KR20130128302A - 뮤라밀-다이펩타이드를 포함하는 골소실 예방, 골재생 또는 골형성 촉진용 약학 조성물 - Google Patents
뮤라밀-다이펩타이드를 포함하는 골소실 예방, 골재생 또는 골형성 촉진용 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본원은 뮤라밀-다이펩타이드, 그 유사체, 그 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 골 재생 또는 골 형성 촉진용 약학 조성물에 관한 것이다. 본원의 뮤라밀-다이펩타이드를 포함하는 조성물은, 파골세포의 기능을 감소시키는 기전을 기반으로 하는 골 흡수 억제 중심의 기존의 수동적 치료제와는 달리 골 형성 세포인 조골세포의 분화를 촉진하고, 파골세포에는 영향을 주지 않는 능동적 치료제로서 골형성이 요구되는 다양한 질환에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 뮤라밀-다이펩타이드의 새로운 용도에 관한 것으로, 상기 뮤라밀-다이펩타이드를 포함하는 골소실 예방, 골재생 또는 골형성 촉진용 약학 조성물에 관한 것이다.
뼈 (bone)는 골의 흡수 (bone resorption)와 생성 (bone formation)의 조화를 통해 항상성 (bone homeostasis)이 유지되고, 인체를 지탱하며 내부 장기를 보호하는 역할을 수행한다. 골의 흡수와 생성은 파골세포 (osteoclast)와 조골세포 (osteoblast)라고 하는 두 세포의 작용에 의해 조절된다.
골다공증 (osteoporosis)은 뼈의 강도가 약화되어 척추와 대퇴, 요골들의 골절 위험도가 증가되는 대사성 질환이다. 골다공증의 원인은 노화, 흡연, 폐경, 운동부족 등이 알려져 있으며 의학발달에 따른 평균 수명의 연장 추세에 따라 골다공증은 심각한 건강문제로 인식되고 있다.
현재 골다공증 치료제는 파골세포의 기능을 감소시키는 기전을 기반으로 한 골 흡수 억제 중심의 수동적 치료제가 널리 사용되고 있다. 이 중 가장 널리 사용되는 것이 비스포스포네이트 기반 제재이나, 이는 골대사의 억제 효과는 탁월하나 많은 양을 장기간 투여시, 급격한 악골괴사와 같은 부작용이 크다는 단점이 보고되고 있다. 또한 파골세포기능 억제를 통한 골 흡수 억제가 성공하였다고 하더라도 골 형성이 증가되지 않는다면 완전한 치료가 될 수 없으므로 조골세포를 통하여 골의 형성을 증가시킬 수 있는 능동적인 역할을 하는 골다공증 치료제에 대한 요구가 있다.
골 형성을 촉진하는 골다공증의 능동적 치료제로 현재까지 부갑상선 호르몬이 알려져 있다. 이것은 식품의약품안전청이 유일하게 승인한 골형성 촉진제이나, 고가의 약물로 경제적인 부담이 크고 또한 환자마다 효용성이 다르다는 보고가 있다. 그러므로 장기간의 치료가 요구되는 골다공증에 대하여 경제적이며 부작용이 없는 새로운 능동적 치료제의 개발이 요구된다.
한편, 인체 내부에는 정상 세균총이 존재하는데, 이들 정상 세균총의 세균 세포벽 성분 중 펩티도글리칸은 인체의 골수에서도 발견된다. 펩티도글리칸은 면역 기능을 촉진하며, 사료의 소화, 흡수 촉진을 통한 분변 감소 및 암모니아, 유화수소 발생을 방지, 악취 감소에도 효능이 있는 것으로 알려져 있다. 그러나, 펩티도글리칸은 순수 분리정제의 어려움으로 인해 바로 연구에 적용하기에 무리가 있는바 그람양성 세균과 그람음성 세균의 펩티도글리칸이 공통으로 지닌 모티프인 “뮤라밀-다이펩타이드”를 사용하는 것이 보편화되어 있다.
한편, 한국공개특허 2010-7005626호에는 Ac-뮤라밀-Ala-D-Glu-NH2 (MDP) 및 Ser-Phe-Leu-Leu-Arg-OH를 함께 암, 감염성 질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경병성 질환의 예방 및/또는 치료제로 사용하는 용도가 개시되어 있고,
미국 특허 제4684625호에는 뮤라밀-다이펩타이드 유도체와 리포좀을 병용투여하여 항감염 활성을 증가시키는 방법이 개시되어 있고,
미국 특허 제5292506호에는 뮤라밀-다이펩타이드 유도체를 어쥬번트나 바이러스 백신의 구성성분으로 이용하는 용도가 개시되어 있다.
따라서, 이들 문헌은 뮤라밀-다이펩타이드의 조골세포 분화 및 골 형성 촉진 기능을 이용한 골 재생 또는 골 형성 촉진용 약학 조성물을 개시하는 본원과는, 조성이나 구체적인 용도가 상이하다.
본 발명의 목적은 골 형성을 촉진시키는 활성을 지니면서 저비용으로도 대량 생산이 가능한 새로운 능동적 골다공증 치료제를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여,
본 발명의 일 측면에 따르면, 뮤라밀-다이펩타이드(muramyl dipeptide) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 골소실 예방, 골 재생 또는 골 형성 촉진용 약학 조성물을 제시할 수 있다.
상기 뮤라밀-다이펩타이드는 하기 식 1의 구조식을 가질 수 있다.
<식 1>
여기서, R1은 수소 또는 1 내지 22의 탄소수를 가지는 아실이고;
R2는 수소 또는 1 내지 22의 탄소수를 가지는 아실이고;
R3는 수소 또는 1 내지 4의 탄소수를 가지는 저급 알킬이고;
R4는 수소, 1 내지 22의 탄소수를 가지는 알킬, 페닐, 페닐-총 6 내지 15의 탄소수를 가지는 저급 알킬이고, 여기서, 알킬, 페닐 및 페닐-저급 알킬은 하나 이상의 -OH, -OR6, -OC(O)R6, -C(O)R6, -NH2, -NHR6 또는 -N(R6)2로 치환될 수 있고, 여기서 R6는 1 내지 4의 탄소 원자,
R5는 수소, 1 내지 22의 탄소수를 가지는 알킬, 페닐, 페닐-총 6 내지 15의 탄소수를 가지는 저급 알킬이고, 여기서 알킬, 페닐 및 페닐-저급 알킬은 하나 이상의 -OH, -OR6, -OC(O)R6, -C(O)R6, -NH2, -NHR6 또는 -N(R6)2로 치환될 수 있고, 여기서 R6는 1 내지 4의 탄소수를 가지는 알킬이고;
X는 L-알라닐(L-alanyl), L-트립토파닐(L-tryptophanyl), L-발릴(valyl), L-라이실(L-lysyl), L-류실(L-leucyl), L-오르니틸(L-ornithyl), L-이소루실(L-isoleucyl), L-아르기닐(L-arginyl), L-알파-아미노부티릴(L-α-aminobutyryl), L-히스티디딜(L-histidinyl), L-세릴(L-seryl), L-글루타밀(L-glutamyl), L-트레오닐(L-threonyl), L-글루타미닐(L-glutaminyl), L-메티오닐(L-methionyl), L-아스파르틸(L-aspartyl), L-시스테이닐(L-cysteinyl), L-아스파라기닐(L-asparaginyl), L-페닐알라닐(L-phenylalanyl), L-프롤릴(L-prolyl), L-티로실(L-tyrosyl) 및 L-히드록시프롤릴(L-hydroxyprolyl)로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노아실이고;
Y는 D-글루탐산(D-glutamic acid) 또는 D-아스파르트산(D-aspartic acid) 또는 이들의 (1 내지 22의 탄소수를 가지는 알킬)에스테르, 이들의 다이(1 내지 22의 탄소수를 가지는 알킬)에스테르, 이들의 아미드, 이들의 (1 내지 4의 탄소수를 가지는 알킬)아미드, 이들의 다이(1 내지 4의 탄소수를 가지는 알킬)아미드 또는 이들의 (1 내지 22의 탄소수를 가지는 알킬)에스테르-(1 내지 4의 탄소수를 가지는 알킬)아미드이다.
