ES2591278T3

ES2591278T3 - Composición medicinal para absorción transdérmica, unidad de almacenamiento de composición medicinal y preparación para absorción transdérmica que usa la misma

Info

Publication number: ES2591278T3
Application number: ES08721045.6T
Authority: ES
Inventors: Takahito Kimura; Masahiro Orihashi; Shigeto Fujishita; Koichi Takabatake; Tatsuhisa Kato; Satoshi Shiota; Yuichiro Shima
Original assignee: Teika Pharamaceutical Co Ltd
Current assignee: Teika Pharamaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-03-02
Filing date: 2008-02-29
Publication date: 2016-11-25
Anticipated expiration: 2028-02-29
Also published as: RU2428186C2; KR101612901B1; KR20090116816A; BRPI0807290A2; JPWO2008108286A1; HK1134041A1; CA2679316C; JP2013189451A; KR20150017390A; KR101521989B1; US9326979B2; EP2123274A4; EP2123274A1; US20100074943A1; WO2008108286A1; CN101621999A; EP2123274B1; JP5313868B2; CA2679316A1; WO2008108286A9

Abstract

Una unidad de almacenamiento de composición medicinal que comprende un soporte que tiene huecos con el cual se transporta la composición medicinal para absorción transdérmica, donde la composición para absorción transdérmica es una composición medicinal para absorción transdérmica donde se mezcla un principio activo seleccionado entre morfina y una de sus sales en un vehículo de retención de principio activo que tiene una fluidez a una temperatura de aproximadamente la temperatura de la superficie cutánea humana que es de 28 a 38 ºC, en una cantidad que corresponde a la solubilidad de saturación o más, y al menos una parte del principio activo se mantiene en forma cristalina, donde el vehículo de retención de principio activo contiene uno o más vehículos seleccionados entre una sustancia que incluye una mezcla de hidrocarburos como componente principal, un glicol, un poliéter, un aceite de silicona, un éster de alquilo de ácido graso de cadena larga, un ácido graso superior saturado, un ácido graso superior insaturado, un alcohol superior, un aducto de óxido de alquileno de un alcohol superior, un derivado de crotonotoluidina, un hidroxi ácido y agua; y en el caso de aplicar una preparación obtenida a partir de la composición medicinal para absorción transdérmica a la piel no lesionada de la espalda de un conejo blanco que ha sido afeitado con maquinilla eléctrica durante 72 horas, la cantidad disponible de principio activo por dosis individual de la preparación es de 10 mg a 400 mg en términos de base de morfina, y las concentraciones de principio activo en plasma 24 horas y 48 horas después de la aplicación de la preparación en las condiciones, son cada una de 40 ng/ml en términos de base de morfina. donde el vehículo de retención de principio activo contiene un acelerador para absorción transdérmica, donde el contenido de agua en la composición medicinal para absorción transdérmica es menor de un 50 % en masa, y donde el soporte que tiene huecos es un miembro o una mezcla o un complejo de dos o más miembros seleccionados entre el grupo que consiste en un cuerpo sometido a compresión de una sustancia fibrosa, un cuerpo sometido a compresión de una sustancia en forma de polvo y una espuma de esponja.

Description

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A modo de ejemplo de la forma de dosificación anteriormente mencionada, se puede proporcionar una unidad de almacenamiento de composición medicinal que tiene una estructura donde la composición medicinal se transporta sobre un soporte que tiene huecos de manera que el vehículo de retención de principio activo se mueve en el soporte. Haciendo esto, la composición medicinal de la invención se puede usar de manera más ventajosa.

5 Como soporte que presenta huecos, se puede proporcionar un miembro o una mezcla o un complejo de dos o más miembros seleccionados entre un cuerpo comprimido de una sustancia fibrosa, un cuerpo comprimido de una sustancia en forma de polvo y una espuma de esponja.

En este caso, el cuerpo comprimido de la sustancia fibrosa es preferentemente una placa lisa formada por una fibra de celulosa tipificada por medio de un papel de filtro o similar desde el punto de vista de rentabilidad.

Además, cuando se usa una espuma de esponja como soporte, preferentemente la espuma de esponja tiene una estructura de célula abierta desde el punto de vista de la capacidad para retener la composición medicinal y la

15 aptitud de liberación sostenida. Preferentemente, la espuma de esponja se forma por medio de uno o más materiales seleccionados a partir del plástico y caucho. En particular, el plástico preferentemente es uno o más compuestos seleccionados entre polietileno, polipropileno, poliuretano, poli(tereftalato de etileno) y poli(acetato de vinilo).

Además, de acuerdo con la técnica divulgada en el documento WO 99/14283, el documento WO 00/06659 o similar diferente del método anteriormente mencionado, se usa cualquiera de los diversos tipos de gel como soporte que tiene huecos y la composición medicinal de la invención se puede mantener en su estructura de malla.

La cantidad de retención de la composición medicinal por dosis individual de la unidad de almacenamiento de la

25 composición medicinal obtenida como se ha descrito anteriormente se puede ajustar libremente, con tal de que se encuentre dentro de un intervalo capaz de proporcionar la velocidad para absorción transdérmica apropiada y la duración de la absorción transdérmica. No obstante, de forma particular, se ajusta preferentemente a un intervalo de 0,1 g a 10 g. La composición medicinal por dosis individual de la unidad de almacenamiento de la composición medicinal es de forma general y preferida de 0,5 g a 6 g, más preferentemente de 1 g a 4 g, de forma particularmente preferida de 1,5 g a 3 g. Si la composición medicinal para absorción transdérmica por dosis individual de la unidad de almacenamiento de la composición transdérmica es menor de 0,1 g, la cantidad no es suficiente para permitir que el principio activo experimente absorción suficiente, y por tanto, no resulta preferido. Al mismo tiempo, si supera 10 g, la unidad de almacenamiento de la composición medicinal se expande, en cuanto a tamaño, para deteriorar el valor de QOL del paciente cuando se aplica la preparación para absorción transdérmica,

35 lo cual no resulta preferido.

Además, el área para absorción transdérmica eficaz por dosis individual de la unidad de almacenamiento de la composición medicinal es de 3 cm2 a 100 cm2, de forma general y preferida de 4 cm2 a 80 cm2, más preferentemente de 5 cm2 a 60 cm2, aún más preferentemente de 6 cm2 a 50 cm2, de forma particularmente preferida de 7 cm2 a 40 cm2. Si el área para absorción transdérmica eficaz por dosis individual de la unidad de almacenamiento de la composición medicinal es menor de 3 cm2, cuando se administra el principio activo en dosis elevadas, es necesario ajustar la cantidad de absorción de fármaco por área unitaria a un valor significativamente elevado, lo que tiene como resultado la imposición de demasiado peligro sobre la piel, lo cual no resulta preferido. Al mismo tiempo, si se supera 100 cm2, debido al tamaño, el valor de QOL del paciente se ve deteriorado cuando se aplica la preparación

45 para absorción transdérmica, lo cual no resulta preferido.

Además, la relación de huecos del soporte a usar en la unidad de almacenamiento de la composición medicinal no está particularmente limitada con tal de que se pueda mantener un buen equilibrio de aptitud de conservación de forma, flexibilidad, capacidad para retener el área unitaria del vehículo de retención de principio activo del soporte y cantidad de composición medicinal que queda sobre la piel en el momento de completar la aplicación. En general, es de un 50 % a un 95 %, preferentemente de un 60 % a un 90 %, más preferentemente de un 70 % a un 85 %. Si la relación de huecos es menor de un 50 %, el soporte es pobre en cuanto a flexibilidad y capacidad de retener el área unitaria del vehículo de retención de principio activo del soporte, lo cual no resulta preferido. Al mismo tiempo, cuando se supera un 95 %, la aptitud de conservación de forma es baja, y también la cantidad de la composición

55 medicinal que queda sobre la piel en el momento de completar la aplicación aumenta, lo cual no resulta preferido.

En la unidad de almacenamiento de la composición medicinal anteriormente mencionada, el principio activo en forma cristalina puede transportarse de manera uniforme o local, o se puede localizar o transportar, siendo lo último particularmente preferido. Se presume que cuando el principio activo está localizado y se transporta, la relación de contacto del principio activo y el vehículo de retención de principio activo disminuye, mejorando de este modo la aptitud de liberación sostenida del principio activo. La unidad de almacenamiento de la composición medicinal se puede usar sin ningún problema sobre si el punto donde se localiza el principio activo es en el interior del soporte que constituye la unidad de almacenamiento de la composición medicinal o sobre su superficie. No obstante, el punto está, de forma particularmente preferida, sobre la superficie del soporte, desde el punto de vista de coste de

65 producción y aptitud de liberación sostenida.

