CN105168186A - 非粘膜粘着性膜剂型 - Google Patents

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I·雷克
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Abstract

本发明提供用于递送活性药剂的口腔崩解膜剂型、配制该剂型以延缓通过口腔粘膜进行吸收的方法以及使用该剂型来治疗多种医疗病症的方法。

Description

非粘膜粘着性膜剂型
本申请是申请日为2007年10月2日、申请号为200780044412.3、发明名称为“非粘膜粘着性膜剂型”的发明专利申请的分案申请。
与在前申请的关系
本申请要求于2006年10月2日提交的美国临时申请60/848,965(现已放弃)的优先权。
技术领域
本发明涉及用于递送活性药剂的口腔崩解膜(orallydisintegratingfilm)剂型、配制该剂型以促进与即释固体口腔剂型相当的胃肠吸收的方法，还涉及使用该剂型来治疗多种医疗病症的方法。
背景技术
近来，已开发了用于制药工业的口服膜片(filmstrip)剂型，其目前被用于一些常用非处方药物产品的销售，包括爽口片、薄片(活性药剂＝盐酸苯海拉明(diphenhydramineHCl))和SudafedPETM速溶片(活性成分＝盐酸苯福林(phenylephrineHCl))。口服摄入时苯海拉明(diphenhydramine)的绝对生物利用度为约61％，达到最大血清浓度的时间为约3-4小时。苯福林(phenylephrine)在肠壁内发生广泛的系统前代谢，因此相对于静脉给药，口服摄入时苯福林的绝对生物利用度为约40％，且在约1-2小时内达到血浆浓度峰值。
此外，几个制造商已提出了一些可用于递送处方药物的制剂。这些制剂中绝大多数是“粘膜粘着性”制剂，这种制剂设计为使所述剂型与口腔内粘膜组织具有粘着作用，并可使该剂型的药物通过粘膜组织递送至体循环中。如Kim等人的美国专利6,750,921中所述，薄膜形成剂已应用于制造用于经皮或透皮施用的药物递送制剂，但这些制剂必须包括一种粘着性组合物以使该药物制剂在原位保留足够长的时间，从而使活性成分持续释放。可生物蚀解膜记载于Tapolsky等人的美国专利5,800,832中。所述膜具有粘着层和非粘着性背衬层(backinglayer)，并意欲粘着于粘膜表面。Biegajski等人的美国专利5,700,478记载了一种适用于衬有粘膜的体腔中的水溶性压敏粘膜粘着剂。
据悉这些粘膜粘着性膜的优点在于它们能够绕开胃肠道以及胃肠道中进行药物吸收的屏障例如首过代谢和活性成分在胃中的分解。与片剂、胶囊和其它必须进行吞咽的剂型相比，这些剂型的另一个优点在于一些患者具有吞咽困难，例如儿童和老人。
目前为止现有技术主要集中于通过增加药剂的溶出或吸收速率或者通过避开降低药物生物利用度的代谢过程而改善具有所述剂型的给定药剂的递送特性。现有技术尚未认识到发明人的药物产品——无论为片剂、胶囊或为其它口服剂型——已通过严格的临床试验证实了其有效性，并且发明人的产品可能已经提供了药剂的最佳生物利用度。需要的是一种与发明人产品的药物代谢动力学类似并与发明人产品具有相同的代谢和生物吸收途径的膜产品，从而确保所述剂型达到该发明产品所证实的临床效果。
发明目的
因此，本发明的一个目的是提供非粘膜粘着性口腔崩解膜剂型，所述剂型具有类似口服药物产品例如片剂、胶囊、液体悬浮剂及口腔溶解/分散片(ODT)的药物代谢动力学特性。
本发明的另一个目的是提供非粘膜粘着性口腔崩解膜剂型，所述剂型与现有的口服药物例如片剂、胶囊、液体悬浮剂及口腔溶解/分散片(ODT)具有相同的通过肠胃道的代谢和生物吸收途径。
本发明的再一个目的是提供配制和测试非粘膜粘着性口腔崩解膜剂型的方法，从而使它们与现有口服药物例如片剂、胶囊、液体悬浮剂及口腔溶剂/分散片(ODT)具有相同的代谢和生物吸收途径并获得相同的药物代谢动力学特性。
本发明的另一个目的是提供使用本发明的膜剂型的处理方法以及促进与口服药物产品例如片剂、胶囊、液体悬浮剂和口腔溶解/分散片(ODT)的生物等效性的方法。
本发明的又一个目的是提供延缓来自口腔崩解膜的药物经口腔粘膜的吸收的技术和方法。
发明概要
本发明提供这样一些膜剂型，所述膜剂型被配制或给药以用于活性药剂的胃肠吸收，并且与现有的口服药物产品生物等效且可互换。这些膜剂型是非粘膜粘着性的；当它们暴露于唾液中时，其可在口腔中快速崩解；并且它们主要通过胃肠道吸收。最重要的是，这些剂型被专门配制以满足严格的生物利用度需求，或者使其与现有的口服剂型生物等效。
因此，在第一主要实施方案中，本发明提供这样一种非粘膜粘着性口腔崩解膜，其在与口腔中的唾液接触下能够于约60秒内崩解，所述口腔崩解膜包括一种规定量的活性药剂、一种亲水性粘合剂和一种水溶性稀释剂，其中：(a)所述膜被配制为当施用于舌部时通过胃肠道递送所述活性药剂；(b)以制剂的总重量为基准，所述膜包括约0.05％至约50％(重量/重量)的所述活性药剂；并且(c)所述膜与含有所述规定量的所述活性药剂的即释片或口腔溶解/分散片(ODT)生物等效。
在一种实施方案中，即释片或口腔溶解/分散片(ODT)的特征在于缓慢的或延缓的生物利用度(即“可缓慢生物利用的药物”)。发明人已开发了口腔崩解膜剂型，相信其将出乎意料地与这些常规的“可缓慢生物利用的药物”生物等效，而无须对该膜剂型的释出性能进行任何实质性改变，只要所述膜在置于舌上时可于约60秒内崩解即可。因此，例如，所述即释剂型的特征在于：
■大于约1.5小时、2.0小时、2.5小时、3.0小时、3.5小时、4.0小时、4.5小时或甚至5.0小时的Tmax值(即达到最大血浆浓度的时间)；
■大于约10或20分钟、但小于约90或60分钟的崩解时间；
■大于约10或20分钟、但小于约90或60分钟的90％溶出时间；和/或
■一种延缓活性成分从剂型中释放和吸收的膜包衣。
当然，发明人也对具有其它药物代谢动力学特性的药物进行了实践；在其它实施方案中，药物的Tmax值小于3.0、2.5、2.0、1.5或1.0小时。
在另一种实施方案中，本发明的膜片或所述即释剂型可通过其药物代谢动力学定义；并且在一种实施方案中，口服时所述膜片或即释剂型具有大于65％、75％、85％或甚至95％的绝对生物利用度。在另一种实施方案中，所述膜片或即释剂型具有大于约45％、50％或55％的绝对生物利用度以及在小于3.0、2.5或2.0小时内具有血浆浓度峰值(Cmax)。最后，由于所述膜剂型被专门配制或给药以用于胃肠吸收，故该膜剂型与含有相同量的活性药剂的即释片或胶囊或口腔溶解/分散片(ODT)具有相当的绝对生物利用度或Tmax。
本发明的膜本身以及所述膜的使用方法的特征在于具有确保它们与相当的即释片或胶囊或口腔溶解/分散片(ODT)生物等效性的许多特征，包括：
■所述膜可被设计或使用以使活性药剂被吞咽并主要或完全通过胃肠道吸收，而非通过口腔粘膜吸收；
■如果需要，所述膜或活性药剂可被配制以延缓活性药剂通过口腔粘膜的吸收；
■所述膜通常被设计为当口服时迅速崩解，并且最常见的是在给药后小于30秒或60秒内吞咽；
■所述膜通常被直接施用于舌上以促进与唾液的混合以及随后的活性成分的吞咽，从而阻止粘膜吸收；以及
■可在给予该膜后约30或60秒内再另外服用水，以进一步促进活性成分的吞咽和胃肠吸收。
特别优选的本发明药物是多奈哌齐(donepezil)膜片，其显示出与现有的盐酸多奈哌齐即释片生物等效，并且显示出约3至约4小时的多奈哌齐血浆浓度峰值。另一种优选的药物为昂丹司琼(ondansetron)膜片，其特征在于约45％至约75％的昂丹司琼的绝对生物利用度，并且其作为碱而被配制以延缓通过口腔粘膜的吸收。其它优选的药物列于以下对本发明的详细描述和实施例中。
在本发明的一个示例性的实施方案中，提供一种非粘膜粘着性口腔崩解膜，其能够在与口腔中的唾液接触下于约60秒内崩解，所述口腔崩解膜包括与一种亲水性粘合剂和一种水溶性稀释剂结合的多奈哌齐或其可药用盐，以及延缓多奈哌齐通过口腔粘膜吸收的环糊精；并且
其中所述膜的特征在于当将其置于舌上、使其崩解并随后吞咽时，主要通过胃肠吸收。
在本发明膜的一个优选方案中，所述多奈哌齐以无定形盐酸多奈哌齐的形式存在。
在本发明膜的一个优选方案中，大于95％通过胃肠吸收。
在本发明膜的一个优选方案中，所述膜包括重量/重量为约40％至约80％的一种或多种构成一种亲水性粘合剂和一种水溶性稀释剂的成分。
在本发明膜的一个优选方案中，还包括约5至约25重量％的一种氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物，所述氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物具有约120000至约180000的分子量。
