HU214576B - Eljárás elnyújtott hatóanyag-leadású, többegységes, többrétegű bevonattal ellátott orális gyógyszerkészítmény előállítására - Google Patents
Eljárás elnyújtott hatóanyag-leadású, többegységes, többrétegű bevonattal ellátott orális gyógyszerkészítmény előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU214576B HU214576B HU90583A HU58390A HU214576B HU 214576 B HU214576 B HU 214576B HU 90583 A HU90583 A HU 90583A HU 58390 A HU58390 A HU 58390A HU 214576 B HU214576 B HU 214576B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- coating
- weight
- acid
- drug
- enteric
- Prior art date
Links
- 238000000576 coating method Methods 0.000 title claims abstract description 70
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 46
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 46
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical group CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 33
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 21
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 21
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 19
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 11
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 11
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims description 9
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 9
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 9
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 8
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- YQSHYGCCYVPRDI-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-ylphenyl)methanamine Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CN)C=C1 YQSHYGCCYVPRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003782 dextromethorphan hydrobromide Drugs 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 abstract description 12
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 92
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 92
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 78
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 40
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 32
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 25
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 20
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 19
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 13
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 13
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- MKXZASYAUGDDCJ-NJAFHUGGSA-N dextromethorphan Chemical compound C([C@@H]12)CCC[C@]11CCN(C)[C@H]2CC2=CC=C(OC)C=C21 MKXZASYAUGDDCJ-NJAFHUGGSA-N 0.000 description 11
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 10
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 10
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Natural products C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 9
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 9
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 9
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 8
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 8
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 8
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 7
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(4-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NC(=O)CCCl)C=C1 MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 6
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 6
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004604 propranolol hydrochloride Drugs 0.000 description 6
- 238000007921 solubility assay Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 5
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 5
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 4
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 4
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 4
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 3
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- CGDDQFMPGMYYQP-UHFFFAOYSA-N disopyramide phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(C(N)=O)(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 CGDDQFMPGMYYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001863 disopyramide phosphate Drugs 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229920013819 hydroxyethyl ethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 2
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(O)CO KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004348 Glyceryl diacetate Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 1
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- NWVHJWLIIAEGQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;cyclohex-3-ene-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1CCC=CC1C(O)=O NWVHJWLIIAEGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 235000019443 glyceryl diacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229920003146 methacrylic ester copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 1
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás késleltetett hatóanyag-leadású,többegységes, többrétegű bevőnattal ellátőtt gyógyszerkészítményelőállítására, amelynek sőrán egy vízben őldható hatóanyagőt tartamazó hatóanyag-magőt bevőnűnk egy bélben őldható belső bevőnattal, ésegy külső, a bélben kevésbé őldódó és a hatóanyag-felszabadűlástszabályőzó bevőnattal, a belső bevőnatra egy szilárd savból állóbevőnatőt rétegezünk, vagy a belső bevőnat anyagába keverünk egyszilárd savat. ŕ
Description
A találmány tárgya eljárás többegységes elnyújtott felszabadulású gyógyszerkészítmény előállítására. Pontosabban, a találmány tárgya olyan mikrorészecskék előállítására vonatkozik, amelyek emésztőnedvekben oldódó granulált gyógyszerek, többhéjú szerkezettel bevonva, és amelyek késleltetett és elnyújtott gyógyszerkibocsátást biztosítanak.
A több réteggel bevont gyógyszer mikrorészecskéi előnyösen lehetnek azonnali felszabadulású gyógyszerrel, és/vagy egyrétegű bevonatú hatóanyaggal kevertek vagy koncentrikusan bevontak, ami egy tökéletesített elnyújtott felszabadulású rendszert eredményez.
Mint jól ismert, a hatékonyság maximális ideje sok gyógyszerkészítmény esetén, főként azoknál a gyógyszereknél, amelyek aszpirint, acetaminofent, indometacint propranolol-hidrokloridot, dextrometorfánt stb. tartalmaznak, csak néhány óráig tart a testben végbemenő biológiai változások és a gyógyszertelítettség megszüntetése miatt. Ennek megfelelően ismételt dózisokat kell bevenni gyakori időközökben, hogy a gyógyszer hosszabb terápiás ideig hasson. Továbbá ezek a gyógyszerek rendszerint azonnal feloldódnak az emésztőnedvekben, és a gyógyszer teljes adagja azonnal a véráramba kerül. Kezdeti csúcskoncentráció után a gyógyszer szintje a véráramban állandóan csökken a biológiai kiválasztás miatt, úgy, hogy csak kicsi vagy egyáltalán nincs terápiás hatása az adagolások közötti periódusok végén. Ennek következtében a terápiás hatás fluktuál a dózisok között a vérben lévő gyógyszerszint csúcspont és mélypont közti arányának megfelelően.
Számos kísérlet történt időzített felszabadulású gyógyszerkészítmények kifejlesztésére, amely a gyógyszerszintet a vérben több órán keresztül állandó értéken tartja.
Egy általános megközelítés, hogy mikrokapszulázni kell az aszpirint, például, egy olyan kapszulafalanyaggal, amely lassúbb feloldódási mértéket nyújt, mint a szabad aszpiriné. A korábban alkalmazott munkák e tekintetben megismerhetők az US-PS 3,155,590; az US-PS 3,341,416; az US-PS 3,488,418 és az US-PS 3,531,418 számú szabadalmi leírásokból. Ezek a szabadalmak többek között leírják, hogy az aszpirinrészecskéket etilcellulózt tartalmazó forró ciklohexánoldatba diszpergálják, és ezután egy fázisleválasztást előidéző ágenst, például butilgumit vagy polietilént adnak hozzá. Hűtéskor az aszpirinrészecskék etilcellulóz bevonatot kapnak. A bevont részecskékhez ezután tablettázó kötőanyagot adunk, és egy adagnak megfelelő méretű tablettákat képezünk ki. A tabletták lenyelés után gyorsan szétbomlanak, és a kapszulázott aszpirin egyes részecskéi szétterjednek a gyomorban. A gyomomedv lassan átterjed a kapszula falain, oldja az aszpirint, és az oldott aszpirin lassan diffundál vagy átázik a kapszula falain, és bejut a testbe. Bár az eredő vérszinttartalom mérhető mértékben elnyújtott, az aszpirin elég gyorsan terjed el a testben, úgy, hogy a kezdeti magas vérszinttartalom néhány órán belül egész gyorsan csökken. Ezek az oldódási tulajdonságok a vér aszpirinkoncentrációjának nemkívánatos időfuggvényét eredményezik.
Először is a gyógyszer bevétele után a terápiás szint eléréséhez szükséges idő hosszabb az időzített felszabadulású aszpirin esetében, mint szabad aszpirin esetében. Ezen okból kifolyólag javasolták, hogy a szabad aszpirint bevonattal ellátott aszpirinrészecskékkel kell tablettázni. Erre mutat példát az US 3, 115,441 számú szabadalom, amely leírja, hogy a kevert aszpirinrészecskéken egy sor bevonat van nem bevont aszpirinnel, és a tablettázása úgy történik, hogy a bevont részecskék zárványként vannak a be nem vont aszpirinben. Az eljárás szerint elkészült tabletták előnye, hogy azonnal hatnak, mivel a szabad aszpirin (amely a kezdeti dózist biztosítja) lenyeléskor azonnal oldódik. Azonban, ahogy a fent leírt egyéb készítmények esetén is, a tabletta gyorsan oldódik a gyomorban.
Az US 4,025,613 számú szabadalomban Guy egy többrétegű tablettát ismertet, amely egy réteg aszpirint tartalmaz cellulóz-acetát-ftalát bevonattal ellátva, és a másik réteg pedig szabad aszpirin. Ahogy ezt Dunn az US 4,520,009 számú szabadalmi leírásban leírja, a Guy-eljárással készített aszpirintabletták kedvező in vitro oldódási tulajdonságokkal bírnak, de előállításuk eljárási nehézségekbe ütközik a gyártási folyamatban. Dunn szerint a nagyobb adagok állítólag az eljárást könnyebbé teszik, ezért megoldásában aszpirint, mikrokristályos cellulózt, cellulóz-acetát-ftalátot, lágyítószert, kukoricakeményítőt és síkosítószert sajtolnak tablettává. Ezt nem mikrokapszulázzák, és ennek megfelelően a mikrokapszulás részegységek többegységes dozírozásának előnyei elmaradnak az előállítási eljárás egyszerűsítése érdekében.
A mikrokapszulás részecskékkel, ahogy fent említettük, az oldódás mértéke gyorsan csökken, és a vér aszpirinszintjének 2-3 órán át a terápiás szintet jóval meg kell haladnia, hogy a megfelelő aszpirinkoncentráció 8 órán át is fennálljon. Ennek eredményeként próbálkozások történtek az oldódás mértékének szabályozására, és így az elnyújtott gyógyszer-felszabadulás időzítésének szabályozására. Erre mutat példát Peters US 3,492,397 számú szabadalmi leírása, ahol az említett szabályozandó oldódási mértéket a felhasznált permetréteg viasz/etilcellulóz arányával állították be, és Metha US 4,752,470 számú szabadalmi leírásában leírja, hogy az indometacin szabályozott felszabadulási függvénye függ a bevonatban lévő etilcellulóz/hidroxípropil-cellulóz arányától. Az US 4,205,060 és az US 3,488,418 számú szabadalmi leírásokból szintén kivehető, hogy a különféle gyógyszerek oldódása szabályozható a gyógyszereknél használt bevonatréteg vastagságával.
így nemcsak az aszpirin, hanem más, az emésztőnedvekben oldható gyógyszereket is kezeltek vagy elegyítettek próbaképpen a szabályozott gyógyszer-felszabadulás elérésére az emésztőrendszerben. A fentiek szerint a kísérletek közül több esetben kapszulázási eljárás történt.