바람직하게는, 상기 식에서 R1, R2, R4 및 R5는 수소이고, R3는 수소 또는 메틸이고,
X는 L-알라닐, L-발릴, L-알파-아미노부티릴, L-세릴 또는 L-트레오닐이고,
Y는 D-이소글루타민 또는 D-아스파타민 또는 D-아스파라진이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 뮤라밀-다이펩타이드는 N-아세틸뮤라밀-L-알라닐-D-이소글루타민, N-아세틸뮤라밀-L-알파-아미노부티릴-D-이소글루타민, N-아세틸뮤라밀-L-발릴-D-이소글루타민, N-아세틸뮤라밀-L-세릴-D-이소글루타민, N-아세틸뮤라밀-L-알라닐-D-이소글루타미닐-N-스테아로일-L-라이신(MDP-L18), N-아세틸글루코사미닐-N-아세틸-뮤라밀다이펩타이드(GMDP) 또는 스테아로일-MDP 유도체이나, 이로 제한하는 것은 아니다.
또한 본원에 따른 뮤라밀-다이펩타이드 유도체는 N-아세틸뮤라밀-L-알라닌-D-이소글루타민-라이신, 6-O-스테아로일-N-아세틸뮤라밀-L-알라닌-D-이소글루타민인, 아세틸글루코사민-N-아세틸뮤라밀-L-알라닌-D-이소글루타민 또는 아세틸글루코사민-N-아세틸뮤라밀-L-알라닌-D-이소글루타민-라이신이나, 이로 제한하는 것은 아니다.
본원에서는 상기 뮤라밀-다이펩타이드가 골형성 세포인 조골세포의 분화를 촉진하고, 골 관련 조절 인자의 발현을 증가시키지만 골파괴 세포인 파골세포에는 영향을 주지 않아 골의 형성을 증가시키는데 매우 유용하며, 동시에 파골세포에 의한 골소실도 예방하는 물질임을 확인하였다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면에 따르면, 상기한 뮤라밀-다이펩타이드를 포함하는 식품, 예를 들면 건강기능식품, 건강보조식품 또는 식품첨가제 등을 제시할 수 있다.
본 발명의 뮤라밀-펩타이드가 가지는 골 재생이나 골 형성 촉진 효과로 인하여 이들 펩타이드 또는 각종 식품 첨가제를 포함하여 제조되는 건강기능식품은 골다공증과 같은 골감소질환의 골 질환의 예방 또는 치료와 골절치료, 가관절, 치과 교정, 치조골이식을 동반한 임플란트 시술시 골 재생 및 골 유도의 국부적 촉진 및 골 이식에 도움을 줄 수 있다.
아울러, 본 발명의 또다른 일 측면에 따르면, 상기한 뮤라밀-다이펩타이드를 투여하는 것을 특징으로 하는, 포유동물의 골소실 예방, 골 재생 또는 골 형성 촉진방법을 제시할 수 있다. 본 발명의 뮤라밀-펩타이드가 가지는 골 재생이나 골 형성 촉진 효과로 인하여 이들을 포유동물 등의 대상이나 환자에 투여함으로써, 상기 대상의 골 질환을 치료하거나, 골접합술 등의 수술에도 유용하다.
본원의 뮤라밀-다이펩타이드를 포함하는 조성물은, 파골세포의 기능을 감소시키는 기전을 기반으로 하는 골 흡수 억제 중심의 기존의 수동적 치료제와는 달리, 골 형성 세포인 조골세포의 분화를 촉진하고 골 관련 유전자의 조절 인자의 발현을 증가시키는 반면, 골 파괴 세포인 파골세포에는 영향을 주지 않으며, 파골세포의 작용으로 인한 골소실을 예방하여, 골다공증 등의 골 질환을 치료하거나 예방하는데 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 뮤라밀-다이펩타이드의 조골세포 분화에의 영향을 평가하기 위하여 조골세포 주 MC4, 마우스 두개골에서 분리한 조골세포 (Primary calvarial osteoblast) 및 마우스 골수 줄기세포 (BMSC)에 뮤라밀-다이펩타이드를 여러 농도로 처리, 배양한 후 알칼라인 포스파테이즈로 염색하여 관찰한 사진이다.
도 2의 상부는 본 발명의 일 실시예에 따라 조골세포 분화에 필수 전사인자인 Runx2의 발현량과 전사활성에 뮤라밀-다이펩타이드의 영향을 평가하였다. 뮤라밀-다이펩타이드의 Runx2 mRNA 발현에 미치는 영향을 평가하기 위하여, 뮤라밀-다이펩타이드를 조골세포주 MC4 세포에 다양한 농도로 처리하고 6시간 후 조골세포로부터 RNA를 추출하여 RT-PCR을 수행한 결과이다.
도 2의 하부는 뮤라밀-다이펩타이드의 Runx2의 단백질 발현량에 미치는 영향을 확인하기 위해 뮤라밀-다이펩타이드를 24시간 처리한 조골세포주 MC4 세포에서 단백질을 추출하여 SDS-PAGE 겔 전기영동시켜 면역블롯팅 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 Runx2 프로모터 하부의 리포터 활성을 측정함으로써 뮤라밀-다이펩타이드의 처리에 따른 Runx2 전사활성화 정도를 측정한 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따라 골량 변화를 평가하기 위하여, 마이크로CT 기기를 통하여 실험동물의 대퇴골 부위를 측정한 조직학적 이미지 (3D)를 보여주는 사진이다(대조군: 생리식염수 투여, 실험군: 뮤라밀-다이펩타이드 투여).
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 뮤라밀-다이펩타이드 또는 생리식염수를 투여한 실험동물에서 개개 골수주의 평균 두께 (Trabecular thickness: Tb.Th) 및 골수주의 평균 수 (Trabecular number: Tb.N)를 비교, 평가한 그래프이다. BV/TV는 골량을 나타내는 것으로, 골부피 (Bone volume)/조직부피(Tissue volume)=% 로 계산된다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따라 뮤라밀-다이펩타이드 또는 생리식염수를 투여한 실험동물에서 골형성 정도를 관찰하기 위해 대퇴골 표본을 제작, 염색 후 광학 현미경을 이용하여 관찰한 사진이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 뮤라밀-다이펩타이드의 파골세포 분화에의 영향을 평가하기 위하여 골수 유래 대식세포 및 RANKL-유도 파골세포에 뮤라밀-다이펩타이드를 여러 농도로 처리, 배양한 후의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 뮤라밀-다이펩타이드의 골 소실에 대한 영향을 평가하기 위하여, 골 소실을 일으키는 GST-RANKL 투여 전 뮤라밀-다이펩타이드를 투여한 마우스 모델에서의 골량을 분석한 그래프이다.
도 2의 상부는 본 발명의 일 실시예에 따라 조골세포 분화에 필수 전사인자인 Runx2의 발현량과 전사활성에 뮤라밀-다이펩타이드의 영향을 평가하였다. 뮤라밀-다이펩타이드의 Runx2 mRNA 발현에 미치는 영향을 평가하기 위하여, 뮤라밀-다이펩타이드를 조골세포주 MC4 세포에 다양한 농도로 처리하고 6시간 후 조골세포로부터 RNA를 추출하여 RT-PCR을 수행한 결과이다.