在本发明膜的一个优选方案中，还包括约10至约40重量％的环糊精或其衍生物。
在本发明膜的一个优选方案中，包括约0.5至约2.0重量％的柠檬酸。
在本发明膜的一个优选方案中，包括无定形盐酸多奈哌齐，所述膜由包括以下步骤的方法制备：
a)将盐酸多奈哌齐溶解于一种亲水性粘合剂、水溶性稀释剂和液体溶剂中以形成一种液体中间体；
b)将所述液体中间体涂敷于一个平坦表面上；以及
c)自所述液体中间体中蒸除所述液体溶剂以形成所述最终膜产品。
在本发明膜的一个优选方案中，于步骤(a)中溶解的所述盐酸多奈哌齐为型I盐酸多奈哌齐。
在本发明膜的一个优选方案中，
a)所述膜包括约2.5至约20mg的无定形盐酸多奈哌齐；
b)以制剂的总重量为基准，所述多奈哌齐以重量/重量为约0.05％至约50％的量存在；
c)所述膜具有约3至约4小时的Tmax；并且
d)所述多奈哌齐在所述剂型中具有约100％的绝对生物利用度。
在一个示例性的实施方案中，还提供本发明的非粘膜粘着性口腔崩解膜用于制造药剂的用途，所述药剂用于治疗人类患者轻度至中度痴呆，用于将所述膜施用于所述患者舌部，用于使所述膜在给药约60秒内吞咽，以及主要用于使所述多奈哌齐或其可药用盐通过胃肠吸收。
在本发明用途的一个优选实施方案中，大于95重量％的所述多奈哌齐或其可药用盐通过胃肠吸收。
在本发明用途的一个优选实施方案中，所述多奈哌齐主要由无定形盐酸多奈哌齐组成。
在本发明的一个示例性的实施方案中，还提供一种非粘膜粘着性口腔崩解膜，其能够在与口腔中的唾液接触下于约60秒内崩解，所述口腔崩解膜包括与一种亲水性粘合剂和一种水溶性稀释剂结合的用于延缓昂丹司琼通过口腔粘膜吸收的昂丹司琼碱或其可药用盐；并且
其中所述膜的特征在于当将其置于舌上、使其崩解并随后吞咽时，主要通过胃肠吸收。
在本发明膜的一个优选实施方案中，包括型B昂丹司琼碱。
在本发明膜的一个优选实施方案中，还包括约5至约25重量％的一种氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物，所述氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物具有约120000至约180000的分子量。
在本发明膜的一个优选实施方案中，还包括约10至约40重量％的一种环糊精或其衍生物。
在本发明膜的一个优选实施方案中，所述膜包括重量/重量为约40％至约80％的一种或多种构成一种亲水性粘合剂和一种水溶性稀释剂的成分。
在本发明的非粘膜粘着性口腔崩解膜用于制造药剂的用途的一个优选实施方案中，所述药剂用于治疗或预防人类患者呕吐，用于将所述膜施用于所述患者舌部，用于使所述膜在给药约60秒内吞咽，以及主要用于使所述昂丹司琼或其可药用盐通过胃肠吸收。
在本发明用途的一个优选实施方案中，所述呕吐起因于术后恶心和呕吐、化学疗法引起的恶心和呕吐或辐射引起的恶心和呕吐。
在本发明用途的一个优选实施方案中，所述膜包括型B昂丹司琼碱。
在本发明用途的一个优选实施方案中，大于95重量％的所述昂丹司琼或其可药用盐通过胃肠吸收。
在本发明的一个示例性的实施方案中，还提供本发明的非粘膜粘着性口腔崩解膜用于制造药剂的用途，所述药剂用于将所述膜施用于所述患者舌部，用于使所述膜在给药约60秒内吞咽，以及主要用于使所述活性药剂或其可药用盐通过胃肠吸收。
在本发明用途的一个优选实施方案中，所述膜被提供于这样一种剂量板上，所述剂量板含有多个单独包裹的由可移除的防水性层状覆盖物保护的膜。
在本发明用途的一个优选实施方案中，所述膜被单独包裹于一种包括两个沿周边粘附在一起的壁的防水性扁平袋中。
在本发明的一个示例性的实施方案中，还提供一种制备生物等效的非粘膜粘着性口腔崩解膜的方法，包括：
a)提供一种包括一种规定量的活性药剂的口服剂型，且其特征在于：(i)口服时主要通过胃肠吸收；以及(ii)第一药物代谢动力学曲线；
b)配制第一批次的非粘膜粘着性口腔崩解膜，所述口腔崩解膜能够在与口腔中的唾液接触下于约60秒内崩解，其包括所述规定量的所述活性药剂，且其特征在于：(i)规定的制剂，包括延缓活性药剂成分通过口腔粘膜吸收的物质，包括环糊精或丙烯酸酯聚合物或离子交换树脂；(ii)口服时主要通过胃肠吸收；以及(iii)与所述第一药物代谢动力学曲线生物等效的第二药物代谢动力学曲线；以及
c)对所述口服剂型和所述口腔崩解膜的生物等效性进行临床测试。
在本发明方法的一个优选实施方案中，还包括：
a)测量所述第一批次的所述口腔崩解膜的第一溶出或崩解曲线；
b)制备第二批次的以所述规定制剂为特征的非粘膜粘着性口腔崩解膜；
c)测量所述第二批次的所述口腔崩解膜的第二溶出或崩解曲线；
d)比较所述第一和第二溶出或崩解曲线的等价性。
在本发明方法的一个优选实施方案中，还包括将所述第二批次的所述膜包装于一种剂量板中，所述剂量板含有多个单独包裹的由可移除的防水性层状覆盖物保护的膜。
在本发明方法的一个优选实施方案中，还包括将所述第二批次的所述膜包装于一种包括两个沿周边粘附在一起的壁的防水性扁平袋中。
本发明的其它优点将部分列于以下说明书中，且部分将从本说明书中显而易见，或可由本发明的实践所教导。通过元素和组合——特别是所附权利要求书中指出的元素和组合——将认识和得到本发明的优点。正如所声明的，应理解前文的宽泛说明和下文的详细说明均仅为示例性和说明性的，而非限制本发明。
附图说明
图1为三种昂丹司琼市售制剂与两种昂丹司琼快片(RapidFilm)制剂的时间溶出曲线比较，如表4中所述。1分钟处的较高线为4mg舌用剂(Lingual)；1分钟处的第二条线为8mg舌用剂；第三条线为昂丹司琼8mg快片；第四条线为昂丹司琼4mg快片；底线为8mg膜片(Filmtablet)。
图2描述了8mg昂丹司琼快片试验产品与8mg舌用剂相比相对于时间的平均(图2A)和对数平均(图2B)药物血浆浓度曲线，如表6中所述。
图3为市售盐酸多奈哌齐即释片、市售盐酸多奈哌齐口腔崩解片与四种盐酸多奈哌齐快片制剂的时间溶出曲线比较，如表9-14中所述。3分钟处的最高线为快片原型(prototype)F；3分钟处的第二条线为膜片；3分钟处的第三条线为快片原型E；3分钟处的第四条线为快片原型A；3分钟处的第五条线为ODT；3分钟处的底线为快片原型C。
图4为三种样品的堆叠x射线衍射图—(1)昂丹司琼碱型B多晶型物，(2)包括4mg具有表4组成的昂丹司琼的快片，储存于40℃；以及(3)包括4mg具有表4组成的昂丹司琼(OND013OD)快片，储存于60℃(84201506)。
图5为盐酸多奈哌齐型I的DSC加热曲线。
图6为盐酸多奈哌齐型I的X射线衍射图。
图7为昂丹司琼碱型B的X射线衍射图。
具体实施方式
本发明可通过参考以下本发明优选实施方案的详细描述和其中所包括的实施例而更容易地理解。
术语的定义和应用
除非上下文中另外明确指出，在本说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“一”、“一种”和“该”包括复数指代对象。因此，例如，提及“一种成分”包括多种成分的混合物，提及“一种活性药剂”包括一种以上的活性药剂等。
术语“崩解”具有其在医药领域通用的常规含义，如美国药典(2005USP/NF)<701>中关于未包衣片剂的描述，在37℃的崩解介质中使用一种以30圈每分钟运转的篮架装置(basketrackassembly)通过5.5cm的距离。当本文提及崩解条件时，优选满足pH为4.0或6.8时的前述试验条件。如果膜或其它剂型被完全崩解，即其中残存于试验设备屏幕上或口腔内的任何单元残留均为不具有易察觉的膜核或者片剂包衣或胶囊壳碎片的状态，则称其为“崩解的”。因此，崩解并不意味着剂量单元抑或活性成分的完全溶解，尽管溶解的剂量单元通常可被完全崩解。当本文提及Ph.Eur.2.9.1(崩解)时，应理解为也可采用以上<701>USP中所述的崩解条件。
术语“溶出”也具有其在医药领域通用的常规含义，如美国药典(2005USP/NF)<711>和<724>中所述。因此，如果按照美国药典(2005USP/NF)的方法对膜进行测试，当溶于溶出介质中的活性药剂的量超过预定百分数时，则称其为“溶解的”。当给定溶出条件时，应理解搅拌优选于37℃下采用桨法在II型溶出仪中在0.1N的盐酸缓冲液(pH＝2)或pH1.2、pH4.0或6.8下以50rpm进行。
当本文使用术语“即释”时，其指可使药物溶解于胃肠内含物中而不有意延缓或延长所述药物的溶出或吸收的剂型。该术语包括片剂、胶囊、液体悬浮剂、口腔崩解/分散片(ODT)和其它意在给药(优选口服)时使活性成分即刻释放的剂型。相反地，“缓释”剂型是其时间过程和/或位点的药物释放特性选择为实现常规剂型例如溶液或即释剂型所不能提供的治疗或方便目的的剂型。缓释固体口服剂型包括延缓和延长释放药物产品两种。
