HU221683B1

HU221683B1 - Szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító morfinkészítmény

Info

Publication number: HU221683B1
Application number: HU9500260A
Authority: HU
Inventors: Lennart Frigren; Sören Kulstad; Christiane Persson; Staffan Waxegard
Original assignee: Gacell Laboratories Ab
Priority date: 1992-07-29
Filing date: 1993-07-28
Publication date: 2002-12-28
Also published as: ZA935488B; PL307262A1; FI950319A0; WO1994003161A1; CN1053339C; AU4595593A; FI950319A; KR0156038B1; NO950318D0; AU662239B2; ES2130278T3; JP4976011B2; GR3030106T3; IL106477A0; CN1089472A; US5520931A; SE9202250D0; RU2114613C1; DE69323428T2; PL172571B1

Abstract

A találmány tárgya orális morfinkészítmény, amely legalább 24 órán áthatásos plazmaszintet biztosít és az in vitro morfinfelszabaduláslegalább 8 órán át, előnyösen legalább 12 órán át lényegében zérórendűés pH-független, és ezen időtartam alatt a morfin összes mennyiségénekkevesebb mint 100%-a, és több mint 50%-a, előnyösen több mint 60%-aoldódik ki az USP XX Apparatus 2 módszer szerint, és amelykészítményben a morfin könnyen oldódó só formájában van jelen egypufferhatású anyag és szokásos segédanyagok mellett és a készítményegy diffúziós membránnal van bevonva, amely membrán polimerttartalmaz, amely polimer vízben és a gasztrointesztinálisfolyadékokban alapvetően oldhatatlan, és amely polimerben egyvízoldható, pórusképző szer van véletlenszerűen diszpergálva. ŕ

Description

A találmány tárgya orális morfinkészítmény, amely legalább 24 órán át hatásos plazmaszintet biztosit és az in vitro morfinfelszabadulás legalább 8 órán át, előnyösen legalább 12 órán át lényegében zérórendű és pH-fuggetlen, és ezen időtartam alatt a morfin összes mennyiségének kevesebb mint 100%-a, és több mint 50%-a, előnyösen több mint 60%-a oldódik ki az USP XX Apparátus 2 módszer szerint, és amely készítményben a morfin könnyen oldódó só formájában van: jelen egy pufferhatású anyag és szokásos segédanyagok mellett és a készítmény egy diffúziós membránnal van bevonva, amely membrán polimert tartalmaz, amely polimer vizben és a gasztrointesztinális folyadékokban alapvetően oldhatatlan, és amely polimerben egy vízoldható, pórusképző szer van véletlenszerűen diszpergálva.

A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 1 lap ábra)

CO co to í^:

I

HU 221 683 Bl

A találmány tárgya szabályozott felszabadulású morfinkészítmény. Közelebbről, a találmány vonatkozik szabályozott felszabadulású, orális morfinkészítményre, ami napi egyszeri adagolással, különösen rákbetegségeket kísérő fájdalom kezelésére alkalmas.

A rákbetegség a világ egyik nagy problémája. Minden évben közel 6 millió új rákbeteget diagnosztizálnak, és több mint 5 millió rákbetegségben meghalt egyedet. A rákbetegségben szenvedő pácienseknek a fájdalom mindennapi probléma, és 32 publikált irodalmi áttekintés analízise alapján azt állíthatjuk, hogy az előrehaladott rákbetegségben szenvedő páciensek 70%-ának a fájdalom a fő szimptómája. A hozzáférhető adatokból nem lehetséges pontos számokat adni a rákbetegséget kísérő fájdalom elterjedtségére a világon, mivel a kezelést kapott rákbetegek összes száma nem ismert. Egy óvatos becslés szerint minden nap legalább 3,5 millió ember szenved a rákfájdalomtól. Ez a fájdalom jelentős, de az egészségügy nem foglalkozik vele kellő szinten akár a fejlett, akár a fejlődő országokban. A hatásos fájdalomkezelés, különösen az előrehaladott betegségben szenvedő páciensek esetében egy átfogó WHO rákprogram keretében az egyike a négy prioritásnak. E szerint a program szerint a morfin a gyógyszer azoknak a pácienseknek, akik súlyos fájdalommal kisért, előrehaladott rákbetegségben szenvednek, és ily módon erős opioidokra van szükségük. Úgy találták, hogy a morfin hatásos is és elfogadható is.