Egy másik eljárás egy kapszulás gyógyszerösszetételt ír le az EP 77,956 számú szabadalmi leírásban. Az európai 77,956 számú közzétételi leírás olyan mikrokapszulákat ismertet, amelyekben a bevonatréteggel el2
HU 214 576 Β látott maganyag gyógyhatású vegyület vagy élelmiszer. A bevonatot oly módon viszik fel a maganyagra, hogy oldatban diszpergálják, és az oldatba rétegképző anyagként etilcellulózt alkalmaznak. Az etilcellulóz fázisleválasztása a maganyag diszperziójából a diszperzió hűtésével történik. A hűtéskor bélben oldódópolimer anyagot adagolnak az etilcellulóz bevonatréteg-falhoz, és ezt a bélben oldódó polimeranyagot addig adagolják keverés mellett, amíg az etilcellulóz kocsonyás (gél) állapotban van. Az így hozzáadagolt bélben oldódó polimeranyag behatol és szétszóródik a bevonati rétegfalba. Amikor a mikrokapszulákat beveszik, az aktív alkotórészek felszabadulása rendszerint nem a gyomorban történik. Azonban a bélben oldódó polimeranyag a bélszakaszban könnyen oldódik, s ezáltal a mikrokapszulákat porózussá teszi. A mikrokapszulák porozitása elősegíti az aktív alkotórészek gyors felszabadulását a bélszakaszban.
Hasonló megközelítés található a JP 12614/81 számú közzétételi iratban. A 12614/81 számú japán közzétételi irat egy bélben oldódó védőbevonat-összetételt ír le, amely nem oldódik a savas gyomomedvben, viszont a bélnedvek pH-értékén gyorsan (néhány percen belül) oldódik. A bélben oldódó bevonat például a hidroxipropil-metilcellulóz-ftalát és gélképző ágens, mint a diacetin és a hidroxipropil-metilcellulóz vizes diszperziója. A JP 11687/81 számú közzétételi iratban szereplő megoldás szintén a hidroxiropil-metilcellulózftalátot használja bélben oldódó bevonórétegként.
A japán és az európai közzétételi iratokban szereplő rendszerek lényegében késleltetett felszabadulású mechanizmusok. Itt gyógyszer-felszabadulási késleltetés megy végbe a gyomorban, de amikor a bevonattal ellátott gyógyszer eléri a béltraktust, a gyógyszer-felszabadulás gyorsan végbemegy. A bélben nem történik elnyújtott gyógyszer-felszabadulás.
Még számos kapszulás vagy bevonattal ellátott gyógyszerkészítmény ismert. Például a Lehmann és társai, „A lakkbevonatok gyakorlati kivitelezése (Rohm Pharma)” című művében bevonatképző ágensek kombinációit írja le. Lehmann és társai többrétegű drazsészerkezet használatára tesznek javaslatot, s ezzel kívánják elérni a kívánt felszabadulási függvényt. Lehmann és társai ismertetik az EUDRAGIT akrilgyantás késleltető bevonat és a lakkanyagokat tartalmazó keverékek használatát, ami ellenáll a gyomomedvnek, ha a cél a felszabadulás időfüggvényének módosítása. Azonban Lehmann és társai nem fejtenek ki, és nem tesznek semmiféle javaslatot olyan megfogalmazásra vagy irányvonalra, mely segítségével a kívánt felszabadulási eloszlás elérhető.
Megjegyezzük továbbá, hogy a Metha és társai US 4,728,512 számú szabadalmi leírása három eltérő felszabadulású formulát ír le. A készítmény a szferoidok három csoportjából áll, amelyek aktív gyógyszerhatóanyagot tartalmaznak. A szferoidok első csoportját nem látják el bevonattal, mely lenyeléskor gyorsan szétesik, felszabadítva a gyógyszerhatóanyag kezdeti adagját, majd a szferoidok második csoportját - amely a második adagot alkotja - pH-érzékeny bevonattal látják el, és végül a szferoidok harmadik csoportját pH-független bevonattal látják el, és ez lesz a harmadik adag. Metha és társai inkább három eltérő szferoidot használnak kapszulás adagolásban, mint egyszerű mikrokapszulás szferoid-összetételt. Ennek megfelelően az eredmény inkább három, különböző időben történő felszabadulás lesz, mint az egységes nyújtott felszabadulás. Továbbá ennek az összetételnek a felhasználása csak nagyon korlátozott lehetőséget nyújt a különféle felszabadulási profilok elérésére.
Végül megemlítjük még a jelen bejelentő a EP 0,239,361 számú szabadalmi leírását, amely egy nyújtott felszabadulású gyógyszerkészítményt mutat be, amely egy kettős falú bevonattal ellátott gyógyszer, amelynek egy belső falú mikrokapszuláris szabályozóbevonata van, például etilcellulózból, és egy külső, bélben oldódó fala van, például cellulóz-acetát-ftalátból. Az ilyen kettős falú anyagnál a gyógyszeralapanyag mag felszabadulása a gyomorban kisebb, mint 10% óránként, míg a gyógyszeralapanyag mag a bélben lassan felszabadul, s így megfelelő gyógyszerszint érhető el 8, vagy több mint 8 órán keresztül. Jóllehet ez egy továbbfejlesztett megoldás, azonban egy olyan rendszer, amely a gyógyszeroldódás hosszabb késleltetését biztosítaná, nagyobb rugalmasságot nyújtana az elnyújtott felszabadulású profilok tervezésében - különösen az egész napra elnyújtott felszabadulású összetételeknél - a gyógyszerek széles körében.
Ennek megfelelően szükség van olyan elnyújtott felszabadulású gyógyszerkészítmény létrehozására, amelynek meghosszabbított adagolási időközei vannak, amely állandóbb vérkoncentráció-szintet eredményez, gazdaságosan gyártható, és a többegységes összetétel előnyeivel rendelkezik.
Jelen találmánnyal célunk a mikrorészecskék többegységes kialakítása egy több fallal bevont gyógyszer alakjában, melynek egy gyógyszermagja, egy bélben oldódó bevonat által képzett belső fala van, és előnyösen szilárd savat tartalmaz a bélben oldódó bevonatban vagy a bélben oldó bevonaton, továbbá egy mikrokapszuláris szabályozóbevonat által képzett külső fala van. Az adag bevétele után, a sav a bélben oldódó bevonaton belül vagy a savréteg a bélben oldódó mag és a szabályozóréteg között lassítja a gyógyszer-felszabadulást a bélben oldódó anyag alacsony pH-értéken tartása által. Végül is a savat oldja az emésztést elősegítő folyadék, és eloszlik vagy közömbösítődik. Az eltávolítást vagy a sav közömbösítését követően magasabb pH-értékű emésztőnedv jut a bélben oldódó maghoz, a gyógyszer feloldódik és felszabadul a külső szabályozóbevonaton keresztül megszabott módon.
A késleltetés idejének a hosszát a jelen lévő sav mennyisége és a sav közömbösítésének vagy oldhatóságának és diffúziójának sebessége és/vagy a bélben oldódó anyag oldódásának vagy diszperziójának időtartama szabályozza. A késleltetést követő gyógyszer-felszabadulás sebességét a gyógyszer magból történő oldódásának és a külső szabályozórétegén át történő diffúzió sebessége határozza meg. A gyógyszerfeleslegkoncentrációt a legkisebbre csökkentjük, és a hosszú idejű gyógyszer-felszabadulást maximáljuk.
HU 214 576 Β
A bélben oldódó bevonatot alkotó belső fal előnyösen mikrokapszuláris bevonat, mint például poli(metakrilsav/akrilsav) kopolimer vagy cellulóz-acetát-ftalát lehet. Mindegyik ismert bevonatanyag. Ilyen bélben oldódó bevonat által alkotott belső fal nagymértékben lassítja a gyógyszermag 5 pH-érték alatti felszabadulását, amit a sav biztosít, ha alkalmazzák, vagy a gyomorban lévő emésztőnedv. Azonban az ilyen bélben oldódó bevonatok 5,5-7,5 pH-értéken oldódnak, amit a sav, ha van, közömbösítése vagy diffúziója után találunk, engedve a gyógyszer felszabadulását a bélben. Más, bélben oldódó bevonatokat is használhatunk, ha nem oldódnak vagy bomlanak a savas közegben, amelyet a bélben oldódó bevonatba sav belekeverésével vagy egy savréteget képezve a bélben oldódó bevonaton biztosíthatunk, illetve biztosítható még a gyomorban lévő gyomorsav által is, azonban oldódik vagy bomlik a bélben lévő bélfolyadékban. Például a hidroxipropil-metilcellulóz-ftalát, polivinil-acetátftalát, hidroxietil-etilcellulóz-ftalát, cellulóz-acetáttetrahidrofitalát, akrilgyanta, cellulóz-acetát-trimellitát vagy más fdmképző anyagok, amelyek a bélben oldódnak vagy bomlanak szét, de a gyomorban sértetlenek maradnak, mind lehetséges alternatívák.
A savat olyan tulajdonságú savakból választjuk ki, amelyek nem mérgezőek és elég alacsony pH-szintet tarthatnak fenn, hogy megőrizze a mag bélben oldódó sajátosságát. Például lehetséges alternatívák a citromsav, aszkorbinsav, adipinsav, etiléndiamin-tetraecetsav, tejsav, borostyánkősav vagy polimer savak és savas ioncserélő gyanták, úgy mint karboxi-metilcellulóz és Amberlite IRP-64 (Rohm and Haas, Philadelphia, PA).
A külső fal mikrokapszuláris szabályozóbevonata előnyösen abból a csoportból kerül kiválasztásra, amely metakrilsavészterkopolimereket, és etilcellulózt tartalmaz. Mindegyik általánosan használt mikrokapszuláris bevonat, amely nem oldódik vagy bomlik szét a gyomorban vagy bélben, hanem engedi a vízben oldódó gyógyszer felszabadulását a kapszula falán keresztül.
A gyógyszermagnak olyannak kell lennie, amely elfogadhatóan oldódik a gyomomedvben, mivel lassú a felszabadulása a bélben a mikrokapszuláris szabályozóbevonat külső falán keresztül. Előnyösen alkalmazható az aszpirin, az acetaminofen, az indometacin, a propranolol-hidroklorid, a dextrometrofán-hidrobromid, a disopiramid-foszfát és a furosemid. Egyéb emésztőnedvekben oldódó felhasználható gyógyszerek különböző vitaminokat, antibiotikumokat és egyéb analgetikumokat tartalmaznak. A gyógyszergranulátumok előnyös mérete körülbelül 100-tól 2000 pm-ig teljed, legelőnyösebben ez a méret kb. 500-800 pm.
