ES2644935T3

ES2644935T3 - Composiciones farmacéuticas de liberación inmediata con propiedades disuasorias del abuso

Info

Publication number: ES2644935T3
Application number: ES13719340.5T
Authority: ES
Inventors: Thomas A. DIEZI; Siva N. Raman; Jae Han Park
Original assignee: Mallinckrodt LLC
Current assignee: Mallinckrodt LLC
Priority date: 2012-04-18
Filing date: 2013-04-18
Publication date: 2017-12-01
Anticipated expiration: 2033-04-18
Also published as: EP2838536B1; IL234996A0; WO2013158810A1; US20130280176A1; JP2015514774A; CA2868416A1; MX2014011815A; EP2838536A1; JP6103785B2

Abstract

Una composición farmacéutica que incluye al menos un principio activo farmacéutico (PAF) que tiene un potencial para el abuso o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al menos un polímero hidrosoluble de bajo peso molecular que tiene un peso molecular de no más de 300.000 daltons, al menos un poliglicol, al menos un polisacárido, al menos un mineral de arcilla y, eventualmente, un sistema efervescente, donde la composición farmacéutica es una forma de dosificación sólida oral.

Description

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topiramato, felbamato y fenobarbital); agentes relajantes musculares (v.g., baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, dantroleno sodio, metaxalona, orfenadrina, bromuro de pancuronio y tizanidina); agentes antipsicóticos (v.g., fenotiazina, clorpromazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina, tioridazina, trifluoperazina, haloperidol, droperidol, pimozida, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, melperona y paliperidona); agentes antiansiolíticos (v.g., lorazepam, alprazolam, clonazepam, diazepam, buspirona, meprobamato y flunitrazepam); agentes antihiperactivos (v.g., metilfenidato, anfetamina y dextroanfetamina); agentes antihipertensores (v.g., alfa-metildopa, clortalidona, reserpina, sirosingopina, rescinamina, prazosina, fentolamina, felodipina, propanolol, pindolol, labetalol, clonidina, captoprilo, enalaprilo y lisonoprilo); agentes antineoplásicos (v.g., taxol, actinomicina, bleomicina A2, mitomicina C, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y mitoxantrona); agentes soporíferos (v.g., tartrato de zolpidem, eszopiclona, ramelteón y zaleplón); agentes tranquilizantes (v.g., alprazolam, clonazepam, diazepam, flunitrazepam, lorazepam, triazolam, clorpromazina, flufenazina, haloperidol, succinato de loxapina, perfenazina, proclorperazina, tiotixeno y trifluoperazina); agentes descongestionantes (v.g., efedrina, fenilefrina, nafazolina y tetrahidrozolina); betabloqueantes (v.g., levobunolol, pindolol, maleato de timolol, bisoprolol, carvedilol y butoxamina); alfa-bloqueantes (v.g., doxazosina, prazosina, fenoxibenzamina, fentolamina, tamsulosina, alfuzosina y terazosina); hormonas no esteroideas (v.g., corticotropina, vasopresina, oxitocina, insulina, oxendolona, hormona tiroidea y hormona adrenal); agentes para mejorar la disfunción eréctil; agentes herbales (v.g., glicirriza, aloe, ajo, Nigella sativa, rauwolfia, hierba de San Juan y valeriana); enzimas (v.g., lipasa, proteasa, amilasa, lactasa, lisozima y urokinasa); agentes humorales (v.g., prostaglandinas, naturales y sintéticas, por ejemplo, PGE1, PGE2-alfa, PGF2-alfa y el análogo de PGE1 misoprostol); energizantes psíquicos (v.g., 3-(2-aminopropil)indol y 3-(2-aminobutil)indol); agentes nutricionales; ácidos grasos esenciales; ácidos grasos no esenciales; vitaminas; minerales; y sus combinaciones.

Sólo los PAF que tienen un potencial para el abuso de los mencionados anteriormente pueden ser incorporados a la composición aquí descrita en cualquier forma adecuada, tal como, por ejemplo, como una sal farmacéuticamente aceptable, una molécula no cargada o cargada, un complejo molecular, un solvato o anhidrato y, si es relevante, un isómero, un enantiómero, una mezcla racémica y/o sus mezclas. Además, el PAF que tiene un potencial para el abuso puede estar en cualquiera de sus formas cristalinas, semicristalinas, amorfas o polimorfas.

El PAF presente en la composición tiene un potencial para el abuso. Por ejemplo, el PAF puede ser un agente analgésico opioide, un agente estimulante, un agente sedante, un agente hipnótico, un agente antiansiolítico o un agente relajante muscular.

En otra realización, el PAF presente en la composición puede ser una combinación de un analgésico opioide y un analgésico no opioide. Se han enumerado anteriormente analgésicos opioides y no opioides adecuados.

En realizaciones ejemplares, el PAF de la composición puede ser un analgésico opioide. Como analgésicos opioides preferidos, se incluyen oxicodona, oximorfona, hidrocodona, hidromorfona, codeína y morfina.

La cantidad de PAF en la composición puede variar, y variará, dependiendo del principio activo. En realizaciones en las que el PAF es un analgésico opioide, la cantidad de opioide en la composición puede variar de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 160 mg. En diversas realizaciones, la cantidad de opioide en la composición puede variar de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 80 mg o de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 160 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad de opioide en la composición puede ser de aproximadamente 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg, 20 mg, 22,5 mg, 25 mg, 27,5 mg, 30 mg, 32,5 mg, 35 mg, 37,5 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg, 140 mg o 160 mg.

