem; e uma taxa de libertação média relativa de cerca de 3 pg/hora a cerca de 4 pg/hora, mantida desde o início do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem (por exemplo, cerca de 168 horas após a iniciação, durante um intervalo de dosagem de sete dias).
Ainda num outro enquadramento preferido, as taxas de libertação média relativas atingem-se ao longo do intervalo de dosagem, tal como se segue: uma taxa de libertação média relativa de cerca de 39 pg/hora a cerca de 64 pg/hora, mantida desde o início do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem; e uma taxa de libertação média relativa de cerca de 4 pg/hora a cerca de 7 pg/hora, mantida desde o início do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem (por exemplo, cerca de 168 horas após a iniciação, durante um intervalo de dosagem de sete dias).
Ainda num outro enquadramento preferido, as taxas de libertação média relativas atingem-se ao longo do intervalo de dosagem, tal como se segue: uma taxa de libertação média relativa de cerca de 51 pg/hora a cerca de 86 pg/hora, mantida desde o início do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem; e uma taxa de libertação média relativa de cerca de 5 pg/hora a cerca 27 de 9 pg/hora, mantida desde o início do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem, por exemplo, cerca de 168 horas após a iniciação do intervalo de dosagem.
Na presente invenção, o modo de administração da buprenorfina é o transdérmico. A libertação transdérmica de agentes activos mede-se em termos de "taxa de libertação relativa" ou "fluxo", isto é, a taxa de penetração do agente activo através da pele de um indivíduo. 0 fluxo através da pele pode ser determinado, geralmente, a partir da seguinte equação:
dM/dt=J=P*C em que J representa o fluxo através da pele, P representa o coeficiente de permeabilidade e C representa o gradiente de concentração através da membrana, assumindo-se ser o mesmo que a concentração do dador. M representa a quantidade cumulativa de fármaco que entra na corrente sanguínea. As variáveis dM e dt representam a variação na quantidade cumulativa de fármaco que entra na corrente sanguínea e a variação no tempo, respectivamente. É bem entendido na técnica dos dispositivos de libertação transdérmica que, para manter uma taxa de fluxo desejada para um determinado período de dosagem desejado, é necessário incluir um excedente de agente activo no dispositivo de libertação transdérmica, numa quantidade que seja substancialmente maior do que a quantidade a ser libertada para 0 doente ao longo do período de tempo desej ado. Por exemplo, para manter a taxa de fluxo desej ada, durante um período de tempo de três dias, considera-se necessário incluir muito mais do que 100 % de 28 uma dose para três dias de um ingrediente activo, no dispositivo de libertação transdérmica. Esta sobre-dose é necessária para criar um gradiente de concentração, por meio do qual o agente activo migra através das camadas do dispositivo de libertação transdérmica para o sitio desejado na pele do doente. A parte restante do agente activo permanece no dispositivo de libertação transdérmica. Apenas a porção de agente activo que sai do dispositivo de libertação transdérmica, é a que se torna disponivel para absorção pela pele. A quantidade total de agente activo absorvido na corrente sanguinea do doente, é inferior à quantidade total disponivel. A quantidade da sobre-dose a ser incluida no dispositivo de libertação transdérmica está dependente deste e de outros factores conhecidos dos técnicos especialistas.
Surpreendentemente, verificou-se que é possivel tratar a dor de acordo com a presente invenção, providenciando um dispositivo de libertação transdérmica contendo uma quantidade suficiente de buprenorfina, para providenciar uma taxa de libertação relativa desejada durante até 3 dias e após uma administração (aplicação) única da forma de dosagem transdérmica, deixando a forma de dosagem na pele durante um periodo de tempo de aproximadamente 5 a 8 dias, resultando assim que o fluxo vai manter-se durante um periodo prolongado e os niveis eficazes no plasma sanguíneo e a gestão da dor, são mantidos durante um período prolongado. Preferencialmente mantém-se o fluxo desejado pelo menos cerca de 5, preferencialmente, pelo menos cerca de 8 dias após a aplicação do dispositivo de libertação transdérmica. Se se retira o dispositivo de libertação transdérmica 3 dias após a sua administração, não haverá analgesia pouco tempo após a sua remoção (o período de tempo remanescente durante o qual se providencia analgesia 29 estará dependente, por exemplo, da quantidade de fármaco num depósito da pele no sitio de aplicação do dispositivo de libertação transdérmica). Contudo, surpreendentemente, se se mantiver o dispositivo de libertação transdérmica em contacto com a pele durante um período de cerca de 5 a 8 dias, mantém-se a analgesia durante um período prolongado de contacto, mas o doente continua a experimentar analgesia. Por outras palavras, a inclusão da sobredose de buprenorfina mencionada antes, providencia a analgesia durante pelo menos cerca de um intervalo de dosagem duas vezes superior ao intervalo esperado de 3 dias.
No que respeita aos enquadramentos da presente invenção, em que a buprenorfina é libertada por via de um dispositivo de libertação transdérmica, considera-se, por exemplo, que de cerca de 68 % até cerca de 95 % da buprenorfina, está contida no dispositivo de libertação transdérmica no final do intervalo de dosagem.
No que respeita aos enquadramentos da presente invenção, em que a buprenorfina é libertada por via de um dispositivo de libertação transdérmica, considera-se que o Tmax ocorre cerca de 3 a cerca de 5 dias após a aplicação do respectivo dispositivo de libertação transdérmica.
Os dispositivos de libertação transdérmica utilizados de acordo com a presente invenção incluem, preferencialmente, uma camada de suporte feita de um material aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que é impermeável à buprenorfina. A camada subjacente serve, preferencialmente, como uma cobertura protectora do agente activo, por exemplo, da buprenorfina e pode também providenciar uma função de suporte. Exemplos de materiais apropriados para fazer esta camada de suporte, são 30 películas de polietileno de alta e baixa densidade, polipropileno, cloreto de polivinilo, poliuretano, poliésteres, tais como, poli(ftalato de etileno), folhas de metal, laminados de folhas de metal desses películas de polímeros apropriados, produtos têxteis se os componentes do reservatório não puderem penetrar no tecido devido às suas propriedades físicas e similares. Preferencialmente, os materiais usados para a camada de base são laminados dessas películas de polímeros com uma folha de metal, tal como, uma folha de alumínio. A camada de suporte pode ter qualquer espessura apropriada, que providenciará a desejada função protectora e de suporte. Uma espessura apropriada pode estar entre cerca de 10 a cerca de 200 microns. Os materiais desejáveis e as espessuras serão evidentes para os especialistas da matéria.
Os dispositivos de libertação transdérmica, utilizados de acordo com a presente invenção, contêm uma camada de matriz de polímero. Geralmente, os polímeros utilizados para formar a matriz do polímero, aceitáveis sob o ponto de vista biológico, são os que são capazes de formar paredes finas ou revestimentos finos, através dos quais os produtos farmacêuticos podem passar, a uma taxa controlada. Uma lista não limitativa de exemplos de materiais para inclusão numa matriz de polímero inclui polietileno, polipropileno, co-polímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/ acrilato de etilo, copolímeros de acetato de etilenovinilo, silicones, borracha, homo-polímeros, co-polímeros ou polímeros de bloco, sintéticos, semelhantes a borracha, ésteres poliacrílicos e os seus copolímeros, poliuretanos, poli-isobutileno, polietileno colorado, cloreto de polivinilo, copolímero de cloreto de vinilo - acetato de vinilo, polímero de polimetacrilato (hidrogel), cloreto de poli-vinilideno, poli(tereftalato de etileno), copolímero 31 de etileno - álcool de vinilo, copolímero de etileno -vinil-oxietanol, silicones incluindo copolímeros de silicone, tais como, copolímeros de polisiloxano polimetacrilato, polímeros de celulose (por exemplo, etil-celulose e ésteres de celulose), poli-carbonatos, poli-tetrafluoroetileno e as suas misturas. A presente invenção utiliza poliacrilato. São apropriados os polímeros à base de acrilato e/ou metacrilato. A camada matriz de polímero pode eventualmente incluir um agente de reticulação aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Os agentes de reticulação apropriados incluem, por exemplo, tetrapropoxi-silano.
Os dispositivos de libertação transdérmica preferidos, utilizados de acordo com os processos da presente invenção incluem uma camada adesiva para fixar a forma farmacêutica à pele do doente, durante um período de administração desejado, por exemplo, cerca de 5 a cerca de 8 dias. Se a camada adesiva da forma farmacêutica falha em providenciar adesão durante o período de tempo desejado, é possível manter o contacto entre a forma farmacêutica e a pele, por exemplo, fixando a forma farmacêutica à pele do doente com uma fita adesiva, por exemplo, uma fita cirúrgica. Não é crítico, para os fins da presente invenção, se a aderência da forma farmacêutica à pele do doente é conseguida apenas pela camada adesiva da forma farmacêutica ou em ligação com uma fonte adesiva periférica, tal como, uma fita cirúrgica, desde que a forma farmacêutica adira à pele do doente durante o período de administração necessário. 32 A camada adesiva inclui, preferencialmente, qualquer adesivo conhecido na técnica, que seja compatível sob o ponto de vista farmacêutico com a forma farmacêutica e que seja, preferencialmente, hipoalergénico, tal como, polímeros de adesivo poliacrílico, copolímeros de acrilato (por exemplo, poliacrilato) e polímeros de adesivo de poli-isobutileno. Noutros enquadramentos preferidos da presente invenção, o adesivo é um adesivo de contacto sensível à pressão, que é, preferencialmente, hipoalergénico.
Os dispositivos de libertação transdérmica utilizados de acordo com a presente invenção podem eventualmente incluir um agente de melhoria da permeação. Os agentes de melhoria da permeação são compostos que promovem a penetração e/ou a absorção da buprenorfina na corrente sanguínea do doente. Uma lista não limitativa de agentes de aumento da permeação inclui polietileno-glicóis, tensioactivos e similares.
Alternativamente, a permeação da buprenorfina pode ser melhorada pela oclusão da forma farmacêutica depois da aplicação no sítio desejado no doente, com, por exemplo, uma ligadura oclusiva. A permeação pode também ser melhorada removendo os pelos do sítio da aplicação, por exemplo, por meio de corte dos pelos, barbear dos pelos ou utilização de um agente depilatório. Outro melhorador da permeação é o calor. Pensa-se que a melhoria pelo calor pode ser induzida, entre outras coisas, utilizando uma forma de calor de radiação, tal como, uma lâmpada de infravermelhos, sobre o sítio da aplicação, depois da aplicação da forma farmacêutica transdérmica.
Um dispositivo de libertação transdérmica preferido que pode ser utilizado de acordo com a presente invenção 33 inclui uma camada de base não permeável feita, por exemplo, de poliéster; uma camada adesiva feita, por exemplo, de um poliacrilato; e uma matriz, de acordo com a reivindicação 1, contendo a buprenorfina e outros auxiliares farmacêuticos desejados, tais como, amaciadores, melhoradores da permeabilidade, agentes melhoradores da viscosidade e similares.
Certos dispositivos de libertação transdérmica incluem também um agente amaciador. Os agentes amaciadores apropriados incluem álcoois superiores, tais como, dodecanol, undecanol, octanol, ésteres de ácidos carboxilicos, em que o componente de álcool pode também ser um álcool polietoxilado, diésteres de ácidos dicarboxilicos, tais como, di-n-butiladiapato e tri-glicéridos, particularmente, triglicéridos de cadeia média dos ácidos caprilico/cáprico ou óleo de coco, que têm provado ser particularmente apropriados. Outros exemplos de amaciadores apropriados são álcoois multi-valentes, por exemplo, ácido levulinico, ácidos cocaprilicos, glicerol e 1,2-propanodiol, que também podem ser eterificados por meio de polietileno-glicóis.
Um dissolvente de buprenorfina pode também estar incluído nos dispositivos de libertação transdérmica da presente invenção. Preferencialmente, os dissolventes dissolvem a buprenorfina de forma suficiente para evitar a formação completa de sal. Uma lista não limitativa de dissolventes apropriados inclui aqueles que têm pelo menos, um grupo ácido. Particularmente apropriados são os mono-ésteres de ácidos dicarboxilicos, tais como, monometil-glutarato e monometiladipato. 34
Outros compostos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que podem ser incluídos na matriz incluem: dissolventes, por exemplo, álcoois, tais como, isopropanol; agentes de melhoria da permeação, tais como, os descritos antes; e agentes de melhoria da viscosidade, tais como, derivados da celulose, gomas naturais ou sintéticas, tal como, goma de guar e similares.
Em enquadramentos preferidos, o dispositivo de libertação transdérmica inclui uma camada protectora removível. A camada protectora removível é removida antes da aplicação e consiste em materiais utilizados para a produção da camada de base descrita antes, desde que seja possível removê-los, por exemplo, por meio de um tratamento com silicone. Outras camadas protectoras removíveis são, por exemplo, politetra-fluoroetileno, papel tratado, alofano, cloreto de polivinilo e similares. Geralmente, a camada protectora removível está em contacto com a camada adesiva e providencia um meio conveniente de manutenção da integridade da camada adesiva até ao tempo de aplicação desej ado.
Dispositivos de libertação transdérmica estão descritos na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5 240 711 (Hille, et. ai.; atribuídos a LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH & Co.). Esses dispositivos de libertação transdérmica de buprenorfina, podem ser um compósito laminado com uma camada de base impermeável contendo buprenorfina e, eventualmente, um melhorador de permeação combinado com um adesivo sensível à pressão. Uma forma farmacêutica transdérmica preferida, de acordo com a patente de invenção '711, inclui: (i) uma camada de base de poliéster, que é impermeável à buprenorfina; (ii) uma camada adesiva de poliacrilato; (iii) uma camada de 35 e (iv) uma matriz contendo separação em poliéster; buprenorfina, um dissolvente para a buprenorfina, um amaciador e um adesivo de poliacrilato. 0 dissolvente de buprenorfina pode estar ou não presente na formulação final. 0 dispositivo de libertação transdérmica aqui descrito, inclui uma camada de base que é impermeável à substância activa, uma camada reservatório de adesivo sensivel à pressão e, eventualmente, uma camada protectora removível. A camada reservatório inclui cerca de 10 a cerca de 95 % em peso de material polimérico, cerca de 0,1 a cerca de 40 % em peso de amaciador e cerca de 0,1 a cerca de 30 % em peso de buprenorfina. Um dissolvente para a base de buprenorfina ou um seu sal aceitável sob ponto de vista farmacêutico, pode ser incluído numa quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 30 % em peso.
Num enquadramento preferido, o dispositivo de libertação transdérmica prepara-se de acordo com o exemplo 1 em anexo. Neste exemplo, o dispositivo de libertação transdérmica foi preparado de acordo com a descrição do pedido de patente de invenção internacional N°. WO 96/19975 (Hille, et al.; atribuído a LTS Lohmann Therapie-Systeme GMBH). Neste dispositivo, o dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina contém substâncias auxiliares de promoção da reabsorção. A substância auxiliar da promoção da reabsorção forma uma massa sub-arrefecida. O dispositivo de libertação contém 10 % de base de buprenorfina, 10-15 % de ácido (tal como, ácido levulínico), 10 % de amaciador (tal como, oleato de oleílo); 55-70 % de poliacrilato; e 0-10 % de poli-vinilpirrolidona (PVP).
