PT81113B - Processo para a preparacao de um produto solido para administracao oral baseado em nifedifina, com libertacao controlada da substancia activa - Google Patents

Processo para a preparacao de um produto solido para administracao oral baseado em nifedifina, com libertacao controlada da substancia activa Download PDF

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Description

Descrição do objecto do invento que
PHARMATEC S.p.A., italiana, industrial, com sede em 35, Via Car ducci, I 20090 TREZZANO SUL NAVIGLI0, Milão, Itália, pretende obter em Portugal, para: "PROCES SO PARA A PREPARAÇÃO DE UM PRODU T0 SÓLIDO PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL BASEADO EM NIFEDIPINA, OU COM LI BERTAÇÃO CONTROLADA DA SUBSTÂNCIA ACTIVA".
O presente invento refere-se a· um processo para a preparaçSo de uma forma sólida para uso oral baseada em nifedipina com libertação controlada da substância activa.
A nifedipina pertence a um grupo de substâncias que tem uma actividade antagonista do cálcio. O seu nome químico de acordo com a nomenclatura IUPAC é éster dimetílico do ácido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5“ΡΐχΊά1η11-carboxílico.
Sabe-se que a nifedipina é uma substância com uma elevada actividade farmacológica e o seu mecanismo de acção é conhecido e encontra-se descrito na literatura. Da lite^ ratura sabe-se também que a nifedipina, administrada de forma a proporcionar uma subida dos níveis no plasma na ordem de 100-200 g/ml num curto período de tempo, é eficaz na prevenção e tratamento de ataques de angina de peito, enquanto que concentrações sanguíneas de 20-80 g/ml proporcionam uma actividade eficaz no tratamento da hipertensão arterial.
Já quando tomada isoladamente, a nifedipina tem uma baixa solubilidade em solventes aquosos e dentro dos limi tes do pH fisiológico. 0 uso da nifedipina em formas farmaceu
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ticas tradicionais tende a aumentar ainda mais esta característica e em muitos casos dá origem a preparados com um tempo de dissolução da substância activa muito longo e grande varia ção duma preparação para outra.
Isto provoca uma variação de absorção da substância activa pelo organismo, tanto como valores da concentra ção sanguínea em relação ao tempo como em termos de bio-dispt> nibilidade total, isto ó, quantidade total de nifedipina absorvida num dado espaço de tempo.
Aperfeiçoamentos sobre este aspecto foram obtidos utilizando-se substância com nifedipina com uma área de superfície específica suficientemente elevada (vêr pedido de
patente alemão publicado ηβ DE 3033919 Al), mais particular, 2»
mente entre 0,5 * 6 m /g, ou aumentando a solubilidade da nifedipina pela formação de co-precipitados por meio de substân cias auxiliares (vêr pedido de patente europeia publicada nS EP 091247).
Estes e outros sistemas são claramente eficazes para se obterem formas farmacêuticas baseadas em nifedipina, adaptadas a fornecer uma pronta libertação e consequente absorção da substância activa e, consequentemente, adequadas ao tratamento da angina de peito por meio da nifedipina.
0 problema de se constituir uma forma farmacêutica sólida para uso oral com uma libertação retardada e controlada duma quantidade satisfatória de nifedipina, continua no entanto por resolver, uma vez que as formas de administração retardada presentemente disponíveis tem más características de libertação, em virtude da acima citada pouca solubilidade da substância activa, apresentando por isso uma bio-disponibilidade bastante insatisfatória e uma considerável falta de uniformidade temporal.
0 projecto do presente invento ó por isso a pr,e paração de uma forma farmacêutica sólida para utilização oral, adaptada a libertar a nifedipina duma forma gradual e temporalmente controlada, a fim de se obter uma absorção contínua
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e prolongada da substância activa pelo ser humano, de modo a garantir níveis eficazes no plasma para o tratamento da hiper tensão arterial.
