JPH08512054A

JPH08512054A - 経皮系におけるポリ−ｎ−ビニルアミドの含有

Info

Publication number: JPH08512054A
Application number: JP7503596A
Authority: JP
Inventors: ランドロー，フェリックス・エイ; ネドバージ，ダイアン・イー; ハーニー，リンダ・エム
Original assignee: アルザ・コーポレーション
Priority date: 1993-06-25
Filing date: 1994-06-24
Publication date: 1996-12-17
Also published as: ZA944608B; WO1995001167A2; EP0705097B2; EP0705097A1; US5919478A; DE69401945T3; EP0705097B1; US6248348B1; WO1995001167A3; DE69401945D1; ATE149349T1; AU7396294A; DE69401945T2

Abstract

(57)【要約】本発明は、選ばれた皮膚（１８）または他の身体部位に対し薬剤および浸透促進剤混合物が伝達されうる関係に装着されたマトリックス（１２）を含む組成物を含む。マトリックス（１２）は治療上有効量の薬剤および薬剤に対して皮膚（１８）の浸透を増大させるのに有効な量の浸透促進剤を当該部位に持続的に投与するために十分な量の薬剤、浸透促進剤、およびポリ−Ｎ−ビニルアミドを含み、デバイス（１０）はポリ−Ｎ−ビニルアミドを含まないデバイス（１０）からの薬剤の経皮的な流入に比較して増大した経皮的な流入を示す。ポリ−Ｎ−ビニルアミドを経皮系にとり入れることによって、系の接着性と安全性もまた改善される。

Description

【発明の詳細な説明】経皮系におけるポリ−Ｎ−ビニルアミドの含有技術の分野本発明は薬剤および他の生物学的に活性な物質の経皮投与に関するものである。特に本発明は浸透促進剤および経皮投与デバイスの流動性、耐久性または安定性を高めるためのポリ−Ｎ−ビニルアミドとの新しい組合せを用いた薬剤の経皮投与に関するものである。発明の背景薬剤の非経口的投与の経皮ルートは、他の投与ルートに対して多くの利点があり、多種多様な薬剤および他の有益な物質の投与のための経皮系は例えば米国特許、３，５９８，１２２；３，５９８，１２３；３，７３１，６８３；３，７９７，４９４；４，０３１，８９４；４，２０１，２１１；４，２８６，５９２；４，３１４，５５７；４，３７９，４５４；４，４３５，１８０；４，５５９，２２２；４，５７３，９９５；４，５８８，５８０；4，６４５，５０２；４，７０４，２８２；４，７８８，０６２；４，８１６，２５８；４，８４９，２２６；４，９０８，０２７；４，９４３，４３５；および５，００４，６１０、に述べられている。上記特許の開示は文献によって本発明に含まれる。多くの場合、経皮投与のための理想的な薬剤と考えられるものは、無傷の皮膚に対して透過性が低く、常識的な大きさの系から治療上有効な速さで投与されえない。皮膚の透過性を高める試みのなかで、皮膚を様々な化学物質で前処理したり、浸透促進剤の存在下で薬剤を同時に投与することが提案されてきた。米国特許、３，４７２，９３１；３，５２７，８６４；３，８９６，２３８；３，９０３，２５６；３，９５２，０９９；４，０４６，８８６；４，１３０，６４３；４，１３０，６６７；４，２９９，８２６；４，３３５，１１５；４，３４３，７９８；４，３７９，４５４；４，４０５，６１６；および４，７４６，５１５（これらの特許の内容は本発明に含まれる）；英国特許１，００１９４９；およびIdson，Percutaneous Absorption，J．Pharm．Sci Vol.６４，No.６６，June １９７５，pp９０１−９２４（特に９１９−９２１）に述べられている。多くの浸透促進剤は経皮デバイスの他の成分と有害な相互作用を行う。一つの問題は多くの浸透促進剤が医学的に許容できる接触接着剤と共存できないことである。これは他の多くの問題のなかで、接着剤の粘着不良を引き起こしうる。この他、浸透促進剤は系の他の成分へと分配されることがある。これはデバイスを薄片化またはデバイスの不安定化をもたらし、デバイスの貯蔵寿命を縮めることがある。経皮投与系の接着剤に関係するもう一つの問題は、接着不良の問題が、系の水誘導の剥離をもたらすことである。接着不良は浸透促進剤の皮膚−接着剤境界面への蓄積によって引き起こされることがある。特に運動や入浴の際に、水が皮膚に蓄積するとともに、水と浸透促進剤の間の相互作用が境界面で石鹸状の溶液を形成し、これが経皮系の剥離を引き起こす。本発明は浸透促進剤およびポリ−Ｎ−ビニルアミドの新しい組合せを用いている。この新しい組合せは経皮流動性、薬剤利用、貯蔵安定性に有意で顕著な改良およびこれまでの経皮デバイスに対し接着性の改善を生じさせる。発明の要約本発明は、治療上有効な量の薬剤、皮膚からの浸透を促進する量の浸透促進剤およびポリ−Ｎ−ビニルアミドを含む貯留槽；貯留槽の皮膚から離れた側の裏当て；および貯留槽と皮膚とを、薬剤および浸透促進剤が伝達されるような関係に保つための手段を含む、治療上有効な速さで薬剤を経皮的に投与するためのデバイスを含む。本発明はさらに、治療上有効な量の薬剤、皮膚からの浸透を促進する量の浸透促進剤およびポリ−Ｎ−ビニルアミドを含む第１の貯留槽；浸透促進剤およびポリ−Ｎ−ビニルアミド、およびオプションとして薬剤を含む第２の貯留槽；第１の貯留槽と第２の貯留槽の間の速度制御用の膜；第２の貯留槽の皮膚から遠い側の表面の裏当て；および第１と第２の貯留槽と皮膚とを、薬剤および浸透促進剤が伝達されるような関係におくための手段を含む、治療上有効な速さで薬剤を経皮的に投与するためのデバイスを含む。本発明はまた、上に述べた経皮投与デバイスを被検者の皮膚に装着するステップを含む、薬剤の経皮投与の方法を含む。本発明はまた、上に述べた経皮デバイスの薬剤含有貯留槽中に、有効な量のポリ−Ｎ−ビニルアミドを共存させ、これを上に述べた薬剤の経皮投与の方法として用いることを含む、経皮投与デバイスからの薬剤の経皮的な流入を増加させるための方法を含む。本発明はまた、上に述べた経皮デバイスの薬剤含有貯留槽に、有効な量のポリ −Ｎ−ビニルアミドを共存させ、これを上に述べた薬剤の経皮投与の方法として用いることを含む、経皮投与デバイスの接着性を改善するための方法を含む。本発明はまた、上に述べた経皮投与デバイス含有貯留槽に、有効な量のポリ− Ｎ−ビニルアミドを共存させ、これを上に述べた薬剤の経皮投与の方法として用いることを含む、経皮投与デバイスの安定性を改善するための方法を含む。図の簡単な説明付随する図について本発明をさらに詳細に説明する。ここで；図１は、本発明に従う経皮薬剤投与系の一つの具体化例の断面図である。図２は、本発明の経皮薬剤投与系のもう一つの具体化例の断面図である。図３は、速度制御膜を用いた、本発明に従う経皮薬剤投与系のさらにもう一つの具体化例の断面図である。図４は、ブスピロン(buspirone)の、０％，５％、および１０％のポリ−Ｎ− ビニル−２−ピロリドンの共存下、３５℃における死体皮膚の経皮的な流入を示すグラフである。図５は、６％および１０％メラトニンの、０％および２０％のポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの共存下、３５℃における死体皮膚の経皮的な流入を示すグラフである。図６は、４％および６％タクリンの、０％および２０％のポリ−Ｎ−ビニル− ２−ピロリドンの共存下、３５℃における死体皮膚の経皮的な流入を示すグラフである。図７は、１０％および１２％のテストステロンの、０％および２０％ポリ−Ｎ −ビニル−２−ピロリドン共存下、３５℃における死体皮膚の経皮的な流入を示すグラフである。図８は、２％および４％のアルプラゾラムの、０％および２０％ポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドン共存下、３５℃における死体皮膚の経皮的な流入を示すグラフである。図９は、２．５％ジエストデン(gestodene)の、０％，１５％および２０％ポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドン共存下、３５℃における死体皮膚の経皮的な流入を示すグラフである。図１０は、２％エチニルエストラジオールおよび０％および２０％のポリ−Ｎ −ビニル−２−ピロリドン存在下、３５℃におけるエチニルエストラジオールの、死体皮膚の経皮流入を示すグラフである。図１１は、２％エチニルエストラジオールおよび０％および２０％ポリ−Ｎ− ビニル−２−ピロリドンの存在下、３５℃におけるエチニルエストラジオールの死体皮膚の経皮流入を示すグラフである。図１２は、２．５％ジエストデンおよび２％エチニルエストラジオールおよび０％および２０％ポリ−Ｎ−ビニル−ピロリドンの存在下、３５℃におけるジエストデンの死体皮膚の経皮流入を示すグラフである。図１３は、２．５％ジエストデンおよび２％エチルエストラジオールおよび０％および２０％ポリ−Ｎ−ビニル−ピロリドンの存在下、３５℃におけるエチニルエストラジオールの死体皮膚の経皮流入を示すグラフである。図１４は、２．５％ジエストデンの死体皮膚の経皮流入に対するポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの影響を示す棒グラフである。図１５は、２．５％ジエストデンおよび２％エチニルエストラジオール、および０％，２５％および３０％グリセロールモノオレエート、および０％および２０％ポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの存在下、３５℃におけるジエストデンの死体皮膚の経皮流入を示すグラフである。