本文所使用的“即释”剂型优选指当于37℃下、在0.1N盐酸缓冲液(pH＝2)或pH1.2、pH4.0或6.8条件下使用II型溶出仪测定(如美国药典(2005USP/NF)<711>和<724>中所述)时适于在60分钟或更短时间内释放至少80％或90％活性药物成分的剂型。在一种优选实施方案中，在不超过45或30分钟内至少溶解80％、90％或100％。搅拌优选采用桨法以50rpm进行。最后，应理解当本文提及Ph.Eur.2.9.3(桨碟法(paddleoverdisc))时，可以使用前述美国药典(2005USP/NF)<711>和<724>中的溶出条件。
根据Q6ICH-准则，在以下每种介质中，当15分钟内不少于80％标示量的药物溶解(即释出)时，即释固体口腔剂型被认为是“速溶的”：(1)pH1.2；(2)pH4.0；以及(3)pH6.8。
“口腔溶解或口腔分散片”(“ODT”)指旨在置入口腔中的未包衣片剂，所述片剂在口腔中可于被吞咽前迅速分散，如Eur.Ph.5.0中所述。当根据本文所述的崩解测试时，ODT在3分钟内崩解。
术语“非粘膜粘着性”意指并非为活性药剂通过口腔粘膜给药而设计的剂型。即设计的所述剂型并不会作为未受损膜或崩解膜残余物而粘着于口腔的粘膜表面。
除非另有说明，关于最终产品(即所述膜，而非制备它所用的制剂)的本文所用术语“重量％”是指受试成分占总干重的百分数。理论值可与实验值不同，因为实践中膜通常残留一些在制备过程中所使用的水分和/或乙醇。
当给出一种药物及其盐的剂量时，应理解所计算出的剂量是以活性药物成分的分子量为基准的，对于盐而言，所述活性药物成分包括阳离子类和阴离子类，且当活性成分不以盐形式存在时只包括碱。此外，当提及药物的盐及其可药用盐时，应理解为意指该碱药物的碱型的盐。
当通过分别指定范围的下端点和上端点而给定范围时，应理解该范围可通过选择地将下端点变量中的任一个与数理上可行的上端点变量中的任一个结合而限定。
当在本文中使用时，术语“约”或“大约”用来补偿制药产业中允许的及医药产品中固有的变化，例如由于制造偏差以及由时间引起的产品劣化而导致的产品浓度差异。该术语可用于在制药实践中许可的预计可认为与所述浓度的所要求保护产品生物等效的任何变体。
术语“绝对利用度”是指非静脉给药(即口腔、直肠、经皮、皮下给药)后活性药物在体循环中的利用度。为了确定药物的绝对利用度，必须进行药物代谢动力学研究以获得该药物在静脉(IV)给药和非静脉给药后的血浆药物浓度对时间的曲线。所述绝对利用度是剂量较正的非静脉曲线下面积(AUC)与静脉AUC之比。
当本文给出药物代谢动力学曲线参数(即Tmax、绝对生物利用度等)时，应理解它们可指平均值、中值或个体所观察到的药物代谢动力学值，但是除非有相反表述，所述参数意指药物代谢动力学平均值。
讨论
如上所述，本发明提供一种生理上可接受的膜，其特别好地适合在置于患者舌上时迅速崩解，以及促进活性药剂的胃肠吸收。所述膜和活性药剂无需在口腔中完全溶解，且优选膜不完全溶解。在pH1.2、4.0或6.8下，当根据Ph.Eur.2.9.3,桨碟法测试时，所述膜优选在约15、10或5分钟内溶解(至少80％或100％活性药剂释出)。
所述膜的特征还可在于完全崩解所需的时间，并且其优选在给药约10、20、30或60秒内崩解为柔性残余物。所述崩解时间优选在施用膜时以及在使用Ph.Eur.2.9.1中所述方法进行崩解试验时在口腔中观察。膜的即时崩解及吞咽有助于确保该剂型的胃肠吸收。所述膜不是常规的为递送可转化为粘液质的活性药剂而设计的粘膜粘着型。
在一个实施方案中，本发明的膜通过其长的Tmax来定义，且在多种不同实施方案中，所述膜具有大于约3.0、3.5、4.0、4.5或5.0小时的Tmax值。此外，所述膜还可另外通过活性成分的绝对生物利用度(即总的吸收程度)来定义；或者，所述膜也可仅通过活性成分的绝对生物利用度(即总的吸收程度)来定义；在多种不同实施方案中，所述膜具有大于约45％、55％、65％、75％、85％或甚至95％的绝对生物利用度。在又一个实施方案中，所述膜通过活性药剂进入血流的吸收速率或程度来定义，此外还可通过活性药剂的绝对生物利用度来定义；所述膜也可仅通过活性药剂的绝对生物利用度来定义。例如本发明的膜可通过Tmax(即活性药剂在血浆中达到最大浓度的时间)来定义，且在多种不同实施方案中，所述膜具有小于约3.0、2.5、2.0或者甚至1.5或1.0小时的Tmax。此外，本发明的膜还可通过大于约45％、50％或55％的绝对生物利用度来定义；或者，本发明的膜可仅通过大于约45％、50％或55％的绝对生物利用度来定义。
因此，在另一个实施方案中，本发明提供了这样一种非粘膜粘着性口腔崩解膜，其能够在与口腔中的唾液接触下于约60秒内崩解，所述口腔崩解膜包括一种规定量的活性药剂或其可药用盐、一种亲水性粘合剂和一种水溶性稀释剂，其中：(a)所述膜被配制为当施用于舌部时用于递送所述活性药剂通过胃肠道；(b)以制剂的总重量为基准，所述膜包括约0.05％至约50％(重量/重量)的所述活性药剂；并且(c)所述膜通过以下药物代谢动力学参数中的一种或多种来表征：(i)大于约4.5小时的Tmax；(ii)大于65％的绝对生物利用度，且任选大于约1.5小时的Tmax；或(iii)小于约3.0小时的Tmax，且大于约45％的绝对生物利用度。
在另一个实施方案中，本发明通过其与含有相同量活性药剂的即释片剂或胶囊或口腔溶解/分散片(ODT)的生物等效性来定义。特别是，本发明提供一种非粘膜粘着性口腔崩解膜，其能够在与口腔中的唾液接触下于60秒内崩解，所述口腔崩解膜包括一种规定量的活性药剂或其可药用盐、一种亲水性粘合剂和一种水溶性稀释剂，其中：(a)所述膜被配制为当施用于舌部时用于递送所述活性药剂通过胃肠道；(b)以制剂的总重量为基准，所述膜包括约0.05％至约50％(重量/重量)的所述活性药剂；并且(c)所述膜与含有所述规定量的所述活性药剂或其可药用盐的即释片或胶囊或口腔溶解/分散片(ODT)(即“参比产品”)生物等效。
所述参比产品可通过多种药物代谢动力学性能或物理性能来定义。例如，所述参比产品可通过其绝对生物利用度来表征，且当口服时优选所述绝对生物利用度大于约65％、75％、85％或甚至95％和/或Tmax大于约4.5小时。所述参比产品还可通过其Tmax和/或绝对生物利用度来表征，即Tmax小于约3.0、2.5、2.0或者甚至1.5或1.0小时，并且/或者绝对生物利用度大于约45％、50％或55％。
或者，所述参比产品可通过其崩解时间来表征：当根据Ph.Eur.2.9.1测定时，在多个不同实施方案中其可超过5、10、20、30、40或45分钟，且优选小于60、75或90分钟。所述参比产品还可通过其溶出时间来定义。当根据Ph.Eur.2.9.3且在pH为1.2、4.0和/或6.8下测定时，基于溶解75、80、85、90或95重量％药物所用的时间，本发明用于比较的参比产品的溶出时间优选大于约5、10、20、30、40或45分钟且小于约90、75或60分钟。在一个优选实施方案中，所述参比产品的溶出曲线符合以下规格：当根据Ph.Eur.2.9.3(桨碟法)测定时，60分钟的溶解量不少于70、80、90或95％。在一种实施方案中，所述参比产品为一种胶囊，其任选以凝胶壳为特征。在另一种实施方案中，所述参比产品为片剂，其任选以膜或肠溶衣为特征。在另一种实施方案中，所述参比产品为口腔溶解/分散片(ODT)。
本发明的膜还可通过多种物理性质来表征，包括其结构、大小和形状。例如，在一种实施方案中，所述膜为一个单层均匀膜。在另一种实施方案中，所述膜具有约30至约150毫克、优选约40至约120毫克的重量。所述膜可于在约10至约200微米之间改变厚度，且其表面积优选不超过8或7cm2。
在所涉及具体活性药剂的基础上，本发明还提供多种治疗方法，所述治疗方法取决于若干限定特征中的一种或多种，包括所述剂型在舌上的放置位置、所述剂型在10、20、30、45还是60秒内吞咽以及所述剂型用水或不用水进行吞咽。因此，在又一种实施方案中，本发明提供一种治疗方法，包括：(a)提供一种非粘膜粘着性口腔崩解膜，其能够在与口腔中的唾液接触下于约60秒内崩解，所述口腔崩解膜包括规定量的活性药剂或其可药用盐、一种亲水性粘合剂和一种水溶性稀释剂；(b)将所述膜置于舌上以产生崩解的膜残留物；以及(c)于步骤(b)的约60秒内吞咽所述残留物以使药剂主要通过胃肠道吸收；其中：(i)所述膜与包括所述规定量的所述活性药剂或其可药用盐的即释片或胶囊或口腔溶解/分散片(ODT)生物等效；(ii)所述膜具有大于约4.5小时的Tmax；(iii)所述膜具有大于约65％的绝对生物利用度，且任选Tmax大于约1.5小时；或者(iv)所述膜具有大于约45％的绝对生物利用度及小于约3.0小时的Tmax；(v)所述膜具有小于约1.5小时的Tmax。