Em enquadramentos da presente invenção, em que as concentrações de buprenorfina no plasma aqui descritas são 36 atingidas por meio da utilização de um dispositivo de libertação transdérmica, preparado de acordo com a patente de invenção WO 96/19975, está contemplado, por exemplo, que a taxa de libertação nominal de buprenorfina a partir desses adesivos será, por exemplo, de cerca de 12,5 a cerca de 100 pg/hora. Em certos enquadramentos preferidos, para se atingir uma taxa de libertação nominal de 12,5 pg/hora, o total da buprenorfina incluída no adesivo transdérmico é de 5 mg, a área da superfície activa é de cerca de 6,25 cm2 e a dimensão do adesivo pode ser, por exemplo, de cerca de 19,4 cm2. Em certos enquadramentos preferidos, para se atingir uma taxa de libertação nominal de 25 pg/hora, o total da buprenorfina incluída no adesivo transdérmico é de 10 mg, a área da superfície activa é de 12,5 cm2 e a dimensão do adesivo pode ser, por exemplo, de cerca de 30,6 cm2. Em certos enquadramentos preferidos, para se atingir uma taxa de libertação nominal de 50 pg/hora, o total da buprenorfina incluída no adesivo transdérmico é de cerca de 20 mg, a área da superfície activa é de cerca de 25 cm2 e a dimensão do adesivo pode ser, por exemplo, de cerca de 51,8 cm2. Em certos enquadramentos preferidos, para se atingir uma taxa de libertação nominal de 75 pg/hora, o total da buprenorfina incluída no adesivo transdérmico é de cerca de 30 mg, a área da superfície activa é de cerca de 37,5 cm2 e a dimensão do adesivo pode ser, por exemplo, de cerca de 69,8 cm2. Em certos enquadramentos preferidos, para se atingir uma taxa de libertação nominal de 100 pg/hora, o total da buprenorfina incluída no adesivo transdérmico é de cerca de 40 mg, a área da superfície activa é de cerca de 50 cm2 e a dimensão do adesivo pode ser, por exemplo, de cerca de 87,8 cm2. O dispositivo de libertação transdérmica descrito antes tem sido desenhado de forma a aderir ao doente 37 durante apenas três dias e espera-se que liberte as doses de buprenorfina eficazes, sob o ponto de vista analgésico, durante apenas 3 dias. Em vez disso, de acordo com a presente invenção, o dispositivo de libertação transdérmica mantém-se em contacto com a pele do doente durante um periodo de tempo muito mais longo, por exemplo de cerca de 5 a cerca de 8 dias, sem qualquer alteração na formulação do próprio dispositivo transdérmico. Verificou-se, surpreendentemente, que a analgesia se mantém durante este periodo de tempo prolongado (o tempo abaixo da vida útil determinada para a formulação transdérmica).
Outros emplastros estão descritos na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5 225 199, para Hidaka et al. Esses emplastros incluem uma camada de película, incluindo uma película de poliéster de cerca de 0,5 a cerca de 4,9 pm de espessura, cerca de 8 a cerca de 85 g/mm de tensão, respectivamente, nas duas direcções que intersectam praticamente os ângulos rectos, cerca de 30 a cerca de 150 % de elongação nas duas direcções que se intersectam praticamente em ângulos rectos e uma proporção de elongação de A para B de cerca de 1,0 a cerca de 5,0, em que A e B representam os dados nas duas direcções que se intersectam nos ângulos rectos e A é maior do que B e em que a referida película de poliéster inclui cerca de 0,01 a cerca de 1,0 % em peso, com base no peso total do película de poliéster, de partículas finas de sólidos, em que a dimensão média da partícula é de cerca de 0,001 a cerca de 3,0 pm e uma camada adesiva, que é composta por um adesivo contendo fármacos absorvíveis transdérmicamente; em que a camada adesiva está laminada na referida camada de película sobre a superfície com uma espessura de cerca de 2 a cerca de 60 pm. A dimensão média da partícula não ultrapassa, 38 praticamente, mais do que 1,5 vezes a espessura da película de poliéster. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5 069 909 (Sharma et al.) descreve um compósito laminado para administração transdérmica de buprenorfina para tratar a dor. O compósito inclui uma camada anterior impermeável, que providencia uma cobertura protectora para o compósito, que pode ser feita de um polímero elastomérico, tal como, poliuretano, amida de poliéter ou um co-poliéster e pode ter uma espessura de cerca de 15-250 microns. O compósito inclui ainda uma lâmina reservatório composta por buprenorfina (de base ou HC1), numa quantidade de 1-12 % em peso e um adesivo sensível à pressão, por exemplo, poli-isobutileno ou um adesivo de silicone, tal como, um adesivo silástico ou um adesivo de acrilato e um melhorador da permeação de 2-35 % (compreendendo monolaurato de propileno-qlicol em combinação com ácido cáprico ou ácido oleico). As quantidades de buprenorfina e do melhorador de permeação são suficientes para fazer com que a buprenorfina passe através da pele a um fluxo de cerca de 1 a 100 pg/cm2/hora. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 4 806 341 (Chien et al.) descreve uma unidade de dosagem farmacêutica de uma matriz de polímero de analgésico narcótico de morfina transdérmico ou de um antagonista (incluindo a buprenorfina) , com uma camada de base que é praticamente impermeável à buprenorfina e uma camada que constitui o disco da matriz do polímero, que adere à camada de base e que tem micro-dispersa nela quantidades de uma dosagem eficaz de buprenorfina. A matriz de polímero pode ser um polímero ou um copolímero de silício, tal como, um polímero ou um copolímero de metil-silício ou um polímero 39 ou um copolímero de metilvinil-silício. A camada da matriz de polímero, preferencialmente, tem dispersa nela um agente de melhoria de permeação na pele, tal como, miristato de isopropilo, azono ou uma combinação de caprilato de etilo e álcool de caprilo. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5 026 556 (Drust et al.) descreve composições para libertação transdérmica de buprenorfina que compreendem buprenorfina num veiculo de um material dissolvente polar seleccionado no grupo que consiste em dióis C3-C4, em trióis C3-C6 e as suas misturas e um material lipídico polar seleccionado no grupo que consiste em ésteres de álcoois gordos, ésteres de ácidos gordos e as suas misturas; em que o material do dissolvente polar e o material de lípidos estão presentes numa relação, em peso, de material dissolvente : material lipidico de 60:40 a cerca de 99:1. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 4 588 580 (Gale, et al.) descreve um dispositivo que compreende um reservatório para o fármaco, que tem uma área de superfície de libertação do material, proximal da pele, no intervalo de cerca de 5-100 cm2 e contendo entre 0,1 e 50 % em peso de uma forma da buprenorfina permeável pela pele. O reservatório contém um gel aquoso que compreende até cerca de 47-95 % de etanol, 1-10 % de um agente de gelificação, 0,1-10 % de buprenorfina e meios de controlo da taxa de libertação dispostos no caminho do fluxo do fármaco para a pele que limitam o fluxo da buprenorfina do dispositivo para a pele. Os meios de controlo da taxa de libertação são mais permeáveis à buprenorfina do que ao etanol e podem ser, por exemplo, copolímeros de polietileno de baixa densidade (LDPE), copolímeros de acetato de etileno vinilo (EVA), poliésteres seláveis a quente e copolímeros de bloco de poliésteres elastoméricos, tal como HYTREL® da 40
DuPont. Este dispositivo tem de ser capaz de providenciar uma taxa de administração de cerca de 10-300 pg/hora.
Uma incidência significativamente mais elevada dos efeitos colaterais, tais como náuseas, vómitos ou sonolência, são normalmente esperados com niveis elevados no sangue dos analgésicos opióides administrados. A presente invenção, como mantém um nivel mais baixo da droga no sangue durante o período de dosagem de 7 dias, ao mesmo tempo que mantém uma gestão eficaz da dor, tem uma incidência menor de efeitos colaterais. Em comparação, verificou-se uma concentração muito mais elevada no plasma dos doentes durante o mesmo período de tempo, quando se colocou um novo dispositivo de libertação transdérmica com a mesma potência, de três em três dias e por isso é espectável um aumento dos efeitos colaterais com cada nova aplicação transdérmica de 3 dias.
Deve entender-se que, para os fins da presente invenção, os termos que se seguem têm os seguintes significados: A expressão "analgesia eficaz" define-se, para os fins da presente invenção, como uma redução satisfatória ou uma eliminação da dor, simultaneamente com um processo com um nível tolerável de efeitos colaterais, conforme determinado pelo doente humano. A expressão "gestão eficaz da dor", significa, para os fins da presente invenção, a avaliação objectiva de uma resposta do doente humano (dor experimentada versus efeitos colaterais) ao tratamento com analgésicos, feita por um médico, assim como, uma avaliação subjectiva do tratamento terapêutico pelo doente que sofre esse tratamento. Um 41 especialista na matéria entenderá que analgesia eficaz vai variar de acordo com muitos factores, incluindo as variações individuais dos doentes. 0 termo "média", em conjunto com as expressões "concentração no plasma", "taxa de libertação", "concentração máxima no plasma" e "concentração minima no plasma", significa que engloba múltiplas doses de um doente individual, assim como, de um grupo de doentes (cada uma delas dizendo respeito a uma dose única ou a condições de estado estacionário).
No que respeita aos enquadramentos da presente invenção em que o medicamento de buprenorfina está num dispositivo de libertação transdérmica, a remoção do dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina da pele de um doente e a subsequente aplicação do mesmo ou de um dispositivo de libertação transdérmica diferente, antes do nivel de concentração de buprenorfina no plasma cair abaixo de uma concentração minima eficaz para qualquer doente em particular, para os fins da presente invenção, está contemplada no âmbito das reivindicações em anexo. Por exemplo, considera-se que um dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina pode ser removido pelo doente quando toma banho, etc., durante desde alguns minutos até algumas horas. Na verdade, já se demonstrou aqui que, uma vez atingida uma concentração eficaz de buprenorfina no plasma, conseguida transdermicamente, mesmo após a remoção do dispositivo de libertação transdérmica, os níveis de analgesia eficaz de buprenorfina no plasma permanecem no doente durante, por exemplo, 24 horas. Põe-se a hipótese de que há um reservatório na pele que ocorre durante a utilização dos dispositivos de libertação transdérmica de buprenorfina, incluindo os demonstrados nos exemplos. Nos 42 casos em que se volta a aplicar o dispositivo de libertação transdérmica antes de se completar o esvaziamento do reservatório na pele, é preferível que o dispositivo de libertação transdérmica seja novamente aplicado no mesmo local da pele do doente de modo a encher o reservatório da pele (ou "depósito"). As curvas de concentração no plasma obtidas durante, por exemplo, uma dosaqem durante 7 dias, podem ser explicadas por uma pequena quantidade de buprenorfina estar ainda a ser libertada do dispositivo de libertação transdérmica no 4o dia dos 7 dias após a aplicação inicial do dispositivo na pele do doente (que vai reencher o depósito na pele), simultaneamente com uma libertação continuada de buprenorfina a partir do depósito na pele. 0 balanço entra a libertação continuada do dispositivo e a libertação continuada do depósito na pele, determinará (entre outras coisas, tais como, a distribuição) a concentração no plasma verificada em qualquer indivíduo em particular. Isto também explica por que é que as concentrações de buprenorfina no plasma não caem precipitadamente no 4o dia até, por exemplo, ao 7o dia, tal como acontece quando o dispositivo é removido do contacto com a pele do doente. A hipótese do depósito na pele aqui estabelecida também explicaria a razão pela qual a curva de eliminação que se segue à remoção do adesivo é prolongada comparada com aquilo que um especialista na matéria esperaria do fármaco de buprenorfina se esse fármaco tivesse sido administrado intravenosamente. A hipótese do depósito na pele é preferível para fins de apenas explicação e não significa que constitui um limite às reivindicações em quaisquer circunstâncias. A expressão "dor de rotura" significa uma dor que o doente experimenta apesar do facto de esse doente estar a 43 receber quantidades geralmente eficazes de, por exemplo, um analgésico opióide, tal como, a buprenorfina. 0 termo "resgate", refere-se a uma dose de um analgésico que é administrada a um doente que experimenta uma dor de rotura. A expressão farmacocinética de "primeira ordem" é definida como as concentrações no plasma que aumentam durante um periodo de tempo especificado. A libertação do fármaco, a partir de matrizes de suspensões, de acordo com uma cinética de primeira ordem, pode ser definida como se segue:
Quantidade libertada por unidade de área Q = ^(2-C0-C,)-C,-t (cinética de primeira ordem)
D eff = coeficiente aparente de difusão Mfi=2C„^Dj π C0 = concentração inicial do fármaco no dispositivo de libertação transdérmica
Cs = concentração de saturação t = tempo
Pressupostos: pele perfeita; difusão do fármaco dissolvido a uma taxa controlada; por isso Q « const yft 44 A libertação do fármaco das matrizes das soluções de acordo com uma cinética de primeira ordem pode ser definida como se segue:
Quantidade libertada por unidade de área
(cinética de primeira ordem)
Pressupostos: pele perfeita; difusão do fármaco dissolvido a uma taxa controlada; Mt < 0,4M0, por isso Q « const 4t A expressão farmacocinética de "ordem zero" contempla uma quantidade de fármaco libertada de uma formulação de buprenorfina, que mantém as concentrações no plasma praticamente a um nivel relativamente constante. Para os fins da presente invenção, uma concentração no plasma relativamente constante define-se como uma concentração que não diminui mais do que cerca de 30 % ao longo de um periodo de tempo de 48 horas. A libertação do fármaco dos dispositivos controlados por uma membrana pode ser definida como se segue:
Quantidade libertada por unidade de área Q = const (cinética de ordem zero) A expressão "taxa média de libertação relativa", é determinada a partir da quantidade de fármaco libertada por unidade de tempo do dispositivo de libertação transdérmica através da pele para a corrente sanguínea de um ser humano. A taxa média de libertação relativa pode ser expressa, por exemplo, como pg de fármaco/cm2/h. Por exemplo, um dispositivo de libertação transdérmica que liberte 1,2 mg 45 de buprenorfina, durante um período de tempo de 72 horas, é considerado como tendo uma taxa de libertação relativa de 16,67 pg/h. Para os fins da presente invenção, entende-se que as taxas de libertação relativas podem variar entre quaisquer momentos em particular dentro de um intervalo de dosagem particular e o termo, por isso, reflecte apenas a taxa de libertação global durante o intervalo de dosagem particular. Para os fins da presente invenção, a taxa de libertação relativa deve ser considerada como um sinónimo do termo "velocidade de fluxo". A expressão "libertação sustentada" define-se, para os fins da presente invenção, como a libertação do fármaco (analgésico opióide) da formulação transdérmica, a uma taxa tal que as concentrações (níveis) no sangue (por exemplo, no plasma) mantêm-se dentro do intervalo terapêutico (acima da concentração mínima analgésica eficaz ou "CMAE") mas abaixo dos níveis tóxicos durante um período de tempo de cerca de 3 dias ou mais. A expressão "estado estacionário" significa que a curva de concentração no plasma do sangue para um dado fármaco tem sido praticamente repetida de dose para dose. A expressão "concentração analgésica mínima eficaz" define-se, para os fins da presente invenção, como o nível mínimo eficaz do fármaco, sob o ponto de vista terapêutico, no plasma sanguíneo, ao qual pelo menos se consegue algum alívio da dor num dado doente. Deve ser entendido pelos especialistas nas técnicas médicas, que a medição da dor é altamente subjectiva e podem ocorrer muitas variações individuais entre os doentes. 46
Para os fins da presente invenção, a expressão "buprenorfina", deve incluir a base de buprenorfina, os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, os seus estereoisómeros, os seus éteres e ésteres e as suas misturas. 0 termo "excedente" significa, para os fins da presente invenção, a quantidade de buprenorfina contida num dispositivo de libertação transdérmica, que não é libertada para o doente. A quantidade excedente é necessária para criar um gradiente de concentração por meio do qual o agente activo (por exemplo, a buprenorfina) migra através das camadas da forma de dosagem transdérmica para o sitio desejado na pele de um doente.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Os desenhos que se seguem são ilustrativos dos enquadramentos da presente invenção e não significam nenhum limite ao âmbito da presente invenção, tal como está explicada pelas reivindicações. A figura 1 é uma representação gráfica da concentração média no plasma (pg/mL) versus o tempo (dias), para o exemplo 1; A figura 2 é uma representação gráfica das variáveis farmacodinâmicas versus o tempo (dias), para o exemplo 1; A figura 3 é uma representação gráfica da concentração no plasma (pg/mL) ao longo do tempo (horas), para o exemplo comparativo A; A figura 4 é uma representação gráfica da concentração no plasma (pg/mL) ao longo do tempo (horas), para o 47 exemplo comparativo B (concentrações intravenosas divididas por 100); A figura 5 é uma representação gráfica da concentração no plasma (pg/mL) ao longo do tempo (horas), para o exemplo comparativo C; A figura 6 é uma representação gráfica das variáveis farmacodinâmicas versus o tempo (horas) para o exemplo comparativo A; A figura 7 é uma representação gráfica das variáveis farmacodinâmicas versus o tempo (horas), para o exemplo comparativo B; A figura 8 é uma representação gráfica das variáveis farmacodinâmicas versus o tempo (horas), para o exemplo comparativo C; A figura 9 é uma representação gráfica da concentração no plasma (pg/mL) ao longo do tempo (horas), para o exemplo comparativo D; A figura 10 é uma representação gráfica da concentração no plasma (pg/mL) ao longo do tempo (horas), para o exemplo comparativo E; A figura 11 é uma representação gráfica da concentração no plasma (pg/mL) ao longo do tempo (horas), para o exemplo comparativo F; A figura 12 é uma representação gráfica das variáveis farmacodinâmicas versus o tempo (horas), para o exemplo comparativo D; A figura 13 é uma representação gráfica das variáveis farmacodinâmicas versus o tempo (horas) para o exemplo comparativo E; e A figura 14 é uma representação gráfica das variáveis farmacodinâmicas versus o tempo (horas), para o exemplo comparativo F. 48
DESCRIÇÃO DETALHADA DOS ENQUADRAMENTOS PREFERIDOS
Os exemplos que se seguem ilustram vários aspectos da presente invenção. Não foram elaborados para, de nenhuma maneira, limitarem as reivindicações. EXEMPLO 1
Realizou-se um estudo de farmacocinética/fármaco-dinâmica, durante sete dias, em 24 seres humanos saudáveis. Os indivíduos constituíram um grupo de aproximadamente um número igual de homens e mulheres. Neste estudo, administrou-se a buprenorfina por via de um adesivo transdérmico que está descrito na patente de invenção WO 96/19975.