図１６は、２．５％ジエストデンおよび２％エチルエストラジオール、および０％，２５％および３０％グリセロールにおける、ジエストデンの死体皮膚の経皮流入を示すグラフである。図１７は、布の裏打ちをもつ経皮系の耐久性に対するポリ−Ｎ−ビニル−２− ピロリドンの影響を示すグラフである。図１８は、メドパー（medpar）の裏当てをもつ経皮系の耐久性に対するポリ− Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの影響を示すグラフである。発明の説明適当な経皮投与デバイスを図１，２および３に図示した。同一または類似の部分を示すために、異なる図を通じて同じ参照番号を用いてある。図は比例的な縮尺で描かれていない。図１に於て本発明の望ましい具体化例、経皮投与デバイス１０は、薬剤、薬学的に許容される浸透促進剤およびポリ−Ｎ−ビニルアミドを含む、マトリックス貯留槽を含んでいる。貯留槽１２は裏打ち層１４および直列に接触する接着層１６との間に挟まれる。裏当て層１４は、皮膚から遠いマトリックスの表面からの薬剤の通過を防ぎ、必要な場合に系に支持を提供するための役割を果たす。デバイス１０は皮膚表面１８に接着層１８を介して接着する。接着層１６はオプションとして促進剤および／または薬剤を含んでもよい。接着剤１６の組成および厚さは、接着剤が薬剤の通過に対する大きな浸透障害物とならないように選択される。はぎとり剥離可能なライナー（strippable release Iiner）（図１に示さず）がふつう接着層１６の露出表面に沿って装着されており、これはデバイス１０を皮膚１８に貼布する前にはぎとる。はぎとりライナーはシリコン化ポリェステルフィルムまたはフルオロカーボンジアシレートフィルムであることが望ましい。皮膚の浸透性は個人により、また同一個体でも体の部分により大きく変化するので、薬剤および浸透促進剤は速度制御経皮投与デバイスから投与するのが望ましいであろう。速度制御は速度制御膜または接着剤、または上に述べた特許に開示されている他の手段によって実現することができる。オプションとして、速度制御膜（図示せず）が貯留槽マトリックス１２および接着層１６の間に存在してもよい。あるいは、図２に示したように、経皮治療デバイス２０は患者の皮膚または粘膜に、接着肉盛り(overlay)２２を介して接着させてもよい。デバイス２０は、薬剤、浸透促進剤およびポリ−Ｎ−ビニルアミド含有貯留槽マトリックス１２を含む。裏打ち層１４は貯留槽１２の一表面に近接して接着される。接着肉盛り２２はデバイスを皮膚上に維持するが、デバイスの他の部分とともに、あるいは別個に作成されうる。ある製剤においては、図１に示すように、接着肉盛りは接着剤１６と直列に接触していることが望ましいであろう。たとえば、これは薬剤／促進剤貯留槽が（たとえば油性の界面活性剤浸透促進剤など）、直列に接触している接着層１６の接着性に悪影響を及ぼすような場合にあてはまる。裏当て層１４は貯留槽マトリックス１４より若干大きいことが望ましく、これによって貯留槽１２中の物質が肉盛り２２中で接着剤と好ましくない相互作用を行うことから防ぐ。オプションとして速度制御膜（図２に示されていない）を貯留槽マトリックス１２の皮膚に近い側に用意してもよい。はぎとり遊離ライナー２４もデバイス２０に用意され、デバイス２０を皮膚に貼布する直前にはぎとる。図３において、経皮投与デバイス３０は、薬剤、浸透促進剤、およびポリ−Ｎ −ビニルアミド含有貯留槽マトリックス１２を、実質上図１に述べられたように含む。浸透促進剤貯留槽（“促進剤貯留槽”）２６は均一に分散させた浸透促進剤およびポリ−Ｎ−ビニルアミドを含み、オプションとして薬剤を含む。促進剤貯留槽２６は薬剤貯留槽マトリックス１２を作成するのと基本的に同じマトリックスから作成するのが望ましい。促進剤貯留槽２６から薬剤貯留槽マトリックス１２への浸透促進剤の遊離速度を制御するための浸透制御膜２８は二つの貯留槽の間に置いた。薬剤貯留槽マトリックス１２から皮膚への促進剤の遊離速度を制御する、速度制御膜（図３に示されず）もまた用いることができ、接着層１６と貯留槽１２との間に置かれるであろう。デバイス３０の浸透促進貯留槽２６を覆うのは裏当て層１４である。貯留槽マトリックス１２の皮膚に近い側には、接着層１６およびデバイス３０を皮膚に用いる前に除かれる、はぎとりライナー２４がある。薬剤マトリックスに適当な材料には、これに限るものではないが、天然および合成ゴムまたは他のポリマー性材料、濃縮鉱油または石油ゼリーなどが含まれる。本発明に従った望ましい具体化例は、文献内容のすべてが本発明に含まれる、米国特許４，１４４，３１７に述べられているタイプの、ビニルアセテート（ＶＡ）を９から６０重量パーセント、さらに望ましくは２８％から５０％のＶＡを持つことが望ましい、エチレン／ビニルアセテート（ＥＶＡ）コポリマーから作られる。４−２５％の高分子量ポリイソブチレンおよび２０−８０％の低分子量ポリイソブテンを、鉱油またはポリブテンのようなオイルのバランスとともに含むポリイソブチレン／オイルポリマーもまたマトリックス材料として用いられる。裏当て層は柔軟性があってもなくてもよく、また水蒸気を通しても通さなくても、あるいは浸透促進剤を通しても通さなくてもよい。それはこれらの性質のいかなる組合せをも持ちうる。しかし、裏当ては薬剤に対しては浸透性があってはならない。適当な材料としては以下に限るものではないが、アクリロニトリル、セロファン、セルロースアセテート、セルロシック(cellulosics)、エチルセルロース、エチレンビニルアルコール、エチレンビニルアセテート、プラスチック化酢酸ビニル−塩化ビニルコポリマー、ポリエチレンテレフタレート、ある種のナイロン、レーヨン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルアルコール、ポリビニルクロリド、金属化（metalliged）ポリエステルフィルム、ポリビニリデンクロリド、ポリエステル、ポリカルボネート、ポリスチレン、ポリウレタン、アルミニウムホイルおよびマルチラミネートフィルムなどがある。本発明に適当な接着材料は、以下に限らないがアクリル接着剤、ポリイソブチレン接着剤、およびシリコン接着剤のようにアミン耐性の接着剤などである。米国特許３，７９７，４９４および４，０３１，８９４に開示されている接着剤は文献によって本発明に含まれる。速度制御膜は、投与デバイスへの、および、投与デバイスからの物質の浸透速度を制限する、当業界に知られた浸透性、半浸透性または小孔性物質から作成することができる。適当な材料は以下に限るものではないが、高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、ポリビニルアセテート、ポリプロピレンおよびエチレンビニルアセテートコポリマーを含む。本発明は、必要な機能を発揮することのできる、今後当業界に知られるようになるであろうものも含め、ここで特に開示したもの以外の材料の使用も考慮している。薬剤の一定の投与速度が必要とされる場合、薬剤は通常マトリックス中で過飽和量の濃度に存在する。ここで過剰量は系の薬剤投与期間の望ましい長さの関数である。しかし、薬剤が望ましい治療上の速度および投与のパターンを提供するために十分な量をある期間にわたって同一の皮膚または粘膜の部位に持続的に投与される限りは、本発明から離れることなく、薬剤は飽和濃度以下に存在させることができる。浸透促進剤はマトリックス中均一に分散するが、予想される投与期間中、浸透を促進させるに十分な濃度で貯留槽中に存在することが望ましい。薬剤および薬学的に許容できる浸透促進剤の他に、マトリックスは色素、染料、不活性充填剤、希釈剤、抗酸化剤、抗細菌剤、安定化剤、ビークル、麻酔剤、 rubefacieuts、痒み止め、ゲル化剤、付形剤および当業界に知られている製剤のその他の成分などを含みうる。本発明の望ましい具体化例では、貯留槽マトリックス１２は３０から７０重量パーセントのポリマー（望ましいのは２８から５０パーセント）、１から４０重量パーセントの薬剤（望ましいのは５から２５重量パーセント）、１から５０重量パーセントの浸透促進剤（望ましいのは１０から４０重量パーセント）、および５から４０重量パーセントのポリ−Ｎ−ビニルアミド（望ましいのは１０から２５重量パーセント）を含む。本発明の望ましい具体化例では、貯留槽１２は９から６０パーセントのビニルアセテート含量（望ましいのは２８から５０パーセント）を持つ３０から７０重量パーセントのエチレンビニルアセテートのコポリマー、１から４０重量パーセント（望ましいのは５から２５重量パーセント）の薬剤、１から５０重量パーセントの浸透促進剤（望ましいのは１０から４０重量パーセント）、および５から４０重量パーセントのポリ−Ｎ−ビニルアミド（望ましいのは１０から２５重量パーセント）、望ましくはポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを含む。本発明の望ましい具体化例では、貯留槽１２は９から６０パーセント含量のビニルアセテート（望ましいのは２８から５０パーセント）を持つ、３０から７０重量パーセントのエチレンビニルアセテー卜のコポリマー、１から４０重量パーセント（望ましいのは５から２５重量パーセント）の薬剤、５から４０パーセント（望ましくは１０から３０重量パーセント）のアルコールの乳酸エステル、望ましいのはラウリルラクテート、１から３０重量パーセント（望ましいのは５から２５重量パーセント）の脂肪酸のモノグトセリドまたは脂肪酸のモノグリセリドの混合物、望ましいのはグリセロールモノラウレートまたはグリセロールモノオレエート、および５から４０重量パーセント（望ましいのは１０から２５パーセント）のポリ−Ｎ−ビニルアミド、望ましいのはポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを含む。