JP2005535680A - 経口送達のための、低溶解性活性成分の放出が改変されたマイクロカプセル - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、放出が確かに改変された、抗高血糖薬剤以外の水に難溶性の活性成分の、工業的な再現に適したマイクロカプセルに関する。該マイクロカプセルのそれぞれは、難溶性の活性成分の核と、該核に適用されるコーティングフィルムを含む。それらの平均直径は、1000ミクロンより小さい。コーティングフィルムは、消化管液に不溶性のフィルムコーティングポリマー(P1)、水溶性ポリマー(P2)、可塑剤(PL)、及び任意に、潤滑界面活性剤(TA)を含む。前記コーティングフィルムは、それらの総重量の乾燥物の少なくとも4% p/pに相当し、その組成物P1、P2、PLは、次の特徴を満足する:総コーティング重量と比較したP1の乾燥重量の重量画分は、40〜90%の範囲にある;PL/P1+P2の乾燥物重量画分は、15〜60%の範囲にある;PL/P1+PLの乾燥物重量画分は、1〜30%の範囲にある。
Description
・異なる改変された放出プロフィールを有するマイクロカプセルの混合物を用いることによって、幾つかの放出波を示し、或いは種々の画分の適切な制御によって、APの一定の血漿濃度レベルを提供する放出プロフィールを生じさせることが可能になる;
・多数の粒子に関して生じる胃排出は、統計学的に再現性が高いため、胃排出の可変性に対する感受性が低い;
・組織が、高い用量のAPに接触する「用量ダンピング」が避けられる。各マイクロカプセルは実際には、極めて低用量の活性成分しか含まない。従って、攻撃的な活性成分の局所的な過剰濃度による、組織の悪化の危険性が回避される;
・「マルチマイクロカプセル」システムにおいて、一以上の活性成分を含む幾つかの薬学的形体(即効性及び/又は遅延性及び/又は持続性放出)を組合せることが可能である;
・APの如何なる分解も誘発しない;
・管の上部においてマイクロカプセルが費やす時間を延長することができるため、吸収窓の正面において通過する際に活性成分が費やす時間が確実に増加され、これによって活性成分の生体利用効率が最大になる。
(a)非常に薄いコーティングフィルムの堆積は一様でない:厚すぎる領域の隣にギャップが生じ、APの放出が延長されない。
− 自然の移行(3h+/-1)によって許容されるよりも著しく長い時間を超えるインビボでの吸収プロフィールによってもたらされる、消化管の上部における緩除な移行、
− 粘膜の刺激作用の欠如、
− 用量に対応する薬学的形体の限定された重量、
− 低コスト。
− 粘膜の刺激作用の欠如、
− 高AP含量、
− 低コスト価格、
− AP半放出時間を0.25〜20時間の間に調節することを可能にする、
− 粒子の重量に対するコーティングフィルムの重量の比が、3%乾燥重量/乾燥重量より大きく、好ましくは5%乾燥重量/乾燥重量より大きく、さらに好ましくは3〜40%乾燥重量/乾燥重量であることによって、再現性があり、工業的に実行することが容易である。
・それぞれが、少なくとも一つの活性成分を含む核、及び、該核に適用され、APの延長された放出を制御するコーティングフィルムから成る、
・それらの平均直径が、1000ミクロンより小さく、好ましくは800〜50ミクロンであり、より好ましくは600〜100ミクロンである、
・それぞれのマイクロカプセルのコーティングフィルムが、次の成分を含む:
→-I-- 消化管液に不溶性である、少なくとも一つのフィルム-形成ポリマー(P1)、
→-II-- 少なくとも一つの水溶性ポリマー(P2)、
→-III-- 少なくとも一つの可塑剤(PL)、
→-IV-- 及び、任意に、少なくとも一つの潤滑界面活性剤(TA);
*腸溶性組成物から成るコーティングフィルム及び以下の組成物を有するコーティングフィルムを除くことができ:
1− コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで50〜90、好ましくは50〜80重量%の割合で存在し、少なくとも一つの水不溶性のセルロース、即ち、エチルセルロース及び/又は酢酸セルロースの誘導体から構成される、管液に不溶性である少なくとも一つのフィルム-形成ポリマー(P1);
2− コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで2〜25、好ましくは5〜15重量%の割合で存在し、少なくとも一つのポリアクリルアミド及び/又は一つのポリ-N-ビニル-アミド及び/又は一つのポリ(N-ビニルラクタム)、即ち、ポリアクリルアミド及び/又はポリビニルピロリドンから成る、少なくとも一つの窒素性ポリマー(P2);
3− コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで2〜20、好ましくは4〜15重量%の割合で存在し、次の化合物の少なくとも一つから成る、少なくとも一つの可塑剤:グリセリルエステル、フタレート、シトレート、セバケート、セチルアルコールエステル、ヒマシ油、サリチル酸及びクチン;
4− 及び、コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで2〜20、好ましくは4〜15重量%の割合で存在し、陰イオン性界面活性剤、即ち、好ましくは脂肪酸、ステアリン酸、及び/又はオレイン酸の、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩から、及び/又は、非イオン性界面活性剤、即ち、ポリオキシエチレネートソルビタンエステル及び/又はポリオキシエチレネート ヒマシ油誘導体から、及び/又は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム又はステアリン酸亜鉛のような潤滑剤、或いは、ステアリルフマレートナトリウム及び/又はグリセリルベヘネートのような潤滑剤から選択される、少なくとも一つの界面活性剤及び/又は潤滑剤;前記薬剤は、上記生成物のただ一つ或いは混合物を含むことができる;
下記を特徴とするマイクロカプセル:
*それらのコーティングフィルムが、それらの総重量の少なくとも3%乾燥重量/乾燥重量、好ましくは少なくとも5%乾燥重量/乾燥重量に相当すること;
*及び、前記コーティングフィルムの成分P1、P2及びPLが、次の特徴を満たすこと:
*前記コーティングの総重量に対するP1の乾燥重量の重量画分が、40〜90%であり、好ましくは50〜80%である;
*P2/P1+P2の乾燥重量の重量画分が、15〜60%であり、好ましくは15〜55%である;
*PL/P1+PLの乾燥重量の重量画分が、1〜30%であり、好ましくは5〜25%である;
から構成される薬学的システムである。
・セルロース、好ましくはエチルセルロース及び/又は酢酸セルロースの、水に不溶性の誘導体、
・アクリル系誘導体、
・ポリ(酢酸ビニル)、
・及びそれらの混合物。
・セルロースの水溶性誘導体、
・ポリアクリルアミド、
・ポリ-N-ビニルアミド、
・ポリ(N-ビニルラクタム)、
・ポリビニルアルコール (PVAs)、
・ポリオキシエチレン (POEs)、
・ポリビニルピロリドン (PVPs) (これが好ましい)、
・及びそれらの混合物。
・グリセロール、及び、好ましくは次のサブグループのそのエステル:
アセチル化グリセリド、グリセリルモノステアレート、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチレート、
・好ましくは次のサブグループのフタレート:
ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、ジオクチルフタレート、
・好ましくは次のサブグループのシトレート:
アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、
・好ましくは次のサブグループのセバケート:
ジエチルセバケート、ジブチルセバケート、
・アジパート、
・アゼラート、
・ベンゾエート、
・植物油、
・フマレート、好ましくはジエチルフマレート、
・マレート、好ましくはジエチルマレート、
・オキサレート、好ましくはジエチルオキサレート、
・スクシネート、好ましくはジブチルスクシネート、
・ブチレート、
・セチルアルコールエステル、
・サリチル酸、
・トリアセチン、
・マロネート、好ましくはジエチルマロネート、
・クチン、
・ヒマシ油(これは特に好ましい)、
・及び、それらの混合物。
・好ましくは、脂肪酸、ステアリン酸及び/又はオレイン酸が好ましいアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩のサブグループの陰イオン性界面活性剤、