En realizaciones en las que el opioide es clorhidrato de oxicodona, la cantidad total de clorhidrato de oxicodona presente en la composición farmacéutica puede variar de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 80 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad de clorhidrato de oxicodona en la composición farmacéutica puede variar de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg o de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 80 mg. En realizaciones ejemplares, la cantidad de clorhidrato de oxicodona presente en la composición farmacéutica puede ser de aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 60 mg o aproximadamente 80 mg.

En realizaciones en las que el opioide es clorhidrato de oximorfona, la cantidad total de clorhidrato de oximorfona presente en la composición farmacéutica puede variar de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 80 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad de clorhidrato de oximorfona presente en la composición farmacéutica puede variar de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg o de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 80 mg. En realizaciones ejemplares, la cantidad de clorhidrato de oximorfona presente en la composición farmacéutica puede ser de aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 60 mg o

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aproximadamente 80 mg.

(vii) Excipientes eventuales

En diversas realizaciones, la composición farmacéutica aquí desvelada puede incluir además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional. Como ejemplos no limitativos de excipientes adecuados, se incluyen lubricantes, desintegrantes, ligantes, cargas, diluyentes, antioxidantes, agentes quelantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes enmascaradores del sabor y sus combinaciones.

En una realización, el excipiente puede ser un lubricante. Como ejemplos no limitantes de lubricantes adecuados, se incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, aceites vegetales hidrogenados, sterotex, monoestearato de polioxietileno, polietilenglicol, estearilfumarato de sodio, benzoato de sodio, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio, aceite mineral ligero y sus combinaciones. En una realización preferida, la composición puede incluir estearato de magnesio como lubricante.

En otra realización, el excipiente puede ser un desintegrante o un superdesintegrante. El desintegrante o superdesintegrante puede no afectar a la desintegración de la composición en el sentido típico, pero puede mejorar la dureza de las composiciones de dosis sólida aquí desveladas. Como desintegrantes adecuados, se incluyen, sin limitación, almidones (tales como almidón de maíz, almidón de patata y similares), almidones pregelatinizados y modificados de los mismos, celulosa microcristalina, alginatos, glicolato de sodio y almidón y gomas (tales como agar, guar, algarroba, karaya, pectina y tragacanto). Como ejemplos no limitativos de superdesintegrantes adecuados, se incluyen crospovidina, croscarmelosa sodio, glicolato de sodio y almidón, hidroxipropilcelulosa de baja substitución y sus combinaciones. En una realización preferida, la composición puede incluir crospovidina como superdesintegrante. En otra realización preferida, la composición puede incluir F-MELT®, una mezcla patentada de carbohidratos, desintegrantes e ingredientes inorgánicos, como superdesintegrante.

En otra realización, el excipiente puede ser un ligante. Como ligantes adecuados, se incluyen, aunque sin limitación, almidones, almidones pregelatinizados, gelatina, polivinilpirrolidona, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, poliacrilamidas, poliviniloxoazolidona, alcoholes polivinílicos, alcoholes de ácidos grasos C12-C18, polietilenglicol, polioles, sacáridos, oligosacáridos, polipéptidos, péptidos y sus combinaciones.

En otra realización, el excipiente puede ser una carga. Como cargas adecuadas, se incluyen carbohidratos, compuestos inorgánicos y polivinilpirrolidona. A modo de ejemplos no limitativos, la carga puede ser sulfato de calcio, fosfato de calcio, silicato de calcio, celulosa microcristalina, almidón, almidones modificados, lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol o sus combinaciones.

En otra realización, el excipiente puede incluir un diluyente. Como ejemplos no limitativos de diluyentes adecuados para su uso, se incluyen sacáridos farmacéuticamente aceptables, tales como sacarosa, dextrosa, lactosa, celulosa microcristalina, fructosa, xilitol y sorbitol; alcoholes polihídricos; almidones; diluyentes de compresión directa prefabricados; y mezclas de cualesquiera de los anteriores.

En aún otra realización, el excipiente puede ser un antioxidante. Como antioxidantes adecuados, se incluyen, sin limitación, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, una mezcla de 2 y 3 terc-butil-4-hidroxianisol, hidroxitolueno butilado, isoascorbato de sodio, ácido dihidroguarético, sorbato de potasio, bisulfato de sodio, metabisulfato de sodio, ácido sórbico, ascorbato de potasio, vitamina E, 4-cloro-2,6-di-terc-butilfenol, alfa-tocoferol y galato de propilo y sus combinaciones.

En una realización alternativa, el excipiente puede ser un agente quelante. Como ejemplos no limitativos de agentes quelantes adecuados, se incluyen ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y sus sales, ácido N(hidroxietil)etilendiaminotriacético, ácido nitrilotriacético (NIA), ácido etilenbis(oxietilennitrilo}tetraacético, ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N,N’,N",N"’-tetraacético, ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N,N’,N"-triacético, 1,4,7-tris(carboximetil)-10-(2’-hidroxipropil)-1,4,7,10-tetraazociclodecano, ácido 1,4,7-triazaciclonano-N,N’,N"triacético, ácido 1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano-N,N’,N",N"’-tetraacético; ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA), etilendicisteína, ácido bis(aminoetanotiol)carboxílico, ácido trietilentetraaminohexaacético, ácido 1,2-diaminociclohexano-N,N,N’,N’-tetraacético y sus combinaciones.

En otra realización, el excipiente puede ser un agente saborizante. Los agentes saborizantes pueden ser seleccionados entre aceites saborizantes sintéticos y aceites saborizantes aromáticos y/o naturales, extractos de plantas, hojas, flores, frutos y sus combinaciones.