本発明の望ましい具体化例では貯留槽１２は、９から６０パーセント含量のビニルアセテート（望ましいのは２８から５０パーセント）を持つ３０から７０重量パーセントのエチレンビニルアセテートのコポリマー、１から４０重量パーセント（望ましいのは５から２５重量パーセント）の薬剤、１から３０重量パーセント（望ましいのは５から２５パーセント）の脂肪酸のモノグリセリドまたは脂肪酸のモノグリセリドの混合物、望ましくはグリセロールモノラウレートまたはグリセロールモノオレエート、および５から４０重量パーセント（望ましいのは１０から２５重量パーセント）のポリ−Ｎ−ビニルアミド、望ましくはポリ−Ｎ −ビニル−２−ピロリドンを含む。本発明のデバイスは、数時間から７日またはそれ以上の拡張された期間にわたって有効に薬剤を投与するように設計することができる。皮膚を通しての薬剤の投与速度は、デバイスの大きさを最小にするのに十分なものでなければならない。本発明のデバイスの大きさは１cm²から２００cm²以上までの範囲で変えることができる。しかし典型的なデバイスは５−５０cm²の範囲の大きさを持つものであろう。本発明の経皮治療デバイスは、たとえばここで既に述べた経皮デバイスの特許中に述べられているような、当業界に知られている方法によって作成することができる。本発明は皮膚を通しての浸透性の増大および耐久性の上昇、すなわち経皮投与デバイスの接着性の改善の双方に特に有用である。これはまた粘膜を介した流入を上昇させることにも有用である。さらに本発明は全身的および局部的に活性な薬剤のいずれの投与にも有用である。本発明に従って、投与すべき浸透促進剤および薬剤は、適当な体表に対し、薬剤および浸透促進剤混合物の伝達を可能にさせる関係に装着し、望ましい期間その場所に保持される。本発明の薬剤の経皮投与の方法は、治療上有効な量の薬剤を一定期間にわたって皮膚のある領域に投与すること、および本発明に従った浸透促進剤をポリ−Ｎ −ビニルアミドを含むポリマーマトリックスより皮膚のある領域へと共に投与することを含む。本発明に従って作られた経皮デバイスからの薬剤の経皮的流入を増大させる方法は、貯留槽もまた治療上有効な量の投与すべき薬剤および浸透促進剤の混合物を含む経皮デバイスの貯留槽のマトリックスに、望ましくは５から４０重量パーセント、最も望ましいのは１０から２５重量パーセントの、ポリ−Ｎ−ビニルアミドがポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドンであることが望ましい、有効な量のポリ−Ｎ−ビニルアミドを含ませること、および薬剤を本発明の指示に従って経皮的に投与することを含む。本発明に従って作られた経皮デバイスの接着性を改善する方法は、貯留槽もまた治療上有効な量の投与すべき薬剤および浸透促進剤の混合物を含む経皮デバイスの貯留槽のマトリックスに、望ましくは５から４０重量パーセント、最も望ましいのは１０から２５重量パーセントの、ポリ−Ｎ−ビニルアミドがポリ−Ｎ− ビニル−２−ピロリドンであることが望ましい、有効な量のポリ−Ｎ−ビニルアミドを含ませること、および薬剤を本発明の指示に従って経皮的に投与することを含む。本発明に従って作られた経皮デバイスの安定性を改善する方法は、貯留槽もまた治療上有効な量の投与すべき薬剤および浸透促進剤の混合物を含む経皮デバイスの貯留槽のマトリックスに、望ましくは５から４０重量パーセント、最も望ましいのは１０から２５重量パーセントの、ポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドンであることが望ましい、有効な量のポリ−Ｎ−ビニルアミドを含ませること、および薬剤を本発明の指示に従って経皮的に投与することを含む。本発明は通常皮膚を含む体表および粘膜を通じて投与される広い種類の薬剤の投与に関して有用である。ここで用いられている“薬”または“剤”は互換性をもって用いられ、生物に投与されて、通常有益な、所期の効果を生むような、治療上活性をもついかなる物質にも広く適用するものとする。一般的に、これは以下に限るものではないが、ＡＣＥ阻害剤、adenohypophysealホルモン、アドレナリン生産神経遮断剤、副腎皮質ステロイド、副腎皮質ホルモン生合成の阻害剤、アルファーアドレナリンアゴニスト、アルファーアドレナリン性アンタゴニスト、選択的alpha-two アドレナリンアゴニスト、鎮痛薬、下熱および抗炎症剤、アンドロゲン、局部麻酔薬、全身麻酔薬、抗耽溺剤、抗アンドロゲン、抗不整脈剤、抗咳息剤、マリン抑制性剤、抗コリンエステラーゼ剤、抗凝固剤、抗糖尿病剤、下痢止、抗利尿剤、制吐およびprokinetic剤、抗てんかん剤、抗エストロゲン、抗カビ剤、降圧剤、抗微生物剤、抗偏頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗がん剤、抗寄生虫剤、抗パーキンソン剤、抗血小板剤、抗プロゲスチン、抗甲状腺剤、鎮咳剤、抗ウィルス剤、異型抗抑うつ剤、アザスピロデカネジオン、バルビツール剤、ベンゾジアゼピン、ベンゾチアジアジド、ベーターアドレナリンアゴニスト、ベーターアドレナリンアンタゴニスト、選択的beta-one−アドレナリンアンタゴニスト、選択的beta-two−アドレナリンアゴニスト、胆汁酸塩、体液の容量と組成に影響を与える薬剤、ブチロフェノン、石灰化影響剤、カルシウムチャンネル遮断剤、心臓血管薬、カテコールアミンおよび交感神経興奮性薬、コリン性アゴニスト、コリンエステラーゼ再活性化剤、皮膚薬、ジフェニルブチルピペリジン、利尿剤、エルゴットアルカロイド、エストロゲン、ガングリオン遮断剤、ガングリオン刺激剤、ヒダントイン、胃の酸性の制御および胃潰瘍治療剤、造血剤、ヒスタミン、ヒスタミンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミンアンタゴニスト、高脂肪タンパク症（hyperlipoproteinemia）の治療薬、催眠薬および鎮静剤、免疫抑制剤、緩下剤、メチルキサンチン、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、神経筋肉遮断剤、有機硝酸(organic nitrate)、阿片性鎮痛剤およびアンタゴニスト、膵臓酸素、フェノチアジン、プロゲスチン、プロスタグランジン、精神障害の治療剤、レチノイド、ナトリウムチンネル遮断剤、痙攣性および急性筋肉痙攣薬、スクシニイミド、チオキサンセン、血栓溶解剤、甲状腺剤、tricyclic 抗抑うつ剤有機化合物の尿細管(tubular)輸送の阻害剤、子宮の運動性に影響を与える薬剤、血管拡張剤、ビタミンその他などを含む、主な治療領域における全ての治療剤を含む。使用に際して、デバイス１０を、皮膚のできればしわやひだが実質的にない、比較的体毛のない部位に用いる。肩の横(flank)など胴のさまざまな部分は経皮投与系の適当な部位となる。デバイスを一たび皮膚に装置すると、これは使用者に対して薬剤の投与を始めるであろう。一定量の薬剤は皮膚に結合する。したがって、デバイスの皮膚に接触する層はこの量を充填投与量（loading dose）として含むことが望まれる。典型的には、この系は１６時間から７日間にわたって使用される。系はさまざまな期間の治療に容易に適用されるが、一般的には一回の投与量のためのふつうの投与期間は２４時間から７２時間である。ここで用いられている“治療上有効な”量または速度という表現は、望ましい治療効果をもたらすために必要な薬剤または活性物質の量または速度をさしている。治療デバイス中に存在し、治療効果を達成するために求められる薬剤の量は、治療のための特別な指示に対する薬剤の最小投与量、接着層および存在した場合には速度制御膜の、マトリックス中での溶解性およびマトリックス内の浸透性、およびデバイスを皮膚に固定している時間の長さなどのさまざまな要因によって左右される。薬剤の最小量は、与えられた使用時間中、望ましい遊離速度を維持できるように、十分量の薬剤がデバイス中に存在しなければならないという要求によって決まる。安全を目的とした最大量は、存在する薬剤の量が毒性のあるレベルに達する遊離速度を越えてはならないという要求によって決まる。ここで用いられている“皮膚の浸透を増大させる”量は、目的とする治療結果をもたらすのに必要な浸透促進剤の量をあらわす。治療デバイス中に存在し、治療上効果のある結果を得るために必要な浸透促進剤の量は、治療のための特別な指示に対する薬剤の最小投与量、接着層および存在する場合には速度制御膜の、マトリックス中での溶解性およびマトリックス内の浸透性、およびデバイスを皮膚に固定している時間の長さなどのさまざまの要因によって左右される。浸透促進剤の最小量は、与えられた使用時間中、望ましい遊離速度を維持できるように、十分量の薬剤がデバイス中に存在しなければならないという要求によって決まる。安全を目的とした最大量は、存在する薬剤の量が刺激を生じたり、毒性のあるレベルに達する遊離速度を越えてはならないという要求によって決まる。ここで用いられている“流入を増大させる量”という表現は、ポリ−Ｎ−ビニルアミドを含まない以外は同一のデバイスに対し、デバイスの経皮流入、貯蔵安ポリ−定性、または薬剤利用に改善を生むのに必要な、治療デバイス中に存在しているＮ−ビニルアミドの量をあらわす。その量は、ポリ−Ｎ−ビニルアミド中の浸透促進剤の可溶性によって決まる。ここで用いられる“接着改善量”という表現は、ポリ−Ｎ−ビニルアミドを含まない以外は同一のデバイスに対し、デバイスの耐久性、貯蔵安定性、または薬剤利用に改善を生むのに必要な、治療デバイス中に存在しているポリ−Ｎ−ビニルアミドの量をあらわす。