生物等效性配制
在又一种实施方案中，本发明提供配制所述膜剂型的方法以确保所述膜与含有相同量的相同活性药剂的即释剂型生物等效。类似地，本发明提供根据这些方法配制的膜剂型以及取决于所述剂型的治疗方法。
因此，在另一种实施方案中，本发明提供这样一种制备生物等效的非粘膜粘着性口腔崩解膜的方法，其包括：(a)提供一种口腔吞咽剂型，其包括规定量的活性药剂，且其特征在于：(i)吞咽时通过胃肠吸收以及(ii)第一药物代谢动力学曲线；(b)配制第一批次的非粘膜粘着性口腔崩解膜，其能够在与口腔中的唾液接触下于约60秒内崩解，所述口腔崩解膜包括所述规定量的所述活性药剂，且其特征在于：(i)规定的组成；(ii)口腔溶解时通过胃肠吸收；以及(iii)与所述第一药物代谢动力学曲线生物等效的第二药物代谢动力学曲线；以及(c)对所述口服剂型和所述口腔崩解膜的生物等效性进行临床测试。
在又一种实施方案中，所述方法还包括：(a)测量所述第一批次的所述口腔崩解膜的第一溶出或崩解曲线；(b)制备第二批次的以所述规定组成为特征的非粘膜粘着性口腔崩解膜；(c)测量所述第二批次的所述口腔崩解膜的第二溶出或崩解曲线；以及(d)比较所述第一和第二溶出或崩解曲线的等价性或一致性(即在医药产业中药物产品的许可偏差内)。
生物等效性试验
生物等效性试验通常需要在人体中进行体内试验，其中测定的全血、血浆、血清或其它合适生物体液中的活性成分或活性部分以及，如果合适，其活性代谢物的浓度均随时间而变化。生物等效性(“BE”)定义为相对生物利用度(“BA”)，其涉及了受试和参比药物产品之间的比较。尽管BA和BE紧密相关，但BE比较通常取决于(1)等效标准；(2)等效标准的置信区间；以及(3)预定的BE限度。
标准的体内BE研究计划是以所述受试产品和参比产品在不同条件下对健康受试者的单剂量或多剂量给药为基础的，且药物产品给药的两种可能次序是随机指定的。药物代谢动力学测量值例如曲线下面积(AUC)和峰浓度(Cmax)的统计分析优选基于所谓的“双单侧检验”以确定所述受试产品和参比产品给药后测定的药物代谢动力学测量值的平均值是否可相比。该方法称为平均生物等效性，并且涉及对试验和参比产品的测定平均值(总体几何平均值)比例以90％置信区间进行计算。为了确定BE，计算出的置信区间应当落在BE限度内，即占产品平均值的比值为80-125％。关于BE方法的进一步详细描述可参见美国食品和药物管理局(FDA)1992年7月题为“StatisticalProceduresforBioequivalenceStudiesUsingaStandardTwo-TreatmentCrossoverDesign”的指导性文件，其内容在此通过引用的方式纳入本文。
膜制剂
本发明优选的膜包括一种活性药剂、一种成膜剂和下述其它成分中的至少一种：水；抗菌剂；水溶性稀释剂例如增塑剂、软化剂和填充剂；芳香剂、唾液刺激剂、冷却剂、稳定剂(stabilizer)、表面活性剂、安全剂(stabilizingagent)、乳化剂、增稠剂、粘合剂、着色剂、增甜剂、香精、甘油三酯、防腐剂、聚氧化乙烯、丙二醇等。
在一种优选实施方案中，所述膜包括一种或多种既充当水溶性粘合剂又充当亲水性聚合物的成分例如聚乙烯醇、聚乙二醇(“PEG”)、丙二醇、聚氧化乙烯，以及淀粉、纤维素、明胶等。因此，当本文提及一种制剂包括一种水溶性粘合剂和一种亲水性聚合物时，应理解这两种制剂可能是描述单独一种成分。最终的膜产品优选包括约40至约80重量％、更优选约50至约75重量％的这类成分。所述活性药剂优选占最终膜制剂的5至20重量％、更优选约8至约15重量％。所述制剂还优选“无表面活性剂”。或者，所述制剂可以含有一种或多种表面活性剂。
一种可促进产品溶解且据信有助于某些活性成分例如多奈哌齐保持无定形状态的优选掩味剂是氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物，例如商品名为EudragitEPO的。所述氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物优选含有二乙氨基乙基残基，且以干燥物质为基准优选包括约20至约26重量％的所述基团。所述共聚物的平均分子量优选为约120000至约180000或约140000至约160000范围内，最优选为约150000。优选的甲基丙烯酸单体包括甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯。该制剂优选存在于最终膜中的量为约5至约25重量％，优选为约10至约20重量％，更优选为约12至约18重量％。优选将所述共聚物微粒化为平均粒子尺寸小于100、100或10微米。
另一种掩味剂为环糊精或其衍生物。该组分优选存在于最终膜中的量为约10至约50重量％，或者在另一种可选实施方案中为约10至约40重量％或约20至约35重量％。
一种——特别是对于多奈哌齐膜而言——优选稳定剂为柠檬酸，特别是无水柠檬酸；且在一种优选实施方案中，所述最终产品包括约0.5至约2.0重量％的柠檬酸或约0.75至约1.25重量％的柠檬酸。
延缓口腔吸收(或促进GI吸收)的方法
再一种实施方案涉及口腔崩解膜本身以及纳入所述膜中以确保活性药剂通过胃肠道而非口腔粘膜吸收的物质(means)。因此，在又一种实施方案中，本发明提供一种口腔崩解膜，其包括：(a)一种溶解时可通过口腔粘膜吸收的活性药剂；以及(b)延缓所述活性药物成分通过口腔粘膜吸收的物质。
所述剂型中的活性成分优选主要通过胃肠道吸收。即对于吸收的活性成分而言，主要的量(大于60、70、80、90、95及最高达100重量％)优选通过GI道吸收。因此，该物质应当能够通过使用或不使用额外水的自然吞咽过程将大于60、70、80、90或95及最高达100重量％的活性成分递送至胃肠道。所用制剂可取决于延缓活性成分通过口腔粘膜吸收或促进其通过胃肠道吸收的各种物质。所述物质应当能够通过使用或不使用额外水的自然吞咽过程将大于60、70、80、90或95及最高达100重量％的活性成分递送至胃肠道。对于一些药物而言，所述物质可仅包括在膜中使用的特定成膜剂，并且不含有大量可使活性药剂与唾液或崩解残留物与粘膜表面进行隔离的药剂。对于其它更易通过口腔粘膜渗透或仅可允许少量粘膜吸收(出于对该药物的生物等效性需求)的药物而言，可能必须结合一种更加积极的延缓胃肠吸收的物质，例如可粘合活性药剂并防止其在膜崩解情况下电离和溶解的离子交换树脂；可将所述剂型周围环境的pH调节至可使活性药剂较少渗透的pH值的pH调节剂；以及活性药剂的较难渗透盐和碱的应用。
合适的离子交换树脂宽泛地记载于H.F.Walton的“PrinciplesofIonExchange”(312343页)中，并具体记载于Bess等人的美国专利7,067,116中。优选的离子交换树脂是不溶于水的，并由药理学惰性的有机或无机基质组成，所述有机或无机基质含有离子的或在适当的pH条件下能离子化的共价键合的官能团。所述有机基质可为合成的(例如丙烯酸、甲基丙烯酸、磺化苯乙烯、磺化二乙烯基苯的聚合物或共聚物)或部分合成的(例如改性纤维素和葡聚糖)。所述无机基质还可为例如通过加入离子基团而改性的硅胶。所述共价键合的离子基团可为强酸性(例如磺酸)、弱酸性(例如羧酸)、强碱性(例如季铵盐)、弱碱性(例如伯胺)或酸性和碱性基团的结合。通常，适用于离子交换色谱以及适用于水去离子化的那些类型的离子交换剂适合用于这些控释药物制剂中。
合适的pH调节剂通过使活性药剂离子化为一种较难渗透的状态而起作用。对于酸性活性药剂而言，可将溶液的pH调节至活性药剂的pKa以上以提供一种中性形式；对于碱性活性成分而言，可将溶液的pH调节至其共轭酸的pKa以下。用于提高溶液pH的合适的pH调节剂包括：例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、碳酸钙、碳酸镁、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钾和氢氧化铝。用于降低溶液pH的合适的pH调节剂包括：例如弱酸如含有羧酸的弱酸。
另一种延缓活性药剂口腔吸收的方法是在产品中纳入环糊精，特别是α-、β-和γ-环糊精、其衍生物和/或混合物。该组分优选存在于最终膜中的量为约10至约50重量％，或者在另一种可选实施方案中为约10至约40重量％或约20至约35重量％。
另一种延缓活性药剂口腔吸收的方法是在产品中纳入丙烯酸酯聚合物，例如EudragiteEPO、EudragiteRS、EudragiteRL、EudragiteL等及其结合物。这些组分优选存在于最终产品中的量为约10至约50重量％，或者在另一可选实施方案中为约10至约40重量％或约20至约35重量％。
优选的活性药剂