A gyógyszergranulátumok előnyösen koacerválással, permetbevonattal és egyéb eljárással készített bélben oldódó bevonatú mikrokapszulákban vannak elhelyezve. A külső szabályozóréteg előnyösen koacerválással, permetbevonattal vagy egyéb eljárással készülhet. Ez esetben a permetbevonat a legelőnyösebb. A bélben oldódó bevonattal ellátott mikrokapszulázott gyógyszermag bevonási szintje előnyösen körülbelül 4-25 tömeg%-a a bélben oldódó bevonatszemcse teljes súlyának, a granulátum méretétől és a gyógyszer oldódási képességétől függően. Ez esetben a belső fal vastagsága körülbelül 5 és 100 pm között van. Ha a sav külön rétegként van jelen, akkor permetbevonattal vagy más eljárással van kialakítva. A savréteg előnyösen 0-50 tömeg%-a a savval bevont szemcse teljes súlyának, a kívánt késleltetési időtől függően. Ez esetben a savréteg vastagsága 0 és 150 pm között van. Más esetben a bélben oldódó bevonatban lévő sav mennyisége körülbelül 0-50 tömeg%-a lehet a bevonat teljes súlyának. A sav és a bélben oldódó bevonat bevonási szintje előnyösen 4-50 tömeg%, ez körülbelül 5-200 pm belsőfalvastagságot eredményez. A külső fal mikrokapszuláris szabályozóréteg bevonási szintje előnyösen a kész szemcse súlyának körülbelül 3-20 tömeg%-a, és még előnyösebben 4-10 tömeg%-a, amely függ a granulátum méretétől, a gyógyszer oldódási képességétől és a kívánt felszabadulási sebességtől. Ez esetben a külső falvastagság körülbelül 5-50 pm. A teljes mikrorészecske mérete 110-2300 pm körül van. Ezeknek a mikrorészecskéknek több egysége zselatinkapszulában van elhelyezve, vagy tablettába van préselve a kívánt dózis elérése érdekében. Ebben a formában a többrétegű bevonattal ellátott gyógyszer a gyomorban nem fog felszabadítani jelentős mértékű hatóanyagot. Azonban a belső fal bélben oldódó bevonata oldódik vagy bomlik a bélben, miután a sav, ha kezdetben jelen van a mikrokapszulán belül, neutralizálódik vagy oldódik vagy szétteijed. Mivel a külső fal mikrokapszulázott szabályozóbevonata megmarad, a gyógyszer lassan és egyenletesen felszabadul a bélben.
A többegységes mikrorészecskékhez a szabad és/vagy időzített felszabadulású gyógyszer egyéb frakciói szintén hozzáadhatok vagy azok koncentrikus bevonatával elláthatók. A keverék szokásos alkotórészekkel, úgy mint kötőanyagokkal, töltőanyagokkal, síkosítóanyagokkal stb. együtt kapszulában vagy tablettába helyezhető. Ebben a formában a szabad hatóanyag a gyomorban azonnal felszabadul. A többrétegű bevonatú gyógyszer a gyomorban nem szabadul fel, hanem később, a bélben. A késleltetési idő után, amelyet a mikrokapszulában lévő sav mennyisége határoz meg, a hatóanyag lassan és egyenletesen felszabadul az adalékanyag többrétegű bevonatú részéről, a fent említett mechanizmusnak megfelelően. A keverék így a gyógyszer mind azonnali, mind pedig a késleltetett, elnyújtott felszabadulását biztosítja.
Attól függően, hogy a jelen találmány szerinti mikrorészecskék szabad vagy egyrétegű bevonattal ellátott gyógyszerrel együtt vannak-e dozírozva, a következő előnyök érhetők el:
a) A gyógyszernek egyenletes és hosszabban elnyújtott felszabadulása van, mert mindegyik mikrorészecske egyenként hat, és szóródik szét a gyomor-bél traktusban, és ezzel statisztikusan a legelőnyösebb felszabadulást nyújtja;
b) A gyomor-bél traktus potenciális gyógyszer-irritációja lecsökken a mikrorészecskék kis, lokalizált egyéni felszabadulása miatt, és
c) Az ismert, „szétrepedés” (burst), „hullámzás” (surge), „felhalmozódás” (dump) hatások miatt keletke4
HU 214 576 Β ző túladagolás veszélye, amely bekövetkezik a nem elnyújtott felszabadulású adagoknál vagy késleltetett felszabadulású adagoknál a sérülés miatti, idő előtti felszabadulásnál - gyakorlatilag kiküszöbölhető, mert a kicsi, egyedileg felszabaduló mikrorészecskék statisztikailag biztosítják az elnyújtott felszabadulást. A sérült mikrorészecskék által bekövetkező idő előtti felszabadulás jelentéktelen, mivel minden mikrorészecske csak egy töredéke a teljes hatóanyag mennyiségadagjának.
Ennek megfelelően a találmány célja olyan elnyújtott felszabadulású gyógyszerkészítmény kidolgozása, mely a kívánt felszabadulási kinetikával és mégis egy jobb terápiás indexszel rendelkezik, és/vagy gazdaságosabban előállítható és még a többegységes adag kívánt jellemzőivel is rendelkezik. A találmány célja továbbá egy többrétegű bevonattal ellátott gyógyszer előállítása, amely használható önmagában vagy kombinálható szabad és/vagy időzített felszabadulású gyógyszeralapanyag más frakcióival mint elnyújtott felszabadulású gyógyszerkészítmény.
A találmány szerinti többfalú bevonattal ellátott gyógyszer előnyösen granulált gyógyszerhatóanyagmag poli(metakrilsav)/akrilsav kopolimer vagy cellulóz-acetát-ftalát bélben oldódó belső bevonattal mikrokapszulázva, amelyet egy citromsav, adipinsav, vagy egy savas ioncserélő gyantaréteg követ, és azután egy etilcellulóz vagy egy metakrilsav-észter kopolimer külső fallal mikrokapszulázott szabályozóréteg. Egy alternatív előnyös kiviteli alak citromsavat tartalmaz a polimetakrilsav/akrilsav bélben oldódó bevonatban a bélben oldódó rétegen lévő savréteg helyett.
A gyógyszerhatóanyagok, amelyek mint hatóanyag-mag használhatóak, legelőnyösebben aszpirin, acetaminofen, indometacin, propranolol-hídroklorid, furosemid, disopiramidfoszfát és dextrometorfánhidrobromid lehetnek. Ezeken kívül egyebek is használhatóak, például vitaminok, ásványok, antibiotikumok és analgetikumok. Amennyiben a gyógyszerhatóanyagnak kielégítő az oldódási képessége, ahhoz hogy a bélben felszabadítható legyen a mikrokapszulázott szabályozóbevonat külső falán keresztül, 100 pm2000 pm méretű, szemcsézett vagy szemcsézhető, és a jelen találmány szerinti többfalú szerkezethez alkalmas gyógyszerhatóanyag, felhasználható.
Ahogy említettük, a külső falat alkotó mikrokapszulás szabályozórétegnek olyannak kell lennie, amely nem oldódik vagy bomlik szét azonnal, sem a gyomorban, sem a bélben. Azonban meg kell engednie, hogy a vizes bélnedv áthatoljon a kapszulafalon, oldja a vízben oldódó gyógyszerhatóanyag-magot, és lassan áthatoljon vagy keresztülszivárogjon a kapszulafalon. Ennek olyan anyagnak kell lennie, mely a szemcsés gyógyszerhatóanyagon koacerválással, permetbevonattal és egyéb eljárással előnyösen alkalmazható.
A belső fal bélben oldódó bevonatához előnyösen felhasznált anyag a cellulóz-acetát-ftalát vagy a poli(metakrilsavj/akrilsav kopolimer. Ezek az anyagok főként azért előnyösek, mert egy áthatolhatatlan falat képeznek, amely nem oldódik, és nem szóródik szét alacsony pHértéken, amelyről a mikrokapszulában lévő sav vagy a gyomorban lévő gyomorsav gondoskodik. Ilyen feltételekkel ezek inkább maradnak feloldatlan állapotban. Azonban a bélben oldódó magasabb pH-értékénél ezek a bélben oldódó bevonatok oldódnak vagy diszpergálódnak. Egyéb, e célra használható anyagok a következők: hidroxipropil-metilcellulóz-ftalát, poli(vinil-acetát)-ftalát, hidroxietil-etilcellulóz-ftalát, cellulózacetát-tetrahidroftalát, akrilgyanta, cellulózacetát-trimellitát és filmképző polimerek ftalát- vagy poliftalát-észterei, mint ahogy azokat már említettük.
A folyadékágyas permetbevonó eljárásban egy bélben oldódó bevonatú belső falat képezünk, például a dextrometorfán szemcsés gyógyszerhatóanyag-magra cellulózacetát-ftalát vagy polimetakrilsav/akrilsav kopolimer permetezésével. Ezután a belső falat képező, bélben oldódó bevonatot hagyjuk megszáradni, majd egy savréteg - mint a citromsav, adipinsav vagy egy savas ioncserélő gyantaréteg - permetbevonattal látjuk el a belső falat alkotó, bélben oldódó réteget. Miután hagytuk a savréteget megszáradni, a külső falon mikrokapszulás szabályozó permetbevonattal látjuk el a savréteget.
A bélben oldódó belső fal bevonási szintje előnyösen 4-25 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 5-10 tömeg%. A savréteg bevonási szintje előnyösen 0-50 tömeg%. A külső fal mikrokapszulás bevonat bevonási szintje előnyösen 3-20 tömeg%, és még előnyösebben körülbelül 4-10 tömeg%, így a belső falvastagság körülbelül 5-100 pm, a savrétegvastagság körülbelül 0-150 pm, és a külső falvastagság körülbelül 550 pm Adott esetben a savréteg és a bélben oldódó réteg egy rétegben is kialakítható, amely előnyösen 0-50 tömegszázalék savat tartalmaz. Ennek a rétegnek a bevonási szintje előnyösen 4-50 tömeg%, amely egy 5-200 pm falvastagságot eredményez. A külső fal szabályozórétegét ezután a fent leírtaknak megfelelően állítjuk elő.