Az opioidokat, mint például a morfint, megfelelő formában kell adagolni. Az orális adagolási mód a legjobb, mivel ez megkíméli a pácienst az injekciós adagolási mód kényelmetlenségeitől, valamint a páciensnek megfelelő függetlenséget biztosít, hiszen ő döntheti el, és nem kell valaki másra hagyatkoznia, hogy a következő dózist beveszi-e.

A morfint adagolhatjuk egyszerűen morfin-szulfát (vagy hidroklorid) vizes oldatának formájában az erősségtartományban, mint például 1 mg morfin-szulfát/ml-20 mg morfin-szulfát/ml koncentrációban.

A morfin hatásos fájdalomcsillapító, dózisa széles határok között változhat, így lehet olyan kicsi, mint 5 mg, viszont lehet 200 mg-nál is több. Sok páciens esetében a fájdalmat megfelelően csökkenteni lehet 4 óránkénti 5-30 mg dózis bevitelével. Mindazonáltal a dózis különböző páciensek esetében nagymértékben különbözhet a gyógyszer orális biológiai értékesülésében (bioavailability) az egyedi különbözőségek következtében; a megfelelő dózis az a dózis, amelyik hatást biztosít. A gyógyszert „időre” kell adagolni, azaz szabályozott időközökben, és nemcsak akkor, amikor a páciens fájdalomra panaszkodik. A morfin alkalmazását a fájdalom intenzitása diktálja és nem egy prognózis szerint történik.

Késleltetett felszabadulású morfíntabletták, 10-200 mg erősségben, néhány országban hozzáférhetőek. A legszélesebb körben hozzáférhető a 30 mg erősségű tabletta. A domináló tennék elnevezése: a. o. MST Continus, MS Contin vagy MST. A termék in vitro felszabadulási adatai, valamint farmakokinetikai adatai - amelyek azt mutatják, hogy az aktív hatóanyag nagy része már az első két vagy három óra alatt felszabadul és abszorbeálódik - jelzik, hogy a tennék tulajdonságai nem megfelelőek a dózis előre meghatározott program szerinti biztosításához. Míg a gyártó cég egészen 12 órás dózisintervallumokat ajánl, addig kiterjedt klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy 8 órás intervallum sokkal reálisabb a folyamatos fejdalom kontrollálására.

Abból a célból, hogy a nem megfelelő adagolás következtében előálló fájdalmas periódusokat elkerüljük, és a pácienst állandóan fájdalommentesen tartsuk, a fájdalomcsillapító gyógyszereknek beadagolását úgy kell végezni, hogy a mindennapi életet olyan kis mértékben befolyásolják csak, amennyire ez lehetséges. Napi kétszeri adagolás elfogadható megoldás, de a végső cél a napi egyszeri adagolás. Egy másik ok, ami miatt a hosszú élettartamú készítmények kifejlesztése szükséges, az, hogy a páciensek gyakran nagyon betegek, és a kezelés alatt segítségre van szükségük. Ezen okok következtében mind a páciens, mind a gyógyítószemélyzet részére előnyös lenne, ha napi egyszeri beadagolás mellett is hatásos hatóképes készítmények lennének hozzáférhetőek.

Mind ez ideig nem tudtak olyan orális, szabályozott felszabadulású morfinkészítményt készíteni, amelyet napi két alkalomnál kevesebbszer lehetne bevenni, és mégis megfelelő biológiai értékesüléssel, kielégítően, magas plazmaszinttel és fájdalomcsillapító hatással rendelkezne. Úgy tekintették, hogy a morfin megfelelően? csak egy meglehetősen rövid időperiódus alatt abszorbeálódik, amikor is a gyomorban és az ezt követő vékonybélben van, és ily módon nem lehetséges olyan * morfinkészítményt készíteni, amelyet 24 óránként egyszer kellene adagolni, és mégis hatásos fájdalomcsillapító lenne.

Továbbá, mind ez ideig úgy tekintették, hogy lehetetlenjói szabályozott felszabadulású tulajdonságokkal rendelkező orális készítményeket készíteni olyan gyógyszeranyagokból, amelyeknek a vízben való oldékonyságuk nagy, mint például a morfin-szulfáté. A 0 377 518 számú európai szabadalmi bejelentés szerint a nagymértékben oldható hatóanyagok, mint például a morfin-szulfát késleltetett felszabadulású készítményeit a gyomor és a bél esetében különböző felszabadulási sebességeket figyelembe véve kell elkészíteni; a hatóanyag a bélben relatíve nagyobb sebességgel abszorbeálódik.