ここで用いられている“安定性を増大する量”という表現は、ポリ−Ｎ−ビニルアミドを含まない以外は同一のデバイスに対し、デバイスの耐久性、貯蔵安定性、または薬剤利用に改善を生むのに必要な治療デバイス中に存在しているポリ −Ｎ−ビニルアミドの量をあらわす。ここで用いられる“治療上許容される浸透促進剤”という表現は脂肪酸のモノグリセリドまたはモノグリセリドの混合物、ジメチルアルキルアミド、脂肪酸の蔗糖エステルまたは蔗糖エステルの混合物、アルコールの乳酸エステル、脂肪酸のポリエチレングリコールエステル、脂肪酸エステルの安息香酸、アルキルラウリン酸、脂肪酸のジエタノールアミド、その他およびこれらの組合せを意味する。本発明の現在望ましい浸透促進剤は、脂肪酸のモノグリセリドまたはモノグリセリドの混合物、およびアルコールの乳酸エステル単独またはこの組合せである。最も望ましい浸透促進剤はグリセロールモノラウレート、グリセロールモノオレエート、およびラウリルラクテートの単独または組合せである。ここで用いる“ポリ−Ｎ−ビニルアミド”とは、ポリ−Ｎ−ビニルメチルアセトアミド、ポリ−Ｎ−ビニルエチルアセトアミド、ポリ−Ｎ−ビニルメチル−イソブチルアミド、ポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−２−ピペリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−カプロラクタム、ポリ−Ｎ−ビニル−５メチル−２−ピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピロリドンその他などの、ポリ−Ｎ−ビニルアミドまたはポリ−Ｎ−ビニルアミドの組合せを意味する。望ましいのは分子量が１０，０００から５，０００，０００ダルトンおよび粒子のサイズが０．１から１０００μｍの、ポリ−Ｎ −ビニルアミドがポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（より望ましいのはポリプラスドンＸＬ（登録商標）、ポリプラスドンＸＬ−１０（登録商標），ＧＡＦ）であることである。ここで用いられている“経皮的”な投与または適用という表現は、局所的な使用によって皮膚、粘膜および／または他の体表を通した薬剤の投与または使用をさす。ここで用いる“時間の大きな部分”という表現は、時間の少くとも６０％、望ましくは時間の少くとも９０％を意味する。これに関連して、“実質的に一定” という表現は時間の大部分を通して変動が±２０％以下、望ましくは±１０％以下であることを意味する。ここで用いられている“長時間にわたる”という表現は少くとも１６時間を意味する。ここで用いられている“脂肪酸のモノグリセリドまたはモノグリセリドの混合物”という表現は、モノエステルがグリセロールモノオレエート、グリセロールモノラウレートおよびグリセロールモノリノレエートなどのように６から２０炭素原子をもつものであり、全モノエステルの含量が少くとも５１％であることをあらわす。ここで用いられている“脂肪酸”という用語は飽和または不飽和および直鎖または分岐の脂肪酸をさし、たとえばラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノレン酸、パルミチン酸などを含む。ここで用いられている“ジメチルアルキルアミド”は、１から１８炭素原子をもつアルキルをさすが、望ましいのはジメチルラウラミド（ラウリルアミド）のような、８から１６炭素原子をもつものである。ここで用いられている“脂肪酸の蔗糖エステルまたは蔗糖エステルの混合物” はスクロースモノココエートのような６から２０炭素原子をもつ脂肪酸の蔗糖エステルをさす。ここで用いられる“アルコールの乳酸エステル”はラウリルラクテート、エチルラクテート、セチルラクテートミリスチルラクテートなど、２から１８炭素原子をもつアルコールの乳酸エステルをさす。ここで用いられる“脂肪酸のポリエチレングリコールエステル”は平均分子量５０から１０００をもつポリエチレングリコールおよび、ポリエチレングリコール−２００モノラウレートおよびポリエチレングリコール−４００モノラウレートのような６から２０炭素原子をもつ脂肪酸のエステルをさす。ここで用いられる“脂肪酸エステルの安息香酸”はイソエステアリルベンゾエートのような８から１８炭素原子をもつ脂肪酸のエステルをさす。ここで用いられる“アルキルラウレート”は、エチルラウレートのような２から８炭素原子をもつアルキルのラウリン酸エステルをさす。ここで用いられる“脂肪酸のジエタノールアミド”は８から１８炭素原子、望ましくは１０から１６炭素原子をもつ脂肪酸とジエタノールアミンの間の縮合反応によって生じる、ラウラミド（ラウリルアミド）ジエタノールアミドまたはコカミドジエタノールアミドなどのアミドをさす。ここで用いられる“グリセロールモノオレエート”は、グリセロールモノオレエートそれ自体かまたはグリセロールモノオレエート含量が最大であるグリセリドの混合物をさす。ここで用いられる“グリセロールモノラウレート”は、グリセロールモノラウレートそれ自体かまたはグリセロールモノラウレート含量が最大であるグリセリドの混合物をさす。ここで用いられる“グリセロールモノリノレエート”は、グリセロールモノリノレエートそれ自体かまたはグリセロールモノリノレエート含量が最大であるグリセリドの混合物をさす。以下の例は本発明の実施の説明のために示すものであり、いかなる意味でも発明を限定する意図をもったものではない。実施例１薬剤／浸透促進剤貯留槽はビニルアセテート含量が４０パーセントであるエチレンビニルアセテート(“ＥＶＡ４０”，U.S.I.Chemicals，Illinois)およびもし存在する場合にはＮ−ビニル−２−ピロリドン（Polyplasdone ＸＬ−１０（登録商標），ＧＡＦ）を、ＥＶＡ４０ペレットが融合するまでinternal mixer (Bra Bender type mixer)中で混合して調製する。次いでブスピロンおよびグリセロールモノオレエートを添加する。混合物は５４°−５６℃および３０rpmでほぼ２０分間撹拌する。撹拌後混合物をすばやく４０°−４５℃に冷却し、２．８−４．０mil厚のフィルムにカレンダーする。貯留槽の組成は表１に示した。フィルムを次いで一方の側をアクリレート接触接着層（ＭＳＰ０４１９９１Ｐ，３Ｍ）で、他方の側をMedpar（登録商標）の裏当て（３Ｍ）でラミネート化する。このラミネートは次いでステンレス鋼のパンチ機を用いて円板状に打ち抜く。テストを行う各デバイスにつき、接着層（the adhesive）は使用直前に水分を吸収して乾かした表皮の円板の角質層側に装着する。余分の表皮はデバイスの周りを包むようにし、デバイスの端がレセプター溶液にさらされることのないようにする。表皮で覆われたデバイスは、ナイロンの網とニッケル線を用いて遊離速度棒のテフロン支持体の平面部分に付着させる。遊離速度棒は一定容量のレセプター溶液（蒸留水）中で往復(reciprocate)させる。各標本採取時に全レセプター溶液を交換する。水溶の温度は３５℃に保つ。レセプター溶液はＨＰＬＣによってブスピロン含量を決定するまで、蓋付のバイアル中室温に保存する。異なる系に対して得られるfluxesを図４に示す。図４からわかるように、１０％Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを含む系の薬剤fluxesは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを含まない系の薬剤fluxesよりも高い。実施例２薬剤／浸透促進剤貯留槽は、ビニルアセテート含量が４０パーセントであるエチレンビニルアセテート (“ＥＶＡ４０”，U.S.I.Chemicals，Illinois)およびもし存在する場合にはＮ−ビニル−２−ピロリドン（Polyplasdone ＸＬ−１０（登録商標），ＧＡＦ）を、ＥＶＡ４０ペレットが融合するまでinternal mixer (Bra Bender type mixer)中で混合して調製する。次いでメラトニンおよびグリセロールモノオレエートを添加する。混合物は５４°−５６℃および３０rpmでおよそ２０分間撹拌する。撹拌後混合物をすばやく４０°−４５℃に冷却し、４ mil厚のフィルムにカレンダーする。貯留槽の組成は表２に示す。フィルムを次いで一方の側をアクリレート接触接着層（８０９１２ＣＮ３９６７９１，３Ｍ）で、他方の側をナイロンで補強したポリウレタンＮＲＵ− １００−Ｃ（８０９３１）の裏当てでラミネート化する。フィルム（ラミネート）は次いでステンレス鋼のパンチ機で５／８″の直径の円板に打抜き、端からの遊離を防ぐためにテープで止める。テストを行う各デバイスにつき接着層（the adhesive）を、使用直前に水分を吸収して乾かした表皮の円板の角質層側に装着する。余分の表皮はデバイスの周りを包む。表皮で覆われたデバイスはナイロンの網とニッケル線を用いて遊離速度棒のテフロン支持体の平面部分に付着させる。遊離速度棒は一定容量のレセプター溶液（蒸留水）中で往復(reciprocate)させる。各標本採取時に全レセプター溶液を交換する。水溶の温度は３５℃に保つ。レセプター溶液はＨＰＬＣによってメラトニン含量を検定するまで、蓋付のバイアル中で室温に保存する。異なる系に対して得られるfluxesを図５に示す。図５からわかるように、２０％Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを含む系の薬剤fluxes は、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを含まない系の薬剤fluxesよりも高い。