En aún otra realización, el excipiente puede ser un agente colorante. Como aditivos de color adecuados, se incluyen colorantes de alimentos, fármacos y cosméticos (FD&C), colorantes de fármacos y cosméticos (D&C) o colorantes externos de fármacos y cosméticos (Ext. D&C).

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En aún otra realización, el excipiente puede ser un agente enmascarador del sabor. Como materiales enmascaradores del sabor, se incluyen éteres hidroxipropílicos de celulosa (HPC); éteres hidroxipropílicos de baja substitución (L-HPC); éteres hidroxipropilmetílicos de celulosa (HPMC); polímeros de metilcelulosa y sus mezclas; alcohol polivinílico (PVA); hidroxietilcelulosas; carboximetilcelulosas y sus sales; copolímeros de alcohol polivinílico y polietilenglicol; monoglicéridos o triglicéridos; polietilenglicoles; polímeros acrílicos; mezclas de polímeros acrílicos con éteres de celulosa; acetato ftalato de celulosa; y sus combinaciones.

La cantidad de excipiente(s) en la composición puede variar, y variará, dependiendo de la identidad y de las cantidades de los componentes de la composición y del/de los PAF antes detallados.

(viii) Revestimiento de película eventual

En otras realizaciones, la composición farmacéutica puede incluir además un revestimiento de película eventual. Típicamente, el revestimiento de película consiste en polímero(s) hidrosoluble(s) y no afecta a las propiedades de liberación inmediata o de resistencia a la manipulación de la composición. El revestimiento de película puede proporcionar protección frente a la humedad, mejor aspecto, mayor integridad mecánica, mayor facilidad para tragar, mejor gusto y/o enmascaramiento de olores.

Los revestimientos de película son bien conocidos en la técnica, v.g., pueden ser adquiridos comercialmente bajo la denominación de OPADRY®. Típicamente, un revestimiento de película incluye al menos un polímero hidrosoluble y al menos un plastificante. Como ejemplos no limitativos de polímeros adecuados, se incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, etilcelulosa, metilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, celulosa microcristalina y carragenina, polímeros acrílicos, alcohol polivinílico, polímeros aniónicos y catiónicos de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilatos, copolímeros de acrilatos y metacrilatos, copolímeros de etacrilato y metilmetacrilato, acetato ftalato de polivinilo, y goma laca. Como ejemplos de plastificantes adecuados, se incluyen, sin limitación, citrato de trietilo (TEC), citrato de acetiltrietilo (ATEC), citrato de acetiltri-n-butilo (ATBC), sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo y triacetina. El revestimiento de película puede incluir eventualmente agentes adicionales, tales como un agente colorante, una carga, un agente saborizante, un agente enmascarador del sabor, un surfactante, un agente antipegajosidad y/o un agente antiespumante. Se conocen bien ejemplos adecuados de estos agentes en la técnica y/o han sido detallados anteriormente.

(ix) Realizaciones ejemplares

En una realización ejemplar, la composición farmacéutica puede ser una formulación no efervescente en la que el polímero hidrosoluble de bajo peso molecular puede ser un óxido de polietileno con un peso molecular de aproximadamente 100.000 Da; el poliglicol puede ser un poloxámero (v.g., Pluronic F68 y/o Pluronic F127); el polisacárido puede ser goma xantana; y el mineral de arcilla puede ser bentonita sódica o una combinación de bentonita sódica y talco. La composición puede incluir además un superdesintegrante y un lubricante. El PAF puede ser un opioide seleccionado entre oxicodona, oximorfona, hidrocodona, hidromorfona, codeína y morfina. La composición de una formulación no efervescente es mostrada en la Tabla A siguiente:

Tabla A. Formulación no efervescente ejemplar.

Ingrediente: Rango de % p/p Función

PAF: 5 -20 Activo

PEO 100.000 g/mol: 20 -35 Plasticidad física/Evitar pulverización

Pluronic: 10 -45 Emulsión/Evitar pulverización

Goma xantana: 2 -6 Emulsión

Na-Bentonita: 5 -15 Desintegrante/Disuasor visual

Talco: 0 -10 Desintegrante/Disuasor visual

Superdesintegrante (v.g., F-melt): 0 -10 Desintegrante/Proporciona dureza a la tableta

Estearato de magnesio: 1 Lubricante

En otra realización ejemplar, la composición farmacéutica puede ser una formulación efervescente en la que el polímero hidrosoluble de bajo peso molecular puede ser un óxido de polietileno con un peso molecular de aproximadamente 100.000 Da; el poliglicol puede ser un poloxámero (v.g., Pluronic F68 y/o Pluronic F127); el polisacárido puede ser goma xantana; el mineral de arcilla puede ser bentonita sódica o una combinación de bentonita sódica y talco; el componente básico del sistema efervescente puede incluir bicarbonato de sodio o una combinación de bicarbonato de sodio y carbonato de sodio; el componente ácido del sistema efervescente puede incluir ácido tartárico y una combinación de ácido tartárico y ácido cítrico. La composición puede incluir además un lubricante. El PAF puede ser un opioide seleccionado entre oxicodona, oximorfona, hidrocodona, hidromorfona, codeína y morfina. La composición de una formulación efervescente es mostrada en la Tabla B siguiente:

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Tabla B. Formulación efervescente ejemplar.