도 2의 하부는 뮤라밀-다이펩타이드의 Runx2의 단백질 발현량에 미치는 영향을 확인하기 위해 뮤라밀-다이펩타이드를 24시간 처리한 조골세포주 MC4 세포에서 단백질을 추출하여 SDS-PAGE 겔 전기영동시켜 면역블롯팅 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 Runx2 프로모터 하부의 리포터 활성을 측정함으로써 뮤라밀-다이펩타이드의 처리에 따른 Runx2 전사활성화 정도를 측정한 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따라 골량 변화를 평가하기 위하여, 마이크로CT 기기를 통하여 실험동물의 대퇴골 부위를 측정한 조직학적 이미지 (3D)를 보여주는 사진이다(대조군: 생리식염수 투여, 실험군: 뮤라밀-다이펩타이드 투여).
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 뮤라밀-다이펩타이드 또는 생리식염수를 투여한 실험동물에서 개개 골수주의 평균 두께 (Trabecular thickness: Tb.Th) 및 골수주의 평균 수 (Trabecular number: Tb.N)를 비교, 평가한 그래프이다. BV/TV는 골량을 나타내는 것으로, 골부피 (Bone volume)/조직부피(Tissue volume)=% 로 계산된다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따라 뮤라밀-다이펩타이드 또는 생리식염수를 투여한 실험동물에서 골형성 정도를 관찰하기 위해 대퇴골 표본을 제작, 염색 후 광학 현미경을 이용하여 관찰한 사진이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 뮤라밀-다이펩타이드의 파골세포 분화에의 영향을 평가하기 위하여 골수 유래 대식세포 및 RANKL-유도 파골세포에 뮤라밀-다이펩타이드를 여러 농도로 처리, 배양한 후의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 뮤라밀-다이펩타이드의 골 소실에 대한 영향을 평가하기 위하여, 골 소실을 일으키는 GST-RANKL 투여 전 뮤라밀-다이펩타이드를 투여한 마우스 모델에서의 골량을 분석한 그래프이다.
이하, 본 명세서에 사용된 용어의 정의를 포함하여 본 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용을 상세하게 설명한다.
본원에서는 뮤라밀-다이펩타이드를 이용하여 조골세포에서의 다양한 활성 평가 및 실험동물 모델을 이용한 효용성 평가를 수행하였고, 그 결과, 상기 뮤라밀-다이펩타이드가 적은 양으로도 조골세포에 작용하여 골형성을 촉진시킬 수 있는 활성을 가지며, 파골세포에 의한 골소실 예방을 확인하였다(도 1 내지 도 8 참조).
따라서 한 양태에서 본원은 뮤라밀-다이펩타이드(muramyl dipeptide), 그 유도체, 그 유사체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 골소실 예방, 골 재생 또는 골 형성 촉진용 조성물에 관한 것이다.
본원의 뮤라밀-다이펩타이드는 파골세포의 기능을 억제를 기반으로 하는 기존의 치료제와 달리, 조골세포에 작용하여 골 재생이나 골 형성을 유도하는 방식으로 기존의 치료제와 차별된다. 따라서 본원의 조성물은 골다공증, 암세포의 골전이에 의해 초래되는 뼈의 손상, 골연화증, 구루병, 섬유성 골염, 무형성 골질환, 대사성 골질환, 골용해, 백혈구 감소증, 뼈의 기형, 고칼슘혈증 또는 신경압박 증후군뿐만 아니라, 류마티스성 관절염, 골관절염 및 변성 관절증 등의 여러 골 질환의 치료나 예방에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 뮤라밀-다이펩타이드는 골 형성이 방해되는 경우(질환)의 예방 또는 치료에도 사용될 수 있다. 예를 들어, 골이 쉽게 부서지는 질환 등과 같은 골격 시스템의 골감소 질환의 치료뿐만 아니라 기형 교정 및 치과 교정 조치, 치조골 이식을 동반한 임플란트 시술, 골절 치료, 골접합술, 가관절에서와 같은 골 재생 및 골 유도의 국부적 촉진 및 혼입되는 골 이식에 적합하다.
본원의 조성물은 특히, 골다공증의 예방 또는 치료에 특히 유용하게 사용될 수 있다.
골다공증은 원발성(일차성) 골다공증과 속원성(이차성)골다공증으로 나눌 수 있다. 원발성 골다공증은 칼슘과 비타민 D를 적절히 섭취하지 않거나 육체적 운동을 적절히 하지 않거나 흡연하거나 폐경기 이후 여성들이나 노년기의 남성들에게 주로 생길 수 있는 골다공증을 의미한다. 속발성 골다공증은 특정 질환이나 약물에 의해 골다골증이 유발되는 골다공증을 의미한다. 이 경우 젊은 사람에서도 골다공증이 발생할 수 있으며, 질환이나 약물의 심각성과 노출된 기간에 비례하여 골강도가 감소하고 골절의 발생률이 증가한다. 상기한 특정 질환으로는 갑상선 기능항진증, 부갑상선 기능항진증, 쿠싱증후군(부신피질호르몬 과다분비질환), 조기 폐경, 인위적 수술(난소 절제)에 의한 폐경, 성기능 저하증, 만성 간질환(간경화증), 류마티스 관절염, 만성 신부전증, 위절제수술 등을 들 수 있으며, 상기한 약물로는 스테로이드(부신피질 호르몬제), 항경련제(간질약), 헤파린 등이 있다.
"치료"는 본 발명의 조성물을 포유동물에 투여하여 상기한 골 관련 질환 또는 질병의 발전을 억제, 경감 또는 제거하는 것을 의미한다.
"예방"은 본 발명의 조성물을 포유동물에 투여하여 상기한 골 관련 질환 또는 질병의 발생을 억제하는 것을 의미한다.
"뮤라밀-다이펩타이드"는 그람 양성 및 그람 음성균의 세포벽을 이루는 펩티도글리칸의 공통 구성성분이다. 펩티도글리칸은 다당 사슬에 비교적 짧은 펩타이드사슬이 결합한 화합물을 일컫는데, 특히 세포벽의 골격구조인 N-아세틸글루코사민과 N-아세틸뮤라민산이 반복되는 다당사슬에 펩타이드 곁사슬이 붙은 사슬모양 화합물을 이루고 있다. 상기 뮤라밀 다이펩타이드는 N-아세틸뮤리민산이 락트산 모이어티를 통해 두 개의 펩타이드에 연결되어 있으며, 구체적으로 하기 식 1의 화합물을 포함한다.