A késleltetési idő hosszát a mikrokapszulában jelen lévő sav mennyisége és a diffúzió vagy a sav közömbösítésének sebessége szabályozza. Mint említettük, a gyógyszerhatóanyag felszabadulási sebessége a késleltetés után a gyógyszerhatóanyag-magból történő oldódási sebesség által és a falon keresztül, diffúzió sebessége által határozható meg. Az alábbiakban a táblázatok szemléltetik, hogy a sav biztosítja a bélben oldódó réteg áthatolhatatlanságát, amely megakadályozza a gyógyszerhatóanyag felszabadulását, akár négy órán keresztül is.
I. példa
Kétféle, nyújtott felszabadulású gyógyszerkészítményt készítettünk el a Wurster-eljárás felhasználásával, amely 28 tömeg% aktív dextrometorfánt, 16 tömegei bélben oldódó bevonatot, 20% tömeg citromsav bevonatot, 4 és 6 tömeg% szabályozóréteget tartalmaz a következőképpen:
A) Dextrometorfán szemcséket készítünk 0,59-0,75 mm (25-30 mesh) méretű cukorgömböcskéknek a hatóanyagszemcsékkel történő Wurster-bevonásával a következő 1. összetétellel.
HU 214 576 Β
1. összetétel: dextrometorfan-hidrobromid rétegképző
Dextromethorfan Hbr 40 tömeg%
Opadry (1) YS-1-7006 5 tömeg%
Talkum 2 tömeg%
Víz 53 tömeg% [(1) kötőanyag Colorcon-tól, West Point, PA.]
B) A dextrometorfán szemcséket azután Wursterbevonattal; a 16 tömeg% belső, bélben oldódó bevonat kialakításához az alábbi 2. összetétellel vonjuk be:
2. összetétel: bélben oldódó bevonat
Eudragit L30D (3) 70 tömeg%
Myvacet 9-40 (4) 3 tömeg%
Talkum 3 tömeg%
Tween 80 (5) emulzióképző szer 0,2 tömeg%
Víz 24,8 tömeg% [(3) poli(metakrilsav/akrilsav) kopolimer a Rohm
Pharma GmbH cégtől, Weiterstadt, D (4) lágyítószer, a Distallation Products, Inc.-től,
Rochester NY.
(5) emulgeálószer, az ICI Americas-tól, Newcastle,
DE.]
C) A belső, bélben oldódó bevonattal ellátott, dextrometorfán szemcséket azután 20 tömeg%-os citromsavas Wurster-bevonattal látjuk el, és a következő
3. összetétel felhasználásával:
3. összetétel: citromsav rétegképző
Citromsav 45 tömeg%
Povidone K.30 (6) 6 tömeg%
Talkum 4tömeg%
Víz 45 tömeg% [(6) kötőanyag a GAF-től, Texas City, TX.]
D) Végül a 4, illetve 6 tömeg% külső szabályozóréteget a Wurster-eljárással képezzük a következő 4. összetétel felhasználásával:
4. összetétel: szabályozóréteg-formula
Eudragit E3OD (7) 71,5 tömeg%
Magnéziumsztearát 3,5 tömeg%
Víz 25,0 tömeg% [(7) metakrilsav/akrilsavészter kopolimer, a Rohm
Pharma GmbH cégtől, Weiterstadt, D.]
A keletkező mikrorészecskék hatóanyag-magjának (dextrometrofán) átlagátmérője körülbelül 750 μπι, a belső bélben oldódó bevonat vastagsága körülbelül 20 pm, a szilárd savréteg vastagsága körülbelül 30 pm, és a külső szabályozóbevonat vastagsága körülbelül 5 vagy 8 pm; a mikrorészecskék átlagos átmérője körülbelül 850 pm.
E) Az elkészített mikrokapszulákkal oldhatósági vizsgálatot végezve az alábbi eredményt kapjuk:
I. táblázat
| Oldódási % | ||
| Eltelt idő (óra) | 4% szabályozóréteg | 6% szabályozóréteg |
| 0.50 | 0 | 0 |
| 1.00 | 1,3 | 0 |
| 1.50 | 6,7 | 2,5 |
| Oldódási % | ||
| Eltelt idő (óra) | 4% szabályozóréteg | 6% szabályozóréteg |
| 2.00 | 9.4 | 2,7 |
| 3.00 | 20.2 | 7,2 |
| 5.00 | 36,9 | 14,8 |
A teszteket az USP XXI kosár eljárással végezték el. A kosarat körülbelül 500 mg mintával töltötték meg, és 50 ford/perc sebességgel forgatták 5 órán keresztül egy egyliteres edényben, amely a bélnedveknek megfelelő pH-jú (6,8) pufferoldatot tartalmazott. Ahogy az I. táblázat mutatja, a felvitt savréteg kb. 2 órán keresztül fenntartja a bélben oldódó réteg áthatolhatatlanságát, és ezáltal biztosítja a gyógyszerhatóanyag kívánt késleltetését és az elnyújtott felszabadulást. Ahogy az látható, ha a sav kijut vagy közömbösödik, és a bélben oldódó polimer savból sóvá alakul át, a gyógyszerhatóanyagmag szabályozott sebességgel jut ki a mikrokapszulákból. Egy vékonyabb szabályozóréteg alkalmazása csökkenti a késleltetési időt, és növeli a gyógyszerhatóanyag-felszabadulás sebességét.
II. példa
Egy második mikrorészecske-adagot készítettünk. Ezek a mikrorészecskék az I. példa szerint készültek 6 tömeg% szabályozóréteggel, azzal az eltéréssel, hogy a szemcsék 22 tömeg% -a volt aktív dextrometorfán gyógyszerhatóanyag, és a 20 tömeg% savréteg kialakításához a következő 5. összetételt használtuk.
5. összetétel: adipinsav rétegképző
Adipinsav 26,5 tömeg%
Povidone K90 (6) 3,5 tömeg%
Víz 70,0 tömeg% [(6) Az I. példa szerint.]
A keletkező mikrorészecskékben a szemcsés gyógyszerhatóanyag-mag átmérője átlagosan körülbelül 725 pm volt, körülbelül 20 pm vastag belső, bélben oldódó bevonata, körülbelül 30 pm vastag szilárd savrétege, és 8 pm vastag külső szabályozóbevonata volt; mindez körülbelül 850 pm átlagos mikrorészecske-átmérőt eredményezett.
E) A fenti módon készített mikrokapszulákkal elvégzett oldhatósági vizsgálat az alábbi eredményeket adta.
II. táblázat
| Eltelt idő (óra) | Oldódási % |
| 0.50 | 0 |
| 1.00 | 0,5 |
| 1.50 | 2,5 |
| 2.00 | 5,3 |
| 3.00 | 15,7 |
| 5.00 | 37,8 |
HU 214 576 Β
A vizsgálathoz ugyanezt az USP XX kosár eljárást alkalmaztuk, mit az előzőleg említett táblázatban. A II. táblázat illusztrálja, hogy az adipinsavszint tartósan áthatolhatatlan savas állapotban tartja a belső bélben oldódó bevonatot. Ezért egy adipinsavréteg hozzáadása, a citromsavréteghez hasonlóan, szintén elősegíti a gyógyszerhatóanyag oldódásának kívánt késleltetését, és az elnyújtott felszabadulását.
Hl. példa
Egy nyújtott felszabadulású gyógyszerkészítményt, amely 24 tömeg% dextrometorfánt, 16 tömeg% bélben oldódó bevonatot tartalmaz, savas rétege nincs, különböző mennyiségű szabályozóréteggel a készítettünk el a következőképpen:
A) Dextrometorfán szemcséket készítünk el az I. példában leírtak szerint, kivéve, hogy az 1. összetétellel az aktív gyógyszeralapanyag mennyiségét 24%-ra állítottuk be.
B) A körülbelül 725 pm átmérőjű 24 tömeg% aktív dextrometorfán szemcséket azután belső, bélben oldódó bevonattal vonjuk be, ahogy az a I példa B lépésében szerepel, egy körülbelül 20 pm vastag, bélben oldódó bevonatot kialakítva.
C) Az I. példával ellentétben nem alakítottunk ki savas réteget.
D) Két különböző tételt gyártottunk, amelyeknek 4 és 6 tömeg% volt a szabályzóbevonata, a 4. összetételt használva az I példa D lépése szerint. A bevonatvastagságok körülbelül 5 és 8 pm méretűek.
E) Egy oldhatósági vizsgálatot végeztünk a mikrokapszulák két tételével, az alábbiak szerint:
III. táblázat
| Eltelt idő (óra) | 4% | 6% | 8% |
| szabályozóréteg | |||
| Oldódási % | Oldódási % | Oldódási % | |
| 0.50 | 8,9 | S0,4 | 0,2 |
| 1.00 | 27,2 | 7,0 | 1,3 |
| 1.50 | 39,7 | 12,5 | 3,4 |
| 2.00 | 52,0 | 22,0 | 6,6 |
| 3,50 | 77,1 | 36,3 | 15,4 |
| 5.00 | 90,6 | 52,4 | 23,3 |
AIII. táblázat eredményei ismét illusztrálják, hogy a csökkenő szabályozóbevonatréteg növeli a bélben oldódó réteg áthatolhatóvá válásának sebességét, így a gyógyszerhatóanyag anélkül szabadul fel, hogy a kívánt késleltetés megelőzné az elnyújtott felszabadulást. Továbbá az eredmények mutatják azon előnyös kiviteli alak szükségességét, amely egy savréteget is tartalmaz, ahogy ezt példákkal szemléltettük. Amikor ugyanis savréteget nem használtunk, az oldódás lényegesen gyorsabb volt. A savréteg lassítja a gyógyszerhatóanyag-felszabadulást a bélben oldódó réteg áthatolhatatlan savas formájának fenntartásával, amely a gyógyszerhatóanyag-felszabadulás kívánt késleltetését eredményezi.
