KR102088351B1 - 벤토나이트를 유효성분으로 포함하는 대사성 골질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 벤토나이트를 유효성분으로 포함하는 대사성 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 파골세포의 골 흡수를 억제하고, 동시에 조골세포의 골 생성을 촉진하여 골다공증(osteoporosis), 골연화증(osteomalacia), 골감소증(osteopenia), 골위축(bone atrophy)과 같은 대사성 골질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 파골세포의 골 흡수를 억제하고, 동시에 조골세포의 골 생성을 촉진하여 골다공증(osteoporosis), 골연화증(osteomalacia), 골감소증(osteopenia), 골위축(bone atrophy)과 같은 대사성 골질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있는 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 벤토나이트를 유효성분으로 포함하는 대사성 골질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 골다공증(osteoporosis), 골연화증(osteomalacia), 골감소증(osteopenia), 골위축(bone atrophy)과 같은 대사성 골질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있는 조성물에 관한 것이다.
대사성 골질환은 신체 내에서 뼈를 생성하는 역할을 하는 조골세포(osteoblast)와 뼈를 파괴하는 역할을 하는 파골세포(osteoclast) 간의 활성에 조화가 깨지면서 발생하게 된다. 파골세포는 뼈가 생성하는 과정에서 불필요하게 된 뼈조직을 파괴 또는 흡수하는 대형의 다핵세포이다. 성숙된 파골세포는 다핵세포이며 조혈모세포에서 기원된다. 중간엽 간세포에서 분화된 조골세포는 약 34 개월간 생존하여 활성화된 파골세포가 낡은 뼈를 분해시킨 자리에서 새로운 뼈를 만든다. 수많은 조골세포가 골기질을 만들고 점차 기질이 무기질화 되면서 골형성이 마무리된다. 이후 조골세포의 약 70 % 이상은 사멸되고 일부는 골세포(osteocyte) 및 골표면세포(bone lining cell)로 분화되어 생존한다. 뼈의 양은 파골세포와 조골세포의 균형에 의해 유지되므로 파골세포에 대해 중요한 역할을 하는 분자들을 표적으로 한 치료제 개발이 중요하다. 즉, 뼈를 흡수하는 파골세포의 활성이 증가하게 되면, 뼈의 분해가 촉진, 뼈가 얇아지고 쉽게 부러지는 골다공증과 같은 질병이 일어나게 되므로, 파골세포의 활성을 조절할 수 있는 인자들이 골질환의 치료제로서 연구되고 있다.
예컨대, 골감소증(osteopenia)은 골다공증의 전단계를 지칭하며 발생원인은 과도한 파골세포의 흡수(resorption) 및 형성에 기인한다고 알려져있다. 류마티스에서 나타나는 골위축증(bone atrophy) 또한 과도한 파골세포의 흡수와 관련이 있다. 섬유성골이형성증(fibrous dysplasia)은 파골세포작용이 활발하여 나타난다. 파제트병(Paget disease)과 고칼슘혈증(hypercalcemia)은 파골세포 기능 억제를 통한 치료제가 이용되고 있다. 과도한 파골세포의 생성 및/또는 활성을 억제하면 뼈의 종양성 파괴(neoplastic bone destruction)를 억제할 수 있으며, 골용해(osteolysis)와 골관절염(osteoarthritis)은 파골세포의 흡수 증가 또는 파골세포의 분화 증가에 의해 발생한다.
한편, 뼈로 들어온 암세포들은 뼈 주위의 미세환경에서 증식하여 파골세포나 조골세포 활성을 자극함으로써 골용해성 골전이로 진행될지 골조성 골전이로 진행될지 결정하는 것으로 알려져 있다. 혈관을 따라 돌다가 뼈에 정착한 암 세포들은 PTHrP(parathyroid hormonerelatedprotein), 인터루킨(interleukin;IL)-1, IL-6, IL-8 그리고 IL-11와 같은 골용해인자(osteolytic factors)를 분비한다. 분비된 인자들은 조골세포에서 OPG(osteoprotegerin)의 발현을 줄이고 RANKL(receptor activator of NF-kB ligand)의 발현을 증가시킨다. 증가된 RANKL은 파골 전구 세포의 RANK와 결합하여 많은 수의 파골 전구 세포를 성숙화 시키고 결국에는 과다한 골 흡수에 의한 골 파괴를 야기시킨다.
한편, 점토광물은 입자와 구조의 특성상 활성표면적이 넓어 각종 성분의 흡착과 방출을 통해 물리화학적인 성질을 변화시키는 것으로 알려져 있다. 이러한 점토광물 중에서 벤토나이트(bentonite)는 층상규산염광물의 하나로 화산회의 변환으로 인해 생성되며 주로 스멕타이트(smectite) 광물로 구성되어 있으며, 몬모릴로나이트(monmorillonite) 광물의 점토를 주성분으로 한다. 따라서 주로 벤토나이트는 불순한 몬모릴로나이트를 말하며, 한국식품첨가물 공전에서는 천연에서 산출되는 콜로이드성 함수규산알루미늄으로 정의하고 있다.