许多活性药剂可以各种晶形用于本发明的实践中。在一种优选实施方案中，活性成分以无定形状态存在于最终产品中。许多因素可影响最终产品中无定形状态的形成和稳定性，包括用以形成膜的聚合物的长度、高的加工温度以及溶剂的应用。
特别优选的用于本发明的活性药剂为盐酸多奈哌齐，化学名为(±)2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，并由以下化学结构式表示：
因此，在一种基于多奈哌齐的实施方案中，本发明提供一种多奈哌齐膜片，即一种非粘膜粘着性口腔崩解膜，其能够在与口腔中的唾液接触下于约60秒内崩解，所述口腔崩解膜包括(±)2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮(多奈哌齐)或其可药用盐，以及与之结合的一种亲水性粘合剂和一种水溶性稀释剂，其中：(a)所述膜包括约2.5至约20、优选约5或10mg的多奈哌齐或其可药用盐；(b)以制剂的总重量为基准，盐酸多奈哌齐的存在量为约0.05％至约50％(重量/重量)；(c)所述膜具有约3至约4小时的Tmax；以及(d)所述盐酸多奈哌齐在所述剂型中具有约100％的绝对生物利用度。多奈哌齐优选以盐酸多奈哌齐形式存在，且所述膜优选特征在于本文所述的宽泛组成。
其它实施方案涉及多奈哌齐膜片在治疗痴呆——特别是阿尔茨海默型痴呆病——中的应用。因此，在又一种实施方案中，本发明提供一种治疗人类患者轻度至中度痴呆的方法，其包括使用本发明的多奈哌齐膜对所述患者的舌部给药，优选每日一次。在一种优选实施方案中，治疗还兼有一个促进多奈哌齐GI吸收的步骤，例如在给药后约60秒内使用水或不使用水进行吞咽。
盐酸多奈哌齐的各种晶形是本领域中已知的，所述晶形包括一种无定形状态和称为型(I)至(V)的五种晶态，更具体地描述于美国专利5,985,684中。在一种特别优选实施方案中，盐酸多奈哌齐在最终制剂中基本或完全以一种无定形状态存在，而不含大于70、80、90、95、98或99％的其它晶形的盐酸多奈哌齐。已证明无定形的多奈哌齐和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物的结合物或一种减少量的β-环糊精特别有用，其可产生具有优良物理性能的膜产品。无定形剂型的作用可能有助于抑制其转化为溶剂化的形式，而与用水处理时可改变其固体状态并转化为溶剂化形式的型I不同。
在一个实施方案中，所述产品最初由型I制备，并生成主要(如果不完全的话)含有无定形盐酸多奈哌齐的最终产品。已发现使用型I作为起始原料可生成比使用经已知稳定剂例如乳糖稳定的无定形盐酸多奈哌齐作为起始原料实质上更好的最终产品。因此在又一实施方案中，本发明提供一种非粘膜粘着性口腔崩解膜，其能够在与口腔中的唾液接触下于约60秒内崩解，所述口腔崩解膜包括无定形的盐酸多奈哌齐，以及与之结合的一种亲水性粘合剂和一种水溶性稀释剂，其中所述膜通过包括以下步骤的方法制备：(a)将盐酸多奈哌齐型I溶解于一种成膜碱和液体溶剂中以形成一种液体中间体；(b)将所述液体中间体涂敷于一个平坦表面上；以及(c)自所述液体中间体中蒸发所述液体溶剂以形成所述最终膜产品。
另一种优选的活性药剂为昂丹司琼，优选以其碱的形式。昂丹司琼的化学名为(±)1,2,3,9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮，且它的碱由以下化学结构式表示：
因此，在另一种实施方案中本发明提供了一种昂丹司琼膜片，其中所述昂丹司琼优选以碱的形式提供以促进昂丹司琼的GI吸收。本发明还提供一种非粘膜粘着性口腔崩解膜，其能够在与口腔中的唾液接触下于约60秒内崩解，所述口腔崩解膜包括(±)1,2,3,9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮(昂丹司琼)，以及与之结合的一种亲水性粘合剂和一种水溶性稀释剂，以及促进所述昂丹司琼胃肠吸收的物质，其中：(a)所述促进胃肠吸收的物质包括以碱的形式存在的昂丹司琼；(b)所述膜包括约4至约24mg的昂丹司琼碱；(c)以制剂的总重量为基准，昂丹司琼碱以约0.05％至约50％(重量/重量)的量存在；(d)所述膜具有约1.5至约2.5小时的Tmax；并且(e)所述昂丹司琼碱在所述剂型中的绝对生物利用度为约45％至约75％。所述膜最优选含有4或8mg的昂丹司琼碱，且优选根据本文中记载的通用制剂技术配制。
已知昂丹司琼可以一些多晶型物存在，包括型A、B、C、D和E。参见WO03/093260和WO2005/080381。已出乎意料地发现最终产品中昂丹司琼的结晶纯度影响最终膜的物理性质，并发现高纯的型B是特别优选的。特别是，对于在较高温度60℃下储存的膜而言，已检测到该快片的物理变化，包括增加的硬度、扭曲性和褶皱作用，并且这些变化与峰强度的降低和型B纯度的降低有关。参见图4(其中OND013OD指储存于40℃的快片产品，且84201506指储存于60℃的相同制剂)。
因此，在又一种实施方案中，所述膜包括基本不含其它多晶型形态的型B多晶型物，即其纯度大于70、80、90、95、98或甚至99％。型B可按照实施例8中更具体描述的方法通过X-射线衍射测定。此外，所述产品的特征还在于当使用差示扫描量热法时于244±2℃下熔融吸热；或者，所述产品的特征仅在于当使用差示扫描量热法时于244±2℃下熔融吸热。
在另一种实施方案中，本发明提供了使用本发明的昂丹司琼膜片以治疗或预防呕吐的方法，所述呕吐包括起因于术后恶心和呕吐、化学疗法引起的恶心和呕吐以及辐射引起的恶心和呕吐的呕吐。因此，本发明还提供了一种治疗或预防人类患者呕吐的方法，其包括对所述患者舌部施用含有约4至约24mg昂丹司琼碱、优选4或8mg昂丹司琼碱的本发明的昂丹司琼膜片，优选每日一至三次。所述方法优选与一个额外的促进所述昂丹司琼胃肠道吸收的步骤——例如在所述给药约60秒内使用水或不使用水吞咽所述膜——一起实施。
另一种优选的活性药剂为地氯雷他定(desloratadine)，其化学名为8-氯-6,11-二氢-11-(4-哌啶烯基)-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶，且具有以下化学结构：
又一种优选的活性药剂为奥氮平(olanzapine)，其化学名为2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮卓,并具有以下化学结构：
膜中可使用的活性药剂的量取决于提供有效量的活性药剂所需的剂量。每一片速溶口腔膜可递送的特定活性药剂的剂量实例与优选给药方案和药物代谢动力学参数一起列于表A中。除非另有说明，报告的药物代谢动力学数据优选在空腹状态下获得。本发明的制剂可通过药物代谢动力学曲线进行测定，所述药物代谢动力学曲线包括AUC(0-∞或0-48)、Tmax、Cmax及它们的组合。
所述药物的特征还在于它们在pH1.2、pH4.0或pH6.8或所述pH水平的结合的水中溶出度。具体而言，所述药物可根据以下溶出度描述中的任一种来表征，如选自USP28/NF23(2005)：
所关注药物的具体药物动力学曲线列于下表A中。
表A
*正常健康志愿受试者口服5mg，每日1次，连续10天后
**碱当量。
已知为5-羟色胺受体激动剂(triptans)类的抗偏头痛类药物尤其适用于本发明的剂型。舒马普坦(Sumatriptan)的化学名为3-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基吲哚-5-甲基磺酰胺。舒马普坦的琥珀酸盐由以下化学结构式表示：
为本发明目的，舒马普坦可以任何已证明具有足够储存稳定性和给药生物利用度的可药用盐的形式进行给药，但为本发明目的而优选的舒马普坦形式为琥珀酸舒马普坦(1:1)。
所述剂型优选包括约15mg至约125mg的舒马普坦(不论舒马普坦以何种形式存在均以其碱的重量为基准)，更优选包括约25mg至约100mg的舒马普坦，或者具体为约25mg、50mg或100mg的舒马普坦(对应于35、70或140mg的琥珀酸舒马普坦)。口服25mg后的平均最大浓度优选为约18ng/mL(优选范围为约7至约47ng/mL)，且口服100mg舒马普坦后的平均最大浓度优选为51ng/mL(范围，28至100ng/mL)。此外，无论在无偏头痛期间或偏头痛发作期间测定，所述剂型优选使舒马普坦的Tmax为约1.5至约3.0小时，优选约2.0至约2.5小时。
依来曲普坦(eletriptan)的化学名为(R)-3-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰基)乙基]-1H-吲哚，且其溴化氢盐由以下化学结构式表示：
为本发明目的，依来曲普坦可以任何已证明具有足够储存稳定性和给药生物利用度的可药用盐的形式进行给药，但为本发明目的而优选的依来曲普坦形式为依来曲普坦一氢溴酸盐。