Para este fim, a nifedipina é usada sob a forma de cristais que apresentam uma área de superfície específica situada entre 0,1 e 0,4 m /g. A substância é misturada num equipamento adequado com uma quantidade igual em peso duma substância veicular auxiliar. Entre as substâncias veiculares auxiliares adaptadas à formação de formas sólidas farmacêuticas são preferidas a lactose, o amido do milho e o amido modi ficado,
Tal mistura é aplicada a esferóides constituídos por substâncias inertes tais como sucrose e amido por meio da utilização de agentes de ligação adequados, como soluções de polivinil-pirrolidona de baixo peso molecular ou de poli-oxietileno-glicol, em recipientes de revestimento.
Um dos principais problemas derivados deste tipo de tratamento está ligado com a relativamente má distribui^ ção do pó espalhado sobre a massa de microgrânulos inertes, a qual provoca uma dosagem desigual da nifedipina como consequência directa.
Uma tal destribuição desigual reflete-se também, tendo em vista a muito baixa solubilidade da nifedipina, na obtenção de porções com velocidades de dissolução muito di ferentes e com uma velocidade de dissolução irregular dentro da mesma porção.
Resultados surpreendentemente bons foram atingi dos por meio de técnicas particulares de deposição e homogeneização de pós, de modo a obterem-se distribuições uniformes e homogéneas da substância activa em pó sobre os micro-grânulos.
Os resultados dos testes de uniformidade para o conteúdo de nifedipina em esferas confirmaram o que acima foi dito, dando valores de desvio padrão que podem ser considerados semelhantes ao padrão de distribuição granulométrica dos
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micro-grânulos inertes e por isso da sua area de superfície.
Os valores obtidos para a libertação in vitro da substância activa são, além disso, reprodutíveis, de porção para porção e são homogéneos dentro de cada porção.
Os micro-grânulos assim obtidos foram doseados em cápsulas de gelatina dura numa quantidade correspondente a 20 mg de nifedipina.
Testes subsequentes de bio-disponibilidade em seres humanos mostraram que os preparados de acordo com o pre sente invento permitem obter níveis de nifedipina no plasma que alcançam 20 g/ml passados apenas 30 minutos e são mantidos entre 20 e 80 g/ml durante 10 horas ou mais. A bio-disponibilidade destes preparados é superior a 90$ quando comparada com uma forma de absorção imediata.
Os desenhos que acompanham a presente memória descritiva mostram o padrão dos níveis no plasma dos preparados de acordo com o presexite invento, em comparação com os de uma forma de administração normal (Fig. l) e os de uma forma retardada actualmente disponível no mercado (Fig. 2).
Como uma outra confirmação das características favoráveis dos preparados de acordo com o presente invento, os seguintes exemplos A e B ilustram a produção de uma tal formulação.
EXEMPLO A
2 Kg de matéria prima com nifedipina, tendo uma 2
área de superfície específica entre 0,1 e 0,4 m /g, são mistu rados com 2 Kg de lactose com uma granulometria situada entre 10 e 80, num misturador cilíndrico rotativo. Numa máquina de revestir com uma tina de aço inoxidável de 600 mm de diâmetro, carregam-se 8 Kg de micro-grânulos constituídos por sucrose e amido de milho com uma granulometria entre 0,790 e 0,910 mm.
A mistura de pé de nifedipina é despejada num
contentor apropriado equipado com um dispositivo alimentador
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de sucção, vibrador pneumático e válvula reguladora de pressão *
A rotação da tina de revestimento inicia-se a uma velocidade de 16 rpm e os micro-grânulos são humedecidos com 5θ g de uma solução a 10$ de polivinil-pirrolidona (k 30) em álcool etílico. Para este fim usa-se uma bomba do tipo de vácuo.
Na massa húmida em rotação são então pulverizados 5θ 6 de nifedipina em pó por meio de aparelhos de pulverji zação adequados, alimentados pelo contentor adequado acima re ferido. As operaçães são alternativamente repetidas num total de 80 vezes.