현재 국내에서는 이러한 점토광물에 대한 의약용 원료로의 활용은 낮은 편이며, 벤토나이트는 국내에 상당량 매장되어 있으나 석영, 장석, 운모, 철산화물, 실리카 수화물 등의 불순광물을 함유하고 있으며 몬모릴로나이트 함량이 낮아 주로 주물사, 점결제, 토목용 등으로 제한적으로 사용되고 있다. 그러나 최근 광물자원을 의약품의 원료화하기 위한 광물자원의 의약품용 기초물질의 개발이 시도되고 있으며 특히 벤토나이트는 미래 고부가 광물자원으로 활용이 기대되며 각광받고 있다.
종래 벤토나이트를 포함하는 골질환 치료용 조성물이 있었으나, 분해를 촉진하여 약제를 방출할 수 있도록 약학 조성물에 첨가되는 붕괴제로 사용되거나, 추출물의 탁도, 색상 등을 조절하는 첨가제로 사용되어 벤토나이트 자체가 골질환을 치료할 수 있는 유효성분으로 사용되고 있지는 않았다.
이에 본 발명자들은 벤토나이트 자체의 골 형성, 골절 회복에 반드시 필요한 조골세포 분화 촉진 및 파골세포 분화 효과에 관한 연구를 진행하여, 파골세포의 골 흡수를 억제하고 동시에 조골세포의 골생성을 촉진하는 벤토나이트를 유효성분으로 포함하는 조성물을 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 벤토나이트를 유효성분으로 포함하는 대사성 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 벤토나이트를 유효성분으로 포함하는 대사성 골질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 벤토나이트 자체의 대사성 골질환 치료 효능을 이용한 대사성 골질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 상기와 같은 목적을 해결하기 위해, 벤토나이트를 유효성분으로 포함하는 대사성 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 벤토나이트는 층간이온이 미치환된 벤토나이트, 층간이온이 나트륨 이온(Na+)으로 치환된 벤토나이트, 층간이온이 마그네슘 이온(Mg2 +)으로 치환된 벤토나이트, 및 층간이온이 칼륨 이온(K+)으로 치환된 벤토나이트로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 대사성 골질환은 골다공증(osteoporosis), 골연화증(osteomalacia), 골감소증(osteopenia), 골위축(bone atrophy), 섬유성골이형성증(fibrous dysplasia), 페이젯병(Paget's disease), 고칼슘혈증(hypercalcemia), 뼈의 종양성 파괴(neoplastic destruction), 암(cancer)관련 골재흡수 질병, 골용해(osteolysis), 골관절염(osteoarthritis) 또는 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis)일 수 있다.
상기 벤토나이트는 파골세포의 골 흡수를 억제하고, 동시에 조골세포의 골 생성을 촉진할 수 있다.
상기 벤토나이트는 SiO2 50 내지 70 중량%, Al2O3 10 내지 25 중량%, Fe2O3 1 내지 5 중량%, 및 MgO 3 내지 6 중량%를 포함할 수 있다.
상기 벤토나이트는 CaO 0 내지 5 중량%, K20 0 내지 5 중량%, 및 Na2O 0 내지 5 중량%으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 벤토나이트를 유효성분으로 포함하는 대사성 골질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 따른 벤토나이트를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품은 파골세포 분화 및 골 흡수를 억제하고, 동시에 조골세포의 분화 및 골 형성을 증진시키므로 골다공증, 골연화증, 골감소증, 골위축과 같은 대사성 골질환의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따라 벤토나이트 자체를 골질환 치료의 유효성분으로 사용하는 경우, 종래 골질환 치료용 조성물의 첨가제, 붕해제로 벤토나이트를 사용하는 것보다 비용절감을 할 수 있는 유리한 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 벤토나이트 시료를 MG-63 조골세포에 처리 후 MTT assay 분석결과를 비교한 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 벤토나이트 시료를 MG-63 조골세포에 처리 후 알리자린 레드-S 염색 결과를 비교한 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 벤토나이트 시료를 MG-63 조골세포에 처리 후 ALP 활성에 미치는 영향을 비교한 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 벤토나이트 시료를 RAW 264.7 파골세포에 처리 후 MTT assay 분석결과를 비교한 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 벤토나이트 시료의 RAW 264.7 세포에서 TRAP 활성에 미치는 효과를 비교하는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 벤토나이트 시료를 MG-63 조골세포에 처리 후 알리자린 레드-S 염색 결과를 비교한 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 벤토나이트 시료를 MG-63 조골세포에 처리 후 ALP 활성에 미치는 영향을 비교한 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 벤토나이트 시료를 RAW 264.7 파골세포에 처리 후 MTT assay 분석결과를 비교한 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 벤토나이트 시료의 RAW 264.7 세포에서 TRAP 활성에 미치는 효과를 비교하는 그래프이다.