IV. példa
Egy elnyújtott felszabadulású propranolol-hidroklorid készítményt, amelynek 35 tömeg% aktív gyógyszerhatóanyaga, 30 tömeg% bélben oldódó bevonata van, nem rendelkezik savréteggel, és különböző mennyiségű szabályozórétege van, a következőképpen készítettünk el:
A) 0,59-0,75 mm (25/30 mesh) méretű cukorgömböcskéket bevontunk propranolol-hidrokloriddal, hogy 35% aktív szemcse képződjön, amelyhez a következő összetételt használtunk fel:
6. összetétel: propranolol rétegképző formula
Propranolol 35,7 tömeg%
Opadry (1) 4, 5 tömeg%
Talkum l,8tömeg%
Víz 58,0 tömeg% [(1) Az I. példa szerint]
B) A körülbelül 775 pm átmérőjű propranololhidroklorid szemcséket azután bevontuk úgy, hogy a belső bélben oldódó bevonat rétege 30% legyen, melyhez a 2. összetételt használtuk fel az 1 példa B lépése szerint, hogy egy körülbelül 50 pm vastag belső fal képződjön.
C) Az I. példával ellentétben itt nincs savas réteg kialakítva.
D) Három különböző mintát állítottunk elő, amelynek 6, 9 és 12 tömeg%, az I. példa D lépésében leírtaknak megfelelő 4. összetétel szerinti szabályozóbevonata van. A szabályozóbevonat vastagsága rendre körülbelül 10, 15 és 20 pm volt. A keletkező mikrokapszulák átmérője körülbelül 900 pm volt.
E) Elvégeztünk egy oldhatósági vizsgálatot a mikrokapszulák három tételével az alábbiak szerint:
IV. táblázat
| Eltelt idő (óra) | 6 tömeg% | 9 tömeg% | 12tömeg% |
| szabályozóréteg | |||
| Oldódási % | Oldódási % | Oldódási % | |
| 1.00 | 0 | 0 | 0 |
| 2.00 | 0,1 | 0 | 0 |
| 3.00 | 2,2 | 0,7 | 0,2 |
| 4.00 | 8,0 | 3,1 | 1,3 |
| 6.00 | 26,2 | 9,9 | 5,1 |
| 12.00 | 67,9 | 32,9 | 8,4 |
| 16.00 | 83,2 | 45,4 | 34,0 |
| 20.00 | 91,8 | 55,3 | 42,3 |
| 24.00 | 98,0 | 64,0 | 51,2 |
A TV. táblázatban bemutatott oldhatósági vizsgálatot először kétórás időtartamban 1,1 pH-értéken (szimulálva a gyomomedvet) végeztük el, amelyet 6,8 pH-értékű (szimulálva a bélnedvet) pufferoldatnál elvégzett
HU 214 576 Β vizsgálat követett, 3-24 órán keresztül. Ahogy az a III. példában is szerepel, a szabályozóréteg növekvő vastagságával a hatásnövekedés nyilvánvaló.
Az oldódás vizsgálata szimulált emésztőnedvek felhasználásával is történhet. A kiegyenlítő oldat és az emésztőnedvek összetétele az USP XX-ban szerepel. Ebben a példában a szimulált bélnedvet a 6,8 pH-értékű pufferoldattal helyettesítjük. Az emésztőnedvek használata előnyös, ha az enzimek hatással vannak az oldódásra, és szükséges, ha a bevonat tartalmaz lipid-polimereket vagy más, enzimekkel lebontható anyagokat. Azonban ezek közül a feltételek közül egyik sem szerepel a fenti táblázatok (vagy az alábbi táblázatok) oldódási próbáiban, és az oldódási kísérleteknek emésztőnedvekben történő elvégzése nem hat ki jelentősen a többfalú bevonattal ellátott találmány szerinti készítmény oldódássebességére.
V. példa
Ez a példa illusztrálja a találmány szerinti többfalú mikrokapszulák permetbevonat-eljárás alkalmazásával történő, előnyös kialakítását.
1200 g szemcsézett aszpirint (Asagran 1640) helyeztünk egy Uniglatt folyadékágyas permetbevonó berendezés Wurster-edényébe. A belső réteg diszperziót a következő anyagok hozzáadásával állítottuk elő: 325 g vizet lassan kevertünk egy keverőgépben, 12 g talkumot (2755 Lo-micron Talc USP, Whittaker-től), 0,75 g habzásgátló szert (Medical Antifoam AF Emulsion, a Dow Coming-tól) és 10 g polietilénglikolt 8000 (Baker-től) hozzáadva. Ezt az oldatot beleöntöttük 400 g Eudragit L 30 D vizes akrilgyanta diszperzióba, amely egy poli(metakrilsav)/akrilsav kopolimer (a Rohn Pharma cégtől). Ennek a 10 tömeg% bélben oldódó bevonatnak a felhordása után az aszpirint szárítottuk és hűtöttük.
A külső mikrokapszulás falat szintén folyadékágyas permetbevonattal képeztük. 1,200 g bélben oldódó bevonatú aszpirint (Asagran 1640, Monsanto) helyeztünk egy Uniglatt folyadékágyas permetbevonó berendezés Wurster-edényébe. 120 g vizes etilcellulóz diszperziót (FCM Corporation), 9 g Myvacet 9-40 acetiles monogliceridet (Eastman Chemial Products) és 20 g vizet tartalmazó elegyet permeteztünk rá az aszpirinre, hogy előállítsuk a 3,2 tömeg% szabályozóréteget. Ezt követően a mikrokapszulákat száradni és hűlni hagytuk.
A gyógyszerhatóanyag-mag részecskék átmérője 400-1100 pm méretig terjed. A belső, bélben oldódó fal körülbelül 15 pm vastag. A külső fal szabályozóréteg körülbelül 5 pm vastag.
Az oldhatóság vizsgálatát a korábbi táblázatok felvételéhez használt kosármódszerrel végeztük el. A többfalú, permetbevonattal készített mikrokapszulák próbáinak adatait az V.-A táblázat és az V.-B táblázat mutatja. Az V.-A táblázatból látható, hogy a kettős falú szerkezet ténylegesen megakadályozza az oldódást (és a gyógyszeralapanyag-felszabadulást) az 1,1 pH-értékű kiegyenlítő oldatban, mely a gyomorban lévő állapotot szimulálja, ahol a gyomomedveknek hozzávetőlegesen ugyanez a pH-értéke. Az V.-B táblázat illusztrálja, hogy az aszpirin a 7,5 pH-értékű kiegyenlítő oldatban, amely a bélben lévő állapotot szimulálja, szabályozott módon szabadul fel.
V.-A táblázat
| 1,1 pH-értékű HCl/NaCl pufferoldat | |
| Eltelt idő (óra) | Oldódási % |
| 1 | 10 |
| 2 | 10 |
V.-B táblázat
| 7,5 pH-értékű foszfát pufferoldat | |
| Eltelt idő (óra) | Oldódási % |
| 1 | 32 |
| 2 | 47 |
| 4 | 63 |
VI. példa
Ebben a példában a bélben oldódó réteg savat tartalmaz. Egy elnyújtott felszabadulású gyógyszerkészítményt, amely 28 tömeg% aktív indometacin szemcsét, 27 tömeg% belső, bélben oldódó - 35 tömeg% citromsavat tartalmazó - bevonatot, és a 6 tömeg% külső diffúziós szabályozóréteget tartalmaz, a Wurster-eljárás felhasználásával állítjuk elő. (Az ezekben a példákban használt bevonási százalékot úgy számítjuk ki, hogy osztjuk a réteg elkészülte utáni bevonat tömegét a bevont szemcse teljes tömegével, majd a kapott számértéket megszorozzuk százzal.
A) Indometacin szemcséket (28 tömeg% aktív gyógyszerhatóanyag) készítünk el Wurster-bevonattal 0,59-0,79 mm (25/30 mesh) méretű cukorgömböcskéknek a következő összetétellel történő bevonásával
Indometacin 30 tömeg%
Opadry (1) 5 tömeg%
Víz 65 tömeg% [(1) Az I. példa szerint.]
B) Az indometacin szemcséket azután bevonattal látjuk el, hogy - 35 tömeg% citromsavat tartalmazó 27 tömeg% belső, bélben oldódó rétege legyen, amelyhez a következő összetételt használtuk:
Eudragit L3OD (3) 52,0 tömeg%
Citromsav 10,5 tömeg%
Myvacet 9-40 (4) 2,3 tömeg%
Talkum l,6tömeg%
Tween 80 (5) 0,1 tömeg%
Víz 33,5 tömeg% [(3), (4) és (5) az I. példa szerint.]
C) A 6 tömeg%-os külső fal szabályozóréteget a következő összetétel felhasználásával képeztük:
Eudragit NE3OD (7)
Magnéziumsztearát
Víz [(7) az I. példa szerint.]
71,5 tömeg%
3,5 tömeg%
25,0 tömeg%
HU 214 576 Β
A fentiek szerint elkészített mikrokapszulákban körülbelül 725 pm a gyógyszerhatóanyag-szemcse átmérője. Körülbelül 40 pm vastag belső bélben oldódó és savbevonata, és körülbelül 10 pm vastag külső szabályozóbevonata van, és a mikrorészecskék átmérője hozzávetőlegesen 825 pm.
E) Elvégeztünk egy oldásvizsgálatot a fenti módon készített mikrokapszulákkal, az USP XXI kosár eljárás felhasználásával. A kosarat kb. 400 mg mikrokapszulával töltöttük, 50 fordulat/perc sebességgel forgattuk 2 órán keresztül 750 ml 0,1 N HCl-ban, hogy modellezzük a gyomor pH-értékét. Ezután 250 ml 0,2 M Na3PO4-t adagolunk hozzá, hogy beállítsuk a 6,8 pHértéket, hogy kialakítsuk a bélnek megfelelő körülményeket. Az eredmények az alábbiakban láthatók:
VI. táblázat
| Eltelt idő (óra) | Oldódási % |
| 1 | 0 |
| 2 | 0,5 |
| 3 | 2 |
| 4 | 3 |
| 6 | 17 |
| 8 | 27 |
| 12 | 46 |
| 16 | 64 |
| 20 | 75 |
| 24 | 85 |
Ahogy a VI. táblázatban látható, a bélben oldódó bevonatban lévő citromsav 4 órán át fenntartja a bélben oldódó réteg át nem eresztő képességét. Azután az oldódás szabályozott mértékben megtörténik. Körülbelül 15 tömeg% szabad gyógyszerhatóanyagot és 85 tömeg% fentiek szerint mikrokapszulázott hatóanyagot tartalmazó készítményt alkalmazva egyszeri orális dózisként, egy azonnal kezdődő indometacin adagolást biztosít, amelyet 4 órával később követ egy második nyújtott felszabadulású adag. Az in vivő hatásvizsgálatok számítógépes modellezése azt mutatja, hogy ez az összetétel egy 24 órás terápiás gyógyszerhatóanyagszintet tart fenn, kiküszöbölve a túladagolás általi csúcskoncentrációt.