<식 1>
여기서, R1은 수소 또는 1 내지 22의 탄소수를 가지는 아실이고;
R2는 수소 또는 1 내지 22의 탄소수를 가지는 아실이고;
R3는 수소 또는 1 내지 4의 탄소수를 가지는 저급 알킬이고;
R4는 수소, 1 내지 22의 탄소수를 가지는 알킬, 페닐, 페닐-총 6 내지 15의 탄소수를 가지는 저급 알킬이고 여기서, 알킬, 페닐 및 페닐-저급 알킬은 하나 이상의 -OH, -OR6, -OC(O)R6, -C(O)R6, -NH2, -NHR6 또는 -N(R6)2로 치환될 수 있고, 여기서 R6는 1 내지 4의 탄소 원자,
R5는 수소, 1 내지 22의 탄소수를 가지는 알킬, 페닐, 페닐-총 6 내지 15의 탄소수를 가지는 저급 알킬이고, 여기서 알킬, 페닐 및 페닐-저급 알킬은 하나 이상의 -OH, -OR6, -OC(O)R6, -C(O)R6, -NH2, -NHR6 또는 -N(R6)2로 치환될 수 있고, 여기서 R6는 1 내지 4의 탄소수를 가지는 알킬이고;
X는 L-알라닐(L-alanyl), L-트립토파닐(L-tryptophanyl), L-발릴(valyl), L-라이실(L-lysyl), L-류실(L-leucyl), L-오르니틸(L-ornithyl), L-이소루실(L-isoleucyl), L-아르기닐(L-arginyl), L-알파-아미노부티릴(L-α-aminobutyryl), L-히스티디닐(L-histidinyl), L-세릴(L-seryl), L-글루타밀(L-glutamyl), L-트레오닐(L-threonyl), L-글루타미닐(L-glutaminyl), L-메티오닐(L-methionyl), L-아스파르틸(L-aspartyl), L-시스테이닐(L-cysteinyl), L-아스파라기닐(L-asparaginyl), L-페닐알라닐(L-phenylalanyl), L-프롤릴(L-prolyl), L-티로실(L-tyrosyl) 및 L-히드록시프롤릴(L-hydroxyprolyl)로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노아실이고;
Y는 D-글루탐산(D-glutamic acid) 또는 D-아스파르트산(D-aspartic acid) 또는 이들의 (1 내지 22의 탄소수를 가지는 알킬) 에스테르, 이들의 다이(1 내지 22의 탄소수를 가지는 알킬)에스테르, 이들의 아미드, 이들의 (1 내지 4의 탄소수를 가지는 알킬)아미드, 이들의 다이(1 내지 4의 탄소수를 가지는 알킬)아미드 또는 이들의 (1 내지 22의 탄소수를 가지는 알킬)에스테르-(1 내지 4의 탄소수를 가지는 알킬)아미드이다.
본원에서 사용된 용어 “알킬”은 1 내지 22개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지형의 포화 탄화수소 사슬을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 “저급 알킬”은 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지형의 포화 탄화수소 사슬을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 “아실”은 RC(O)-로, 여기서 R은 상술한 알킬이다.
본원에서 사용된 용어 “아릴”은 6개 내지 15개의 탄소원자를 포함하는 페닐 또는 페닐 저급 알킬 (예를 들면 벤질)을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 “아미노아실”은 12개 미만의 탄소 원자를 포함하는 알파-아미노산을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 “치환”은 알킬, 아실, 또는 아릴 라디칼이 -OH, -OR6, -OC(O)R6, -C(O)R6, -NH2, -NHR6, 또는 -N(R6)2 중 하나 이상으로 치환된 것을 의미하고, 여기에서 R6는 상술한 저급알킬이다.
바람직하게는, 상기 식에서 R1, R2, R4 및 R5는 수소이고, R3는 수소 또는 메틸이고,
X는 L-알라닐, L-발릴, L-알파-아미노부티릴, L-세릴 또는 L-트레오닐이고,
Y는 D-이소글루타민 또는 D-아스파타민 또는 D-아스파라진이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 뮤라밀-다이펩타이드는 N-아세틸뮤라밀-L-알라닐-D-이소글루타민, N-아세틸뮤라밀-L-알파-아미노부티릴-D-이소글루타민, N-아세틸뮤라밀-L-발릴-D-이소글루타민, N-아세틸뮤라밀-L-세릴-D-이소글루타민, N-아세틸뮤라밀-L-알라닐-D-이소글루타미닐-N-스테아로일-L-라이신(MDP-L18), N-아세틸글루코사미닐-N-아세틸-뮤라밀다이펩타이드(GMDP) 또는 스테아로일-MDP 유도체이나, 이로 제한하는 것은 아니다.
또한 본원에 포함되는 뮤라밀-다이펩타이드 유도체들은 공지된 것 또는 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있으며 예를 들어, 유럽특허 4,512, 2,677, 일본 특허 54/063016, 54/073729, 55/0192236, 미국 특허 4,082,735, 4,082,736 등을 참조할 수 있다. 예를 들면 이로 제한하는 것은 아니나, N-아세틸뮤라밀-L-알라닌-D-이소글루타민-라이신, 6-O-스테아로일-N-아세틸뮤라밀-L-알라닌-D-이소글루타민인, 아세틸글루코사민-N-아세틸뮤라밀-L-알라닌-D-이소글루타민 또는 아세틸글루코사민-N-아세틸뮤라밀-L-알라닌-D-이소글루타민-라이신 등을 포함한다.
또한 본원의 뮤라밀-다이펩타이드는 인공적으로 합성될 수 도 있으며, 합성할 경우에는 고체상 합성에 대해서는 문헌 [J. M. Stewart and J.D. Young. Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd ed., Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois (1984); J. Meienhofer, Hormonal Proteins and Peptides, Vol. 2, Academic, New York, (1973)]; 용액상 합성에 대해서는 문헌[E. Schroder amp; K. Lubke, The Peptides, Vol. 1, Academic Press, New York, (1965)]등의 공지된 문헌에 개시된 방법을 참조할 수 있다. 또는 Messer and Sinay, Biochem. Biophys. Res. Comm., 66, 1316 (1975)를 참조할 수 있다.
본원의 뮤라밀-다이펩타이드는 구조가 간단하여 인공 합성이 용이할 뿐만 아니라, 박테리아를 기반으로 한 물질이므로 예를 들면 세균을 배양하여 세포벽으로부터 펩티도글리칸을 추출하여 적절한 효소로 처리한 후 분리 정제하여 사용할 수 있다. 생산을 위해서는 대장균 또는 유산균이 바람직하다. 특히, 유산균의 경우, 이미 인체에 해가 없는 유익균으로 알려져 있으므로 유산균을 이용하는 것이 바람직하다.
약학 조성물
본 발명의 뮤라밀-다이펩타이드는 골 질량의 손실이 나타나는 포유동물의 다양한 골 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 특히 본 발명의 화합물은 포유동물에 있어서 골다공증의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 일 양태는 골 재생 또는 골 형성을 촉진하는 조성물을 제조하기 위한, 활성 성분으로서의 뮤라밀-다이펩타이드의 용도에 관한 것이다.
이러한 약학 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 결합제, 붕괴제, 글리덴트 (glident), 희석제, 윤활제, 착색제, 감미제, 향미제 또는 방부제 등과 함께, 활성 성분으로서 뮤라밀-다이펩타이드를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 공지된 방법으로 적절한 용량 레벨로 통상적인 고체 또는 액체 담체 또는 희석제 및 통상적인 어쥬번트 내에서 제조될 수 있다.
본 발명의 뮤라밀-다이펩타이드는 비경구 투여(정맥 내, 피하, 근육내 투여), 경구 투여나 흡입 투여에 적합하다. 투여 형태로는 예를 들면, 환약, 정제, 필름 정제, 코팅 정제, 캡슐, 리포좀 제제, 마이크로 및 나노 제제, 분말 및 침착물 등을 들 수 있다.
본 발명의 뮤라밀-다이펩타이드는 또한 이의 약학적으로 활성인 염의 형태로 투여될 수 있다. 적절한 약학적으로 활성인 염은 산부가염 및 알칼리염 또는 알칼리 토금속염을 포함한다. 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘 또는 칼슘염이 얻어질 수 있다.
본 발명의 뮤라밀-다이펩타이드의 약학적으로 허용가능한 염은 독성을 나타내는 부작용 없이 모 뮤라밀-다이펩타이드 (parent muramyl dipeptide)의 원하는 생물 활성을 가진다. 이와 같은 염의 예로는 (a) 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로 형성된 산 부가염; 및 예컨대 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 파모산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌 디설폰산, 폴리갈락투론산 등과 같은 유기산으로 형성된 염; (b) 아연, 칼슘, 비스무트, 바륨, 마그네슘, 알루미늄, 구리, 코발트, 니켈, 카드뮴 등과 같은 다가 금속 양이온으로부터 형성된 염기부가염; 또는 N,N'- 디벤질에틸렌디아민 또는 에틸렌디아민으로부터 형성된 유기 양이온으로부터 형성된 염기 부가염; 또는 (c) 예컨대 아연 탄닌염 등과 같은 (a)와 (b)의 조합물 등을 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 활성성분으로서 뮤라밀-다이펩타이드 5 내지 95 중량%로 포함할 수 있다.