・及び/又は、好ましくは次のサブグループの非イオン性界面活性剤:
〇 ポリオキシエチレネート(polyoxyethylenated)油、好ましくはポリオキシエチレネート水素化ヒマシ油、
〇 ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン コポリマー、
〇 ポリオキシエチレネート ソルビタンエステル、
〇 ポリオキシエチレネート ヒマシ油誘導体、
〇 ステアレート、好ましくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム又はステアリン酸亜鉛、
〇 ステアリルフマレート、好ましくはステアリルフマレートナトリウム、
〇 グリセリルベヘネート、
〇 及び、それらの混合物。
・遅延されたか又は制御された異なる放出プロフィールを有するマイクロカプセルの混合物を用いることによって、幾つかの放出波を示し、或いは種々の画分の適切な制御によって、APの一定の血漿濃度レベルを提供する、放出プロフィールを生じさせることが可能になる。
抗潰瘍剤、抗糖尿病剤、抗凝固剤、抗血栓剤(antithrombics)、血中脂質低下剤、抗不整脈薬、血管拡張薬、抗狭心症剤、血圧降下薬、血管保護剤(vasoprotective agents)、妊性促進剤(fertility promoters)、子宮分娩(labor)の誘発剤及び阻害剤、避妊薬、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、抗炎症剤、鎮痛薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン症剤、神経遮断薬、睡眠薬、抗不安薬、覚醒剤、抗偏頭痛薬、抗鬱剤、鎮咳薬、抗ヒスタミン薬又は抗アレルギー薬。
・それぞれが、少なくとも一つの活性成分を含む核、及び該核に適用され、
APの長期の放出を制御するコーティングフィルムから成る、
・それらの平均直径が、1000ミクロンより小さく、好ましくは800〜50
ミクロンであり、より好ましくは600〜100ミクロンである、
・それらのコーティングフィルムが、次の成分を含む:
→-I-- 消化管液に不溶性である、少なくとも一つのフィルム-形成
ポリマー(P1)、
→-II-- 少なくとも一つの水溶性ポリマー(P2)、
→-III-- 少なくとも一つの可塑剤(PL)、
→-IV-- 及び、任意に、少なくとも一つの潤滑界面活性剤(TA);
前記コーティングフィルムの成分P1、P2及びPlが、次の特徴を満たす:
⇒P1の乾燥重量での重量画分が、前記コーティングの総重量に対して
40〜90%、好ましくは50〜80%である;
⇒P2/P1+P2の乾燥重量での重量画分が、15〜60%、好ましくは
15〜55%である;
⇒PL/P1+PLの乾燥重量での重量画分が、1〜30%、好ましくは
5〜25%である;
・及び、このコーティングフィルムが、それらの総重量の少なくとも3%
乾燥重量/乾燥重量、好ましくは少なくとも5%乾燥重量/乾燥重量に相当する;
腸溶性組成物から成るコーティングフィルム及び以下の組成物を有するコーティングフィルムを除くことができ:
1− コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで50〜90、好ましくは50〜80重量%の割合で存在し、少なくとも一つの水不溶性のセルロース、即ち、エチルセルロース及び/又は酢酸セルロースの誘導体から構成される、管液に不溶性である少なくとも一つのフィルム-形成ポリマー(P1);
2− コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで2〜25、好ましくは5〜15重量%の割合で存在し、少なくとも一つのポリアクリルアミド及び/又は一つのポリ-N-ビニル-アミド及び/又は一つのポリ(N-ビニルラクタム)、即ち、ポリアクリルアミド及び/又はポリビニルピロリドンから成る、少なくとも一つの窒素性ポリマー(P2);
3− コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで2〜20、好ましくは4〜15重量%の割合で存在し、次の化合物の少なくとも一つから成る、少なくとも一つの可塑剤:グリセリルエステル、フタレート、シトレート、セバケート、セチルアルコールエステル、ヒマシ油、サリチル酸及びクチン;