Ingrediente: Rango de % p/p Función

PAF: 5 -20 Activo

PEO 100.000 g/mol: 30 -50 Plasticidad física/Evitar pulverización

Pluronic: 10 -30 Emulsión/Evitar pulverización

Goma xantana: 2 -6 Emulsión

Na-Bentonita: 5 -15 Desintegrante/Disuasor visual

Talco: 0 -10 Desintegrante/Disuasor visual

Componente básico: 10 -20 Componente efervescente

Ácido cítrico anhidro: 0 -15 Componente efervescente/Plastificante

Ácido tartárico: 5 -15 Componente efervescente

Estearato de magnesio: 1 Lubricante

(b) Formas de dosificación

La forma física de las composiciones farmacéuticas aquí desveladas puede variar, y variará. En general, las composiciones farmacéuticas son formas de dosificación sólidas para administración oral. Como formas de dosificación sólida adecuadas, se incluyen tabletas, comprimidos encapsulados, gránulos, píldoras y cápsulas. Dichas formas de dosificación pueden ser preparadas usando métodos convencionales conocidos para los expertos en el campo de la formulación farmacéutica y descritos en los textos pertinentes, v.g., en Gennaro, A. R., editor. "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 21ª ed., Williams & Williams, y en la "Physician’s Desk Reference", 2006, Thomson Healthcare.

En realizaciones preferidas, la forma de dosificación sólida puede ser una tableta. Como tipos no limitativos de tabletas, se incluyen tabletas revestidas, tabletas no revestidas, tabletas comprimidas, tabletas compactadas, tabletas moldeadas, tabletas con capas, tabletas con doble capa, tabletas extruídas, tabletas multipartícula, tabletas monolíticas y tabletas de matriz. En realizaciones ejemplares, la composición farmacéutica puede ser una forma de dosificación sólida consistente en una tableta.

En general, la tableta tiene suficiente resistencia mecánica y/o elasticidad como para que sea difícil machacarla hasta obtener un polvo. La resistencia mecánica de la tableta puede ser cuantificada por su dureza o resistencia a la pulverización, friabilidad y/o resistencia a la tracción.

En realizaciones preferidas, la tableta puede tener una dureza o resistencia a la pulverización de al menos aproximadamente 7 kilopondios (kp). En diversas realizaciones, la tableta puede tener una dureza o resistencia a la pulverización de aproximadamente 7 kp a aproximadamente 10 kp, de aproximadamente 10 kp a aproximadamente 15 kp, de aproximadamente 15 kp a aproximadamente 20 kp, de aproximadamente 20 kp a aproximadamente 25 kp

: o mayor de 25 kp.

En general, la tableta tiene una friabilidad no mayor de aproximadamente 1,0%, o más preferiblemente no mayor de aproximadamente 0,5%. En ciertas realizaciones, la tableta puede tener una friabilidad menor de aproximadamente 1,0%, menor de aproximadamente 0,5%, menor de aproximadamente 0,3%, menor de aproximadamente 0,2%, menor de aproximadamente 0,1%, menor de aproximadamente 0,05% o menor de aproximadamente 0,01%. En aún otra realización, la tableta puede tener una friabilidad de cero.

(c): Propiedades de liberación in vitro de la composición

La composición farmacéutica aquí desvelada es formulada de tal modo que el PAF de la composición se libere rápidamente. Por lo tanto, la composición es denominada composición de liberación inmediata. Tal como se usa aquí, "liberación inmediata" se refiere, en general, a una liberación media de al menos un 70% del PAF en 45 minutos.

Se puede medir la disolución in vitro del API a partir de la composición aquí desvelada usando un procedimiento de liberación aprobado por la USP. Por ejemplo, se puede medir la disolución usando un aparato de paletas USP de Tipo 2, a una velocidad de las paletas de 50 rpm o de 100 rpm, y a una temperatura constante de 37  0,5°C. El procedimiento de disolución puede ser llevado a cabo en presencia de 500 ml, 900 ml o 1.000 ml de un medio de disolución adecuado (v.g., con un pH de 1,0 a 6,8). Como ejemplos no limitativos de medios de disolución adecuados, se incluyen agua, tampón fosfato (pH 6,8), tampón acetato (pH 4,5) y HCl 0,1 N.

Las composiciones farmacéuticas aquí desveladas proporcionan una liberación inmediata del PAF. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica puede tener una liberación media aproximadamente el 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 99% del PAF en aproximadamente 45 minutos. En otras realizaciones, la

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La mezcla que incluye los componentes de la composición puede ser formada mezclando, mezclando con rodillo, mezclando en tambor, mezclando con cizalladura, mezclando en seco, troceando, moliendo, granulando, granulando en seco (v.g., golpeando o por compactación con rodillo), granulando en húmedo (v.g., granulación en lecho fluido, granulación de alta cizalladura) y otras técnicas de mezcla conocidas en este campo.

(b): Formación de una unidad de dosificación sólida

El procedimiento incluye además la formación de la mezcla de la etapa (a) en una unidad de dosificación sólida. Se han descrito unidades de dosificación sólidas adecuadas anteriormente en la sección (1)(b). Los medios de formación de unidades de dosificación sólidas son bien conocidos en la técnica. En realizaciones ejemplares, la unidad de dosificación sólida puede ser una tableta. La tableta puede ser una tableta de compresión, una tableta moldeada, una tableta compactada o una tableta prensada. En una realización ejemplar, la tableta puede formarse por compresión directa. La forma de la tableta puede variar. Como formas de tableta no limitativas, se incluyen la redonda, la oval, la rectangular y la triangular. El tamaño y la masa de la tableta pueden variar. En diversas realizaciones, la masa de la tableta puede variar de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1.000 mg.