実施例３薬剤／浸透促進剤貯留槽は、ビニルアセテート含量が４０パーセントであるエチレンビニルアセテート(“ＥＶＡ４０”，U.S.I.Chemicals，Illinols)およびもし存在する場合にはＮ−ビニル−２−ピロリドン（Polyplasdone ＸＬ−１０（登録商標），ＧＡＦ）を、ＥＶＡ４０ペレットが融合するまでinternal mixer （Bra Benderタイプミキサー）中で混合して調製する。次いでタクリンおよびグリセロールモノオレエートを添加する。混合物は５４°−５６℃および３０rpm でおよそ２０分間撹拌する。撹拌後混合物をすばやく４０°−４５℃に冷却し、４mil厚のフィルムにカレンダーする。貯留槽の組成は表３に示す。フィルムを次いで一方の側をアクリレート接触接着層（８０９１２ＣＮ３９６７９１，３Ｍ）で、他方の側をナイロンで補強したポリウレタンの裏当て（ＮＲＵ−１００−Ｃ）（８０９３１）でラミネート化する。フィルム（ラミネート）は次いでステンレス鋼製のパンチ機で円板に打抜き、端からの遊離を防ぐためにテープで止める。テストを行う各デバイスにつき接着層（the adhesive）を、使用直前に水分を吸収して乾かした表皮の円板の角質層側に装着する。余分の表皮はデバイスの周りを包む。表皮で覆われたデバイスはナイロンの網とニッケル線を用いて遊離速度棒のテフロン支持体の平面部分に付着させる。遊離速度棒は一定容量のレセプター溶液（０．０５Ｍりん酸塩、ｐＨ４）中で往復(reciprocate)させる。各標本採取時に全レセプター溶液を交換する。水溶の温度は３５℃に保つ。レセプター溶液はＨＰＬＣによってタクリン含量を検定するまで蓋付のバイアル中で室温に保存する。異なる系に対して得られるfluxesを図６に示す。図６からわかるように、２０％Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを含む系の薬剤fluxesは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを含まない系の薬剤fluxesよりも高い。実施例４薬剤／浸透促進剤貯留槽は、ビニルアセテート含量が４０パーセントであるエチレンビニルアセテート(“ＥＶＡ４０”，U.S.I.Chemicals，Illinois)およびもし存在する場合にはＮ−ビニル−２−ピロリドン（Polyplasdone ＸＬ−１０（登録商標），ＧＡＦ）を、ＥＶＡ４０ペレットが融合するまでinternal mixer （Bra Benderタイプミキサー）中で混合して調製する。次いでテストステロンおよびグリセロールモノオレエートを添加する。混合物は５４°−５６℃および３０rpmでおよそ２０分間撹拌する。撹拌後混合物をすばやく４０°−４５℃に冷却し、４mil厚のフィルムにカレンダーする。貯留槽の組成を表４に示す。フイルムを次いで一方の側をアクリレート接触接着層（８０９１２ＣＮ３９６７９１，３Ｍ）で、他方の側をナイロンで補強したポリウレタンＮＲＵ−１００ −Ｃ（コード８０９３１）の裏当てでラミネート化する。フィルム（ラミネート）は次いでステンレス鋼製のパンチ機で円板に打抜き、端からの遊離を防ぐためテープで止める。テストを行う各デバイスにつき接着層（the adhesive）を使用直前に水分を吸収して乾かした表皮の円板の角質層側に装着する。余分の表皮はデバイスの周りりを囲む。表皮で覆われたデバイスはナイロンの網とニッケル線を用いて遊離速度棒のテフロン支持体の平面部分に付着させる。遊離速度棒は一定容量のレセプター溶液（０．１％安息香酸）中で往復(reciprocate)させる。各標本採取時に全レセプター溶液を交換する。水溶の温度は３５℃に保つ。レセプター溶液はＨＰＬＣによってテストステロン含量を検定するまで蓋付のバイアル中で室温に保存する。異なる系に対して得られるfluxesを図７に示す。図７からわかるように、２０％Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを含む系の薬剤flux esは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを含まない系の薬剤fluxesよりも高い。実施例５薬剤／浸透促進剤貯留槽は、ビニルアセテート含量が４０パーセントであるエチレンビニルアセテート(“ＥＶＡ４０”，U.S.I.Chemicals，Illinois)およびもし存在する場合にはＮ−ビニル−２−ピロリドン（Polyplasdone ＸＬ−１０（登録商標），ＧＡＦ）をＥＶＡ４０ペレットが融合するまでinternal mixer（ Bra Benderタイプミキサー）中で混合して調製する。次いでアルプラゾラムおよびグリセロールモノオレエートを添加する。混合物は５４°−５６℃および３０ rpmでおよそ２０分間撹拌する。撹拌後混合物をすばやく４０°−４５℃に冷却し、４mil厚のフィルムにカレンダーする。貯留槽の組成は表５に示す。フィルムを次いで一方の側をアクリレート接触接着層（８０９１２ＣＮ３９６７９１，３Ｍ）で、他方の側をＮＲＵ−１００−Ｃ（８０９３１）の裏当てでラミネート化する。フィルム（ラミネート）は次いでステンレス製のパンチ機で円板に打抜き、端からの遊離を防ぐためにテープで止める。テストを行う各デバイスにつき接着層（the adhesive）を使用直前に水分を吸収して乾かした表皮の円板の角質層側に装着する。余分の表皮はデバイスの周りを囲む。表皮で覆われたデバイスはナイロンの網とニッケル線を用いて遊離速度棒のテフロン支持体の平面部分に付着させる。遊離速度棒は一定容量のレセプター溶液（０．０１Ｍりん酸緩衝液，ｐＨ６．０）中で往復(reciprocate)させる。各標本採取時に全レセプター溶液を交換する。水溶の温度は３５℃に保つ。レセプター溶液はＨＰＬＣによってアルプラゾラムの含量を検定するまで蓋付のバイアル中で室温に保存する。異なる系に対して得られるfluxesを図８に示す。実施例６薬剤／浸透促進剤貯留槽は、ビニルアセテート含量が３３パーセントであるエチレンビニルアセテート(“ＥＶＡ３３”，U,S,I,Chemicals，Illinois)およびもし存在する場合にはＮ−ビニル−２−ピロリドン（Polyplasdone ＸＬ−１０（登録商標），ＧＡＦ）、およびもし存在する場合にはＮ−ビニル−２−ピロリドン（Polyplasdone ＸＬ−１０（登録商標），ＧＡＦ）をＥＶＡ３３ペレットが融合するまでinternal mixer（Bra Benderタイプミキサー）中で混合して調製する。次いでゲストデン、エチニルエストラジオールおよびグリセロールモノオレエートを添加する。混合物を撹拌し、４mil厚のフィルムにカレンダーする。貯留槽の組成を表６に示す。このフィルムを次いで一方の側をアクリレート接触接着層(１４７１２３−４A dhesive Research Co.)で、他方の側をナイロンで補強したポリウレタンＮＲＵ −１００−Ｃ（登録商標）（コード８０９３１）(Flexcon Co.)の裏当てでラミネート化する。このフィルム（ラミネート）は次いで円板状に切りとり、端からの遊離を防ぐためにテープで止める。テストを行う各デバイスにつき、接着層（the adhesive）は、使用直前に水分を吸収して乾かしたヒトの表皮の円板の角質層側に装着する。余分の表皮はデバイスの周りを包む、デバイスの端かレセプター溶液にさらされることのないようにする。表皮で覆われたデバイスは、ナイロンの網とニッケル線を用いて遊離速度棒のテフロン支持体の平面部分に付着させる。遊離速度棒は一定容量のレセプター溶液（蒸留水）中で往復(reciprocate)させる。各標本採取時に全レセプター溶液を交換する。水溶の温度は３５℃に保つ。レセプター溶液はＨＰＬＣによってゲストデン含量を検定するまで蓋付のバイアル中で室温に保存する。異なる系に対して得られるfluxesを図９に示す。図９からわかるように、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを含む系の薬剤fluxesは、Ｎ− ビニル−２−ピロリドンを含まない系の薬剤fluxesよりも高い。実施例７薬剤／浸透促進剤貯留槽は、ビニルアセテート含量が３３パーセントであるエチレンビニルアセテート (“ＥＶＡ３３”，U.S.I.Chemicals，Illinois)およびもし存在する場合にはＮ−ビニル−２−ピロリドン（Polyplasdone ＸＬ−１０（登録商標），ＧＡＦ）をＥＶＡ３３ペレットが融合するまでinternal mixer（ Bra Benderタイプミキサー）中で混合して調製する。次いでゲストデン、エチニルエストラジオールおよびグリセロールモノオレエートを添加する。混合物を撹拌し、４mil厚のフィルムにカレンダーする。貯留槽の組成を表７に示す。このフィルムを次いで一方の側を遊離ライナーをもつアクリル接触接着層（８０９１２，３Ｍ）で、他方の側をナイロンで補強したポリウレタンＮＲＵ−１００−Ｃ（登録商標）（コード８０９３１）(Flexcon Co.)の裏当てでラミネート化する。このフィルムから直径５／８″の円板を打抜く。次いでこのフィルムを観察する。Ｎ−ビニル−２−ピロリドンをもたない組成物では、残渣が遊離ライナー上に残る。Ｎ−ビニル−２−ピロリドンをもつ組成物では、遊離ライナー上に残渣が残らない。実施例８薬剤／浸透促進剤貯留槽は、ビニルアセテート含量が３３パーセントであるエチレンビニルアセテート(“ＥＶＡ３３”，U.S.I.Chem1cals，Illinois)およびもし存在する場合にはＮ−ビニル−２−ピロリドン（Polyplasdone ＸＬ−１０（登録商標），ＧＡＦ）をＥＶＡ３３ペレットが融合するまでinternal mixer（ Bra Benderタイプミキサー）中で混合して調整する。次いでゲストデン、エチニルエストラジオールおよびグリセロールモノオレエートを添加する。