MXPA05001076A

MXPA05001076A - Microcapsulas con liberacion modificada de principios activos de baja solubilidad para administracion oral.

Info

Publication number: MXPA05001076A
Application number: MXPA05001076A
Authority: MX
Inventors: Florence Guimberteau
Original assignee: Flamel Tech Sa
Priority date: 2002-07-26
Filing date: 2003-07-28
Publication date: 2005-06-06
Also published as: EP2272506A2; WO2004010984A3; BR0312988A; EP1524969A2; US8821935B2; IL166431A0; AU2003269068B2; FR2842735B1; ZA200500734B; CA2493464A1; AU2003269068A1; EP2272506A3; CN1681483A; JP2005535680A; US20070160678A1; WO2004010984A2; CA2493464C; KR20050026518A; US20060275376A1; CN1681483B

Abstract

La presente invencion se refiere a microcapsulas que permiten la liberacion modificada de manera confiable e industrialmente reproductible, de un principio activo (PA) poco soluble en agua, con exclusion de los anti-hiperglicemicos. Cada una de las microcapsulas comprende un nucleo de PA poco soluble y una pelicula de revestimiento aplicada sobre el nucleo. Su diametro medio es menor que 1,000 micras. La pelicula de revestimiento contiene un polimero formador de pelicula (PI) insoluble en los liquidos del tracto gastrointestinal; un polimero soluble en agua (P2), un plastificante (PL) y, opcionalmente, un agente tensioactivo (TA) lubricante. Esta pelicula de revestimiento representa por lo menos 4 por ciento en peso/peso seco de su masa total, y sus componentes P1, P2, PL satisfacen las siguientes caracteristicas: ía fraccion masica en peso seco de Pl con respecto al peso total del revestimiento esta comprendida entre 40 por ciento y 90 por ciento; la fraccion masica en peso seco P2/P1+P2 esta comprendida entre 15 y 60 por ciento; la fraccion masica en peso seco PL/P1+PL esta comprendida entre 1 y 30 por ciento. La invencion se refiere tambien a los usos de las microcapsulas en formulaciones galenicas.