VII. Példa
Mikrokapszulákat készítettünk a VI. példa szerint, azzal az eltéréssel, hogy a 2 és 4 tömeg%-os szabályozóbevonat-bevonási szinteknél mintákat vettünk. Az oldódást a VI. példa szerint vizsgáltuk, azzal az eltéréssel, hogy a pH-értéket 6,8-on tartottuk az oldódás alatt. Ahogy az alábbi táblázatban látható, a bevonatvastagság növekedésével nő a késleltetési idő, és csökken az oldódás sebessége a késleltetés után.
VII. táblázat
| Eltelt idő (óra) | %-os oldódás 2 tömeg%-os | %-os oldódás 4 tömeg%-os | %-os oldódás 6 tÖmeg%-os |
| bevonatnál | |||
| 1 | 42 | 4 | 1 |
| 2 | 62 | 14 | 2 |
| 4 | 79 | 36 | 10 |
| 6 | 87 | 51 | 21 |
VIII. Példa
Mikrokapszulákat készítettünk a VI. példa szerint, azzal az eltéréssel, hogy a belső falbevonat bevonási szintje 10 tömeg% lett 27 tömeg% helyett. A belső falvastagság körülbelül 15 pm. Az oldódás a VI. példa szerint ment végbe. Ahogy az alábbi táblázatban látható, összehasonlítva a VI. példával, a belső falbevonat 27 tömeg%-ról 10 tömeg%-ra való csökkenése 4 óráról 2 órára csökkenti a késleltetési időt.
VIII. táblázat
| Eltelt idő (óra) | Oldódási % |
| 1 | 0 |
| 2 | 0 |
| 3 | 5 |
| 4 | 11 |
| 6 | 21 |
IX. példa tömeg% furoszemid szemcséket 5 tömeg%-os bélben oldódó réteggel, 20 tömeg%-os ioncserélő gyanta réteggel (Amberlite IRP-64) és 14 tömeg%-os diffúziógátló szabályozóbevonattal vontuk be a Wurster-eljárással.
A) furoszemid szemcséket készítettünk 0,42-52 mm (35/40 mesh) méretű cukorgömböcskéknek következő összetétellel történő bevonásával.
Furoszemid 25 tömeg%
Povidone K30 (6) 8 tömeg%
Talkum 7 tömeg%
Tween 80 (5) 0,2 tömeg%
Víz 59,8 tömeg% [(5) és (6) az I. példa szerint.]
B) 5 tömeg%-os bélben oldódó bevonatot képeztünk a következő összetétel alkalmazásával:
Eudragit L3OD (3) 70,0%
Myvacet 9-40 (4) 3,0%
Talkum 2,0%
Tween 80 (5) 0,2%
Víz 24,8% [(3), (4) és (5) az I. példa szerint.]
C) 20 tömeg%-os Amberlite IRP-64 réteg savas ioncserélő műgyanta réteget viszünk fel a bélben oldódó bevonattal ellátott gyógyszer-hatóanyagú szemcsékre a következő összetétel felhasználásával:
HU 214 576 Β
| Amberlite IRP-64 (8) | 13% |
| Opadry (1) YS-1-7006 (1) | 2% |
| Povidone K30 (6) | 6% |
| Víz | 79% |
[(1) és (6) az I. példa szerint.] [(8) Savas ioncserélő gyanta a Rohm & Haas-tól, Philadelphia, Pennsylvania.]
D) 14% diffüziógátló szabályozóbevonatot viszünk fel a fenti szemcsékre, felhasználva a VI. példa C) összetételét. A keletkező mikrokapszulákban körülbelül 600 <m átmérőjű a gyógyszerhatóanyag szemcseátmérője, 5 pm vastag a bélben oldódó bevonata, 25 pm a savas rétege, és 15 pm a szabályozóbevonata. A mikrokapszula összátmérője hozzávetőlegesen 700 pm.
A mikrokapszulák oldódását a VI. példában leírt eljárás felhasználásával vizsgáltuk. Az eredmények az alábbiakban láthatók:
IX. táblázat
| Eltelt idő (óra) | Oldódási % |
| 1 | 0,5 |
| 2 | 1 |
| 3 | 3 |
| 4 | 7 |
| 6 | 18 |
| 8 | 33 |
| 12 | 70 |
| 16 | 87 |
| 20 | 96 |
| 24 | 99 |
Ahogy a fenti táblázatokban látható, a savas ioncserélő műgyantaréteg fenntartja a bélben oldódó mag áthatolhatatlanságát mintegy 4 órán keresztül. Ezután a gyógyszer hatóanyaga szabályozott módon oldódik. lói látható, hogy a savas ioncserélő gyantaréteggel ellátott bélben oldódó bevonat a kívánt időtartamra áthatolhatatlan formában marad.
Más rétegező geometriai elrendezés szintén létrehozhatja a gyógyszerhatóanyag késleltetett és elnyújtott felszabadulását. Például egy vízben oldódó gyógyszerhatóanyaggal bevonható a külső fal szabályozóbevonata, hogy ezzel létrehozza az azonnali gyógyszerhatóanyagfelszabadulást. Ez a rétegező geometriai elrendezés magában foglalja a gyógyszerhatónyag-magot, melyet követ a bélben oldódó belső fal réteg, a savas réteg, a külső fal szabályozóbevonata, és végül egy másik gyógyszerhatóanyag-bevonat, hogy létrehozza az azonnali gyógyszerhatóanyag-felszabadulást a gyomorban. Egy másik lehetséges rétegező geometriai elrendezés ugyanezt a konfigurációt tartalmazhatja, ahol a külső hatóanyagréteget egy másik szabályozóbevonatréteggel látjuk el, amely ezáltal a gyomorban egy lassabb, azonnali gyógyszer-felszabadulást hoz létre.
Egy rétegező geometriai elrendezés találmány szerinti másik példája tartalmazhatja a gyógyszermagot, melyet követ a bélben oldódó réteg, egy savas réteg, azután egy másik gyógyszerréteg, és végül a külső fal szabályozóbevonata. Ez a konfiguráció a gyomorban szintén egy lassabb gyógyszer-felszabadulást hoz létre, szemben az azonnali felszabadulással, amikor a külső szabályozóbevonatú réteg elmarad. A geometriai elrendezés egy másik példája szintén adhat egy késleltetett és elnyújtott felszabadulású gyógyszert, amely tartalmaz egy szabályozóréteggel bevont gyógyszermagot, egy bélben oldódó réteget, egy savréteget, és egy második diffüziógátló réteget. Ezeknek az elrendezéseknek mindegyikében a fő elem egy savas réteg, mely lassítja a gyógyszer-felszabadulást a bélben oldódó magból egy késleltetett nyújtott felszabadulás létrehozására, amíg a sav szétoszlik vagy közömbösödik és/vagy a bélben oldódó magot oldja a magasabb pH-értékű bélfolyadék. A savréteg és a bélben oldódó réteg egy réteggé egyesíthető.
Míg az itt leírt termék és eljárás képezi a találmány előnyös kiviteli alakját, a találmány nem korlátozódik csupán erre a termékre és eljárásra, ezek változtathatók a találmány igényelt oltalmi köréből történő eltérés nélkül.