Nesse momento e enquanto a tina de revestimento continua a rodar, os micro-grânulos são humedecidos com 200 g de uma solução a 12,5$ de polimetacrilatos (Eudragit L) em e tanol:ace tona.
Na massa húmida em rotação são então pulverizados 100 g de talco utilizando-se o mesmo processo indicado pa ra a mistura de lactose-nifedipina. Os micro-grânulos assim obtidos apresentam uma boa uniformidade do conteúdo de nifedi^ pina,
0 teste da velocidade de libertação in vitro pe^ lo método do fluxo contínuo mostra um padrão de libertação de ordem zero distintamente modificado em comparação com a substância pura e a velocidade de libertação da nifedipina dos mi cro-grânulos diminui consistentemente com o aumento da quantjL dade de polimetacrilatos (Fig. 3)·
Esta relação é confirmada pelos resultados obti dos através duma medição dos níveis sanguíneos da nifedipina em seres humanos, após a administração de diversas formulaçães correspondentes à preparação acima referida.
EXEMPLO B
Numa máquina de revestir equipada com uma tina
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de aço Inoxidável com 600 mm de diâmetro, são carregados 10 kg de micro-grânulos constituídos por sucrose e amido de milho, com uma granulometria situada entre 1,0 e 1,4 mm.
Em dois contentores adequados separados, são
respectivamente carregados 4 kg de nifedipina com uma área de 2
superfície específica situada entre 0,1 e 0,4 m ~/g e 6 kg de amido de milho com uma granulometria entre 20 e 100.
A rotação da cuva de revestimento é iniciada a uma velocidade de 16 rpm e os mi cx-o grânulos são humedecidos com 100 g de uma solução a 10# de polioxi-etilenoglicol 4000 em álcool etílico. Para este fim é utilizada uma bomba do tipo de vácuo.
Depois são espalhados sobre a massa húmida em rotação 200 g de nifedipina e 300 g de amido de milho, por meio de dois aparelhos de pulverização, cada um deles ligado a um dos citados contentores. Estas operaçães são executadas simultaneamente e o processo á repetido 20 vezes.
0 teste de velocidade de libertação in vitro apresenta um padrão de libertação de primeira ordem com um to, tal de nifedipina libertada superior a 80# em 8 horas (Fig.
4). 0 controlo da uniformidade do conteúdo em nifedipina confirma a distribuição uniforme da substância activa sobre os micro-grânulos.
Efectivamente, comparando-se os padrães dos níveis do plasma A e B, que correspondem aos preparados dos exemplos acima indicados, nota-se como são bem diferenciados, não apenas em relação â curva C (Fig, l) da nifedipina normal, que mostra uma acentuada subida nos primeiros minutos e depois uma diminuição igualmente rápida, adequada para o tratamento de um ataque de angina de peito, mas tambám no que respeita à curva D (Fig. 2) em que se deve notar que a bio-disponibilidade de uma forma retardada preparada por métodos convencionais é constantemente fraca, enquanto que a bio-disponibilidade das formas A e B obtidas de acordo com o presente invento á superior, especialmente durante as primeiras qua
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tro horas e, situando-se no centro dos limites dos níveis plasmáticos terapeuticamente activos, consegue níveis sanguíneos óptimos eficazes no tratamento da hipertensão arterial,
É por isso claro que as formas de administração preparadas pelo processo de acordo com o presente invento per mitem um tratamento eficaz da hipertensão arterial, tendo em vista a libertação controlada da substância activa com níveis sanguíneos reprodutíveis que caem constantemente dentro dos limites da bio-disponibilidade adequada ao tratamento de tal desordem.
λ luz dos resultados obtidos, que mostram para os preparados A e B uma clara manutenção durante muito tempo de níveis sanguíneos terapeuticamente vantajosos, considerou-se útil executar mais um estudo fármaco-cinetico sobre doses repetidas, simulando assim o esquema posológico adequado a um tratamento anti-hipertensivo para um período de cinco dias.