상기 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제로서는 락토스, 전분, 수크로스, 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 제2인산칼슘, 황산칼슘, 탤크, 만니톨, 에틸 알콜이 사용될 수 있다. 또한, 결합제, 윤활제, 붕괴제, 항동해제, 동결건조보호제 및 필요에 따라 감미제, 향미제 및 방부제도 포함될 수 있다.
상기 결합제는 분말을 함께 결합시키거나 "접착"시켜, 과립을 형성시킴으로써 응집시켜 제제 중에 접착제로서 작용하는 물질이다. 적절한 결합제로는 당, 예컨대 수크로스, 밀, 옥수수, 쌀 및 감자로부터 유도된 전분; 천연 검, 예컨대 아카시아, 젤라틴 및 트래거캔스; 해초 유도체, 예컨대 알긴산, 알긴산나트륨 및 알긴산칼슘암모늄; 셀룰로스계 재료, 예컨대 메틸셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스나트륨 및 하이드록시프로필-메틸셀룰로스; 폴리비닐피롤리돈; 및 무기물, 예컨대 규산알루미늄마그네슘을 들 수 있다. 조성물 중의 결합제의 양은 조성물의 약 1 내지 30 중량%, 바람직하게는 조성물의 약 2 내지 약 20 중량%, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 10 중량%, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 6 중량%의 범위일 수 있다.
희석제는 통상 조성물 또는 제형의 대부분을 구성하는 물질이다. 적절한 희석제는 당, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 및 소르비톨, 밀, 옥수수, 쌀 및 감자로부터 유도된 전분, 및 셀룰로스, 예컨대 미결정성 셀룰로스를 포함한다. 조성물 중의 희석제의 양은 전체 조성물의 약 5 내지 약 95 중량%, 바람직하게는 약 25 내지 약 75 중량%, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 60 중량%, 가장 바람직하게는 약 40 내지 50 중량%의 범위일 수 있다.
붕괴제는 분해 (붕괴)를 촉진하여, 약제를 방출하도록 조성물에 첨가되는 물질을 말한다. 적절한 붕괴제로는 전분, "냉수 가용성" 변성 전분, 예컨대 카복시메틸스타치나트륨, 천연 및 합성 검, 예컨대 로커스트빈, 카라야, 구아, 트래거캔스 및 한천, 셀룰로스 유도체, 예컨대 메틸셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스나트륨, 미결정성 셀룰로스 및 가교 미결정성 셀룰로스, 예컨대 크로스카르멜로스나트륨, 알긴산염, 예컨대 알긴산 및 알긴산나트륨, 점토, 예컨대 벤토나이트, 및 비등성 혼합물을 들 수 있다. 조성물 중의 붕괴제의 양은 조성물의 약 1 내지 약 40 중량%, 바람직하게는 조성물의 2 내지 약 30 중량%, 더욱 바람직하게는 조성물의 약 3 내지 20 중량%, 가장 바람직하게는 조성물의 약 5 내지 약 10 중량%의 범위일 수 있다.
윤활제는 정제, 과립 등이 압축된 후에, 마찰 또는 마모를 감소시킴으로써 몰드 또는 다이로부터 방출될 수 있도록 제형에 가해지는 물질을 말한다. 적절한 윤활제로는 스테아르산 금속염, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산칼륨; 스테아르산; 고 융점 왁스; 및 수용성 윤활제, 예컨대 염화나트륨, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 올레산나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등을 들 수 있다. 윤활제는 이들이 과립 표면, 및 과립과 정제 프레스 부분의 사이에 존재해야 하기 때문에, 통상 압축 전에 가장 마지막 단계에 첨가된다. 조성물 중의 윤활제의 양은 조성물의 약 0.05 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 조성물의 0.2 내지 약 5 중량%, 더욱 바람직하게는 조성물의 약 0.3 내지 약 3 중량%, 가장 바람직하게는 조성물의 약 0.3 내지 약 1.5 중량%의 범위일 수 있다.
글리덴트는 케이킹을 방지하고, 과립의 유동 특성을 향상시켜, 유동을 원활하게 균일하게 하는 물질이다. 적절한 글리덴트로는 이산화규소 및 탤크를 들 수 있다. 조성물 중의 글리덴트의 양은 조성물 중의 약 0.01 내지 10 중량%, 바람직하게는 전체 조성물 중의 0.1 내지 약 7 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.2 내지 5 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2 중량%의 범위일 수 있다.
착색제는 조성물 또는 제형에 착색을 부여하는 부형제이다. 이러한 부형제로는 식품 등급 염료, 및 적절한 흡착제, 예컨대 점토 또는 산화알루미늄에 흡착된 식품 등급 염료를 들 수 있다. 착색제의 양은 조성물의 약 0.01 내지 10 중량%, 바람직하게는 조성물의 약 0.05 내지 6 중량%, 더욱 바람직하게는 조성물의 약 0.1 내지 약 4 중량%, 가장 바람직하게는 조성물의 약 0.1 내지 약 1 중량%로 변화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 치료 효과의 최적화를 위해 하나 이상의 성분 또는 활성 성분의 제어된 방출 속도가 가능하도록 서방 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 서방성 제형으로는 활성 성분이 함침되고, 이러한 함침되거나 캡슐화된 다공성 폴리머 매트릭스를 포함하는 정제형 또는 캡슐로 성형된 방출 제어 폴리머 매트릭스 또는 붕괴 속도를 변화시키는 층을 포함하는 층상 정제를 들 수 있다.
본원 약학 조성물의 액상 제제는 용액, 현탁액 및 유제를 포함한다. 상기 액상 제제는 또한 비강내 투여용 용액이나 완충제를 포함할 수 있다.
완충제는 산 또는 알칼리 첨가시 또는 용매와의 희석시에 pH 변화에 저항하는 계, 특히 수용액의 능력을 말한다. 유효 pH 범위가 2.7 내지 8.5, 더욱 바람직하게는 3.8 내지 7.7인 완충제가 바람직한데, 약제학적 용도에 적합한 완충제, 예를 들면 환자에게 투여하기에 적합한 완충제로는 아세테이트, 카보네이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 락테이트, 포스페이트, 프탈레이트 및 숙시네이트 완충제가 있지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 뮤라밀-다이펩타이드의 제형화 및 투여에 관한 기술은 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Publishing Co., Easton PA] 최근판을 참조할 수 있다.
건강기능식품
본 발명의 또 하나의 양태는 식품, 예를 들면 기능성식품, 건강기능식품, 건강보조식품, 또는 식품첨가제로서의 뮤라밀-다이펩타이드의 용도에 관한 것이다.
본원에서 사용된 용어 "식품"이란 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 기능성식품 및 음료를 모두 포함한다.
본원에서 사용된 용어 “기능성 식품”이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미하며, 특히 "건강기능식품"을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "건강보조식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 가공한 식품으로서, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 건강보조의 목적으로 특정성분을 원료로 하거나 식품원료에 들어있는 성분을 추출, 농축, 정제, 혼합 등의 방법으로 제조, 가공한 식품을 말한다.
본 발명의 뮤라밀-다이펩타이드가 골다공증 등의 골질환의 예방 및 치료를 위한 건강기능식품으로 이용되기 위해서는, 식품학 또는 약제학 분야에서 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있으며 그 자체 또는 식품학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 등과 혼합하여 경구로 섭취할 수 있는 식품 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 소프트젤, 젤캡, 액체, 또는 분말 형태로 제조될 수 있다.