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manera más eficaz.

De acuerdo con la invención, se ha hecho posible proporcionar una preparación de morfina o una de sus sales para absorción transdérmica de liberación sostenida, que no has logrado por medio de ninguno de los diversos intentos 5 llevados a cabo en el pasado en el mundo. Esta es una preparación innovadora que mejora significativamente el valor de QOL del paciente en el mundo de los que sufren dolor, en particular dolor oncológico.

Actualmente, no está necesariamente claro por medio de qué mecanismo la morfina o una de sus sales se absorbe por vía transdérmica o su liberación es sostenida cuando se aplica la composición medicinal, la unidad de composición medicinal o la preparación para absorción transdérmica de la invención. Aunque la siguiente descripción es una simple conjetura por parte de los inventores de la presente solicitud por este motivo, básicamente, se considera que el mecanismo es el siguiente.

(1) En comparación con otras preparaciones para absorción transdérmica comunes, debido a la presencia

15 excesiva del vehículo de retención de principio activo (normalmente líquido o semi-sólido) que tiene fluidez, la piel se pone en estado altamente húmedo y, por tanto, se reduce la función de barrera de la piel.

(2): El principio activo en forma disuelta penetra en al vaso sanguíneo bajo la piel junto con el acelerador para absorción transdérmica y se absorbe.

(3): Cuando disminuye el principio activo en forma disuelta, el principio activo en forma cristalina se disuelve en el vehículo de retención de principio activo para compensar la disminución. De esta forma, se logra la liberación sostenida.

(4): Además, mediante el transporte de la composición medicinal sobre el soporte que tiene huecos para formar la unidad de almacenamiento de la composición medicinal, al flujo del vehículo de retención de principio activo se inhibe de forma moderada y se obtiene una aptitud de liberación sostenida más elevada.

25 (5) Además, mediante la colocación de la capa impermeable frente a fármaco sobre la superficie trasera de la unidad de almacenamiento de la composición medicinal, se obtiene una técnica de apósito oclusivo (ODT), y se mejora de forma adicional la absorción transdérmica.

Ejemplos

A continuación, la presente invención se describe con detalle mostrando los Ejemplos, aunque la invención no se encuentra limitada en modo alguno a estos Ejemplos.

Ejemplo 1

35 Se mezclaron 10,0 partes en masa de clorhidrato de morfina (fabricada por Sankyo Company, Limited, Japanese Pharmacopoeia, clorhidrato de morfina, contenido de agua: 14,4 %), 6,3 partes en masa de parafina líquida, 40,7 partes en masa de propilen glicol, 20,3 partes en masa de polietilen glicol 400, 2,7 partes en masa de crotamiton, 5,6 partes en masa de alcohol oleílico, 13,7 partes en masa de éter de polioxietilen (9) laurilo y 0,7 partes en masa de ácido láctico, y se agitó la mezcla resultante durante aproximadamente 1 minuto en un baño de ultrasonidos para dispersar uniformemente el clorhidrato de morfina, de manera que se obtuvo una composición medicinal para absorción transdérmica en forma de líquido de suspensión blanco.

Posteriormente, se tomaron aproximadamente 1,4 g de la composición medicinal obtenida de este modo para

45 absorción transdérmica con una pipeta de Pasteur y se añadieron gota a gota uniformemente sobre el área completa del disco de celulosa (fabricado por Advantec Toyo Kaisha, Ltd. lecho adsorbente para medio líquido, Modelo N.º: M085, diámetro: aproximadamente 47 mm, espesor: aproximadamente 1 mm), de modo que se produjo una unidad de almacenamiento de composición medicinal.

Además, sobre la superficie de la unidad de almacenamiento de composición medicinal sobre la cual se añadió gota a gota la composición medicinal para absorción transdérmica, se colocó un filtro de membrana (fabricado por Millipore Corporation, Modelo N.º: HAWP-04700, tamaño de poro: 0,45 m, diámetro: 47 mm, formado por un éster mixto de celulosa (acetato de celulosa + nitrocelulosa)) como capa de protección de fármaco. Además, sobre la superficie opuesta a la superficie en la cual se añadió gota a gota la composición medicinal para absorción

55 transdérmica, se colocó una cinta adhesiva en la cual se laminó un adhesivo acrílico sobre una película de cloruro de vinilo (fabricado por Kyowa Limited, Modelo N.º: AKH-HZL 60 m, espesor total: aproximadamente 100 m) y que se cortó en un círculo con un diámetro de aproximadamente 70 mm, como capa impermeable, y sobre su superficie trasera, además se cortó una película de poliuretano (fabricada por Kyowa Limited, Million Aid Dressing Tape, Modelo N.º: MA-E150-A, espesor: 30 m) en aproximadamente 15 m x 15 cm y se colocó en forma de capa adhesiva y capa de retención de adhesivo, de modo que se obtuvo una preparación para absorción transdérmica.

Se usó la preparación obtenida de este modo de manera que se proporcionó un conjunto que incluyó dos de sus láminas como dosis individual en el momento de la aplicación, y la cantidad de mezcla del principio activo por dosis individual en términos de base fue de 213 mg.

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Ejemplo 2

Se mezclaron 10,0 partes en masa de clorhidrato de morfina, 6,3 partes en masa de parafina líquida, 40,7 partes en masa de propilen glicol, 20,3 partes en masa de polietilen glicol 400, 2,7 partes en masa de crotamiton, 5,6 partes en

5 masa de alcohol oleílico, 13,7 partes en masa de éter de polioxietilen (9) laurilo y 0,7 partes en masa de ácido láctico, y se agitó la mezcla resultante durante aproximadamente 1 minuto en un baño de ultrasonidos para dispersar uniformemente el clorhidrato de morfina, de manera que se obtuvo una composición medicinal para absorción transdérmica en forma de líquido de suspensión blanco.

Posteriormente, se tomaron aproximadamente 1,4 g de la composición medicinal obtenida de este modo para absorción transdérmica con una pipeta de Pasteur y se añadieron gota a gota uniformemente sobre el área completa del disco de celulosa (fabricado por Advantec Toyo Kaisha, Ltd. lecho adsorbente para medio líquido, Modelo N.º: M085, diámetro: aproximadamente 47 mm, espesor: aproximadamente 1 mm), de modo que se produjo una unidad de almacenamiento de composición medicinal. Además, por medio del mismo procedimiento, se añadieron gota a gota

15 aproximadamente 1,3 g de la composición medicinal para absorción transdérmica sobre otro lecho absorbente para medio líquido del mismo tipo, de modo que se produjo la unidad B de almacenamiento de la composición medicinal. Posteriormente, se laminó la unidad B sobre la unidad A de forma que la superficie de la unidad B sobre la cual se añadió gota a gota la composición miraba hacia la unidad A sobre la cual no se añadió gota a gota la composición, de modo que se obtuvo la unidad de almacenamiento de la composición medicinal.

Además, sobre la superficie de la unidad de almacenamiento de la composición medicinal que comprendía la unidad A y la unidad B, sobre cuya superficie se añadió gota a gota la composición medicinal para absorción transdérmica, se colocó un filtro de membrana (fabricado por Millipore Corporation, Modelo N.º: HAWP-04700, tamaño de poro: 0,45 m, diámetro: 47 mm, formado por un éster mixto de celulosa (acetato de celulosa + nitrocelulosa)) como capa

25 de protección de fármaco. Además, sobre la superficie opuesta a la superficie en la cual se añadió gota a gota la composición medicinal para absorción transdérmica, se colocó una cinta adhesiva en la cual se laminó un adhesivo acrílico sobre una película de cloruro de vinilo (fabricado por Kyowa Limited, Modelo N.º: AKH-HZL 60 m, espesor de película: 60 m, espesor total; aproximadamente 100 m) y que se cortó en un círculo con un diámetro de aproximadamente 70 mm, como capa impermeable, y sobre su superficie trasera, además se colocó una película de poliuretano adicional (fabricada por Kyowa Limited, Million Aid Dressing Tape, Modelo N.º: MA-E150-A, espesor: 30 m) que se cortó en aproximadamente 15 m x 15 cm en forma de capa adhesiva y capa de retención de adhesivo, de modo que se obtuvo una preparación para absorción transdérmica.

Se usó la preparación obtenida de este modo de manera que se proporcionó un conjunto que incluyó dos de sus

35 láminas como dosis individual en el momento de la aplicación, y la cantidad de mezcla del principio activo por dosis individual en términos de base fue de 410 mg.