Com essa finalidade o preparado A foi seleccionado e os resultados de tal experiência, sempre executados em comparação com uma forma retardada convencional já disponível no mercado e com a nifedipina numa forma rapidamente libertada, confirmam totalmente os resultados dos testes precedentes, demonstrando de novo uma melhor bio-disponibilidade para o preparado A em relação ao produto convencional acima referido, sem no entanto causar, com o tempo, qualquer fenómeno de acumulação .
0 estudo foi levado a efeito em doze sujeitos, dos quais quatro eram mulheres e oito homens cujas caracteríjs ticas são indicadas no quadro seguintes
idade (anos) media 26,5 desvio padrão 5,6
altura (cm) 171,8 8,8
peso (kg) 67,5 10,3
Os quadros 1-3 seguintes apresentam os níveis
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sanguíneos medidos nos pacientes no primeiro dia de tratamen
to, depois durante a fase de acumulação (dia 2, 3 e 4) e finalmente no dia 5, na fase de eliminação. Nos quadros, o tratamento A dos dias 1-4 e D do dia 5 são os efectuados com uma cápsula de 20 mg de nifedipina de acordo com o presente inven to, o tratamento B dos dias 1-4 e E do dia 5 são os efectuados com duas cápsulas de 10 mg de nifedipina de libertação rá pida (Adalat) e o tratamento C dos dias 1-4 e P do dia 5 são os efectuados com um comprimido de 20 mg de nifedipina retardada disponível no mercado (Adalat-Retard). 0 nível das concentrações no plasma ê expresso em ng/ml, enquanto que os sim bolos indicativos das linhas de dados tem os significados seguintes: média a valor médio; dp « desvio padrão; epm » erro padrão da média. Os tempos são expressos em minutos, horas e dias conforme se indica.
NÍVEIS DE PLASMA MEDIDOS NO
2,505 3,898 4,022 4,526 5,221 4,27
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QUADRO 1 (Continuação)
NÍVEIS DE PLASMA MEDIDOS NO DIA 1
Tempo 3h
4h 6h
8h lOh 12h
24h
Trata mento A
média 52,758 37,31 22,014 14,137 8,548 5,493 0,636
dp 18,616 13,794 10,658 6,272 5,616 3,796 1,591
epm 5,374 3,982 3,214 1,81 1,621 1,096 0,459
Trata
mento B
média 40,68 26,884 14,635 8,947 5,772 2,931 O
dp 14,939 9,017 5,782 3,39 2,791 2,468 0
epm 4,312 2,603 1,669 1,022 0,806 0,713 0
Tratamento C
média 27,749 23,623 16,93 13,998 10,207 8.247 1,557
dP 10,614 8 7,379 6,542 4,514 4,198 1,673
epm 3,064 2,309 2,13 1,888 1,361 1,212 0,483
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NÍVEIS DO PLASMA DURANTE A FASE DE ACUMULAÇÃO
QUADRO 2
Tempo (dias) 2
3 4
Tratamento A 10,125 10,175
média 10,427
dp 5,399 6,847 4,473
epm 1,559 1,976 1,291
Tratamento B
média 5,308 3,745 6,693
dp 3,902 1,979 6,346
epm 1,126 0,571 1,832
Tratamento C
média 10,073 10,97 11,383
dp 2,926 5,759 5,445
epm 0,845 1,736 1,572
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Com base nos dados medidos e apresentados nos quadros precedentes 1-3, as curvas dos níveis do plasma da ni fedipina nos dias 1 (Pig. 5) © 5 (Fig. 6) foram postas em grá fico e é possível notar mesmo visualmente que não existem fenómenos de acumulação com o tempo do preparado de acordo com o presente invento.