Az EP 365 947 számú szabadalmi leírásban orális gyógyszerészeti, több egységet tartalmazó készítményeket ismertetnek, ahol az egyedi magok egy polimerrel vannak bevonva, ami a hatóanyag, például morfin zérórendű diffúziós szabályozott felszabadulására egy pórusképző anyagot tartalmaz.

További morfinkészítményeket ismertetnek a következő közzétett szabadalmi leírásokban: EP 97 523 és 205 282, US 4 461 598 és 4 970 075, valamint DD 292 548.

Meglepő módon úgy találtuk, hogy a találmányunk szerinti, szabályozott hatóanyag-felszabadulású készítmény, amely készítményből a hatóanyag felszabadulása alapvetően konstans, zérórendű és pH-tól független,

HU 221 683 Bl olyan in vivő és in vitro morfinértékekkel rendelkezik, amelyek a technika állásából ismeretes készítményekét felülmúlják.

Célul tűztük ki, hogy olyan orális, szabályozott morfinfelszabadulású készítményt dolgozzunk ki, amely a mind ez ideig hozzáférhető készítményekkel összehasonlítva hosszabb ideig tartó gyógyszer-felszabadulást tesz lehetővé. Az in vitro felszabadult mennyiség 8-12 óra után nem érheti el a 100%-ot, és előnyösen kevesebbnek kell lennie, mint 90%, abból a célból, hogy 12-24 órás dózisintervallumokat fejünk el. Tipikusan az in vitro felszabadulás 12 óra után több, mint 50% kell hogy legyen, előnyösen az összes morfinmennyiség több, mint 60%-a. A felszabadulás 8 óra után kevesebb kell hogy legyen mint 85%, előnyösen kevesebb, mint 80%, és még előnyösebben, mint 30%, legelőnyösebben 40%-nál kell hogy kevesebb legyen. A készítménnyel szemben az is követelmény, hogy a felszabadulásnak alapvetően konstans sebességűnek kell lenni a felszabadulási periódus nagyobb részében, és sem nagyon gyors felszabadulás az első néhány órában, és ezt követően csak sokkal lassabb felszabadulás - amint ez a jelenleg ismert termékek esetében van - sem a bélben gyorsabb felszabadulás, mint a gyomorban - amint azt a 0 377 518 számú európai szabadalmi bejelentésben állítják - nem kívánatos. Ez teszi lehetővé, hogy alkalmas plazmamorfinszinteket és megfelelő fájdalomcsillapítást érhessünk el még a 12-24 órás dózisintervallumoknál is.

Egy második célkitűzésünk volt, hogy olyan orális, szabályozott felszabadulású morfinkészítményt készítsünk, amelynek biológiai értékesülése alapvetően teljes. Ebben a vonatkozásban a „teljes mértékű biológiai értékesülés” azt jelenti, hogy a biológiai értékesülés ugyanolyan, mint a konvencionális, készségesen oldódó orális morfinkészítményeké.

További célkitűzésünk volt napi kétszeri, vagy előnyösen egyszeri adagolású orális, szabályozott felszabadulású morfmkészítmény kidolgozása.

A találmány szerinti készítmény egyik megvalósítási módjában úgy találtuk, hogy egy szabályozott felszabadulású rendszer, amelyben a morfin felszabadulása diffúzió által kontrollált, mint például az US 4 557 925 (Lindahl és társai) szabadalmi leírásban ismertetett rendszernek, alkalmazható a találmány szerinti morfinkészítmény előállítására. Úgy találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított, szabályozott felszabadulású tabletták, amelyek egészen 24 órás morfinfelszabadulást biztosítanak, biológiai értékesülése teljes. Úgy találtuk, hogy majdnem pH-fuggetlen, konstans felszabadulású készítményt lehet kapni a fentiekben ismertetett membránbevonó technikával. A készítményhez pH-szabályozó pufferanyagok megfelelő mennyiségben történő hozzáadásával a bevonómembránon belül a pH-értéket olyan szinten tarthatjuk, ahol a gyógyszerhatóanyag könnyen feloldódik, és a felszabadulási sebesség majdnem független a pH-értéktől.

A találmányunk szerinti készítményben a morfinnak a magban könnyen vízoldható formában kell lennie, mint például morfin-klorid, morfin-szulfát vagy egyéb gyógyszerészeti alkalmazásra elfogadható, oldható só formájában. A morfin mennyisége a készítményben széles határok között változhat, általában szulfátra számítva 10 és 200 mg határértékek között.