상기 건강기능식품은 경구 투여용으로 바람직하고, 특히 골다공증의 발생이 빈번한 폐경기 전후의 여성에 적합하나, 대상이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 건강기능식품은, 식품 제조시에 통상적으로 첨가되고 식품학적으로 허용되는 식품 보조 첨가제를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있으며 그 사용량은 당업계에 알려진 바를 따른다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 포도당, 과당 등의 모노사카라이드; 말토스, 슈크로스 등의 다이사카라이드; 덱스트린, 시클로덱스트린 등의 폴리사카라이드 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이 있다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을함유할 수 있다. 이러한 성분들은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품의 활성 성분으로 포함될 수 있는 뮤라밀-다이펩타이드의 양은 골다공증의 예방 및 치료를 원하는 대상의 연령, 성별, 체중, 상태, 질병의 증상에 따라 적절히 선택될 수 있으며, 바람직하게는 성인 기준 1일 0.01g 내지 10.0g로 포함되는 것이 좋다. 다만, 활성 성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있으며, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 다양하게 조절될 수 있다.
골 재생 또는 골 형성 촉진방법
본 발명의 또 하나의 양태는 본 발명에 따른 뮤라밀-다이펩타이드를 포함하는 약학 조성물을 본 명세서에 개시된 골다공증, 암세포의 골전이에 의해 초래되는 뼈의 손상, 골연화증, 구루병, 섬유성 골염, 무형성 골질환, 대사성 골질환, 골용해, 백혈구 감소증, 뼈의 기형, 고칼슘혈증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 변성 관절증 또는 신경압박 증후군 등의 골 질환이나 기형 교정, 치과 교정, 골절 치료, 골접합술, 가관절에서의 골 재생, 골 형성 또는 골 이식을 위한 수술이나 치료에 치료적 유효량으로 이를 필요로 하는 대상이나 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 골 재생 또는 골 형성 촉진방법에 관한 것이다.
따라서, 용어 "예방" 또는 "치료"는 상기한 골 관련 질환을 예방, 억제 또는 저지시키도록 본 발명의 뮤라밀-다이펩타이드를 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "대상" 또는 "환자"는 본 발명의 조성물이 투여될 수 있는 인간, 예컨대 인간 환자 또는 대상을 포함하나, 이것에 한정되지 않는 포유동물을 의미한다. 포유동물은 인간 환자 및 비인간 영장류를 포함한다.
본 발명의 뮤라밀-다이펩타이드는 다른 치료 화합물과 병용투여하여, 상기한 골질환의 예방 또는 치료, 관련 수술이나 치료에 사용될 수 있다. 이러한 동반 투여는 본 발명의 뮤라밀-다이펩타이드의 투여에 대하여, 다른 약물의 동시, 사전 또는 후속 투여를 포함할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 뮤라밀-다이펩타이드가 조골세포 분화에 미치는 효과
상품화되어 있는 뮤라밀-다이펩타이드 (N-acetylmuramyl-L-Alanyl-D- Isoglutamine, Invivogen)를 엔도톡신 프리 정제수에 녹여 5 mg/ml의 농도로 준비하였다. 상기 뮤라밀-다이펩타이드가 조골세포의 분화에 미치는 영향을 평가하기 위해 조골세포주인 MC4 세포주 (ATCC CRL-2593 : MC3T3-E1 Subclone 4)를 10% 소태아 혈청, 50 unit/ml 페니실린, 50 μg/ml 스트렙토마이신이 포함된 아스코르브산 프리-αMEM 배지에서 37℃, 100% 트습도조건에서 5% 이산화탄소를 지속적으로 공급하여 배양하였다. 이때 3일에 한 번씩 배양액을 교환하였다.
조골세포 분화 효과는 조골세포주인 MC4 세포를 48 웰 플레이트에 2만개/웰의 농도로 분주하고 16시간 후 상기 준비한 0, 0.1, 1 및 10 μg/ml 농도의 뮤라밀-다이펩타이드를 분화 배지 (50 μg/ml 아스코르브산과 10 mM 베타-글리세로포스페이트가 함유되어있는 αMEM 배지)에 혼합하여 각 웰에 400 μl씩 넣고 5일간 배양하였다. 중간에 두 번 배지의 반을 분화배지로 교환해 주었다. 분화의 정도는 알카라인포스파테이즈(ALP) 염색을 통해 비교하였다. 결과는 도 1에 있다. 도 1의 결과에서 적자색을 발하고 있는 세포 및 적자색의 강도로 분화 정도를 판단하였다. 이는 뮤라밀-다이펩타이드의 농도에 의존하여 조골세포 분화가 증가되었음을 나타내는 것이다. 또한 동일한 실험조건 하에서 조골세포주인 MC4 대신 마우스 골수 유래 줄기세포 (BMSC)와 일차배양세포 (primary OB- 마우스 두개골에서 분리한 조골세포)를 대상으로 한 실험 결과에서 두 세포 모두에서 조골세포 분화가 증가된 것을 확인하였다 (도 1 참조). 각 실험은 최소 3회 반복하여 실시하였다.
실시예 2: 뮤라밀-다이펩타이드 및 그 유도체가 조골세포 분화에 관여하는 유전자 발현에 미치는 영향
실시예 2-1 : 뮤라밀-다이펩타이드가 Runx2 유전자 및 단백질 발현과 전사활성에 미치는 효과 확인
Runx2 (Runt-related transcription factor 2)는 조골세포(osteoblast)의 분화, 골격 형태의 형성(skeletal morphogenesis)에 필수적이며, 골격 유전자 발현에 관계된 핵산 및 조절 인자의 스캐폴드로 작용한다. 이 유전자의 결손시 골형성이 전혀 일어나지 못한다고 알려져 있다. 따라서 이것은 골형성에 핵심적인 역할을 수행하는 유전자로서 조골세포 분화의 지표로 사용할 수 있으므로, 본 발명의 뮤라밀-다이펩타이드가 상기 Runx2 유전자의 발현 등에 미치는 효과를 다음과 같이 수행하였다.
우선, 본 발명의 뮤라밀-다이펩타이드를 실시예 1에 기재된 조골세포주 MC4 세포에 도 2에 기재된 다양한 농도로 처리하여, 6시간 후에 조골세포로부터 총 RNA를 추출한 후, 정량된 RNA에 랜덤 프라이머를 혼합하여 70℃에서 5분간 반응시킨 후, 여기에 역전사효소와 역전사 완충액, 그리고 dNTPs를 넣어 42℃에서 한 시간 반응시켰다. 합성된 cDNA를 주형으로 하고 Runx2 유전자에 특이적인 하기의 표 1에 기재된 올리고뉴클레오티드를 프라이머로 사용하여 중합효소 연쇄반응을 25주기 수행하여 증폭하였다. 그 결과 상기 뮤라밀-다이펩타이드가 Runx2의 mRNA 발현량을 증가시키는 것으로 나타났다 (도 2의 상부).
[표 1]
또한 Runx2의 단백질 발현량의 변화를 확인하기 위해 상기와 같이 뮤라밀-다이펩타이드를 24시간 처리한 조골세포주에서 단백질을 추출하고 상기 단백질 40μg을 SDS-PAGE 겔 전기영동시켰다. 이것을 PVDF 막에 이동시킨 후, Runx2 특이 항체(Abcam,USA)를 이용하여 면역블롯팅한 결과, 본 발명의 뮤라밀-다이펩타이드가 Runx2 단백질 발현량을 증가시켰음을 확인하였다 (도 2의 하부). 정량결과는 베타-엑틴에 대한 결과로 보정 (normalize)하였다.