Ejemplo 3

Se mezclaron 20,0 partes en masa de clorhidrato de morfina, 23,4 partes en masa de propilen glicol, 13,3 partes en masa de polietilen glicol 400, 23,3 partes en masa de alcohol oleílico y 20,0 partes en masa de éter de polioxietilen

(9) laurilo, y se agitó la mezcla resultante durante aproximadamente 1 minuto en un baño de ultrasonidos para dispersar uniformemente el clorhidrato de morfina, de manera que se obtuvo una composición medicinal para absorción transdérmica en forma de líquido de suspensión blanco.

45 Posteriormente, se tomaron aproximadamente 1,4 g de la composición medicinal obtenida de este modo para absorción transdérmica con una pipeta de Pasteur y se añadieron gota a gota uniformemente sobre el área completa de una espuma de esponja de polietileno de célula abierta (fabricada por Inoac Corporation, nombre comercial: MAPS, Modelo N.º: ST-15, tamaño celular: aproximadamente 55 m, relación de huecos: aproximadamente un 85 %, espesor: aproximadamente 1 mm) que se perforó en un círculo con un diámetro de aproximadamente 47 mm, de modo que se produjo una unidad de almacenamiento de composición medicinal.

Además, sobre la superficie de la unidad de almacenamiento de la composición medicinal sobre la cual se añadió gota a gota la composición medicinal para absorción transdérmica, se colocó una cinta adhesiva en la cual se laminó

55 un adhesivo acrílico sobre una película de cloruro de vinilo (fabricado por Kyowa Limited, Modelo N.º: AKH-HZL 60 m, espesor de película: 60 m, espesor total; aproximadamente 100 m) y que se cortó en un círculo con un diámetro de aproximadamente 70 mm, como capa impermeable, y sobre su superficie trasera, además se colocó una película de poliuretano adicional (fabricada por Kyowa Limited, Million Aid Dressing Tape, Modelo N.º: MA-E150-A, espesor: 30 m) que se cortó en aproximadamente 15 m x 15 cm en forma de capa adhesiva y capa de retención de adhesivo, de modo que se obtuvo una preparación para absorción transdérmica.

Se usó la preparación obtenida de este modo de manera que se proporcionó una de sus láminas como dosis individual en el momento de la aplicación, y la cantidad de mezcla del principio activo por dosis individual en términos de base fue de 213 mg.

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Ejemplo 4

5 (9) laurilo, y se agitó la mezcla resultante durante aproximadamente 1 minuto en un baño de ultrasonidos para dispersar uniformemente el clorhidrato de morfina, de manera que se obtuvo una composición medicinal para absorción transdérmica en forma de líquido de suspensión blanco.

Posteriormente, se tomaron aproximadamente 1,4 g de la composición medicinal obtenida de este modo para absorción transdérmica con una pipeta de Pasteur y se añadieron gota a gota uniformemente sobre el área completa de una espuma de esponja de polietileno de célula abierta (fabricada por Inoac Corporation, nombre comercial: MAPS, Modelo N.º: ST-15, tamaño celular: aproximadamente 55 m, relación de huecos: aproximadamente un 85 %, espesor: aproximadamente 1 mm) que se perforó en un círculo con un diámetro de aproximadamente 47 mm, de modo que se produjo una unidad de almacenamiento de composición medicinal.

15 Además, sobre la superficie de la unidad de almacenamiento de la composición medicinal sobre la cual se añadió gota a gota la composición medicinal para absorción transdérmica, se colocó una cinta adhesiva en la cual se laminó un adhesivo acrílico sobre una película de cloruro de vinilo (fabricado por Kyowa Limited, Modelo N.º: AKH-HZL 60 m, espesor de película: 60 m, espesor total; aproximadamente 100 m) y que se cortó en un círculo con un diámetro de aproximadamente 70 mm, como capa impermeable, y sobre su superficie trasera, además se colocó una película de poliuretano adicional (fabricada por Kyowa Limited, Million Aid Dressing Tape, Modelo N.º: MA-E150-A, espesor: 30 m) que se cortó en aproximadamente 15 m x 15 cm en forma de capa adhesiva y capa de retención de adhesivo.

25 Además, sobre la superficie opuesta a la superficie sobre la cual se añadió gota a gota la composición medicinal para absorción transdérmica, se colocó una película de polipropileno (diámetro: aproximadamente 70 mm, espesor: aproximadamente 60 m, tamaño de poro: aproximadamente 500 m, relación de apertura: aproximadamente 9 %), de modo que se obtuvo una preparación para absorción transdérmica.

Se usó la preparación obtenida de este modo de manera que se proporcionó una de sus láminas como dosis individual en el momento de la aplicación, y la cantidad de mezcla de morfina por dosis individual en términos de base fue de 213 mg.

Ejemplo 5

35 Se mezclaron 10,0 partes en masa de clorhidrato de morfina, 40,0 partes en masa de 1,3-butilen glicol, 25,0 partes en masa de polietilen glicol 400, 10,0 partes en masa de alcohol oleílico y 15,0 partes en masa de éter de polioxietilen (9) laurilo, y se agitó la mezcla resultante durante aproximadamente 1 minuto en un baño de ultrasonidos para dispersar uniformemente el clorhidrato de morfina, de manera que se obtuvo una composición medicinal para absorción transdérmica en forma de líquido de suspensión blanco.

Posteriormente, se trató la composición medicinal obtenida de este modo para absorción transdérmica de la misma forma que en el Ejemplo 1, de manera que se produjo de este modo una unidad de almacenamiento de la composición medicinal.

45 Además, sobre la superficie de la unidad de almacenamiento de la composición medicinal sobre la cual se añadió gota a gota la composición medicinal para absorción transdérmica, se colocó un filtro de membrana (fabricado por Millipore Corporation, Modelo N.º: HAWP-04700, tamaño de poro: 0,45 m, diámetro: 47 mm, formado por un éster mixto de celulosa (acetato de celulosa + nitrocelulosa)) en forma de capa de protección de fármaco. Además, sobre la superficie opuesta a la superficie sobre la cual se añadió gota a gota la composición medicinal para absorción transdérmica, se colocó una película de poliuretano (fabricada por Kyowa Limited, Million Aid Dressing Tape, Modelo N.º: MA-E150-A, espesor: 30 m) que se cortó en aproximadamente 15 cm x 15 cm, como capa adhesiva y capa de retención de adhesivo, de modo que se obtuvo una preparación para absorción transdérmica.

55 Se usó la preparación obtenida de este modo de manera que se proporcionó un conjunto que incluyó dos de sus láminas como dosis individual en el momento de la aplicación, y la cantidad de mezcla de morfina por dosis individual en términos de base fue de 213 mg.

Ejemplo 6

Se mezclaron 10,0 partes en masa de clorhidrato de morfina, 66,8 partes en masa de aceite de silicona (1000 cSt), 2,5 partes en masa de crotamiton, 6,0 partes en masa de alcohol oleílico, 14,0 partes en masa de éter de polioxietilen (9) laurilo y 0,7 partes en masa de ácido láctico, y se agitó la mezcla resultante durante aproximadamente 1 minuto en un baño de ultrasonidos para dispersar uniformemente el clorhidrato de morfina, de

65 manera que se obtuvo una composición medicinal para absorción transdérmica en forma de líquido de suspensión

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Se usó la preparación obtenida de este modo de forma que se proporcionó un conjunto que incluyó dos de sus láminas como dosis individual en el momento de aplicación, y la cantidad de mezcla de morfina por dosis individual en términos de base fue de 213 mg.

5 Ejemplo 10

Se mezclaron 10,0 partes en masa de clorhidrato de morfina, 5,0 partes en masa de parafina líquida, 40,0 partes en masa de propilen glicol, 20,0 partes en masa de polietilen glicol 400 y 25,0 partes en masa de ácido oleico, y se agitó la mezcla resultante durante aproximadamente 1 minuto en un baño de ultrasonidos para dispersar uniformemente el clorhidrato de morfina, de manera que se obtuvo una composición medicinal para absorción transdérmica en forma de líquido de suspensión blanco.

Posteriormente, se trató la composición medicinal obtenida de este modo para absorción transdérmica de la misma forma que en el Ejemplo 1, de manera que se produjo de este modo una unidad de almacenamiento de la

15 composición medicinal.

Además, se trató la unidad de almacenamiento de la composición medicinal obtenida de este modo de la misma manera que en el Ejemplo 1, de modo que se obtuvo una preparación para absorción transdérmica.