Description

M1CR0CÁPSULAS CON LIBERACIÓN MODIFICADA DE PRINCIPIOS ACTIVOS DE BAJA SOLUBILIDAD PARA ADMINISTRACIÓN ORAL El campo de la presente invención es el de los sistemas con liberación modificada de principios activos (PA) medicamentosos y/o nutricionales, destinados a ser administrados por vía oral. La presente invención se refiere, por tanto, a microcápsulas destinadas a ser administradas oralmente, y que contienen por lo menos un PA poco soluble. La Invención se refiere asimismo a medicamentos que contienen estas microcápsulas mencionadas más arriba, y a la utilización de estas últimas para la fabricación de medicamentos. En la presente descripción, la expresión "liberación modificada" designa indistintamente una liberación del/de los principio(s) activo(s) que se inicia desde que entra en contacto la forma galénica con su medio de disolución (in vivo o in vitro), o bien también una liberación del/de los principio(s) activo(s) que no se inicia sino después de un tiempo predeterminado que, por ejemplo, puede ser desde 0.5 hora a varias horas. También se encuentra dentro de la invención una prolongación de la liberación que corresponde a un tiempo de liberación del 50 por ciento del/de los principio(s) activo(s), que típicamente es de varias horas, y que se puede encontrar, por ejemplo, entre 0.25 y 20 horas. La expresión "escasa solubilidad" se refiere a los principios activos cuya solubilidad en el agua es inferior a 10 g/L, a Con mayor precisión, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas con liberación prolongada de los principios activos de escasa solubilidad; estando constituida dicha formulación por una pluralidad de microcápsulas, constituidas por un núcleo que contiene el principio activo de escasa solubilidad, y revestido con una capa de polímero que controla la liberación del PA. Entre los diferentes sistemas de liberación modificada, los sistemas galénicos de liberación modificada, constituidos por una pluralidad de microcápsulas del tipo de depósito, con un diámetro medio inferior a 1000 mieras, son particularmente ventajosos. En efecto, en estos sistemas, la dosis del/los principio(s) activos que se van a administrar se reparte entre un gran número de microcápsulas (típicamente 10,000 para una dosis de 500 mg, y con un diámetro de 400 mieras), y dicho tipo de sistema presenta, por este hecho, las siguientes ventajas intrínsecas. • La puesta en práctica de una mezcla de microcápsulas con diferentes perfiles de liberación modificados permite obtener perfiles de liberación que presentan diversos vacíos de liberación, donde se asegura, por medio de una regulación adecuada de las diferentes fracciones, un nivel de concentración constante del PA en el plasma; • La sensibilidad a la variabilidad del vaciado estomacal es menor, ya que el vaciado que se efectúa aquí sobre un número grande de partículas, estadísticamente es más reproductible; • Se evita que el tejido entre en contacto con una dosis elevada de PA "dosis de descarga". Cada microcápsula no contiene, en efecto, más que una dosis muy reducida del/los principio(s) activo(s). De esta manera se está a salvo del riesgo de deteriorar los tejidos por una concentración local excesiva de uno o más principios activos agresivos; • Es posible combinar varias formas galénicas (liberación inmediata y/o retardada y/o prolongada), que comprenden uno o varios principios activos, en estos sistemas de "microcápsulas múltiples"; • no induce degradación del PA; • los tiempos de permanencia de las microcápsulas en las partes superiores del tracto puede ser prolongado, lo que garantiza un incremento en la duración del paso del/los principio(s) activo(s) delante de las ventanas de absorción, y de esa manera eleva al máximo la biodisponibilidad del/de los principio(s) activo(s). Sin embargo, en caso de que la solubilidad del PA sea débil, la obtención de una forma de micropartículas con liberación modificada presenta una dificultad importante. La difusión del principio activo a través de la película de envoltura que rodea cada microcápsula se efectúa bajo la acción del gradiente de concentración del PA disuelto entre el interior y el exterior de la microcápsula. En otras palabras, la diferencia en la presión osmótica del PA entre el interior y el exterior de la microcápsula es lo que promueve la liberación. La concentración interna de PA es la concentración a la saturación. La concentración externa de PA, en cuanto al ingrediente activo, es imperceptible, en condiciones usuales (denominadas "depresión"). Por lo tanto, el motor de la Liberación está ligado directamente a la concentración hasta saturación del PA, es decir, a su solubilidad. Para los PA poco solubles, la concentración hasta la saturación de PA es poco elevada, y por lo tanto, la difusión del PA hacia el exterior se efectúa, a priori muy lentamente, incluso para películas de revestimiento de poco espesor. Y de todas maneras, para las películas de revestimiento de poco espesor, se encuentran entonces las siguientes dificultades: (a) El depósito de una película de revestimiento con espesor muy bajo no es regulara; hay lagunas que constituyen zonas de espesor excesivo, y la liberación del PA no es prolongada; (b) El control industrial del procedimiento de depósito de un espesor muy bajo se vuelve delicado y poco reproductible. Adicionalmente, para películas de revestimiento más gruesas, la liberación del PA es extremadamente lenta, o incluso inexistente. Este problema técnico además es más delicado de resolver por cuanto no se debe hacer en detrimento de otras especificaciones necesarias para un sistema galénico para la administración de PA por vía oral, que, entre otras, son acumulativamente y para una gama grande de PA, las siguientes: o tránsito lento en las partes superiores del tracto gastrointestinal, reflejado por un perfil de absorción in vivo con una duración notablemente superior a la permitida por el tránsito natural (3 horas ± 1); o ausencia de irritación en la mucosa; o masa limitada de la forma galénica correspondiente a una dosis; o costo de fabricación reducido. La dificultad para modificar la liberación de un PA poco soluble explica el escaso número de soluciones técnicas que han sido propuestas hasta ahora. Al tratarse de sistemas galénicos sólidos, de multitud de microcápsulas, se conocen las que están constituidas por una multiplicidad de partículas o de microcápsulas, cada una de las cuales lleva el/los principio(s) activo(s) revestido con una capa de película a base de etilcelulosa, de polivinilpirrolidona, de estearato de magnesio y aceite de ricino, por ejemplo. Dicho sistema galénico está divulgado por la solicitud del PCT WO-96/11675. Estas microcápsulas-depósitos obtienen una ventaja de su multiplicidad: que tienen un tiempo de vaciado estomacal más regular y reproductible. También su tamaño, comprendido entre 50 y 1,000 µ?t), así como las características de su revestimiento, permiten aumentar su tiempo de tránsito en las regiones superiores del tracto gastrointestinal y, por consiguiente, mantener la absorción del/los principio(s) activo(s) durante la totalidad o una parte de este tiempo del principio activo. La solicitud de patente JP-8073345 describe un sistema de liberación controlada, compuesto de un gránulo con película. El gránulo contiene un principio activo escasamente soluble, con pH neutro, y ácidos inorgánicos. Este sistema propone así una solución adaptada únicamente al caso de los principios activos, básicos, escasamente solubles. Finalmente, la patente europea EP-B-0,249,587 se refiere a una preparación sólida que permite la liberación lenta de una sustancia activa, escasamente soluble (<0.1 por ciento en peso). Dicha preparación de liberación controlada puede presentarse bajo la forma de pequeños geles que comprenden cápsulas constituidas por gránulos revestidos. Los gránulos comprenden el principio activo poco soluble y un solubilizante, constituido por el producto comercial Cremaphor® RH 40 (aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado: (40 partes de óxido de etileno), así como otros aditivos, tales como polivinilpirrolidona, celulosa, almidón y lactosa. Estos gránulos, con tamaños comprendidos entre 700 y 1120 pm, están revestidos con una capa de revestimiento de etilceluiosa, que permite el control de la liberación. Los ingredientes de los gránulos que son polivinilpirrolidona, celulosa, almidón de maíz y lactosa, parecen ser los elementos del sistema de gel hidrófilo apropiado para la forma galénica, según la patente EP-B-0,249,587. Dichas cápsulas, por lo tanto, comprenden un solo constituyente (etilceluiosa) en su capa de revestimiento, lo que limita su capacidad en materia de la modificación de la liberación del principio activo. En particular, es dudoso que una capa de revestimiento compuesto únicamente por etilcelulosa (como para formar películas impermeables) permita la liberación de un PA poco soluble, de manera controlada e industrialmente reproductible, con una duración de algunas horas, por ejemplo. Ninguna de las solicitudes de patente describe micropartículas del tipo de depósito o microcápsulas para las cuales se controla la liberación prolongada del principio activo poco soluble, mediante su difusión a través de una membrana que tenga un espesor suficiente para garantizar una permeabilidad controlada e industrialmente reproductible. Sin embargo, no explican de qué manera se forma un sistema de ese tipo. Ante la vacuidad de la técnica anterior, es uno de los objetivos esenciales de la presente invención proponer una forma de liberación modificada de uno o más PA poco solubles, constituida por una pluralidad de microcápsulas, formadas cada una por un núcleo que contiene el PA, y revestido con una película de revestimiento. Es otro objetivo de la presente invención proveer una pluralidad de microcápsulas del tipo de depósito de PA con baja solubilidad, para administración oral de éste o éstos; teniendo la película de revestimiento de las microcápsulas un espesor suficiente para asegurar una permeabilidad controlada y ser reproductible industrialmente. - 13 -razón de 2 a 25, de preferencia 5 a 15 por ciento en peso seco, con respecto a la masa total de la composición de revestimiento, y constituido por al men os una polia crilamida y/o una poli-N-vinilamida y/o una poli-N-vinil-lactama, por ejemplo, polia crilamida y/o polivinil-pirrolidona; por lo menos un plastificante que está presente a razón de 2 a 20 por ciento, de preferencia de 4 a 15 por ciento en peso seco, con respecto a la masa total de la composición de revestimiento, y constituida por al menos uno de los siguientes compuestos: ésteres de glicerilo, ftalatos, citra tos, sebacatos, ésteres de alcohol cetilico, aceite de ricino, ácido salicílico y cutina; y por lo menos un agente tensioactivo y/o lubricante, que está presente a razón de 2 a 20, de preferencia de 4 a 15 por ciento en peso seco, con respecto a la masa total de la composición de re vestimiento, y seleccionado entre los agentes tensioactivos aniónicos, a saber, las sales alcalinas o alcalino-térreas de á cidos grasos, de preferencia ácido esteárico y/o ácido oleico; y/o entre los agentes tensioa ctivos n o iónicos, es decir, los ésteres de sorbitán polioxietilenados y/o los derivados de aceite de ricino polioxietilena do; y/o entre los agentes lubricantes, como los estearatos de calcio, de magnesio, de aluminio o de zin c; o como el estearilfumarato de sodio y/o el - 14 - behenato de glicerilo; pudiendo comprender dicho agente un solo producto o una mezcla de dichos productos; caracterizados > porque su película de revestimiento representa por lo menos 3 por ciento en peso/peso seco, de preferencia por lo menos 5 por ciento en peso/peso seco de su masa total; > porque los componentes P1, P2, PL de la película de revestimiento satisfacen las siguientes características: ? una fracción de masa en peso seco de P1, con respecto a la masa total del revestimiento, comprendida entre 40 y 90 por ciento, y de preferencia entre 50 y 80 por ciento; ? una fracción de masa en peso seco P2/P1 + P2, comprendida entre 15 y 60 por ciento, y de preferencia entre 15 y 55 por ciento. ? una fracción de masa en peso seco PL/P1+PL, comprendida entre 1 y 30 por ciento, y de preferencia entre 5 y 25 por ciento. Es un mérito de la solicitante haber puesto a punto, de manera totalmente sorprendente e inesperada, un sistema galénico como el que se menciona, que permite la difusión del PA poco soluble a través de una película de revestimiento de las microcápsulas suficientemente gruesa y sin incrementar el costo de fabricación. La selección de una proporción de material formador de película superior o igual a 3 por ciento en peso seco, con especto a - 15 -la masa total de la microcápsula, es una disposición particularmente inventiva, que va a contracorriente con la opinión técnica generalmente considerada en este campo. De igual manera, se trata de hechos cuantitativos para P1, P2 y PL. De acuerdo con un modo particularmente preferido de realización de la invención, la película de revestimiento representa de 3 a 40 por ciento en peso/peso seco de la masa total de las microcápsulas. De preferencia, se selecciona P1 del grupo de los siguientes productos: ? los derivados no hidrosolubles de celulosa, de preferencia etilcelulosa y/o acetato de celulosa; ? los derivados acrílicos; ? los acetatos de p o I i i n i I o ; ? y sus mezclas. De preferencia se selecciona P2 del grupo de los siguientes productos: ? los derivados hidrosolubles de celulosa; ? las poliacrilamidas; ? las poli-N-vinilamidas; ? las poli-N-vinil-lactamas; ? los alcoholes polivinílicos (APV); ? los polioxietilenos (POE); ? las polivinilpirrolidonas (PVP) (estas últimas son las - 16 - preferidas); ? y sus mezclas. De preferencia, PL está seleccionado del grupo de los siguientes productos: ? glicerol y sus ésteres, de preferencia del sub-grupo siguiente: glicéridos acetilados, monoestearato de glicerol, triacetato de glicerilo, tributirato de glicerol, ? los ftalatos, de preferencia del sub-grupo siguiente: ? ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dioctilo; ? los citratos, de preferencia del sub-grupo siguiente: citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de tributilo, citrato de trietilo; ? los sebacatos, de preferencia del siguiente sub-grupo: sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo, ? los adipatos; ? los azelatos; ? los benzoatos, ? los aceites vegetales; ? los fumaratos, de preferencia fumarato de dietilo; ? los malatos, de preferencia malato de dietilo; ? los oxalatos, de preferencia oxalato de dietilo; ? los succinatos, de preferencia succinato de dibutilo; ? los butiratos; ? los ésteres de alcohol cetílico; - 19 - ? La posibilidad de mezclar microcápsulas con perfiles de liberación retardados y controlados diferentes, permite obtener perfiles de liberación que presentan varios vacíos de liberación, donde se asegura, mediante un control adecuado de las diferentes fracciones, un nivel constante de concentración del PA en el plasma. ? La variabilidad del vaciado gástrico es menor, debido a que el vaciado que se efectúa aquí, con un gran número de partículas, es estadísticamente más reproductible. ? Se evita que entren el contacto los tejidos con una dosis elevada de PA "volcado de dosis". Cada microcápsula no contiene, en efecto, más que una dosis muy reducida de PA. Se libera de esta manera el riesgo de deterioro de los tejidos por una concentración local excesiva del PA agresivo. ? Los tiempos de permanencia de las microcápsulas en las partes superiores del tracto puede ser prolongada, lo que garantiza un incremento en la duración del paso del PA ante las ventanas de absorción, y eleva así al máximo la biodisponibilidad del PA. Los PA poco solubles, utilizados para la preparación de las microcápsulas con liberación modificada, de preferencia controlada, de acuerdo con la invención, pueden ser seleccionados entre por lo menos una de las grandes variedades de las siguientes sustancias activas: antiulcerantes, antidiabéticos, anticoagulantes, antitrombóticos, hipolipemiantes, antiarrítmicos, vasodilatadores, antianginosos, - 20 -antihipertensores, vasoprotectores, promotores de la fecundidad, inductores e inhibidores del trabajo uterino, anticonceptivos, antibióticos, antifungales, antivirales, anticancerosos, anti-inflamatorios, analgésicos, antiepilépticos, antiparkinsonianos, neurolépticos, hipnóticos, ansiolíticos, psicoestimulantes, antimigraña, antidepresivos, antitusivos, antihistamínicos o antialérgicos. De preferencia el o los PA es/son seleccionado(s) entre los siguientes compuestos: prazisina, aciclovir, nifedipina, naproxén, ¡buprofén, cetoprofén, fenoprofén, indometacina, diclofenac, sulpirida, terfenadina, carbamazepina, fluoxetina, alprazolam, famotidina, ganciclovir, espironolactona, ácido acetilsalicílico, quinidina, morfina, amoxicilina, paracetamo!, metoclopramida, verapamil, y sus mezclas. De acuerdo con una variante, el PA está constituido por al menos un elemento nutricional y/o dietético, de preferencia seleccionado de entre las vitaminas, los aminoácidos, los oligoelementos, los antioxidantes y sus mezclas. Al tratarse de la preparación de las microcápsulas de acuerdo con la invención, se hace referencia a las técnicas de microencapsulación accesibles a los expertos en la materia, las principales de las cuales están resumidas en el artículo de C. DUVERNEY y J. P. BENOIT, en L'actualité chimique, diciembre de 1986. Más precisamente, la técnica considerada es la microencapsulación por formación de película, que conduce a - 21 -sistemas de "depósito" individualizados, en oposición a los sistemas de matrices. Para mayores detalles, se hará referencia a la patente EP-B-0,953,359 Las partículas de PA, con la granulometría deseada y necesaria para la realización de las microcápsulas de acuerdo con la invención pueden ser cristales de PA puros y/o que han sido sometidos a un tratamiento previo mediante cualquiera de las técnicas convencionales en la materia, como, por ejemplo, la granulación, en presencia de por lo menos un agente aglutinante clásico y/o de un agente modificador de las características de solubilidad intrínseca del PA. La presente invención contempla igualmente un medicamento que comprende microcápsulas tales como las definidas aquí más atrás. Dicho medicamento puede estar bajo forma sólida: comprimido, gel, polvo, etc., o bien en forma líquida, por ejemplo, una suspensión acuosa. De acuerdo con la invención se propone igualmente, como una solución a los problemas descritos al inicio de la presente descripción, es decir, la liberación modificada, de preferencia prolongada, de los PA poco solubles, en una forma galénica obtenible fácilmente, todo desde la perspectiva de una cobertura terapéutica prolongada, eficaz y segura, lo siguiente: utilizar una pluralidad de microcápsulas que permitan la liberación modificada de por lo menos un PA poco soluble en agua, con - 22 -exclusión o no de anti-hiperglicémicos, destinadas a ser administradas por vía oral; presentando dichas microcápsulas las siguientes características: ? cada una de ellas está constituida por un núcleo que comprende por lo menos un principio activo, y por una película de revestimiento aplicada sobre el núcleo, y que controla la liberación prolongada del PA o de los PA; ? su diámetro medio es menor que 1,000 mieras, de preferencia está comprendido entre 800 y 50 mieras y, más preferible todavía, está comprendido entre 600 y 100 mieras; ? la película de revestimiento contiene los siguientes componentes: I. por lo menos un polímero formador de película (P1) insoluble en los líquidos del tracto gastrointestinal; II. por lo menos un polímero hidrosoluble (P2); III. por lo menos un plastificante (PL); IV. y, opcionalmente, por lo menos un agente tensioactivo (TA) lubricante; satisfaciendo los componentes P1, P2, PL de la película de revestimiento, las siguientes características: ? la fracción másica en peso seco de P1 con respecto a la masa total del revestimiento está comprendida entre el 40 por ciento y el 90 por ciento, y de preferencia, entre el 50 por ciento y el 80 por ciento; ? la fracción másica en peso seco de P2/P1+P2 está comprendida entre 1 y 30 por ciento, y de preferencia - 23 - entre 5 y 25 por ciento; ? la fracción másica en peso seco de PL/P1+PL está comprendida entre 1 y 30 por ciento, y de preferencia, entre 5 y 25 por ciento; ? y dicha película de revestimiento representa por lo menos 3 por ciento en peso/peso seco, de preferencia por lo menos 5 por ciento en peso/peso seco de su masa total; con exclusión o no de películas de revestimiento constituidas por composiciones entéricas y películas de revestimiento de la siguiente composición: 1) por lo menos un polímero formador de película (P1), insoluble en los líquidos del tracto, presente en una proporción de 50 a 90 por ciento, de preferencia de 50 a 80 por ciento en peso sobre peso seco, con respecto a la masa total de la composición de revestimiento, y constituido por al menos un derivado no hidrosoluble de celulosa, tal como etilcelulosa y/o acetato de celulosa; 2) por lo menos un polímero nitrogenado (P2) que está presente en una proporción de 2 a 25, de preferencia de 5 a 15 por ciento en peso sobre peso seco, con respecto a la masa total de la composición de revestimiento, y constituido por al menos una poliacrilamida y/o una poli-N-vinilamida y/o una pol¡-N- vinii-lactama; tal como poliacrilamida y/o polivinilpirrolidona; 3) por lo menos un plastificante, que está presente en una proporción de 2 a 20, de preferencia de 4 a 15 por ciento en - 24 - peso sobre peso seoo, con respecto a la masa total de la composición de revestimiento, y constituido por al menos uno de los siguientes compuestos: ásteres de glicerol, ftalatos, citratos, sebacatos; ásteres de alcohol cetílico, aceite de ricino, ácido salicílíco y cutina; 4) y por lo menos un agente tensioactivo y/o lubricante, que está presente en una proporción de 2 a 20 por ciento, de preferencia de 4 a 15 por ciento en peso sobre peso seco, con respecto a la masa total de la composición de revestimiento, y seleccionado de entre los agentes tensioactivos aniónicos, tales como las sales de metal alcalino o de metal alcalino- térreo de ácidos grasos, prefiriéndose ácido esteárico y/o ácido oleico; y/o de los agentes tensioactivos no iónicos, tales como los esteres de sorbitán políoxietilenados y/o los derivados de aceite de ricino polioxietilenado, y/o de entre los agentes lubricantes, como los estearatos de calcio, de magnesio, de aluminio o de zinc, o como el estearilfumarato de sodio y/o el behenato de glicerol; pudiendo comprender dicho agente uno solo o una mezcla de dichos productos; para fabricar un medicamento a base de por lo menos un PA poco soluble, y administrable por vía oral, obtenible fácilmente, y que se libera in vivo de manera controlada, prolongada y, opcionalmente, retardada. De acuerdo con otro más de sus objetivos, la presente invención se refiere a un método de tratamiento terapéutico, en el - 25 -cual se ha recurrido a un medicamento, tal como se define más arriba, ya sea como producto per se, o bien como producto obtenido mediante el procedimiento descrito más arriba. Se comprenderá mejor la invención con relación a su composición, sus propiedades y su obtención, al leer los ejemplos que vienen a continuación, dados únicamente como ejemplos ilustrativos, y que permiten resaltar las variantes de modalidades y las ventajas de la invención.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 representa la curva de porcentaje de disolución (% D) del principio activo PA, en función del tiempo (t) en horas (H), de las microcápsulas del ejemplo 1, en la prueba de disolución descrita en los ejemplos que siguen. La figura 2 representa la curva de porcentaje de disolución (% D) del principio activo PA, en función del tiempo (t) en horas (H), de las microcápsulas del ejemplo 2, en la prueba de disolución descrita en los ejemplos que siguen.

EJEMPLOS - 26 - EJEMPLO 1 PREPARACIÓN DE MI CROCÁPSU LAS DE ACICLOVI Etapa 1 : Granulado Se mezclan previamente 970 g de aciclovir y 30 g de Povidone (Plasdone® K29/32), en seco, en el recipiente de un granulador con elevado esfuerzo cortante (Lodige® M5MRK) durante cinco minutos. A continuación se granula con 200 g de agua esta mezcla pulverulenta. Se secan los gránulos a 40°C en un horno ventilado; luego se los calibra en un tamiz de 500 µ?t?. Por tamizado se selecciona la fracción de 200-500 pm.

Etapa 2 Se revisten 700 g de los gránulos obtenidos en lo anterior, en un aparato de lecho de aire fluidizado GLATT® GPCG1 mediante 50.65 g de etilcelulosa (Ethocel® 7 Premium), 50.65 g de Povidone (Plasdone® K29/32), 12.35 g de estearato de magnesio y 9.88 g de aceite de ricino disuelto en una mezcla de acetona/isopropanol (60/40 m/m).

COMPOSICIÓN DE LAS MICROCÁPSULAS - 27 - Prueba: Se determina la cinética de liberación del aciclovir mediante una prueba de disolución (aparato del tipo II, de acuerdo con la farmacopea europea, tercera edición, medio: regulador fosfato pH 6.8, volumen, 900 ml_, temperatura, 37°C; aspas de agitación, 100 rpm; detección UV, 268 mm).

Resultado: La figura 1 anexa muestra el perfil de disolución obtenido mediante estas microcápsulas. La composición de las microcápsulas descrita más arriba permite obtener un perfil de disolución caracterizado por 80 por ciento de aciclovir liberado a las tres horas. - 28 - EJEMPLO 2 PREPARACIÓN DE MICROCÁPSULAS DE AMOXICIL1NA Etapa 1: Granulado Se mezclan previamente en seco 970 de tri h i d rato de amoxicilina y 30 g de Povidone (Plasdone® K29/32), en el recipiente de un granulador de elevado esfuerzo cortante (Lodige® M5MRK) durante cinco minutos. A continuación se granula esta mezcla pulverulenta en 200 g de agua. Se secan los gránulos a 40°C en un horno ventilado, y luego se calibran en un tamiz de 500 µp?. Se selecciona por tamizado la fracción de 200-500 pm.

Etapa 2: Revestimiento Se revisten 700 g de los gránulos obtenidos en lo que antecede, en un aparato de lecho de aire fluidizado GLATT® GPCG1 por gramo de etilcelulosa (Ethocel® 7 Premium), g de Povidone (Plasdone® K29/32) y 0.96 g de aceite de ricino disuelto en una mezcla de acetona/isopropanol (60/40) m/m).

COMPOSICIÓN DE LAS MICROCÁPSULAS - 31 -insoluble en los líquidos del tracto, presente a razón de 50 a 90, de preferencia de 50 a 80 p or ciento en peso seco, con respecto a la masa total de la composición de re vestimiento, y constituido por al menos un derivado n o hidrosoluble de celulosa, por ejemplo, etilcelulosa y/o acetato de celulosa; por lo menos un polímero nitrogenado (P2), presente a razón de 2 a 25, de preferencia 5 a 15 por ciento en peso seco, con respecto a la masa total de la composición de re vestimiento, y constituido por al menos una polia crilamida y/o una polí-N-vinilamida y/o una poli-N-vinil-lactama, por ejemplo, poliacrilamida y/o polivinil-pirrolidona; por lo menos un plastificante que está presente a razón de 2 a 20 por ciento, de preferencia de 4 a 15 por ciento en peso seco, con respecto a la masa total de la composición de revestimiento, y constituida por al menos uno de los siguientes compue stos: ásteres de glicerilo, ftalatos, citratos, sebacatos, ásteres de alcohol cetílico, aceite de ricino, ácido salicílico y cutina; y por lo menos un agente tensioactivo y/o lubricante, que está presente a razón de 2 a 20, de preferencia de 4 a 15 por ciento en peso seco, con respecto a la masa total de la comp osición de revestimiento, y seleccionado entre los agentes tensioactivos aniónicos, a saber, las sales

Claims

- 32 - alcalinas o alcalino-térreas de ácidos grasos, de preferencia ácido esteárico y/o ácido oleico; y/o entre los agentes tensioactivos no iónicos, es decir, los ésteres de sorbitán polioxietilenados y/o los derivados de aceite de ricino polioxietilenado; y/o entre los agentes lubricantes, como los estearatos de calcio, de magnesio, de aluminio o de zinc; o como el estearilfumarato de sodio y/o el behenato de glicerilo; pudiendo comprender dicho agente un solo producto o una mezcla de dichos productos; caracterizados > porque su película de revestimiento representa por lo menos 3 por ciento en peso/peso seco, de preferencia por lo menos 5 por ciento en peso/peso seco de su masa total; > porque los componentes P1, P2, PL de la película de revestimiento satisfacen las siguientes características: ? una fracción de masa en peso seco de P1, con respecto a la masa total del revestimiento, comprendida entre 40 y 90 por ciento, y de preferencia entre 50 y 80 por ciento; ? una fracción de masa en peso seco P2/P1+P2, comprendida entre 15 y 60 por ciento, y de preferencia entre 15 y 55 por ciento. ? una fracción de masa en peso seco PL/P1+PL, comprendida entre 1 y 30 por ciento, y de preferencia entre 5 y 25 por ciento. 2.- Microcápsulas de conformidad con la reivindicación 1, - 33 -caracterizadas además porque son sin la exclusión que llevan sobre los antihiperglicémicos, y sin la exclusión que llevan sobre las películas de revestimiento constituidas por composiciones entéricas, y sobre las películas de revestimiento de la composición 1, 2, 3 y 4, tal como se definen en la reivindicación 1. 3. - Microcápsulas de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizadas además porque la película de revestimiento comprende el compuesto TA en una cantidad comprendida entre 2 y 20 por ciento, y de preferencia entre 4 y 15 por ciento, de la masa total del revestimiento seco. 4. - Microcápsulas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas además porque P1 está seleccionado del grupo de los siguientes productos: • derivados de celulosa, no solubles en agua, de preferencia etilcelulosa y/o acetato de celulosa; • derivados acrílicos; • acetatos de polivinilo; • y sus mezclas. 5. - Microcápsulas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas además porque P2 está seleccionado del grupo de compuestos siguiente: • derivados de celulosa solubles en agua; • poliacrilamidas; • poli-N-vinilamidas; · poli-N-vinil-lactamas; - 34 - • alcoholes polivinílicos (APV); • polioxietilenos (POE); • poiivinilpirroiidonas (PVP) (que son los preferidos); • y sus mezclas. 6.- Microcápsulas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas además porque PL está seleccionado del grupo de productos siguiente: • glicerol y sus ésteres, de preferencia del siguiente subgrupo: glicéridos acetilados, monoestearato de glicerol, triacetato de glicerilo, tributirato de glicerol; • ftalatos, de preferencia del siguiente subgrupo: ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dioctilo; • citratos, de preferencia del siguiente subgrupo: citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de tributilo, citrato de trietilo; • sebacatos, de preferencia del siguiente subgrupo: sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo; • adipatos; • azelatos; • benzoatos; • aceites vegetales; • fumaratos, de preferencia fumarato de dietilo; • malatos, de preferencia malato de dietilo; • oxalatos, de preferencia oxalato de dietilo; - 37 -las microcápsulas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9. 11. - Medicamento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque está bajo forma sólida, de preferencia: comprimido, gel o polvo, o bajo forma líquida, de preferencia como suspensión acuosa. 12. - El uso de microcápsulas que permiten la liberación modificada de por lo menos un PA poco soluble en agua, con exclusión de los anti-hiperglicémicos, destinadas a ser administradas por vía oral; caracterizadas dichas microcápsulas porque presentan las siguientes características: • están constituidas cada una por un núcleo que comprende por lo menos un principio activo y por una película de revestimiento, aplicada sobre el núcleo, y que controla la liberación modificada del (o de los) PA; • cuyo diámetro medio es menor que 1,000 mieras, de preferencia está comprendido entre 800 y 50 mieras y, más preferible todavía, está comprendido entre 600 y 100 mieras; • dicha película de revestimiento de cada microcápsula contiene los siguientes componentes: I. por lo menos un polímero formador de película (P1), ¡nsoluble en los líquidos del tracto gastrointestinal; II. por lo menos un polímero soluble en agua (P2); III. por lo menos un plastificante (PL); IV. y opcionalmente, por lo menos un agente tensioactivo - 38 - (TA) l u bricante; l os com ponentes P 1 , P2, P L de la película de revestim iento satisfacen las s iguie ntes características : ? la fracción más ica en peso seco de P 1 , con respecto a la masa total del revestimiento está comprendida entre 40 y 90 por ciento; de preferencia entre 50 y 80 por ciento; ? la fracció n másica en peso seco P2/P 1 + P2 está comprendida entre 1 5 y 60 por ciento, de preferencia entre 1 5 y 55 por ciento; ? la fracción másica en peso seco PL/P 1 +PL está comprendida entre 1 y 30 por ciento, y de preferencia entre 5 y 25 por ciento; • y esta pel ícula de revestimiento representa por lo menos el 4 por ciento en peso/peso, de preferen cia por lo menos 5 por ciento en peso/peso de su masa total ; con exclusión de películas de revestimiento constituidas por composiciones entéricas y películas de revestimiento de la siguiente composición: 1) por lo menos un polímero formador de película (Pl) insoluble en los líquidos del tracto, presente a razón de 50 a 90, de preferencia de 50 a 80 por ciento en peso seco, con respecto a la masa total de la composición de revestimiento, y constituido por al menos un derivado no de celulosa soluble en agua, por ejemplo, etilcelulosa y/o - 39 -a cetato de celulosa; p or lo menos un polímero nitrogenado (P2), presente a razón de 2 a 25, de preferencia 5 a 15 por ciento en p eso seco, con respecto a la masa total de la composición de re vestimiento, y constituido por al men os una p oliacrilamida y/o una poli-N-vinilamida y/o una poli-N-vinil-lactama, por ejemplo, polia crilamida y/o polivinil-pirrolidona; por lo menos un plastificante que está presente a razón de 2 a 20 por ciento, de preferen cia de 4 a 15 por ciento en peso seco, con respecto a la masa total de la composición de revestimiento, y constituida por al menos uno de los siguientes compuestos: ésteres de glicerilo, ftalatos, citratos, seb acatos, ésteres de alcohol cetílico, aceite de ricino, ácido salicílico y cutina; y por lo menos un agente tensioactivo y/o lubricante, que está presente a razón de 2 a 20, de preferencia de 4 a 15 p or ciento en peso seco, con respecto a la masa total de la composición de revestimiento, y seleccionado entre los agentes tensioactivos aniónicos, a sab er, las sales alcalinas o alcalino-térreas de ácidos grasos, de preferencia ácido este árico y/o á cido o/e/co; y/o entre los agentes tensioa ctivos no iónicos, es decir, los ésteres de sorbitán polioxietilena dos y/o los derivados de aceite de ricino polioxietilenado; y/o entre los agentes lubricantes, - 40 - como los estearatos de calcio, de magnesio, de aluminio o de zinc; o como el estearilfumarato de sodio y/o el behenato de glicerilo; pudiendo comprender dicho agente un solo producto o una mezcla de dichos productos; para fabricar un medicamento a base de por lo menos un PA poco soluble, y administrable por vía oral, fácilmente obtenible, y que se libera in vivo de manera controlada, prolongada y, opcionalmente, retardada. 13.- El uso de conformidad con la reivindicación 12, sin la exclusión que lleva sobre los anti-hiperglicémicos y sin la exclusión que lleva sobre las películas de revestimiento constituidas por composiciones entéricas, y sobre las películas de revestimiento de la composición 1, 2, 3 y 4, tal como se definieron en la reivindicación 12.