또한 상기와 같이 뮤라밀-다이펩타이드로 인해 촉진된 전사인자인 Runx2 발현 증가가, 이에 의해 영향을 받는 다른 유전자의 전사에 미치는 활성을 조사하였다. 이를 위해 96 웰 플레이트에 조골세포주 MC4 세포를 2x104개 세포/웰의 농도로 분주하고, 오스테오칼신 유전자의 프로모터에 루시퍼라아제 유전자가 연결되어 있는 플라스미드(6XOSE/Luc reporter vector, The Journal of Biological Chemistry. 285: 3568-3574 (2010))를 리포펙타민 2000 (Invitrogen, USA)을 제조자의 지시대로 사용하여 전달이입하였다. 상기 프로모터는 Runx2가 결합하는 특정 모티프가 여섯 개 반복된 서열을 포함하고 있으며, Runx2의 결합에 의해 다운스트림에 연결된 유전자, 즉 루시퍼라제의 발현이 증가하게 된다. 전달이입된 조골세포를 16시간 후 도 3에 기재된 바와 같은 다양한 농도의 뮤라밀-다이펩타이드를 첨가하였다. 24시간 경과 후 세포를 융해시킨 뒤, 리포터 효소의 활성 루시퍼라제 검출 키트 (Promega, USA)를 제조자의 지시대로 사용하여 측정하여 Runx2가 오스테오칼신 유전자의 전사에 미치는 영향을 정량화하였다. 결과는 도 3a에 있으며, 이에 나타난 바와 같이, 뮤라밀-다이펩타이드는 Runx2의 발현을 증가시키고 이는 다시 이에 의해 영향을 받는 오스테오칼신의 전사를 증가시키는 것으로 나타났다.
실시예 2-2 : 뮤라밀다이펩타이드 유도체가 Runx2의 전사활성에 미치는 영향.
상기 실시예 2-1에서 사용한 MDP에 부가하여, MDP 유도체인 M-TriLYS (MurNAc-Ala-D-isoGln-Lys, N-아세틸뮤라밀-L-알라닌-D-이소글루타민-라이신)와 6-O-스테아로일-N-아세틸뮤라밀-L-알라닐-D-이소글루타민 (L18-MDP)를 사용하여 위와 동일한 방법으로 Runx2의 전사에 미치는 영향을 조사하였다. M-TriLYS는 락토바실러스 살리바리우스의 펩티도글리칸을 절제한후, 얻을 수 있는 뮤로펩타이드로 그 구조내, 뮤라밀다이펩타이드를 가지고 있으며, L18-MDP는 C18 지방산을 가지고 있는 MDP 유도체이다.
결과는 도 3b에 있다. MDP와 동일하게 골형성 필수인자인 Runx2의 전사활성을 증가시킴을 확인하였고, L18-MDP는 Runx2 활성에서도 MDP보다 10배 더 높은 활성도를 나타내었다. 이러한 결과는 다양한 MDP 유도체가 본 발명에 사용될 수 있음을 나타내는 것이다.
실시예 3: 실험동물을 이용한 골 형성 촉진 평가
실시예 3-1 실험동물
실험동물은 6주령의 C57BL/6계통의 수컷 마우스를 오리엔트로부터 구입하여 사용하였다. 물과 사료는 자유로이 섭취하도록 하였으며, 12시간을 주기로 명암주기를 조절하였다. 동물실험은 서울대학교 실험동물 연구 윤리규정을 철저히 준수하며 수행되었다.
실시예 3-2 시료의 투여
마우스의 체중 측정 후, 마우스 kg당 실시예 1에서와 같이 준비한 1.25 mg의 뮤라밀-다이펩타이드(muramyl dipeptide)를 복강 내 주사하였다. 대조군으로는 생리식염수를 사용하였다. 투여횟수는 총 2회로, 최초 투여 후 4일째 한 차례 추가 투여하고 3일 후 마우스를 희생하여 골량 분석에 사용하였다.
실시예 3-3 골량 측정
마우스를 안락사 시킨 후, 우측 대퇴골을 적출하여 근육을 제거하였다. 적출한 대퇴골은 10% 중성 포르말린에 최소 하루 고정하였고, 마이크로CT 기기를 사용하여 골량을 측정하였다. 마이크로CT 기기를 통하여 측정된 골량의 3D 조직학적 이미지는 도 4에 제시하였다. 도 4를 참조하면 뮤라밀-다이펩타이드가 투여된 마우스는 대조군인 생리식염수가 투여된 마우스에 비해 골량이 증가된 것을 확인할 수 있다. 또한 개개 골수주의 평균 두께 (Trabecular thickness: Tb.Th)와 골수주의 평균 수 (Trabecular number: Tb.N) 또한 뮤라밀-다이펩타이드를 투여한 마우스에서 통계학적으로 유의성 있게 증가한 것을 확인하였다 (도 5 참조, BV/TV = Bone volume/ Tissue volume = % bone volume, 골량을 의미함).
실시예 3-4 조직 소견
앞서 골량 측정을 한 마우스의 대퇴골은 조직학적 분석을 위해 10% EDTA 용액으로 7일간 탈회하였다. 그 후 조직 캡슐에 넣어 흐르는 물에 12시간 동안 수세한 다음, 통상적인 방법에 따라 알코올과 자일렌으로 탈수와 투명화를 거친 후 파라핀에 고정하고, 4 μm 두께로 절편을 만든 후 슬라이드글라스에 부착하였다. 골이 부착된 슬라이드글라스는 65℃에서 30분간 반응시켜 탈파라핀을 시행하였고, 통상적인 방법에 의해 헤마톡실린과 에오신을 처리하였다. 상기 염색된 표본에서 골형성 정도를 관찰하기 위해 광학 현미경을 이용하여 관찰, 이미지를 촬영하였다. 그 결과, 도 6에 나타난 바와 같이, 생리식염수가 투여된 마우스에 비해 뮤라밀-다이펩타이드가 투여된 마우스의 해면골이 더 많음을 확인할 수 있었으며, 이는 뮤라밀-다이펩타이드의 투여에 의해 골량이 증가하였음을 나타내는 것이다.
실시예 4: 파골세포로의 분화에 대한 뮤라밀-다이펩타이드의 영향
마우스 장골에서 골수세포를 분리하여 페트리디쉬에 107 개의 세포를 넣고, 2ng/ml의 마우스 M-CSF(colony stimulating factor, R&D Systems, USA)를 첨가하여 대식세포(파골세포의 전구세포)로 분화시킨 후, 도 7에 기재된 농도의 뮤라밀-다이펩타이드, 파골세포 분화의 필수인자인 20 ng/ml의 RANKL (Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand)(PeproTech,USA) 및 생존인자인 20 ng/ml M-CSF를 동시에 처리한 후, 이틀 동안 5% CO2 및 37℃ 조건에서 배양하여 파골세포 분화를 유도하였다. 분화정도는 tartrate resistant acid phosphatase (TRAP) 측정으로 확인하였으며, 이를 위해 키트 (Leukocyte acid phosphate-staining kit, Sigma-Aldrich Chemical, USA)를 제조자의 방법대로 이용하여 측정하였다. TRAP으로 염색 한 후 핵이 세 개 이상인 세포(MNC)((TRAP+MNC))를 직접 세었으며 결과는 도 7에 있다.
도 7의 좌측 그래프에 나타난 결과와 같이 뮤라밀-다이펩타이드는 파골세포로의 분화에 대하여 별다른 영향이 없는 것으로 확인되었다. 또한 골수 유래 대식세포에 RANKL을 처리하여 파골세포로 분화되도록 운명이 결정된 RANKL-유도 파골세포의 경우에서도 뮤라밀-다이펩타이드에 의한 분화 영향은 차이가 없었다 (도 7의 우측 그래프). 그러므로 파골세포에는 뮤라밀-다이펩타이드가 직접적으로 영향을 미치지는 않는 것으로 판단된다.