所述剂型优选包括约10mg至约100mg的依来曲普坦(不论依来曲普坦以何种形式存在均以其碱的重量为基准)，更优选包括约10mg至约60mg的依来曲普坦、约20至约40mg的依来曲普坦、或者具体为约20mg或40mg的依来曲普坦(对应于24.2mg或48.5mg的依来曲普坦氢溴酸盐)。此外，无论在无偏头痛期间或偏头痛发作期间测定，所述剂型优选使依来曲普坦的Tmax为约1.0至约3.0小时，优选约1.5至约2.0小时。
利扎曲普坦(rizatriptan)的化学名为N,N-二甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-乙胺。利扎曲普坦的苯甲酸盐由以下化学结构式描述：
为本发明目的，利扎曲普坦可以碱或以任何已证明具有足够储存稳定性和给药生物利用度的可药用盐的形式进行给药，但为本发明目的而优选的利扎曲普坦形式为苯甲酸利扎曲普坦。
所述剂型优选包括约2.5mg至约15mg的利扎曲普坦(不论利扎曲普坦以何种形式存在均以其碱的重量为基准)，更优选包括约5mg至约10mg的利扎曲普坦，或者具体为约5mg或约10mg的利扎曲普坦(对应于7.265或14.53mg的苯甲酸利扎曲普坦)。此外，无论在无偏头痛期间或偏头痛发作期间测定，所述剂型优选使利扎曲普坦的Tmax为约0.5至约3.0小时，优选约1.0至约2.5小时。
可用于实施本发明的其它5-HT1B/1D受体激动剂包括佐米曲坦那拉曲坦阿莫曲坦和夫罗曲普坦可在本发明剂型中与双氯芬酸钾结合的其它偏头痛产品包括双氢麦角胺和甲氧氯普胺。
佐米曲坦(zolmitriptan)的化学名为(S)-(4)-[[3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-2-噁唑烷酮，且具有以下化学结构：
所述剂型优选包括约1.5mg至约7.5mg的佐米曲坦，更优选包括约2.5mg至约5.0mg的利扎曲普坦，或者具体为约2.5mg或约5.0mg的利扎曲普坦。此外，无论在无偏头痛期间或偏头痛发作期间测定，所述剂型优选使佐米曲坦的Tmax为约1.0至约4.0小时，优选约1.0至约2.5小时，或约2.5至约3.5小时。
那拉曲坦(naratriptan)的化学命名为N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺，且以盐酸盐形式存在时具有以下化学结构：
为本发明目的，那拉曲坦可以碱或以任何已证明具有足够储存稳定性和给药生物利用度的可药用盐的形式进行给药，但为本发明目的而优选的那拉曲坦形式为盐酸那拉曲坦。
所述剂型优选包括约0.5mg至约5.0mg的那拉曲坦(不论那拉曲坦以何种形式存在均以其碱的重量为基准)，更优选包括约1.0mg至约2.5mg的那拉曲坦，或者具体为约1.0mg或约2.5mg的那拉曲坦(对应于1.11或2.78mg的盐酸那拉曲坦)。此外，无论在无偏头痛期间或偏头痛发作期间测定，所述剂型优选使那拉曲坦的Tmax为约1.5至约4.5小时，优选约2.0至约4.0小时。
阿莫曲坦(almotriptan)苹果酸盐的化学名为1-[[[3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]磺酰基]吡咯烷(±)-羟基丁二酸酯(1:1)，且当以苹果酸盐形式存在时具有以下化学结构：
为本发明目的，阿莫曲坦可以碱或以任何已证明具有足够储存稳定性和给药生物利用度的可药用盐的形式进行给药，但为本发明目的而优选的阿莫曲坦形式为阿莫曲坦苹果酸盐。
所述剂型优选包括约2.5mg至约15.0mg的阿莫曲坦(不论阿莫曲坦以何种形式存在均以其碱的重量为基准)，更优选包括约6.25mg至约12.5mg的阿莫曲坦，或者具体为约6.25mg或约12.5mg的阿莫曲坦。此外，无论在无偏头痛期间或偏头痛发作期间测定，所述剂型优选使阿莫曲坦的Tmax为约0.5至约4.0小时，优选约1.0至约3.0小时。
夫罗曲普坦(frovatriptan)优选以琥珀酸盐形式给药，用量为约1.0至约5.0mg，优选约2.5mg(以夫罗曲普坦的重量为基准)。此外，无论在无偏头痛期间或偏头痛发作期间测定，所述剂型优选使夫罗曲普坦的Tmax为约0.5至约4.0小时。
其它活性药剂
本文所用的表述“活性药剂”意在包括除食物外可促进它们所给药的体内和/或体上发生结构和/或功能变化的药剂。这些药剂不受特别限制；然而，它们应当生理可接受并与本发明的膜相容。
合适的活性药剂包括，但不限于：
■抗微生物剂，例如三氯生(triclosan)、氯化十六烷吡啶、溴化度灭芬(domiphenbromide)、季铵盐、锌化合物、血根碱(sanguinarine)、氟化物、阿来西定(alexidine)、octonidine、EDTA等；
■非甾类抗炎药物，例如阿司匹林(aspirin)、扑热息痛(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、双氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、非诺洛芬(fenoprofencalcium)、萘普生(naproxen)、托美丁钠(tolmetinsodium)、吲哚美辛(indomethacin)等；
■镇咳药，例如苯佐那酯(benzonatate)、乙二磺酸咳美芬(caramiphenedisylate)、薄荷脑(menthol)、氢溴酸右美沙芬(dextromethorphanhydrobromide)、盐酸氯苯达诺(chlophedianolhydrochloride)等；
■减充血剂，例如伪麻黄碱盐酸盐(pseudoephedrinehydrochloride)、去氧肾上腺素(phenylepherine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、伪麻黄碱硫酸盐(pseudoephedrinesulfate)等；
■抗组胺剂，例如马来酸溴苯那敏(brompheniraminemaleate)、马来酸氯苯那敏(chlorpheniraminemaleate)、马来酸卡比沙明(carbinoxaminemaleate)、富马酸氯苯苄咯(clemastinefumarate)、顺丁烯二酸右旋氯苯吡胺(dexchlorpheniraminemaleate)、盐酸苯海拉明(diphenhydraminehydrochloride)、盐酸二苯拉林(diphenylpyralinehydrochloride)、马来酸哌吡庚啶(azatadinemeleate)、枸橼酸苯海拉明(diphenhydraminecitrate)、琥珀酸多西拉敏(doxylaminesuccinate)、盐酸异丙嗪(promethazinehydrochloride)、马来酸吡拉明(pyrilaminemaleate)、枸橼酸苄吡二胺(tripelennaminecitrate)、盐酸曲普利啶(triprolidinehydrochloride)、阿伐斯汀(acrivastine)、氯雷他定、溴苯那敏(brompheniramine)、右溴苯那敏(dexbrompheniramine)等；
■祛痰药，例如愈创甘油醚(guaifenesin)、吐根(ipecac)、碘化钾、萜品醇(terpinhydrate)等；
■止泻剂，例如洛哌丁胺(loperamide)等；
■H2-拮抗药物，例如法莫替丁(famotidine)、雷尼替丁(ranitidine)等；
■质子泵抑制剂，例如奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)等；
■通用非选择性CNS镇静剂，例如脂肪醇、巴比妥酸盐等；
■通用非选择性CND刺激剂，例如咖啡因(caffeine)、尼古丁(nicotine)、士的宁(strychnine)、印防己毒素(picrotoxin)、戊四氮(pentylenetetrazol)等；
■选择性修饰CNS机能的药物，例如苯基海因(phenyhydantoin)、苯巴比妥(phenobarbital)、扑米酮(primidone)、卡马西平(carbamazepine)、乙琥胺(ethosuximide)、甲琥胺(methsuximide)、苯琥胺(phensuximide)、三甲双酮(trimethadione)、地西泮(diazepam)、地西泮(benzodiazepines)、苯乙酰脲(phenacemide)、苯丁酰脲(pheneturide)、乙酰唑胺(acetazolamide)、舒噻美(sulthiame)、溴化物等；
■抗帕金森(氏)症药，例如左旋多巴(levodopa)、金刚烷胺(amantadine)等；