Prepara-se o adesivo transdérmico de acordo com a descrição da patente WO 96/19975, para o exemplo 1, tal como se segue:
Homogeneiza-se 1,139 g de uma solução de poliacrilato a 47,83 % em peso com copolímeros auto-reticuláveis de acrilato contendo 2-etil-hexilacrilatos, acetatos de vinilo, ácido acrílico (dissolvendo agente: acetato de etilo: heptano : isopropanol : toluol : acetonato de acetilo numa proporção de 37:26:26:4:1), 100 g de ácido levulínico, 150 g de oleato de oleílo, 100 g de polivinilpirrolidona, 150 g de etanol, 200 g de acetato de etilo e 100 g de base de buprenorfina. Agita-se a mistura durante cerca de 2 horas e depois examinou-se visualmente para determinar se todas as substâncias sólidas tinham sido dissolvidas. Tem de se controlar a perda por evaporação pelo processo de se voltar a pesar e repor o dissolvente com a ajuda de acetato de etilo, 49 se necessário. Depois, põe-se a mistura numa folha de poliéster transparente com 420 mm de largura, dado que o peso da superfície da camada seca da pasta é de 80 g por m2. A folha de poliéster que pode ser novamente dissolvida com o tratamento com silicone serve como camada protectora. Elimina-se o dissolvente por secagem com ar aquecido, que se fez passar sobre uma camada húmida. Com este tratamento de aquecimento, não só os dissolventes se evaporam mas também o ácido levulinico se funde. Depois, cobre-se a película de selagem com uma folha de poliéster 15 μ ab. Corta-se uma superfície de cerca de 16 cm2 com a ajuda de uma ferramenta de corte apropriada e retiram-se os fragmentos que tenham ficado entre os dispositivos individuais. A formulação utilizada para o exemplo 1 é praticamente a mesma que a descrita no exemplo 3 da patente WO 96/19975, que é preparada de acordo com o exemplo 1 e é aqui estabelecida como incluindo buprenorfina a 10 %, ácido levulinico a 10 % , polivinilpirrolidona a 10 o o t oleato de oleílo a 10 % e poliacrilato a 60 %.
Para se conseguir uma taxa de libertação nominal de 25 pg/hora, esperada para a formulação do exemplo 1, a quantidade total de buprenorfina incluída no adesivo transdérmico é de cerca de 10 mg, a área da superfície activa é de cerca de 12,5 cm2 e a dimensão do adesivo pode ser, por exemplo, de cerca de 30,6 cm2. O regime de dosagem foi de um (1) um adesivo contendo 10 mg de base de buprenorfina/reservatório do adesivo, aplicado à pele do indivíduo e mantido em contacto com a pele durante o período de tempo de 7 (sete) dias. 50 0 adesivo com a medicação a ser ensaiada foi colocado na linha média da axila direita, ao nivel do 5o espaço intercostal, aproximadamente, às 8 horas do dia 1. Para a aplicação do adesivo, lavou-se a pele com água tépida com sabão, depois lavou-se com água limpa e depois deixou-se secar ao ar. Não se esfregou a pele enquanto se lavava. 0 sitio de aplicação não tinha praticamente pêlos. Os pêlos não foram tirados nem barbeados. Retiraram-se os adesivos aproximadamente às 8 horas do 8 o dia. No seguimento da remoção do adesivo, não se lavou o sitio do adesivo nem se esfregou até à última recolha de sangue ao longo do período de tratamento. Cada adesivo foi colocado desdobrado sobre o revestimento de libertação e a unidade de revestimento de libertação/adesivo foi colocada por trás numa bolsa correcta, que foi então enviada para um laboratório bioanalítico para o ensaio da buprenorfina residual. A recolha de sangue (10 mL em cada momento) começou no dia 1 e continuou depois nos seguintes tempos: 1 hora (pré-dose) e depois a intervalos regulares durante o intervalo de dosagem de 7 dias.
As observações da pele no sítio do adesivo foram realizadas por investigadores/pessoal que pontuaram a qualidade da pele no sítio do reservatório actual da medicação do indivíduo na hora 0 (antes da colocação do adesivo) e 30 minutos após a remoção do adesivo. A escala de classificação foi a seguinte:
Eritema: 0 = sem vermelhidão visível; 1 = vermelhidão muito ligeira (apenas perceptível); 2 = vermelhidão ligeira mas bem definida; 3 = vermelhidão moderadamente intensa; 4 = eritema grave (descoloração vermelha escura da pele). 51
Edema: Ο = sem reacções visíveis; 1 = edema muito ligeiro (apenas perceptível); 2 = edema ligeiro (os cantos da área estão bem definidos devido a um aumento de volume que se nota) ; 3 = edema moderado (até a 1 mm de aumento de volume no diâmetro) ; 4 = edema grave (mais do que 1 mm de aumento de volume no diâmetro, saliências nas bordas do adesivo).
Estimaram-se os parâmetros farmacocinéticos que se seguem: ASC(0-máx) (pg.hora/mL) - a área sob a curva desde o momento zero até ao momento da última concentração não zero de buprenorfina no plasma, calculada pelo método linear trapezoidal; Cmax (pg/mL) - concentração máxima de buprenorfina observada no plasma ao longo do intervalo de dosagem; se Cmax ocorre em mais do que um momento, Tmax define-se como o valor do tempo para a primeira CmaX; residual = buprenorfina remanescente nos adesivos utilizados (mg/adesivo). A seguir, no quadro 1, faz-se um resumo das concentrações de buprenorfina no plasma (dados em picogramas por mililitro ou pg/mL): QUADRO 1 HORAS1 MÉDIA2 DESVIO PADRÃO3 CV em %4 6 1,76 6, 20 352,77 12 18,47 26, 00 140,78 18 39,45 36, 16 91,67 24 58,94 4 4,66 75,76 30 67,69 48,78 72,06 36 82,44 53, 02 64,32 42 107,61 65, 43 60,81 48 104,69 60, 69 57,97 54 105,81 66, 68 63,02 60 112,93 63, 02 55,81 52 66 129,25 64,37 49,80 72 130,55 64,16 49,14 78 122,83 54, 97 44,75 84 129,03 51,50 39,92 90 139,50 68,26 48,93 96 146,70 62,76 42,78 102 130,19 57,68 44,31 108 135,49 67,72 49,98 114 150,24 71, 69 47,72 120 136,22 63, 62 46,70 126 130,25 57,77 44,35 132 124,78 52,82 42,34 138 138,55 58,34 42,11 144 115,23 48,30 41,92 150 116,30 49, 04 42,16 156 120,07 50,88 42,38 162 117,66 52,71 44,80 168 102,00 49, 92 48,94 horas após a administração da dose (por exemplo, aplicação do adesivo) 2concentração média no plasma sanguíneo para os 24 indivíduos do ensaio (pg/mL) 3desvio padrão das concentrações médias no plasma sanguíneo 4coeficiente de variação (%)
As concentrações médias no plasma estão ainda descritas na figura 1 (concentração pg/mL versus o tempo (dias)). É evidente, dos resultados farmacocinéticos obtidos no que respeita ao exemplo 1, que as concentrações médias no plasma sanguíneo sobem rapidamente e atingem um pico ao fim de um tempo de 3 dias, durante o intervalo de dosagem (por exemplo, cerca de 72 horas após a aplicação do adesivo) e depois, surpreendentemente, permanecem relativamente estáveis ao longo da parte restante do 53 intervalo de dosagem (por exemplo, no momento próximo dos 7 dias, 168 horas após o inicio do intervalo de dosagem) . Além disso é evidente, a partir das concentrações de buprenorfina no plasma, que a cinética de primeira ordem estava presente durante as primeiras 72 horas do intervalo de dosagem e que a cinética de praticamente ordem zero estava presente depois. A seguir, no quadro 2, apresenta-se um resumo dos parâmetros farmacocinéticos obtidos no exemplo 1: QUADRO 2 MÉDIA DESVIO PADRÃO MÉDIA GEOMÉTRICA CV em % ASC (0-168 horas) 17 740, 68 7 503,50 16 263,88 42,30 Cmax (pg/mL) 184,80 68,84 171,78 37,25 Tmax (horas) 110,50 26,48 23, 96
Avaliaram-se os parâmetros farmacodinâmicos que se seguem 5 minutos antes de cada recolha de sangue, pedindo a cada doente que respondesse a várias questões colocando uma marca vertical no sitio apropriado numa escala análoga visual de 100 mm ("EAV") ancorada numa extremidade por "de todo" e na outra extremidade por "muitíssimo". A primeira questão colocada aos indivíduos foi a seguinte "sente qualquer efeito do fármaco?", depois o doente marcou a sua resposta a esta questão na EAV, obtendo-se as respostas através da EAV sobre se os indivíduos tinham experimentado (i) náusea, (ii) enjôo e (iii) sonolência. Os resultados estão indicados no quadro 3. Resumiram-se todos os parâmetros farmacodinâmicos e estabeleceu-se uma tabela. Depois, utilizou-se um efeito misto (linear ou não linear) para construir o modelo das relações farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Os resultados que dizem respeito aos parâmetros farmacodinâmicos (EAV) estão indicados na figura 2 . 54 QUADRO 3 RESUMO DA GRAVIDADE PARA OS EVENTOS ADVERSOS MAIS VULGARMENTE RELATADOS (> 10 % DOS INDIVÍDUOS) (RELATIVAMENTE AO TRATAMENTO) (N=2 4) MÉDIO MODERADO SEVERO TOTAL N (%) N (%) N (%) N (%) OBSTIPAÇÃO 3 12,5 0 0,0 0 0,0 3 12,5 ENJOO 8 33,3 0 0,0 0 0,0 8 33,3 DOR DE CABEÇA 7 29, 2 0 0,0 0 0,0 7 29, 2 NÁUSEA 6 25, 0 0 0,0 0 0,0 6 25, 0 VERMELHIDÃO 20 83,3 0 0,0 0 0,0 20 83,3 SONOLÊNCIA 11 45, 8 0 0,0 0 0,0 11 45, 8 VÓMITOS 2 8,3 1 4,2 0 0,0 3 12,5
Como se pode ver dos resultados estabelecidos no quadro 3, houve apenas um incidente de um evento adverso, moderado e não houve incidentes de eventos adversos, graves relatados pelos indivíduos em teste durante o intervalo de aplicação. Além disso, voltando à figura 2, pode-se ver que o nível de enjôo, náusea e sonolência diminuiu significativamente após o 3o dia do intervalo de dosagem. Outros efeitos colaterais, tais como, dores de cabeça, vómitos e obstipação tiveram também uma ocorrência baixa. 0 quadro 4 dá um resumo da quantidade de fármaco que foi medida como a quantidade remanescente nos adesivos que foram retirados dos indivíduos após 7 dias. 55 QUADRO 4 QUANTIDADE DEIXADA NO ADESIVO (mg) MÉDIA 8,59 DP 0,11 % LIBERTADA (ENSAIO) MÉDIA 14,02 DP 1,08
EXEMPLOS COMPARATIVOS A-C
Realizou-se um estudo cruzado de 3 (três) tratamentos, aleatório, em voluntários normais. Os tratamentos consistiram no exemplo comparativo A (uma única aplicação de um dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina); exemplo comparativo B (uma única dose de buprenorfina administrada intravenosamente) e o exemplo comparativo C (3 aplicações sequenciais, de 3 em 3 dias, de dispositivos de libertação transdérmica de buprenorfina, utilizados no exemplo comparativo A). Realizou-se um período de lavagem 10°-14° dias entre o dia da primeira dosagem (aplicação) de cada tratamento. Para o dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina, a lavagem iniciou-se quando se retirou o terceiro adesivo sequencial. Este estudo não foi cego sob o ponto de vista analítico, devido a considerações de química analítica e a diferentes tempos de amostragem. 0 dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina (adesivo) utilizado nos exemplos comparativos A e C continham 20 mg de base de buprenorfina e foram preparados de acordo com o exemplo 1. Considera-se que o adesivo de buprenorfina dos exemplos comparativos A e C dariam aproximadamente uma dose dupla e aproximadamente uma taxa de libertação relativa dupla, quando comparados com os 56 adesivos de buprenorfina do exemplo 1. Para os exemplos comparativos A e C, considerou-se que seriam libertados aproximadamente 1,2 mg de buprenorfina do adesivo por dia, o que é equivalente a uma dose intravenosa de 0,3 mg de 6 em 6 horas. A injecção intravenosa de buprenorfina de referência (exemplo comparativo B) , foi de 0,3 mg (Temgesic®) , injectável, 0,3 mg/mL, [1 mL/frasco]) .
No exemplo comparativo A, o dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina (dose única) aderiu a uma área relativamente sem pêlos, da parte direita do tórax do individuo, ao nivel do quinto espaço intercostal, na linha axilar média, aproximadamente às 8 horas da manhã do dia 1 e foi retirado aproximadamente às 8 horas da manhã do dia 4. Para o exemplo comparativo A (dose única de um dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina) , a recolha de sangue foi realizada como se segue: dia 1: 0, (adesão do dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina) 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, e 16 horas; dia 2: 0, 6, 12 horas; dia 3: 0, 12 horas; dia 4: 0 (antes da remoção), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 6, 12 horas após a remoção; dia 5: 0, 12 horas; dia 6: 0, 12 horas; dia 7: 0 horas.
No que respeita ao exemplo comparativo B, infundiu-se uma injecção intravenosa (IV) de buprenorfina, de 0,3 mg, durante 2 minutos, aproximadamente, às 8 horas da manhã do dia 1, através de uma cânula embebida na veia anticubital direita. Realizou-se a amostragem do sangue dos indivíduos com 0,3 mg de buprenorfina intravenosa, como se segue: dia 1: 0, 1, 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45 minutos e 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 12, 24 horas; a recolha da amostra de sangue arterial (artéria radial esquerda), durante as primeiras 4 horas; recolha de amostras de sangue venoso, 57 durante 2 horas após a dose até 24 horas após a dose. Depois, a recolha de sangue arterial e venoso ocorreu simultaneamente 2, 3 e 4 horas após a dose.