하기의 설명에서는 본 발명의 실시예를 이해하는데 필요한 부분만이 설명되며, 그 이외 부분의 설명은 본 발명의 요지를 흩트리지 않는 범위에서 생략될 것이라는 것을 유의하여야 한다.
이하에서 설명되는 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념으로 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다. 따라서 본 명세서에 기재된 실시예와 도면에 도시된 구성은 본 발명의 바람직한 실시예에 불과할 뿐이고, 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 벤토나이트를 유효성분으로 포함하는 대사성 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 벤토나이트를 유효성분으로 포함하는 대사성 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 투여로 대사성 골질환의 발병을 저해 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 용어 "치료"란 본 발명에 따른 벤토나이트를 유효성분으로 포함하는 대사성 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 투여로 대사성 골질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물에 의한 개선, 예방 또는 치료 대상 질병인 "대사성 골질환"이란, 파골세포의 과다한 생성 및/또는 활성으로 인해 나타나는 상태 또는 질병을 의미하는 것으로, 골량 저하 질환을 포함한다. 상기 골량 저하 질환이란 골밀도의 저하, 골조직의 연화 등의 증상을 수반하는 골량의 저하가 나타나는 상태 또는 질환을 의미한다. 상기 대사성 골질환의 비제한적인 예로는 골다공증(osteoporosis), 골연화증(osteomalacia), 골감소증(osteopenia), 골위축(bone atrophy), 섬유성골이형성증(fibrous dysplasia), 파제트병(Paget's disease), 고칼슘혈증(hypercalcemia), 뼈의 종양성 파괴(neoplastic destruction), 암(cancer)관련 골재흡수 질병, 골용해(osteolysis), 골관절염(osteoarthritis) 또는 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis) 등이 있다.
상기 “골다공증(osteoporosis)"은 골 조직의 석회가 감소되어 뼈의 치밀질이 엷어지고 그로 인해 골수강(骨髓腔)이 넓어지는 상태로, 증세가 진전됨에 따라 뼈가 약해지기 때문에 작은 충격에도 골절되기 쉽다. 골량은 유전적 요인, 영양 섭취, 호르몬의 변화, 운동 및 생활 습관의 차이 등 여러 가지 요인들에 의해 영향을 받으며, 골다공증의 원인으로는 노령, 운동 부족, 저체중, 흡연, 저칼슘 식이, 폐경, 난소절제 등이 알려져 있다. 한편, 개인차는 있지만 백인보다는 흑인이 골 재흡수 수준(bone resorption level)이 낮아 골량이 더 높으며, 대개 골량은 14 ~ 18세에 가장 높고 노후에는 1년에 약 1%씩 감소한다. 특히, 여성의 경우 30세 이후부터 골 감소가 지속적으로 진행되며, 폐경기에 이르면 호르몬 변화에 의해 골 감소가 급격히 진행된다. 즉, 폐경기에 이르면 에스트로젠 농도가 급속히 감소하는데, 이때, IL-7(interleukin-7)에 의한 것처럼 B-임파구(Blymphocyte)가 다량 생성되어 골수(bone marrow)에 B 세포 전구체(pre-B cell)가 축적되고, 이로 인해 IL-6의 양이 증가하여 파골세포의 활성을 증가시키므로 결국 골량이 감소하게 된다.
상기 “골연화증”은 비타민 D가 부족하거나 칼슘을 대량으로 배설하는 신장질환이 있는 경우 뼈에 칼슘이 섞이지 않고 물렁뼈가 생겨버리는 상태로 뼈가 구부러지는 증상을 의미한다.
상기 “골감소증”은 골다공증이 되기 전의 상태를 의미하며 뼈가 계속 얇아지고 가벼워지면서 구멍이 뚫리기 전까지의 상태를 의미한다.
본 발명에서, 상기 벤토나이트는 스멕타이트 계열 점토광물 중의 하나로서, 다르게 지정되지 않는다면 몬모릴로나이트 광물을 포함한다.
상기 벤토나이트(Bentonite)는 몬모릴로나이트(Montmorillonite)를 주 구성 광물로 하는 점토광물의 일종으로 몬모릴로나이트와 벤토나이트라는 명칭은 프랑스의 몬트모리롱 지방과 미국 와이오밍주 포트 벤튼 지방에서 유래한 것으로 몬모릴로나이트는 광물학적분류에서 세미 그룹에 속하는 광물로 Si-4면체 층과 Al-8면체 층이 2:1 형태의 결정구조를 갖는 미세한 집합체이다.