■麻醉性镇痛药，例如吗啡(morphine)、海洛因(heroin)、氢吗啡酮(hydromorphone)、美托酮(metopon)、羟吗啡酮(oxymorphone)、左啡诺(levorphanol)、可待因(codeine)、氢可酮(hydrocodone)、xycodone、烯丙吗啡(nalorphine)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)等；
■镇痛解热药，例如salycilate、保泰松(phenylbutazone)、吲哚美辛(indomethacin)、非那西丁(phenacetin)等；以及
■精神治疗药物，例如氯丙嗪(chlorpromazine)、左美丙嗪(methotrimeprazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯氮平(clozapine)、利舍平(reserpine)、丙米嗪(imipramine)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、苯乙肼(phenelzine)、锂等。
其它合适的药物包括盐酸氨溴醇(ambroxolhydrochloride)、阿扑吗啡(apomorphine)、抗坏血酸(ascorbicacid)、倍他米松(betamethasone)、咖啡因(caffeine)、右美沙芬(dextromethorphan)、格列美脲(glimepiride)、氢化可的松(hydrocortisone)、酮替芬(ketotifen)、洛哌丁胺(loperamide)、美克洛嗪(meclozine)、褪黑激素(melatonin)、neramexane、吡罗昔康(piroxicam)、匹可硫酸钠(sodiumpicosulfate)和组氨酸锌(zinchistidine)及它们的可药用盐。
最优选药物中每单元单一剂型包括不超过约50mg、25mg、15mg或10mg的活性成分。
配药/包装样式
本发明的膜可以多种配药和/或包装形式提供。例如，在一个实施方案中，所述膜包装于一种含有多个单独包裹的由可移除的防水的层状覆盖物保护的膜的剂量板(dosecard)中。合适的剂量板的实例记述于例如美国专利6,520,329、WO2006/056161、WO02/059012、EP1353857和WO01/62621中，这些专利所公开的内容在此以引用的方式纳入本说明书中。
在另一种实施方案中，所述膜包装于一种密封的包括两个沿周边粘附在一起的壁的防水性扁平袋中。在一种优选实施方案中，所述包装方式可防止该剂型在40℃和75％相对湿度存储条件下吸收4.0、3.0、2.0或甚至1.0重量％以上的水分。
实施例
以下实施例被提出以针对如何制备和测定本发明所要求保护的化合物向本领域普通技术人员做出完全的公开和说明，其意在仅作为本发明的示例，而非意在限制发明人所认定的本发明范围。已努力确保数字(例如含量、温度等)的准确性，但一些错误和偏差也应当是可理解的。除非另有说明，份数为重量份数，温度以℃计或为室温，且压力为大气压或接近大气压。
实施例1——代表性昂丹司琼制剂
表1描述了一种代表性膜制剂，其含有8.0mg以碱形式存在的昂丹司琼以促进胃肠吸收。
表1.代表性的昂丹司琼碱膜剂型配方
实施例1A—— 牌片剂的相对生物利用度
表2和3列出了牌即释型8mg和24mg片剂的临床药物代谢动力学数据，如美国食品与药物管理局(FDA)批准的该产品的规定资料中所报道：
表2.正常志愿受试者的药物代谢动力学参数
单次8mg片剂剂量
表3.正常志愿受试者的药物代谢动力学参数
单次24mg片剂剂量
实施例2——昂丹司琼相对溶出度研究
对五种不同的口服昂丹司琼产品进行溶出度研究：4mg舌用剂；8mg舌用剂；具有表4配方的昂丹司琼4mg快片；具有表4配方的昂丹司琼8mg快片(冲压为6cm2的矩形)；以及8mg膜片。
表4：昂丹司琼快片配方
溶出度研究根据Ph.Eur.2.9.4，桨法，沉降器(sinker)，900ml，使用pH1.0的0.1NHCl缓冲液实施。搅拌以100rpm于37℃下进行。相对药物代谢动力学参数记述于下表5和图1中。
表5
实施例3——昂丹司琼相对生物利用度研究
进行了临床研究以比较以下两种含有8mg昂丹司琼的药品的生物利用度曲线和药物代谢动力学参数：(1)配制的具有表4中所报道配方的昂丹司琼快片；以及(2)8mgZydis舌用剂-口腔崩解片。
该研究是一种在空腹条件下进行的随机的、单剂量的、双向的、两种序列交叉的、具有七天清除期的开放性研究。使口腔崩解片和快片在受试者口中溶解约10秒后让患者吞咽。该研究包括了7名健康的白种成年男子。
表6报道了研究期间观测到的药物代谢动力学和生物等效性参数。图1是具有两种昂丹司琼快片配方(如表4所述)的三种市售昂丹司琼制剂的时间溶出曲线比较。图2描述了8mg昂丹司琼快片被试产品(表4)和8mgZydis舌用剂口腔崩解片的平均(图2A)和对数平均(图2B)药物血浆浓度随时间变化的曲线。
表6
药物代谢动力学参数 被试产品 参比产品
(代数平均数±SD) (代数平均数±SD)
Cmax(ng/ml) 18.75±6.262 20.37±6.470
AUC0-t(ng*hr/ml) 94.11±38.078 100.05±48.826
AUC0-∞(ng*hr/ml) 98.18±39.345 103.66±49.691
Tmax(hr) 1.58±0.408 1.71±0.749
Tlag(hr) 0.08±0.204 0.08±0.204
T1/2(hr) 3.45±0.817 3.62±0.624
K清除(hr-1) 0.2111±0.05284 0.1965±0.03480
(AUC0-t/AUC0-∞)％ 95.67±1.467 96.14±1.362
实施例4——代表性多奈哌齐配方
表7描述了含有10.0mg盐酸多奈哌齐的膜制剂的成分。该制剂除促进其亲水性和其在唾液中快速崩解的成分外，不含任何促进GI吸收的特殊成分。表5描述了10.0mg含有环糊精以延缓活性成分通过口腔粘膜的吸收从而促进GI吸收的盐酸多奈哌齐的一种可供选择的配方。
表7.代表性的盐酸多奈哌齐口腔崩解膜配方
序号 成分 每一膜中的量[mg] 每一膜中的量[％]
1 盐酸多奈哌齐 10.00 12.27
2 聚氧化乙烯 50.00 61.36
3 聚山梨酯80(吐温80) 1.00 1.23
4 无水甘油 12.00 14.73
5 无水柠檬酸 1.00 1.23
6 二氧化钛 0.50 0.61
7 乙酰舒泛K 1.50 1.84
8 Anis香料 1.65 2.02
9 薄荷香料 3.84 4.71
总计 81.49 100.0
表8.可供选择的代表性的盐酸多奈哌齐口腔崩解膜配方
序号 成分 每一膜中的量[mg] 每一膜中的量[％]
序号 成分 每一膜中的量[mg] 每一膜中的量[％]
1 盐酸多奈哌齐 10.0 9.48
2 β-环糊精(Cavamax W7) 44.5 42.18
3 聚乙烯醇(Mowiol 4-88) 30.0 28.44
4 聚乙二醇(PEG 1000) 8.0 7.85
5 丙二醇 5.0 4.74
6 无水柠檬酸 1.0 0.95
7 乙酰舒泛K 1.5 1.42
8 Anis香料 1.65 1.56
9 薄荷香料 3.84 3.64
总计 105.49 100.0
实施例5——多奈哌齐制剂的相对溶出度研究
进行了相对溶出度研究以比较不同的快片产品和制剂与市售多奈哌齐产品的溶出曲线。所述多奈哌齐膜产品的组成记录于表9-14中。
表9：多奈哌齐快片；原型A
表10：多奈哌齐快片；原型B
表11：多奈哌齐快片；原型C
表12：多奈哌齐快片；原型E
表13：原型F的多奈哌齐/丙烯酸树脂(Eudragit)预混合料
成分 母料配方[g/100g]
盐酸多奈哌齐(型I) 12.5000
成分 母料配方[g/100g]
丙烯酸树脂E PO 12.5000
无水乙醇*) 75.0000
*不成为最终产品的一部分
表14：多奈哌齐/丙烯酸树脂快片；原型F
*不成为最终产品的一部分
溶出度研究根据Ph.Eur.2.9.4，浆法，沉降器，900ml，使用pH1.0的0.1NHCl缓冲液实施。搅拌以50rpm于37℃下进行。相对药物代谢动力学参数记录于下表15和图3中。
表15
实施例6——代表性的双氯芬酸钾配方
表16描述了含有12.5mg双氯芬酸钾(基质重量＝102.7g/m2)的6cm2膜制剂的成分。所述膜含有一种离子交换树脂以延缓活性成分通过口腔粘膜的吸收，从而促进GI吸收。
表16.代表性的双氯芬酸钾口腔崩解膜配方
序号 成分 每一膜中的量[mg] 每一膜中的量[％]