No que respeita ao exemplo comparativo C, o dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina (3 aplicações sequenciais), aderiu a uma área relativamente sem pêlos da parte direita do tórax de um indivíduo, ao nivel do quinto espaço intercostal, na zona da linha média axilar, aproximadamente, às 8 da manhã do dia 1 e foi retirado, aproximadamente, às 8 da manhã do dia 4. Colocou-se o segundo dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina ao lado do primeiro adesivo, com uma taxa de libertação de 50 pg/hora, depois de o primeiro adesivo ter sido removido no 4 o dia, aproximadamente, às 8 horas da manhã e retirou-se no 7o dia, aproximadamente, às 8 horas da manhã. Colocou-se o terceiro dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina a uma taxa de 50 pg/hora, ao lado do segundo adesivo, mas não no mesmo lugar que o primeiro adesivo, depois do segundo adesivo ter sido removido no 7o dia, aproximadamente, às 8 horas da manhã e retirou-se no 10° dia, aproximadamente, às 8 horas da manhã. As amostras de sangue para o exemplo comparativo C, das aplicações do dispositivo 3 de libertação sequencial transdérmica de buprenorfina, obtiveram-se como se segue: dia 1: 0, (adesão do dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina), 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 16 horas; dia 2: 0, 6, 12 horas; dia 3: 0, 12 horas; dia 4: 0 (antes da remoção) e 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 horas (após a segunda adesão do dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina); dia 5: 0, 6, 12 horas; dia 6: 0, 12 horas; dia 7: 0 (antes da remoção) e 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 horas (após a terceira adesão do dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina); dia 8: 0, 6, 12 horas; dia 58 9: Ο, 12 horas; dia 10: 0 (antes da remoção do dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina) e 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 6, 12 horas (após a remoção); o período de lavagem começou depois da remoção do adesivo no 10° dia; dia 11: 0, 12 horas; dia 12: 0, 12 horas; e dia 13: 0 horas.
As variáveis farmacocinéticas determinadas para os exemplos comparativos A-C foram as seguintes: ASC(o-inf) : pg-h/mL - Área sob a curva, conforme calculado pelo processo linear trapezoidal, até ao último valor observado; ASCinf: pg-h/mL - Área sob a curva, conforme calculada pelo processo linear trapezoidal;
Cmax· pg/mL - Concentração máxima de buprenorf ina medida no plasma, durante o tempo especificado no intervalo;
Tmax: horas - Tempo da concentração máxima de buprenorfina medida no plasma; quando ocorre o valor máximo em mais do que um ponto, Tmax define-se como o primeiro ponto com este valor; T (i/2) eim· O semi-período de vida no plasma de eliminação de buprenorfina, definido como In2/Keim, em que Keim é a constante de eliminação aparente de primeira ordem. A constante da taxa de eliminação foi obtida a partir do declive da porção terminal da curva de concentração no plasma em função do tempo determinada por técnicas de análise de regressão; 1 (i/2) abs · O semi-período de absorção da eliminação da buprenorfina transdérmica, definido como In2/Kabs, em que Kabs é a constante aparente de absorção de primeira ordem. A taxa de absorção foi calculada apenas para a buprenorfina transdérmica; 59
Cl: mL/min ou L/h - A depuração total caracteriza a depuração do volume hipotético de fármaco no plasma por unidade de tempo;
Vd: L ou L/kg - Volumes hipotéticos em que o fármaco se distribui no corpo; e
Taxa de absorção: pg/hora - Taxa à qual a buprenorfina entra na circulação sistémica.
Analisaram-se os dados da concentração no plasma utilizando técnicas compartimentais e não compartimentais padrão para derivar os parâmetros farmacocinéticos. Além disso, utilizaram-se vários processos exploratórios incluindo o ajustamento dos dados intravenosos aos modelos farmacocinéticos para determinar qual o modelo que melhor descreve os dados e a análise de desconvolução para determinar a taxa de absorção. Outros parâmetros, tais como, a clearance, os volumes de distribuição, a taxa de absorção, a quantidade absorvida e a biodisponibilidade, foram determinados quer por análise compartimentai ou não compartimentai padrão ou por processos exploratórios.
Os dados intravenosos foram também utilizados, utilizando técnicas de modulação compartimentai.
No quadro 5 a seguir faz-se um resumo das concentrações de buprenorfina no plasma, para o exemplo comparativo A: QUADRO 5 - Exemplo comparativo A HORA CONC. MÉDIA NO PLASMA (pg/mL) DESVIO PADRÃO CV em % 2 2,04 5, 87 287,10 3 7, 96 16,28 204,47 4 14,84 18, 63 125,51 60 QUADRO 5 - Exemplo comparativo A 6 23,49 25, 81 109,85 8 42,34 37, 91 89, 52 10 72,03 71,36 99, 07 12 85, 96 68, 69 79, 90 16 133,89 103,43 77,25 24 175,58 120,17 68,44 30 169,15 108,65 64,23 36 200,16 134,45 67,17 48 251,10 156,66 62,39 60 250,11 125,01 49, 98 72 286,50 131,58 45, 92 78 168,73 61,26 36, 30 84 114,68 52,72 45, 97 96 90,75 39, 12 43, 11 108 56, 82 25, 66 45, 17 120 44,85 23, 80 53,06 132 30,40 21,87 71, 95 144 29, 14 20,27 69, 58 A seguir, no quadro 6, dá-se um resumo das concentrações de buprenorfina no plasma (pg/mL) para o exemplo comparativo C, para cada momento da amostragem: QUADRO 6 - Exemplo Comparativo C HORA CONC. MÉDIA NO PLASMA (pg/mL) DESVIO PADRÃO CV em % 2 0,54 2, 63 489,90 3 5, 70 13,18 231,23 4 10,33 14, 64 141,71 6 28,84 31,19 108,13 8 54, 62 65, 83 120,52 10 78, 92 81,23 102,93 61 QUADRO 6 - Exemplo Comparativo C HORA CONC. MÉDIA NO PLASMA (pg/mL) DESVIO PADRÃO CV em % 12 95, 14 75,70 79, 57 16 162,26 114,80 70,75 24 218,57 153,58 70,27 30 206,10 141,70 68,75 36 205,08 110,76 54,01 48 265,04 123,66 4 6,66 60 256,18 133,48 52,11 72 306,02 152,77 49, 92 74 278,22 135,14 48,57 75 245,91 112,66 45, 82 76 237,01 83,41 35,19 78 213,54 94,42 44,22 80 215,45 103,75 48,15 82 216,00 107,68 49, 85 84 210,52 107,67 51,14 88 219,77 110,46 50,26 96 269, 91 134,61 49, 87 102 205,54 102,03 49, 64 108 225,11 87, 97 39, 08 120 310,27 153,57 49, 50 132 300,34 157,05 52,29 144 305,99 159,75 52,21 146 301,39 141,37 46, 91 147 289,96 132,91 45, 84 148 287,68 151,93 52,81 150 260,04 130,19 50,07 152 236,61 119,77 50, 62 154 284,15 158,84 55, 90 156 271,83 145,11 53,38 160 303,46 182,37 60,10 62 QUADRO 6 - Exemplo Comparativo C HORA CONC. MÉDIA NO PLASMA (pg/mL) DESVIO PADRÃO CV em % 168 340,71 209,87 61, 60 174 302,22 179, 74 59, 47 180 322,67 183,63 56, 91 192 395,95 220,27 55, 63 204 344,83 201,90 58,55 216 415,33 229, 92 55, 36 216, 25 388,64 186,67 48,03 216,50 390,97 208,34 53,29 216,75 392,63 188,89 48,11 217 399,51 197,86 49, 53 218 312,65 173,12 55, 37 219 295, 17 148,13 50,18 222 201,37 85,54 42,48 228 173,89 75, 96 43, 68 240 119,13 48, 99 41,13 252 84,21 49, 61 58, 91 264 72,33 37,86 52,42 276 50,18 25, 83 51,47 288 43,06 26, 61 61,79
No quadro 7 dá-se um resumo das concentrações médias de buprenorfina no plasma (pg/mL) em cada momento da recolha da amostra, para o exemplo comparativo B (dose única de 0,3 mg de buprenorfina por via intravenosa): QUADRO 7 - Exemplo Comparativo B HORA CONC. MÉDIA NO PLASMA (pg/mL) DESVIO PADRÃO CV em % 0,02 14.812,04 11.319,10 76, 42 0,03 31.052,04 16.156,81 52,03 63 0,05 24.547,00 16.461,86 67,06 0,08 6.418,80 1.976, 26 30,79 0,17 3.360,76 2.457,58 73, 13 0,25 1.747,96 465,81 26, 65 0,33 1.210,08 219,28 18, 12 0,42 1.050,00 242,10 23,06 0,50 931,52 207,25 22,25 0,75 692,92 175,29 25,30 1,00 584,40 148,93 25,48 1,50 457,44 131,44 28,73 2,00 335,12 79, 36 23, 68 3, 00 238,80 63, 03 26,39 4,00 170,87 49, 84 29, 17
No quadro 8 a seguir dá-se um resumo da concentração média máxima (Cmax) para os exemplos comparativos A-C medidos em pg/mL: QUADRO 8 - Valores de Cmax para os Ex. Comparativos A-C Ex. Comparativo A Ex. Comparativo C MÉDIA 318,20 477,33 DESVIO PADRÃO 151,24 216,92 MÉDIA GEOMÉTRICA 291,13 435,50 CV em % 47,53 45,44 Cmax (pg/mL) - Exemplo Comparativo B MÉDIA 38.635,56 DESVIO PADRÃO 14.499, 55 MÉDIA GEOMÉTRICA 35.251,92 CV em % 37,53
No quadro 9 que se segue dá-se um resumo dos valores médios de Tmax obtidos para os exemplos comparativos A-C: 64 QUADRO 9 Tmax antes de remover o adesivo Ex. comparativo A Ex. comparativo C MÉDIA 61, 92 (total de 72 h) 168,39 (total de 260 h) DESVIO PADRÃO 13,27 42, 68 CV em % 21,43 25,35 Tmax (horas) Exemplo Comparativo B MÉDIA 0,04 DESVIO PADRÃO 0,01 CV em % 26,26 0 quadro 10 dá um resumo da área sob a curva (ASC) (0 — t) para os exemplos comparativos A-C: QUADRO 10 Ex. Comparativo A Ex. Comparativo C Ex. Comparativo B Média 18.829, 13 65.217,25 3.699,91 Desvio Padrão 9.136,12 31.124,37 526, 64 Média Geométrica 16.760,39 57.794,90 3.666,65 CV em % 48,52 47,72 14,23
Determinou-se a farmacodinâmica por via das observações do "efeito do fármaco" por EAV. Perguntou-se ao indivíduo "sente algum efeito do fármaco?". O indivíduo classificou então o item colocando uma marca vertical ao longo da escala análoga visual de 100 mm (EAV) em que numa extremidade estava "de todo" e na outra extremidade estava "muitíssimo". A questão "efeito do fármaco" foi avaliada imediatamente antes de cada recolha de amostra de sangue durante o estudo. Os efeitos adversos que se seguem foram 65 provocados imediatamente antes da recolha das amostras de sangue utilizando a EAV: náusea; enjôo; e sonolência. As amostras de sangue assimétricas foram utilizadas neste estudo devido ao número dos tempos de recolha das amostras.
Os resultados farmacocinéticos (concentração em pg/mL versus horas) para os exemplos comparativos A-C estão descritos nas figuras 3-5, respectivamente. A figura 4 descreve a concentração no plasma obtida, dividida por 100. Os resultados farmacodinâmicos (variáveis de SD (EAV)) para os exemplos comparativos C, B, A, estão descritos nas figuras 6, 7, 8, respectivamente.
No que respeita à figura 5, assumindo que a concentração de buprenorfina no plasma, de 100 pg/mL, é uma concentração eficaz mínima, a curva é demonstrativa do efeito de depósito na pele aqui descrito. Examinando a extremidade da curva, do ponto de vista do tempo em que se retira o dispositivo de libertação transdérmica da pele do doente, verifica-se que os níveis de buprenorfina no plasma de 100 pg/mL ou superiores, são mantidos durante aproximadamente mais 24 horas (isto é, de 216 horas a 240 horas). De acordo com isto, pode-se inferir que há analgesia durante mais 24 horas após a remoção do dispositivo da pele do doente. Obviamente que há uma concentração de buprenorfina no plasma que existe durante esse período de tempo que um especialista na matéria associará à analgesia. Além disso, dada a ligação do receptor, das propriedades deste fármaco e o facto de ter sido relatado que o semi-período de vida clínico deste fármaco pode ser de vários dias, é possível que a analgesia possa ser mantida durante um tempo mais prolongado do que 7 dias (por exemplo, cerca de 10 dias), assumindo que o 66 dispositivo é retirado da pele 7 dias após a aplicação inicial.