4− 及び、コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで2〜20、好ましくは4〜15重量%の割合で存在し、陰イオン性界面活性剤、即ち、好ましくは脂肪酸、ステアリン酸、及び/又はオレイン酸の、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩から、及び/又は、非イオン性界面活性剤、即ち、ポリオキシエチレネートソルビタンエステル及び/又はポリオキシエチレネート ヒマシ油誘導体から、及び/又は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム又はステアリン酸亜鉛のような潤滑剤、或いは、ステアリルフマレートナトリウム及び/又はグリセリルベヘネートのような潤滑剤から選択される、少なくとも一つの界面活性剤及び/又は潤滑剤;前記薬剤は、上記生成物のただ一つ或いは混合物を含むことができる;
経口投与が可能であり、嚥下が容易にでき、インビボにおいて、制御、延長、及び任意に遅延された方式で放出される、少なくとも一つの低溶解性APに基づく医薬品産物を生産するために使用される。
アシクロビルマイクロカプセルの調製
工程1:顆粒
970 gのアシクロビル及び30 gのポビドン(プラスドン(R) K29/32)を、高剪断製粒機(Lodige(R) M5MRK)のタンク内で5分間、予め乾性混合する。この粉状混合物を、水(200g)で顆粒化する。この顆粒を、換気されたオーブン内で40℃で乾燥させ、500 μmの篩でサイズを分ける。篩分けによって、200〜500 μmの画分を選択する。
上記で得られた700 gの顆粒を、グラット(R) GPCG1 流動空気層装置で、アセトン/イソプロパノール(60/40 m/m)混合物に溶解した、50.65 gのエチルセルロース(エトセル(R) 7 プレミウム)、50.65 gのポビドン(プラスドン(R) K29/32), 12.35 gのステアリン酸マグネシウム及び9.88 gのヒマシ油によってコーティングする。
アシクロビルの放出のカイネティクスを、溶解試験(欧州薬局方第3版に従ったタイプII装置、リン酸バッファー媒体、pH 6.8, 容量900 ml、温度37℃、100 rpm櫂形攪拌、 UV検出 268 nm)によって測定する。
添付の図1に、これらのマイクロカプセルによって得られた溶解プロフィールを示す。
アモキシシリンマイクロカプセルの調製
工程1:顆粒化
970 gのアモキシシリン三水和物及び30 gのポビドン(プラスドン(R) K29/32)を、高剪断製粒機(Lodige(R) M5MRK)のタンク内で5分間、予め乾性混合する。この粉状混合物を、水(200g)で顆粒化する。この顆粒を、換気されたオーブン内で40℃で乾燥させ、500 μmの篩でサイズを分ける。篩分けによって、200〜500 μmの画分を選択する。
上記で得られた700 gの顆粒を、グラット(R) GPCG1 流動空気層装置で、アセトン/イソプロパノール(60/40 m/m)混合物に溶解した、 gのエチルセルロース(エトセル(R) 7 プレミウム)、 gのポビドン(プラスドン(R) K29/32)、及び0.96 gのヒマシ油によってコーティングする。
アモキシシリンの放出のカイネティクスを、溶解試験(欧州薬局方第3版に従ったタイプII装置、リン酸バッファー媒体、pH 6.8, 容量900 ml、温度37℃、100 rpm櫂形攪拌、 UV検出 240 nm)によって測定する。
添付の図2に、これらのマイクロカプセルによって得られた溶解プロフィールを示す。
Claims (13)
- 経口で投与され、血中グルコース低下剤を除く少なくとも一つの低水溶解性APの改変された放出のための、以下のタイプのマイクロカプセルであって:
・それぞれが、少なくとも一つの活性成分を含む核、及び、該核に適用され、
APの改変された放出を制御するコーティングフィルムから成る、
・その平均直径が、1000ミクロンより小さく、好ましくは800〜50
ミクロンであり、より好ましくは600〜100ミクロンである、
・それぞれのマイクロカプセルのコーティングフィルムが、次の成分を含む:
→-I-- 消化管液に不溶性である、少なくとも一つのフィルム-
形成ポリマー(P1)、
→-II-- 少なくとも一つの水溶性ポリマー(P2)、
→-III-- 少なくとも一つの可塑剤(PL)、