벤토나이트의 층간에 존재하는 양이온의 종류로는 Ca2 + 및 Mg2 + 이온이 대부분이며, Na+, H+, K+ 등이 소량 존재하는데 2가의 양이온은 1가의 양이온에 비해 4면체 실리카층과 결합력이 강하여 이온교환능이 작고 따라서 물과 접촉시 팽윤도가 낮게 발휘된다.
본 발명의 일 실시예에서 벤토나이트는 층간이온이 미치환된 벤토나이트를 사용하거나 층간이온이 나트륨 이온(Na+)으로 치환된 벤토나이트, 마그네슘 이온(Mg2+)으로 치환된 벤토나이트, 칼륨 이온(K+)으로 치환된 벤토나이트로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나를 사용할 수 있다.
종래 골질환 치료용 조성물에 사용되는 벤토나이트는 약물방출조절제, 붕해제, 첨가제 등으로 사용되었으며, 상기 조성물에 사용되는 벤토나이트는 칼슘계 벤토나이트였다. 그러나 본 발명자들은 벤토나이트 자체의 골질환 치료 효과를 발견하였으며, 칼슘계 벤토나이트 뿐만 아니라 층간이온이 나트륨 이온(Na+)으로 치환된 벤토나이트, 마그네슘 이온(Mg2 +)으로 치환된 벤토나이트, 칼륨 이온(K+)으로 치환된 벤토나이트 역시 칼슘계 벤토나이트와 비교하여 비슷하거나 그보다 우수한 골질환 치료효과가 있음을 확인하였다.
또한, 약물방출조절제, 붕해제, 첨가제 등으로 벤토나이드를 사용하는 것에 비해 벤토나이트 자체를 골질환 치료제의 유효성분으로 사용하는 경우 비용을 절감할 수 있으므로 경제적 효과를 기대할 수 있다.
본 발명에서 상기 벤토나이트는 SiO2 50 내지 70 중량%, Al2O3 10 내지 25 중량%, Fe2O3 1 내지 5 중량%, 및 MgO 3 내지 6 중량%를 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 벤토나이트는 CaO 0 내지 5 중량%, K20 0내지 5 중량%, 및 Na2O 0내지 5 중량%으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 더 포함할 수도 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물은 파골세포의 골 흡수를 억제하고 동시에 조골세포의 골 생성을 촉진하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 조성물은 조골세포의 분화 또는 활성을 촉진시킬 수 있다.
본 발명에서 용어, “조골세포(osteoblast)"란, 중간엽줄기세포에서부터 분화하여 생성되는 세포로 골질을 만들어 골밀도를 증가시키는 역할을 하며, 때로는 조골세포의 활성이 과도하게 증가되면 골밀도가 증가되어 뼈의 기형이나 골 석화증 등을 일어나게 한다.
본 발명의 일 실시예에서 벤토나이트를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 조골세포에 처리하자, 조골세포의 분화 초기단계에서 분화 표지인자인 알리자린 레드 S(Alizarin red S)의 활성이 현저히 증가함을 확인할 수 있었다(실험예 1-2, 도 2). 또한, 본 발명의 일 실시예에서 벤토나이트를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 조골세포에 처리하자 골형성의 지표가 되는 효소인 ALP(alkaline phosphatase)의 활성이 증가되므로 조골세포의 분화를 촉진시킨다는 것을 확인할 수 있었다(실험예 1-3, 도 3).
이와 같은 결과는 본 발명의 조성물이 세포 수준에서 조골세포의 분화를 촉진시킬 수 있음을 입증할 뿐만 아니라, 실제 동물에 있어서도 골밀도를 증가시킴을 시사하는 것이며, 이로써 본 발명의 조성물이 조골세포의 분화 또는 활성을 촉진시켜 골다공증과 같은 대사성 골질환의 예방 또는 치료효과가 있음을 뒷받침하는 것이다.
본 발명에서 용어, "파골세포(osteoclast)"란, 대식 세포 전구체(macrophage precursor)로부터 파생되는 세포로서, 파골세포 전구 세포들은 대식세포 콜로니 자극 인자(macrophage colony stimulating factor, M-CSF), NF-κB의 수용체 활성 인자 리간드(RANKL) 등에 의해 파골세포로 분화되며 융합을 통해 다핵파골세포(multinucleated osteoclast)를 형성한다. 파골세포는 αvβ3 인테그린(integrin) 등을 통해 골(bone)에 결합하며 산성 환경을 조성하는 한편 각종 콜라게네이즈(collagenase) 및 프로테아제(protease)를 분비하여 골 흡수(bone resorption)를 일으킨다. 파골세포는 완전히 분화된 세포로 증식하지 않으며 약 2 주간의 수명이 다하면 세포 사멸(apotosis)를 일으킨다.