Ejemplo 11

25 Se mezclaron 10,0 partes en masa de clorhidrato de morfina, 10,0 partes en masa de alcohol oleílico, 15,0 partes en masa de éter de polioxietilen laurilo (9), 11,0 partes en masa de ceramida y 11,0 partes en masa de colesterol y 43,0 partes en masa de palmitato de isopropilo por medio de calentamiento a aproximadamente 50 ºC, y se agitó la mezcla resultante durante aproximadamente 1 minuto en un baño de ultrasonidos para dispersar uniformemente el clorhidrato de morfina, de manera que se obtuvo una composición medicinal para absorción transdérmica en forma de líquido de suspensión amarillo claro-blanco.

35 composición medicinal.

Ejemplo 12

45 Se mezclaron 10,0 partes en masa de clorhidrato de morfina, 41,5 partes en masa de polietilen glicol 400, 10,0 partes en masa de alcohol oleílico, 15,0 partes en masa de éter de polioxietilen laurilo (9), 5,0 partes en masa de ceramida, 5,0 partes en masa de colesterol, 10,2 partes en masa de palmitato de isopropilo y 3,3 partes en masa de ácido palmítico por medio de calentamiento a aproximadamente 50 ºC, y se agitó la mezcla resultante durante aproximadamente 1 minuto en un baño de ultrasonidos para dispersar uniformemente el clorhidrato de morfina, de manera que se obtuvo una composición medicinal para absorción transdérmica en forma de líquido de suspensión amarillo claro-blanco.

Posteriormente, se trató la composición medicinal obtenida de este modo para absorción transdérmica de la misma

55 forma que en el Ejemplo 1, de manera que se produjo de este modo una unidad de almacenamiento de la composición medicinal.

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Ejemplo 13

Se mezclaron 9,7 partes en masa de clorhidrato de morfina, 40,2 partes en masa de polietilen glicol 400, 3,2 partes en masa de polivinilpirrolidona, 9,7 partes en masa de alcohol oleílico, 14,5 partes en masa de éter de polioxietilen

5 laurilo (9), 4,8 partes en masa de ceramida, 4,8 partes en masa de colesterol, 9,9 partes en masa de palmitato de isopropilo y 3,2 partes en masa de ácido palmítico por medio de calentamiento a aproximadamente 50 ºC, y se agitó la mezcla resultante durante aproximadamente 1 minuto en un baño de ultrasonidos para dispersar uniformemente el clorhidrato de morfina, de manera que se obtuvo una composición medicinal para absorción transdérmica en forma de líquido de suspensión amarillo claro-blanco.

15 Además, se trató la unidad de almacenamiento de la composición medicinal obtenida de este modo de la misma manera que en el Ejemplo 1, de modo que se obtuvo una preparación para absorción transdérmica.

Se usó la preparación obtenida de este modo de forma que se proporcionó un conjunto que incluyó dos de sus láminas como dosis individual en el momento de aplicación, y la cantidad de mezcla de morfina por dosis individual en términos de base fue de 207 mg.

Ejemplo Comparativo 1

Se mezclaron 10,0 partes en masa de clorhidrato de morfina, 26,5 partes en masa de goma de éster, 17,5 partes en

25 masa de poli(acetato de vinilo), 2,0 partes en masa de parafina líquida, 20,0 partes en masa de propilen glicol, 10,0 partes en masa de éter de polioxietilen laurilo (9), 2,0 partes en masa de monooleato de sorbitán y 5,0 partes en masa de caolín por medio de calentamiento a aproximadamente 50 ºC, de manera que se obtuvo una composición medicinal de tipo lodo para absorción transdérmica.

Posteriormente, se trató la composición obtenida de este modo a una película donde se laminó una película de poli(tereftalato de etileno) sobre una prenda no tejida, y además, se colocó una película desprendible de papel revestido de silicona sobre la superficie a la cual se aplicó la composición. Después, se perforó el artículo resultante para dar lugar a un cuadrado con una longitud de lado de 5,5 cm, de modo que se obtuvo una preparación para absorción transdérmica.

35 La preparación obtenida de este modo se obtuvo de forma que se proporcionaron dos de sus láminas como dosis individual en el momento de aplicación. La cantidad de mezcla de morfina por dosis individual en términos de base fue de 155 mg.

Ejemplo Comparativo 2

Se mezclaron 10,0 partes en masa de clorhidrato de morfina, 24,0 partes en masa de goma de éster, 15,0 partes en masa de poli(acetato de vinilo), 2,0 partes en masa de parafina líquida, 20,0 partes en masa de propilen glicol, 10,0 partes en masa de éter de polietilen glicol 400, 2,0 partes en masa de crotamiton, 5,0 partes en masa de éter

45 laurílico de polioxietileno (9), 2,0 partes en masa de monooleato de sorbitán y 10,0 partes en masa de estearato de magnesio por medio de calentamiento a aproximadamente 50 ºC, de manera que se obtuvo una composición medicinal de tipo lodo para absorción transdérmica.

Posteriormente, se aplicó la composición obtenida de este modo a una película donde se laminó una película de poli(tereftalato de etileno) sobre una prenda no tejida, y además, se colocó una película desprendible de papel revestido de silicona sobre la superficie a la cual se aplicó la composición. Después, se perforó el artículo resultante para dar lugar a un cuadrado con una longitud de lado de 5,5 cm, de modo que se obtuvo una preparación para absorción transdérmica.

55 La preparación obtenida de este modo se usó de forma que se proporcionaron dos de sus láminas como dosis individual en el momento de aplicación. La cantidad de mezcla de morfina por dosis individual en términos de base fue de 74 mg.

Ejemplo Comparativo 3

Se mezclaron 19 partes en masa de clorhidrato de morfina, 49,4 partes en masa de copolímero de bloques de estireno-isopreno-estireno, 24,8 partes en masa de una goma de éster, 5,0 partes en masa de éter de polioxietilen

(9) laurilo y 1,0 partes en masa de ácido láctico por medio de calentamiento a aproximadamente 160 ºC, de manera

que se obtuvo una composición medicinal semi-sólida para absorción transdérmica. 65

Posteriormente, se aplicó la composición obtenida de este modo a una película de poli(tereftalato de etileno) y además se colocó una película desprendible de poli(tereftalato de etileno) revestida con silicona sobre la superficie en la cual se aplicó la composición. Después, se perforó el artículo resultante en un cuadrado con una longitud de lado de 2,8 cm, de manera que se obtuvo una preparación para absorción transdérmica.

5 La preparación obtenida de este modo se usó de forma que se proporcionaron diez de sus láminas como dosis individual en el momento de aplicación. La cantidad de mezcla de morfina por dosis individual en términos de base fue de 289 mg.

10 Ejemplo Comparativo 4

Se mezclaron 10,0 partes en masa de clorhidrato de morfina, 25,7 partes en masa de una goma de éster, 31,2 partes en masa de poli(acetato de vinilo), 2,3 partes en masa de parafina líquida, 15,0 partes en masa de propilen glicol, 7,5 partes en masa de polietilen glicol 400, 1,0 parte en masa de crotamitón, 2,0 partes en masa de alcohol

15 oleílico, 5,0 partes en masa de éter de polioxietilen (9) laurilo y 0,3 partes en masa de ácido láctico por medio de calentamiento a aproximadamente 50 ºC, de manera que se obtuvo una composición medicinal de tipo lodo para absorción transdérmica.

Posteriormente, se aplicó la composición obtenida de este modo a una película de poli(tereftalato de etileno) y

20 además se colocó una película desprendible de poli(tereftalato de etileno) revestida con silicona sobre la superficie en la cual se aplicó la composición. Después, se perforó el artículo resultante en un cuadrado con una longitud de lado de 5,5 cm, de manera que se obtuvo una preparación para absorción transdérmica.

La preparación obtenida de este modo se usó de forma que se proporcionaron diez de sus láminas como dosis

25 individual en el momento de aplicación. La cantidad de mezcla de morfina por dosis individual en términos de base fue de 166 mg.

Ejemplo Comparativo 5

30 Se mezclaron 10,0 partes en masa de clorhidrato de morfina, 25,7 partes en masa de una goma de éster, 31,2 partes en masa de poli(acetato de vinilo), 2,3 partes en masa de parafina líquida, 15,0 partes en masa de propilen glicol, 7,5 partes en masa de polietilen glicol 400, 1,0 parte en masa de crotamitón, 2,0 partes en masa de alcohol oleílico, 5,0 partes en masa de éter de polioxietilen (9) laurilo y 0,3 partes en masa de ácido láctico por medio de calentamiento a aproximadamente 50 ºC, de manera que se obtuvo una composición medicinal de tipo lodo para

35 absorción transdérmica.