→-IV-- 及び、任意に、少なくとも一つの潤滑界面活性剤(TA);
腸溶性組成物から成るコーティングフィルム及び以下の組成物を有するコーティングフィルムを除くと共に:
1− コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで50〜90、好ましくは
50〜80重量%の割合で存在し、少なくとも一つの水不溶性のセルロース、
即ち、エチルセルロース及び/又は酢酸セルロースの誘導体から構成され
る、管液に不溶性である少なくとも一つのフィルム-形成ポリマー(P1);
2− コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで2〜25、好ましくは
5〜15重量%の割合で存在し、少なくとも一つのポリアクリルアミド
及び/又は一つのポリ-N-ビニル-アミド及び/又は一つのポリ(N-ビニル
ラクタム)、即ち、ポリアクリルアミド及び/又はポリビニルピロリドン
から成る、少なくとも一つの窒素性ポリマー(P2);
3− コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで2〜20、好ましくは
4〜15重量%の割合で存在し、次の化合物の少なくとも一つから成る、
少なくとも一つの可塑剤:グリセリルエステル、フタレート、シトレート、
セバケート、セチルアルコールエステル、ヒマシ油、サリチル酸及びクチン;
4− 及び、コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで2〜20、好ましくは
4〜15重量%の割合で存在し、陰イオン性界面活性剤、即ち、好ましくは
脂肪酸、ステアリン酸、及び/又はオレイン酸の、アルカリ金属塩又は
アルカリ土類金属塩から、及び/又は、非イオン性界面活性剤、即ち、
ポリオキシエチレネートソルビタンエステル及び/又はポリオキシ
エチレネート ヒマシ油誘導体から、及び/又は、ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム又はステアリン酸亜鉛
のような潤滑剤、或いは、ステアリルフマレートナトリウム及び/又は
グリセリルベヘネートのような潤滑剤から選択される、少なくとも一つの
界面活性剤及び/又は潤滑剤;前記薬剤は、上記生成物のただ一つ或いは
混合物を含むことができる;
下記のことを特徴とするマイクロカプセル:
*それらのコーティングフィルムは、それらの総重量の少なくとも
3%乾燥重量/乾燥重量、好ましくは少なくとも5%乾燥重量/乾燥重量
に相当すること、
*及び、前記コーティングフィルムの成分P1、P2及びPLは、次の特徴
を満たすこと:
*前記コーティングの総重量に対するP1の乾燥重量の重量画分が、
40〜90%であり、好ましくは50〜80%である;
*P2/P1+P2の乾燥重量の重量画分が、15〜60%であり、
好ましくは15〜55%である;
*PL/P1+PLの乾燥重量の重量画分が、1〜30%であり、
好ましくは5〜25%である。 - 請求項1に記載のマイクロカプセルであって、血中グルコース低下剤を除外せず、腸溶性組成物から成るコーティングフィルム、及び、請求項1において定義された組成物1,2,3及び4を有するコーティングフィルムを除外しないマイクロカプセル。
- 請求項1又は2に記載のマイクロカプセルであって、前記コーティングフィルムが、乾燥コーティングの総重量の2〜20%、好ましくは4〜15%の割合で成分TAを含むことを特徴とするマイクロカプセル。
- 請求項1〜3の何れか一項に記載のマイクロカプセルであって、P1が、以下の生成物の群から選択されることを特徴とするマイクロカプセル:
・セルロース、好ましくはエチルセルロース及び/又は酢酸セルロースの、
水に不溶性の誘導体、
・アクリル系誘導体、
・ポリ(酢酸ビニル)、
・及びそれらの混合物。 - 請求項1〜4の何れか一項に記載のマイクロカプセルであって、P2が、以下の生成物の群から選択されることを特徴とするマイクロカプセル:
・セルロースの水溶性誘導体、
・ポリアクリルアミド、
・ポリ-N-ビニルアミド、
・ポリ(N-ビニルラクタム)、
・ポリビニルアルコール (PVAs)、
・ポリオキシエチレン (POEs)、
・ポリビニルピロリドン (PVPs) (これが好ましい)、
・及びそれらの混合物。 - 請求項1〜5の何れか一項に記載のマイクロカプセルであって、PLが以下の生成物の群から選択されることを特徴とするマイクロカプセル:
・グリセロール、及び、好ましくは次のサブグループのそのエステル:
アセチル化グリセリド、グリセリルモノステアレート、グリセリル
トリアセテート、グリセリルトリブチレート、
・好ましくは次のサブグループのフタレート:
ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、
ジオクチルフタレート、
・好ましくは次のサブグループのシトレート:
アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、
トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、
・好ましくは次のサブグループのセバケート:
ジエチルセバケート、ジブチルセバケート、
・アジパート、
・アゼラート、
・ベンゾエート、
・植物油、
・フマレート、好ましくはジエチルフマレート、
・マレート、好ましくはジエチルマレート、
・オキサレート、好ましくはジエチルオキサレート、
・スクシネート、好ましくはジブチルスクシネート、
・ブチレート、
・セチルアルコールエステル、
・サリチル酸、
・トリアセチン、
・マロネート、好ましくはジエチルマロネート、
・クチン、
・ヒマシ油(これは特に好ましい)、
・及び、それらの混合物。 - 請求項1〜6の何れか一項に記載のマイクロカプセルであって、TAが以下の生成物の群から選択されることを特徴とするマイクロカプセル:
・好ましくは脂肪酸、ステアリン酸及び/又はオレイン酸の、アルカリ金属塩
又はアルカリ土類金属塩のサブグループが好ましい、陰イオン性界面活性剤、
・及び/又は、好ましくは次のサブグループの非イオン性界面活性剤:
〇 ポリオキシエチレネート(polyoxyethylenated)油、好ましくは
ポリオキシエチレネート水素化ヒマシ油、
〇 ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン コポリマー、
〇 ポリオキシエチレネート ソルビタンエステル、
〇 ポリオキシエチレネート ヒマシ油誘導体、
〇 ステアレート、好ましくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム又はステアリン酸亜鉛、
〇 ステアリルフマレート、好ましくはステアリルフマレートナトリウム、
〇 グリセリルベヘネート、
〇 及び、それらの混合物。 - 請求項1〜7の何れか一項に記載のマイクロカプセルであって、前記低溶解性APが、以下の主な種類の活性物質の少なくとも一つから選択されることを特徴とするマイクロカプセル:
抗潰瘍剤、抗糖尿病剤、抗凝固剤、抗血栓剤(antithrombics)、血中脂質低下剤、抗不整脈薬、血管拡張薬、抗狭心症剤、血圧降下薬、血管保護剤(vasoprotective agents)、妊性促進剤(fertility promoters)、子宮分娩(labor)の誘発剤及び阻害剤、避妊薬、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、抗炎症剤、鎮痛薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン症剤、神経遮断薬、睡眠薬、抗不安薬、覚醒剤、抗偏頭痛薬、抗鬱剤、鎮咳薬、抗ヒスタミン薬又は抗アレルギー薬。 - 請求項8に記載のマイクロカプセルであって、前記低溶解性APが、次の化合物から選択されることを特徴とするマイクロカプセル:プラゾシン(prazosine)、アシクロビル、ニフェジピン、ナプロキセン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、スルピリド、テルフェナジン、カルバマゼピン、フルオキセチン、アルプラゾラム、ファモチジン、ガンシクロビル、スピロノラクトン、アセチルサリチル酸(salicyclic acid)、キニジン、モルヒネ、アモキシシリン、アセトアミノフェン、メトクロプラミド、ベラパミル、及び、それらの混合物。
- 請求項1〜9の何れか一項に記載されたマイクロカプセルを含む医薬品産物。
- 請求項10に記載の医薬品産物であって、好ましくは錠剤、ゼラチンカプセル、又は粉末である固体形体、或いは、好ましくは水溶性懸濁液である液体形体であることを特徴とする医薬品産物。