본 발명의 일 실시예에서는 파골세포로 분화한 골수 세포에 벤토나이트를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 투여한 후, 파골세포 분화 표지 인자인 TRAP(tarrateresistant acid phosphate) 염색을 실시한 결과, TRAP 활성을 농도 의존적으로 저해시키는 것을 확인하였다(실험예 2-2, 도 5). 이와 같이 본 발명에 따른 벤토나이트를 유효성분으로 포함하는 조성물은 TRAP 활성 억제를 통해 파골세포의 분화를 효과적으로 억제하므로, 파골세포의 활성 증가에 의한 골다공증과 같은 대사성 골질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
따라서, 본 발명의 조성물은 골대사성 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있으며 특히, 조골세포 및 파골세포의 불균형으로 인해 유발되는 골관련 질환에 제한 없이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 이때, 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아고무, 인산칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세 결정성셀룰로스, 폴리비닐피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산마그네슘 및 미네랄 오일등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 대사성 골질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 용어 “개체”란 질병의 예방, 조절 또는 치료방법을 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 벤토나이트를 유효성분으로 포함하는 대사성 골질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품에 관한 것이다.
본 발명에서 용어 “건강기능식품”이란, 건강보조의 목적으로 특정성분을 원료로 하거나 식품 원료에 들어있는 특정성분을 추출, 농축, 정제, 혼합 등의 방법으로 제조, 가공한 식품을 말하며, 상기 성분에 의해 생체방어, 생체리듬의 조절, 질병의 방지와 회복 등 생체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발휘할 수 있도록 설계되고 가공된 식품을 말하는 것으로서, 상기 건강식품용 조성물은 질병의 예방 및 질병의 회복 등과 관련된 기능을 수행할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 건강기능식품의 종류에는 제한이 없다. 아울러 본 발명의 벤토나이트를 유효성분으로 포함하는 조성물은 당업자의 선택에 따라 건강기능식품에 함유될 수 있는 적절한 기타 보조 성분과 공지의 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 본 발명에 따른 추출물을 주성분으로 하여 제조한 즙, 차, 젤리 및 주스 등에 첨가하여 제조할 수 있다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 실시하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1 내지 5: 벤토나이트 시료 제조
점토광물별로 골생성 및 골흡수 활성도를 측정하기 위하여 벤토나이트의 건조 분말을 받아 0.5 % DMSO에 녹인 후 다시 배양배지 또는 3차 증류수에 희석하여 실험에 사용하였다.
하기 표 1에 기재된 바와 같이, 국내 포항, 경주지역의 벤토나이트 광산에서 채취한 벤토나이트(Bgp35b-b, Bgp46b-b)와 Bgp35b-b의 층간이온을 각각 Na+, Mg2 +, 또는 K+ 로 치환하여 제조한 벤토나이트를 실험에 사용하였다.
| 번호 | 시료명 | 시료설명 |
| 실시예 1 | Bgp35b-b | 국내산 청색 벤토나이트 벌크시료 |
| 실시예 2 | Bgp35b-p-Na | 청색 벤토나이트 정제시료/ 층간이온을 Na로 치환 |
| 실시예 3 | Bgp35b-p-Mg | 청색 벤토나이트 정제시료/층간이온을 Mg로 치환 |
| 실시예 4 | Bgp35b-p-K | 청색 벤토나이트 정제시료/층간이온을 K로 치환 |
| 실시예 5 | Bgp46b-b | 국내산 청색 벤토나이트 벌크시료 |
실시예
2:
점토광물의
성분 분석
상기 실시예 1 내지 5의 점토 광물들을 성성분분석기(EDS)를 통해 성분 분석을 하였고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 주원소 | Bgp35b-b | Bgp35b-p-Na | Bgp35b-p-Mg | Bgp35b-p-K | Bgp46b-b |
| SiO2 | 54.03 | 66.08 | 53.98 | 61.01 | 60.34 |
| Al2O3 | 14.80 | 21.65 | 16.24 | 19.04 | 13.00 |
| Fe2O3 | 1.61 | 2.30 | 1.95 | 2.06 | 1.13 |
| MnO | 0.05 | 0.06 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
| MgO | 3.89 | 4.87 | 5.68 | 4.31 | 3.11 |
| CaO | 1.72 | ND | ND | 0.06 | 1.56 |
| Na2O | 0.26 | 3.54 | 0.05 | ND | 0.61 |
| K2O | ND | 0.02 | ND | 4.73 | 0.24 |
| LOI | 22.49 | 14.37 | 21.44 | 10.94 | 19.59 |
| Total | 98.85 | 112.88 | 99.38 | 102.21 | 99.63 |
실시예
3: 세포 준비
실시예
3-1. 조골세포 준비
본 발명에 사용한 MG-63 human osteoblastic cell(골아세포)은 사람으로부터 추출한 조골세포(Human osteoblast-like cells; MG-63, KCLB 21427, Korean Cell Line Bank, Seoul national university college of medicine, Korea)를 온도 37 ℃, 습도 100 %와 5 %의 CO2 농도의 환경에서 배양하였다. 10 %의 소 태아 혈청(FBS; Hyclone)과 1 %의 항생제를 포함한 Dulbeco's modified eagle's minimum essential medium(DMEM; Hyclone, Atlanta, GA) 배지에서 배양하며, 2일에 한 번씩 새로운 배지로 갈아주었다.