(c): Calentamiento de la unidad de dosificación sólida

La etapa final del procedimiento consiste en calentar la unidad de dosificación sólida para obtener la forma de dosificación sólida. Esta etapa de calentamiento seca y cura la unidad de dosificación sólida, donde la forma de dosificación sólida curada puede tener propiedades o características mejoradas en relación a una unidad de dosificación sólida no curada. Por ejemplo, la etapa de calentamiento elimina agua de la unidad de dosificación sólida, por lo que protege al sistema efervescente de la forma de dosificación sólida de una efervescencia prematura. La etapa de calentamiento puede plastificar el/los polímero(s) hidrosoluble(s) de bajo peso molecular y/o fundir el poliglicol, formando así una forma de dosificación sólida de matriz porosa que tiene una mayor resistencia al machacado/pulverización, así como una más rápida liberación del PAF.

En general, la unidad de dosificación sólida es calentada a una temperatura inferior a aproximadamente 90°C. En diversas realizaciones, la unidad de dosificación sólida puede ser calentada a una temperatura de aproximadamente 30°C a aproximadamente 35°C, de aproximadamente 35°C a aproximadamente 40°C, de aproximadamente 40°C a aproximadamente 45°C, de aproximadamente 45°C a aproximadamente 50°C, de aproximadamente 50°C a aproximadamente 55°C, de aproximadamente 55°C a aproximadamente 60°C, de aproximadamente 60°C a aproximadamente 65°C, de aproximadamente 65°C a aproximadamente 70°C, de aproximadamente 70°C a aproximadamente 75°C, de aproximadamente 75°C a aproximadamente 80°C, de aproximadamente 80°C a aproximadamente 85°C o de aproximadamente 85°C a aproximadamente 90°C. En realizaciones ejemplares, la temperatura de calentamiento puede variar de aproximadamente 50°C a aproximadamente 80°C.

La duración de la etapa de calentamiento puede variar, y variará, dependiendo de los componentes de la composición. La duración de la etapa de calentamiento puede variar de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 10 horas. En general, cuanto mayor sea la temperatura, más corta será la duración del tiempo. En una realización ejemplar, la unidad de dosificación sólida puede ser calentada hasta una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 80°C durante un período de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas.

Ejemplos

Se incluyen los siguientes ejemplos para ilustrar, aunque no limitar, las composiciones farmacéuticas reivindicadas y los procedimientos para prepararlas.

Ejemplo 1: Formulaciones de ensayo

Se prepararon dos formulaciones no efervescentes (1, 2) y dos formulaciones efervescentes (3, 4) y se estudiaron en cuanto al comportamiento de disolución de liberación inmediata y a las propiedades disuasorias del abuso (o de resistencia a la manipulación).

Los componentes enumerados para cada formulación fueron mezclados en seco, comprimidos directamente en tabletas usando una prensa de mano de una sola estación (Natoli Engineering, St. Charles, MO) y una fuerza de compresión de 425-475 unidades, y curados a 60-80°C durante 1-2 h.

Se midió la disolución in vitro de oxicodona a partir de las tabletas en 500 ml de tampón fosfato o agua usando un Aparato USP 2 (paletas) con una velocidad de paleta de 50 rpm y una temperatura de 37°C. Se pusieron las tabletas en hundidores para evitar la flotación. Se recogieron muestras a los 15, 30 y 45 min y se analizaron por HPLC en cuanto al clorhidrato de oxicodona.

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PEO 100.000 g/mol: 20

Pluronic F68: 19,25

Goma xantana: 3

Bentonita sódica: 10

Effersoda: 13,75

Ácido cítrico: 4

Ácido tartárico: 8

Estearato de magnesio: 1

Tabla 6. Disolución de la formulación 3.

Tiempo: Agua (%) Tampón fosfato (%)

15 min: 68,0 71,7

30 min: 87,4 94,2

45 min: 88,8 95,8

La Tabla 7 presenta la composición de la formulación efervescente 4, y la Tabla 8 presenta los datos de liberación in vitro. Las tabletas eran duras y plásticas y no podían ser pulverizadas, sino que formaban materiales escamosos céreos cuando se trituraban. Cuando se molieron durante 9 min, el 66% de la tableta conservaba un tamaño de partícula mayor de 500 micras.

Tabla 7. Composición de la formulación efervescente 4.

Ingrediente: % (p/p) de la composición

Oxicodona: 21

PEO 100.000 g/mol: 30

Pluronic F68: 10

Goma xantana: 3

Bentonita sódica: 15

Bicarbonato de sodio: 10,58

Ácido tartárico: 9,42

Estearato de magnesio: 1

Tabla 8. Disolución de la formulación 4.

Tiempo: Agua (%) Tampón fosfato (%)

15 min: 73,1 86,0

30 min: 83,0 97,5

45 min: 83,3 98,2

10 Ejemplo 2: Efecto de los componentes individuales sobre el rendimiento de las tabletas

Se analizó el rango de concentración efectiva de cada componente individual en las formulaciones no efervescentes y efervescentes. Se prepararon las formulaciones y se les dio forma de tabletas esencialmente como se ha detallado anteriormente en el Ejemplo 1. Se estudió la desintegración usando el aparato de disolución de paletas estándar 15 detallado en el Ejemplo 1, excepto por monitorizar la desintegración a los 30 min. A los 30 min, se eliminó cualquier tableta que pudiera quedar del hundidor, se secó y se pesó en una balanza estándar para determinar cuánto quedaba de la tableta. Si la tableta se había desintegrado por completo antes de la marca de los 30 min, se registró el tiempo hasta la completa desintegración en su lugar. Se monitorizó la resistencia a la manipulación usando las pruebas de trituración y molienda detalladas anteriormente en el Ejemplo 1. Se usó la siguiente escala para clasificar

20 la resistencia a la manipulación (0 = poca o ninguna resistencia, 6 = excelente resistencia a la manipulación):

0 -Las tabletas mostraron problemas de procesamiento, tales como picado y decapado. 1 -La tableta es desmenuzable o quebradiza y puede ser pulverizada completa o parcialmente. 2 -La tableta es desmenuzable, pero forma copos cuando se intenta pulverizarla.