1 Mowiol 4-88 22.00 30.4
2 PEG 1000 6.00 8.3
3 新橙皮甙DC 0.60 0.8
4 Duolite AP 143/1093 18.75 25.9
5 薄荷脑 1.00 1.4
6 聚山梨醇酯80 1.50 2.1
7 氧化铁(3号) 0.05 0.1
8 米淀粉 10.0 13.8
9 双氯芬酸钾 12.5 17.3
总计 72.40 100.0
10 乙醇96％(体积/体积)* 50.0
11 纯净水* 70.0
*蒸发除去。
实施例7——代表性的其它药物配方
下表17-37给出了根据本发明制造的可供选择药物的代表性配方。
氨溴索
使用以下组分可得到标称尺寸为1000.0cm2的叠层。由所述干燥叠层压制成尺寸为6.0cm2的膜。
表17
阿扑吗啡
使用以下组分可得到标称尺寸为400.0cm2的叠层。由所述干燥叠层压制成尺寸为6.0cm2的膜。
表18
抗坏血酸
使用以下组分可得到标称尺寸为6000.0cm2的叠层。由所述干燥叠层压制成尺寸为5.0cm2的膜。
表19
倍他米松
使用以下组分可得到标称尺寸为1000.0cm2的叠层。由所述干燥叠层压制成尺寸为6.0cm2的膜。
表20
咖啡因
使用以下组分可得到标称尺寸为1000.0cm2的叠层。由所述干燥叠层压制成尺寸为6.0cm2的膜。
表21
咖啡因
使用以下组分可得到标称尺寸为4000.0cm2的叠层。由所述干燥叠层压制成尺寸为6.0cm2的膜。
表22
右美沙芬
使用以下组分可得到标称尺寸为2000.0cm2的叠层。由所述干燥叠层压制成尺寸为6.0cm2的膜。
表23
双氯芬酸
使用以下组分可得到标称尺寸为2000.0cm2的叠层。由所述干燥叠层压制成尺寸为6.0cm2的膜。
表24
格列美脲
使用以下组分可得到标称尺寸为1000.0cm2的叠层。由所述干燥叠层压制成尺寸为6.0cm2的膜。
表25
氢化可的松
使用以下组分可得到标称尺寸为1000.0cm2的叠层。由所述干燥叠层压制成尺寸为6.0cm2的膜。
表26
酮替芬(Ketotifen)
使用以下组分可得到标称尺寸为1500.0cm2的叠层。由所述干燥叠层压制成尺寸为6.7cm2的膜。
表27
洛哌丁胺
使用以下组分可得到标称尺寸为1500.0cm2的叠层。由所述干燥叠层压制成尺寸为6.7cm2的膜。
表28
美克洛嗪
使用以下组分可得到标称尺寸为2000.0cm2的叠层。由所述干燥叠层压制成尺寸为6.0cm2的膜。
表29
褪黑激素
使用以下组分可得到标称尺寸为500.0cm2的叠层。由所述干燥叠层压制成尺寸为6.0cm2的膜。
表30
甲氧氯普胺(metoclopramide)
使用以下组分可得到标称尺寸为1000.0cm2的叠层。由所述干燥叠层压制成尺寸为6.7cm2的膜。
表31
Neramexane
使用以下组分可得到标称尺寸为500.0cm2的叠层。由所述干燥叠层压制成尺寸为6.0cm2的膜。
表32
奥氮平
使用以下组分可得到标称尺寸为628.0cm2的叠层。由所述干燥叠层压制成尺寸为6.0cm2的膜。
表33
吡罗昔康
使用以下组分可得到标称尺寸为2000.0cm2的叠层。由所述干燥叠层压制成尺寸为5.0cm2的膜。
表34
西地那非
使用以下组分可得到标称尺寸为1800.0cm2的叠层。由所述干燥叠层压制成尺寸为6.0cm2的膜。
表35
匹可硫酸钠
使用以下组分可得到标称尺寸为1350.0cm2的叠层。由所述干燥叠层压制成尺寸为6.0cm2的膜。
表36
组氨酸锌
使用以下组分可得到标称尺寸为2000.0cm2的叠层。由所述干燥叠层压制成尺寸为6.0cm2的膜。
表37
实施例8——表征晶型的方法
仪器操作——X-射线衍射图可通过将样品置于固定的样品架上使用MiniflexX-射线衍射仪(Rigayu)而获得。测角仪半径为150mm。
X-射线管具有一个铜靶，且电流强度为15mA，电压为30kV；使用Cockcroft-Walton法产生的射线由Kα1()和Kα2( )组成；用镍滤光片滤去Kβ射线()。
检测器为一个具有铍窗的NaI闪烁器。以0.01度的取样宽度和2度/分钟的扫描速率进行连续扫描；并且其中2θ的范围为2-50度。所用样品架为无定形玻璃，所述样品用一个玻璃板压住。
差示扫描量热法(DSC)差示热分析图使用DSC821e仪(MettleToledo)测定。温度设定为10℃/min，且氮气流量为30ml/min。
盐酸多奈哌齐型I的DSC加热曲线示于图5中；X-射线衍射图示于图6中。X-射线衍射峰于表38中给出。
表38
昂丹司琼碱型B的X-射线衍射图描述于图7中；X-射线衍射峰记录于表39中。
表39
在本申请通篇引用了多种出版物。在此将这些出版物的公开内容通过引用的方式全文纳入本申请中以更完整地描述与本发明有关的技术状态。对本领域技术人员显而易见的是，在不偏离本发明的范围和主旨的情况下可对本发明做出多种改进和变化。根据本文所公开的对本发明的说明书和实践，本发明的其它实施方案对本领域技术人员也将是显而易见。意欲说明的是说明书和实施例仅被认为是示例性的，本发明真正的范围和主旨通过所附权利要求确定。

Claims (20)

1.一种非粘膜粘着性口腔崩解膜，其能够在与口腔中的唾液接触下于60秒内崩解，所述口腔崩解膜包括与亲水性粘合剂和水溶性稀释剂结合的昂丹司琼碱作为延缓物质，
其中所述膜包含：
a)4至24mg的昂丹司琼碱；以及
b)昂丹司琼碱以重量/重量为0.05％至50％的量存在，基于制剂的总重量计，
其中所述膜的特征在于当将其置于舌上、使其崩解并随后吞咽时，主要通过胃肠吸收，
其中所述膜包含聚乙烯醇4-88、聚乙二醇1000、无水甘油、米淀粉、乙酰舒泛K、二氧化钛、左薄荷脑、聚山梨酯80、乙醇96％和纯净水。
2.权利要求1的非粘膜粘着性口腔崩解膜，包括型B昂丹司琼碱。
3.权利要求1的非粘膜粘着性口腔崩解膜，其中所述膜包括重量/重量为40％至80％的一种或多种构成亲水性粘合剂和水溶性稀释剂的成分。
4.权利要求1的非粘膜粘着性口腔崩解膜，其中所述延缓物质能够使得当将膜置于舌上、使其崩解并随后吞咽时，大于60％的所述昂丹司琼递送至胃肠道。
5.权利要求1的非粘膜粘着性口腔崩解膜，其中所述延缓物质能够使得当将膜置于舌上、使其崩解并随后吞咽时，大于70％的所述昂丹司琼递送至胃肠道。
6.权利要求1的非粘膜粘着性口腔崩解膜，其中所述延缓物质能够使得当将膜置于舌上、使其崩解并随后吞咽时，大于80％的所述昂丹司琼递送至胃肠道。
7.权利要求1的非粘膜粘着性口腔崩解膜，其中所述延缓物质能够使得当将膜置于舌上、使其崩解并随后吞咽时，大于90％的所述昂丹司琼递送至胃肠道。
8.权利要求1的非粘膜粘着性口腔崩解膜，其中所述延缓物质能够使得当将膜置于舌上、使其崩解并随后吞咽时，大于95％的所述昂丹司琼递送至胃肠道。
9.权利要求1的非粘膜粘着性口腔崩解膜，其中当根据Ph.Eur.2.9.3,桨碟法进行测试时，所述膜在pH1.2、4.0或6.8下测试时在15分钟内溶解，至少80％的昂丹司琼释出。
10.权利要求1的非粘膜粘着性口腔崩解膜，其包含4mg或8mg的昂丹司琼碱。
11.权利要求1至10的非粘膜粘着性口腔崩解膜，其中所述膜为一个单层均匀膜，具有40至120毫克的重量，10至200微米的厚度，以及低于7cm2的表面积。
12.权利要求1至10中任一项的非粘膜粘着性口腔崩解膜，其中所述膜包含8.0mg碱形式的昂丹司琼、22.0mg聚乙烯醇、6.0mg聚乙二醇、2.0mg无水甘油、10.0mg米淀粉、0.2mg乙酰舒泛K、0.3mg二氧化钛、1.0mg薄荷脑和1.0mg聚山梨醇酯。
13.权利要求1至10中任一项的非粘膜粘着性口腔崩解膜，用于治疗或预防呕吐。
14.权利要求1的非粘膜粘着性口腔崩解膜用于制造药剂的用途，所述药剂用于治疗或预防人类患者呕吐，用于将所述膜给药至所述患者舌部，用于使所述膜在给药60秒内吞咽，以及主要用于使所述昂丹司琼通过胃肠吸收。
15.权利要求14的用途，其中所述呕吐起因于术后恶心和呕吐、化学疗法引起的恶心和呕吐或辐射引起的恶心和呕吐。
16.权利要求14的用途，其中所述膜包括型B昂丹司琼碱。
17.权利要求14的用途，其中大于95重量％的所述昂丹司琼碱通过胃肠吸收。
18.权利要求1至13中任一项的非粘膜粘着性口腔崩解膜用于制造药剂的用途，所述药剂用于将所述膜给药至所述患者舌部，用于使所述膜在给药60秒内吞咽，以及主要用于使所述昂丹司琼碱通过胃肠吸收。
19.权利要求18的用途，其中所述膜提供于剂量板上，所述剂量板含有多个单独包裹的由可移除的防水性层状覆盖物保护的膜。
20.权利要求19的用途，其中所述膜被单独包裹于包括两个沿周边粘附在一起的壁的防水性扁平袋中。
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