Posteriormente, se aplicó la composición obtenida de este modo a una película de poli(tereftalato de etileno) sobre una prenda no tejida, y además, se colocó una película desprendible de papel revestido con silicona sobre la superficie en la cual se aplicó la composición. Después, se perforó el artículo resultante en un cuadrado con una

40 longitud de lado de 5,5 cm, de manera que se obtuvo una preparación para absorción transdérmica.

La preparación obtenida de este modo se usó de forma que se proporcionaron dos de sus láminas como dosis individual en el momento de aplicación. La cantidad de mezcla de morfina por dosis individual en términos de base fue de 126 mg.

45

Ejemplo Comparativo 6

Se mezclaron 10,0 partes en masa de clorhidrato de morfina, 8,4 partes en masa de parafina líquida, 54,4 partes en masa de propilen glicol, 27,2 partes en masa de polietilen glicol 400 y la mezcla resultante se agitó durante

50 aproximadamente 1 minuto en un baño de ultrasonidos para dispersar de manera uniforme el clorhidrato de morfina, obteniéndose de este modo una composición medicinal para absorción transdérmica en forma de líquido en suspensión blanco.

Posteriormente, se trató la composición medicinal para absorción transdérmica obtenida de este modo de la misma 55 manera que en el Ejemplo 1, de modo que se produjo una unidad de almacenamiento de la composición medicinal

Además, se trató la unidad de almacenamiento de la composición medicinal obtenida de este modo de la misma manera que en el Ejemplo 1, obteniéndose una preparación para absorción transdérmica.

60 La preparación obtenida de este modo se usó de forma que se proporcionó un conjunto que incluyó dos de sus láminas en forma de dosis individual en el momento de la aplicación. La cantidad de mezcla de morfina por dosis individual en términos de base fue de 213 mg.

Ejemplo Comparativo 7

Se mezclaron 10,0 partes en masa de clorhidrato de morfina, 66,8 partes en masa de glicerina, 2,5 partes en masa de crotamitón, 6,0 partes en masa de alcohol oleílico, 14,0 partes en masa de éter de polioxietilen (9) laurilo y 0,7 5 partes en masa de ácido láctico, obteniéndose de este modo una composición medicinal incolora para absorción transdérmica.

Posteriormente, se trató la composición medicinal obtenida de este modo para absorción transdérmica de la misma manera que en el Ejemplo 1, de modo que se produjo una unidad de almacenamiento de la composición medicinal

La preparación obtenida de este modo se usó de forma que se proporcionó un conjunto que incluyó dos de sus

15 láminas en forma de dosis individual en el momento de la aplicación. La cantidad de mezcla de morfina por dosis individual en términos de base fue de 213 mg.

Ejemplo Comparativo 8

Se mezclaron 10,0 partes en masa de clorhidrato de morfina, 2,8 partes en masa de parafina líquida, 18,0 partes en masa de propilen glicol, 9,0 partes en masa de polietilen glicol 400, 1,3 partes en masa de crotamitón, 2,5 partes en masa de alcohol oleílico, 6,2 partes de éter de polioxietilen (9) laurilo, 0,3 partes en masa de ácido láctico y 50,0 partes en masa de agua, y se agitó la mezcla resultante durante aproximadamente 1 minuto en un baño de ultrasonidos para dispersar uniformemente el clorhidrato de morfina, obteniéndose de este modo una composición

25 medicinal para absorción transdérmica en forma de líquido en suspensión blanco.

La preparación obtenida de este modo se usó de forma que se proporcionó un conjunto que incluyó dos de sus láminas en forma de dosis individual en el momento de la aplicación. La cantidad de mezcla de morfina por dosis

35 individual en términos de base fue de 213 mg.

Ejemplo Comparativo 9

Se mezclaron 20,0 partes en masa de clorhidrato de morfina, 5,6 partes en masa de parafina líquida, 36,2 partes en masa de propilen glicol, 18,0 partes en masa de polietilen glicol 400, 5,0 partes en masa de crotamitón, 5,0 partes en masa de alcohol oleílico, 12,1 partes de éter de polioxietilen (9) laurilo y 0,6 partes en masa de ácido láctico, y se agitó la mezcla resultante durante aproximadamente 1 minuto en un baño de ultrasonidos para dispersar uniformemente el clorhidrato de morfina, obteniéndose de este modo una composición medicinal para absorción transdérmica en forma de líquido en suspensión blanco.

45 Posteriormente, se tomaron 2,8 g de la composición medicinal obtenida de este modo para absorción transdérmica con una pipeta de Pasteur y se colocaron en una bolsa cuadrada de 6 cm x 6 cm formada por una película de copolímero de acetato de etilen vinilo (espesor: 40 m, contenido de acetato de vinilo: aproximadamente 10 %). Se termo-selló la bolsa de forma que se dejó cantidad de aire muy pequeña en el interior de la misma, de modo que se obtuvo una preparación de depósito.

Además, se usó la preparación obtenida de forma que se proporcionó una de sus láminas como dosis individual en el momento de la aplicación. La cantidad de mezcla de morfina por dosis individual en términos de base fue de 426 mg.

55

Ejemplo Comparativo 10

Se mezclaron 11,9 partes en masa de clorhidrato de morfina, 3,3 partes en masa de parafina líquida, 21,6 partes en masa de propilen glicol, 10,7 partes en masa de polietilen glicol 400, 1,5 partes en masa de crotamitón, 3,0 partes en masa de alcohol oleílico, 7,2 partes de éter de polioxietilen (9) laurilo, 0,4 partes en masa de ácido láctico y 40,4 partes en masa de etanol, y se agitó la mezcla resultante durante aproximadamente 1 minuto en un baño de ultrasonidos para dispersar uniformemente el clorhidrato de morfina, obteniéndose de este modo una composición medicinal para absorción transdérmica en forma de líquido en suspensión blanco.

65 Posteriormente, se tomaron 4,7 g de la composición medicinal obtenida de este modo para absorción transdérmica con una pipeta de Pasteur y se colocaron en una bolsa cuadrada de 6 cm x 6 cm formada por una película de

copolímero de acetato de etilen vinilo (espesor: 40 m, contenido de acetato de vinilo: aproximadamente 10 %). Se termo-selló la bolsa de forma que se dejó cantidad de aire muy pequeña en el interior de la misma.

Además, sobre la superficie de la bolsa, se laminó una cinta adhesiva con un adhesivo acrílico sobre una película de

5 cloruro de vinilo (fabricado por Kyowa Limited, Modelo N.º: AKH-HZL 60 m, espesor de película: 60 m, espesor total: aproximadamente 100 m) y que se cortó en aproximadamente 10 cm x 10 cm, como capa impermeable, de manera que se obtuvo una preparación de depósito.

Se usó la preparación obtenida de este modo de forma que se proporcionó una de sus láminas en forma de dosis individual en el momento de aplicación. La cantidad de mezcla de morfina por dosis individual en términos de base fue de 426 mg.

Ejemplo de referencia 1

15 Se mezclaron 10,0 partes en masa de clorhidrato de morfina, 5,9 partes en masa de parafina líquida, 38,5 partes en masa de propilen glicol, 19,2 partes en masa de polietilen glicol 400, 25 partes en masa de crotamitón, 5,3 partes en masa de alcohol oleílico, 13,0 partes de éter de polioxietilen (9) laurilo, 0,6 partes en masa de ácido láctico y 5,0 partes en masa de agua, y se agitó la mezcla resultante durante aproximadamente 1 minuto en un baño de ultrasonidos para dispersar uniformemente el clorhidrato de morfina, obteniéndose de este modo una composición medicinal para absorción transdérmica en forma de líquido en suspensión blanco.

Posteriormente, se produjo una unidad de almacenamiento de composición medicinal de la misma forma que en el Ejemplo 1, y se sometió la unidad resultante a ensayo en forma de preparación para absorción transdérmica como tal.

25 Se usó la preparación obtenida de este modo de forma que se proporcionó un conjunto que incluyó dos de sus láminas en forma de dosis individual en el momento de aplicación. La cantidad de mezcla de morfina por dosis individual en términos de base fue de 213 mg.