25 3 -La tableta es desmenuzable, pero forma copos céreos y/o pegajosos cuando se intenta pulverizarla. 4 -La tableta no es desmenuzable, pero se rompe en grandes copos cuando se intenta pulverizarla. 5 -La tableta es plástica y no se rompe por trituración. 6 -La tableta es plástica y no se rompe por trituración y no se pulveriza por molienda.

30 A continuación se muestran los resultados en las Tablas 9-16. Los resultados van entre corchetes según los rangos de porcentajes. Las abreviaturas usadas en las tablas son: T&B (porcentaje combinado de talco y bentonita), GX (goma xantana), AC (ácido cítrico), Man (manitol), SB (sorbitol/glicerol coprocesados), AS (alginato de sodio), rem. (remanente), RM (resistencia a la manipulación).

Polyox (PEO) 100.000 g/mol. Se prepararon formulaciones que contenían un 0-66% (p/p) de Polyox 100.000 g/mol. Las Tablas 9 y 10 muestran los resultados para formulaciones no efervescentes y efervescentes, respectivamente. Estos estudios revelaron que Polyox 100.000 g/mol proporcionaba dureza y plasticidad a las tabletas.

Tabla 9. Efecto de diversas concentraciones de Polyox sobre formulaciones no efervescentes.

Rango de Polyox: Resistencia a la manipulación Desintegración

Clasificación de RM: Excepciones Cantidad aproximada remanente Excepciones % de disolución en agua a los 30 min

50%: 5 >3% GX y/o >5% talco y/o >5% bentonita sódica causaron un inadecuado rendimiento de RM >50% 30% rem. si 50% Polyox con 5% talco y 10% bentonita (propiedades de RM insuficientes) No estudiado

40%: 3 Todas las muestras estudiadas en este rango contenían altos niveles de T&B. 3 muestras con/sin T&B tenían mejores propiedades de RM Mayormente >50% Sin AC, sin man, 7,5% bentonita -<16% rem. (propiedades de RM insuficientes) 50 -65%

35%: 3 Todas las muestras estudiadas en este rango contenían altos niveles de T&B. La ausencia de talco o de bentonita o de AC o de Man dieron lugar a un mejor rendimiento de RM >30% Sólo se usó F68. Sin F127 50%

30%: 4 La incorporación de más de un 6% GX, y/o >1% AC, y/o contenía Pululano, y/o contenía SB, y/o contenía man, y/o contenía AS causa un rendimiento RM más pobre Mayormente >25% 42% F68, sin F127, 0% T&B (buenas propiedades de RM) 75 -85%

38% F68, sin F127, 5% bentonita. (Propiedades de RM insuficientes)

Alto contenido en T&B (5/13,5%) (Propiedades de RM insuficientes)

20%: 2 Sin F-Melt en combinación con alto contenido en T&B y/o c/ GX malla 200, o Mayormente 20% <rem. <30% 35% F68, sin F127, sin talco, 5% F-Melt (buenas propiedades de 75 -80%

imagen8

plasticidad suficiente

1 -2: Las muestras que contienen AC, Pululano, GX Malla 200 o >3% GX Malla 60 o ≥20% bentonita son más quebradizas 13% Las muestras que contienen >25% bentonita y >4% GX se desintegraban más lentamente 45 -75%

≥30% F68 sólo: 4 Ninguna 10 -33% Ninguna 75 -80%

0, 2: Las muestras que contenían AC, Pululano, GX malla 200 o >3% GX malla 60 o ≥20% bentonita son más quebradizas 15 -20% Ninguna 65 -80%

≥20%: 3 Ninguna 33 -50% o 20% 33 -50% para muestras con F68:F127 1:1, 20% para muestras con sólo F68 50 -60% (sólo muestras con F68)

0, 2: F68 sólo. Las muestras con clasificación de 0 contenían 19% bentonita y AC No estudiado N/E No estudiado (desintegración demasiado lenta)

≥10% F127:F68 1:1: 4 -5 Ninguna 80% Muestras que no contenían T&B No estudiado (desintegración demasiado lenta)

20 -60%: Muestras que contenían talco y/o bentonita

0, 1: Clasificación 0 10-15% talco clasificación 1 -T&B > 15% o contenía AC 5 -50% 50% para muestras que contenían sales de Na 50 -90%

<10%: 5 Todas las formulaciones contenían >50% Polyox y 3% AC y ≤5% bentonita >60% Ninguna No estudiado

0%: 4 Las formulaciones tenían cerca de 30% bentonita No extensamente estudiado Ninguna 50%

Tabla 12. Efecto de diversas concentraciones de Pluronics sobre formulaciones efervescentes.