실시예
3-2. 파골세포 준비
본 발명에 사용한 RAW 264.7 세포는 Korean Cell Line Bank으로부터 분양받아 온도 37 ℃, 습도 100 %와 5 %의 CO2 농도의 환경에서 배양하였다. 10 %의 소 태아 혈청(FBS; Hyclone)과 1 %의 항생제를 포함한 Dulbeco's modified eagle's minimum essential medium(DMEM; Hyclone, Atlanta, GA) 배지에서 배양하며, 2일에 한 번씩 새로운 배지로 갈아주었다.
실험예
1: 벤토나이트가 조골세포 분화 촉진에 미치는 영향
실험예
1-1. 세포독성 실험
상기 실시예 3-1에서 준비한 조골세포의 생존율을 MTT [3-(4,5-dimethylthiazole-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide] 환원 방법을 이용하여 측정하였다. MTT 용액은 살아있는 세포에서 미토콘드리아의 디하이드로게나아제(dehydrogenases)에 의해서 포르마잔(formazan)을 형성하여 세포의 생존 여부를 확인할 수 있었다.
MG-63 세포에 실시예 1 내지 5의 벤토나이트 시료를 각각 250, 500, 1000 μg/mL로 처리하고 96 well plate에 5×104 cells/well로 37 ℃에서 24 시간 동안 배양하였다. 24 시간이 지난 후, 각 웰에 20 μl의 MTT 용액을 첨가하고 2 시간 동안 추가로 배양한 후 배양액을 제거하고, 100 μl의 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide)를 첨가하여 570 nm에서 흡광도를 측정하여, 아무것도 처리하지 않은 대조군을 100 %로 환산하여 그 값을 계산하였다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 벤토나이트 시료를 MG-63 조골세포에 처리 후 MTT assay 분석결과를 비교한 그래프이다.
도 1을 참조하면, 실시예 1 내지 5의 벤토나이트 시료를 처리한 결과 세포 생존율이 75 % 정도로 감소하였으며, 이는 세포 독성이 미미하게 증가하였기 때문으로 판단된다.
또한 실시예 1 내지 5의 벤토나이트 시료는 250, 500 μg/mL의 농도로 처리한 경우 대조군에 비하여 75 % 이상의 세포 생존율을 보여주었으나, 1000 μg/mL의 농도로 처리한 경우는 50 % 미만의 세포 생존율을 보여주어 농도에 따라 조골세포에 대한 세포생존율이 상이함을 보여주었다.
실험예
1-2: 무기화 분석
96 well plate에서 14 일 처리 후 알리자린 레드(Alizarin Red; Sigma Chemical, St. Louis, MO, USA) 염색을 이용하여 무기화도를 측정하였다. 무기화(mineralization)은 골형성 동안 일어나는 골화(ossification)의 한 특징이다.
MG-63 세포에 실시예 1 내지 5의 벤토나이트 시료를 각각 250, 500, 1000 μg/mL로 처리하고 70 %(v/v) 에탄올로 1 시간 동안 고정한 후, 이온화수(pH 4.2) 중 실온에서 1 시간 동안 40 mM 알리자린 레드 S로 염색하였다. 알리자린 레드 S 용액을 흡출시켜 제거한 후, 오비탈 로테이터(orbital rotator) 상에서 교반세포를 PBS 중에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서 세포를 신선한 PBS로 1 회 세정하고, 10 mM 인산소듐(pH 7.0) 중에서 10 %(w/v) 세틸피리디늄 클로라이드로 15 분 동안 탈색시켰다. 추출된 균주를 95 well plate로 옮기고 마이크로플레이트 리더기를 이용하여 562 nm에서의 흡수능을 측정하여, 아무것도 처리하지 않은 대조군을 100 %로 환산하여 그 값을 계산하였다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 실시예 1 내지 5의 알리자린 레드-S 염색 결과를 비교한 그래프이다.
도 2를 참조하면, 조골세포인 MG-63에서 실시예 1 내지 5에 따른 벤토나이트를 처리시 전 농도를 처리한 군에서 무기질작용이 증가하는 것으로 확인되었으며, 처리한 농도가 증가할수록 무기질작용이 더 크게 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 이와 같은 결과로부터 벤토나이트가 조골세포인 MG-63 세포주에서 무기질화 작용을 증진시키는 결과를 보여주었다.