A pufferálószerekre a bélben történő, diffúzió által szabályozott felszabadulás miatt van szükség, a pufferálószerek lehetnek orális gyógyszerészeti felhasználásra elfogadható szerek, mint például nátrium-hidrogén-karbonát, citromsav és borkősav.

A találmányunk szerinti lassú felszabadulású tabletta, melyet az US 4 557 925 számú szabadalmi leirás szerint állítunk elő, ily módon tartalmazhat egy morfintartalmú tablettát és e körül egy bevonatot. A bevonatnak vízben és a gasztrointesztinális folyadékokban oldhatatlannak kell lennie. A bevonat alapvetően egy vinilklorid-, vinil-acetát- és vinil-alkohol-terpolimer, amelyben egy pórusképző anyag van statisztikusan szétoszlatva. A pórusképző anyag mennyisége minden egyes 1-10 tömegrész terpolimerre 1-20 tömegrész.

A bevont tabletták előállítását a következőképpen végezzük: a terpolimert egy oldószerben feloldjuk, a pórusképző anyag szuszpenzióját elkészítjük, gyógyszerészeti tablettát készítünk, a pórusképző anyag szuszpenzióját vagy oldatát és a terpolimer oldószeres oldatát egyesítjük egy bevonófolyadék kialakítására, a bevonófolyadékot oldat vagy szuszpenzió formájában a tablettához adjuk, és a bevonófolyadékot a tablettákra/ szárítjuk, ily módon terpolimerrel bevont tablettákat ka* púnk, amelyek bevonatában a vízoldható pórusképző? anyag véletlenszerű eloszlásban van.

A terpolimer előnyösen 80-95 tömeg% vinil-kloridot, 1-19 tömeg% vinil-acetátot és 1-10 tömeg% vi* nil-alkoholt tartalmaz.

A pórusképző anyagnak vízben nagymértékben oldhatónak és gyógyszerészetileg elfogadhatónak kell lennie. Pórusképző anyagként előnyös a szacharóz (nádcukor). Pórusképző anyagként egyéb anyagokat is alkalmazhatunk, mint például poli(vinil-pinolidon)-t, polietilénglikol 1500-at, 4000-et vagy 6000-et és nátrium-kloridot.

A pórusképző szer terpolimerhez viszonyított aránya függ a kívánt oldódási sebességtől és időtől, és esetenként egyszerű laboratóriumi kísérlettel határozható meg. Általában, abból a célból, hogy a tablettákból gyakorlatilag jó kioldódás legyen, ez az arány 1 és 5, előnyösen 1,5 és 3 között változhat.

A pórusképző anyag részecskemérete 0,5 és 50 pm közötti.

Előnyös, ha a terpolimerben egy lágyító is jelen van. A lágyító mennyisége a bevonófolyadék tömegére vonatkoztatva 0,1-4 tömeg%. Lágyítóként megfelelő az acetil-tributil-citrát, polietilénglikol, fúvatott ricinusolaj és gliceril-triacetát. A bevonat tartalmazhat továbbá stabilizálószerként nátrium-hidrogén-karbonátot.

A tabletta méretétől és felületétől függően a bevonat tömege 10-170 mg/tabletta között változhat, és a bevonat vastagsága 25-300 pm, előnyösen 50-200 pm.

A bevonóelegyet a következőképpen készítjük:

1) 80-95 tömeg% vinil-kloridot, 1-19 tömeg% VAC-t (vinil-acetátot) és 1 -10 tömeg% VOH-t (vinil-alkoholt) tartalmazó terpolimert egy oldószerben, mint pél3

HU 221 683 Bl dául acetonban, diklór-metánban, metil-etil-ketonban vagy aceton és etanol, aceton és diklór-metán elegyében vagy ezekhez hasonló oldószerben feloldunk.

2) A pórusképző anyag szuszpenziójának vagy oldatának az elkészítését a következőképpen végezzük: 5

A pórusképző részecskéket meghatározott szemcseméretűre, előnyösen 0,5-50 pm szemcseméretűre őröljük száraz őrléssel egy golyósmalomban, vagy nedves őrléssel egy üveggvöngyös őrlőberendezésben. A részecskéket ezután oldószerekben vagy oldószerek ele- 10 gyében, mint például az előzőekben említett oldószerekben diszpergáljuk, és a diszperziót a terpolimeroldattal elkeverjük.

A pórusképző anyag és a terpolimer aránya a bevonófolyadékban a fentiekben a bevonatnál ismerte- 15 tett aránnyal azonos. A bevonófolyadék, amint a fentiekben említettük, egy lágyítószert és nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazhat.