- 経口投与され、血中グルコース低下剤を除く少なくとも一つの低水溶解性APの改変された放出のためのマイクロカプセルの使用であって、それらのマイクロカプセルが、次の特徴を有し:
・それぞれが、少なくとも一つの活性成分を含む核、及び該核に適用され、
APの長期の放出を制御するコーティングフィルムから成る;
・その平均直径が、1000ミクロンより小さく、好ましくは800〜50ミクロン
であり、より好ましくは600〜100ミクロンである;
・それらのコーティングフィルムが、次の成分を含む:
→-I-- 消化管液に不溶性である、少なくとも一つのフィルム-形成
ポリマー(P1)、
→-II-- 少なくとも一つの水溶性ポリマー(P2)、
→-III-- 少なくとも一つの可塑剤(PL)、
→-IV-- 及び、任意に、少なくとも一つの潤滑界面活性剤(TA);
前記コーティングフィルムの成分P1、P2及びPlが、次の特徴を満たす:
⇒P1の乾燥重量での重量画分が、前記コーティングの総重量に対して
40〜90%、好ましくは50〜80%であること;
⇒P2/P1+P2の乾燥重量での重量画分が、15〜60%、好ましくは
15〜55%であること;
⇒PL/P1+PLの乾燥重量での重量画分が、1〜30%、好ましくは
5〜25%であること;
・及び、このコーティングフィルムが、それらの総重量の少なくとも4% w/w、
好ましくは少なくとも5% w/wに相当する;
且つ腸溶性組成物から成るコーティングフィルム及び以下の組成物を有するコーティングフィルムを除くと共に:
1− コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで50〜90、好ましくは
50〜80重量%の割合で存在し、少なくとも一つの水不溶性のセルロース、
即ち、エチルセルロース及び/又は酢酸セルロースの誘導体から構成される、
管液に不溶性である少なくとも一つのフィルム-形成ポリマー(P1);
2− コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで2〜25、好ましくは
5〜15重量%の割合で存在し、少なくとも一つのポリアクリルアミド及び/又は
一つのポリ-N-ビニル-アミド及び/又は一つのポリ(N-ビニルラクタム)、
即ち、ポリアクリルアミド及び/又はポリビニルピロリドンから成る、
少なくとも一つの窒素性ポリマー(P2);
3− コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで2〜20、好ましくは
4〜15重量%の割合で存在し、次の化合物の少なくとも一つから成る、
少なくとも一つの可塑剤:グリセリルエステル、フタレート、シトレート、
セバケート、セチルアルコールエステル、ヒマシ油、サリチル酸及びクチン;
4− 及び、コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで2〜20、好ましくは
4〜15重量%の割合で存在し、陰イオン性界面活性剤、即ち、好ましくは脂肪酸、
ステアリン酸、及び/又はオレイン酸の、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属
塩から、及び/又は、非イオン性界面活性剤、即ち、ポリオキシエチレネートソ
ルビタンエステル及び/又はポリオキシエチレネート ヒマシ油誘導体から、
及び/又は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸アルミニウム又はステアリン酸亜鉛のような潤滑剤、或いは、ステアリルフマ
レートナトリウム及び/又はグリセリルベヘネートのような潤滑剤から選択され
る、少なくとも一つの界面活性剤及び/又は潤滑剤;前記薬剤は、上記生成物の
ただ一つ或いは混合物を含むことができる;
経口投与が可能であり、嚥下が容易にでき、インビボにおいて、制御、延長、及び任意に遅延された方式で放出される少なくとも一つの低溶解性APに基づく医薬品産物を生産するための、マイクロカプセルの使用。 - 血中グルコース低下剤を除外せず、腸溶性組成物から成るコーティングフィルム、及び、請求項12において定義された組成物1,2,3及び4を有するコーティングフィルムを除外しない、請求項12に記載の使用。
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