混合物を撹拌し、４mil厚のフィルムにカレンダーする。貯留槽の組成を表８に示す。このフィルムは次いで一方の側が裏当てで他方の側が遊離ライナーであるように、ナイロンで補強したポリウレタンＮＲＵ−１００−Ｃ（登録商標）（８０９３１）(F1excon Co.)裏当てにラミネート化する。各フィルムから直径５／８″ の円板を打抜く。次いでフィルムを観察する。Ｎ−ビニル−２−ピロリドンをもたない組成物は遊離ライナー上に残渣を残し、貯留槽の表面は曇ってべとついている。Ｎ−ビニル−２−ピロリドンをもっ組成物は遊離ライナー上に残渣が残らず、貯留槽表面は滑らかでありべとつかない。実施例９薬剤／浸透促進剤貯留槽は、ビニルアセテート含量が２８パーセントであるエチレンビニルアセテート(“ＥＶＡ２８”，U.S.I.Chemicals，Illinois)およびもし存在する場合にはＮ−ビニル−２−ピロリドン（Polyplasdone ＸＬ−１０（登録商標），ＧＡＦ）をＥＶＡ２８ペレットが融合するまでinternal mlxer（ Bra Benderタイプミキサー）中で混合して調製する。次いでガストデン、エチニルエストラジオールおよびグリセロールモノオレエートを添加する。混合物を撹拌し、二つの遊離ライナーとの間の厚さが４milのフィルムにカレンダーする。貯留槽の組成を表９に示す。直径５／８″の円板を各フィルムから打抜く。次いでフィルムを観察する。Ｎ −ビニル−２−ピロリドンをもたない組成物は両方の遊離ライナー上に多くの残渣を残した。Ｎ−ビニル−２−ピロリドンをもつ組成物は一つの遊離ライナーの切断端に残渣を残した。実施例１０薬剤／浸透促進剤貯留槽は、ビニルアセテート含量が２８パーセントであるエチレンビニルアセテート(“ＥＶＡ２８”，U.S.I.Chemicals，Illinols)および、もし存在する場合にはＮ−ビニル−２−ピロリドン（Polyplasdone ＸＬ−１０（登録商標），ＧＡＦ）をＥＶＡ２８ペレットが融合するまでinternal mixer （Bra Benderタイプミキサー）中で混合して調製する。次いでグリセロールモノオレエートを添加する。混合物を撹拌し、４mil厚のフィルムにカレンダーする。貯留槽の組成を表１０に示す。次いでこのフィルムを一方の側をアクリレート接触接着層（８０９１２，３Ｍ）で、もう一方の側をナイロンで補強した裏当てポリウレタンＮＲＵ−１００− Ｃ（登録商標）（コード８０９３１）(Flexcon Co.)でラミネートした。Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを含まない組成物においては、貯留槽からグリセロールモノオレエートが溢れ出し(bloorning out)貯留槽の表面はべとつく。各層は室温でも、ポットプレート上で暖にセットしても互いにラミネート化しない。ポットプレートの温度セットをより上げると層はラミネートする。Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを含む組成物は各層は室温およびより高い温度でラミネート化する。グリセロールモノオレエートの漏出はない。実施例１１−１２薬剤／浸透促進剤貯留槽は、ビニルアセテート含量が２８パーセントであるエチレンビニルアセテート(“ＥＶＡ２８”，U,S.I.Chemicals，Illinois)または対照の場合にはＥＶＡ４０および、もし存在する場合にはＮ−ビニル−２−ピロリドン（Polyp1asdone ＸＬ−１０（登録商標），ＧＡＦ）をＥＶＡ２８または４０のペレットが融合するまでinlernal mlxer（Bra Benderタイプミキサー）中で混合して調製する。次いでゲストデン−エチニルエラストラジオールおよびグリセロールモノオレエートを添加する。混合物を５４°−５６℃および３０rpm でおよそ２０分間撹拌する。撹拌後、混合物をすみやかに４０°−４５℃に冷却し、４mil厚のフィルムにカレンダーする。貯留槽の組成は表１１に示す。次いでこのフィルムを一方の側をアクリレート接触接着層（８０９１２，３Ｍ）で、もう一方の側をナイロンで補強したポリウレタンＮＲＵ−１００−Ｃ（登録商標）（コード８０９３１）（Flexcon Co.）でラミネートした。フィルムは円板に切抜き、端からの遊離を防ぐためにテープで止めた。テストを行う各デバイスにつき、接着層（the adheslve）を、使用直前に水分を吸収して乾かしたヒトの表皮の円板の角質層側に装着する。余分の表皮はデバイスの周りを包む。表皮で覆われたデバイスは、ナイロンの網とニッケル線を用いて遊離速度棒のテフロン支持体の平面部分に付着させる。遊離速度棒は一定容量のレセプター溶液中で往復（reciprocate）させる。各標本採取時に全レセプター溶液を交換する。レセプター溶液の水溶中の温度は３５℃に保つ。レセプター溶液はＨＰＬＣによってゲストデンおよびエチニルエストラジオール含量を検定するまで、蓋付のバイアル中で室温に保存する。異なる系および標本について得られるfluxesを図１０−１３に示すが、ゲストデンfluxesは図１０および１２に、エチニルエストラジオールfluxesは図１１および１３に示す。図１０−１３からわかるように、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを含む系の薬剤flux esは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを含まない系の薬剤fluxesよりも高い。３０重量パーセントのグリセロールモノオレエート、２．５重量パーセントのゲストデン、２．０重量パーセントのエチニルエストラジオールおよびＥＶＡマトリックス中、０または２０重量パーセントのＮ−ビニル−２−ピロリドンを含む上に述べた記述に従って作成した系のゲストデンに対するＮ−ビニル−２−ピロリドンの影響を示す結果の大まとめを図１４に示す。実施例１３薬剤／浸透促進剤貯留槽は、ビニルアセテート含量が３３パーセントであるエチレンビニルアセテート(“ＥＶＡ３３”，U.S.I.Chemicals，Illinois)および、もし存在する場合にはＮ−ビニル−２−ピロリドン（Polyplasdone ＸＬ（登録商標）およびＸＬ−１０（登録商標），ＧＡＦ）をＥＶＡ３３ペレットが融合するまで内部ミキサー（internal mixer）（Bra Benderタイプミキサー）中で混合して調製する。次いでゲストデン−エチニルエストラジオールおよびグリセロールモノオレエートを添加する。混合物を撹拌し、４mil厚のフィルムにカレンダーする。貯留槽の組成を表１２に示す。次いでこのフィルムを一方の側をアクリレート接触接着層（８０９１２，３Ｍ）で、もう一方の側をナイロンで補強した裏当てポリウレタンＮＲＵ−１００− Ｃ（登録商標）（コード８０９３１）(Flexcon Co.)でラミネートした。次いでフィルムを円板に切抜き、端からの遊離を防ぐためにテープで止めた。貯留槽組成物は二つの異なる皮膚を用いてテストした。テストを行う各デバイスにつき、接着層（lhe adhesive）は使用直前に水分を吸収して乾かしたヒトの表皮の円板の角質側に装着する。余分の表皮はデバイスの周りを包む。表皮で覆われたデバイスはナイロンの網とニッケル線を用いて遊離速度棒のテフロン支持体の平面部分に付着させる。遊離速度棒は一定容量のレセプター溶液中で往復(reciprocate)させる。各標本を採取する時に全レセプター溶液を交換する。水溶中のレセプターの溶液の温度は３５℃に保たれる。レセプター溶液はＨＰＬＣによってゲストデン含量を検定するまで、蓋付のバイアル中で室温に保存する。異なる系について得られたfluxesは図１５および１６に示される。図１５および１６からわかるように、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンおよび浸透促進剤、グリセロールモノオレエートを含む系の薬剤fluxesは浸透促進剤のみまたはＮ−ビニル−２−ピロリドンのみを含む薬剤fluxesよりも高く、浸透促進剤とＮ−ポリビニルアミドの組合せは相加的より以上の効果を生みだすことを示している。実施例１４ラミネート貯留槽はビニルアセテート含量が３３パーセントであるエチレンビニルアセテート(“ＥＶＡ３３”，U.S.I.Chem1cals，Illinois)および、もし存在する場合にはＮ−ビニル−２−ピロリドン（Polyplasdone ＸＬ−１０（登録商標），ＧＡＦ）をＥＶＡ４０ペレットが融合するまでinternal mixer（Bra Be nderタイプミキサー）中で混合して調製する。混合物を撹拌し、４mil厚のフィルムにカレンダーする。貯留槽の組成を表１３に示す。次いでこのフィルムを一方の側をアクリレート接触接着層（８０９１２，３Ｍ）で、もう一方の側をナイロンで補強した裏当てポリウレタンＵＲＵ−１００− Ｃ（登録商標）（コード８０９３１）(Flexcon Co.)でラミネートした。各フィルムより直径１３／１６″の円板に打抜き、このラミネートを７日間の耐久試験に用いた。表１４は耐久試験の結果を示す。表１４が示すようにＮ−ビニル−２−ピロリドンの薬剤貯溜槽への添加は系の耐久性を改善する。実施例１５ラミネート貯留槽は、ビニルアセテート含量が４０パーセントであるエチレンビニルアセテート(“ＥＶＡ４０”，U.S.I.Chemicals，Illinois)および、もし存在する場合にはＮ−ビニル−２−ピロリドン（Polyplasdone ＸＬ−１０（登録商標），ＧＡＦ）またはもし存在する場合にはCabosil (Cabot)をＥＶＡ４０ペレットが融合するまでinternal mixer中で混合して調製する。次いでこれにグリセロールモノラウレートおよびラウリルラクテートを添加する。