실험예
1-3: ALP 활성 측정
MG-63 세포에서 ALP 활성을 측정함으로써, 조골세포에서 벤토나이트가 골밀도를 증가시킴을 확인하였다. 조골세포는 세포분화시 특이적으로 Alkaline phosphatase(ALP) 활성을 나타내므로, ALP 활성을 측정함으로써 조골세포가 세포분화 여부와 정도를 확인할 수 있다. ALP가 p-nitrophenylphosphate를 p-nitrophenol과 phosphate로 분해시키는 것을 이용하여 405 nm에서의 대조군의 흡광도에 대한 각각의 물질의 흡광도의 비로 계산하여 ALP활성을 측정함으로써 조골세포에 대한 영향을 관찰하였다.
세포를 96 well plate에 5×104 cells/well로 24 시간 동안 배양하였다. 실시예 1 내지 5의 벤토나이트 시료를 각각 250, 500, 1000 μg/mL로 웰에 가하고, 3 일 동안 계속 배양하였다.
세포를 생리 식염수로 3회 세척한 후, 0.1% Triton X-100, 1.5 mM MgCl2 및 15 mM p-니트로페닐 포스페이트를 함유한 pH 10의 0.1 M NaHCO3-Na2CO3 완충액 중에서 37 ℃로 1 시간 동안 배양하여 세포 활성을 측정함으로써 적절한 처리 기간 후 세포 중의 알칼리성 포스파타아제 활성을 분석하였다. 1 M NaOH를 가하여 반응을 중단시킨 후, 405 nm에서의 흡수능을 측정하였다. 인산염 활성의 단위는 시간 당 1 μm의 p-니트로페놀이 유리되는 효소 활성의 양으로 정의하였다. 아무것도 처리하지 않은 대조군을 100 %로 환산하여 그 값을 계산하였다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 벤토나이트 시료를 MG-63 조골세포에 처리 후 ALP 활성에 미치는 영향을 비교한 그래프이다.
도 3을 참조하면, 벤토나이트는 골세포에서 유의적으로 ALP의 활성을 증가시키며, 이와 같은 활성 증가가 농도 의존적임을 알 수 있다. 골세포에서 ALP 활성 증가로부터, 조골세포가 활발하게 분화됨을 알 수 있다. 따라서, 벤토나이트는 골다공증, 골감소증과 같은 골질환에 효과적임을 알 수 있다.
실험예
2: 벤토나이트의 파골세포에서의 골 분화 향상 효과 학인
실험예
2-1: 세포 독성 실험
상기 실시예 3-2에서 준비한 파골세포의 생존율을 MTT [3-(4,5-dimethylthiazole-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide] 환원 방법을 이용하여 측정하였다. MTT 용액은 살아있는 세포에서 미토콘드리아의 디하이드로게나아제(dehydrogenases)에 의해서 포르마잔(formazan)을 형성하여 세포의 생존 여부를 확인할 수 있었다.
세포독성을 확인하기 위하여 RAW 264.7 세포를 96 well plate에 5×104 cells/well로 37 ℃에서 배양하고, 실시예 1의 시료 1 내지 5를 각각 250, 500, 1000 μg/mL로 처리하고 24 시간 동안 배양하였다. 24 시간이 지난 후, 각 웰에 20 μl의 MTT 용액을 첨가하고 2 시간 동안 추가로 배양한 후 배양액을 제거하고, 100 μl의 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide)를 첨가하여 570 nm에서 흡광도를 측정하여, 대조군을 100 %로 환산하여 그 값을 계산하였다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 벤토나이트 시료를 RAW 264.7 파골세포에 처리 후 MTT assay 분석결과를 비교한 그래프이다.
도 4를 참조하면, 실시예 1 내지 5의 벤토나이트 시료를 처리한 결과 세포 생존율이 75 % 정도로 감소하였으며, 이는 세포 독성이 미미하게 증가하였기 때문으로 판단된다.
또한 실시예 1 내지 5의 벤토나이트 시료는 250, 500 μg/mL의 농도로 처리한 경우 대조군에 비하여 75 % 이상의 세포 생존율을 보여주었으나, 1000 μg/mL의 농도로 처리한 경우는 50 % 미만의 세포 생존율을 보여주어 농도에 따라 조골세포에 대한 세포생존율이 상이함을 보여주었다.
실험예
2-2: TRAP-양성 다핵 세포 형성 억제 실험
파골세포 분화시 발현되는 TRAP 단백질의 정도를 염색을 통해 확인하여, RAW 264.7 세포의 파골세포 분화에 대한 벤토나이트의 영향을 측정하였다.
RAW 264.7 세포를 96 well plate에 5×104 cells/well이 되도록 넣고 24 시간 동안 37 ℃, CO2 배양기에서 부착(pre-incubation)시킨 다음, 분화유도배지(50 ng/㎖ receptor activator of nuclear factor-κB ligand(RANKL))와 함께 실시예 1 내지 5의 벤토나이트 시료를 각각 250, 500, 1000 μg/mL의 농도로 처리하고 처리하였다. 총 5 일간 배양하였으며, 배지를 제거한 후 500 ㎕ PBS(pH 7.4)로 세포를 1회 세척하고, 3.5 % 포름알데하이드(formaldehyde)으로 10 분, 에탄올/아세톤(ethanol/acetone; 1:1)으로 1분 동안 처리하여 세포를 고정시켰다. 그 다음, 500 ㎕의 증류수를 이용하여 2회 세척후 백혈구 산성 인산화효소 키트(Leukocyte Acid Phosphatase Kit) 387-A(Sigma, 미국)을 이용하여 TRAP 염색을 수행하였다.