Ejemplo de referencia 2

Se mezclaron 10,0 partes en masa de clorhidrato de morfina, 5,6 partes en masa de parafina líquida, 36,0 partes en masa de propilen glicol, 18,1 partes en masa de polietilen glicol 400, 2,5 partes en masa de crotamitón, 5,0 partes en masa de alcohol oleílico, 12,2 partes de éter de polioxietilen (9) laurilo, 0,6 partes en masa de ácido láctico y 10,0

35 partes en masa de agua, y se agitó la mezcla resultante durante aproximadamente 1 minuto en un baño de ultrasonidos para dispersar uniformemente el clorhidrato de morfina, obteniéndose de este modo una composición medicinal para absorción transdérmica en forma de líquido en suspensión blanco.

Posteriormente, se trató la composición medicinal para absorción transdérmica obtenida de este modo de la misma forma que en el Ejemplo 1, y se produjo de este modo una unidad de almacenamiento de composición medicinal.

Además, se trató la unidad de almacenamiento de la composición medicinal obtenida de este modo de la misma forma que en el Ejemplo 1, de modo que se obtuvo una preparación para absorción transdérmica.

45 Se usó la preparación obtenida de este modo de forma que se proporcionó un conjunto que incluyó dos de sus láminas en forma de dosis individual en el momento de aplicación, y la cantidad de mezcla de morfina por dosis individual en términos de base fue de 213 mg.

Ejemplo de referencia 3

Se mezclaron 10,0 partes en masa de clorhidrato de morfina, 4,9 partes en masa de parafina líquida, 31,7 partes en masa de propilen glicol, 15,8 partes en masa de polietilen glicol 400, 2,2 partes en masa de crotamitón, 4,3 partes en masa de alcohol oleílico, 10,6 partes de éter de polioxietilen (9) laurilo, 0,5 partes en masa de ácido láctico y 20,0 partes en masa de agua, y se agitó la mezcla resultante durante aproximadamente 1 minuto en un baño de

55 ultrasonidos para dispersar uniformemente el clorhidrato de morfina, obteniéndose de este modo una composición medicinal para absorción transdérmica en forma de líquido en suspensión blanco.

Se usó la preparación obtenida de este modo de forma que se proporcionó un conjunto que incluyó dos de sus

65 láminas en forma de dosis individual en el momento de aplicación, y la cantidad de mezcla de morfina por dosis individual en términos de base fue de 213 mg.

imagen9

Además, se trató la unidad de almacenamiento de la composición medicinal obtenida de este modo de la misma 5 forma que en el Ejemplo 1, de modo que se obtuvo una preparación para absorción transdérmica.

Se usó la preparación obtenida de este modo de forma que se usó un conjunto que incluyó dos de sus láminas en forma de dosis individual en el momento de aplicación, y la cantidad de mezcla de morfina por dosis individual en términos de base fue de 213 mg.

Ejemplo de ensayo 1

Ensayo de disponibilidad de principio activo

15 Por medio del uso de animales experimentales, se midió la concentración en plasma del principio activo tras la preparación aplicada, con el tiempo para las preparaciones obtenidas en los Ejemplos, Ejemplos de Referencia y Ejemplos Comparativos anteriormente mencionados según el procedimiento siguiente. Además, se midió la cantidad de principio activo restante en cada una de las preparaciones una vez usadas en este ensayo, y se determinó la cantidad residual de principio activo. Los resultados de las preparaciones de los Ejemplos, Ejemplos Comparativos y Ejemplos de Referencia para estos ensayos se muestran en la Tabla 1, Tabla 2 y Tabla 3, respectivamente.

(Tratamiento de los animales experimentales)

Se usaron conejos blancos macho japoneses (peso corporal: aproximadamente 2,0 kg) en el experimento tras

25 condiciones de no ayuno. El número de animales en cada grupo fue de 1 a 3. Se proporcionó básicamente pienso a los conejos y agua a demanda durante todo el período del experimento. Un día cuando se fue a aplicar la preparación para absorción transdérmica, se afeitó la espalda de cada ratón con una maquinilla eléctrica. En este momento, se prestó atención a no lesionar la piel con la maquinilla eléctrica, y se afeitó el pelo hasta una longitud de aproximadamente 0,1 a 0,5 mm.

Posteriormente, se aplicó un número necesario de láminas de la preparación para absorción transdérmica para lograr un área para absorción transdérmica eficaz en cada tabla, sobre la espalda de cada conejo. Posteriormente, se envolvió el torso del conejo con una vendaje adhesivo no tejido (cinta de poro Mesh, Nichiban Co., Ltd., Modelo Nº: 50F, 5,0 cm (anchura) x aproximadamente 50 cm (longitud)) con una anchura de aproximadamente 15 cm una

35 vez o dos veces para cubrir y fijar la preparación. Se ajustó el tiempo de aplicación durante 24 horas, 48 horas y 72 horas para cada muestra de ensayo. Una vez aplicada la preparación, se recogió sangre con el tiempo a través de cada vena de la oreja.

(Recogida y tratamiento de sangre)

Se recogieron aproximadamente 4 ml de sangre de cada conejo a través de la oreja inmediatamente antes de la aplicación de la preparación para absorción transdérmica (0 horas) y 24, 48 y 72 horas tras la aplicación de la preparación (no obstante, hasta el tiempo máximo de aplicación de la preparación para absorción transdérmica). Después, se puso la sangre en un tubo al cual se había añadió previamente heparina (40 U/40 l (disolución salina

45 fisiológica)), que posteriormente se transfirió a un tubo de recogida de sangre y se enfrió en hielo. Después, el tubo se centrifugó a 3000 rpm durante 20 minutos para obtener plasma, que se sometió a crioconservación a -20 ºC, según fue necesario hasta medir la concentración del principio activo.

(Medición de la concentración de principio activo en plasma)

A 2 ml del plasma, se añadieron 2 ml de un tampón de borato de sodio 0,1 M (pH 9,5) y se mezcló con un mezclador. Después, se añadieron 10 ml de acetato de etilo/acetona (3:1 (v/v)) al mismo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente en un agitador durante 10 minutos. Posteriormente, se centrifugó la mezcla a 3000 rpm durante 10 minutos a 20 ºC y se recogió la capa orgánica de sobrenadante resultante. Además, al residuo, se

55 añadieron 10 ml de acetato de etilo/acetona (3:1 (v/v)) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente en un agitador durante 10 minutos. Posteriormente, se centrifugó la mezcla a 3000 rpm durante 10 minutos a 20 ºC y se recogió el sobrenadante resultante y se combinó con el sobrenadante previamente recogido. El sobrenadante recogido de este modo se concentró con un evaporador y se disolvió el residuo en 0,4 ml de agua destilada. Se centrifugó la solución obtenida a 14.800 rpm durante 10 minutos a 4 ºC y se sometió el sobrenadante resultante a cromatografía de líquidos de alto rendimiento para medir la concentración de principio activo en el plasma.

Las condiciones de medición para la cromatografía de líquidos de alto rendimiento fueron las siguientes.

Detector: dispositivo de absorción ultravioleta (longitud de onda de medición: 215 nm)

65 Columna: una columna obtenida por medio de relleno de gel de sílice octadecilsililada para cromatografía de líquidos químicamente modificada con silicio fluorado con una tamaño de partícula de 5 m en un tubo de acero

imagen10

[Tabla 2]

Preparación: Cantidad de principio activo por dosis individual (mg) Área eficaz para absorción transdérmica (cm2) Concentración en plasma tras aplicación (ng/ml) Relación residual de principio activo (%) Cantidad disponible de principio activo (mg)

24 h: 48 h 72 h

Ejemplo Comparativo 1: 155 60,5 12 11 N/A N/A N/A

Ejemplo Comparativo 2: 74 60,5 17 2 N/A (37) N/A

Ejemplo Comparativo 3: 289 78,4 0 N/A N/A (79) N/A

Ejemplo Comparativo 4: 166 60,5 97 30 16 37 -

Ejemplo Comparativo 5: 126 60,5 42 7 5 65 44,1

Ejemplo Comparativo 6: 213 34,7 0 N/A N/A (100) N/A

Ejemplo Comparativo 7: 213 34,7 14 10 19 60 68,2

Ejemplo Comparativo 8: 213 34,7 11 55 31 48 127,8

Ejemplo Comparativo 9: 426 36,0 3 N/A N/A (97) N/A

Ejemplo Comparativo 10: 426 36,0 0 N/A N/A (107) N/A

Nota 1) La cantidad de principio activo se muestra en términos de base de morfina. Nota 2) N/A indica que los datos no se han medido. Nota 3) El valor numérico entre paréntesis significa una relación residual basada en el valor de medición de la concentración de principio activo en el plasma final. Nota 4) La relación residual del principio activo del Ejemplo Comparativo 4 no se ha corregido para el valor de control.