混合物を撹拌し、４mil厚のフィルムにカレンダーする。貯留槽の組成は表１５に示す。次いでこのフィルムを一方の側を遊離層をもつアクリレート接触接着層（８０９１２，３Ｍ）で、もう一方の側を裏当てのSontana（８０６３２ＢＣＮ３５２７９０）でラミネートした。表１６はこのサンプルのWearing（装着）時間を要約したものである。表１６に示されるように、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを含む系に対する全装着日はＮ −ビニル−２−ピロリドンを含まない系よりも大きかった。実施例１６ラミネート貯留槽は、ビニルアセテート含量が４０パーセントであるエチレンビニルアセテート（“ＥＶＡ４０”，U,S,I.Chemicals，Illinois,）および、存在する場合にはＮ−ビニル−２−ピロリドン（Polyplasdone Ｘ−１０（登録商標），ＧＡＦ）を、ＥＶＡ４０ペレットが融合するまでinternal mixer中で混合して調整する。次いでこれにグリセロールモノラウレートおよびラウリルアセテートを添加する。混合物を撹拌し、４．０mil厚のフィルムにカレンダーする。フィルムは次いで一方の側を遊離層をもつアクリレート接着層で、もう一方の側をmedparまたは布の裏当てをもつsontana（８０６３２ＢＣｎ３５２７９０）でラミネートする。貯留槽の組成を表１７に示す。システムは次いで７日間の耐久試験に用いた。耐久性試験の結果を表１８および図１５および１６に示す。図１５および１６、および表１８に見られるごとく、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンはＮ−ビニル−２−ピロリドンを含まないものよりも高いパッチ生存率を示す、即ち被検者にパッチが残留する。本発明を特定の具体化例に即して述べてきたが、数多くの別法、改変、変法が必要かもしれないことは、当業界人には明らかであろう。したがって、付記の請求項目の精神と範囲に入りうる別法、改変、変法などは大いに奨励される。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年６月１２日【補正内容】差し替え用紙第２及び２ａ頁の翻訳文：原翻訳文第１頁下４行〜第２頁第１９行の（米国特許・・・生じさせる）と差し替える。米国特許、３，４７２，９３１；３，５２７，８６４；３，８９６，２３８；３，９０３，２５６；３，９５２，０９９；４，０４６，８８６；４，１３０，６４３；４，１３０，６６７；４，２９９，８２６；４，３３５，１１５；４，３４３，７９８；４，３７９，４５４；４，４０５，６１６；および４，７４６，５１５（これらの特許の内容は本発明に含まれる）；英国特許１，００１９４９；およびIdson，Percutaneous Absorption，J．Pharm．Sci Vol.６４，No.６６，June１９７５，pp９０１−９２４（特に９１９−９２１）に述べられている。米国特許、３，４７２，９３１；３，５２７，８６４；３，８９６，２３８；３，９０３，２５６；３，９５２，０９９；４，０４６，８８６；４，１３０，６４３；４，１３０，６６７；４，２９９，８２６；４，３３５，１１５；４，３４３，７９８；４，３７９，４５４；４，４０５，６１６；および４，７４６，５１５（これらの特許の内容は本発明に含まれる）；英国特許１，００１９４９；およびIdson，Percutaneous Absorption，J．Pharm．Sci Vol.６４，No.６６，June１９７５，pp９０１−９２４（９１９）に述べられている。ＷＯ−Ａ−９３０７８７０には経皮投与効果量のメラトニンおよび透過促進量のモノグラセリド単独又は少なくとも５１％のモノエステル含有量を持った脂肪酸のモノグリセリドの混合物を含むメラトニン経皮投与デバイスが開示されている。ＷＯ−Ａ−９３０８７９５には接着剤マトリックス中の結晶化防止剤、活性薬剤、および任意に透過促進剤を含む経皮投与系が開示されている。ＥＰ−Ａ−０２９５４１１にはエペリソントルペリソン又はそれらの塩並びに８〜１２の炭素原子を持つ脂肪酸のモノグリセリドおよび／または８〜１２の炭素原子を持った脂肪アルコールと乳酸とのエステルを含む経皮投与薬剤組成物が開示されている。ＥＰ−Ａ−０４１６８４２には、摩耗した皮膚から水分を吸収することによる長期間の摩耗性を改良するため水溶性ポリマーを含有しても良い薬剤経皮投与のための固体マトリックスが開示されている。多くの浸透促進剤は経皮デバイスの他の成分と有害な相互作用を行う。一つの問題は多くの浸透促進剤が医学的に許容できる接触接着剤と共存できないことである。これは他の多くの問題のなかで、接着剤の粘着不良を引き起こしうる。この他、浸透促進剤は系の他の成分へと分配されることがある。これはデバイスを薄片化またはデバイスの不安定化をもたらし、デバイスの貯蔵寿命を縮めることがある。経皮投与系の接着剤に関係するもう一つの問題は、接着不良の問題が、系の水誘導の剥離をもたらすことである。接着不良は浸透促進剤の皮膚−接着剤境界面への蓄積によって引き起こされることがある。特に運動や入浴の際に、水が皮膚に蓄積するとともに、水と浸透促進剤の間の相互作用が境界面で石鹸状の溶液を形成し、これが経皮系の剥離を引き起こす。本発明は浸透促進剤およびポリ−Ｎ−ビニルアミドの新しい組合せを用いている。この新しい組合せは経皮流動性、薬剤利用、貯蔵安定性に有意で顕著な改良およびこれまでの経皮デバイスに対し接着性の改善を生じさせる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ハーニー，リンダ・エムアメリカ合衆国カリフォルニア州95070, サラトガ，エディンバーグ・ドライブ 20051

Claims

【特許請求の範囲】１．以下を含む、薬剤と治療上有効な速度で経皮投与を行うためのデバイス：（ａ）経皮的に投与しうる薬剤、単独または組合せで用いる、皮膚の浸透を促進する量のモノグリセリドまたは全モノエステル量が少くとも５１％である脂肪酸のモノグリセリドの混合物またはアルコールの乳酸エステル、およびポリ−Ｎ −ビニル−アミドを含む貯留槽；（ｂ）デバイスの皮膚から最も遠い側の裏当て；および（ｃ）薬剤および浸透促進剤を皮膚に伝達する関係に貯留槽を保つための手段。２．浸透促進剤がグリセロールモノオレエート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノリノレエートまたはラウリルラクテートの単独または組合せである請求項１に従うデバイス。３．ポリ−Ｎ−ビニルアミドがＮ−ビニル−２−ピロリドンである、請求項１に従うデバイス。４．ポリ−Ｎ−ビニルアミドがＮ−ビニル−２−ピロリドンであり、貯留槽が約９％から６０％のビニルアセテートをもつエチレン−ビニルアセテートのコポリマーをさらに含むマトリックスを含む、請求項３に従うデバイス。５．貯留槽と皮膚との関係を保つ手段が、貯留槽の皮膚に最も近い表面上に直列の接着層を含む、請求項４に従うデバイス。６．デバイスが以下を含む、薬剤を治療上有効な速度で経皮投与するためのデバイス：（ａ）第１の貯留槽が治療上有効な速度で投与するのに十分な量の薬剤、単独または組合せで用いる、皮膚の浸透を促進する量のモノグリセリドまたは全モノエステル量が少くとも５１％である脂肪酸のモノグリセリドの混合物またはアルコールの乳酸エステル、およびポリ−Ｎ−ビニルアミド；（ｂ）過剰の浸透促進剤およびポリ−Ｎ−ビニルアミドおよび上記薬剤を含む第２の貯留槽；（ｃ）第１の貯留槽と第２の貯留槽の間の速度制御膜；（ｄ）デバイスの皮膚から最も遠い側の裏当て；および（ｅ）薬剤および浸透促進剤を皮膚に伝達する関係に第１および第２の貯留槽を保つための手段。７．浸透促進剤がグリセロールモノオレエート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノリノレエートまたはラウリルラクテートの単独または組合せである、請求項６に従うデバイス。８．ポリ−Ｎ−ビニルアミドがＮ−ビニル−２−ピロリドンである、請求項７に従うデバイス。９．ポリ−Ｎ−ビニルアミドがＮ−ビニル−２−ピロリドンであり、貯留槽がさらに約９％から６０％のビニルアセテートをもつエチレンビニルアセテートのコポリマーを含むマトリックスを含む、請求項７に従うデバイス。 10．貯留槽と皮膚との関係を保つ手段が、第１の貯留槽の皮膚に最も近い表面上に直列の接着層を含む、請求項９に従うデバイス。 11．第１の貯留槽が２つの貯留槽と皮膚との関係を保つための手段として機能する接着層でもある、請求項８に従うデバイス。 12．方法が以下（ａ−ｃ）を含む、経皮投与デバイスを被検者の皮膚に装着する段階を含む、薬剤の経皮投与のための方法。（ａ）治療上有効な速度で治療を提供するのに十分な量の薬剤を単独または組合せで用いる、皮膚の浸透を促進する量のモノグリセリドまたは全モノエステル量が少くとも５１％である脂肪酸のモノグリセリドの混合物またはアルコールの乳酸エステル、およびポリ−Ｎ−ビニルアミドを含むマトリックス；（ｂ）デバイスの皮膚から最も遠い側の裏当て；および（ｃ）薬剤および浸透促進剤を皮膚に伝達する関係に貯留槽を保つための手段。 13．浸透促進剤がグリセロールモノオレエート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノリノレエート、またはラウリルラクテートの単独または組合せである、請求項１２に従う方法。 14．ポリ−Ｎ−ビニルアミドがＮ−ビニル−２−ピロリドンである請求項１３に従う方法。 15．ポリ−Ｎ−ビニルアミドがＮ−ビニル−２−ピロリドンであり、貯留槽がさらに約９％から６０％のビニルアセテートをもつエチレンビニルアセテートのコポリマーを含むマトリックスを含む、請求項１３に従う方法。 16．