실시예 5: 골소실 마우스 모델에서의 뮤라밀-다이펩타이드의 골파괴 예방 효과
뮤라밀-다이펩타이드를 마우스 kg당 1.25 mg을 복강 내로 투여하고, 3일후 골소실을 일으키는 GST-RANKL 재조합 단백질을 마우스 kg당 1 mg을 복강 내로 24시간 간격으로 3회 투여하였다. 재조합 단백질은 pGEX-GST-RANKL 발현 벡터 (J. Clin Invest. 106:1481-1488 (2000))를 대장균에서 발현시킨 후, 글루타치온이 결합된 세파로스젤 (glutathione-sepharose gels, Sigma-Aldrich)을 사용해 순수정제한 후, 내독소를 Detoxi-gel endotoxin removing gel (Thermo Scientific,USA)을 사용해 제거한 후 실험에 사용하였다. 투여 후 7일째 되는 날 마우스를 희생하여, 마이크로 CT로 스캔 후 골량을 분석하였다. 대조군으로는 생리식염수만 투여한 군, GST-RANKL만 투여한 군, 생리식염수 및 GST-RANKL을 순차 투여한 군을 이용하였다.
결과는 도 8에 있다. 도 8에 나타난 바와 같이 뮤라밀-다이펩타이드 전처리 후 GST-RANKL를 처리한 실험군의 골소실이 뮤라밀-다이펩타이드 처리없이 GST-RANKL를 처리한 대조군에서에 일어나는 골소실에 비해 적은 것으로 나타났다. 이로부터 본 발명의 뮤라밀-다이펩타이드의 골소실 예방 효과를 나타내는 것이다.
이상에서 본원의 예시적인 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본원의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본원의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본원의 권리범위에 속하는 것이다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.
Claims (14)
- 뮤라밀-다이펩타이드, 그 유사체, 그 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 골소실 예방, 골 재생 또는 골 형성 촉진용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 뮤라밀-다이펩타이드는 하기 식 1의 구조식을 가지는 화합물인, 골소실 예방, 골 재생 또는 골 형성 촉진용 약학 조성물.
<식 1>
여기서, R1은 수소 또는 1 내지 22의 탄소수를 가지는 아실이고;
R2는 수소 또는 1 내지 22의 탄소수를 가지는 아실이고;
R3는 수소 또는 1 내지 4의 탄소수를 가지는 저급 알킬이고;
R4는 수소, 1 내지 22의 탄소수를 가지는 알킬, 페닐, 페닐-총 6 내지 15의 탄소수를 가지는 저급 알킬이고 여기서, 알킬, 페닐 및 페닐-저급 알킬은 하나 이상의 -OH, -OR6, -OC(O)R6, -C(O)R6, -NH2, -NHR6 또는 -N(R6)2로 치환될 수 있고, 여기서 R6는 1 내지 4의 탄소 원자,
R5는 수소, 1 내지 22의 탄소수를 가지는 알킬, 페닐, 페닐-총 6 내지 15의 탄소수를 가지는 저급 알킬이고, 여기서 알킬, 페닐 및 페닐-저급 알킬은 하나 이상의 -OH, -OR6, -OC(O)R6, -C(O)R6, -NH2, -NHR6 또는 -N(R6)2로 치환될 수 있고, 여기서 R6는 1 내지 4의 탄소수를 가지는 알킬이고;
X는 L-알라닐(L-alanyl), L-트립토파닐(L-tryptophanyl), L-발릴(valyl), L-라이실(L-lysyl), L-류실(L-leucyl), L-오르니틸(L-ornithyl), L-이소루실(L-isoleucyl), L-아르기닐(L-arginyl), L-알파-아미노부티릴(L-α-aminobutyryl), L-히스티디닐(L-histidinyl), L-세릴(L-seryl), L-글루타밀(L-glutamyl), L-트레오닐(L-threonyl), L-글루타미닐(L-glutaminyl), L-메티오닐(L-methionyl), L-아스파르틸(L-aspartyl), L-시스테이닐(L-cysteinyl), L-아스파라기닐(L-asparaginyl), L-페닐알라닐(L-phenylalanyl), L-프롤릴(L-prolyl), L-티로실(L-tyrosyl) 및 L-히드록시프롤릴(L-hydroxyprolyl)로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노아실이고;
Y는 D-글루탐산(D-glutamic acid) 또는 D-아스파르트산(D-aspartic acid), 또는 이들의 (1 내지 22의 탄소수를 가지는 알킬)에스테르, 이들의 다이(1 내지 22의 탄소수를 가지는 알킬)에스테르, 이들의 아미드, 이들의 (1 내지 4의 탄소수를 가지는 알킬)아미드, 이들의 다이(1 내지 4의 탄소수를 가지는 알킬)아미드 또는 이들의 (1 내지 22의 탄소수를 가지는 알킬)에스테르-(1 내지 4의 탄소수를 가지는 알킬)아미드이다. - 제2항에 있어서, 상기 R1, R2, R4 및 R5는 수소이고, R3는 수소 또는 메틸인, 골소실 예방, 골 재생 또는 골 형성 촉진용 약학 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 X는 L-알라닐, L-발릴, L-알파-아미노부티릴, L-세릴 또는 L-트레오닐인, 골소실 예방, 골 재생 또는 골 형성 촉진용 약학 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 Y는 D-이소글루타민, D-아스파타민, 또는 D-아스파라진인, 골소실 예방, 골 재생 또는 골 형성 촉진용 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 뮤라밀-다이펩타이드가 N-아세틸뮤라밀-L-알라닐-D-이소글루타민, N-아세틸뮤라밀-L-알파-아미노부티릴-D-이소글루타민, N-아세틸뮤라밀-L-발릴-D-이소글루타민, N-아세틸뮤라밀-L-세릴-D-이소글루타민으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 골소실 예방, 골 재생 또는 골 형성 촉진용 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 유도체는 N-아세틸뮤라밀-L-알라닌-D-이소글루타민-라이신, 6-O-스테아로일-N-아세틸뮤라밀-L-알라닌-D-이소글루타민인, 아세틸글루코사민-N-아세틸뮤라밀-L-알라닌-D-이소글루타민 또는 아세틸글루코사민-N-아세틸뮤라밀-L-알라닌-D-이소글루타민-라이신인, 골소실 예방, 골 재생 또는 골 형성 촉진용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 골다공증, 암세포의 골전이에 의해 초래되는 뼈의 손상, 골연화증, 구루병, 섬유성 골염, 무형성 골질환, 대사성 골질환, 골용해, 백혈구 감소증, 뼈의 기형, 고칼슘혈증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 변성 관절증 또는 신경압박 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환에 적용되는 것인, 골소실 예방, 골 재생 또는 골 형성 촉진용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 기형 교정, 치과 교정, 골절 치료, 골접합술, 가관절에서의 골 재생, 골 형성 또는 골 이식을 위해 사용되는 것인, 골소실 예방, 골 재생 또는 골 형성 촉진용 약학 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 골다공증은 원발성 골다공증 또는 속원성 골다공증에 필요한 골소실 예방, 골 재생 또는 골 형성 촉진용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 더 포함하는, 골소실 예방, 골 재생 또는 골 형성 촉진용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 정맥 내 투여, 경구 투여 또는 흡입 투여에 의해 투여되는 것인, 골소실 예방, 골 재생 또는 골 형성 촉진용 약학 조성물.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 건강보조식품, 건강기능식품, 식품 첨가제로 제공되는, 골소실 예방, 골 재생 또는 골 형성 촉진용 조성물.
- 뮤라밀-다이펩타이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 포유동물의 골소실 예방, 골 재생 또는 골 형성 촉진방법
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