Claims (7)
1. Eljárás késleltetett hatóanyag-leadású, többegységes, többrétegű bevonattal ellátott orális gyógyszerkészítmény előállítására, amelynek során egy vízben oldható hatóanyagot tartalmazó hatóanyagmagot bevonunk egy bélben oldható belső bevonattal, és egy külső, a bélben kevésbé oldódó és a hatóanyag-felszabadulást szabályozó bevonattal, azzal jellemezve, hogy a belső bevonatra egy szilárd savból álló bevonatot rétegezünk, vagy a belső bevonat anyagába keverünk egy szilárd savat.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy bélben oldható belső bevonat anyagaként poli(metakrilsav/akrilsav) kopolimert alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a külső szabályozóbevonat anyagaként metakrilsav/akrilsavészter-kopolimert, vagy etilcellulózt alkalmazunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként aszpirint, indometacint, propranonol-hidrokloridot, dextrometorfán-hidrobromidot vagy íuroszemidet alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy szilárd savként citromsavat, adipinsavat vagy savas ioncserélő műgyantát alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként indometacint, a belső bélben oldódó bevonatként poli(metakrilsav/akrilsav) kopolimert és külső szabályozóbevonatként metakrilsav/akrilészter kopolimert alkalmazunk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 28 tömeg% vízoldható hatóanyagot, 27 tömeg% bélben oldható belső bevonatot, a bélben oldható belső fal bevonatára rétegzett 35 tömeg% savat és 6 tömeg% külső szabályozó bevonatot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/332,154 US5026559A (en) | 1989-04-03 | 1989-04-03 | Sustained-release pharmaceutical preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU900583D0 HU900583D0 (en) | 1990-04-28 |
| HUT74088A HUT74088A (en) | 1996-11-28 |
| HU214576B true HU214576B (hu) | 1998-04-28 |
Family
ID=23296943
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU90583A HU214576B (hu) | 1989-04-03 | 1990-01-30 | Eljárás elnyújtott hatóanyag-leadású, többegységes, többrétegű bevonattal ellátott orális gyógyszerkészítmény előállítására |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5026559A (hu) |
| EP (1) | EP0391518B1 (hu) |
| JP (1) | JPH02289512A (hu) |
| AR (1) | AR244088A1 (hu) |
| AU (1) | AU622526B2 (hu) |
| DD (1) | DD299946A5 (hu) |
| DE (1) | DE69003568T2 (hu) |
| HU (1) | HU214576B (hu) |
| MX (1) | MX166703B (hu) |
Families Citing this family (113)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5540945A (en) * | 1989-05-11 | 1996-07-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical preparations for oral administration that are adapted to release the drug at appropriate sites in the intestines |
| IT1246382B (it) * | 1990-04-17 | 1994-11-18 | Eurand Int | Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon |
| US5188836A (en) * | 1990-07-27 | 1993-02-23 | Warner-Lambert Company | Sustained release formulations |
| US20040072757A1 (en) * | 1990-09-04 | 2004-04-15 | Cor Therapeutics, Inc. | Agents affecting thrombosis and hemostasis |
| GB9104854D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Sustained release compositions |
| NZ286242A (en) * | 1991-03-26 | 1997-11-24 | Csl Ltd | Use of veterinary implant as a single dose vaccination system: rupturable polymer film coating around core of active agent and water soluble excipient |
| US5225202A (en) * | 1991-09-30 | 1993-07-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enteric coated pharmaceutical compositions |
| US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| SG42869A1 (en) * | 1992-08-05 | 1997-10-17 | Faulding F H & Co Ltd | Pelletised pharmaceutical composition |
| US5376384A (en) * | 1992-12-23 | 1994-12-27 | Kinaform Technology, Inc. | Delayed, sustained-release pharmaceutical preparation |
| US5439686A (en) * | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
| US6528067B1 (en) | 1993-02-22 | 2003-03-04 | American Bioscience, Inc. | Total nutrient admixtures as stable multicomponent liquids or dry powders and methods for the preparation thereof |
| US5665382A (en) * | 1993-02-22 | 1997-09-09 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the preparation of pharmaceutically active agents for in vivo delivery |
| US5650156A (en) * | 1993-02-22 | 1997-07-22 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of nutriceuticals and compositions useful therefor |
| US5997904A (en) * | 1993-02-22 | 1999-12-07 | American Bioscience, Inc. | Total nutrient admixtures as stable multicomponent liquids or dry powders and methods for the preparation thereof |
| US6753006B1 (en) | 1993-02-22 | 2004-06-22 | American Bioscience, Inc. | Paclitaxel-containing formulations |
| US5916596A (en) * | 1993-02-22 | 1999-06-29 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| DK0693924T4 (da) * | 1993-02-22 | 2008-08-04 | Abraxis Bioscience Inc | Fremgangsmåde til (in vivo) levering af biologiske materialer og sammensætninger, der er egnede dertil |
| US5382435A (en) * | 1993-03-24 | 1995-01-17 | Southwest Research Institute | Microparticulate pharmaceutical delivery system |
| US6028190A (en) | 1994-02-01 | 2000-02-22 | The Regents Of The University Of California | Probes labeled with energy transfer coupled dyes |
| EP0723436B1 (en) * | 1994-07-08 | 2001-09-26 | AstraZeneca AB | Multiple unit tableted dosage form i |
| SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| US6166024A (en) | 1995-03-30 | 2000-12-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas |
| SE9600072D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients II |
| SE9600071D0 (sv) † | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients I |
| SE512835C2 (sv) * | 1996-01-08 | 2000-05-22 | Astrazeneca Ab | Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare |
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| US5776490A (en) * | 1996-01-26 | 1998-07-07 | The Center For Innovative Technology | Complex protein-walled microcapsules containing lipid-walled microcapsules and method for producing same |
| US5656746A (en) * | 1996-03-28 | 1997-08-12 | The Proctor & Gamble Company | Temporary wet strength polymers from oxidized reaction product of polyhydroxy polymer and 1,2-disubstituted carboxylic alkene |
| US5698688A (en) * | 1996-03-28 | 1997-12-16 | The Procter & Gamble Company | Aldehyde-modified cellulosic fibers for paper products having high initial wet strength |
| US8071128B2 (en) | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
| US8828432B2 (en) | 1996-10-28 | 2014-09-09 | General Mills, Inc. | Embedding and encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete controlled release particles |
| CA2269679A1 (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Warner-Lambert Company | Antitussive drugs delivered by partially coated ion exchange resins |
| WO1998029095A2 (en) * | 1997-01-03 | 1998-07-09 | Elan Corporation, Plc | Sustained release cisapride mini-tablet formulation |
| US7201923B1 (en) | 1998-03-23 | 2007-04-10 | General Mills, Inc. | Encapsulation of sensitive liquid components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles |
| AU747549B2 (en) | 1998-03-23 | 2002-05-16 | General Mills Inc. | Encapsulation of components into edible products |
| UA69413C2 (uk) | 1998-05-22 | 2004-09-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції |
| US7122207B2 (en) * | 1998-05-22 | 2006-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | High drug load acid labile pharmaceutical composition |
| UA73092C2 (uk) | 1998-07-17 | 2005-06-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування |
| US6524620B2 (en) | 1998-07-20 | 2003-02-25 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture |
| EP0978275A1 (en) * | 1998-08-05 | 2000-02-09 | Pharma Pass SA, Les Scientifiques | Solid pharmaceutical dosage form with controlled drug release |
| US6126967A (en) * | 1998-09-03 | 2000-10-03 | Ascent Pediatrics | Extended release acetaminophen particles |
| US6139875A (en) * | 1998-09-29 | 2000-10-31 | Eastman Chemical Company | Aqueous enteric coating composition and low gastric permeability enteric coating |
| ES2601855T3 (es) * | 1998-11-25 | 2017-02-16 | Cima Labs Inc. | Comprimido de liberación rápida con núcleo recubierto que contiene el fármaco y capa circundante de enmascaramiento del sabor |
| PT1207860E (pt) | 1999-09-02 | 2008-01-24 | Nostrum Pharmaceuticals Inc | Formulação de peletes de libertação controlada |
| WO2001023000A1 (fr) * | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Preparations d'enrobage solubles dans le tube digestif inferieur |
| US6500463B1 (en) | 1999-10-01 | 2002-12-31 | General Mills, Inc. | Encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles |
| DE19952586A1 (de) * | 1999-11-02 | 2001-07-12 | Deotexis Inc | Mikrokapselsystem zur umweltinduzierten Abgabe von Wirkstoffen |
| US7838037B2 (en) * | 1999-11-17 | 2010-11-23 | Tagra Biotechnologies Ltd. | Method of microencapsulation |
| US6627223B2 (en) * | 2000-02-11 | 2003-09-30 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Timed pulsatile drug delivery systems |
| GB0007419D0 (en) † | 2000-03-27 | 2000-05-17 | Smithkline Beecham Gmbh | Composition |
| US6436453B1 (en) | 2000-06-16 | 2002-08-20 | General Mills, Inc. | Production of oil encapsulated minerals and vitamins in a glassy matrix |
| US6468568B1 (en) | 2000-06-16 | 2002-10-22 | General Mills, Inc. | Oligosaccharide encapsulated mineral and vitamin ingredients |
| US6558718B1 (en) | 2000-06-19 | 2003-05-06 | General Mills, Inc. | Nutrient clusters for food products and methods of preparation |
| JP2004537338A (ja) * | 2001-03-02 | 2004-12-16 | ユーロ−セルティーク，エス．エイ． | 個別の投与剤形を調合するための方法と装置 |
| US20020176842A1 (en) * | 2001-04-09 | 2002-11-28 | Lyn Hughes | Extended release of active ingredients |
| DE60232290D1 (de) | 2001-04-09 | 2009-06-25 | Rohm & Haas | Kontrollierte Auflösung von Wirkstoffen |
| GB2374874A (en) * | 2001-04-11 | 2002-10-30 | Bioprogress Tech Int Inc | Modified cellulose films |
| WO2003020242A1 (en) * | 2001-08-29 | 2003-03-13 | Srl Technologies, Inc. | Sustained release preparations |
| US9358214B2 (en) * | 2001-10-04 | 2016-06-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, sustained release systems for propranolol |
| US6500454B1 (en) | 2001-10-04 | 2002-12-31 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Timed, sustained release systems for propranolol |
| US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| US6663888B2 (en) | 2001-12-14 | 2003-12-16 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form |
| US20050025824A1 (en) * | 2001-12-14 | 2005-02-03 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form |
| US7022342B2 (en) | 2002-03-28 | 2006-04-04 | Andrx Corporation, Inc. | Controlled release oral dosage form of beta-adrenergic blocking agents |
| CA2480826C (fr) | 2002-04-09 | 2012-02-07 | Flamel Technologies | Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s) |
| IL164221A0 (en) | 2002-04-09 | 2005-12-18 | Flamel Tech Sa | Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension of microcapsules for modified release of amoxicillim |
| US7431986B2 (en) | 2002-07-24 | 2008-10-07 | General Mills, Inc. | Encapsulation of sensitive components using pre-emulsification |
| MY142204A (en) * | 2002-07-25 | 2010-10-29 | Pharmacia Corp | Pramipexole once-daily dosage form |
| US20050226926A1 (en) | 2002-07-25 | 2005-10-13 | Pfizer Inc | Sustained-release tablet composition of pramipexole |