A szuszpenzió formájú bevonófolyadékot ezután a hatóanyag-tartalmú magokra alkalmazzuk hagyomá- 20 nyos bevonóeljárással. Ilyen bevonóeljárások például drazsírozóüstben végzett bevonás, kézi vagy fúvásos bevonás. Megemlítjük továbbá a Würster-bevonást és egyéb fluidágyas bevonási módszereket. A bevonófolyadék színezőanyagot is tartalmazhat, előnyösek az 25 oldhatatlan színezőanyagok.

Egy második bevonatot is készíthetünk, amely bevonat tartalmazhat egy vagy több azonos vagy eltérő gyógyszert, amely(ek)nek a gyors felszabadulása kívánatos. Ez a bevonófolyadék előnyösen egy vizes alapú 30 cukor bevonófolyadék, és ezért gyakran kívánatos, hogy e között a réteg között és a terpolimer membránbevonat között egy lezáróbevonat legyen. Találmányunkat - a korlátozás igénye nélkül - a következő példákban részletesen bemutatjuk. 35

1. példa mg morfin-szulfátot tartalmazó tabletták bevonása

Alkotórészek	Mennyiség (mg/tabletta)
Tablettamag:
Morfin-szulfát	30,0
Laktóz	86
Mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 101)	15
Borostyánkósav	5
Povidon (Kollidon 30)	12
Magnézium-sztearát	1-3
Etanol (99,5%)*	(10-20)
Bevonat:
Terpolimer (VC)M (VAC)N (VOH)O, ahol VC=vinil-klorid, VÁC - vinil-acetát és VOH=vinil-alkohol, és ahol M=31,N=1 és 0=2	11

Alkotórészek	Mennyiség (mg/tabletta)
Mikronos méretűre porított szacharóz (részecskeméret: 1-10 pm)	29
Acetil-tributil-citrát	2
Fúvatott ricinusolaj	1
Nátrium-hidrogén-karbonát	1
Aceton*	264

* az eljárás folyamán elpárolog

A bevonóeljárást egy drazsírozóüstben végezzük és a bevonófolyadékot a tablettákra egy levegőmentes permetező-bevonó eszközzel permetezzük az US 4 557 925 számú szabadalmi leirás szerinti eljárást követve.

Az 1. ábrán bemutatjuk a példa szerint elkészített tablettákból, valamint a kereskedelmi forgalomban hozzáférhető, szabályozott felszabadulású tablettákból [MS Continra vonatkozó értékek a Cancer 63: 2348-2354, (1989); 5. ábra, irodalmi helyről] az oldódott morfin-plazmakoncentrációt (nmol/1). A találmány szerinti tabletták esetében a vizsgálatot 12 páciens esetében végeztük egy tabletta beadagolásával. Az ábrából jól látszik, hogy a morfin plazmakoncentrációja a beadagolás után 24 óra folyamán gyakorlatilag állandó/ mig a kereskedelmi forgalomban hozzáférhető tabletta, esetében a plazmaszint egy kezdeti csúcs után rohamosan csökken. A tabletta magjában a morfin mennyiségének növelésével a plazmakoncentrációt megfelelően nö-« vélni lehet. Nagyobb vagy kisebb felszabadulási sebes-* ségű tablettákat kaphatunk a bevonókészítmény változtatásával.

2. példa mg morfin-szulfátot tartalmazó szabályozott felszabadulású tabletták

Alkotórészek	Mennyiség (mg/tabletta)
M*	S**
Tablettamag:
Morfin-szulfát	10	10
Laktóz	110	3,4
Mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 101)	15	20
Borostyánkősav	1,6	1,7
Povidon (Kollidon 30)	12	1,7
Magnézium-sztearát	2	1
Etanol (99,5%)*	(8)	(?)
Laktóz (permetezéssel szárított)		67,3
Bevonat:
Szacharózpor	17	21
Bevonópolimer (az 1. példa szerinti)	9,2	11

HU 221 683 Bl

Táblázat (folytatás)

Alkotórészek	Mennyiség (mg/tabletta)
M*	S**
Acetil-tributíl-citrát	1,6	1,9
Ricinusolaj, polimerizált	1,2	1,4
Nátrium-hidrogén-karbonát	0,63	0,76
Titán-dioxid	1,2	-
Etil-vanillin	0,007	-
Aceton*	(153)	(187)

* az eljárás folyamán elpárolog ** M=közepes felszabadulási sebesség *** S=lassú felszabadulási sebesség mg motfin-szulfátot tartalmazó szabályozott felszabadulású tabletták