Os quadros 4 e 5 seguintes apresentam os parâme tros farmacocinéticos calculados a partir dos níveis da nifedipina do plasma medidos após o tratamento, em que os tratamentos A, B, C, D, Ε, P têm os mesmos significados anteriormente indicados e os símbolos dos vários parâmetros correspon dem âs seguintes definições:
AUC - 1: regra do trap., O-última amostra (DP), intervalo de dosagem (DP).
AUC - 3: curva modelo, O-infinidade (DP), intervalo de dosagem (dp)
C max: concentração máxima
C max(m): concentração máxima medida
T max: tempo máximo
T max(m): tempo máximo observado
Intervalo-tempo: início do tempo de absorção
Ke: constante da taxa de eliminação
tl/2: meia vida da eliminação
tmr: tempo de resistência médio
tl/2 alfa: meia vida alfa
tl/2 beta: meia vida beta
No quadro 4 são apresentados os parâmetros farmaco-cinéticos calculados no dia 1, enquanto que o Quadro 5 apresenta os mesmos parâmetros no dia 5*
Pode também notar-se a partir destes últimos quadros que o preparado farmacêutico de acordo com o presente invento tem características superiores em comparação com as formulações de nifedipina presentemente disponíveis no mercado.
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Deve entender-se também que as formas de adminis^ tração de acordo com o presente invento podem ser sujeitas a todas as posteriores operações de processamento e tratamento conhecidas dos técnicos do ramo e podem ser feitas diversas mo dificações, adições e/ou substituições ao processo sem com isso se afastarem do seu espírito e âmbito, como é também definido nas reivindicações anexas.
O depósito do primeiro pedido para o invento aci ma descrito foi efectuado em Itélia, em 14 de Setembro de 1984, sob o ns 22678 A/84.
-

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES1® - Processo para a preparação de um produto só lido para administração oral, baseado em nifedipina, com libertação controlada da substância activa, caracterizado pelo facto de ser preparada uma mistura de cristais de nifedipina com uma área de superfície específica situada entre 0,1 e 0,4
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    m /g, de a referida mistura de cristais ser combinada com uma quantidade igual em peso de substâncias veiculares auxiliares e de a mistura resultante assim obtida ser aplicada em esferóides de substâncias inertes, com uma granulometria situada entre 0,4 e 2 mm, por meio de agentes de ligação adequados, em cubas de revestimento,
  2. 2S - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto das substâncias veiculares auxiliares serem escolhidas do grupo que compreende a lactose, o ami do do milho e o amido modificado.
  3. 3* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto das substâncias inertes para os esfe! róides serem escolhidas do grupo que compreende a sacarose e o amido.
  4. 4* - Processo de acordo com a reivindicação 1,
    caracterizado pelo facto de os agentes de ligação serem escolhidos do grupo que compreende soluções de baixo peso molecular de polivinil-pirrolidona e soluções de polioxietilenogli- 20 56.641
    BE 1819
    col.
  5. 5* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a cuba de revestimento ficar a ro. dar a uma velocidade situada entre 10 e 20 rpm e, preferentemente, a 16 rpm.
  6. 6* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os microgrânulos serem doseados em cápsulas de gelatina dura numa quantidade de 5 a 50 mg de nifedipina.
  7. 7* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o revestimento conter um excipien te particulado e de este ser lactose.
  8. 8* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o agente de ligação ser um polioxi etilenoglicol de baixo peso molecular.
  9. 9» - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o agente de ligação ser uma polivi nilpirrolidona de baixo peso molecular.
  10. 10* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o grânulo ser sacarose ou amido de milho·
  11. 11* - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 7 a 9, caracterizado pelo facto de se revestirem os grânulos inertes com a nifedipina particulada e o agente de ligação e de se proceder ao enchimento opcional de uma cápsula com o referido composto.
PT81113A 1984-09-14 1985-09-12 Processo para a preparacao de um produto solido para administracao oral baseado em nifedifina, com libertacao controlada da substancia activa PT81113B (pt)

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