TRAP 활성은 RAW 264.7 세포를 염색과정과 동일하게 에탄올/아세톤까지 처리한 후, 증류수로 2회 세척하고 10 mM 주석산나트륨(sodium tartrate) 및 6 mM p-NPP(p-nitrophenylphosphate)가 포함된 50 mM 시트레이트 버퍼(citrate buffer; pH 4.5)를 500 ㎕씩 분주한 후 37 ℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. 반응 후 효소 반응액을 새로운 플레이트에 100 ㎕씩 분주하고 0.1 N NaOH로 반응을 중지시킨 다음 405 nm에서 흡광도를 측정하였다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 벤토나이트 시료의 RAW 264.7 세포에서 TRAP 활성에 미치는 효과를 비교하는 그래프이다.
도 5를 참조하면, 파골세포의 분화 마커인 TRAP의 활성이 실시예 1 내지 5 모두에서 감소되는 것을 확인할 수 있으며, 벤토나이트가 파골세포 형성과 TRAP 활성을 억제시켜 뼈의 재흡수를 억제함으로써 골질환의 예방 또는 치료에 긍정적인 효과를 줄 수 있는 것을 확인하였다.
지금까지 본 발명의 일 실시예에 따른 벤토나이트를 유효성분으로 포함하는 대사성 골질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 구체적인 실시예에 관하여 설명하였으나, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않는 한도 내에서는 여러 가지 실시 변형이 가능함은 자명하다.
그러므로 본 발명의 범위는 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 안 되며, 후술하는 특허청구범위뿐만 아니라 이 특허청구범위와 균등한 것들에 의해 정해져야 한다.
즉, 전술된 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며, 한정적인 것이 아닌 것으로 이해되어야 하며, 본 발명의 범위는 상세한 설명보다는 후술될 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 그 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (7)
- 벤토나이트를 유효성분으로 포함하는 대사성 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 벤토나이트는 SiO₂50 내지 70 중량%, Al₂O₃ 10 내지 25 중량%, Fe₂O₃ 1 내지 5 중량%, 및 MgO 3 내지 6 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 대사성 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 벤토나이트는 층간이온이 미치환된 벤토나이트, 층간이온이 나트륨 이온(Na+)으로 치환된 벤토나이트, 층간이온이 마그네슘 이온(Mg2 +)으로 치환된 벤토나이트, 및 층간이온이 칼륨 이온(K+)으로 치환된 벤토나이트로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 대사성 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 대사성 골질환은
골다공증(osteoporosis), 골연화증(osteomalacia), 골감소증(osteopenia), 골위축(bone atrophy), 섬유성골이형성증(fibrous dysplasia), 파제트병(Paget's disease), 고칼슘혈증(hypercalcemia), 뼈의 종양성 파괴(neoplastic destruction), 암(cancer)관련 골재흡수 질병, 골용해(osteolysis), 골관절염(osteoarthritis) 또는 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis)인 것을 특징으로 하는 대사성 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 벤토나이트는 파골세포의 골 흡수를 억제하고, 동시에 조골세포의 골 생성을 촉진하는 것을 특징으로 하는 대사성 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 벤토나이트는 CaO 0 내지 5 중량%, K20 0 내지 5 중량%, 및 Na2O 0 내지 5 중량%로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 대사성 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 벤토나이트를 유효성분으로 포함하는 대사성 골질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품으로서,
상기 벤토나이트는 SiO₂50 내지 70 중량%, Al₂O₃ 10 내지 25 중량%, Fe₂O₃ 1 내지 5 중량%, 및 MgO 3 내지 6 중량%를 포함하고, CaO 0 내지 5 중량%, K20 0 내지 5 중량%, 및 Na2O 0 내지 5 중량%로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 대사성 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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| WO2006123279A2 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-23 | Lajos Pap | Natural drugs containing calcium and phosphate and apparatus for iontophoretic treatment of osteoporosis |
| KR20130128302A (ko) | 2012-05-16 | 2013-11-26 | 서울대학교산학협력단 | 뮤라밀-다이펩타이드를 포함하는 골소실 예방, 골재생 또는 골형성 촉진용 약학 조성물 |
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|---|---|---|---|---|
| WO2021010762A1 (ko) * | 2019-07-18 | 2021-01-21 | 한국지질자원연구원 | 벤토나이트를 유효성분으로 포함하는 대사성 골질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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