Rango de Pluronics: Resistencia a la manipulación Desintegración

Clasificación de RM: Explicaciones Cantidad aproximada remanente después de 30 min Excepciones/explicaciones % de disolución en agua a los 30 min

20%: 5 Contenía 20 40% Polyox 15 -20% Contenía >20% materiales efervescentes No estudiado

33%: Contenía <10% materiales efervescentes 50%

15%: 5 Contenía 20 40% Polyox 0% Contenía >25% materiales efervescentes >85%

30%: Contenía <10% materiales efervescentes 50%

10%: 4 -6 Contenía 25 50% Polyox. 0% Contenía >25% materiales efervescentes >80%

Muestra con una clasificación de 6 contenía 10% F68, 35% Polyox, 20% materiales efervescentes: 15 -30% Contenía 20% materiales efervescentes o contenía >25% materiales efervescentes, pero usa F127 en lugar de F68 50 -75%

<10%: 5 -6 Contenía 30 36% Polyox 0 -15% Ninguna 80 -85%

Goma xantana. El rango de la prueba de concentración era de 0-12% (p/p) en las formulaciones. La Tabla 14 presenta los resultados de las formulaciones no efervescentes. Se vio que concentraciones mayores de goma xantana incorporadas a las formulaciones daban como resultado suspensiones más fuertes con mayores propiedades disuasorias del abuso. Se necesitó un mínimo de un 3% (p/p) en la formulación. Sin embargo, el nivel de goma xantana guardaba una correlación inversa con el índice de desintegración y de disolución a niveles >3%.

Tabla 13. Efecto de diversas concentraciones de goma xantana sobre formulaciones no efervescentes.

Rango de GX: Resistencia a la manipulación Desintegración

>6%: 1 -2 La GX a niveles elevados aumenta la fragilidad de las tabletas 50 -70% Ninguna No estudiado

6%: 5 Contenía >30% 80% 1 muestra que contenía No

Polyox y 5% AC y nada de bentonita y talco: 32% F68 y 10% bentonita alcanzó 20% rem. estudiado

1: Contenía 10 15% talco o bentonita 30 -50% Muestras que contenían 10% bentonita, 30% F68, sin talco

>3%: 3 En general contenía >30% F68 y Polyox y no más de 10% bentonita 15 -30% Ninguna 75 -85%

2: Contenía 30 45% F68 y 19 20% bentonita 30 -60% Ninguna 50%

0 -3%: Varía Rendimiento de RM independiente de niveles de GX 3% Varía La desintegración y la disolución están regidas por otros componentes a niveles de GX 3% 40 -92%

Para formulaciones efervescentes, se mantuvieron constantes los niveles de goma xantana al 3% (p/p) con dos excepciones del 6%. Se vio que se podía usar un 6%, ya que altos niveles de Polyox permitían la incorporación de una mayor cantidad de materiales, tales como la goma xantana, para compensar la fragilidad de la goma xantana.

5 Estas formulaciones, sin embargo, mostraban una disolución insuficiente, incluso con un 20% de materiales efervescentes (v.g., 73% en 30 min).

Talco micronizado. El rango de la prueba de concentración era del 0 -18% (p/p) en las formulaciones. La Tabla 14 presenta los datos de la resistencia a la manipulación y de la desintegración para formulaciones no efervescentes. El

10 talco funcionaba como deslizante y reducía los problemas de procesado debidos a los Pluronics. El talco también mejoraba el tiempo de desintegración de las tabletas, pero a altos niveles tenía un impacto negativo sobre las propiedades de RM.

Tabla 14. Efecto de diversas concentraciones de talco micronizado sobre formulaciones no efervescentes.

Rango de talco: Resistencia a la manipulación Desintegración

Clasificación: Explicaciones Cantidad Excepciones/explicaciones % de

de RM: aproximada disolución en

remanente: agua a los 30

después de 30: min

min

15%: 2 Altos niveles de talco imparten fragilidad 15 -60% Conseguido un 15% usando un 30% F68 y un 23% Polyox con un 18% talco No estudiado

10%: 3 Contenía al menos un 29% 30 -50% Ninguna 75%

Polyox y 20% de F127:F68 1:1

2: O bien contenía AC y Man o bien tenía <30% Polyox y >15% de F127:F68 1:1 30 -50% Las muestras que también contenían 5-15% bentonita y <28% Polyox tenían 0 20% rem. a los 30 min No estudiado

5%: 4 Contenía >50% Polyox y 3% AC y 5-10% Pluronics o 23 33% Polyox y 23% Pluronics y sin AC 50 -75% Las muestras que contenían 23 -33% Polyox tenían 20 -30% rem. No estudiado

2: Las muestras también contenían 518% bentonita o >3% GX 30 -60% Contenían 3-5% AC y 510% Man 40-75%

0 -20%: No contenían AC o Man 65 -92%

0 -5%: Varía La RM no resultaba marcadamente afectada por el propio talco en este rango 0 -80% El talco no provocaba desintegración significativamente en este rango 50-85%

15 Sólo se investigó un nivel de talco del 5% en tabletas efervescentes. En estas formulaciones, los niveles de Polyox eran del 25 -35% y los materiales efervescentes estaban presentes a >40%. Se clasificó el rendimiento de la RM para estas tabletas en 4 -5, alcanzándose la desintegración completa a los 30 min.

Bentonita sódica. El rango de concentración estudiado era del 0-32% (p/p). Las Tablas 15 y 16 presentan los datos de la resistencia a la manipulación y de la desintegración para formulaciones no efervescentes y efervescentes, respectivamente. La bentonita sódica funcionaba de algún modo como deslizante, mejorando el flujo de polvo en las mezclas a granel. Debido a su naturaleza de hinchamiento en múltiples veces su volumen seco en agua, también mejoraba el tiempo de desintegración de las tabletas. A altos niveles, sin embargo, tenía un impacto negativo sobre las propiedades de la RM.