Alkotórészek	Mennyiség (mg/tabletta)
M*	S**
Tablettamag:
Morfin-szulfát	60,0	60,0
Laktóz	67	52
Borostyánkősav	9,4	9,4
Povidon (Kollidon 30)	12	12
Magnézium-sztearát	2	2
Etanol (99,5%)*	(5)	(?)
Mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 101)	0	15
Bevonat:
Szacharózpor	17	27
Bevonópolimer (az 1. példa szerinti)	5,4	8,6
Acetil-tributíl-citrát	0,92	1,5
Ricinusolaj, polimerizált	0,70	1,1
Nátrium-hidrogén-karbonát	0,63	0,99
Titán-dioxid	1,0	-
Vörös vas-oxid	0,21	-
Etil-vanillin	0,007	-
Aceton*	(158)	250

* az eljárás folyamán elpárolog ** M=közepes felszabadulási sebesség *** S=lassú felszabadulási sebesség

100 mg morfin-szulfátot tartalmazó szabályozott felszabadulású tabletták

Alkotórészek	Mennyiség (mg/tabletta)
Tablettamag:
Morfin-szulfát	100
Laktóz	87
Borostyánkősav	17
Povidon (Kollidon 30)	19
Magnézium-sztearát	2
Etanol (99,5%)*	(9)
Bevonat:
Szacharózpor	20
Bevonópolimer (az 1. példa szerinti)	6,4
Acetil-tributíl-citrát	1,1
Ricinusolaj, polimerizált	0,83
Nátrium-hidrogén-karbonát	0,74
Titán-dioxid	0,25
Vörös vas-oxid	1,5
Etil-vanillin	0,008
Aceton*	(186)

* az eljárás folyamán elpárolog

A következő táblázatban bemutatjuk a találmány szerinti, előző példákban bemutatott tabletták esetében mért felszabadulási sebességeket (oldódási sebességek), a meghatározást USP XX Apparátus 2 (lapátké35 szülékkel) végezzük.

Morfin-szulfát-tabletták

Oldó- dási sebesség	10 mg	30 mg	60 mg	100 mg
Idő	S*	M**	S*	M**	S*	M**	M**
4 óra	28	40	25	41	31	42	40
8 óra	65	73	53	72	54	77	72
12 óra	88	91	73	93	73	100	95
16 óra	98	98	90	102	92	102	98

5Q * S—lassú felszabadulási sebesség ** M=közepes felszabadulási sebesség

Claims

1. Orális morfinkészítmény, amely legalább 24 órán át hatásos plazmaszintet biztosit és az in vitro morfinfelszabadulás legalább 8 órán át, előnyösen legalább 5 12 órán át lényegében zérórendű és pH-fiiggetlen, és ezen időtartam alatt a morfin összes mennyiségének kevesebb mint 100%-a, és több mint 50%-a, előnyösen több mint 60%-a oldódik ki az USP XX Apparátus

2 módszer szerint, és amely készítményben a morfin 10 könnyen oldódó só formájában van jelen egy pufferhatású anyag és szokásos segédanyagok mellett és a készítmény egy diffúziós membránnal van bevonva, amely membrán polimert tartalmaz, amely polimer vízben és a gasztrointesztinális folyadékokban alapvetően 15 oldhatatlan, és amely polimerben egy vízoldható, pórusképző szer van véletlenszerűen diszpergálva.

2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyből az in vitro morfinfelszabadulás 8 óra után 30-85%, előnyösen 40-80%.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amelyből az in vitro morfinfelszabadulás 12 óra után 50%-tól 100%-ig; előnyösen 60%-tól 100%-ig; még előnyösebben 80%-tól 100%-ig teijedő tartományban van.

4. Az 1-3. igénypont szerinti készítmény, amely tabletta formájú, amely tablettában a morfin és a pufferhatású anyag a tabletta magját alkotja.

5. Az 1-4. igénypont szerinti készítmény, amely morfin-sóként morfin-szulfátot, morfin-kloridot vagy egyéb, vízoldható, gyógyszerészetileg elfogadható, vízoldható morfin-sót tartalmaz.

6. Az 1-5. igénypont szerinti készítmény, amely pufferhatású anyagként borkősavat, borostyánkősavat, citromsavat vagy egyéb gyógyszerészetileg elfogadható, szerves savat tartalmaz.

7. Az 1-3. és 5-6. igénypontok szerinti készítmény, amely többszörös egységet tartalmazó készítmény.