貯留槽と皮膚との関係を保つ手段が、貯留槽の皮膚に最も近い表面上に直列の接着層を含む、請求項１５に従う方法。 17．方法が以下（ａ−ｅ）を含む、経皮投与デバイスを被検者の皮膚に装着する段階を含む、薬剤の経皮投与のための方法。（ａ）治療上有効な速度で治療を提供するのに十分な量の薬剤、単独または組合せで用いる、皮膚の浸透を促進する量のモノグリセリドまたは全モノエステル量が少くとも５１％である脂肪酸のモノグリセリドの混合物またはアルコールの乳酸エステル、およびポリ−Ｎ−ビニルアミドを含むマトリックス；（ｂ）ポリ−Ｎ−ビニルアミド、過剰の浸透促進剤および上記薬剤を含む第２の貯留槽；（ｃ）第１の貯留槽と第２の貯留槽の間の速度制御膜、（ｄ）デバイスの皮膚から最も遠い側の裏当て；および（ｃ）薬剤および浸透促進剤が皮膚に伝達する関係に第１および第２の貯留槽を保つための手段。 18．浸透促進剤がグリセロールモノオレエート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノリノレエート、またはラウリルラクテートの単独または組合せである、請求項１７に従う方法。 19．ポリ−Ｎ−ビニルアミドがＮ−ビニル−２−ピロリドンである、請求項１８に従う方法。 20．ポリ−Ｎ−ビニルアミドがＮ−ビニル−２−ピロリドンであり、貯留槽がさらに約９％から６０％のビニルアセテートをもつエチレンビニルアセテートのコポリマーを含むマトリックスを含む、請求項１８に従う方法。 21．貯留槽と皮膚との関係を保つ手段が、第１の貯留槽の皮膚に最も近い表面上に直列の接着層を含む、請求項２０に従う方法。 22．第１の貯留槽が２つの貯留槽と皮膚との関係を保つための手段として機能する接着層でもある、請求項２１に従う方法。 23．（ａ），（ｂ）の段階を含む薬剤の経皮流入を高めるための方法。（ａ）上記デバイスが（１）−（３）を含む経皮デバイスの貯留槽にポリ−Ｎ −ビニルアミドをとりこませること、（１）経皮的に投与できる薬剤、および浸透を促進する量の浸透促進剤；（２）デバイスの皮膚から最も遠い表面の裏当て；および（３）薬剤および浸透促進剤を皮膚に伝達させる関係にあるように貯留槽を保つための手段、有効な量のポリ−Ｎ−ビニルアミド；および（ｂ）デバイスを被検者の皮膚に装着する。 24．浸透促進剤がモノグリセリドまたは全モノエステル量が少くとも５１％である脂肪酸のモノグリセリドの混合物またはアルコールの乳酸エステルの単独または組合せである請求項２３に従う方法。 25．浸透促進剤がグリセロールモノオレエート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノリノレエート、またはラウリルアセテートの単独または組合せである、請求項２４に従う方法。 26．ポリ−Ｎ−ビニルアミド含量が貯留槽の５から４０重量パーセントである請求項２４に従う方法。 27．ポリ−Ｎ−ビニルアミドの含量が貯留槽の１０から２５重量パーセントである請求項２６に従う方法。 28．ポリビニルアミドがＮ−ビニルアミドであり、これがＮ−ビニル−２−ピロリドンであり、貯留槽がさらに、ビニルアセテートを９％から６０％もつエチレンビニルアセテートコポリマーを含むポリマーマトリックスを含む、請求項２３に従う方法。 29．（ａ），（ｂ）の段階を含む薬剤の経皮流入を高めるための方法。（ａ）上記デバイスが（１）−（５）を含む経皮デバイスの第１および第２の貯留槽にポリ−Ｎ−ビニルアミドをとり入れること。（１）経皮的に投与することのできる薬剤および皮膚の浸透を促進する量の浸透促進剤を含む第１の貯留槽；（２）過剰の浸透促進剤および上記薬剤を含む第２の貯留槽；（３）第１および第２の貯留槽の間の速度制御膜、（４）デバイスの皮膚から最も遠い表面の裏当て；および（５）薬剤および浸透促進剤を皮膚に伝達させる関係にあるように第１および第２の貯留槽を保つための手段、有効な量のポリ−Ｎ−ビニルアミド；および（ｂ）デバイスを被検者の皮膚に装着する。 30．浸透促進剤がモノグリセリドまたは全モノエステル量が少くとも５１％である脂肪酸のモノグリセリドの混合物またはアルコールの乳酸エステルの単独または組合せである、請求項２９に従う方法。 31．浸透促進剤がグリセロールモノオレエート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノリノレエート、またはラウリルラクテートの単独または組合せである、請求項３０に従う方法。 32．ポリ−Ｎ−ビニルアミド含量が貯留槽の５から４０重量パーセントである、請求項３０に従う方法。 33．ポリ−Ｎ−ビニルアミド含量が貯留槽の１０から２５重量パーセントである、請求項３２に従う方法。 34．ポリ−Ｎ−ビニルアミドがＮ−ビニルアミドでありこれがＮ−ビニル−２ −ピロリドンであり、貯留槽がさらに９％から６０％のビニルアセテートをもつエチレンビニルアセテートコポリマーを含むポリマーマトリックスを含む請求項２９に従う方法。 35．（ａ），（ｂ）の段階を含む、薬剤の経皮デバイスの接着性を改善する方法。（ａ）上記デバイスが（１）−（３）を含む経皮デバイスの貯留槽にポリ−Ｎ −ビニルアミドをとり入れること。（１）経皮的に投与することのできる薬剤および皮膚の浸透を促進する量の浸透促進剤を含む貯留槽；（２）デバイスの皮膚から最も遠い表面の裏当て；および（３）薬剤および浸透促進剤を皮膚に伝達させる関係にあるように貯留槽を保つための手段、有効な量のＮ−ポリ−ビニルアミド；および（ｂ）デバイスを被検者の皮膚に装着する。 36．浸透促進剤がモノグリセリドまたは全モノエステル量が少くとも５１％である脂肪酸のモノグリセリドの混合物またはアルコールの乳酸エステルの単独または組合せである、請求項３５に従う方法。 37．浸透促進剤はグリセロールモノオレエート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノリノレエート、またはラウリルラクテートの単独または組合せである、請求項３６に従う方法。 38．ポリ−Ｎ−ビニルアミド含量が貯留槽の５から４０重量パーセントである、請求項３６に従う方法。 39．ポリ−Ｎ−ビニルアミド含量が貯留槽の１０から２５重量パーセントである、請求項３８に従う方法。 40．ポリ−Ｎ−ビニルアミドがＮ−ビニルアミドでありこれがＮ−ビニル−２ −ピロリドンであり、貯留槽がさらに９％から６０％のビニルアセテートをもつエチレンビニルアセテートのコポリマーを含むポリマーマトリックスを含む、請求項３５に従う方法。 41．（ａ），（ｂ）の段階を含む薬剤の経皮デバイスの接着性を改善する方法。（ａ）上記デバイスが（１）−（５）を含む経皮デバイスの第１および第２の貯留槽にポリ−Ｎ−ビニルアミドをとり入れること。（１）経皮的に投与することのできる薬剤および皮膚の浸透を促進する量の浸透促進剤を含む第１の貯留槽；（２）過剰の浸透促進剤および上記薬剤を含む第２の貯留槽；（３）第１および第２の貯留槽の間の速度制御膜；（４）デバイスの皮膚から最も遠い表面の裏当て；および（５）薬剤および浸透促進剤を皮膚に伝達させる関係にあるように貯留槽を保つための手段、有効な量のＮ−ポリ−ビニルアミド；および（ｂ）デバイスを被検者の皮膚に装着すること。 42．浸透促進剤がモノグリセリドまたは全モノエステル量が少くとも５１％である脂肪酸のモノグリセリドの混合物またはアルコールの乳酸エステルの単独または組合せである請求項４１に従う方法。 43．浸透促進剤がグリセロールモノオレエート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノリノレエート、またはラウリルラクテートの単独または組合せである、請求項４２に従う方法。 44．ポリ−Ｎ−ビニルアミド含量が貯留槽の５から４０重量パーセントである、請求項４２に従う方法。 45．ポリ−Ｎ−ビニルアミド含量が貯留槽の１０から２５重量パーセントである、請求項４４に従う方法。 46．ポリ−Ｎ−ビニルアミドがＮ−ビニルアミドでありこれがＮ−ビニル−２ −ピロリドンであり、貯留槽がさらに９％から６０％のビニルアセテートをもつエチレンビニルアセテートのコポリマーを含むポリマーマトリックスを含む、請求項４１に従う方法。 47．（ａ），（ｂ）の段階を含む薬剤の経皮デバイスの安定性を高める方法。（ａ）上記デバイスが（１）−（３）を含む経皮デバイスの貯留槽にポリ−Ｎ −ビニルアミドをとり入れること。（１）経皮的に投与することのできる薬剤および皮膚の浸透を促進する量の浸透促進剤を含む貯留槽；（２）デバイスの皮膚から最も遠い表面の裏当て；および（３）薬剤および浸透促進剤を皮膚に伝達させる関係にあるように貯留槽を保つための手段、有効な量のポリ−Ｎ−ビニルアミド；および（ｂ）デバイスを被検者の皮膚に装着する。 48．（ａ），（ｂ）の段階をもつ薬剤の経皮デバイスの安定性を高めるための方法。（ａ）上記デバイスが（１）−（５）を含む経皮デバイスの第１および第２の貯留槽にポリ−Ｎ−ビニルアミドをとり入れること、（１）経皮的に投与することのできる薬剤および皮膚の透過を促進する量の浸透促進剤を含む第１の貯留槽；（２）過剰の浸透促進剤およびオプションとして上記薬剤を含む第２の貯留槽；（３）第１および第２の貯留槽の間の速度制御膜；（４）デバイスの皮膚から最も遠い表面の裏当て；および（５）薬剤および浸透促進剤を皮膚に伝達させる関係であるように第１および第２の貯留槽を保つための手段、有効な量のポリ−Ｎ−ビニルアミド；および（ｂ）デバイスを被検者の皮膚に装着する。 49．薬剤および浸透促進剤が同時に投与される薬剤の経皮投与の方法において、水との接触によって浸透促進剤がポリ−Ｎ−ビニルアミドと混合してそこから遊離することを含む改善。 50．同時に投与される薬剤および浸透促進剤が直列の接着剤を通過する請求項４９に従う方法。