EXEMPLOS COMPARATIVOS D-F A bioequivalência entre um dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina, de acordo com o exemplo 1, é comparada com adesivos preparados de forma idêntica tendo diferentes dimensões e por isso diferentes quantidades de buprenorfina neles contida. 0 exemplo comparativo D utilizou um adesivo idêntico em dimensão e contendo a mesma quantidade de buprenorfina que o exemplo 1. 0 total de buprenorfina incluído no adesivo transdérmico é de 10 mg, a área de superfície activa é de 12,5 cm2 e a dimensão do adesivo é de 30,6 cm2. No exemplo comparativo E, utilizaram-se dois adesivos, incluindo cada adesivo um total de buprenorfina de cerca de 5 mg e tendo uma área de superfície activa de 6,25 cm2 e uma dimensão do adesivo de 19,4 cm2. O exemplo comparativo F permite a determinação da proporcionalidade da dose de um dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina (adesivo) tendo duas vezes a dose quando comparado com o do exemplo 1. No exemplo comparativo F, o total de buprenorfina incluído no adesivo transdérmico é de 20 mg, a área de superfície activa é de 25 cm2 e a dimensão do adesivo é de 51,8 cm2. Realizou-se o estudo por meio de um desenho de cruzamento por 3 vias. Deixaram-se os adesivos no seu lugar durante 72 horas e depois retiraram-se. O quadro 11 dá um resumo das concentrações médias de buprenorfina no plasma (pg/mL), em cada momento de amostragem, para o exemplo comparativo D: 67 QUADRO 11 HORAS CONC. MÉDIA NO PLASMA (pg/mL) DESVIO PADRÃO CV em % 3 1, 92 8,82 458,26 6 22, 69 30, 98 136,54 9 38,54 48,79 126, 62 12 59,22 62, 92 106,24 16 89, 85 78, 93 87,84 24 128,70 72,79 56, 55 30 125,99 84, 68 67,21 36 143,07 78,40 54,80 48 196,72 101,50 51,59 60 182,72 82, 61 45,21 72 169,95 65, 04 38,27 84 122,19 41, 69 34,12 96 83,30 35,56 42, 69 108 55,09 30,82 55, 94 120 41, 63 20,74 49, 82 132 27,14 25,47 93, 84 144 17,54 20,09 114,51 0 quadro 12 dá um resumo dos parâmetros fármaco-cinéticos para exemplo comparativo D: QUADRO 12 PARÂMETRO MÉDIA ARITMÉTICA (SE) MÉDIA GEOMÉTRICA (SE) ASC (0-infinito) 16 278,05 (1 246, 6) 15 255,84 (1 272,5) ASC (0-último) 14 446, 10 (1 292,0) 13 162, 96 (1 340, 6) Cmax (pg/mL) 229, 87 (19,29) 214,47 (17,92) T ½ Elim. (horas) 30,53 (2,80) Tmax (horas) 67,02 (3,14) 68 0 quadro 13 dá um resumo das concentrações de buprenorfina no plasma para o exemplo comparativo E: QUADRO 13 HORAS CONC. MÉDIA NO PLASMA (pg/mL) DESVIO PADRÃO CV em % 3 1, 63 7,29 447,21 6 19, 61 33,28 169,70 9 29, 09 44,04 151,40 12 44,43 56, 91 128,09 16 59, 77 66,25 110,86 24 110,49 98,86 89,48 30 107,58 86, 83 80,71 36 116,36 83, 01 71,34 48 154,35 83,40 54,03 60 151,22 90,70 59, 98 72 145,20 62,84 43,28 84 106,91 38,86 36, 35 96 82, 61 34,87 42,21 108 44,83 26, 74 59, 65 120 29, 68 24,26 81,73 132 22,52 24,42 108,44 144 9,24 17,28 186,93 0 quadro 14 dá um resumo dos parâmetros farmacocinéticos para exemplo comparativo E: QUADRO 14 PARÂMETRO MÉDIA ARITMÉTICA (DP) MEDIA GEOMÉTRICA (DP) ASC (0-infinito) 13.450,96 (1.326,8) 12.315,56 (1.142,0) ASC (0-último) 12.026,65 (1.318,7) 10.796.23 (1.110,3) Craax (pg/mL) 199, 10 (17,50) 186, 49 (14, 69) 69 T lí Elim. (horas) 25, 82 (1,51) Tmax (horas) 68,26 (3, 18) 0 quadro 15 dá um resumo das concentrações de buprenorfina no plasma para o exemplo comparativo F: QUADRO 15 HORAS CONC. MÉDIA NO PLASMA (pg/mL) DESVIO PADRÃO CV em % 3 5,23 13,21 252,44 6 34,49 55, 11 159, 80 9 58, 67 91,17 155,40 12 94,52 111,07 117,51 16 137,07 118,65 86,56 24 195,58 148,53 75, 94 30 201,51 142,24 70,59 36 229, 52 154,25 67,20 48 283,35 124,06 43, 78 60 314,17 173,81 55, 32 72 306,60 124,57 40, 63 84 209,66 62,84 29, 97 96 143,30 43, 88 30, 62 108 113,53 70,33 61,95 120 78,71 37,46 47,59 132 75,29 47, 92 63, 64 144 44,45 32,26 72,57 0 quadro 16 dá um resumo dos parâmetros farmacocinéticos correlacionados com a dose para exemplo comparativo F. Os valores são calculados com base num valor de Cmax, que é metade do valor actual referido: 70 QUADRO 16 PARÂMETRO MÉDIA ARITMÉTICA (SE) MÉDIA GEOMÉTRICA (SE) ASC (O-infinito) 14.761,59 (1.469,7) 13.540,78 (1.228,3) ASC (O-último) 12.558,04 (1.313,9) 11.456,76 (1.067,0) Cmax (pg/mL) 191,84 (16, 93) 179, 60 (14,23) T ½ Elim. (horas) 26, 59 (1,52) Tmax (horas) 72,37 (1,89) 0 quadro 17 dá um resumo dos resíduos de buprenorfina no adesivo para cada um dos exemplos comparativos D-F: QUADRO 17 RESUMO DOS RESÍDUOS DE BUPRENORFINA NOS ADESIVOS Ex. D Ex. F Ex. E QUANTIDADE DEIXADA NO ADESIVO (mg) N 27 27 52 MÉDIA 8,76 18,31 4,75 DP 0,07 0,15 0, 03 % LIBERTADA (ENSAIO) N 27 27 52 MÉDIA 12,31 10,84 8,43 DP 0, 67 0,73 0,53
Os resultados farmacocinéticos (concentração em pg/ml versus horas) para os exemplos comparativos D-F, estão descritos, respectivamente, nas figuras 9-11. Os resultados farmacodinâmicos (variáveis FD (EVA)) para os exemplos comparativos D-F, estão descritos, respectivamente, nas figuras 12-14. 71
CONCLUSÕES
Para considerar rapidamente os resultados obtidos, comparando o processo da presente invenção com os exemplos comparativos, fornecem-se os quadros que se seguem. 0 quadro 18 dá uma comparação directa das concentrações no plasma obtidas no exemplo 1 (um adesivo com 10 mg de buprenorfina mantido em contacto com a pele do indivíduo durante 7 dias) com o exemplo comparativo A (um adesivo de buprenorfina deixado na pele do indivíduo durante apenas 3 dias e depois retirado), com o exemplo comparativo C (3 aplicações sequenciais de um adesivo com 20 mg de buprenorfina deixado na pele dos indivíduos durante apenas 3 dias e depois retirado). Para comparar as concentrações no plasma, as concentrações no plasma dos exemplos comparativos A e C estão também apresentadas como concentrações a 50 %, para cada intervalo de tempo: QUADRO 18 COMPARAÇÃO DAS CONCENTRAÇÕES NO PLASMA HORA/ (DIA) Ex. 1 EX. COMPARATIVO C EX. COMPARATIVO A MÉDIA MÉDIA MÉDIA (½ DOSE) MÉDIA MÉDIA (½ DOSE) 24 (1) 58, 94 218,57 109,29 175,58 87,79 48 (2) 104,69 265,04 132,52 251,10 125,55 72 (3) 130,55 306,02 153,01 286,50 143,25 96 (4) 146, 70 269, 91 134,96 90,75 45, 38 120 (5) 136,22 310,27 155,14 44,85 22,43 144 (6) 115,23 305,99 153,00 29, 14 14,57 168 (7) 102,00 340,71 170,36 192 (8) 395,95 197,98 72
Os dados apresentados no quadro 18 mostram, surpreendentemente, que os níveis eficazes no plasma para conferir analgesia, estão presentes no exemplo 1 (o adesivo permaneceu na pele durante 7 dias), mesmo 7 dias depois da aplicação do adesivo; enquanto no exemplo comparativo A (adesivo removido passados 3 dias), os níveis no sangue caem drasticamente logo que se retira o adesivo, de tal modo que os níveis no plasma, que seriam indicativos de um tratamento ineficaz para a dose de buprenorfina, ocorrem não muito depois da remoção do adesivo. Por outro lado, voltando para o exemplo comparativo C, é evidente que os níveis no plasma, obtidos após a administração sequencial durante 3 dias, da buprenorfina, em adesivos, resultou em aumentos significativos dos níveis de Cmax durante cada dia do intervalo de dosagem. Este facto é confirmado pelo gráfico da concentração no plasma ao longo do tempo para o exemplo comparativo C dado na figura 3. Pelo contrário, o nível no plasma para o exemplo 1 permaneceu praticamente igual, durante o tempo de 72 horas a 168 horas após a aplicação do adesivo. Acém disso, comparando graficamente os resultados de EAV descritos para o exemplo 1 com os do exemplo comparativo C, é evidente que os efeitos colaterais foram significativamente reduzidos de acordo com o processo do exemplo 1, durante o intervalo de dosagem de 7 dias. Obtêm-se outros benefícios a partir da presente invenção no que respeita aos modos de administração para além do modo de administração transdérmica, em que se obtêm grandes picos de concentração no plasma na técnica anterior, por exemplo, através da dosagem intravenosa, que pode ser evitada. Por exemplo, no exemplo comparativo D, obteve-se uma Cmax em excesso de cerca de 30 000 pg/mL. O quadro 19 mostra uma comparação directa das concentrações no plasma do exemplo 1 (um adesivo com 10 mg 73 de buprenorfina mantido em contacto com a pele dos indivíduos durante 7 dias), com o exemplo comparativo D (os mesmos 10 mg de buprenorfina no adesivo deixado na pele dos indivíduos durante apenas 3 dias e depois removido), com o exemplo comparativo E (dois adesivos de 5 mg de buprenorfina deixados na pele dos indivíduos durante apenas 3 dias e depois removidos): QUADRO 19 COMPARAÇÃO DAS CONCENTRAÇÕES NO PLASMA (PG/ML) Horas Ex. 1 Ex. D Ex. E (Após aplicação) CONC. MÉDIA CONC. MÉDIA CONC. MÉDIA 3 1, 92 1, 63 6 1,76 22, 69 19, 61 9 38,54 29, 09 12 18,47 59,22 44,43 16 89, 85 59, 77 24 58, 94 128,70 110,49 30 67, 69 125,99 107,58 36 82,44 143,07 116,36 48 104,69 196,72 154,35 60 112,93 182,72 151,22 72 130,55 169,95 145,20 84 129, 03 122,19 106,91 96 146,70 83,30 82, 61 108 135,49 55,09 44, 83 120 136,22 41, 63 29, 68 132 124,78 27,14 22,52 144 115,23 17,54 9,24
Os resultados descritos no quadro 19 confirmam que o processo de acordo com a presente invenção confere níveis eficazes no plasma durante o período de 7 dias; enquanto se o adesivo (ou os adesivos), contendo a mesma dose, forem 74 removidos passados 3 dias, os níveis de buprenorfina no plasma caem precipitadamente no intervalo de 24 horas que se segue, para níveis que seriam indicativos do tratamento ineficaz para a dose de buprenorfina. Este resultado é surpreendente tendo em vista o facto de os adesivos serem concebidos para providenciar níveis analgésicos eficazes de buprenorfina apenas durante um período de três dias. (Deve notar-se que os níveis médios absolutos no plasma do exemplo 1 e dos exemplos comparativos não são directamente comparáveis porque estes resultados foram retirados de diferentes estudos envolvendo indivíduos diferentes, etc.).
Outros resultados surpreendentes são evidentes dos dados ilustrados no quadro 20 a seguir, que compara a quantidade de buprenorfina retida nos dispositivos de libertação transdérmica no exemplo 1 com certos exemplos comparativos, assim como, as suas taxas de libertação relativas: QUADRO 20 TAXAS DE LIBERTAÇÃO DE BUPRENORFINA DOS ADESIVOS Força do adesivo Exemplo cum. amt. libertada [mg] TLR [mg/adesivo/dia] 3 dias de aplicação TLR [mg/adesivo/dia] 7 dias de aplicação ILRnocm [mg/cm2/dia] 5 MG E 0,44 mg 0,146 — 0,0234 10 MG D 1,23 mg 0,410 — 0,0328 2 0 MG F 2,52 mg 0,742 — 0,0297 2 0 MG A, C 3,21 mg 1,090 — 0,0437 10 MG 1 1,40 mg — 0,200 0,0160 TLR = taxa de libertação relativa A quantidade total de buprenorfina libertada para o exemplo 1 (1,40 mg) pode ser expressa como 0,2 mg de buprenorfina administrada por dia, para uma média de intervalo de dosagem de sete dias. Pelo contrário, o exemplo comparativo D (o mesmo adesivo durante 3 dias) 75 libertou um total de 1,23 mg, que se pode expressar como 0,41 mg de buprenorfina administrada por dia. Comparando a quantidade relativa libertada no exemplo 1, com o exemplo comparativo D, pode-se ver que da presente invenção resulta em metade da dose (mg/adesivo/dia) que pode ser administrada com base na metologia da técnica anterior. Além isso, é evidente que quase toda a dose de buprenorfina do exemplo 1 liberta-se ao longo das primeiras 72 horas (3 dias) - 1,23 mg libertados de um adesivo de 10 mg, ao longo de 3 dias que representa 87,86 % dos 1,4 mg libertados do mesmo adesivo ao longo de 7 dias. É surpreendente que a analgesia se pode manter dada a baixa quantidade de buprenorfina libertada do adesivo de 10 mg ao longo do intervalo de dosagem de 72-168 horas.
Além disso, os resultados indicam que durante as primeiras 72 horas a buprenorfina é libertada praticamente de acordo com uma cinética de primeira ordem, enquanto durante o periodo de tempo de 72-168 horas, após a administração, a buprenorfina é libertada praticamente de acordo com uma cinética de ordem zero. Isto é confirmado a partir da curava de concentração no plasma dada para o exemplo 1 na figura 1. Assim, durante as primeiras 72 horas após a administração feita de acordo com a presente invenção, obtém-se uma taxa de libertação relativa de 17,1 ng/h (1,23 mg divididos por 72 horas); enquanto de 72-168 horas após a administração feita de acordo com a presente invenção, a taxa de libertação relativa pode baixar para apenas 1,77 ug/h (1,40 mg menos 1,23 mg = 0,17 mg divididos por 96 horas) ao mesmo tempo que se mantêm niveis analgésicos eficazes de buprenorfina nas pessoas doentes.
Lisboa, 25 de Julho de 2013. 76
Claims (12)
- REINVINDICAÇOES 1. Dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina, caracterizado por compreender uma camada de matriz polimérica, contendo buprenorfina ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, para se utilizar no tratamento da dor de um doente, durante um intervalo de dosagem de pelo menos 5 dias, em que o dispositivo de libertação transdérmica compreende uma base de buprenorfina a 10 % em peso, 10 a 15 % em peso de ácido levulinico, cerca de 10 % em peso de oleato de oleilo, 55 a 70 % em peso de poliacrilato e 0 a 10 % em peso de poli-vinilpirrolidona.
- Dispositivo para a administração transdérmica de buprenorfina para ser utilizado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a buprenorfina providenciar uma concentração média no plasma de 24 a 850 pg/ml, cerca de 3 dias após a aplicação.
- 3. Dispositivo para a administração transdérmica de buprenorfina para ser utilizado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de providenciar as concentrações médias no plasma que se seguem: uma concentração média no plasma de 1 a 28 pg/ml, cerca de 6 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 14 a 74 pg/ml, cerca de 12 horas após o inicio do intervalo de dosagem; 1 uma concentração média no plasma de 30 a 161 pg/ml, cerca de 24 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 51 a 188 pg/ml, cerca de 36 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 62 a 246 pg/ml, cerca de 48 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 79 a 246 pg/ml, cerca de 60 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 85 a 263 pg/ml, cerca de 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem; e, finalmente, uma concentração média no plasma de 77 a 2 63 pg/ml, durante pelo menos as 48 horas que se seguiram.
- Dispositivo para a administração transdérmica de buprenorfina para ser utilizado de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de providenciar as concentrações médias no plasma que se seguem: uma concentração média no plasma de 92 a 263 pg/ml, cerca de 96 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 94 a 263 pg/ml, cerca de 120 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 86 a 243 pg/ml, cerca de 144 horas após o inicio do intervalo de dosagem; e 2 uma concentração média no plasma de 77 a 210 pg/ml, cerca de 168 horas após o inicio do intervalo de dosagem.
- 5. Dispositivo para a administração transdérmica de buprenorfina para ser utilizado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de providenciar as concentrações médias no plasma que se seguem: uma concentração média no plasma de 0,7 a 14 pg/ml, cerca de 6 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 7 a 37 pg/ml, cerca de 12 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 15 a 80 pg/ml, cerca de 24 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 25 a 94 pg/ml, cerca de 36 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 31 a 123 pg/ml, cerca de 48 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 40 a 123 pg/ml, cerca de 60 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 42 a 132 pg/ml, cerca de 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem; e, finalmente, uma concentração média no plasma de 38 a 132 pg/ml, durante pelo menos as 48 horas que se seguiram. 3
- 6. Dispositivo para a administração transdérmica de buprenorfina, para ser utilizado de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de providenciar as concentrações médias no plasma que se seguem: uma concentração média no plasma de 46 a 132 pg/ml, cerca de 96 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 47 a 132 pg/ml, cerca de 120 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 43 a 121 pg/ml, cerca de 144 horas após o inicio do intervalo de dosagem; e uma concentração média no plasma de 38 a 105 pg/ml, cerca de 168 horas após o inicio do intervalo de dosagem.
- 7. Dispositivo para a administração transdérmica de buprenorfina, para ser utilizado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de providenciar as concentrações médias no plasma que se seguem: uma concentração média no plasma de 3 a 57 pg/ml, cerca de 6 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 28 a 148 pg/ml, cerca de 12 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 59 a 322 pg/ml, cerca de 24 horas após o inicio do intervalo de dosagem; 4 uma concentração média no plasma de 102 a 377 pg/ml, cerca de 36 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 124 a 492 pg/ml, cerca de 48 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 159 a 492 pg/ml, cerca de 60 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 169 a 526 pg/ml, cerca de 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem; e, finalmente, uma concentração média no plasma de 153 a 526 pg/ml, durante pelo menos as 48 horas que se seguirem.