[Tabla 3]

Preparación: Cantidad de principio activo por dosis individual (mg) Área eficaz para absorción transdérmica (cm2) Concentración en plasma tras aplicación de 24 horas (ng/ml) Relación residual de principio activo tras aplicación de 24 h (%)

Ejemplo de Referencia 1: 213 34,7 150 59

Ejemplo de Referencia 2: 213 34,7 138 59

Ejemplo de Referencia 3: 213 34,7 112 57

Ejemplo de Referencia 4: 213 34,7 35 50

Ejemplo de Referencia 5: 213 34,7 287 53

Ejemplo de Referencia 6: 213 34,7 338 26

Ejemplo de Referencia 7: 213 34,7 243 38

Nota ) La cantidad de principio activo se muestra en términos de base de morfina

A partir de los resultados, en el caso de la preparación donde la base tiene aptitud de conservación de forma, es decir, el vehículo de retención de principio activo no tiene fluidez como en el Ejemplo Comparativo 1 a 5, la concentración de principio activo en plasma no fue suficiente.

5 Además, en el caso de la preparación donde se omitieron todos los aceleradores para absorción transdérmica como en el Ejemplo Comparativo 6, la absorción transdérmica del principio activo no apreció al menos a las 24 horas posteriores a la aplicación.

Además, en el caso de la preparación donde el principio activo se disolvió por completo como en el Ejemplo 10 Comparativo 7, la concentración de principio activo en plasma no fue suficiente.

Además, también en el caso de la preparación de reserva donde se encapsuló la composición medicinal en una película de acetato de etilen vinilo como en el Ejemplo Comparativo 9, la concentración de principio activo en plasma no fue suficiente.

15 Por otra parte, en el caso de la preparación que comprende el soporte que tiene huecos con el cual se transporta la composición para absorción transdérmica donde se mezcla el principio activo en una cantidad tal como la correspondiente a la solubilidad de saturación o más en el vehículo de retención de principio activo que tiene una fluidez a una temperatura de aproximadamente la temperatura de la superficie cutánea humana y al menos una

20 parte del principio activo se mantuvo en forma cristalina como en los Ejemplos 1 a 13, se obtuvo una concentración de principio activo en plasma suficiente. En particular, con las preparaciones de los Ejemplos 2, 4, 5, 6, 8 y 10 a 13, se obtuvo una concentración de principio activo en plasma elevada incluso tras 72 horas de aplicación.

Además, a partir de los resultados de las preparaciones que tienen un contenido de agua de un 5 a un 50 %

25 (Ejemplo Comparativo 8 y Ejemplos de Referencia 1 a 4), se apreció una tendencia a que la absorción transdérmica del principio activo disminuyera a medida que aumentó la cantidad de mezcla de agua (Figura 2).

Ejemplo de Ensayo 2

30 Ensayo para la determinación de la relación de principio activo disuelto

De acuerdo con le procedimiento, para las preparaciones en las cuales se confirmó visualmente que al menos una parte del principio activo estuvo presente en forma cristalina en la composición medicinal para absorción transdérmica, se determinó la relación de la morfina disuelta con respecto a la morfina total presente. Es decir, cada 35 una de las composiciones medicinales en las cuales se confirmó la presencia del principio activo en forma cristalina se mezcló uniformemente, y se pesó una de sus cantidades predeterminadas y se colocó en una unidad de filtro centrífuga (ULTRAFREE-MC, Amicon Co., Modelo N.º: UFC30HV00, unidad de filtro de 0,45 m) y después se sometió a filtración centrífuga a 12.000 G durante 5 minutos a 20 ºC. Posteriormente, se tomó una parte del filtrado y se diluyó con un buen disolvente para el principio activo (en el caso donde el principio activo es clorhidrato de

40 morfina, el disolvente bueno es agua purificada) y se sometió a cromatografía de líquidos de alto rendimiento para medir la cantidad de principio activo en el filtrado. Además, la relación del principio activo disuelto se calculó para este valor, la cantidad de vehículo de retención de principio activo y la cantidad de mezcla del principio activo. Los resultados se muestran en la Tabla 4. Por casualidad, las condiciones de medición para la cromatografía de líquidos de alto rendimiento son las mismas que en el Ejemplo de Ensayo 1.

45 (Resultados)

[Tabla 4]

Preparación N.º: Relación de principio activo disuelto a 20 ºC (%)

Ejemplo 1: 23,1

Ejemplo 2: 23,1

Ejemplo 3: 5,5

Ejemplo 4: 5,5

Ejemplo 5: N/A

Ejemplo 6: 0,1

Ejemplo 7: 30,4

Ejemplo 8: 20,0

Ejemplo 9: 24,3

Ejemplo 10: 23,9

Ejemplo 11: 0,0

Ejemplo 12: N/A

Ejemplo 13: N/A

Ejemplo Comparativo 6: 40,1

Ejemplo Comparativo 8: 43,5

A partir de estos resultados, se apreció una tendencia a que la formulación donde la relación del principio activo disuelto fue elevada mostrara una absorción transdérmica baja.

Ejemplo 14

5 Se mezclaron los componentes respectivos en la relación para cada una de las preparaciones A a C mostradas en la Tabla 5, y se agitó la mezcla resultante durante aproximadamente 1 minuto en un baño de ultrasonidos para dispersar uniformemente el clorhidrato de morfina, de modo que se obtuvieron composiciones medicinales para absorción transdérmica en forma de líquido en suspensión blanco.

Posteriormente, se tomaron aproximadamente 0,3 g de cada una de las composiciones medicinales obtenidas para absorción transdérmica con una pipeta de Pasteur y se añadieron gota a gota uniformemente sobre el área completa de una espuma de esponja de polietileno de célula abierta (fabricada por Inoac Corporation, nombre comercial: MAPS, Modelo Nº.: ST-15, tamaño de célula: aproximadamente 55 m, relación de huecos: aproximadamente 85 %,

15 espesor: aproximadamente 1 mm) que se había fijado por medio de fusión sobre una película depositada de aluminio (fabricada por Mitsubishi Plastics, Inc., PE (12 m) /PET (15 m)/ A1 (9 m)/ PE (30 m)) por medio de sellado térmico de manera que obtuvo un cuadrado con una longitud de lado de aproximadamente 22 mm, de manera que se produjo una unidad de almacenamiento de composición medicinal integrada con una capa impermeable.

Además, sobre la superficie del lado de la capa impermeable de la unidad de almacenamiento de composición medicinal obtenida de este modo, integrada con una capa impermeable, se colocó una película de poliuretano (fabricada por Kyowa Limited, Million Aid Dressing Tape, Modelo Nº.: MA-E150-A, espesor: 30 m) que se cortó en aproximadamente 10 cm x 10 cm, en forma de capa adhesiva y capa de retención de adhesivo, de modo que se

25 obtuvo una preparación para absorción transdérmica.

Se usó la preparación obtenida de este modo de manera que se proporcionó una de sus láminas en forma de dosis individual en el momento de la aplicación y la cantidad de mezcla del principio activo por dosis individual en términos de base fue de 45,6 mg.

Ejemplo de ensayo 3

Ensayo de disponibilidad del principio activo (ratas sin pelo)

35 Por medio del uso de ratas sin pelo como animales experimentales, se midió la concentración de principio activo en plasma tras la aplicación de la preparación con el tiempo para las preparaciones obtenidas en el Ejemplo 14 de acuerdo con el siguiente procedimiento.

(Tratamiento de los animales experimentales)

Se usaron ratas macho sin pelo (peso corporal: aproximadamente 200 g) en el experimento en condiciones de no ayuno. El número de animales de cada grupo se ajustó en 3. Se proporcionó básicamente pienso y agua a ratas sin pelo a demanda durante todo el período del experimento. El día de aplicación de la preparación para absorción transdérmica, se frotó el área abdominal de cada rata con un trapo no tejido que contenía agua y se secó, y

45 después, se sometió la rata al experimento.

Posteriormente, se aplicó una lámina de preparación para absorción transdérmica al área abdominal de la rata sin pelo. Después, se vendó el torso de la rata sin pelo con un vendaje adhesivo no tejido (cinta de poro Mesh, Nichiban co., Ltd., Modelo Nº.: 50 F, 5,0 cm (anchura) x aproximadamente 20 cm (longitud)) con una anchura de aproximadamente 15 cm una vez o dos veces para cubrir y fijar la preparación. Se fijó el tiempo de aplicación en 24 horas y 48 horas para cada muestra de ensayo. Tras aplicar la preparación, se recogió la sangre con el tiempo a través de la vena yugular.