Tabla 15. Efecto de diversas concentraciones de bentonita sódica sobre formulaciones no efervescentes.

Rango de bentonita: Resistencia a la manipulación Desintegración

Clasificación: Explicaciones Cantidad Excepciones/explicaciones % de

de RM: aproximada disolución en

remanente: agua a los 30

después de 30: min

min

20%: 0,2 Altos niveles de bentonita imparten fragilidad a las tabletas No estudiado Tabletas poco intactas hicieron que las pruebas de desintegración y disolución no fueran valiosas No estudiado

15%: 2 Todas las muestras contenían 15% 20 -50% Ninguna 75%

Bentonita y 18 23% Pluronics o 19% bentonita y 32% Pluronics

1, 3: 1 -Muestras que contenían <30% Pluronics 3 -Muestras que contenían >30% Pluronics 0 -33% Las muestras que contenían >3% GX eran más lentas (66%) 45 -80%

10%: 3 -4 Menos quebradiza, sin desmenuzamiento 6 -33% La desintegración y la disolución estaban ampliamente regidas por otros excipientes 50 -80%

5%: 3 -5 Menos quebradiza, sin desmenuzamiento excepto para muestras con talco >5% 20 -60% Las tabletas con talco >5% funcionaban mejor (15% rem) 50 -75% (no estudiado extensamente)

0%: 4 -5 En general, buenas propiedades de RM. Contenían 45 -50% Polyox, excepto una muestra con 32% Polyox y 42% Pluronics 30 -80% Un alto contenido en Polyox causa una desintegración lenta 85% (excepción descrita en las explicaciones de la RM)

Tabla 16. Efecto de diversas concentraciones de bentonita sódica sobre formulaciones efervescentes.

Rango de bentonita: Resistencia a la manipulación Desintegración

>10%: 5 Las muestras contenían ≥30% Polyox y ≤10% 0 -80% El tiempo de desintegración era altamente dependiente de 83% para muestras 20%

F68: los niveles de materiales efervescentes materiales efervescentes

10%: 5 Las muestras con >30% Polyox tenían propiedades plásticas. Las muestras con <30% Polyox contenían ≥4% AC 0 -20% Las muestras con sólo AC y sin TA o con Polyox >34% mostraban una desintegración más lenta 87% para una muestra con TA:AC 2:1 y 20% Polyox y 20% F68

4: Sólo contenía TA (sin AC) 0 -33% La desintegración y la disolución están principalmente regidas por los niveles de materiales efervescentes 50 -85%

<10%: 5 Todas las muestras contenían 25 50% Polyox y ≤10% Pluronics 0 -40% La desintegración y la disolución están principalmente regidas por 65 -85%

los niveles de materiales efervescentes

Ejemplo 3: Estabilización de los componentes efervescentes

Las formulaciones efervescentes son susceptibles de una efervescencia prematura en condiciones de humedad

5 elevada. Dichas formulaciones pueden tener una vida de anaquel reducida y una menor estabilidad. El siguiente ejemplo detalla un procedimiento para revestir el componente ácido de un sistema efervescente con objeto de reducir la sensibilidad a la humedad y de disminuir la probabilidad de una efervescencia prematura.

Se granuló por fusión en caliente ácido L-(+)-tartárico con Kollifor P 407 (Pluronic F127). Se mezclaron los

10 materiales en una granuladora con camisa de agua hasta que la temperatura del producto alcanzó 60°C. Se retiró entonces el material del recipiente de granulación y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, en cuyo punto se cribó a través de un tamiz de malla 20 para romper cualquier aglomerado. La FIG. 1A presenta una imagen MEB de las partículas de ácido L-(+)-tartárico y la FIG. 1B presenta una imagen similar de partículas de ácido tartárico que están uniformemente revestidas con Pluronic F127. El revestimiento parece tener algunas fracturas, probablemente

15 debidas a la ruptura de aglomerados durante el proceso de criba.

Se mezclaron entonces las partículas de ácido tartárico revestidas con Pluronic con talco, que se adhiere a la superficie de las partículas. La FIG. 1C presenta una imagen MEB de las partículas revestidas de talco. El mapa elemental de las partículas revestidas reveló que la mayoría de las superficies de las partículas estaban cubiertas de

20 talco, con superficies revestidas de Pluronic-F127 visibles limitadas (véase la FIG. 2).

El revestimiento de Pluronic F127-talco formó una barrera frente a la humedad sobre las partículas de ácido tartárico, evitando la interacción del ácido tartárico con el agua y el bicarbonato de sodio. Estudios de sorción dinámica de vapor (DVS) revelaron que las tabletas que contenían las partículas de ácido tartárico revestidas tenían 25 menos sensibilidad a la humedad que las tabletas que contenían ácido tartárico regular. Los datos de DVS son presentados en la Tabla 17. El aumento de peso indica sorción de humedad por la tableta, y la pérdida de peso indica la aparición de la reacción efervescente que pone en compromiso la estabilidad. Estos resultados muestran que el uso del ácido tartárico revestido permitía que se produjese una mayor sorción de humedad sin que se iniciara inmediatamente una efervescencia. Incluso cuando se inició una pérdida de peso en la formulación que contenía el

30 ácido tartárico revestido con Pluronic, la pérdida de peso era más lenta que en la formulación con ácido tartárico regular. Estos datos indican que las formulaciones que contienen partículas de ácido tartárico revestidas tenían reacciones efervescentes más lentas durante el almacenamiento de las tabletas y que el revestimiento proporcionaba una mayor protección frente a la humedad.

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Claims

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