- 8. Dispositivo para a administração transdérmica de buprenorfina, para ser utilizado de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de providenciar as concentrações médias no plasma que se seguem: uma concentração média no plasma de 184 a 526 pg/ml, cerca de 96 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 187 a 526 pg/ml, cerca de 120 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 173 a 485 pg/ml, cerca de 144 horas após o inicio do intervalo de dosagem; e uma concentração média no plasma de 153 a 420 pg/ml, cerca de 168 horas após o inicio do intervalo de dosagem. 5
- 9. Dispositivo para a administração transdérmica de buprenorfina, para ser utilizado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de providenciar as concentrações médias no plasma que se seguem: uma concentração média no plasma de 4 a 85 pg/ml, cerca de 6 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 42 a 222 pg/ml, cerca de 12 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 89 a 483 pg/ml, cerca de 24 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 152 a 565 pg/ml, cerca de 36 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 186 a 738 pg/ml, cerca de 48 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 238 a 738 pg/ml, cerca de 60 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 254 a 789 pg/ml, cerca de 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem; e, finalmente, uma concentração média no plasma de 230 a 789 pg/ml, durante pelo menos as 48 horas que se seguirem.
- 10. Dispositivo para a administração transdérmica de buprenorfina, para ser utilizado de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de 6 providenciar as concentrações médias no plasma que se seguem: uma concentração média no plasma de 276 a 789 pg/ml, cerca de 96 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 281 a 789 pg/ml, cerca de 120 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 259 a 727 pg/ml, cerca de 144 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 230 a 630 pg/ml, cerca de 168 horas após o inicio do intervalo de dosagem.
- 11. Dispositivo para a administração transdérmica de buprenorfina, para ser utilizado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Tmax ocorrer de 3 a 5 dias após a aplicação do referido dispositivo de administração transdérmica.
- 12. Dispositivo para a administração transdérmica de buprenorfina, para ser utilizado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, no fim do intervalo de dosagem, ficar no dispositivo de administração transdérmica de 68 % a 95 % da buprenorfina. Lisboa, 25 de Julho de 2013. 7
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3891997P | 1997-02-24 | 1997-02-24 | |
US08/939,068 US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1997-09-29 | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT1731152E true PT1731152E (pt) | 2013-07-31 |
Family
ID=26715643
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT10185240T PT2305194E (pt) | 1997-02-24 | 1998-02-24 | Penso transdérmico de buprenorfina para ser utilizado no tratamento da dor durante um intervalo de dosagem de pelo menos 7 dias |
PT05011213T PT1570823E (pt) | 1997-02-24 | 1998-02-24 | Penso transdérmico de buprenorfina para ser utilizado no tratamento da dor para um intervalo de dosagem de pelo menos 4 dias |
PT61188769T PT1731152E (pt) | 1997-02-24 | 1998-02-24 | Analgesia sustentada conseguida com a libertação transdérmica de buprenorfina |
PT98906678T PT964677E (pt) | 1997-02-24 | 1998-02-24 | Analgesia sustentada conseguida com a libertação transdérmica de buprenorfina |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT10185240T PT2305194E (pt) | 1997-02-24 | 1998-02-24 | Penso transdérmico de buprenorfina para ser utilizado no tratamento da dor durante um intervalo de dosagem de pelo menos 7 dias |
PT05011213T PT1570823E (pt) | 1997-02-24 | 1998-02-24 | Penso transdérmico de buprenorfina para ser utilizado no tratamento da dor para um intervalo de dosagem de pelo menos 4 dias |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT98906678T PT964677E (pt) | 1997-02-24 | 1998-02-24 | Analgesia sustentada conseguida com a libertação transdérmica de buprenorfina |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (15) | US5968547A (pt) |
EP (9) | EP2305191A1 (pt) |
JP (1) | JP2000511936A (pt) |
KR (1) | KR100703101B1 (pt) |
CN (2) | CN1827107B (pt) |
AT (3) | ATE336212T1 (pt) |
AU (2) | AU2004218685B2 (pt) |
BR (1) | BR9815439A (pt) |
CA (1) | CA2276170C (pt) |
CZ (2) | CZ299414B6 (pt) |
DE (2) | DE05011213T1 (pt) |
DK (4) | DK0964677T3 (pt) |
ES (4) | ES2271988T3 (pt) |
HK (3) | HK1096847A1 (pt) |
HU (3) | HU230374B1 (pt) |
IL (4) | IL131561A0 (pt) |
NO (11) | NO322515B1 (pt) |
NZ (1) | NZ337386A (pt) |
PL (1) | PL196086B1 (pt) |
PT (4) | PT2305194E (pt) |
SI (3) | SI0964677T1 (pt) |
WO (1) | WO1998036728A2 (pt) |
Families Citing this family (114)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040265353A1 (en) * | 1995-07-28 | 2004-12-30 | Zars, Inc. | Systems and methods for treating panic attacks |
US20020114827A1 (en) * | 1995-07-28 | 2002-08-22 | Jie Zhang | Methods and apparatus for improved administration of analgesics |
US20040024006A1 (en) * | 1996-05-06 | 2004-02-05 | Simon David Lew | Opioid pharmaceutical compositions |
US20030211157A1 (en) * | 1996-05-06 | 2003-11-13 | Simon David Lew | Semi-sol delivery blend for water soluble molecules |
US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
DE19746191C2 (de) * | 1997-10-18 | 2000-05-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur Anwendung eines Wirkstoff enthaltenden Pflasters zur Bekämpfung oder Linderung einer Sucht |
US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
PT1685839E (pt) | 1997-12-22 | 2013-07-08 | Euro Celtique Sa | Forma de dosagem farmacêutica por via oral compreendendo uma combinação de um agonista opióide e de um antagonista opióide |
SE9803240D0 (sv) * | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | A pharmaceutical composition having a rapid action |
CN100563656C (zh) | 2000-02-08 | 2009-12-02 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 抗破坏口服阿片样激动剂 |
US6716449B2 (en) | 2000-02-08 | 2004-04-06 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
ATE405264T1 (de) * | 2000-02-08 | 2008-09-15 | Euro Celtique Sa | Zusammensetzungen mit kontrollierter freisetzung, die einen opioid agonist und antagonist enthalten |
WO2001064149A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Jie Zhang | Improved transdermal drug patch |
KR100452972B1 (ko) * | 2000-05-16 | 2004-10-14 | 주식회사 삼양사 | 경피투여용 하이드로젤 조성물 |
WO2001093868A1 (fr) * | 2000-06-02 | 2001-12-13 | Teijin Limited | Bande adhesive contenant de la buprenorphine |
GB0021317D0 (en) * | 2000-08-30 | 2000-10-18 | Queen Mary & Westfield College | Transdermal pharmaceutical delivery composition |
US7018649B2 (en) * | 2000-10-23 | 2006-03-28 | Euro-Celtique, S.A. | Felodipine transdermal device and methods |
US9259397B2 (en) | 2000-10-23 | 2016-02-16 | Purdue Pharma L.P. | Loratadine transdermal device and methods |
WO2002034206A2 (en) * | 2000-10-23 | 2002-05-02 | Euro-Celtique, S.A. | Felodipine transdermal device and methods |
US6682757B1 (en) | 2000-11-16 | 2004-01-27 | Euro-Celtique, S.A. | Titratable dosage transdermal delivery system |
US20020106407A1 (en) * | 2000-12-11 | 2002-08-08 | Dennis Coleman | Method and apparatus for treating breakthrough pain |
HU229354B1 (en) * | 2001-02-16 | 2013-11-28 | Gruenenthal Gmbh | Buprenorphine for urinary incontinence therapy |
JP2004525960A (ja) * | 2001-02-16 | 2004-08-26 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 尿失禁、特に切迫尿失禁の治療用経皮デリバリーディバイスの製造にブプレノルフィンを使用する方法 |
US7125884B2 (en) * | 2001-03-02 | 2006-10-24 | Euro-Celtique S.A. | N-but-3-enyl norbuprenorphine and its use as analgesic |
JP4522652B2 (ja) | 2001-05-11 | 2010-08-11 | エンドー ファーマシューティカルズ, インコーポレイティド | 乱用防止制御放出オピオイド投薬形態 |
WO2003002100A1 (en) * | 2001-06-26 | 2003-01-09 | Farrell John J | Tamper-proof narcotic delivery system |
DE60230632D1 (de) | 2001-07-18 | 2009-02-12 | Euro Celtique Sa | Pharmazeutische kombinationen von oxycodon und naloxon |
US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
KR20040029405A (ko) | 2001-08-06 | 2004-04-06 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 방출성 및 격리된 길항제와 오피오이드 효능제의 제제 |
AU2002324624A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-24 | Euro-Celtique S.A. | Sequestered antagonist formulations |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
JPWO2003014247A1 (ja) * | 2001-08-10 | 2005-01-13 | 有限会社コスメディ | 皮膚用粘着剤及びそれを用いた皮膚用テープ又はシート |
CA2469200A1 (en) * | 2001-12-17 | 2003-06-26 | Aryx Therapeutics | Analgesic delivery systems and methods of use |
US20040033253A1 (en) * | 2002-02-19 | 2004-02-19 | Ihor Shevchuk | Acyl opioid antagonists |
JP2005528359A (ja) * | 2002-03-20 | 2005-09-22 | ユーロ−セルティーク エス.エイ. | うつ病の治療のためのブプレノルフィンの投与方法 |
LT2425825T (lt) | 2002-04-05 | 2017-02-27 | Euro-Celtique S.A. | Farmacinis preparatas, turintis oksikodono ir naloksono |
US20050106249A1 (en) * | 2002-04-29 | 2005-05-19 | Stephen Hwang | Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms |
ES2665999T3 (es) * | 2002-05-31 | 2018-04-30 | Titan Pharmaceuticals, Inc. | Dispositivo polimérico implantable para la liberación sostenida de buprenorfina |
AU2003251482A1 (en) | 2002-06-10 | 2003-12-22 | Euro-Celtique, S.A. | Disposal systems of transdermal delivery devices to prevent misuse of the active agents contained therein |
ATE367155T1 (de) * | 2002-08-09 | 2007-08-15 | Gruenenthal Gmbh | Opiod-rezeptor-antagonisten in transdermalen systemen mit buprenorphin |
JP4642467B2 (ja) * | 2002-08-20 | 2011-03-02 | ユーロ−セルティーク エス.エイ. | 活性剤及び塩並びに副作用物質の遊離塩基形を含む経皮剤形 |
CN1703200B (zh) | 2002-09-20 | 2012-02-29 | 奥尔制药公司 | 隔离亚单元和相关组合物及方法 |
AU2003272601B2 (en) * | 2002-09-20 | 2009-05-07 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Sustained-release opioid formulations and methods of use |
ATE444296T1 (de) * | 2002-10-25 | 2009-10-15 | Euro Celtique Sa | Analoga und prodrugs von buprenorphin |
US7413748B2 (en) * | 2002-12-13 | 2008-08-19 | Purdue Pharma L.P. | Transdermal buprenorphine to treat pain in sickle cell crisis |
EP1913938A1 (en) | 2002-12-13 | 2008-04-23 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine dosage regimen for analgesia |
DK1572167T3 (da) * | 2002-12-13 | 2008-10-13 | Euro Celtique Sa | Transdermal buprenophindoseringsbehandlingsplan for analgesi |
PL1610791T3 (pl) | 2003-03-31 | 2011-07-29 | Titan Pharmaceuticals Inc | Wszczepialne urządzenie polimerowe do przedłużonego uwalniania agonisty dopaminy |
US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
MY135852A (en) | 2003-04-21 | 2008-07-31 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products |
US7879357B2 (en) * | 2003-04-28 | 2011-02-01 | Bayer Schering Pharma Ag | Pharmaceutical composition in the form of a hydrogel for transdermal administration of active ingredients |
US8790689B2 (en) | 2003-04-30 | 2014-07-29 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant transdermal dosage form |
AU2004235794B8 (en) | 2003-04-30 | 2009-07-23 | Purdue Pharma L.P. | Tamper-resistant transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer |
WO2004103317A2 (en) * | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine dosage regimen for treatment of diarrhea |
PT1638492E (pt) * | 2003-07-25 | 2008-03-17 | Euro Celtique Sa | Tratamento pré-operatório da dor pós-operatória |
KR100829492B1 (ko) | 2003-07-25 | 2008-05-19 | 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 | 의존성 금단의 치료 |
US20080020028A1 (en) * | 2003-08-20 | 2008-01-24 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent |
ME02661B (me) | 2004-02-23 | 2017-06-20 | Euro Celtique Sa | Opioidni transdermalni preparat otporan na zloupotrebu |
US7220842B2 (en) * | 2004-04-05 | 2007-05-22 | Dade Behring Inc. | Immunoassays for buprenorphine and norbuprenorphine |
EP1604666A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
ES2653568T3 (es) | 2004-06-12 | 2018-02-07 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Formulaciones de fármacos para la prevención del abuso |
EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
US20060281775A1 (en) | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Applied Pharmacy Services, Inc. | Two-component pharmaceutical composition for the treatment of pain |
EP1743638A1 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical formulations of substituted pyrazoline compounds |
US9066847B2 (en) | 2007-01-05 | 2015-06-30 | Aceirx Pharmaceuticals, Inc. | Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
US8865743B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-10-21 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
US8753308B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-06-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
US8252329B2 (en) | 2007-01-05 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
US9289583B2 (en) * | 2006-01-06 | 2016-03-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
US8202535B2 (en) | 2006-01-06 | 2012-06-19 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small-volume oral transmucosal dosage forms |
US8357114B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-01-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Drug dispensing device with flexible push rod |
US8252328B2 (en) * | 2006-01-06 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
US8535714B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-09-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
EA023147B1 (ru) * | 2006-04-13 | 2016-04-29 | Тева Фармасьютикалс Интернешнл Гмбх | Трансдермальный пластырь для лечения мигрени |
MX2008016372A (es) | 2006-06-19 | 2009-05-28 | Alpharma Inc | Composiciones farmaceuticas. |
EP1897543A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy |
DE102006054731B4 (de) * | 2006-11-21 | 2013-02-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin und Verwendung desselben in der Schmerztherapie |
DE102006054732B4 (de) * | 2006-11-21 | 2010-12-30 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System mit Ionenpaar-Mikroreservoiren |
EP2130539A4 (en) * | 2007-04-02 | 2010-05-19 | Toyo Boseki | THERAPEUTIC TABLET FOR POST-HERPETIC NEURALITY AND METHOD FOR TREATMENT OF POST-HERPETIC NEURALITY |
DK2604257T3 (en) * | 2007-08-07 | 2017-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals Inc | ORAL TRANSMUCOSAL DOSAGE FORMS INCLUDING SUFENTANIL AND TRIAZOLAM |
US20090082383A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched buprenorphine |
US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
US20110097395A1 (en) * | 2008-03-08 | 2011-04-28 | Najib Babul | Oral Pharmaceutical Compositions of Buprenorphine and Method of Use |
JP2011525536A (ja) * | 2008-06-23 | 2011-09-22 | バイオデリバリー サイエンシーズ インターナショナル インコーポレイティッド | 多方向性粘膜送達装置および使用法 |
US8945592B2 (en) | 2008-11-21 | 2015-02-03 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same |
BRPI1006186A2 (pt) | 2009-03-10 | 2016-08-23 | Euro Celtique Sa | composições farmaceuticas de liberação imediata compreedendo oxicodona e naloxona |
WO2010107761A1 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Improved storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
US8475832B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-07-02 | Rb Pharmaceuticals Limited | Sublingual and buccal film compositions |
US20110037455A1 (en) * | 2009-08-17 | 2011-02-17 | Oren Navot | System for measuring electrical power |
US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
DE102010024105A1 (de) * | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Grünenthal GmbH | Transdermale Verabreichung von Memantin |
US9168251B2 (en) * | 2010-09-03 | 2015-10-27 | Zoetis Belgium S.A | High dose buprenorphine compositions and use as analgesic |
EP2606895A4 (en) * | 2010-10-12 | 2014-04-02 | Univ Wuhan | TRANSDERMAL ABSORPTION STAMP OF ANTIVIRAL DRUG AND METHOD FOR PREPARING THE SAME |
CA2815898C (en) * | 2010-11-17 | 2018-12-18 | Hexal Ag | Transdermal therapeutic system comprising buprenorphine |
DE102011076653A1 (de) | 2011-05-27 | 2012-11-29 | Acino Ag | Transdermales therapeutisches System enthaltend Buprenorphin und eine alpha-Hydroxysäure |
US10813925B2 (en) | 2011-09-19 | 2020-10-27 | Carmel—Haifa University Economic Corporation Ltd. | Buprenorphine for the treatment of acute suicidality |
WO2013088254A1 (en) * | 2011-12-12 | 2013-06-20 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal delivery system comprising buprenorphine |
EA034529B1 (ru) * | 2011-12-21 | 2020-02-18 | Байоделивери Сайенсиз Интернэшнл, Инк. | Способ лечения хронической боли у субъекта, принимавшего опиоиды, с применением трансмукозального устройства для доставки лекарств |
US20130211351A1 (en) * | 2012-01-31 | 2013-08-15 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical patch for transdermal administration of (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine |
JP6279547B2 (ja) | 2012-04-17 | 2018-02-14 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | オピオイド誘発性有害薬力学的応答を治療するためのシステムおよび方法 |
EP2887962B1 (en) * | 2012-08-24 | 2021-05-26 | Integurx Therapeutics LLC | Chemical compositions and methods for enhancing transdermal delivery of therapeutic agents |
AU2013205080B2 (en) * | 2012-12-12 | 2016-07-07 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal Delivery System |
CN104955516B (zh) * | 2012-12-28 | 2019-01-22 | 帝国制药美国公司 | 延长丁丙诺啡经皮递送组合物及其使用方法 |
EP2810646B1 (en) * | 2013-06-04 | 2016-07-27 | LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG | Transdermal delivery system |
EP3024461B1 (en) | 2013-07-23 | 2020-05-13 | Euro-Celtique S.A. | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
DE102014013448A1 (de) | 2014-09-16 | 2016-03-17 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales Therapeutisches System umfassend Buprenorphin |
US9849124B2 (en) | 2014-10-17 | 2017-12-26 | Purdue Pharma L.P. | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
MX2017008428A (es) | 2014-12-23 | 2018-03-23 | Acelrx Pharmaceuticals Inc | Sistemas, dispositivos y métodos para dispensar formas de dosificación transmucosa oral. |
US9656441B2 (en) | 2015-01-08 | 2017-05-23 | Alfred E. Tiefenbacher ( Gmbh & Co. Kg) | Transdermal patch |
US10406152B2 (en) | 2015-03-10 | 2019-09-10 | Rhodes Technologies | Acetate salt of buprenorphine and methods for preparing buprenorphine |
WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
JP2021517572A (ja) * | 2018-03-13 | 2021-07-26 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む経皮治療システム |
US20210251983A1 (en) * | 2020-02-13 | 2021-08-19 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Methods of treatment with buprenorphine |
CZ37580U1 (cs) | 2022-03-02 | 2023-12-21 | RECUTECH s.r.o | Teplo-vlhkosměnná deska a entalpický výměník |
Family Cites Families (160)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3996934A (en) * | 1971-08-09 | 1976-12-14 | Alza Corporation | Medical bandage |
US4058599A (en) | 1973-02-24 | 1977-11-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Ethyleneimine inactivated organisms |
US4262003A (en) * | 1975-12-08 | 1981-04-14 | Alza Corporation | Method and therapeutic system for administering scopolamine transdermally |
US4060084A (en) * | 1976-09-07 | 1977-11-29 | Alza Corporation | Method and therapeutic system for providing chemotherapy transdermally |
US4119713A (en) | 1977-02-09 | 1978-10-10 | Sam Carosio | Analgesic and anti-inflammatory composition |
US4379454A (en) * | 1981-02-17 | 1983-04-12 | Alza Corporation | Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer |
DE3330750A1 (de) * | 1983-08-26 | 1985-03-14 | Chemische Werke Hüls AG, 4370 Marl | Verfahren zur erzeugung von acetylen und synthese- oder reduktionsgas aus kohle in einem lichtbogenprozess |
GB8332556D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
US4636539A (en) | 1984-01-30 | 1987-01-13 | Loctite (Ireland) Limited | Instant adhesive composition utilizing calixarene accelerators |
US4601893A (en) | 1984-02-08 | 1986-07-22 | Pfizer Inc. | Laminate device for controlled and prolonged release of substances to an ambient environment and method of use |
DE3546830C2 (de) | 1984-07-23 | 1995-07-20 | Alza Corp | Transdermales Abgabesystem zur Verabreichung von Fentanyl |
US4588580B2 (en) * | 1984-07-23 | 1999-02-16 | Alaz Corp | Transdermal administration of fentanyl and device therefor |
US4626539A (en) | 1984-08-10 | 1986-12-02 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Trandermal delivery of opioids |
US4834978A (en) | 1984-10-01 | 1989-05-30 | Biotek, Inc. | Method of transdermal drug delivery |
GB8430346D0 (en) * | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
US4806341A (en) * | 1985-02-25 | 1989-02-21 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration |
US4698062A (en) | 1985-10-30 | 1987-10-06 | Alza Corporation | Medical device for pulsatile transdermal delivery of biologically active agents |
DE3634016A1 (de) * | 1986-04-17 | 1987-10-29 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Flaechenfoermiges therapeutisches system, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
US4673679A (en) | 1986-05-14 | 1987-06-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration |
USRE33093E (en) | 1986-06-16 | 1989-10-17 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process |
JPS62298530A (ja) | 1986-06-16 | 1987-12-25 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 坐薬用医薬組成物 |
US4938759A (en) | 1986-09-02 | 1990-07-03 | Alza Corporation | Transdermal delivery device having a rate controlling adhesive |
US4908027A (en) * | 1986-09-12 | 1990-03-13 | Alza Corporation | Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics |
US5344656A (en) * | 1986-09-12 | 1994-09-06 | Alza Corporation | Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics |
US4906463A (en) * | 1986-12-22 | 1990-03-06 | Cygnus Research Corporation | Transdermal drug-delivery composition |
US5091405A (en) * | 1987-01-05 | 1992-02-25 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Insecticidal pyrazolines |
US5171576A (en) | 1987-03-09 | 1992-12-15 | Alza Corporation | Prevention of contact allergy by coadministration of a corticosteroid with a sensitizing drug |
US4879297A (en) * | 1987-06-01 | 1989-11-07 | Warner-Lambert Company | Fatty acids and their small chain esters as penetration enhancers in aqueous systems |
DE3812481A1 (de) * | 1987-08-26 | 1989-03-09 | Bayer Ag | Wasserhaertende polymerzubereitung |
US4915954A (en) | 1987-09-03 | 1990-04-10 | Alza Corporation | Dosage form for delivering a drug at two different rates |
US4983395A (en) * | 1987-11-12 | 1991-01-08 | Theratech Inc. | Device for administering an active agent to the skin or mucosa |
US5656286A (en) * | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
US4994278A (en) * | 1988-03-04 | 1991-02-19 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Breathable backing |
US5236714A (en) | 1988-11-01 | 1993-08-17 | Alza Corporation | Abusable substance dosage form having reduced abuse potential |
CA2002299A1 (en) * | 1988-11-10 | 1990-05-10 | Eugene G. Drust | Compositions for the transdermal delivery of buprenorphine salts |
US5026556A (en) * | 1988-11-10 | 1991-06-25 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the transdermal delivery of pharmaceutical actives |
US4945103A (en) * | 1989-01-17 | 1990-07-31 | Michael Cohen | Method of treating pre-menstrual syndrome |
US5336210A (en) * | 1989-02-28 | 1994-08-09 | Teijin Limited | Plaster agent |
US5028435A (en) | 1989-05-22 | 1991-07-02 | Advanced Polymer Systems, Inc. | System and method for transdermal drug delivery |
US4956171A (en) * | 1989-07-21 | 1990-09-11 | Paco Pharmaceutical Services, Inc. | Transdermal drug delivery using a dual permeation enhancer and method of performing the same |
US5091186A (en) * | 1989-08-15 | 1992-02-25 | Cygnus Therapeutic Systems | Biphasic transdermal drug delivery device |
US5240711A (en) * | 1989-11-29 | 1993-08-31 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Transdermal therapeutic system comprising as active component buprenorphine |
DE3939376C1 (pt) | 1989-11-29 | 1991-05-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg, 5450 Neuwied, De | |
US5075341A (en) | 1989-12-01 | 1991-12-24 | The Mclean Hospital Corporation | Treatment for cocaine abuse |
EP0432945A1 (en) | 1989-12-12 | 1991-06-19 | Warner-Lambert Company | A transdermal delivery system for treatment of cocaine and heroin addiction |
JP2849937B2 (ja) * | 1990-04-18 | 1999-01-27 | 日東電工株式会社 | 医療用貼付剤 |
WO1991016044A1 (fr) * | 1990-04-24 | 1991-10-31 | Teijin Limited | Emplatre |
US5069909A (en) * | 1990-06-20 | 1991-12-03 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of buprenorphine |
DE4020144A1 (de) * | 1990-06-25 | 1992-01-09 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pflaster mit hohem gehalt an weichmachenden inhaltsstoffen |
US5688547A (en) | 1990-08-03 | 1997-11-18 | American Cyanamid Company | Meal replacement composition and method of weight control |
GB9021674D0 (en) * | 1990-10-05 | 1990-11-21 | Ethical Pharma Ltd | Transdermal device |
CN1036343C (zh) | 1990-11-10 | 1997-11-05 | 天津市计划生育研究所 | 新促黄体生成素释放激素拮抗类似物的制备方法 |
PL166095B1 (pl) | 1991-04-03 | 1995-03-31 | Warszawskie Zaklady Farma | Sposób wytwarzania N-cyklopropylometylo-7a -[(S)-1-hydroksy-1,2,2-trimetylopropylo] endo-etano-6,7,8,14-tetrahydronororipaviny |
US5486362A (en) * | 1991-05-07 | 1996-01-23 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency |
WO1992019241A1 (en) | 1991-05-07 | 1992-11-12 | Dynagen, Inc. | A controlled, sustained release delivery system for smoking cessation |
US5149538A (en) * | 1991-06-14 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Misuse-resistive transdermal opioid dosage form |
US5225440A (en) * | 1991-09-13 | 1993-07-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase |
US5238933A (en) * | 1991-10-28 | 1993-08-24 | Sri International | Skin permeation enhancer compositions |
US5229130A (en) | 1991-12-20 | 1993-07-20 | Cygnus Therapeutics Systems | Vegetable oil-based skin permeation enhancer compositions, and associated methods and systems |
US5958459A (en) | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
US5478577A (en) | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
US5272149A (en) | 1992-05-05 | 1993-12-21 | Stalling Reginald W | Symptom controlled receptor substitution for addiction withdrawl |
WO1993023019A1 (en) | 1992-05-11 | 1993-11-25 | Sri International | Transdermal drug delivery systems and related compositions and methods of use |
ZA933349B (en) | 1992-05-13 | 1994-06-15 | Alza Corp | Transdermal administration of oxybutynin |
DE69326461T2 (de) | 1992-06-11 | 2000-05-04 | Theratech Inc., Salt Lake City | Verwendung von glyzerin zur dämpfung der transdermalen arzneimittelverabreichung |
US5580876A (en) * | 1992-09-21 | 1996-12-03 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists |
US6096756A (en) | 1992-09-21 | 2000-08-01 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists |
DE4237453C1 (pt) | 1992-11-06 | 1993-08-19 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
DE4301783C1 (de) * | 1993-01-23 | 1994-02-03 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit Galanthamin als wirksamem Bestandteil |
US5512593A (en) | 1993-03-02 | 1996-04-30 | John S. Nagle | Composition and method of treating depression using natoxone or naltrexone in combination with a serotonin reuptake inhibitor |
DE59405277D1 (de) | 1993-04-20 | 1998-03-26 | Hexal Ag | Wirkstoffplaster |
US5613958A (en) * | 1993-05-12 | 1997-03-25 | Pp Holdings Inc. | Transdermal delivery systems for the modulated administration of drugs |
US5919478A (en) | 1993-06-25 | 1999-07-06 | Alza Corporation | Incorporating poly-N-vinyl amide in a transdermal system |
WO1995005138A1 (en) | 1993-08-16 | 1995-02-23 | Cygnus Therapeutic Systems | Contact adhesive extends wear time on skin |
US5662933A (en) | 1993-09-09 | 1997-09-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release formulation (albuterol) |
WO1995019991A1 (en) | 1994-01-20 | 1995-07-27 | Akzo Nobel N.V. | New composition of glycoprotein isoforms having follicle stimulating activity |
JPH07206710A (ja) * | 1994-01-21 | 1995-08-08 | Nitto Denko Corp | 経皮投薬用テープ製剤 |
PE44995A1 (es) | 1994-01-27 | 1995-12-18 | Schering Corp | Furoato de mometasona para el tratamiento de las enfermedades pulmonares y de las vias respiratorias |
JP2819236B2 (ja) * | 1994-05-06 | 1998-10-30 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収製剤 |
US5635203A (en) * | 1994-09-29 | 1997-06-03 | Alza Corporation | Transdermal device having decreased delamination |
US20020006438A1 (en) | 1998-09-25 | 2002-01-17 | Benjamin Oshlack | Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics |
US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
US5468457A (en) | 1994-12-22 | 1995-11-21 | Osram Sylvania Inc. | Method of making tungsten-copper composite oxides |
DE4446600A1 (de) | 1994-12-24 | 1996-06-27 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermale Resorption von Wirkstoffen aus unterkühlten Schmelzen |
US6024974A (en) * | 1995-01-06 | 2000-02-15 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods for transdermal delivery of acid labile drugs |
US5601839A (en) | 1995-04-26 | 1997-02-11 | Theratech, Inc. | Triacetin as a penetration enhancer for transdermal delivery of a basic drug |
US5785991A (en) * | 1995-06-07 | 1998-07-28 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate |
WO1997004835A1 (de) * | 1995-07-28 | 1997-02-13 | Novartis Ag | Transdermales system |
CA2182851A1 (en) * | 1995-08-15 | 1997-02-16 | August Masaru Watanabe | Method for treating substance abuse withdrawal |
FR2739731B1 (fr) | 1995-10-09 | 1998-01-02 | Axon Cable Sa | Procede de raccordement de micro-cables coaxiaux aux pistes d'un circuit imprime |
DE19642043A1 (de) * | 1995-10-23 | 1997-04-24 | Hexal Ag | Transdermales therapeutisches System (TTS) für die Verabreichung von Wirkstoffen zur Behandlung von Drogenabhängigkeit oder Drogensucht |
US5792740A (en) | 1996-03-08 | 1998-08-11 | Firmenich Sa | Fragrant macrocyclic lactones |
PT889723E (pt) | 1996-03-25 | 2002-11-29 | Lohmann Therapie Syst Lts | Sistema terapeutico transdermico com pequena espressura da zona de aplicacao e elevada flexibilidade assim como processo de producao |
US6004969A (en) | 1996-04-15 | 1999-12-21 | National Science Council | Transdermal delivery of buprenorphine preparations |
US6271240B1 (en) | 1996-05-06 | 2001-08-07 | David Lew Simon | Methods for improved regulation of endogenous dopamine in prolonged treatment of opioid addicted individuals |
SE9602442D0 (sv) | 1996-06-20 | 1996-06-20 | Astra Ab | Administration of pharmaceuticals |
JPH1036265A (ja) | 1996-07-19 | 1998-02-10 | Nitto Denko Corp | ブプレノルフィン経皮吸収製剤 |
US5837289A (en) * | 1996-07-23 | 1998-11-17 | Grasela; John C. | Transdermal delivery of medications using a combination of penetration enhancers |
EP0821957A3 (en) | 1996-08-01 | 1998-04-22 | Eli Lilly And Company | Use of 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine (xanomeline) for treating substance abuse |
US20010006677A1 (en) | 1996-10-29 | 2001-07-05 | Mcginity James W. | Effervescence polymeric film drug delivery system |
AT405158B (de) * | 1996-12-04 | 1999-06-25 | Steyr Daimler Puch Ag | Verfahren zur selbsttätigen steuerung der sperrkupplungen eines allradgetriebenen fahrzeuges und fahrzeug mit knicklenkung und sperrbaren differentialen |
US6787149B1 (en) | 1996-12-12 | 2004-09-07 | El Khoury And Stein Ltd. | Topical application of opioid analgesic drugs such as morphine |
DE19652188C2 (de) | 1996-12-16 | 2002-02-14 | Lohmann Therapie Syst Lts | Flache Arzneizubereitung zur Applikation und Freisetzung von Buprenorphin oder einer pharmakologisch vergleichbaren Substanz in der Mundhöhle und Verfahren zu ihrer Herstellung |
JP2001512440A (ja) | 1997-02-07 | 2001-08-21 | セラテック・インコーポレーテッド | テストステロンの欠乏症状を持つ女性のテストステロン補充のための組生物および方法 |
US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
AU7273898A (en) | 1997-04-30 | 1998-11-24 | Human Pheromone Sciences, Inc. | Method of fixing fragrances in fragrance composition and other compositions |
US5919473A (en) * | 1997-05-12 | 1999-07-06 | Elkhoury; George F. | Methods and devices for delivering opioid analgesics to wounds via a subdermal implant |
US5900420A (en) | 1997-06-19 | 1999-05-04 | Cole; William L. | Method for treating chronic fatigue syndrome and fibromyalgia with buprenorphine |
GB2328443B (en) | 1997-08-21 | 2001-09-05 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | In situ formation of pharmaceutically acceptable polymeric material |
US5942530A (en) | 1997-08-28 | 1999-08-24 | Eli Lilly And Company | Method for treating pain |
DE19738855C2 (de) | 1997-09-05 | 2001-01-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit haftklebender Reservoirschicht und unidirektional elastischer Rückschicht |
RS49982B (sr) * | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
US7011843B2 (en) | 1997-10-01 | 2006-03-14 | Lts Lohmann-Therapie Systeme Ag | Method for protecting a human being against health impairment by ingestion of a transdermal therapeutic system |
DE19746191C2 (de) * | 1997-10-18 | 2000-05-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur Anwendung eines Wirkstoff enthaltenden Pflasters zur Bekämpfung oder Linderung einer Sucht |
US6210705B1 (en) | 1997-12-15 | 2001-04-03 | Noven Pharmaceuticals, Nc. | Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate |
IL136805A0 (en) | 1997-12-22 | 2001-11-25 | Euro Celtique Sa | A method of preventing abuse of opioid dosage forms |
EP1061924A1 (en) | 1998-03-09 | 2000-12-27 | Trustees Of Tufts College | Treatment of compulsive behaviours in man and animals |
TW426531B (en) | 1998-03-23 | 2001-03-21 | Elan Corp Plc | Improved drug delivery device |
EP1079813B1 (en) | 1998-04-29 | 2005-02-09 | Virotex Corporation | Pharmaceutical carrier device suitable for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces |
DE19840758A1 (de) | 1998-09-07 | 2000-03-09 | Liedtke Pharmed Gmbh | Systemische Therapie von Schmerz- und depressiver Befindlichkeit |
KR100383252B1 (ko) | 1998-12-17 | 2003-07-16 | 주식회사 삼양사 | 부프레놀핀을함유하는경피투여조성물및이를포함하는패취 |
US6552024B1 (en) | 1999-01-21 | 2003-04-22 | Lavipharm Laboratories Inc. | Compositions and methods for mucosal delivery |
IT1305303B1 (it) | 1999-03-10 | 2001-05-04 | Farmigea Spa | Uso dell'olio essenziale di niaouli come promotore per la permeazionetransdermica. |
US6210699B1 (en) | 1999-04-01 | 2001-04-03 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Oral transmucosal delivery of drugs or any other ingredients via the inner buccal cavity |
US6554851B1 (en) | 1999-05-07 | 2003-04-29 | Scimed Life Systems, Inc. | Methods of sealing an injection site |
US6436977B1 (en) * | 1999-09-29 | 2002-08-20 | Pfizer Inc. | Dosing regimens for lasofoxifene |
US6716449B2 (en) * | 2000-02-08 | 2004-04-06 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
JP4659943B2 (ja) * | 2000-02-25 | 2011-03-30 | 帝三製薬株式会社 | 塩酸ブプレノルフィン含有貼付剤 |
US7067116B1 (en) | 2000-03-23 | 2006-06-27 | Warner-Lambert Company Llc | Fast dissolving orally consumable solid film containing a taste masking agent and pharmaceutically active agent at weight ratio of 1:3 to 3:1 |
US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
NZ524601A (en) | 2000-08-30 | 2006-04-28 | Unimed Pharmaceuticals Inc | Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men |
US6682757B1 (en) * | 2000-11-16 | 2004-01-27 | Euro-Celtique, S.A. | Titratable dosage transdermal delivery system |
US7125884B2 (en) | 2001-03-02 | 2006-10-24 | Euro-Celtique S.A. | N-but-3-enyl norbuprenorphine and its use as analgesic |
DE60236496D1 (de) | 2001-03-23 | 2010-07-08 | Einstein Coll Med | Verfahren zur erhöhung der analgetischen wirkung und zur verringerung der unerwünschten exitatorischen wirkungen von bimodalisch wirksamen opioidagonisten durch die hemmung von gm1-gangliosid |
EP1424973B1 (en) | 2001-04-23 | 2010-03-03 | Euro-Celtique S.A. | Disposal system for transdermal dosage form |
EP1397095B1 (en) | 2001-05-01 | 2008-12-03 | Euro-Celtique S.A. | Abuse resistant opioid containing transdermal systems |
DE60235159D1 (de) | 2001-05-22 | 2010-03-11 | Euro Celtique Sa | Behälter und verfahren zum abgeben transdermaler dosierungsformen |
CA2449358A1 (en) | 2001-06-04 | 2002-12-12 | Qinetiq Limited | Patterning method |
US20030104976A1 (en) | 2001-07-23 | 2003-06-05 | Gudarz Davar | Analgesic methods using endothelin receptor ligands |
US20030114475A1 (en) | 2001-10-31 | 2003-06-19 | Addiction Therapies, Inc. | Methods for the treatment of addiction |
JP2005528359A (ja) | 2002-03-20 | 2005-09-22 | ユーロ−セルティーク エス.エイ. | うつ病の治療のためのブプレノルフィンの投与方法 |
ATE382050T1 (de) | 2002-11-25 | 2008-01-15 | Chi Mei Foundation Medical Ct | Buprenorphinesterderivate, verfahren zu ihrer herstellung, und langwirksame analgetische arzneimittel |
DK1572167T3 (da) | 2002-12-13 | 2008-10-13 | Euro Celtique Sa | Transdermal buprenophindoseringsbehandlingsplan for analgesi |
US7413748B2 (en) * | 2002-12-13 | 2008-08-19 | Purdue Pharma L.P. | Transdermal buprenorphine to treat pain in sickle cell crisis |
WO2004103317A2 (en) | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine dosage regimen for treatment of diarrhea |
KR100829492B1 (ko) | 2003-07-25 | 2008-05-19 | 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 | 의존성 금단의 치료 |
PT1638492E (pt) | 2003-07-25 | 2008-03-17 | Euro Celtique Sa | Tratamento pré-operatório da dor pós-operatória |
WO2005018565A2 (en) | 2003-08-21 | 2005-03-03 | Transoral Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivering 5-ht agonists across the oral mucosa and methods of use thereof |
WO2006119286A1 (en) | 2005-05-03 | 2006-11-09 | Innozen, Inc. | Edible film for transmucosal delivery of nutritional supplements |
JP5586151B2 (ja) | 2005-12-13 | 2014-09-10 | バイオデリバリー サイエンシーズ インターナショナル インコーポレイティッド | 乱用抵抗性経粘膜薬剤送達デバイス |
US8252329B2 (en) | 2007-01-05 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
ES2376396T3 (es) | 2006-06-26 | 2012-03-13 | Amgen Inc. | Método para tratar aterosclerosis. |
RS54764B1 (sr) | 2006-07-21 | 2016-10-31 | Biodelivery Sciences Int Inc | Sredstvo za transmukozalnu isporuku sa povećanim nakupljanjem |
EP1897543A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy |
AU2007304425B2 (en) | 2006-10-02 | 2013-12-05 | Spepharma Ag | Non-mucoadhesive film dosage forms |
AU2007305166A1 (en) | 2006-10-03 | 2008-04-10 | University Of Southern California | GRP78 as a predictor of responsiveness to therapeutic agents |
GB2447016A (en) | 2007-03-01 | 2008-09-03 | Reckitt Benckiser Healthcare | Buprenorphine/naloxone compositions |
WO2008115811A2 (en) | 2007-03-16 | 2008-09-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal delivery form disposal systems and methods |
JP2011525536A (ja) | 2008-06-23 | 2011-09-22 | バイオデリバリー サイエンシーズ インターナショナル インコーポレイティッド | 多方向性粘膜送達装置および使用法 |
CA2815898C (en) | 2010-11-17 | 2018-12-18 | Hexal Ag | Transdermal therapeutic system comprising buprenorphine |
-
1997
- 1997-09-29 US US08/939,068 patent/US5968547A/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-02-24 DE DE05011213T patent/DE05011213T1/de active Pending
- 1998-02-24 EP EP10185230A patent/EP2305191A1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-24 CN CN2005101286952A patent/CN1827107B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 ES ES98906678T patent/ES2271988T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 PT PT10185240T patent/PT2305194E/pt unknown
- 1998-02-24 AT AT98906678T patent/ATE336212T1/de active
- 1998-02-24 ES ES10185240T patent/ES2387752T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 DE DE69835584T patent/DE69835584T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 EP EP06118876.9A patent/EP1731152B1/en not_active Revoked
- 1998-02-24 JP JP10536980A patent/JP2000511936A/ja active Pending
- 1998-02-24 SI SI9830859T patent/SI0964677T1/sl unknown
- 1998-02-24 HU HU0002342A patent/HU230374B1/hu unknown
- 1998-02-24 EP EP10185235A patent/EP2301493A1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-24 CZ CZ0300999A patent/CZ299414B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 AT AT05011213T patent/ATE538765T1/de active
- 1998-02-24 DK DK98906678T patent/DK0964677T3/da active
- 1998-02-24 NZ NZ337386A patent/NZ337386A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 HU HUP1500370 patent/HUP1500370D0/hu unknown
- 1998-02-24 PT PT05011213T patent/PT1570823E/pt unknown
- 1998-02-24 DK DK05011213.5T patent/DK1570823T3/da active
- 1998-02-24 CN CN98804261A patent/CN1252705A/zh active Pending
- 1998-02-24 EP EP05011213A patent/EP1570823B1/en not_active Revoked
- 1998-02-24 EP EP10185240A patent/EP2305194B1/en not_active Revoked
- 1998-02-24 IL IL13156198A patent/IL131561A0/xx unknown
- 1998-02-24 EP EP10185233A patent/EP2305192A1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-24 WO PCT/US1998/003584 patent/WO1998036728A2/en active Application Filing
- 1998-02-24 KR KR1019997007713A patent/KR100703101B1/ko active IP Right Grant
- 1998-02-24 CZ CZ2015-477A patent/CZ2015477A3/cs unknown
- 1998-02-24 SI SI9830937T patent/SI2305194T1/sl unknown
- 1998-02-24 AT AT10185240T patent/ATE556682T1/de active
- 1998-02-24 PL PL335306A patent/PL196086B1/pl unknown
- 1998-02-24 HU HU1200599A patent/HU230608B1/hu unknown
- 1998-02-24 DK DK10185240.8T patent/DK2305194T3/da active
- 1998-02-24 CA CA002276170A patent/CA2276170C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 SI SI9830933T patent/SI1570823T1/sl unknown
- 1998-02-24 DK DK06118876.9T patent/DK1731152T3/da active
- 1998-02-24 ES ES06118876T patent/ES2423925T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 EP EP98906678A patent/EP0964677B1/en not_active Revoked
- 1998-02-24 PT PT61188769T patent/PT1731152E/pt unknown
- 1998-02-24 EP EP10185237A patent/EP2305193A1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-24 BR BR9815439-7A patent/BR9815439A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-24 EP EP10185241A patent/EP2301494A1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-24 PT PT98906678T patent/PT964677E/pt unknown
- 1998-02-24 ES ES05011213T patent/ES2380023T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-14 US US09/311,997 patent/US6231886B1/en not_active Ceased
- 1999-08-24 NO NO994087A patent/NO322515B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-08-24 IL IL131561A patent/IL131561A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-08 US US09/756,419 patent/US6344212B2/en not_active Ceased
- 2001-12-27 US US10/033,056 patent/US20030091631A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-03-28 US US10/402,288 patent/US20030198675A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-10-08 AU AU2004218685A patent/AU2004218685B2/en not_active Expired
-
2006
- 2006-05-26 US US11/442,512 patent/US20060216340A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-28 NO NO20064395A patent/NO329734B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-12 HK HK07101623.6A patent/HK1096847A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-05-01 US US11/799,611 patent/USRE41489E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-05-01 US US11/799,610 patent/USRE41571E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-05-01 US US11/799,608 patent/USRE41408E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-06-12 HK HK07106323.8A patent/HK1103621A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-08-22 NO NO20074292A patent/NO329838B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-19 AU AU2008261134A patent/AU2008261134B2/en not_active Expired
-
2009
- 2009-10-11 IL IL201437A patent/IL201437A/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-07-18 IL IL207067A patent/IL207067A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-08-23 NO NO20101190A patent/NO332248B1/no unknown
- 2010-09-22 US US12/888,298 patent/US20110288112A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-07-19 HK HK11107538.1A patent/HK1153377A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2011-10-24 NO NO20111441A patent/NO333374B1/no not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-05-14 NO NO20120563A patent/NO333139B1/no unknown
- 2012-10-29 US US13/663,033 patent/US20130197020A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-02-26 NO NO20130298A patent/NO334290B1/no unknown
- 2013-11-14 US US14/080,168 patent/US20140073663A1/en not_active Abandoned
- 2013-11-18 NO NO20131533A patent/NO337094B1/no active Protection Beyond IP Right Term
-
2014
- 2014-07-15 US US14/331,966 patent/US20150157625A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-09-08 US US14/847,211 patent/US20160220559A1/en not_active Abandoned
- 2015-10-26 NO NO20151450A patent/NO340067B1/no active Protection Beyond IP Right Term
-
2016
- 2016-07-18 NO NO2016013C patent/NO2016013I1/no unknown
- 2016-11-15 US US15/351,879 patent/US9642850B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-04-04 NO NO2017011C patent/NO2017011I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9642850B2 (en) | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine | |
WO1998036728A9 (en) | Sustained analgesia achieved with buprenorphine | |
WO2002083135A2 (en) | Use of buprenorphine for the manufacture of a transdermal delivery device for the treatment of urinary incontinence, especially urge incontinence | |
AU2012244363B2 (en) | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine | |
AU2013204227B2 (en) | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine | |
EP1323421A1 (en) | Use of buprenorphine for the manufacture of a transdermal delivery device for the treatment of urinary incontinence, especially urge incontinence | |
MXPA99007798A (en) | Sustained analgesia achieved with buprenorphine |