(Recogida y tratamiento de la sangre)

55 Se recogieron aproximadamente 2 ml de sangre a partir de cada rata sin pelo, por medio de la vena yugular, inmediatamente antes de la aplicación de la preparación para absorción transdérmica (0 horas) y 24 y 48 horas tras la aplicación de la preparación. Después, se puso la sangre en un tubo al cual se había añadido previamente heparina (40 U/40 l (disolución salina fisiológica)), que posteriormente se transfirió a un tubo de recogida de sangre y se enfrió en hielo. Después, el tubo se centrifugó a 3000 rpm durante 20 minutos para obtener el plasma, que se sometió a crioconservación a -20 ºC, según fue necesario, hasta medir la concentración del principio activo.

(Medición de la concentración de principio activo en plasma)

65 A un 1 ml de plasma, se añadieron 3 ml de un tampón de amoníaco 0,5 M (pH 9,3) y 0,2 ml de sulfonato de pentano 0,1 M y se mezclaron con un mezclador. Después, se añadió la mezcla resultante a un cartucho de extracción en

fase sólida (fabricado por Varian Inc., Bond Elut C18) acondicionado con 2 ml de metanol y 2 ml de tampón de amoníaco (pH 9,3). Después, se lavó el cartucho por medio de adición secuencial de 10 ml de un tampón de amoníaco 5 mM (pH 9,3) y 0,5 ml de agua destilada. Se secó el cartucho a presión reducida y después se eluyó con 3 ml de metanol. Se concentró la fracción sometida a elución con un evaporador y se disolvió el residuo en 0,4 ml de

5 agua destilada. Se filtró la solución obtenida a través de un filtro de membrana (fabricado por Millipore Corporation, nombre comercial: Millex LH, tamaño de poro: 0,45 m). Se sometió el filtrado a cromatografía de líquidos de alto rendimiento para medir la concentración del principio activo en plasma.

Las condiciones de medición de la concentración de fármaco en plasma por medio de cromatografía de líquidos de alto rendimiento son las siguientes.

Detector: dispositivo electroquímico (tensión: 0,6 V, sensibilidad: 0,1) Columna: una columna obtenida por medio de relleno de gel de sílice octadecilsililada para cromatografía de líquidos químicamente modificada con silicio fluorado con una tamaño de partícula de 5 m en un tubo de acero

15 inoxidable con un diámetro interno de 3,0 mm y una longitud de 15 cm. Temperatura de la columna: temperatura constante de aproximadamente 35 ºC Fase móvil: solución de acetato de amonio 50 mM/acetonitrilo (9:1) Caudal: se ajustó el caudal de manera que el tiempo de retención del principio activo fue de aproximadamente 20 minutos.

(Resultados)

Los resultados de la medición de la concentración de plasma del principio activo tras la aplicación de la preparación se muestran en la Tabla 5.

25 Ejemplo 15

Se mezclaron los respectivos componentes en la relación para una preparación B que se muestra en la Tabla 5, y se agitó la mezcla resultante durante aproximadamente 1 minuto en un baño de ultrasonidos para dispersar uniformemente el clorhidrato de morfina, de manera que se obtuvo una composición medicinal para absorción transdérmica en forma de líquido en suspensión blanco.

Posteriormente, se tomaron aproximadamente 3,0 g de la composición medicinal obtenida de este modo para absorción transdérmica con una pipeta de Pasteur y se añadieron gota a gota uniformemente sobre el área completa

35 de una espuma de esponja de polietileno de célula abierta (fabricada por Inoac Corporation, nombre comercial: MAPS, Modelo N.º: ST-15, tamaño de célula: aproximadamente 55 m, relación de huecos: aproximadamente un 85 %, espesor: aproximadamente 1 mm) que se había fijado por medio de fusión sobre una película depositada de aluminio (fabricada por Mitsubishi Plastics, Inc., PE (12 m) /PET (15 m) /Al (9 m)/PE (30 m)) por medio de sellado térmico de manera que se obtuvo un cuadrado con una longitud de lado de aproximadamente 55 mm, de forma que se produjo una unidad de almacenamiento de composición medicinal integrada con una capa impermeable.

Además, sobre la superficie del lado de la capa impermeable de la unidad de almacenamiento de composición medicinal obtenida de este modo integrada con una capa impermeable, se colocó una película de poliuretano

45 (fabricada por Kyowa Limited, Million Aid Dressing Tape, Modelo N.º: MA-E150-A, espesor; 30 m) que se cortó en aproximadamente 10 cm x 10 cm en forma de capa adhesiva y capa de retención de adhesivo, de forma que se obtuvo una preparación para absorción transdérmica.

Se usó la preparación obtenida de este modo de forma que se proporcionó una de sus capas en forma de dosis individual en el momento de aplicación, y la cantidad de mezcla del principio activo por dosis individual en términos de base fue de 455,5 mg.

Ejemplo de ensayo 4

55 Ensayo de disponibilidad del principio activo (cerdos enanos)

Por medio del uso de cerdos enanos como animales experimentales, se midió la concentración del principio activo en plasma tras la aplicación de la preparación, para la preparación obtenida en el Ejemplo anterior de acuerdo con el siguiente procedimiento.

(Tratamiento de animales experimentales)

Se usaron cerdos enanos macho (NIBS) (peso corporal: aproximadamente 23 kg) en el experimento en condiciones de no ayuno. El número de animales fue de 4. Se proporcionó básicamente pienso y agua a los cerdos enanos a

65 demanda durante todo el período de experimento. Un día antes de aplicar la preparación para absorción

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(Recogida y tratamiento de la sangre)

Se recogieron aproximadamente 6 ml de sangre a partir del cerdo enano, por medio del seno yugular de la vena cava, inmediatamente antes de la aplicación de la preparación para absorción transdérmica (0 horas) y 24 y 48

5 horas tras la aplicación de la preparación. Después, se puso la sangre en un tubo al cual se había añadido previamente heparina (40 U/40 l (disolución salina fisiológica)), que posteriormente se transfirió a un tubo de recogida de sangre y se enfrió en hielo. Después, el tubo se centrifugó a 3000 rpm durante 20 minutos para obtener el plasma, que se sometió a crioconservación a -20 ºC, según fue necesario, hasta medir la concentración del principio activo.

10 (Medición de la concentración de principio activo en plasma)

Se midió la concentración del principio activo en plasma de la misma forma que en el Ejemplo de Ensayo 4. Las condiciones de medición de la concentración de fármaco en plasma por medio de cromatografía de líquidos de alto

15 rendimiento también fueron las mismas que en el Ejemplo de Ensayo 4.

(Resultados)

Los resultados de la medición de la concentración del principio activo en plasma tras aplicar la preparación se 20 muestran en la Tabla 6.

[Tabla 6]

Ejemplo 16

Hidrocloruro de morfina: 2,0

Propilen glicol: 2,0

Polietilen glicol 400: 3,5

Alcohol oleílico: 1,0

Lauril éter de polioxietileno (4.2): 1,5

Total: 10,0

Concentración en plasma 24 horas después de al aplicación (ng/ml): 41,4

Concentración en plasma 48 horas después de al aplicación (ng/ml): 48,9

A partir de los resultados anteriores, se encontró que la formulación mostrada en la Tabla 6 también proporciona 25 buena absorción sostenida.

Aplicabilidad industrial

De acuerdo con la invención, resulta posible proporcionar una preparación de morfina para absorción transdérmica

30 de liberación sostenida o una de sus sales, que no se había logrado por parte de ninguno de los intentos anteriores en el mundo en el pasado. Esta es una preparación innovadora que significativamente mejora el valor de QOL del paciente que sufre dolor, en particular dolo oncológico, y que se puede usar ampliamente en el campo de la medicina clínica.

35 Breve descripción de los dibujos

[Figura 1]. La Figura 1 es una vista que muestra esquemáticamente la preparación para absorción transdérmica de acuerdo con una realización de la invención. [Figura 2]. La Figura 2 es un gráfico que muestra la relación entre la cantidad de agua presente en una

40 preparación y una concentración de morfina en plasma tras 24 h de aplicación de la preparación.

Descripción de los números y rótulos de referencia

1. Preparación para absorción transdérmica

: 45 2. Unidad de almacenamiento de composición medicinal

3.: Capa impermeable

4.: Capa de protección de fármaco

5.: Capa adhesiva

6.: Capa de retención de adhesivo

: 50 7. Película desprendible

Claims

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