| GB0221986D0 (en) * | 2002-09-21 | 2002-10-30 | Bioprogress Technology Ltd | Films with improved barrier properties |
| EP1572164A2 (en) * | 2002-12-18 | 2005-09-14 | Pain Therapeutics, Inc. | Oral dosage forms with therapeutically active agents in controlled release cores and immediate release gelatin capsule coats |
| US8367111B2 (en) | 2002-12-31 | 2013-02-05 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride |
| AR045068A1 (es) * | 2003-07-23 | 2005-10-12 | Univ Missouri | Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas |
| US20070122482A1 (en) * | 2003-10-03 | 2007-05-31 | Per Holm | Method for preparing modified release pharmaceutical compositions |
| US20050181050A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-08-18 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Dosage forms using drug-loaded ion exchange resins |
| US8007827B2 (en) * | 2004-04-02 | 2011-08-30 | Impax Laboratories, Inc. | Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties |
| US20050265955A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Mallinckrodt Inc. | Sustained release preparations |
| PL1789021T3 (pl) * | 2004-08-13 | 2012-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Preparat tabletkowy o przedłużonym uwalnianiu zawierający pramipeksol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól |
| CA2576386A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof |
| US8747895B2 (en) * | 2004-09-13 | 2014-06-10 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Orally disintegrating tablets of atomoxetine |
| US20060062845A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Cimex Pharma Ag | Alfuzosin tablets and synthesis |
| US8758814B2 (en) * | 2004-10-08 | 2014-06-24 | Mcneil-Ppc, Inc. | Chewable enteric coated aspirin tablets |
| US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| EP2417969A1 (en) | 2004-10-21 | 2012-02-15 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
| US20060105038A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation |
| WO2006081518A2 (en) * | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Non-ionic non-aqueous vehicles for topical and oral administration of carrier-complexed active agents |
| US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| FR2886150B1 (fr) * | 2005-05-24 | 2007-08-24 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale a base d'au moins un principe actif dont la solubilite varie en fonction des conditions de ph gastrique |
| US20090028951A1 (en) * | 2005-07-13 | 2009-01-29 | Al Czap | Compositions for Oral Administration of Sustained Release Glutathione, Methods for Their Production and Uses Thereof |
| JP5303276B2 (ja) * | 2005-10-12 | 2013-10-02 | プロヴェンティヴ セラピュティックス リミテッド ライアビリティ カンパニー | ２５−ヒドロキシビタミンｄ不足および欠乏を治療するための方法および製品 |
| US7803413B2 (en) | 2005-10-31 | 2010-09-28 | General Mills Ip Holdings Ii, Llc. | Encapsulation of readily oxidizable components |
| CA2882048C (en) | 2006-02-03 | 2020-03-24 | Proventiv Therapeutics, Llc | Treating vitamin d insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin d2 and 25-hydroxyvitamin d3 |
| US20090041844A1 (en) * | 2006-02-10 | 2009-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Modified Release Formulation |
| US20090098202A1 (en) * | 2006-02-10 | 2009-04-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Extended Release Formulation |
| DK3357496T3 (da) * | 2006-06-21 | 2020-05-11 | Opko Ireland Global Holdings Ltd | Terapi ved brug af vitamin d-repletteringsmiddel og vitamin d-hormonsubstitutionsmiddel |
| US20080187579A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Pavan Bhat | Extended-release dosage form |
| US8592401B2 (en) * | 2007-04-25 | 2013-11-26 | Proventiv Therapeutics, Llc | Methods and compounds for vitamin D therapy |
| KR101495578B1 (ko) * | 2007-04-25 | 2015-02-25 | 사이토크로마 인코포레이티드 | 비타민 ｄ 부족 및 결핍의 치료 방법 |
| EP2148683A4 (en) | 2007-04-25 | 2012-09-12 | Proventiv Therapeutics Llc | METHOD FOR THE SAFE AND EFFECTIVE TREATMENT AND PREVENTION OF SECONDARY HYPERPARATHYREOSIS IN CHRONIC KIDNEY DISEASE |
| ES2956794T3 (es) | 2007-04-25 | 2023-12-28 | Eirgen Pharma Ltd | Liberación controlada de 25-hidroxivitamina D |
| US20090196935A1 (en) * | 2008-02-01 | 2009-08-06 | Ahmed Salah U | Pharmaceutical Capsules Comprising Extended Release Dipyridamole Pellets |
| EP2281058B1 (en) | 2008-04-02 | 2016-06-29 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Methods, compositions, uses, and kits useful for vitamin d deficiency and related disorders |
| US20100204121A1 (en) * | 2009-02-10 | 2010-08-12 | Romero Augustin T | Dietary supplements containing terpenoid acids of maslinic acid or oleanolic acid and process for enhancing muscle mass in mammals |
| NZ600256A (en) | 2009-12-02 | 2014-05-30 | Aptalis Pharma Ltd | Fexofenadine microcapsules and compositions containing them |
| EP3636280A1 (en) | 2010-03-29 | 2020-04-15 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Methods and compositions for reducing parathyroid levels |
| KR101847947B1 (ko) | 2013-03-15 | 2018-05-28 | 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 | 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형 |
| US10220047B2 (en) | 2014-08-07 | 2019-03-05 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor |
| MY178327A (en) * | 2014-09-06 | 2020-10-08 | Integral Biosystems Llc | Methods and biocompatible compositions to achieve sustained drug release in the eye |
| US10744070B2 (en) | 2015-06-19 | 2020-08-18 | University Of Southern California | Enteral fast access tract platform system |
| CA2990230A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-22 | University Of Southern California | Compositions and methods for modified nutrient delivery |
| KR20180123100A (ko) | 2016-03-28 | 2018-11-14 | 옵코 아일랜드 글로벌 홀딩스 리미티드 | 비타민 d 치료 방법 |
| SI4037666T1 (sl) | 2020-12-08 | 2024-09-30 | Ruminant Biotech Corp Limited | Izboljšave naprav in postopkov za dostavo snovi živalim |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3115441A (en) * | 1962-06-06 | 1963-12-24 | Victor M Hermelin | Timed release pharmaceutical preparations and method of making the same |
| US3155590A (en) * | 1962-08-02 | 1964-11-03 | Ncr Co | Encapsulation process and its product |
| US3341416A (en) * | 1963-12-11 | 1967-09-12 | Ncr Co | Encapsulation of aspirin in ethylcellulose and its product |
| US3531418A (en) * | 1965-08-18 | 1970-09-29 | Ncr Co | En masse encapsulation process |
| US3488418A (en) * | 1965-11-18 | 1970-01-06 | Sterling Drug Inc | Sustained relief analgesic composition |
| US3492397A (en) * | 1967-04-07 | 1970-01-27 | Warner Lambert Pharmaceutical | Sustained release dosage in the pellet form and process thereof |
| US4025613A (en) * | 1971-07-19 | 1977-05-24 | Richard G. Powers | Timed-release aspirin |
| JPS5411687A (en) * | 1977-06-28 | 1979-01-27 | Oki Electric Ind Co Ltd | Manufacture for semiconductor integrated circuit |
| JPS5937870B2 (ja) * | 1980-01-31 | 1984-09-12 | 富士通株式会社 | 半導体不揮発性記憶装置 |
| JPS5867616A (ja) * | 1981-10-15 | 1983-04-22 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 腸溶性マイクロカプセル |
| DK150008C (da) * | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
| DK151608C (da) * | 1982-08-13 | 1988-06-20 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat med kontrolleret afgivelse |
| DE3233764C2 (de) * | 1982-09-11 | 1987-05-07 | R.P. Scherer GmbH, 6930 Eberbach | Verfahren zur Herstellung oraler Dosierungseinheiten |
| US4520009A (en) * | 1983-11-28 | 1985-05-28 | Verex Laboratories, Inc. | Sustained released aspirin formulation |
| US4728512A (en) * | 1985-05-06 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| EP0212747B1 (en) * | 1985-08-16 | 1991-04-10 | The Procter & Gamble Company | Drug particles having constant release and immediate release |
| EP0212745B1 (en) * | 1985-08-16 | 1991-04-10 | The Procter & Gamble Company | Drug particles having constant release |
| AU591248B2 (en) * | 1986-03-27 | 1989-11-30 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharaceutical preparation |
| US4752470A (en) * | 1986-11-24 | 1988-06-21 | Mehta Atul M | Controlled release indomethacin |
| US4808413A (en) * | 1987-04-28 | 1989-02-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
| DE3812799A1 (de) * | 1988-04-16 | 1989-10-26 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Oral zu verabreichende pharmazeutische zubereitung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung und verfahren zu deren herstellung |
-
1989
- 1989-04-03 US US07/332,154 patent/US5026559A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-01-30 HU HU90583A patent/HU214576B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-02-01 EP EP90301065A patent/EP0391518B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-01 DE DE90301065T patent/DE69003568T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-06 AU AU50792/90A patent/AU622526B2/en not_active Ceased
- 1990-03-16 AR AR90316398A patent/AR244088A1/es active
- 1990-03-22 JP JP2073152A patent/JPH02289512A/ja active Pending
- 1990-04-02 DD DD339325A patent/DD299946A5/de unknown
- 1990-04-02 MX MX020144A patent/MX166703B/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD299946A5 (de) | 1992-05-14 |
| DE69003568T2 (de) | 1994-02-10 |
| EP0391518B1 (en) | 1993-09-29 |
| US5026559A (en) | 1991-06-25 |
| HUT74088A (en) | 1996-11-28 |
| HU900583D0 (en) | 1990-04-28 |
| AU622526B2 (en) | 1992-04-09 |
| EP0391518A2 (en) | 1990-10-10 |
| MX166703B (es) | 1993-01-28 |
| EP0391518A3 (en) | 1991-05-08 |
| AR244088A1 (es) | 1993-10-29 |
| AU5079290A (en) | 1990-10-04 |
| DE69003568D1 (de) | 1993-11-04 |
| JPH02289512A (ja) | 1990-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU214576B (hu) | Eljárás elnyújtott hatóanyag-leadású, többegységes, többrétegű bevonattal ellátott orális gyógyszerkészítmény előállítására | |
| US5529790A (en) | Delayed, sustained-release diltiazem pharmaceutical preparation | |
| JP2653996B2 (ja) | 徐放性薬剤 | |
| US5238686A (en) | Sustained-release pharmaceutical preparation | |
| US5260068A (en) | Multiparticulate pulsatile drug delivery system | |
| US6635680B2 (en) | Controlled release pellet formulation | |
| US5283065A (en) | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form | |
| EP0670718B1 (en) | Pulsatile particles drug delivery system | |
| RU2248200C2 (ru) | Витаминная композиция с длительным высвобождением активного ингредиента | |
| US4874613A (en) | Taste concealing pharmaceutical dosage unit | |
| HU215128B (hu) | Eljárás pH-függő áteresztőképességű határréteggel ellátott, nyújtott hatóanyag-leadású gyógyszerkészítmények előállítására | |
| PL164770B1 (pl) | Sposób wytwarzania dwuimpulsowej postaci uzytkowej leku zawierajacego minocykline PL PL PL PL PL PL | |
| SK656388A3 (en) | Pharmaceutical preparation consisting of granules with tetracycline compound | |
| CZ283684B6 (cs) | Pulzní systémy pro podávání minocyklinu jednou denně | |
| US20120003307A1 (en) | Levetiracetam controlled release composition | |
| KR20020015721A (ko) | 키토산 분말 함유 고형 제제 및 그의 제조방법 | |
| US20100080846A1 (en) | Dipyridamole and acetylsalicylic acid formulations and process for preparing same | |
| NZ254414A (en) | Unit dosage forms comprising pellets containing active agent having various degrees of coating such that the active agent is released sequentially in pulses |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |